3'-Ароил-1-бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индоло-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионы, обладающие анальгетической активностью и способ их получения Российский патент 2019 года по МПК C07D487/10 A61K31/40 A61P29/00 

Группа изобретений относится к области органической химии, а именно к структуре, биологической активности и способу получения новых индивидуальных соединений класса спиро{индоло-3,2'-пирролов}, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известен способ синтеза структурных аналогов заявленных соединений – 1-бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксифенил)-3'-ароил-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индоло-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионов, являющихся продуктами взаимодействия 3-ароил-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с 3-амино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-онами (Патент РФ № 2360914, C07D 487/10, A61K 31/40, опубл. 10.07.2009 Бюл. № 19), образующихся по следующей схеме:

где Ar = Ph, 4-CH₃OC₆H₄, 4-BrC₆H₄; Alk = H, CH₂Ph, C₆H₁₁-c, All.

К недостаткам данного способа относится невозможность получить 3'-ароил-1-бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индоло-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионы с высокой биологической активностью.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 3'-ароил-1-бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индоло-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионов и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 8-ароил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-трионов с 3-бензиламино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-оном в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:

где Ar = 4-CH₃OC₆H₄, 4-ClC₆H₄; Alk = CH₂Ph

Процесс ведут при температуре 60-65°С, а в качестве растворителя используют безводный хлороформ.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 3'-ароил-1-бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индоло-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 1-Бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-6,6-диметил-3'-(4-метоксибензоил)-6,7-дигидроспиро[индоло-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трион (IVа).

К раствору 3.5 ммоль 8-(4-метоксибензоил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (IIIа) в 15 мл безводного хлороформа добавляли 3.5 ммоль 3-(бензиламино)-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-он, растворенного в 5 мл безводного хлороформа, кипятили 5 мин, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 63%, т.пл. 224-225°С. Соединение (IVа) C₃₀H₃₀N₂O₇.

Найдено, %: C 67.87; H 5.74; N 5.29

Вычислено, %: C 67.91; H 5.70; N 5.28.

Соединение (IVа) – бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IVа), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде узкого пика при 3420 см^-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3130 см^-1, двух лактамных карбонильных групп при 1722 см^-1 и при 1704 см^-1, ароильной карбонильной группы при 1660 см^-1 и кетонной карбонильной группы при 1632 см^-1.

В спектре ЯМР ¹Н соединения (IVа), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют два синглета метильной группы при 0.82 м.д. и при 1.03 м.д. соответственно, два квадруплета метиленовых групп димидонового цикла при 1.96-2.28 м.д. и при 2.49-2.66 м.д. соответственно, два триплета метиленовых групп гидроксиэтильного заместителя при 3.13 м.д. и при 3.36 м.д. соответственно, синглет метильной группы метоксильного заместителя при 3.83 м.д., уширенные синглеты протонов двух групп OH при 4.67 м.д. и 11.96 м.д., а также квадруплет протонов метиленовой группы бензильного заместителя при 4.90 м.д.

Пример 2. 1-Бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-6,6-диметил-3'-(4-хлорбензоил)-6,7-дигидроспиро[индоло-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трион (IVб).

К раствору 1.0 ммоль 8-(4-хлорбензоил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (IIIа) в 15 мл абсолютного хлороформа добавляли 1.0 ммоль 3-(бензиламино)-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-он, растворенный в 5 мл безводного хлороформа, кипятили 5 мин, охлаждали и образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 61%, т.пл. 215-217°С. Соединение (IVб) C₂₉H₂₇ClN₂O₆.

Найдено, %: C C 65.14; H 5.07; N 5.22

Вычислено, %: C 65.11; H 5.09; N 5.24.

Соединение (IVб) – бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IVб), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде узкого пика при 3420 см^-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3130 см^-1, двух лактамных карбонильных групп при 1729 см^-1 и при 1706 см^-1, ароильной карбонильной группы при 1661 см^-1 и кетонной карбонильной группы при 1631 см^-1.

В спектре ЯМР ¹Н соединения (IVб), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют два синглета метильной группы при 0.85 м.д. и при 1.04 м.д. соответственно, два квадруплета метиленовых групп димидонового цикла при 1.98-2.29 м.д. и при 2.45-2.67 м.д. соответственно, два триплета метиленовых групп гидроксиэтильного заместителя при 3.12 м.д. и при 3.35 м.д. соответственно, уширенные синглеты протонов двух групп OH при 4.67 м.д. и 11.93 м.д., а также квадруплет протонов метиленовой группы бензильного заместителя при 4.90 м.д.

Пример 3. Фармакологическое исследование соединений (IVа и IVб) на наличие анальгетической активности.

Оценку анальгетических свойств соединений (IVа и IVб) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J.– Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали анальгин (М.Д. Машковский, «Лекарственные средства», т.1, стр. 184, М., Медицина, 1978).

Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединения (IVа и IVб) обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности структурных аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Таблица. Анальгетическая активность соединений (IVа и IVб).

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе 3'-ароил-1-бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индоло-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионы (IVа, IVб) с хорошими выходами, которые могут найти применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 3'-ароил-1-бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индоло-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионам, обладающим анальгетической активностью, и способу их получения. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.

1. 3'-ароил-1-бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индоло-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионы общей формулы

,

где Ar = 4-CH₃OC₆H₄, 4-ClC₆H₄; Alk = CH₂Ph,

обладающие анальгетической активностью.

2. Способ получения 3'-ароил-1-бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индоло-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионов по п.1 отличающийся тем, что 8-ароил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-трионы подвергают взаимодействию с 3-бензиламино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-оном в среде растворителя и кипячении при 60-65°С по следующей схеме:

где Ar = 4-CH₃OC₆H₄, 4-ClC₆H₄; Alk = CH₂Ph,

с последующим выделением целевых продуктов.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют безводный хлороформ.

4. Способ по п.2, отличающийся тем, что продолжительность кипячения составляет 5 мин.