ПРОТИСТОЦИДНАЯ АКТИВНОСТЬ 2-(4,5-ДИХЛОРИМИДАЗОЛИЛ-1)-5 НИТРОПИРИДИНА Российский патент 2014 года по МПК A61K31/4439 A61K31/4188 A61P33/02 A61P33/04 A61P33/06 

Изобретение относится к области медицины и сельского хозяйства, а именно к химиотерапевтическим средствам для лечения заболеваний, вызываемых простейшими.

Известны производные ряда бензола, обладающие протистоцидными свойствами, к примеру, препарат химкокцид и другие (Хованских А.Е.,Илюшечкин Ю.П., Дириллов Ю.П. Кокцидиоз сельскохозяйственной птицы. - Ленинград, "Агропромиздат". - 1990. - с.71-91).

Известны производные пиримидина, обладающие антикокцидийной активностью, к примеру препарат Байкокс (толтразурил, эйметерм, интракокс орал) и другие. Байкокс выбран нами в качестве прототипа (Липин А.В. и др., 2002).

Однако к протистоцидным препаратам, в том числе к байкоксу, быстро появляются резистентные штаммы паразитов, что заставляет разрабатывать новые препараты.

Целью изобретения является применение 2-(4,5-дихлоримидазолил-1)-5-нитропиридина в качестве протистоцидного средства. Поставленная цель достигается синтезом и установлением протистоцидной активности 2-(4,5-дихлоримидазолил-1)-5-нитропиридина, который оказался в опытах ин витро в 2-4 раза более активным на модели Colpoda steinii, чем известный препарат байкокс.

Пример осуществления изобретения.

Синтез 2-(4,5-дихлоримидазолил-1)-5-нитропиридина 1 осуществляется по схеме

Методика синтеза: смесь 15.85 г (0,1 моль) 2-хлор-5-нитропирида 2, 13.7 г (0,1 моль) 4,5-дихлоримидазола 3, 27.6 г (0,2 моль) измельченного поташа и 80 мл диметилформамида интенсивно перемешивают 4 часа при 50-550°C. Реакционную смесь охлаждают до 20-25°C и выливают в 200 мл воды. Перемешивают 10 минут, отфильтровывают осадок, промывают водой 3×50 мл. Выход 22.0 (85%), т.пл. 116-118°C. Спектр ЯМР ¹Н, б, м.д.: 8.042-8.071, дублет; 8.34, синглет; 8.83-8.87, квартет; 9.36-9.37, дублет. Найдено, %: C, 37.45; H, 1.33; N, 21.91. C₈H₄Cl₂N₄O₂. Вычислено, %: C, 37.09; H, 1.55; N, 21.63.

Пример испытания протистоцидной активности.

Протистоцидную активность определяли по методике, описанной в кн.: "Научное обеспечение инновационного развития отечественного животноводства". - Мат-лы Всероссийской научно-практической конференции. - Новочеркасск, 2011. - ГНУ СКЗНИВИ Россельхозакадемии. - С.162-165. В качестве тест-культуры использовали трехсуточную културу колпод вида Colpoda steinii. Помимо байкокса препаратами сравнения были ампролиум, метронидазол (трихопол), фуразолидон, сульфадиметоксин, ципрофлоксацин. Результаты испытаний приведены в таблице.

Таблица Протистоцидная активность 2-(4,5-дихлоримидазолил-1)-5-нитропиридина Препарат Учитываемая концентрация препарата, мкг/мл 1000 500 250 125 62,5 31.25 15,6 0,78 0,39 2-(4,5-дихлор-имидазолил-1)-5-нитропиридин + + + + + + + - - Фуразолидон - - - - - - - - - Сульфадиметоксин - - - - - - - - - Трихопол - - - - - - - - - Ципрофлоксацин - - - - -   - - - Байкокс (толтразурил) + + + + + + - - - Ампролиум + + + + + - - - - Вода - - - - - - - - -

Обозначения: (+) - все простейшие погибли

(-) - простейшие живы

Данные таблицы показывают, что минимальная протистоцидная активность соединения 2-(4,5-дихлоримидазолил-1)-5-нитропиридин составляет 15,6 мкг/мл, что в 4 раза выше, чем у байкокса и ампролиума. Другие препараты в изученных концентрациях не проявили протистоцидной активности. Таким образом, в сравнительных испытаниях у вещества 2-(4,5-дихлоримидазолил-1)-5-нитропиридин обнаружена высокая протистоцидная активность.

Токсические свойства 2-(4,5-дихлоримидазолил-1)-5-нитропиридина:

При введении в желудок лабораторным крысам данного соединения дозы 0,2 г/кг, 0,3 г/кг и 0,35 г/кг не вызывают острого токсического действия. Предварительно вещество может быть отнесено к среднетоксичным лекарственным препаратам.

Список литературы

1. Зубенко А.А. Определение протистоцидной активности новых соединений в ряду азотсодержащих гетероциклов / А.А.Зубенко, Л.Н.Фетисов, А.Н.Бодряков и др. // «Научное обеспечение инновационного развития отечественного животноводства» Материалы Всероссийской научно практической конференции ГНУ СКЗНИВИ - Новочеркасск. 2011. - С.162-165.

2. Хованских А.Е., Илюшечкин Ю.П., Кириллов Ю.П. Кокцидиоз сельскохозяйственной птицы. - Ленинград, "Агропромиздат". - 1990. - С.71-91.

3. Липин А.В., Санин А.В., Зинченко Е.В. Ветеринарный справочник М., 2002. - С.354.

Предложено: применение 2-(4,5-дихлоримидазолил-1)-5-нитропиридина в качестве протистоцидного средства. Протистоцидная активность 2-(4,5-дихлоримидазолил-1)-5-нитропиридина составляет 15,6 мкг/мл для Colpoda steinii, вещество может быть отнесено к среднетоксичным лекарственным препаратам. 1 табл.

Применение 2-(4,5-дихлоримидазолил-1)-5-нитропиридина формулы 1

в качестве протистоцидного средства.