1'-АРИЛ-4'-ГИДРОКСИ-3'-ЦИННАМОИЛ-2Н,4Н-СПИРО[ФУРО[3,2-с]ХРОМЕН-3,2'-ПИРРОЛ]-2,4,5'(1'Н)-ТРИОНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2016 года по МПК C07D491/20 A61K31/407 A61P29/00 

Описание патента на изобретение RU2577523C2

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пирролов] и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известны структурные аналоги заявленных соединений, получаемые взаимодействием 3-ароил-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов (Ia-е) с димедоном (II) в соотношении 1:1 в кипящем абсолютном бензоле в течение 10-50 мин образуются к 3′-ароил-4′-гидрокси-1′-(2-гидроксифенил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[1-бензофуран-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1′H,5Н)-трионы (IIIа-е) (Тутынина Н.М., Рачева Н.Л., Масливец В.А., Алиев З.Г., Масливец А.Н. // ЖОрХ. 2013. Т. 49, вып. 1. С. 101-104.):

I, III, Ar=Ph (а), C6H4OMe-4 (б), C6H4Br-4 (в), C6H4NO2-4 (г), C6H4OEt-4 (д), C6H4F-4 (е).

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 1′-арил-4′-гидрокси-3′-циннамоил-2Н,4Н-спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1′H)-трионов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 1′-арил-4′-гидрокси-3′-циннамоил-2Н,4Н-спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1′Н)-трионов.

Поставленная задача осуществляется путем кипячения в абсолютном толуоле метил 1-арил-3-циннамоил-4,5-диоксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилатов (Силайчев П.С., Филимонов В.О., Слепухин П.А., Масливец А.Н. // ЖОрХ. 2012, Т. 48, С. 563-567) (Ia-в) с 4-гидрокси-2Н-хромен-2-оном (II) по схеме:

I, III Ar=Ph (а), C6H4Me-4 (б), C6H4OMe-4 (в).

Процесс ведут путем выдерживания раствора реагентов в среде абсолютного толуола при температуре 108-110°C в течение 2-3 часов.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 1′-арил-4′-гидрокси-3′-циннамоил-2Н,4Н-спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1′H)-трионов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 4′-Гидрокси-1′-фенил-3′-циннамоил-2Н,4Н-спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1′H)-трион (IIIa).

К раствору 1.0 ммоль соединения (Iа) в 15 мл абсолютного толуола добавляли 1 ммоль соединения (II), кипятили 3 часа, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовали из смеси толуол-этилацетат (5:1). Выход 78%, т.пл. 253-254°C (толуол-этилацетат). Соединение (IIIa) C29H17NO7.

Найдено, %: С 70.84; Н 3.46; N 2.82.

Вычислено, %: С 70.88; Н 3.49; N 2.85.

Соединение (IIIa) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМФА и ДМСО, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в алканах и воде, дающее положительную пробу на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III).

В ИК спектре соединения (IIIa), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний енольной гидроксильной группы при 3208 см-1, лактонных карбонильных групп фуранового и хроменового структурных фрагментов при 1852 и 1725 см-1, лактамной карбонильной группы пиррольного структурного фрагмента при 1715 см-1, кетонной карбонильной группы и двойной связи циннамоильного заместителя при 1675 и 1650 см-1.

В спектре ПМР соединения (IIIa), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют дублеты протонов двойной связи циннамоильного заместителя при 7.57 и 7.75 м.д. с константами спин-спинового взаимодействия характерной для транс-замещенных алкенов (3Jтранс 15.8 Гц).

Пример 2. 4′-Гидрокси-1′-(4-метилфенил)-3′-циннамоил-2Н,4Н-спиро-[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1′H)-трион (IIIб).

К раствору 1.0 ммоль соединения (Iб) в 15 мл абсолютного толуола добавляли 1 ммоль соединения (II), кипятили 2 часа, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовали из смеси толуол-этилацетат (5:1). Выход 80%, т.пл. 236-237°C (толуол-этилацетат). Соединение (IIIб) C30H19NO7.

Найдено, %: С 71.23; Н 3.75; N 2.74.

Вычислено, %: С 71.28; Н 3.79; N 2.77.

Соединение (IIIб) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМФА и ДМСО, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в алканах и воде, дающее положительную пробу на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III).

В ИК спектре соединения (IIIб), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний енольной гидроксильной группы при 3183 см-1, лактонных карбонильных групп фуранового и хроменового структурных фрагментов при 1840 и 1738 см-1, лактамной карбонильной группы пиррольного структурного фрагмента при 1717 см-1, кетонной карбонильной группы и двойной связи циннамоильного заместителя при 1664 и 1651 см-1.

В спектре ПМР соединения (IIIб), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют дублеты протонов двойной связи циннамоильного заместителя при 7.60 и 7.74 м.д. с константами спин-спинового взаимодействия характерной для транс-замещенных алкенов (3Jтранс 15.8 Гц).

В спектре ЯМР 13С соединения (IIIб), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов атомов углерода ароматических заместителей и связанных с ними групп, а также двойной связи циннамоильного заместителя, присутствуют сигналы атомов углерода кетонной карбонильной группы C 3 ' C _ = O при 182.46 м.д., лактамной карбонильной группы С5′=O при 165.82 м.д., лактонных карбонильных групп С2=O при 157.63 м.д. и С4=O при 155.18 м.д., сигнал спиро-углеродного атома при 67.85 м.д., а также сигналы атомов углерода гетероциклической системы спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррола]: С4′ при 170.89 м.д., C9b при 163.53 м.д., C5a при 154.83 м.д., C3a при 101.80 м.д.

Соединение (IIIв) синтезировали аналогично.

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе 1′-арил-4′-гидрокси-3′-циннамоил-2Н,4Н-спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1′Н)-трионы (IIIа-в) с хорошими выходами, которые найдут применение в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

Пример 3. Фармакологическое исследование 1′-арил-4′-гидрокси-3′-циннамоил-2Н,4Н-спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1′H)-трионов (IIIa, в), на наличие анальгетической активности.

Оценку анальгетических свойств соединений (IIIа, в) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J. Pharmacol and Exper. Gher. 1953., 385-393). В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия.

Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединения (IIIа, в) обладают выраженной анальгетической активностью на уровне или превышающей таковую у препарата сравнения. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Похожие патенты RU2577523C2

название год авторы номер документа
1'-АРИЛ-1-БЕНЗИЛ-4'-ГИДРОКСИ-6,6-ДИМЕТИЛ-3'-ЦИННАМОИЛ-6,7-ДИГИДРОСПИРО[ИНДОЛ-3,2'-ПИРРОЛ]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-ТРИОНЫ И 1,1'-ДИАРИЛ-4'-ГИДРОКСИ-6,6-ДИМЕТИЛ-3'-ЦИННАМОИЛ-6,7-ДИГИДРОСПИРО[ИНДОЛ-3,2'-ПИРРОЛ]-2,4,5'(1Н,1',5Н)-ТРИОНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2012
  • Силайчев Павел Сергеевич
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Филимонов Валерий Олегович
  • Махмудов Рамиз Рагибович
RU2520005C2
1,1'-ДИАРИЛ-3'-АРОИЛ-4'-ГИДРОКСИ-1H-СПИРО[ИНДЕНО[1,2-b]ПИРРОЛ-3,2'-ПИРРОЛ]-2,4,5'-(1'H)-ТРИОНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2011
  • Бубнов Николай Владимирович
  • Денисламова Екатерина Сергеевна
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Масливец Андрей Николаевич
RU2467011C1
МЕТИЛ 1-АРИЛ-3-ГИДРОКСИ-3'-МЕТИЛ-2,4,5'-ТРИОКСО-6-ФЕНИЛ-2,4,5,6-ТЕТРАГИДРО-5'H-СПИРО[ИНДОЛ-7,4'-ИЗОКСАЗОЛ]-7a(1H)-КАРБОКСИЛАТЫ, МЕТИЛ 1-АРИЛ-(1'-ФЕНИЛ И 1'-БЕНЗИЛ)-3-ГИДРОКСИ-3'-МЕТИЛ-2,4,5'-ТРИОКСО-6-ФЕНИЛ-1',2,4,5,5',6-ГЕКСАГИДРОСПИРО[ИНДОЛ-7,4'-ПИРАЗОЛ]-7a(1H)-КАРБОКСИЛАТЫ И МЕТИЛ 1'-АРИЛ-3'-ГИДРОКСИ-1,2',3,4'-ТЕТРАОКСО-6'-ФЕНИЛ-1,2',3,4',5',6'-ГЕКСАГИДРОСПИРО[ИНДЕН-2,7'-ИНДОЛ]-7a'(1'H)-КАРБОКСИЛАТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2014
  • Силайчев Павел Сергеевич
  • Филимонов Валерий Олегович
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Махмудов Рамиз Рагибович
RU2577528C2
МЕТИЛ 5-(АРИЛКАРБАМОИЛ)-1-(БЕНЗИЛ И ФЕНИЛ)-4-ЦИННАМОИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-3-КАРБОКСИЛАТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2014
  • Силайчев Павел Сергеевич
  • Филимонов Валерий Олегович
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Махмудов Рамиз Рагибович
RU2583158C2
1,6'-ДИАРИЛ-3-АРОИЛ-4-ГИДРОКСИ-1',3'-ДИМЕТИЛСПИРО[ПИРРОЛ-2,5'-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН]-2',4',5(1Н,1'Н,3'Н)-ТРИОНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2012
  • Силайчев Павел Сергеевич
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Махмудов Рамиз Рагибович
RU2502738C2
16-АЛКОКСИ-14-АРИЛ-3,15-ДИОКСА-10-АЗАТЕТРАЦИКЛО [8,7,0,0.0] ГЕПТАДЕКА-4,6,8,13-ТЕТРАЕН-2,11,12-ТРИОНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2010
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Степанова Екатерина Евгеньевна
  • Махмудов Рамиз Рагибович
RU2435777C1
МЕТИЛ 3-МЕТИЛ-5-[2-(4-АРИЛАМИНО)-2-ОКСОАЦЕТИЛ]-1,6-ДИФЕНИЛ-1Н-ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИН-4-КАРБОКСИЛАТЫ И МЕТИЛ 3-МЕТИЛ-5-[2-(4-АРИЛАМИНО)-2-ОКСОАЦЕТИЛ]-6-СТИРИЛ-1-ФЕНИЛ-1Н-ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИН-4-КАРБОКСИЛАТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2012
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Бубнов Николай Владимирович
  • Силайчев Павел Сергеевич
  • Филимонов Валерий Олегович
  • Махмудов Рамиз Рагибович
RU2495039C1
АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО 2007
  • Рачева Надежда Львовна
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Федоровцева Анастасия Николаевна
RU2360914C1
3'-Ароил-1-бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индоло-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионы, обладающие анальгетической активностью и способ их получения 2018
  • Третьяков Никита Алексеевич
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Галеев Андрей Русланович
RU2688931C1
3-АРОИЛ-2-ГИДРОКСИ-2-(2-ОКСОЦИКЛОАЛКИЛ)ПИРРОЛО[2,1-С][1,4]БЕНЗОКСАЗИН-1,4(2Н)-ДИОНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2014
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Степанова Екатерина Евгеньевна
  • Махмудов Рамиз Рагибович
RU2564440C1

Реферат патента 2016 года 1'-АРИЛ-4'-ГИДРОКСИ-3'-ЦИННАМОИЛ-2Н,4Н-СПИРО[ФУРО[3,2-с]ХРОМЕН-3,2'-ПИРРОЛ]-2,4,5'(1'Н)-ТРИОНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Изобретение относится к новым индивидуальным соединениям 1′-арил-4′-гидрокси-3′-циннамоил-2Н,4Н-спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1′H)-трионы формулы (IIIа-в),

где Ar=Ph (а), C6H4Me-4 (б), C6H4OMe-4 (в), которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии как обладающие анальгетической активностью, и способу их получения. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.

Формула изобретения RU 2 577 523 C2

1. 1′-Арил-4′-гидрокси-3′-циннамоил-2H,4Н-спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1′Н)-трионы формулы

где III, Ar=Ph (а), С6Н4Ме-4 (б), С6Н4ОМе-4 (в).

2. 1′-Арил-4′-гидрокси-3′-циннамоил-2Н,4Н-спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1′Н)-трионы формулы

где III, Ar=Ph (а), С6Н4ОМе-4 (в),
обладающие анальгетической активностью.

3. Способ получения 1′-арил-4′-гидрокси-3′-циннамоил-2Н,4Н-спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1Н)-трионов,
отличающийся тем, что метил 1-арил-3-циннамоил-4,5-диоксо-4,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксилаты (Ia-в) подвергают взаимодействию с 4-гидрокси-2H-хромен-2-оном (II) в среде инертного апротонного растворителя - толуола, при температуре 108-110°C в течение 2-3 часов.

где III, Ar=Ph (a), C6H4Me-4 (б), C6H4OMe-4 (в).

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 108-110°C - температура кипения толуола.

5. Способ по п. 3 или 4, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный толуол.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2016 года RU2577523C2

1'-АРИЛ-1-БЕНЗИЛ-4'-ГИДРОКСИ-6,6-ДИМЕТИЛ-3'-ЦИННАМОИЛ-6,7-ДИГИДРОСПИРО[ИНДОЛ-3,2'-ПИРРОЛ]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-ТРИОНЫ И 1,1'-ДИАРИЛ-4'-ГИДРОКСИ-6,6-ДИМЕТИЛ-3'-ЦИННАМОИЛ-6,7-ДИГИДРОСПИРО[ИНДОЛ-3,2'-ПИРРОЛ]-2,4,5'(1Н,1',5Н)-ТРИОНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2012
  • Силайчев Павел Сергеевич
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Филимонов Валерий Олегович
  • Махмудов Рамиз Рагибович
RU2520005C2
С.M.ТУТЫНИНА и др., "Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы", ЖОрХ, т.49,вып.1, с.101-104,2013
П.С.СИЛАЙЧЕВ и др., "Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы", ЖОрХ, т.48,вып.4,с.563-567,2012.

RU 2 577 523 C2

Авторы

Силайчев Павел Сергеевич

Филимонов Валерий Олегович

Масливец Андрей Николаевич

Махмудов Рамиз Рагибович

Даты

2016-03-20Публикация

2014-06-03Подача