1'-АРИЛ-1-БЕНЗИЛ-4'-ГИДРОКСИ-6,6-ДИМЕТИЛ-3'-ЦИННАМОИЛ-6,7-ДИГИДРОСПИРО[ИНДОЛ-3,2'-ПИРРОЛ]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-ТРИОНЫ И 1,1'-ДИАРИЛ-4'-ГИДРОКСИ-6,6-ДИМЕТИЛ-3'-ЦИННАМОИЛ-6,7-ДИГИДРОСПИРО[ИНДОЛ-3,2'-ПИРРОЛ]-2,4,5'(1Н,1',5Н)-ТРИОНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2014 года по МПК C07D487/10 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса спиро[индол-3,2'-пирролов] и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.

Известны структурные аналоги заявленных соединений, получаемых взаимодействием 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с N-замещенными 3-амино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-онами в абсолютном бензоле (Банникова Ю.Н., Масливец А.Н., Алиев З.Г. // ЖОрХ, 2004, т. 40, Вып.12, с.1840-1845):

I, Ar¹=С₆Н₅, Ar²=C₆H₄NO₂-4 (a), Ar^l=C₆H₄Cl-4, Ar²=C₆H₅ (б); II, R=СН₂С₆Н₅ (а), С₆Н₁₁-с (б); III, Ar¹=С₆Н₅, Ar²=C₆H₄NO₂-4, R=СН₂С₆Н₅ (а), Ar^l=C₆H₄Cl-4, Ar²=С₆Н₅ С₆Н₁₁-с (б).

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 1'-арил-1-бензил-4'-гидрокси-6,6-диметил-3'-циннамоил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионов и 1,1'-диарил-4'-гидрокси-6,6-диметил-3'-циннамоил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 1'-арил-1-бензил-4'-гидрокси-6,6-диметил-3'-циннамоил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионов и 1,1'-диарил-4'-гидрокси-6,6-диметил-3'-циннамоил-6,7-дигидроспиро[идол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионов.

Поставленная задача осуществляется путем кипячения в абсолютном толуоле метил 1-арил-3-циннамоил-4,5-диоксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилатов (Ia, б) с N-замещенными 3-амино-5,5-диметилциклогекс-2-енонами (IIa-д) по схеме:

I, Ar=С₆Н₄Ме-4 (а), C₆H₄OMe-4 (б); II, R=Ph (а), С₆Н₄Ме-4 (б), C₆H₄OMe-4 (в), C₆H₄Br-4 (г), Bn (д); III, Ar=С₆Н₄Ме-4, R=Ph (а), С₆Н₄Ме-4 (б), C₆H₄OMe-4 (в); Ar=C₆H₄OMe-4, R=Ph (г), С₆Н₄Ме-4 (д), C₆H₄OMe-4 (е), C₆H₄Br-4 (ж), Bn (з).

Процесс ведут путем кипячения раствора реагентов в среде абсолютного толуола в течение 15-20 мин.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 1'-арил-1-бензил-4'-гидрокси-6,6-диметил-3'-циннамоил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионов и 1,1'-диарил-4'-гидрокси-6,6-диметил-3'-циннамоил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 4'-Гидрокси-6,6-диметил-1'-(4-метоксифенил)-1-(4-метилфенил)-3'-циннамоил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1Н',5Н)-трион (IIIд).

К раствору 1.0 ммоль соединения (16) в 15 мл абсолютного толуола добавляли 1.0 ммоль енамина (116), кипятили 20 мин, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовали из толуола. Выход 81%, т.пл. 258-259°С (толуол). Соединение (IIIд) C₃₆H₃₂N₂O₆.

Найдено, %: С 73.46; Н 5.50; N 4.82.

Вычислено, %: С 73.45; Н 5.48; N 4.76.

Соединение (IIIд) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМФА и ДМСО, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в алканах и воде, дающее положительную пробу на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III).

В ИК-спектре соединения (IIIд), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний енольной гидроксильной группы при 3174 см^-1, лактамных карбонильных групп индолонового и пирролонового фрагментов при 1757 и 1727 см^-1 соответственно, кетонных карбонильных групп циклогексенонового фрагмента и циннамоильного заместителя при 1661 и 1645 см^-1 соответственно.

В спектре ПМР соединения (IIIд), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют два синглета протонов двух неэквивалентных метальных групп при 0.57 и 0.92 м.д., четыре дублета протонов метиленовых групп с константами спин-спинового взаимодействия (КССВ) ²Jнн 16-18 Гц в области 1.98-2.33 м.д. и дублеты протонов двойной связи циннамоильного заместителя с КССВ характерной для транс-замещенных алкенов ³Jнн 16.2 Гц при 7.62 и 7.70 м.д., а также уширенный сигнал протона енольной гидроксильной группы при 13.08 м.д.

Пример 2. 4'-Гидрокси-6,6-диметил-1,1'-ди(4-метоксифенил)-3'-циннамоил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1Н',5Н)-трион (IIIe).

К раствору 1.0 ммоль соединения (16) в 15 мл абсолютного толуола добавляли 1.0 ммоль енамина (IIв), кипятили 20 мин, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовали из толуола. Выход 78%, т.пл. 237-238°С (толуол). Соединение (IIIе) C₃₆H₃₂N₂O₇.

Найдено, %: С 71.54; Н 5.28; N 4.64.

Вычислено, %: С 71.51; Н 5.33; N 4.63.

Соединение (IIIe) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМФА и ДМСО, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в алканах и воде, дающее положительную пробу на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III).

В ИК-спектре соединения (IIIe), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний енольной гидроксильной группы при 3243 см^-1, лактамных карбонильных групп индолонового и пирролонового фрагментов при 1755 и 1721 см^-1 соответственно, кетонных карбонильных групп циклогексенонового фрагмента и циннамоильного заместителя при 1667 и 1642 см^-1 соответственно.

В спектре ПМР соединения (IIIe), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют два синглета протонов двух неэквивалентных метальных групп при 0.57 и 0.92 м.д., четыре дублета протонов метиленовых групп с константами спин-спинового взаимодействия (КССВ) ²Jнн 16-18 Гц в области 1.98-2.32 м.д. и дублеты протонов двойной связи циннамоильного заместителя с КССВ характерной для транс-замещеннък алкенов ³Jнн 15.7 Гц при 7.64 и 7.71 м.д., а также уширенный сигнал протона енольной гидроксильной группы при 13.26 м.д.

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе 1'-арил-1-бензил- и 1,1'-диарил-4'-гидрокси-6,6-диметил-3'-циннамоил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионы (IIIа-з) с хорошими выходами, которые найдут применение в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

Пример 3. Фармакологическое исследование 1-бензил-4'-гидрокси-6,6-диметил-1'-(4-метоксифенил)-3'-циннамоил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-триона (IIIз) и 1-арил-4'-гидрокси-6,6-диметил-1'-(4-метоксифенил)-3'-циннамоил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионов (IIIд-ж) на наличие анальгетической активности.

Оценку анальгетических свойств соединений (IIIд-з) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J. Pharmacol and Exper. Gher. 1953., 385-393). В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия.

Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединения (IIIд-з) обладают выраженной анальгетической активностью на уровне или превышающей таковую у препарата сравнения. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Таблица. Анальгетическая активность соединений (IIIд-з). № соединения Доза, мг/кг Время оборонительного рефлекса через 2 часа, (сек) Контроль 2% крахм. слизь 50 n=10 10,20±0,37 Метамизол натрия 93 (ЕД₅₀) 16,33±3,02 p<0,1 IIIд 50 19,82±2,20 р<0,05 IIIе 50 19,10±0,94 р<0,05 IIIж 50 19,10±1,64 р<0,05 IIIз 50 21,00±3,26 р<0,05

Изобретение относится к способу получения новых 1'-арил-1-бензил-4'-гидрокси-6,6-диметил-3'-циннамоил-6,7-дигидроспироиндол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионов и 1,1'-диарил-4'-гидрокси-6,6-диметил-3'-циннамоил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионов формулы:

где Ar означает C₆H₄OMe-4, С₆Н₄Ме-4; R означает Ph, С₆Н₄Ме-4, C₆H₄OMe-4, C₆H₄Br-4, Bn, взаимодействием 1-арил-3-циннамоил-4,5-диоксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилата с N-замещенным 3-амино-5,5-диметилциклогекс-2-еноном в среде инертного апротонного растворителя - толуола, при температуре 108-110°С в течение 15-20 мин. 1 табл., 3 пр.

Способ получения 1'-арил-1-бензил-4'-гидрокси-6,6-диметил-3'-циннамоил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионов и 1,1'-диарил-4'-гидрокси-6,6-диметил-3'-циннамоил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионов общей формулы:

где Ar=C₆H₄OMe-4, С₆Н₄Ме-4; R=Ph, С₆Н₄Ме-4, C₆H₄OMe-4, C₆H₄Br-4, Bn,
отличающийся тем, что метил 1-арил-3-циннамоил-4,5-диоксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилат подвергают взаимодействию с N-замещенным 3-амино-5,5-диметилциклогекс-2-еноном в среде инертного апротонного растворителя - толуола, при температуре 108-110°С в течение 15-20 мин.