МЕСТНОЕ ГЕМОСТАТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2014 года по МПК A61K33/06 A61P7/04 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к средствам, используемым для остановки массивных кровотечений, и может применяться в качестве местного гемостатического средства для защиты жизни и здоровья людей, подвергшихся воздействию экстремальных факторов.

Известен препарат для остановки артериальных кровотечений на основе смеси мелкодисперсного карбоната кальция, наночастиц бемита (метагидроксида алюминия) и полисахарида (RU 2333002), не вызывающий болезненных ощущений и химических ожогов открытых тканей, позволяющий уменьшить экзотермический эффект гидратации и тем самым количество тепла, передаваемого на рану. Кроме этого он не содержит веществ, способных давать затвердевающую массу, которая вызывает травмирование краев ран. Недостатком указанного препарата является его низкая гемостатическая эффективность.

Известна композиция на основе минеральных порошков, состоящих из смеси глинистых материалов бентонита, монтмориллонита, каолина, каолинита с заданными размерами частиц (US 20080319476), обеспечивающая 100%-ную выживаемость лабораторных животных при артериальных кровотечениях. Однако применение такой композиции не безопасно из-за возможной эмболии сосудов за счет занесения в систему кровообращения субдисперсных частиц сметовых глин (Journal of Trauma-Injury Infection and Critical Care. Kheirabadi BS, Scherer MR, Estep JS, Dubick MA, Holcomb JB. Determination of efficacy of new hemostatic dressings in a model of extremity arterial hemorrhage in swine. 2009; 67(3): 459-459).

Известно также местное гемостатическое средство для остановки интенсивного артерио-венозного кровотечения (RU 2414225), включающее смесь синтетических цеолитов

типа СаА формулы mCaO·nNa₂O·2SiO₂·Al₂O₃·0,5H₂O и

типа СаХ формулы mCaO·nNa₂O·2.5SiO₂·Al₂O₃·0,5H₂O,

кристаллические решетки которых содержат катионы кальция в количестве 8÷10 масс.% при соотношении указанных компонентов, масс.%:

синтетический цеолит mCaO·nNa₂O·2SiO₂·Al₂O₃·0,5H₂O - 70÷80, синтетический цеолит mCaO·nNa₂O·2.5SiO₂·Al₂O₃·0,5H₂O - 30÷20,

и при отношении n:m, равном 0,13÷0,22.

Данное техническое решение, наиболее близкое к заявленному изобретению, принято за прототип.

Недостатком изобретения по прототипу является высокая, до 85°С, температура при контакте цеолитного материала с кровью, в результате чего происходит термический ожог тканей, обусловленный выделением тепла при соприкосновении цеолита с водной средой плазмы крови из-за высоких значений теплоты гидратации. Другим недостатком изобретения является высокозатратный многостадийный способ синтеза целевого продукта.

Технической задачей заявляемого изобретения является разработка эффективного гемостатического средства локального (местного) действия, не дающего высокого экзотермического эффекта при взаимодействии с кровью, производимого из недорогого коммерчески доступного сырья, что имеет важное значение при организации и оказании первой и первичной медико-санитарной помощи по остановке паренхиматозных, венозных и артериальных кровотечений.

Изобретение направлено на изыскание местного гемостатического средства в ряду неорганических сорбентов с высокой абсорбирующей способностью по крови, характеризующихся коротким временем наступления гемостаза, не дающих высокого экзотермического эффекта при взаимодействии с кровью, производимым из недорогого коммерчески доступного сырья.

Технический результат заявленного изобретения достигается тем, что предложено местное гемостатическое средство на основе синтетического гидросиликата кальция, характеризующееся коротким временем наступления гемостаза и низким экзотермическим эффектом при взаимодействии с кровью, которое дополнительно содержит оксиды алюминия и/или магния и отвечает формульной единице:

CaO·(SiO₂)_m·(M)_n·(H₂O)_k, где

М-Al₂O₃ и/или MgO;

m=0,5÷3,0; n=0,01÷0,05; k=0,2÷1,2.

Заявленное количество молей оксида кремния (m) определяется условиями синтеза гидросиликата кальция с образованием макропор.

Количество молей оксида алюминия и/или оксида магния выбирается с целью обеспечения оптимальной микропористости конечного продукта, которая возникает в процессе его синтеза за счет выделяющегося водорода по реакции порошков алюминия и/или магния, вводимых в реакционную смесь, с водой с образованием оксидов алюминия и/или магния. При значении n менее 0,01 полученный гидросиликат кальция теряет способность к гемостазу из-за низкой микропористости и, как следствие, снижению сорбционной способности продукта по крови. При значении n более 0,05 полученный гидросиликат кальция теряет механическую прочность из-за высокой пористости, что приводит к его разрушению при контакте с кровью.

Количество молей воды определяется исходя из результатов лабораторных испытаний, согласно которым при значении k менее 0,2 моля полученный гидросиликат кальция теряет способность к гемостазу, так как разрушается пористая структура продукта, который при этом более чем на 80% превращается в инертную по отношению к крови кальциевую соль метакремниевой кислоты CaSiO₃, а при значении k более 1,2 происходит значительное снижение гемостаза из-за снижения сорбционной способности продукта по крови.

Сущность изобретения заключается в том, что изыскан состав синтетического гидросиликата кальция с включением оксидов аллюминия и/или магния, обладающий свойством остановки массивных кровотечений, не дающий высокого экзотермического эффекта при взаимодействии с кровью и производимый из недорогого коммерчески доступного сырья.

Ниже представлены примеры наилучших вариантов исполнения изобретения с точки зрения сорбционной способности заявляемого средства. Изобретение реализуется следующим образом.

Смесь порошков 56 кг кальция гидроксида марки «ч» по ГОСТ 9262-77, 72 кг аэросила (коллоидного диоксида кремния (SiO₂)) марки Аско-175 по ТУ У 2101-31695418-002-2003 и 1 кг пудры алюминиевой марки ПАП-1 или 0,5 кг порошка магниевого марки МПФ-4 по ГОСТ 6001-73 затворяют в 100 л воды. Полученное тесто загружают в формы из нержавеющей стали, которые помещают на полки автоклава типа 2,6Х27. Затворенную смесь подвергают обработке насыщенным водяным паром с температурой (175÷200)°С под давлением (0,9÷1,6) МПа в течение 6 часов. По окончании процесса запаривания производят выпуск пара в атмосферу, охлаждение автоклава и выгрузку форм. В результате образуется гидросиликат кальция, насыщенный макропорами, образованными в ходе его кристаллизации и испарения воды, а также микропорами, образованными выделяющимся водородом по реакции порошков алюминия или магния с водой, сопровождающейся образованием оксидов алюминия и/или магния.

Брикеты полученного пористого синтетического гидросиликата кальция извлекаются из форм и пропускаются через щековую дробилку. Полученный порошок классифицируется на фракции 0,1÷0,3 мм, 0,25÷1,25 мм, 0,3÷5,0 мм и 5,0÷10,0 мм.

С целью повышения абсорбирующей способности полученного синтетического гидросиликата кальция по крови проводят его последующее прокаливание при температуре 200°С в течение 1 часа или бесконтактный нагрев в электромагнитном поле СВЧ излучения при мощности микроволн 1000 Вт и частоте излучения 2450 МГц в течение 30 мин. В условиях такой обработки происходит испарение молекулярной воды и удаление части абсорбированной воды из микропор продукта. Получают либо СаО·1,2SiO₂·0,025Al₂O₃·0,7H₂O, либо СаО·1,2SiO₂·0,04MgO·0,2H₂O, приведенные в Таблице 2, примеры 5 и 6.

Готовый продукт, нагретый до температуры 80÷90°C, фасуют в герметичные пакеты из комбинированного упаковочного материала типа Терафол и подвергают радиационной стерилизации.

Основные физико-химические свойства препарата представлены в Таблице 1.

Таблица 1 №№ п/п Показатель Значение 1 Фракционный состав: масс.%,   - количество зерен менее 0,3 мм, не более 3 - количество зерен более 5,0 мм, не более 3 2 Удельная поверхность по BET, м²/г, не менее 40 3 Общая пористость, мл/г, не менее 4·10^-2 4 Сорбционная способность, г/г,   - по воде жидк., не менее, 1,0 - по крови, не менее, 1,2 5 рН водной вытяжки 7,0-9,5 6 Повышение температуры при взаимодействии с кровью, град. С, не выше 45

Приведенные значения пористости и сорбционной способности гидросиликата кальция, дополнительно содержащего оксиды аллюминия и/или магния, при его применении обеспечивают остановку массивных кровотечений за счет реализации гигроскопического механизма гемостаза, приводящего к связыванию воды и низкомолекулярных веществ в области дефекта сосудов и локальной концентрации клеточных и крупных белковых компонентов крови (в т.ч. факторов свертывания). Это в свою очередь индуцирует формирование кровяного свертка. Эффект остановки кровотечений усиливается за счет высокого содержания кальция в препарате, который является кофактором во многих звеньях коагуляционного каскада, а также за счет поверхностного потенциала кристаллов гидросиликата кальция, способствующего активации XII фактора свертываемости крови и тромбоцитов.

Ниже приведены примеры результатов лабораторных испытаний заявленного средства по известным методикам (патент RU 2127428, ТУ 9393-001-18152288-2009), сведенные в Таблицу 2: «Время наступления гемостаза и сорбционная способность по крови заявляемого гемостатического средства».

Таблица 2 № примера Состав гемостатического средства Время наступления гемостаза, сек Сорбционная способность по крови, г/г Температура взаимодействия гемостатического средства с кровью, °С 1 СаО·0,5SiO₂·0,01Al₂O₃·1,2H₂O 9 1,2 44 2 CaO·0,5SiO₂·0,025Al₂O₃·0,7H₂O 8 1,3 45 3 CaO·0,5SiO₂·0,04Al₂O₃·0,2H₂O 7 1,4 43 4 CaO·1,2SiO₂·0,01 Al₂O₃·1,2H₂O 9 1,3 44 5 CaO·1,2SiO₂·0,025Al₂O₃·0,7H₂O 9 1,4 45 6 CaO·1,2SiO₂·0,04MgO·0,2H₂O 9 1,2 45 7 CaO·2,9SiO₂·0,01 Al₂O₃·1,2Н₂О 8 1,5 44 8 CaO·2,9SiO₂·0,025MgO·0,7H₂O 9 1,2 45 9 CaO·2,9SiO₂·0,04(Al₂O₃+MgO)·0,2H₂O 7 1,2 43 Прото-тип Смесь       75% CaO·0,1Na₂O·2SiO₂·Al₂O₃·0.5H₂O 10 0,5 85 25% CaO·0,2Na₂O·2,5SiO₂·Al₂O₃·0.5H₂O

Для оценки эффективности заявленного средства (условное название «Гемостоп-М») выполнены экспериментальные исследования на мини-свиньях светлогорской породы. В исследовании отобраны 27 животных, сформированных в 3 группы: две опытные и одну контрольную, по 9 животных в каждой. В задачу эксперимента входило изучить эффективность препарата на модели тяжелого ранения паха с повреждением сосудистого бедренного пучка. В другой группе животных применяли местное гемостатическое средство по прототипу (условное название «Гемостоп»), с которым сравнивались полученные данные. В группе контроля накладывали давящую повязку на рану с использованием табельного перевязочного средства ППИ-АВ3. После нанесения ранения и непродолжительного периода неконтролируемого кровотечения препарат засыпали в рану, затем осуществляли ручную компрессию в течение 7 мин, после чего оценивали адекватность гемостаза по количеству рецидивов кровотечения, времени выживания и объему кровопотери. Длительность острого эксперимента составляла 180 мин.

«Гемостоп-М» показал достоверно высокий уровень выживаемости в 100%, сопоставимый с местным гемостатиком «Гемостоп», тогда как в группе контроля выжило только 13% животных. Применение местных гемостатических агентов способствовало уменьшению объема кровопотери. После лечения в группах, где применялись «Гемостоп-М» и «Гемостоп», объем кровопотери составил в среднем 350,62 и 423,12 мл соответственно, по сравнению с контролем, где животные теряли в среднем 1522,29 мл. Так же в опытных группах существенно выше было время выживания. В группе контроля средние показатели не превысили 37,8 мин. Выявленные показатели согласуются с частотой рецидивов кровотечения, которая у животных в опытных группах была достоверно меньше (22,2% и 33,3% по сравнению с 71,2% контролем).

Так же выполнялись доклинические исследования на баранах романовской породы. Схожесть их анатомо-физиологических параметров сердечно-сосудистой системы (калибр сосудов, величина артериального давления, реакция на стресс-факторы) повысила валидность эксперимента, в котором участвовали 12 животных. Животные были рандомизированы на 3 группы по 4 особи в каждой. Так же, как и в предыдущем исследовании, оценивалась эффективность «Гемостопа-М» на модели ранения паха. Дизайн эксперимента аналогичен вышеописанному.

В группе, где применялся «Гемостоп-М», устойчивого первичного гемостаза удалось добиться в 3 случаях из 4 (75,0%). У 1 животного после возобновления кровотечения «Гемсотоп-М» был применен повторно с положительным эффектом. В итоге все животные в 1-ой опытной группе дожили до конца эксперимента. Рецидив кровотечения наблюдался в 1 случае после подъема системного АД в ответ на внутривенную инфузию. В 1-ой и 2-ой опытных группах данные по числу выживших животных и частоте рецидивов кровотечения достоверны и сопоставимы.

В группе контроля все животные скончались раньше срока. Частота рецидивов кровотечения составила 100%. При сопоставлении полученных данных в обеих опытных группах, где применялись гемостатические средства, различий в объеме кровопотери не было (тест Манна-Уитни, р≤0,001), тогда как в опытной группе животные теряли в среднем на 1430,12 мл больше крови за эксперимент.

На мини-свиньях светлогорской породы оценивали эффективность «Гемостопа-М» на модели паренхиматозного кровотечения при ранении печени. При сравнении двух местных гемостатиков «Гемостоп-М» и «Гемостоп» с группой контроля, в которой кровотечение останавливали только тампонадой, было показано значимое отличие в уровне выживаемости экспериментальных животных. В контрольной группе устойчивого гемостаза достичь не удалось, все животные скончались во время эксперимента от необратимой кровопотери. Тогда как в 1-ой и 2-ой опытных группах уровень выживания равнялся 88,9 и 78,8% соответственно. При сравнении опытных групп друг с другом достоверной разницы не выявлено. Другим важным признаком, влияющим на летальность, является кровопотеря. В выполненном исследования определяли объем кровопотери до лечения, который во всех группах был сопоставим, а также кровопотерю после аппликации гемостатиков и общий объем. Средние показатели говорят о достоверно более высокой кровопотере у контрольных животных. Определено, что эффективность «Гемостопа-М» и «Гемостопа» при остановке паренхиматозного кровотечения сравнима.

На модели ранения паха исследовали безопасность «Гемостопа-М» в рамках изучения его термического воздействия на ткани. При измерении температуры было показано, что максимальный пиковый подъем в ране не превышает 45°С по сравнению с «Гемостопом» где температура в ране составляла 85°С. При использовании «Гемостопа-М» исследователи субъективно не отмечали чрезмерного нагрева препарата в ране. В конце эксперимента, после удаления гемостатика из раны, визуальный осмотр не выявил признаков коагуляционного некроза мягких тканей. Края кожной раны также оставались интактными. Гистологическое исследование не выявило признаков некроза. Посттравматические изменения в интиме сосудов, мягких тканей существенно не отличались от контрольных биоптатов.

Таким образом, изобретение открывает возможность оказывать первую и первичную медико-санитарную помощь по остановке паренхиматозных, венозных и артериальных кровотечений эффективным гемостатическим средством местного действия, не дающим высокого экзотермического эффекта при взаимодействии с кровью, производимым из недорогого коммерчески доступного сырья.

Изобретение относится к местному гемостатическому средству на основе синтетического гидросиликата кальция. Средство дополнительно содержит оксиды алюминия и/или магния и отвечает формульной единице: CaO·(SiO₂)_m·(M)_n·(H₂O)_k, где М представляет собой Al₂O₃ и/или MgO; m=0,5÷3,0; n=0,01÷0,05; k=0,2÷1,2. Изобретение обеспечивает короткое время наступления гемостаза и низкий экзотермический эффект при взаимодействии с кровью. 2 табл., 9 пр.

Местное гемостатическое средство на основе синтетического гидросиликата кальция, характеризующееся коротким временем наступления гемостаза и низким экзотермическим эффектом при взаимодействии с кровью, которое дополнительно содержит оксиды алюминия и/или магния и отвечает формульной единице:
CaO·(SiO₂)_m·(M)_n·(H₂O)_k, где
М-Al₂O₃ и/или MgO;
m=0,5÷3,0; n=0,01÷0,05; k=0,2÷1,2.