МЕДИЦИНСКИЙ КЛЕЙ Российский патент 2014 года по МПК A61L24/00 A61P17/02 C09J4/04 

Изобретение относится к области медицины, а именно к разработке хирургических клеев нового поколения, обладающих противовоспалительным действием, улучшенными органолептическими качествами, а также способностью обеспечивать надежный гемостаз и герметичность раневых поверхностей при выполнении хирургических вмешательств, и может быть использовано для герметизации швов в абдоминальной, торакальной, сосудистой, челюстно-лицевой и нейрохирургии.

Использование клеевых материалов, приготовленных на основе эфиров 2-цианакриловой кислоты, позволило разработать новые технологии хирургических вмешательств (см. М.С. Шапиро, Цианокрилатные клеи в травматологии и ортопедии, М, Медицина, 1976). В хирургической практике используются такие клеевые материалы на основе алкил-2-цианакрилатов, как: дерматон (ETHICON, США), гистокрил и интермил (Великобритания), «Гистокол Т-110» (Германия), «Афон-2» и цианобод (Япония).

В России экспериментальную и клиническую апробацию прошли клеи «МК-2», «МК-6», «МК-8», «МК-9», «МК-14И», «Цианокрин СО-4» и «Циакрин ЭО» (ТУ 6-09-30-76).

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является принятый за прототип медицинский клей «Сульфакрилат» по патенту РФ №2156140 (опубл. 20.09.2000), содержащий в качестве клеящего компонента этиловый эфир 2-цианакриловой кислоты (этил-α-цианакрилат), в качестве противовоспалительного компонента 1,1-диоксотетрагидро-1λ⁶-тиофен-3-иловый эфир метакриловой кислоты (3-метакрилкарбоксисуль-фолан) и пластифицирующий компонент.

Клей медицинский «Сульфакрилат» показывает в клинике такие преимущества перед известными композициями российского и зарубежного производства, как:

- отсутствие воспалительной реакции в местах соединений тканей;

- аутостерильность;

- повышенная эластичность клеевой пленки с одновременным обеспечением герметичности соединения и отсутствие посттравматических келоидных рубцов.

«Сульфакрилат» обеспечивает высокоэффективное малотравматическое соединение и гемостаз тканей паренхиматозных органов и кишечника при оперативных вмешательствах, что позволяет выполнять реконструктивные операции, сопряженные с высокой опасностью развития послеоперационных кровотечений и септических осложнений как в экстренной, так и плановой хирургии на органах брюшной и грудной полости, головном мозге, в офтальмологии (Патент РФ №2156140,опубл. 20.09.2000, бюл. №26; Марченко В.Т., Шкурупий В.А. Морфологические особенности репаративной регенерации органов и тканей при использовании «сульфакрилата» нового поколения // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2004, №2, С.231-236; Марченко В.Т., Прутовых Н.Н. Применение клеевых технологий в детской хирургии // Вестник новых медицинских технологий. 2003, Т.10, №4, С.84-86).

При всех своих достоинствах состав по прототипу имеет низкие органолептические качества, обусловленные резким неприятным запахом пластификатора, а также недостаточно высокое противовоспалительное действие и повышенную нейротоксичность при склеивании тканей.

Задачей предлагаемого изобретения является создание рецептуры медицинского клея «Неосульфакрилат», расширяющей ассортимент составов данного назначения, улучшающей органолептические свойства клея, повышающей его адгезию и снижающей нейротоксичность при склеивании тканей, а также обеспечивающей высокое противовоспалительное действие за счет увеличения биодоступности и активности противовоспалительного компонента при сохранении на уровне прототипа таких физико-химических характеристик, как прочность на разрыв и эластичность.

Поставленная задача решается заявляемой рецептурой медицинского клея «Неосульфакрилат», которая содержит в качестве клеящего компонента этил-α-цианакрилат, в качестве противовоспалительного компонента 3-метакрилкарбоксисульфолан и пластифицирующий компонент. Особенность заключается в том, что состав в качестве пластифицирующего компонента содержит децилметакрилат при следующем соотношении компонентов, вес. дол.:

этил-α-цианакрилат 76,5-85,0 3-метакрилкарбоксисульфолан 9,0-12,5 децилметакрилат 6,0-11,0

Заявляемый компонентный состав клея отличается от прототипа иным пластификатором - децилметакрилат (в прототипе - бутиловый или гексиловый эфир акриловой кислоты) - придающим целевому продукту улучшенную органолептику. В сочетании с клеящим компонентом указанный пластификатор повышает адгезию целевого продукта, а в сочетании с противовоспалительным компонентом - увеличивает противововоспалительное действие, обеспечивает повышение его биодоступности и активности.

Выход за заявляемые пределы весовых долей компонентов клея нецелесообразен, т.к. соотношение компонентов в составе является оптимальным и выбрано из соображений обеспечения необходимого уровня всего комплекса свойств клея.

Технология изготовления состава проста: медицинский клей готовят перемешиванием при комнатной температуре всех вышеобозначенных компонентов до полного растворения 3-метакрилкарбоксисульфолана.

Исследование противовоспалительной активности проводили на белых беспородных мышах массой 20-25 г, полученных из вивария Института цитологии и генетики СО РАН.

Эксперименты проводили на двух моделях воспалений, индуцированных 1,0%-ным раствором каррагенина и 3,0%-ным раствором формалина, которые вводили в апоневроз стопы мыши в объеме по 0.05 мл.

Клей наносили как на здоровую, так и на с воспроизведенным воспалением кожу лапки в виде аппликации.

Противовоспалительное действие заявленного клея сравнивали с активностью стандартного антифлогистика - вольтарена. Показано, что противовоспалительное действие клея аналогично эталону сравнения вольтарену, но превосходит прототип.

Влияние медицинского клея на проведение нервного импульса по седалищному нерву изучалось на лягушках. Анализ амплитудно-временной характеристики показал, что после нанесения клея проводящая функция периферической нервной системы сохраняется в течение 48,7±4,3 мин (P - достоверность по критерию Стьюдента - <0,05).

Срок хранения клея 18 месяцев при температуре 7°C. Оценка органолептического свойства клея показала существенное снижение резкого запаха по сравнению с прототипом.

Все вышесказанное подтверждается следующими примерами.

Пример 1. Получение композиции A клея «Неосульфокрилат».

К 76,5 вес. долям этил-α-цианакрилата добавляют 11 вес. дол. децилметакрилата и 12,5 вес. дол. 3-метакрилкарбоксисульфалана, смесь перемешивают до полного растворения компонентов.

Относительное удлинение 130%, прочность на срез образца из дюралюмина Д-16 125 кг/см².

Пример 2. Получение композиции Б клея «Неосульфокрилат».

К 80,0 вес. долям этил-α-цианакрилата добавляют 10,0 вес. дол. децилметакрилата и 10,0 вес. дол. 3-метакрилкарбоксисульфолана, смесь перемешивают до полного растворения компонентов.

Относительное удлинение 120%, прочность на срез образца из дюралюмина Д-16 127 кг/см².

Пример 3. Изучение противовоспалительной активности композиции А клея «Неосульфокрилат» на каррагининовой и формалиновой моделях.

Исследование противовоспалительной активности проводили на модели воспалительного отека, вызванного у мышей введением в апоневроз задней лапы водного раствора флогогена (1,5% каррагенина и 3,0% формалина) в объеме 0,05 мл. Клей наносили как на здоровую, так и с воспроизведенным воспалением кожу лапки в виде аппликации.

Референсным препаратом была субстанция диклофенака натрия («Fluka») в дозе 10 мг/кг. Контрольным животным вводили эквивалентное количество воды с твином. Через 5 ч после введения флогогена животных умерщвляли путем кранио-цервикальной дислокации и определяли массу обеих задних лап ниже голеностопного сустава с отеком и без него. Индексы воспаления рассчитывались как отношение разности здоровой и воспаленной лапы к массе здоровой, выраженное в процентах. Противовоспалительный эффект оценивался по разнице между относительными значениями индексов отека в контрольной и опытной группах. Результаты исследований представлены в таблице 1.

Таблица 1. Состав клея Средний % увеличения отека, вызванного Формалином 3% Каррагинином 1,5%

Композиция А клея «Неосульфакрилат»: этил-α-цианакрилат - 76,5 вес. дол., децилметакрилат - 11 вес. дол., 3-метакрил карбоксисульфолан - 12,5 вес. дол. 41,5±2,40∗ 42,3±2,20∗ Вольтарен 10 мг/кг 45,8±1,65∗ 49,6±1,5∗ «Сульфакрилат» (прототип) 55,25±2,90 48,6±2,5∗ Контроль 69,6±3,45 66,0±2,7 ∗P<0,001 - по отношению к контролю

Показано, что композиция А проявляет на 2-х моделях воспаления аналогичную эталонному препарату вольтарену противовоспалительную активность, но превосходящую прототип.

Пример 4. Влияние композиции А клея «Неосульфакрилат» на нейротоксичность.

Амплитуду вызванного суммарного потенциала действия (проводящая функция периферической нервной системы) изучали при нанесении композиции А клея на седалищный нерв лягушки в количестве 5 мкл на протяжении 1,5 см.

В результате проведенных исследований установлено, что амплитуда вызванного суммарного потенциала действия падает до нуля в течение 48,7±4,3 мин (P<0,05).

Пример 5. Изучение противовоспалительной активности композиции Б клея «Неосульфокрилат» на каррагининовой и формалиновой моделях.

Исследование противовоспалительной активности проводили на модели воспалительного отека, вызванного у мышей введением в апоневроз задней лапы водного раствора флогогена (1,5% каррагенина и 3,0% формалина) в объеме 0,05 мл. Клей наносили как на здоровую, так и с воспроизведенным воспалением кожу лапки в виде аппликации.

Референсным препаратом была субстанция диклофенака натрия («Fluka») в дозе 10 мг/кг. Контрольным животным вводили эквивалентное количество воды с твином. Через 5 ч после введения флогогена животных умерщвляли путем кранио-цервикальной дислокации и определяли массу обеих задних лап ниже голеностопного сустава с отеком и без него. Индексы воспаления рассчитывались как отношение разности здоровой и воспаленной лапы к массе здоровой, выраженной в процентах. Противовоспалительный эффект оценивался по разнице между относительными значениями индексов отека в контрольной и опытной группах. Результаты исследований представлены в таблице 2.

Таблица 2. Состав клея Средний % увеличения отека, вызванного   Формалином 3% Каррагинином 1,5% Композиция Б клея «Неосульфакрилат»: этил-α-цианакрилат - 80,0 вес.дол., децилметакрилат - 10,0 вес. дол. 3-метакрилкарбоксисульфолан - 10,0 вес. дол. 42,3±2,10∗ 42,5±2,30∗ Вольтарен 10 мг/кг 45,8±1,.65∗ 49,6±1,5∗ «Сульфакрилат» (прототип) 55,25±2,.90 48,6±2,5∗ Контроль 69,6±3,45 66,0±2,7 ∗P<0,001 - по отношению к контролю

Показано, что композиция Б проявляет на 2-х моделях воспаления аналогичную эталонному препарату вольтарену противовоспалительную активность, но превосходящую прототип.

Пример 6. Влияние композиции Б клея «Неосульфакрилат» на нейротоксичность.

Амплитуду вызванного суммарного потенциала действия (проводящая функция периферической нервной системы) изучали при нанесении композиции Б клея на седалищный нерв лягушки в количестве 5 мкл на протяжении 1,5 см.

В результате проведенных исследований установлено, что амплитуда вызванного суммарного потенциала действия падает до нуля в течение 48,7±4,3 мин (P<0,05).

В отдельных сериях экспериментов на крысах для обеих композиций клея «Неосульфакрилат» были проведены исследования по выявлению токсического воздействия при длительном введении (30 суток).

В результате проведенных исследований показано, что внутрибрюшинная имплантация композиций клея «Неосульфакрилат» не выявила нарушений динамики веса тела, состава периферической крови, общей реактивности организма, состояния центральной нервной системы, функции печени и почек. При макроскопическом исследовании на сроках 7-14, 21-30 суток, показана постепенная деструкция клея в месте введения без выраженной воспалительной реакции. Через 2 месяца на месте введения фрагменты клея отсутствуют и патоморфологических различий в реакции тканей не обнаружено.

Для обеих композиций А и Б клея «Неосульфакрилат» было показано отсутствие резкого запаха, т.е. органолептический показатель значительно улучшен.

Проведенные исследования показывают, что предлагаемое техническое решение практически реализуемо, заявляемый состав медицинского клея обладает преимуществами по сравнению с прототипом, позволяет удовлетворить давно существующую потребность в решении поставленной задачи.

Изобретение относится к области медицины, а именно к разработке хирургических клеев нового поколения, и может быть использовано для герметизации швов в абдоминальной, торакальной, сосудистой, челюстно-лицевой и нейрохирургии. Медицинский клей «Неосульфакрилат» содержит, вес. дол.: этил-α-цианакрилат 76,5-85,0, 3-метакрилкарбоксисульфолан 9,0-12,5, децилметакрилат 6,0-11,0. Клей расширяет ассортимент составов данного назначения, обладает улучшенными органолептическими свойствами, повышенной адгезией и уменьшенной нейротоксичностью при склеивании тканей, а также обеспечивает повышение противовоспалительного действия при сохранении на уровне прототипа таких физико-химических характеристик как прочность на разрыв и эластичность. 2 табл., 6 пр.

Медицинский клей, содержащий в качестве клеящего компонента этил-α-цианакрилат, в качестве противовоспалительного компонента 3-метакрилкарбоксисульфолан и пластифицирующий компонент, отличающийся тем, что в качестве пластифицирующего компонента содержит децилметакрилат при следующем соотношении компонентов, вес. дол.:
этил-α-цианакрилат 76,5-85,0 3-метакрилкарбоксисульфолан 9,0-12,5 децилметакрилат 6,0-11,0