МЕСТНОЕ ГЕМОСТАТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2023 года по МПК A61K33/06 A61K33/08 A61K33/14 A61P7/04 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к медицине и фармацевтике, конкретно к средствам, используемым для остановки паренхиматозных, венозных и артериальных кровотечений, и может быть использовано в качестве местного гемостатического средства для защиты жизни и здоровья людей, подвергшихся воздействию экстремальных факторов.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Известен кровоостанавливающий материал (заявка US № 2005074505, дата публикации 07.04.2005 г.), представляющий собой цеолит, сформованный со связующим веществом - глиной для снижения эффекта термического ожога тканей, причем цеолитная композиция имеет отрегулированное содержание кальция - собственно на цеолит приходится от 75 до 83 % и на связующее вещество от 25 до 13 % кальция. Отрегулированное содержание кальция получают добавлением к исходному цеолиту соединения, содержащего кальций, при этом кальцийсодержащее соединение выбирают из оксидов, сульфатов или хлоридов кальция.

Данный кровоостанавливающий материал имеет существенный недостаток, а именно - недостаточно высокую скорость гемостаза, в т.ч. первичного, из-за пониженной массовой доли действующего вещества - цеолита, что приводит к увеличению времени коагуляции белков крови и времени наступления гемостаза.

Вторым недостатком является то, что присутствие ионов кальция вне кристаллической решетки цеолита увеличивает вероятность повторных кровотечений.

Известно местное гемостатическое средство для остановки интенсивного артериовенозного кровотечения (патент RU 241225) (прототип), включающему смесь синтетических цеолитов типа СаА формулы mCaO·nNa₂O·2SiO₂·Al₂O₃·0,5H₂O в количестве 70 – 80 мас.% и типа СаХ формулы mCaO·nNa₂O·2,5SiO₂·Al₂O₃·0,5H₂O в количестве 20 – 30 мас.%, кристаллические решетки которых содержат катионы кальция в количестве 8 – 10 мас.%, где соотношение n:m равно 0,13 – 0,22.

Недостатком гемостатического средства на основе цеолитов является высокая (до 85°С) температура при его контакте с кровью, в результате чего происходит термический ожог тканей, обусловленный эффектом высокой теплоты смачивания цеолита водной средой плазмы крови.

Вторым недостатком является то, что в известном гемостатическом средстве высокое содержание кристаллов топологии LTA (СаА 70 – 80 мас.%) определяет меньшую влагоемкость по сравнению с топологией FAU. Кристаллы топологии FaU (CaX 20 – 30 мас.%) способны поглотить на 12% больше влаги и ускорить процесс гемостаза. Справочно: (объем пор см³ ж. в см³ кристалла) FaU = 0,53, LTA=0,47 (Р. Баррер Б25 Гидротермальная химия цеолитов: пер. с англ. – М.:Мир, 1985, стр. 28, табл. 1.2).

Третьим недостатком является использование в качестве сырья промышленных цеолитов NaA и NaX, в узлах кристаллической решетки, которых находится катион Na⁺, степень обмена которого на катион Са²⁺ ограничена.

Кроме этого, данное гемостатическое средство предполагает дорогостоящий трехступенчатый синтез методом ионного обмена с большим избытком катионов кальция.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачей заявляемого изобретения является разработка нового эффективного кровоостанавливающего средства с высокой сорбционной емкостью, получаемого простым и экономичным способом.

Техническим результатом, достигаемым при осуществлении настоящего изобретения, является повышение сорбционной емкости при одновременном сохранении необходимого экзотермического эффекта и увеличение содержания обменного кальция до 11 мас. %.

Предлагаемая задача и поставленный технический результат достигается за счет новой композиции синтетического цеолита типа СаХ формулы (0,40-0,48)CaO·(0,08÷0,16)Na₂O·(2,50-3,00)SiO₂·Al₂O₃·(1,0-1,50)H₂O, в количестве 75-85 мас.%, метакаолина формулы 2,0SiO₂·Al₂O₃ в количестве 10-20%, и хлорида кальция остальное, представляющего собой гранулы размером от 0,5 до 2,0 мм из кристаллического пористого материала. Указанная композиция из цеолита СаХ, мета-каолина и хлорида кальция получается обработкой промышленного синтетического цеолита NaFH раствором хлористого кальция в гидротермальных условиях. Изобретение позволяет сократить время наступления гемостаза и снизить термическое воздействие на ткани раны.

Значительное сокращение времени наступления гемостаза происходит за счет повышения содержания активных ионов кальция (17 кофактор каталитической цепочки гемостаза) путем замещения ионов натрия в кристаллической решетке цеолита NaFH на ионы кальция. Цеолит NaFH обладает структурой FAU в узлах кристаллической решетки которого находятся катионы водорода Н⁺, которые обладают минимальной атомной массой и эффективно обмениваются на катионы Ca²⁺. При этом синтез СаХ можно сократить до двух ступеней.

Существенной особенностью предлагаемого изобретения является улучшение поверхности пористой структуры гранул, которая содержит, как катионы кальция в узлах кристаллической решетки, так и кальций в хлориде кальция. Кроме этого, в композиции содержится 10-20% мета-каолина, который снижает тепловой эффект, но способствует образованию протромбина. Комбинация этих факторов запускает эффективный процесс сворачивания крови. В виду использования новой композиции в качестве основы гранул, снижается их экзотермический эффект при взаимодействии с кровью.

ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно настоящему изобретению, материал получают методом синтеза, с использованием процесса ионного обмена катионов водорода Н⁺ на катионы Са²⁺, обработкой раствором хлорида кальция в гидротермальных условиях процесса.

В качестве источника получения гемостатического средства используется цеолит типа NaFH, синтезированный в каолиновых гранулах, в виде экструдатов со средним диаметром 2,9 мм. Синтезированная цеолитная фаза цеолита типа FAU характеризуется повышенной прочностью связи с матричной фазой - непревращенной частью каолина, поскольку образована из его компонентов и продолжает находиться в «генетической» связи с каолиновыми остатками.

Цеолит типа СаХ, синтезированный из цеолита NaFH, проявляет наиболее ярко выраженные гидрофильные свойства.

Уникальное сочетание в этих цеолитах сорбционных, ионообменных, молекулярно-ситовых свойств обеспечивает высокую скорость избирательной сорбции воды из плазмы крови, что способствует ускорению агрегации тромбоцитов и образованию фибринового сгустка. С целью повышения оксиредуктивного эффекта гранулы цеолита типа СаХ, подвергаются механохимической активации посредством измельчения и поляризации в результате динамического трения.

Гемостатическое средство представляет собой гранулы с размером частиц 0,5÷2,0 мм в вакуумной упаковке.

Изобретение реализуется следующим образом.

Ниже приведен пример реализации изобретения и получения гемостатического средства с оптимальными техническими и эксплуатационными характеристиками.

Для получения заявленного гемостатического средства берут навеску 100 г цеолита NaFH, помещают в колбу с 1000 мл 0,5N хлористого кальция, нагревают до 70°С и выдерживают в течение 4 часов. После чего отработанный раствор хлористого кальция сливают, обработанный цеолит промывают дистиллированной водой. Проводят еще одну стадию обработки цеолита в растворе хлористого кальция, аналогично первой стадии обработки. Промывку водой не производят. На стадии синтеза берется определенный избыток хлорида кальция, чтобы на выходе в готовом продукте присутствовал свободный хлорид кальция.

Полученный материал соответствует следующей формуле и представляет собой композицию:

из цеолита СаХ (0,40-0,48)CaO·(0,08÷0,16)Na₂O·(2,50-3,00)SiO₂·Al₂O₃·(6,0-8,5)H₂O,

метакаолина 2,0SiO₂·Al₂O₃ и хлорида кальция СаCl₂.

Сливают жидкую фазу и получают влажные гранулы. Сушат их при температуре 120°С в течение 2 часов, далее прокаливают в муфельной печи при температуре 250°С в течение 2 часов, охлаждают до 35⁰С, размалывают, классифицируют на ситах и получают гранулы от 0,5 до 2,0 мм. Гранулы активируют при температуре 250°С 3 часа, охлаждают до 75°С и запаивают в вакуумную терафоловую упаковку.

В результате получают гемостатическое средство, согласно композиции в заявленной формуле:

СаХ (0,40-0,48)CaO·(0,08÷0,16)Na₂O·(2,50-3,00)SiO₂·Al₂O₃·(1,0-1,50)H₂O, в количестве 75-85 мас.%, мета-каолин 2,0SiO₂·Al₂O₃ в количестве 10-20%, и хлорид кальция остальное, представляющего собой гранулы размером от 0,5 до 2,0 мм из кристаллического пористого материала.

Содержание кальция в гемостатическом средстве составляет 8÷11 мас.%.

Содержание кальция определяют на электронном микроскопе «SUPRA» с энергодисперсионной приставкой, методом поверхностной дисперсии.

Ниже приведены примеры результатов лабораторных испытаний заявленного средства, при различных температурах активации, сведенные в Таблицу 1.

Таблица 1 № примера Температура
прокалки, °С Температура при контакте с водной средой, °С Содержание
катионов мас.% Время наступления гемостаза, с 1 150 43 8,0 10 2 200 48 8,5 8 3 250 51 10 5 4 300 55 11 5 Прототип 400 85  10 10

Оценка эффективности заявленного средства выполнена в экспериментальном исследовании на пробах бычьей крови.

Оценивались следующие параметры: эффективность первичного гемостаза (появления сгустка крови), приведенные в Таблице 1.

Таким образом, применение заявленного гемостатического средства позволяет сократить время наступления гемостаза и при этом избежать выраженного термического воздействия на ткани раны.

Изобретение относится к медицине и фармацевтике. Раскрыто местное гемостатическое средство для остановки кровотечений различной степени тяжести, представляющее собой гранулы размером 0,5-2,0 мм из пористого материала, причем материал гранул получен гидротермальным синтезом и состоит из композиции синтетического цеолита типа СаХ, метакаолина и хлорида кальция при следующем соотношении комопнентов: синтетический цеолит типа СаХ (0,40-0,48)CaO·(0,08÷0,16)Na₂O·(2,50-3,00)SiO₂·Al₂O₃·(1,0-1,50)H₂O - 75-85 мас.%, метакаолин 2,0SiO₂·Al₂O₃ - 10-20 мас.%, хлорид кальция – остальное. Изобретение позволяет сократить время наступления гемостаза и снизить термическое воздействие на ткани раны. 1 табл.

Местное гемостатическое средство для остановки кровотечений различной степени тяжести, представляющее собой гранулы размером 0,5-2,0 мм из пористого материала, причем материал гранул получен гидротермальным синтезом и характеризуется композицией, мас.%:

синтетический цеолит типа СаХ (0,40-0,48)CaO·(0,08÷0,16)Na₂O·(2,50-3,00)SiO₂· Al₂O₃·(1,0-1,50)H₂O 75-85 метакаолин 2,0SiO₂·Al₂O₃ 10-20 хлорид кальция остальное