МЕТИЛ 1-АРИЛ-3-ГИДРОКСИ-3'-МЕТИЛ-2,4,5'-ТРИОКСО-6-ФЕНИЛ-2,4,5,6-ТЕТРАГИДРО-5'H-СПИРО[ИНДОЛ-7,4'-ИЗОКСАЗОЛ]-7a(1H)-КАРБОКСИЛАТЫ, МЕТИЛ 1-АРИЛ-(1'-ФЕНИЛ И 1'-БЕНЗИЛ)-3-ГИДРОКСИ-3'-МЕТИЛ-2,4,5'-ТРИОКСО-6-ФЕНИЛ-1',2,4,5,5',6-ГЕКСАГИДРОСПИРО[ИНДОЛ-7,4'-ПИРАЗОЛ]-7a(1H)-КАРБОКСИЛАТЫ И МЕТИЛ 1'-АРИЛ-3'-ГИДРОКСИ-1,2',3,4'-ТЕТРАОКСО-6'-ФЕНИЛ-1,2',3,4',5',6'-ГЕКСАГИДРОСПИРО[ИНДЕН-2,7'-ИНДОЛ]-7a'(1'H)-КАРБОКСИЛАТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2016 года по МПК C07D487/10 C07D498/10 C07D209/96 A61K31/4162 A61K31/424 A61K31/404 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям классов спиро[индол-7,4′-изоксазолов], спиро[индол-7,4′-пиразолов] и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известны структурные аналоги заявленных соединений, получаемых рециклизацией 1,3,6,7,8,9-гексагидронафто[1,2-с]фуран-1,3,9-триона (I) под действием аминов (M.J. Petersson, C. Marchal, W.A. Loughlin, I.D. Jenkins, P.C. Healy, A. Almesaker "Unexpected regiospecific reactivity of a substituted phthalic anhydride" // Tetrahedron, 2007, 63, 1395-1401):

К недостаткам данного способа относится невозможность получения метил 1-арил-3-гидрокси-3′-метил-2,4,5′-триоксо-6-фенил-2,4,5,6-тетрагидро-5′H-спиро[индол-7,4′-изоксазол]-7а(1H)-карбоксилатов и метил 1-арил-(1′-фенил и 1′-бензил)-3-гидрокси-3′-метил-2,4,5′-триоксо-6-фенил-1′,2,4,5,5′,6-гексагидроспиро[индол-7,4′-пиразол]-7а[(1H)-карбоксилатов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе метил 1-арил-3-гидрокси-3′-метил-2,4,5′-триоксо-6-фенил-2,4,5,6-тетрагидро-5′H-спиро[индол-7,4′-изоксазол]-7а(1H)-карбоксилатов и метил 1-арил-(1′-фенил и 1′-бензил)-3-гидрокси-3′-метил-2,4,5′-триоксо-6-фенил-1′,2,4,5,5′,6-гексагидроспиро[индол-7,4′-пиразол]-7а(1H)-карбоксилатов.

Поставленная задача осуществляется путем кипячения в абсолютном толуоле метил 1-арил-3-циннамоил-4,5-диоксо-4,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксилатов (Силайчев П.С., Филимонов В.О., Слепухин П.А., Масливец А.Н. // ЖОрХ. 2012, т. 48. с. 563-567) (Ia-в) с 3-метилизоксазол-5(4H)-оном (II), 1-фенил- (IIIa) и 1-бензил-3-метил-5-пиразолоном (IIIб) по схемам:

Процесс ведут путем выдерживания раствора реагентов в среде абсолютного толуола при температуре 108-110°C в течение 2-2,5 часов для соединений (Va-в) и 4-5 часов для соединений (VIa-e).

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения метил 1-арил-3-гидрокси-3′-метил-2,4,5′-триоксо-6-фенил-2,4,5,6-тетрагидро-5′H-спиро[индол-7,4′-изоксазол]-7а(1H)-карбоксилатов и метил 1-арил-(1′-фенил и 1′-бензил)-3-гидрокси-3′-метил-2,4,5′-триоксо-6-фенил-1′,2,4,5,5′,6-гексагидроспиро[индол-7,4′-пиразол]-7а(1H)-карбоксилатов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Метил 3-гидрокси-3′-метил-2,4,5′-триоксо-1,6-дифенил-2,4,5,6-тетрагидро-5′H-спиро[индол-7,4′-изоксазол]-7а(1H)-карбоксилат (Va).

К раствору 1.0 ммоль соединения (Iа) в 20 мл абсолютного толуола добавляли 1.0 ммоль 3-метилизоксазол-5(4H)-она (II), кипятили 2 часа, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовали из этилацетата. Выход 80%, Тпл. 202-203°C (этилацетат). Соединение (Va) C₂₅H₂₀N₂O₇.

Найдено, %: С 65.17; Н 4.32; N 6.01.

Вычислено, %: С 65.21; Н 4.38; N 6.08.

Соединение (Va) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМФА и ДМСО, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в алканах и воде, дающее положительную пробу на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III).

В ИК-спектре соединения (Va), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний енольной гидроксильной группы при 3395 см^-1, лактонной карбонильной группы изоксазолонового фрагмента при 1771 см^-1, сложноэфирной карбонильной группы при 1738 см^-1, лактамной и кетонной карбонильных групп индолонового фрагмента при 1711 и 1691 см^-1 соответственно.

В спектре ПМР соединения (Va), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет метальной группы в положении 3′ при 1.81 м.д., дублеты дублетов метиленовых протонов в области 2.85-3.01 м.д. и метанового протона при 4.77 м.д., характерные для АВХ системы, а также синглет протонов метоксикарбонильного заместителя при 3.98 м.д.

Соединения (Vб, в) синтезировали аналогично.

Пример 2. Метил 3-гидрокси-3′-метил-2,4,5′-триоксо-1,1′,6-трифенил-1′,2,4,5,5′,6-гексагидроспиро[индол-7,4′-пиразол]-7а(1H)-карбоксилат (VIa).

К раствору 1.0 ммоль соединения (Iа) в 20 мл абсолютного толуола добавляли 1.0 ммоль 1-фенил-3-метил-5-пиразолона (IIIa), кипятили 5 часов, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовали из толуола. Выход 76%, Тпл. 221-222°C (толуол). Соединение (VIa) C₃₁H₂₅N₃O₆.

Найдено, %: С 69.48; Н 4.66; N 7.60.

Вычислено, %: С 69.52; Н 4.71; N 7.58.

Соединение (VIa) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМФА и ДМСО, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в алканах и воде, дающее положительную пробу на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III).

В ИК-спектре соединения (VIa), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний енольной гидроксильной группы при 3143 см^-1, лактамных карбонильных групп пиразолонового и индолонового фрагментов при 1750 и 1698 см^-1, соответственно, сложноэфирной карбонильной группы при 1718 см^-1 и кетонной карбонильной группы при 1651 см^-1.

В спектре ПМР соединения (VIa), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет метальной группы в положении 3′ при 1.91 м.д., дублеты дублетов метиленовых протонов в области 2.77-3.19 м.д. и метанового протона при 4.82 м.д. характерные для АВХ системы, а также синглет протонов метоксикарбонильного заместителя при 4.00 м.д.

Пример 3. Метил 1′-бензил-3-гидрокси-3′-метил-2,4,5′-триоксо-1,6-дифенил-1′,2,4,5,5′,6-гексагидроспиро[индол-7,4′-пиразол]-7а(1H)-карбоксилат (VIб).

К раствору 1.0 ммоль соединения (Iа) в 20 мл абсолютного толуола добавляли 1.0 ммоль 1-бензил-3-метил-5-пиразолона (IIIб), кипятили 4 часа, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовали из толуола. Выход 76%, Тпл. 193-194°C (толуол). Соединение (VIб) C₃₂H₂₇N₃O₆.

Найдено, %: С 69.87; Н 4.85; N 7.61.

Вычислено, %: С 69.93; Н 4.95; N 7.65.

Соединение (VIб) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМФА и ДМСО, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в алканах и воде, дающее положительную пробу на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III).

В ИК-спектре соединения (VIб), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний енольной гидроксильной группы при 3455 см^-1, лактамных карбонильных групп пиразолонового и индолонового фрагментов при 1742 и 1708 см^-1, соответственно, сложноэфирной карбонильной группы при 1721 см^-1 и кетонной карбонильной группы при 1693 см^-1.

В спектре ПМР соединения (VIб), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет метальной группы в положений 3′ при 1.77 м.д., дублеты дублетов метиленовых протонов в области 2.67-3.07 м.д. и метанового протона при 4.72 м.д. характерные для АВХ системы, а также синглет протонов метоксикарбонильного заместителя при 3.95 м.д. и два дублета протонов метиленовой группы бензильного заместителя при 3.99 и при 4.60 м.д. с константой спин-спинового взаимодействия (²J=15.2 Гц).

Соединения (VIв-е) синтезировали аналогично.

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе метил 1-арил-3-гидрокси-3′-метил-2,4,5′-триоксо-6-фенил-2,4,5,6-тетрагидро-5′H-спиро[индол-7,4′-изоксазол]-7а(1H)-карбоксилаты (Va-в) и метил 1-арил-(1′-фенил и 1′-бензил)-3-гидрокси-3′-метил-2,4,5′-триоксо-6-фенил-1′,2,4,5,5′,6-гексагидроспиро[индол-7,4′-пиразол]-7а(1H)-карбоксилаты (VIa-e) с хорошими выходами, которые найдут применение в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

Пример 4. Фармакологическое исследование метил 1-арил-3-гидрокси-3′-метил-2,4,5′-триоксо-6-фенил-2,4,5,6-тетрагидро-5′H-спиро[индол-7,4′-изоксазол]-7а(1H)-карбоксилатов (Va-в) и метил 1-арил-(1′-бензил и 1′-фенил)-3-гидрокси-3′-метил-2,4,5′-триоксо-6-фенил-1′,2,4,5,5′,6-гексагидроспиро[индол-7,4′-пиразол]-7а(1H)-карбоксилатов (VIб-e), на наличие анальгетической активности.

Оценку анальгетических свойств соединений (Va-в) и (VIб-e) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J. Pharmacol and Exper. Gher. 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия.

Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединения (Va-в) и (VIб-e) обладают выраженной анальгетической активностью на уровне или превышающей таковую у препарата сравнения. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным спиро[индол-7,4′-изоксазолов] формулы V и спиро[индол-7,4′-пиразолов] формулы VI. Также изобретение относится к способу получения соединений формул V и VI. Технический результат - производные спиро[индол-7,4′-изоксазолов] формулы V и спиро[индол-7,4′-пиразолов] формулы VI, обладающие анальгетической активностью. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 пр.

1. Метил 1-арил-3-гидрокси-3′-метил-2,4,5′-триоксо-6-фенил-2,4,5,6-тетрагидро-5′H-спиро[индол-7,4′-изоксазол]-7а(1H)-карбоксилаты и метил 1-арил-(1′-фенил и 1′-бензил)-3-гидрокси-3′-метил-2,4,5′-триоксо-6-фенил-1′,2,4,5,5′,6-гексагидроспиро[индол-7,4′-пиразол]-7а(1H)-карбоксилаты

где V, Ar=Ph (а), С₆Н₄Ме-4 (б), C₆H₄OMe-4 (в),

где VI, Ar=Ph, R=Ph (a), CH₂Ph (б); Ar=C₆H₄Me-4, R=Ph (в), CH₂Ph (г); Ar=С₆Н₄ОМе-4, R=Ph (д), CH₂Ph (е).

2. Метил 1-арил-3-гидрокси-3′-метил-2,4,5′-триоксо-6-фенил-2,4,5,6-тетрагидро-5′H-спиро[индол-7,4′-изоксазол]-7а(1H)-карбоксилаты и метил 1-арил-(1′-бензил и 1′-фенил)-3-гидрокси-3′-метил-2,4,5′-триоксо-6-фенил-1′,2,4,5,5′,6-гексагидроспиро[индол-7,4′-пиразол]-7а(1H)-карбоксилаты формулы

где V, Ar=Ph (а), С₆Н₄Ме-4 (б), C₆H₄OMe-4 (в),

где VI, Ar=Ph, R=Ph (a), CH₂Ph (6); Ar=C₆H₄Me-4, R=Ph (в), CH₂Ph (г); Ar=C₆H₄OMe-4, R=Ph (д), CH₂Ph (e),
обладающие анальгетической активностью.

3. Способ получения метил 1-арил-3-гидрокси-3′-метил-2,4,5′-триоксо-6-фенил-2,4,5,6-тетрагидро-5′H-спиро[индол-7,4′-изоксазол]-7а(1H)-карбоксилатов и метил 1-арил-(1′-бензил и 1′-фенил)-3-гидрокси-3′-метил-2,4,5′-триоксо-6-фенил-1′,2,4,5,5′,6-гексагидроспиро[индол-7,4′-пиразол]-7а(1H)-карбоксилатов, отличающийся тем, что метил 1-арил-3-циннамоил-4,5-диоксо-4,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксилат подвергают взаимодействию с 3-метилизоксазол-5(4H)-оном (II), 1-фенил- (IIIa) и 1-бензил-3-метил-5-пиразолоном (IIIб) в среде инертного апротонного растворителя - толуола, при температуре 108-110°C в течение 2-2,5 ч для соединений (Va-в) и 4-5 ч для соединений (VIa-e)

где V, Ar=Ph (а), С₆Н₄Ме-4 (б), С₆Н₄ОМе-4 (в),

где VI, Ar=Ph, R=Ph (a), CH₂Ph (б); Ar=С₆Н₄Ме-4, R=Ph (в), CH₂Ph (г); Ar=С₆Н₄ОМе-4, R=Ph (д), CH₂Ph (е).

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 108-110°C.

5. Способ по пп.3 и 4, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный толуол.