МЕСТНОЕ ГЕМОСТАТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2014 года по МПК A61K31/722 A61K31/155 A61L15/22 A61L26/00 A61P7/04 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к средствам, используемым для остановки наружных кровотечений из крупных кровеносных сосудов, и может применяться в качестве местного гемостатического средства для защиты жизни и здоровья людей, подвергшихся воздействию экстремальных факторов.

Известно местное гемостатическое средство для остановки интенсивного артерио-венозного кровотечения [RU 2414225], включающее смесь синтетических цеолитов

типа CaA формулы mCaO·nNa₂O·2SiO₂·Al₂O₃·0,5H₂O и

типа CaX формулы mCaO·nNa₂O·2,5SiO₂·Al₂O₃·0,5H₂O,

кристаллические решетки которых содержат катионы кальция в количестве 8÷10 масс.% при соотношении указанных компонентов, масс.%:

синтетический цеолит mCaO·nNa₂O·2SiO₂·Al₂O₃·0,5H₂O - 70÷80,

синтетический цеолит mCaO·nNa₂O·2,5SiO₂·Al₂O₃·0,5H₂O - 30÷20,

и при отношении n:m, равном 0,13÷0,22.

Недостатком гемостатического средства на основе цеолитов является высокая, до 85°С, температура при его контакте с кровью, в результате чего происходит термический ожог тканей, обусловленный выделением тепла при соприкосновении цеолита с водной средой плазмы крови из-за высоких значений теплоты гидратации.

Известен препарат для остановки артериальных кровотечений на основе смеси мелкодисперсного карбоната кальция, наночастиц бемита (метагидроксида алюминия) и полисахарида [RU 2333002], не вызывающий болезненных ощущений и химических ожогов открытых тканей, позволяющий уменьшить экзотермический эффект гидратации и тем самым количество тепла, передаваемого на рану. Недостатком указанного препарата является его относительно низкая гемостатическая эффективность.

Общим недостатком указанных гемостатических средств является неорганическая природа основного действующего вещества, его биологическая несовместимость с тканями организма и неспособность к биодеградации, что может приводить к инфекционным осложнениям.

Патент RU 2471477 раскрывает использование для лечения гнойных ран биосовместимого комплекса сукцината хитозана и диоксидина с хлоргексидином при массовом соотношении сукцината хитозана с диоксидином 4,25-6:1 (массовая доля диоксидина 14,3÷19,2%) и хлоргексидином 60-85,0:1 (массовая доля хлоргексидина 1,2÷1,6%) соответственно. Комплекс обладает выраженным ранозаживляющим эффектом, который проявляется в быстром очищении гнойной раны и интенсивном протекании репаративных процессов. Однако разработанный материал не обладает выраженным гемостатическим действием и не может быть использован для остановки интенсивных кровотечений.

Известно кровоостанавливающее средство для местного применения (WO 2007074326) на основе солей хитозана в смеси как минимум с одним инертным материалом, не дающее тепловыделения при смешении с кровью, биологически совместимое с тканями организма, обладающее достаточно высокой гемостатической активностью.

Недостатками такого кровоостанавливающего средства являются недостаточно высокая сорбционная способность по крови, относительно большое время наступления гемостаза и низкая антимикробная активность.

В соответствии с вышеуказанным техническим решением значительная часть мелкодисперсного порошка соли хитозана (30÷80%) заменяется на порошок инертного по отношению к крови материала (коллоидальная двуокись кремния, песок, глина, альгинат, микрокристаллическая целлюлоза и др.), что приводит к улучшению увлажняемости препарата кровью и, соответственно, к сокращению времени наступления гемостаза. Однако очевидно, что уменьшение количества сорбента в единице массы препарата приводит к уменьшению количества адсорбированной крови и несмотря на относительно высокую скорость наступления гемостаза к образованию недостаточной массы свертка для остановки кровотечения.

Патент RU 2271814 раскрывает использование биосовместимого ранозаживляющего средства на основе хитозана для лечения гнойно-некротических и инфицированных ран, ожогов, трофических язв. Композиции ранозаживляющего средства содержат 62÷65% хитозана, 29÷32% протеолитических ферментов, 5% аскорбиновой кислоты, 0,5÷0,75% тримекаина или пиромикаина и 0,25÷0,5% полиалкиленгуанидинов из ряда фосфопаг или биопаг. Средство обладает комбинированным ранозаживляющим, бактериостатическим и иммуностимулирующим свойством, стимулирующим регенеративно-рапаративные процессы и ускоряющим рост здоровых клеток раны. Однако разработанная композиция не может быть использована в качестве гемостатического средства, так как содержит хитозан в неионизированной форме, не способной вызывать процесс свертывания крови. При этом массовая доля полиалкиленгуанидинов 0,25÷0,5% недостаточно высока для обеспечения эффективной остановки кровотечения. Данное техническое решение, наиболее близкое по совокупности признаков к заявляемому изобретению, принято за прототип.

Технической задачей заявляемого изобретения является разработка эффективного гемостатического средства локального (местного) действия с высокой сорбционной способностью по крови, коротким временем наступления гемостаза и высокой антимикробной активностью, что имеет важное значение при оказании первой и первичной медико-санитарной помощи по остановке паренхиматозных, венозных и артериальных кровотечений.

Изобретение направлено на изыскание местного гемостатического средства в ряду порошкообразных солей хитозана в композиции с добавкой, усиливающей эксплуатационные свойства разрабатываемого препарата в части повышения его сорбционной способности по крови, снижения времени наступления гемостаза и повышения антимикробной активности.

Технический результат заявленного изобретения достигается тем, что предложено местное гемостатическое средство для остановки массивных кровотечений, характеризующееся высокой сорбционной способностью по крови, коротким временем наступления гемостаза и высокой антимикробной активностью, содержащее соль хитозана, которую выбирают из ряда полидисперсных порошков гидрохлорида, гидробромида, формиата, ацетата, сукцината, цитрата, гликолата либо лактата хитозана, и полигексаметиленгуанидин гидрохлорид формулы:

,

где R=Н, С₁₈Н₃₇ или С₁₇Н₃₃, n=10÷20,

при этом соль хитозана и полигексаметиленгуанидин гидрохлорид ковалентно сшиваются полифункциональным соединением из ряда глицидиловых эфиров при следующем соотношении указанных компонентов, мас.%:

соль хитозана 75,0÷95,0 полигексаметиленгуанидин гидрохлорид 4,0÷20,0 полифункциональное соединение 1,0÷5,0

Технический результат достигается также тем, что соль хитозана выбирается со средним размером частиц 0,2÷2,0 мм, степенью деацетилирования хитозана 0,75÷0,95, молекулярной массой 10÷500 кДа, а в качестве полифункционального соединения из ряда глицидиловых эфиров для сшивания соли хитозана и полигексаметиленгуанидин гидрохлорида используется диглицидиловый эфир бутандиола, ди- или триэтиленгликоля, или полипропиленгликоля, олигоэтиленноксида, а также триглицидиловые эфиры глицерина или триметилолпропана.

Дополнительно вводимый в композицию заявленного гемостатического средства полигексаметиленгуанидин гидрохлорид известен как биосовместимое, биоразлагаемое и малотоксичное высокомолекулярное катионогенное поверхностно-активное вещество с широким спектром биоцидной активности [http://polyguanidines.ru]. Впервые обнаружено, что указанное соединение после ковалентной сшивки его макромолекул вышеуказанными глицидиловыми эфирами наряду с биоцидной активностью проявляет свойства эффективного гемостатика. Механизм гемостатического действия в данном случае, по-видимому, основан на элекростатическом взаимодействии пространственно сшитых катионогенных макромолекул полигексаметиленгуанидин гидрохлорида с отрицательно заряженными клеточными мембранами эритроцитов, в результате чего происходит склеивание эритроцитов с образованием плотного свертка.

Сущность изобретения заключается в том, что использование ковалентно сшитых полигексаметиленгуанидин гидрохлорида и соли хитозана в указанном диапазоне соотношений вызывает синергический эффект действия гемостатической композиции, т.е. приводит к значительному повышению его сорбционной способности по крови, снижению времени наступления гемостаза и повышению антимикробной активности.

Заявленное содержание полигексаметиленгуанидин гидрохлорида выбирается с целью достижения максимальной эффективности процесса гемостаза и антимикробной активности гемостатического средства. При массовой доле полигексаметиленгуанидин гидрохлорида менее 4% независимо от степени сшивки макромолекул (массовой доли полифункционального соединения) значительно увеличивается время гемостаза. Увеличение массовой доли полигексаметиленгуанидин гидрохлорида более 20% не дает синергического эффекта действия гемостатической композиции и экономически нецелесообразно. В выбранном диапазоне концентраций полигексаметиленгуанидин гидрохлорида достигается приемлемый уровень биоцидных свойств композиции.

Заявленное содержание полифункционального соединения для ковалентной сшивки макромолекул соли хитозана и полигексаметиленгуанидин гидрохлорида определяется из результатов лабораторных испытаний сорбционной способности гемостатической композиции. При массовой доле полифункционального соединения менее 1% независимо от содержания полигексаметиленгуанидин гидрохлорида обеспечивается высокий уровень сорбционной способности композиции, однако образованный кровяной сверток имеет недостаточную механическую прочность, что приводит к его разрушению массивным кровотечением. С увеличением массовой доли полифункционального соединения более 5% сорбционная способность гемостатической композиции значительно снижается.

Изобретение реализуется следующим образом.

Смесь порошков, содержащую 75,0÷95,0 мас.% соли хитозана (например, сукцината хитозана по ТУ 9284-027-11734126-08) со степенью деацетилирования хитозана 0,75÷0,95, молекулярной массой 10÷500 кДа, средним размером частиц 0,2÷2,0 мм и 4,0÷20,0 мас.% полигексаметиленгуанидин гидрохлорида по ТУ 9392-020-41547288 со средним размером частиц 0,2÷2,0 мм, загружают в 6-ти кратный избыток спирта этилового ректификованного по ГОСТ 51652-2000, содержащего рассчитанное количество глицидилового эфира (например, диглицидилового эфира диэтиленгликоля по ТУ 2225-027-00203306-97).

Реакционную смесь нагревают до температуры 50°С и выдерживают при указанной температуре и интенсивном перемешивании в течение 4 часов. В результате диффузии глицидилового эфира в частицы суспензии происходит гетерофазная реакция ковалентной сшивки макромолекул полимерных солей. По окончании выдержки смесь охлаждают до комнатной температуры, избыток этилового спирта декантируют, а влажный осадок выгружают и выкладывают на алюминиевые поддоны, которые помещают в вакуум-сушильный шкаф. Продукцию высушивают при температуре 80°С и остаточном давлении 1÷5 мм рт.столба до постоянной массы. По окончании сушки готовый продукт фасуют в герметичные пакеты из комбинированного упаковочного материала типа Терафол и подвергают радиационной стерилизации.

Основные физико-химические и медико-технические свойства заявленного гемостатического средства представлены в Таблице 1.

Таблица 1 №№ п/п Показатель Значение 1 Фракционный состав: масс.%
- количество частиц менее 0,2 мм, не более
- количество частиц более 2,0 мм, не более 3
3 2 Сорбционная способность по воде, г/г 10÷25 3 Скорость смачивания, с, не более 10 3 pH водной вытяжки, не менее 5,0 4 Антимикробная активность (зона задержки роста микробов по St. epid. и Ps. Aerog.), мм, не менее 2

Ниже приведены примеры результатов лабораторных испытаний заявленного средства по известным методикам [патент RU2127428 - способ оценки гемостатической активности кровоостанавливающих матричных препаратов местного действия, ТУ 9393-001-18152288-2009 - методика определения скорости смачивания и сорбционной способности средств перевязочных по крови при одностороннем и ограниченном контакте с жидкостью, МУ Минздрава РФ от 18.11.83 г. - лабораторная оценка антимикробной активности текстильных материалов, содержащих антимикробные препараты], сведенные в Таблицу 2: «Время наступления гемостаза, сорбционная способность по крови и антимикробная активность заявляемого гемостатического средства». (Принятое сокращение: ПГМГ -полигексаметиленгуанидин гидрохлорид).

Данные примеры иллюстрируют, но не ограничивают предложенное техническое решение.

Для оценки эффективности заявленного средства (условное название «Гемохит») проведены экспериментальные исследования остановки массивных кровотечений на баранах романовской породы. Анатомо-физиологические параметры сердечно-сосудистой системы (калибр сосудов, величина артериального давления, реакция на стресс-факторы) обеспечили валидность эксперимента, в котором участвовали 8 животных. Животные были разделены на 2 группы, одна опытная - 5 особей и одна контрольная - 3 особи.

В задачу эксперимента входило изучить эффективность средства «Гемохит» на модели тяжелого ранения паха с повреждением сосудистого бедренного пучка. В группе контроля накладывали давящую повязку на рану с использованием табельного перевязочного средства ППИ-АВ3.

После нанесения ранения и непродолжительного периода неконтролируемого кровотечения препарат засыпали в рану, затем осуществляли ручную компрессию в течение 10 мин, после чего оценивали адекватность гемостаза по количеству рецидивов кровотечения и объему кровопотери. Длительность острого эксперимента составляла 180 мин.

Применение «Гемохита» позволило достичь устойчивого первичного гемостаза в 4 случаях из 5 (80%). У 1 животного после возобновления кровотечения «Гемохит» был применен повторно с положительным эффектом. В итоге все животные в опытной группе дожили до конца эксперимента. В контрольной группе все животные скончались раньше срока. Частота рецидивов кровотечения составила 100%. Объем кровопотери в опытной группе составил 400÷500 мл, в то время как в контроле животные теряли в среднем 1550 мл.

Таким образом, изобретение открывает возможность оказывать первую и первичную медико-санитарную помощь по остановке паренхиматозных, венозных и артериальных кровотечений эффективным гемостатическим средством местного действия на основе биосовместимой биодеградируемой композиции соли хитозана с добавкой полигексаметиленгуанидин гидрохлорида, обладающей высокой сорбционной способностью по крови, небольшим временем наступления гемостаза и повышенной антимикробной активностью.

Изобретение относится к местному гемостатическому средству для остановки массивных кровотечений. Средство включает 75-95 мас.% соли хитозана из ряда полидисперсных порошков гидрохлорида, гидробромида, формиата, ацетата, сукцината, цитрата, гликолата либо лактата хитозана и 4-20 мас.% полигексаметиленгуанидин гидрохлорида. Соль хитозана и полигексаметиленгуанидин гидрохлорид ковалентно сшиваются 1-5 мас.% полифункционального соединения из ряда глицидиловых эфиров. Соль хитозана выбирается со средним размером частиц 0,2÷2,0 мм, степенью деацетилирования хитозана 0,75÷0,95, молекулярной массой 10÷500 кДа. В качестве полифункционального соединения из ряда глицидиловых эфиров используется диглицидиловый эфир бутандиола, ди- или триэтиленгликоля или полипропиленгликоля, олигоэтиленоксида, а также триглицидиловые эфиры глицерина или триметилолпропана. Средство обладает высокой сорбционной способностью по крови, коротким временем наступления гемостаза и высокой антимикробной активностью. 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 12 пр.

Местное гемостатическое средство для остановки массивных кровотечений, характеризующееся высокой сорбционной способностью по крови, коротким временем наступления гемостаза и высокой антимикробной активностью, содержащее соль хитозана, которую выбирают из ряда полидисперсных порошков гидрохлорида, гидробромида, формиата, ацетата, сукцината, цитрата, гликолата либо лактата хитозана, и полигексаметиленгуанидин гидрохлорид формулы:
,
где R=Н, C₁₈H₃₇ или С₁₇Н₃₃, n=10-20,
при этом соль хитозана и полигексаметиленгуанидин гидрохлорид ковалентно сшиваются полифункциональным соединением из ряда глицидиловых эфиров при следующем соотношении указанных компонентов, мас.%:
соль хитозана 75,0-95,0 полигексаметиленгуанидин гидрохлорид 4,0-20,0 полифункциональное соединение 1,0-5,0

2. Местное гемостатическое средство по п.1, отличающееся тем, что соль хитозана выбирается со средним размером частиц 0,2-2,0 мм, степенью деацетилирования хитозана 0,75-0,95, молекулярной массой 10-500 кДа.

3. Местное гемостатическое средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве полифункционального соединения из ряда глицидиловых эфиров для сшивания соли хитозана и полигексаметиленгуанидин гидрохлорида используется диглицидиловый эфир бутандиола, ди- или триэтиленгликоля, или полипропиленгликоля, олигоэтиленноксида, а также триглицидиловые эфиры глицерина или триметилолпропана.