ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АГЕНТЫ 713 Российский патент 2014 года по МПК C07D491/10 A61K31/4245 A61P3/04 A61P25/18 A61P25/22 A61P25/24 A61P25/28 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к определенным (3-(4-(1- или 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)фенокси- или фенилтио)азетидин-1-ил)(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанонам формулы I, к способам получения таких соединений, к промежуточным соединениям, используемым в этих способах, а также к их применению в лечении заболеваний или состояний, связанных с меланинконцентрирующим гормоном, например ожирения, состояний, связанных с ожирением, тревоги и депрессии, и к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Считают, что эффекты меланинконцентрирующего гормона (МСН) вовлечены в такие заболевания как тревога, депрессия, ожирение и расстройства, связанные с ожирением. Обнаружено, что МСН является основным регулятором пищевого поведения и энергетического гомеостаза и представляет собой собой естественный лиганд орфанового рецептора, сопряженного с G белком, имеющего размер 353 аминокислоты (GPCR), обозначаемого как SLC-1 (также известного как GPR24). SLC-1 гомологичен по последовательности рецепторам соматостатина и его часто называют "рецептором меланинконцентрирующего гормона" (рецептором МСН типа 1, рецептором МСН1 или MCHR1).

У мышей, лишенных рецептора МСН1, отсутствует повышенная пищевая реакция на МСН и наблюдается сухощавый фенотип, что позволяет предположить, что этот рецептор отвечает за опосредование влияния МСН на питание. Также показано, что антагонисты рецептора МСН блокируют влияние МСН на питание и снижают вес и ожирение у мышей в модели ожирения, вызванного диетой. Сохранение распределения и последовательности рецепторов МСН1 предполагает сходную роль этого рецептора у человека и грызунов. Поэтому антагонисты рецептора МСН1 предложены для лечения ожирения и других расстройств, характеризующихся перееданием и избыточным весом.

Полученные данные также позволяют предположить, что MCHR1 играет роль в регуляции настроения и стресса. В центральной нервной системе мРНК и белок MCHR1 распределены в различных гипоталамических ядрах, включая, например, паравентрикулярное ядро (PVN) и медиальный отдел прилежащего ядра; и лимбических структурах, включая, например, гиппокамп, септу, миндалевидное тело, голубое пятно и ядро шва, все из которых, как считают, вовлечены в регуляцию эмоций и стресса.

Сообщают, что введение МСН в медиальную предзрительную область вызывает тревогу, хотя также описывается и обратный, сходный с анксиолитическим эффект инъекции МСН. Инъекция МСН в медиальный отдел прилежащего ядра, изобилующий MCHR1, снижала подвижность крыс в тесте принудительного плавания, наводя на мысль о депрессивном эффекте. Также сообщают, что в тестах на грызунах антагонисты MCHR1 проявляют антидепрессивный и сходный с анксиолитическим эффекты, что позволяет говорить об определенной роли MCHR1 в депрессии и тревоге.

Таким образом, считают, что МСН-антагонисты, вероятно, могут принести пользу многим людям, обладают потенциальной возможностью ослаблять тревогу и депрессию и могут быть полезными при лечении ожирения и связанных с ожирением состояний.

В настоящее время при разработке новых лекарственных средств представляет собой интерес Н3-гистаминовый рецептор. Н3 рецептор является пресинаптическим ауторецептором, локализованным как в центральной, так и в периферийной нервных системах, а также в коже и таких органах, как легкие, кишечник, возможно селезенка и желудочно-кишечный тракт.Последние данные позволяют предположить, что Н3 рецептор обладает собственной, конститутивной активностью in vitro, а также in vivo (то есть является активным в отсутствии агониста). Соединения, действующие как обратные агонисты, могут ингибировать такую активность. Показано, что Н3-гистаминовый рецептор регулирует высвобождение гистамина, а также других нейромедиаторов, таких как, например, серотонин и ацетилхолин. Некоторые Н3-гистаминовые лиганды, такие как, например, антагонисты или обратные агонисты Н3-гистаминового рецептора могут увеличивать высвобождение нейромедиаторов в мозге, тогда как другие Н3-гистаминовые лиганды, такие как, например, агонисты Н3-гистаминового рецептора могут ингибировать биосинтез гистамина, а также ингибировать высвобождение нейромедиаторов. Это позволяет предположить, что агонисты, обратные агонисты и антагонисты Н3-гистаминового рецептора могли бы опосредовать нейрональную активность. Поэтому были предприняты усилия по разработке новых терапевтических средств, нацеленных на Н3-гистаминовый рецептор. Предполагают, что соединения, модулирующие Н3-гистаминовые рецепторы, могут быть полезными в лечении когнитивного дефицита при шизофрении, нарколепсии, ожирения, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, боли и болезни Альцгеймера.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предложены соединения, которые являются антагонистами рецептора МСН1 и поэтому возможно являются полезными при лечении тревоги, депрессии, ожирения и связанных с ожирением состояний. Соединения также являются модуляторами Н3-гистаминового рецептора и могут быть полезными при лечении когнитивного дефицита при шизофрении, нарколепсии, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, боли и болезни Альцгеймера. Соединения также могут быть особенно полезными при лечении расстройств, которые требуют двойного воздействия на рецепторы МСН и Н3, например, при лечении ожирения и связанных с ожирением состояний.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предложено соединение формулы I

или его фармацевтически приемлемая соль, в которых

R¹ представляет собой Н, фторо-, хлоро-, бромо-, циано-, С_1-3алкильную группу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо, или С_1-2алкоксигруппу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо;

А представляет собой О или S;

R² и R³ независимо представляют собой Н, фторо-, хлоро-, бромо-, С_1-4алкильную группу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо, или С_1-4алкоксигруппу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо; при условии, что R² и R³ не находятся в метаположении относительно друг друга;

R⁴ и R⁵ независимо представляют собой Н или С_1-4алкильную группу; и

Х и Y независимо представляют собой О или СН₂, при условии, что Х и Y являются разными.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы IA

или его фармацевтически приемлемая соль, в которых

R¹ представляет собой Н, фторо-, хлоро-, бромо-, циано-, С_1-3алкильную группу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо, С_1-2алкоксигруппу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо;

А представляет собой О или S; и

R² и R³ независимо представляют собой Н, фторо-, хлоро-, бромо-, C_1-4алкильную группу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо, или С_1-4алкоксигруппу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо; при условии, что R² и R³ не находятся в метаположении относительно друг друга.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы IВ

или его фармацевтически приемлемая соль, в которых

R¹ представляет собой Н, хлоро- или С_1-2алкоксигруппу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо;

А представляет собой О или S; и

R² представляет собой Н или хлоро.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы IC

или его фармацевтически приемлемая соль, в которых

R¹ представляет собой Н, хлоро- или С_1-2алкоксигруппу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо;

А представляет собой О или S; и

R³ представляет собой H или хлоро.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы ID

или его фармацевтически приемлемая соль, в которых

R^a и R^b независимо представляют собой Н или С_1-4алкильную группу;

R¹ представляет собой Н, хлоро- или С_1-2алкоксигруппу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо;

А представляет собой О или S; и

R³ представляет собой Н или хлоро.

Далее представлены частные значения заместителей R^a, R^b, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, X, Y. Следует понимать, что такие значения могут быть использованы, когда это уместно, в любых определениях, пунктах формулы изобретения или воплощениях, описанных выше или ниже, например, в соответствующих случаях в любой из формул I, IA, IB, IC или ID.

В частности, R^a представляет собой Н или метил.

В частности, R^b представляет собой Н или метил.

В частности, R¹ представляет собой Н, хлоро, фторо, метокси или дифторметокси.

В частности, R² представляет собой Н или хлоро.

В частности, R³ представляет собой Н или хлоро.

В частности, R⁴ представляет собой Н.

В частности, R⁵ представляет собой Н.

В частности, А представляет собой О.

В частности, А представляет собой S.

В частности, Х представляет собой О.

В частности, Y представляет собой СН₂.

Термин "С_1-4алкил" относится к алкановому радикалу с линейной или разветвленной цепью, содержащему от 1 до 4 атомов углерода. Типичные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, 1-метилпропил, н-бутил, трет-бутил и изобутил.

Термин “C_1-4 алкокси” относится к группам общей формулы -OR^a, где R^a выбран из С_1-4алкилов. Типичные алкоксигруппы включают, без ограничения, метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, трет-бутокси- или изобутоксигруппы.

Далее в данной заявке термин формула I обозначает соединение формулы I, или формулы IA, или формулы IB, или формулы IC, или формулы ID, если не указано иное.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложено одно или более чем одно из следующих соединений:

(3-(4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)-3-хлорфенокси)азетидин-1-ил)(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон;

(3-(4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)фенокси)азетидин-1-ил)(5-(4-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон;

(3-(4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)фенокси)азетидин-1-ил)(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон;

(3-(4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)фенокси)азетидин-1-ил)(5-(4-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон;

(3-(4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)фенилтио)азетидин-1-ил)(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон;

(3-(4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)фенокси)азетидин-1-ил)(5-(4-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон;

(3-(4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)фенокси)азетидин-1-ил)(5-(4-(дифторметокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон;

(3-(4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)-2-хлорфенокси)азетидин-1-ил)(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон;

(3-(4-((3,3-диметил-1-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метил)фенокси)-азетидин-1-ил)(5-(4-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон; и

(3-(2-хлор-4-((3,3-диметил-1-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метил)фенокси)азетидин-1-ил)(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Специалистам в данной области очевидно, что настоящее изобретение может включать любое количество вышеуказанных соединений от 1 до 10 включительно. Также специалистам в данной области очевидно, что настоящее изобретение охватывает соединения формулы I, помимо любого одного или более чем одного из вышеперечисленных соединений.

Далее в данном изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель.

Кроме того, далее в данном изобретении предложен способ лечения или профилактики заболевания или состояния, при котором благоприятно модулирование рецептора МСН1, включающий введение теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Также далее в данном изобретении предложено применение соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли или их смесей для лечения или профилактики заболевания или состояния, при котором благоприятно модулирование рецептора МСН1.

Также далее в данном изобретении предложено применение соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, или их смесей для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, при котором благоприятно модулирование рецептора МСН1.

Также далее в данном изобретении предложено применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы I для лечения заболевания или состояния, при котором благоприятно модулирование рецептора МСН1, в частности ожирения.

Термин "MCHR" относится к рецепторному белку меланинконцентрирующего гормона типа 1 (MCHR1), если не указано иное.

Термины "лечить", “акт лечения” и "лечение" относятся к модулированию заболевания и/или его сопутствующих симптомов.

Термины "предупреждать", “предупреждающий” и "предупреждение" относятся к уменьшению или устранению заболевания и/или его сопутствующих симптомов.

Термины “модулировать”, “модулирует”, “модулирующий” и “модуляция” в данном документе относятся, например, к активации (например, воздействию агониста) или ингибированию (например, воздействию антагониста) MCHR.

Термин “фармацевтически приемлемый” в данном документе означает, что объект, идентифицируемый как “фармацевтически приемлемый”, является пригодным и физиологически приемлемым для введения пациенту/субъекту. Например, термин “фармацевтически приемлемая соль (соли)” обозначает пригодную и физиологически приемлемую соль (соли).

Термин “профилактика" в данном документе относится к (1) предупреждению развития заболевания и/или состояния; и/или (2) предупреждению ухудшения заболевания и/или состояния при возникновении заболевания и/или состояния,

Термин "состояние или заболевание, опосредованное MCHR" в данном документе относится к состоянию или заболеванию, которое чувствительно к модуляции агентом, активным в отношении MCHR.

Термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения, достаточному для модулирования одного или более чем одного симптома состояния или заболевания, лечение которого проводится.

Следующее воплощение относится к описанным в данном документе соединениям, где один или более чем один атом представляет собой собой радиоизотоп того же самого элемента, например дейтерий, ¹³С или ¹⁴С. В частном воплощении соединение мечено тритием. Такие меченые радиоизотопом соединения синтезируют либо используя меченые изотопом исходные вещества, либо, в случае трития, с помощью замещения водорода тритием общеизвестными способами. Известные методы включают (1) электрофильное галогенирование с последующим восстановлением галогена в присутствии - источника - трития, например, гидрирование газообразным тритием в присутствии палладиевого катализатора или (2) замещение водорода тритием, выполняемое в присутствии газообразного трития и подходящего металлорганического (например, палладиевого) катализатора.

Меченое тритием соединение может быть полезно в идентификации новых лекарственных соединений, способных связываться с рецептором МСН1 и модулировать его активность за счет агонизма, частичного агонизма или антагонизма. Такие меченые тритием соединения могут быть использованы в экспериментах по измерению замещения этих соединений для оценки связывания лигандов, которые связываются с рецепторами МСН1.

В следующем воплощении соединения, раскрытые в данном изобретении, могут дополнительно включать один или более чем один атом радиоизотопа. В частной форме этого воплощения соединение включает радиоактивный галоген. Такие меченые изотопом соединения синтезируют общеизвестными способами, используя меченые изотопом исходные вещества. В частном воплощении радиоизотоп выбран из ¹⁸F, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Вr, ⁷⁶Вr, ⁷⁷Вr или ⁸²Вr. В более частном воплощении радиоизотоп представляет собой собой ¹⁸F.

Очевидно, что если соединения по настоящему изобретению содержат один или более чем один хиральный центр, соединения по изобретению могут существовать и могут быть выделены в энантиомерной или диастереомерной формах или в виде рацемической смеси. Настоящее изобретение включает любые возможные энантиомеры, диастереомеры, рацематы соединений формулы I или их смеси. Оптически активные формы соединения по изобретению могут быть получены, например, хиральным хроматографическим разделением рацемата, синтезом из оптически активных исходных веществ или асимметричным синтезом, основанным на описанных ниже способах.

Соединения по настоящему изобретению могут быть очищены с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области. Такие способы могут быть выбраны из, например, кристаллизации, суспендирования или хроматографии. Хроматографические способы могут быть выбраны из способов, в которых, например, используют методы обращенной или нормальной фаз. Элюирующий растворитель или смесь растворителей могут быть выбраны из растворителей, подходящих для данного способа.

Также следует понимать, что настоящее изобретение охватывает таутомеры соединений формулы I.

Очевидно, что определенные соединения по изобретению, включая их фармацевтически приемлемые соли, могут существовать как в сольватированной, например гидратированной, так и в несольватированной формах. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все такие сольватированные формы соединений формулы I.

Соединения формулы I также могут образовывать соли. Поэтому при упоминании в данном документе соединения формулы I такое упоминание, если не указано иное, включает его соли. В одном из воплощений соединения формулы I образуют фармацевтически приемлемые соли. В другом воплощении соединения формулы I образуют соли, которые могут быть, например, использованы для выделения и/или очистки соединений формулы I.

Как правило, фармацевтически приемлемые соли соединения формулы I могут быть получены с помощью хорошо известных в данной области стандартных способов. Эти стандартные способы включают, без ограничения, например, реакцию достаточно щелочного соединения, такого как, например, алкиламин, с подходящей кислотой, такой как, например, НСl или уксусная кислота, с получением физиологически приемлемого аниона.

В одном из воплощений соединение формулы I может быть преобразовано в фармацевтически приемлемую соль или ее сольват, в частности в соль присоединения кислоты, такую как, например, гидрохлорид, гидробромид, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, метансульфонат и лара-толуолсульфонат.

Как правило, соединения формулы I могут быть получены в соответствии со следующими ниже Схемами и исходя из общеизвестных для специалистов в данной области сведений, и/или в соответствии со способами, предложенными ниже в Примерах. Растворители, температуры, давления и другие условия реакций могут быть легко выбраны специалистом в данной области. Исходные вещества имеются в продаже или легко могут быть получены специалистом в данной области. При получении соединений могут быть использованы комбинаторные методы, например, если промежуточные соединения имеют группы, пригодные для этих методов.

Термин “защитная группа амина” относится к известным в данной области группировкам, способным присоединяться к аминогруппе таким образом, чтобы предотвратить участие аминогруппы в реакции, проходящей где-либо в молекуле, содержащей эту группу. Подходящие защитные группы амина, например, включают, без ограничения, защитные группы амина, описанные в “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991. Защитная группа амина может представлять собой, например, защитную группу уретанового типа (которую также часто называют карбаматной защитной группой), включая, без ограничения, например, арилалкилоксикабонильные группы, такие как, например, бензилоксикарбонил, и алкоксикарбонильные группы, такие как, например, метоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил. Обычно аминозащитная группа представляет собой собой трет-бутоксикарбонил.

Соединения формулы I могут быть получены

a) взаимодействием соединения формулы II

,

где А, X, Y, R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено выше, с соединением формулы III

,

где R¹ является таким, как определено выше, и L₁ представляет собой уходящую группу, например С_1-4алкокси группу, возможно в присутствии растворителя, например этанола, и при температуре в диапазоне от 0 до 150°С, в частности в диапазоне от 50 до 120°С; или

b) взаимодействием соединения формулы IV

,

где А, X, Y, R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено выше, с соединением формулы V

,

где R¹ является таким, как определено выше, и L₂ представляет собой собой уходящую группу, например мезилокси или тозилокси, в присутствии щелочного соединения, например Cs₂CO₃, возможно в присутствии растворителя, например ДМФА или предпочтительно ДМА, и при температуре в диапазоне от 0 до 150°С, в частности в диапазоне от 50 до 120°С; или

c) взаимодействием соединения формулы VI

,

где X, Y, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено выше, с соединением формулы VII

,

где R¹, R², R³ и А являются такими, как определено выше, и L₃ представляет собой уходящую группу, например галоген, в частности хлор или бром; возможно в присутствии растворителя, например ДМФА, и возможно в присутствии щелочного соединения, например амина, например N-этил-N-изопропилпропан-2-амина, при температуре в диапазоне от 0 до 150°С, в частности в диапазоне от 5 до 50°С; или

d) взаимодействием соединения формулы VI

,

где X, Y, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено выше, с соединением формулы XII

,

где R¹, R², R³ и А являются такими, как определено выше, в присутствии восстановителя, например триацетоксиборгидрида натрия, в подходящем растворителе, например дихлорметане, и возможно в присутствии щелочного соединения, например амина, такого как N-этил-N-изопропилпропан-2-амин.

Если соединение формулы III представляет собой собой сложный эфир, соединение формулы I может быть получено реакцией соединение формулы II и эфира формулы III, возможно в присутствии растворителя, например этанола, и возможно в присутствии катализатора, такого как цианид натрия, и при температуре в диапазоне от 0 до 150°С, в частности в диапазоне от 50 до 120°С. При использовании катализатора, такого как цианид натрия, температура предпочтительно примерно равна температуре окружающей среды, например от 10 до 30°С.

Соединения формул II и IV могут быть получены, как показано ниже на схеме 1 и способами, анологичными тем, которые описаны в примерах.

Схема 1

Стадия 1

Соединение формулы IV может быть получено взаимодействием соединения формулы VI, в котором R⁴ и R⁵ являются такими, как определено выше, с производным бензальдегида формулы VIII, в котором А, R² и R³ являются такими, как определено выше, и восстановителем, например триацетоксиборгидридом натрия, в подходящем растворителе, например дихлорметане.

Стадия 2

Соединение формулы IX может быть получено взаимодействием соединения формулы IV с соединением азетидина формулы X,

,

где PG представляет собой аминозащитную группу, например, трет-бутоксикарбонил, и L₄ представляет собой уходящую группу, например, мезилокси или тозилокси, в присутствии основания, например, Cs₂CO₃, в присутствии подходящего растворителя, например ДМФА.

Стадия 3

Соединение формулы II может быть получено обработкой соединения формулы IX агентом для удаления защиты, например HCl или ТФУ, в подходящем растворителе, например дихлорметане.

Соединения формулы III могут быть получены общеизвестными способами, например способами, описанными в Journal fuer Praktische Chemie, 327, 109-116 (1985), с использованием соединений бензгидразида формулы XI,

,

где R¹ является таким, как определено выше.

Соединения формулы V могут быть получены, как показано ниже на схеме 2, и способами, аналогичными тем, которые описаны в примерах.

Схема 2

Стадия 1

Соединение формулы VII могут быть получены взаимодействием соединения формулы III, в котором R¹ является таким, как определено выше, с 3-гидроксиазетидином или его солью в присутствии щелочного соединения, например триэтиламина, возможно в присутствии катализатора, например цианида натрия, в подходящем растворителе, например метаноле.

Стадия 2

Соединение формулы V может быть получено обработкой соединения формулы VII агентом, активирующим спиртовую группу, например метансульфонилхлоридом, в присутствии основания, например триэтиламина, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан.

Соединения формулы VI могут быть получены общеизвестными способами, например такими, как описаны в Angew. Chem. Int. Ed., 47, 4512-4515 (2008) и WO 2008/131103.

Соединения формул VIII, X и XI либо имеются в продаже, либо могут быть легко получены способами, хорошо известными специалистам в данной области.

Соединения формулы XII могут быть получены взаимодействием соединения формулы V, в котором R¹ и L₂ являются такими, как определено выше, с соединением формулы VIII, в котором R², R³ и А являются такими, как определено выше, в присутствии основания, например Cs₂CO₃, возможно в присутствии растворителя, например DMF, и при температуре в диапазоне от 0 до 150°С, в частности в диапазоне от 50 до 120°С.

Полагают, что соединения формул II, IV, V, VII и XII являются новыми и заявлены в данном документе как следующий аспект настоящего изобретения. В предпочтительном аспекте изобретения эти соединения являются по существу чистыми, например имеют чистоту более 50%, в частности более 95% и в особенности более 99%.

Следующее воплощение изобретения относится к способу лечения или профилактики заболевания или состояния, при котором благоприятно модулирование рецептора МСН1, включающему введение теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Более конкретное воплощение относится к способу лечения или профилактики заболевания или состояния, при котором благоприятно модулирование рецептора МСН1, включающему введение теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

Следующее воплощение изобретения относится к применению соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемых солей, или их смесей для лечения или профилактики заболевания или состояния, при котором благоприятно модулирование рецептора МСН1.

Более конкретное воплощение изобретения относится к применению антагонистических соединений формулы I, или их фармацевтически приемлемых солей, или их смесей для лечения или профилактики заболевания или состояния, при котором благоприятно модулирование рецептора МСН1.

Следующее воплощение изобретения относится к применению соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемых солей, или их смесей для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, при котором благоприятно модулирование рецептора МСН1.

Следующее воплощение изобретения относится к применению соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемых солей, или их смесей в качестве лекарственного средства.

Другое воплощение изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемые соли, или их смеси и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель.

Следующее воплощение изобретения относится к фармацевтической композиции, полезной для лечения или профилактики упомянутого в данном изобретении заболевания или состояния, обусловленного дисфункцией рецепторов МСН1, у теплокровного животного, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, или их смеси, эффективное для лечения или профилактики такого заболевания или состояния, и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель.

В одном из воплощений, теплокровное животное представляет собой собой млекопитающее, включая, без ограничения, например, человека и домашних животных, таких как, например, собаки, кошки и лошади.

В следующем воплощении теплокровное животное представляет собой собой человека.

В одном из воплощений изобретения заболевание и/или состояние, для лечения или профилактики которого соединение формулы I может быть использовано, включает, без ограничения, например, расстройства настроения, тревожные расстройства и расстройства приема пищи.

Типичные расстройства настроения включают, без ограничения, например, депрессивные расстройства, такие как, например, большое депрессивное расстройство(а) и дистимическое расстройство(а); биполярную депрессию и/или биполярную манию, такие как, например, биполярное расстройство 1 типа, включая, без ограничений, расстройства с маниакальными, депрессивными и смешанными эпизодами, и биполярное расстройства II типа; циклотимическое расстройство(а); тревожную депрессию; и расстройства настроения, связанные с общим состоянием здоровья.

Типичные тревожные расстройства включают, без ограничения, например, паническое расстройство(а) без агорафобии; паническое расстройство(а) с агорафобией; агорафобию без панического расстройств(а) в анамнезе; специфические фобии; социальную фобию; обсессивно-компульсивное расстройство(а); расстройство(а), связанные со стрессом; посттравматическое стрессовое расстройство(а), острую(ые) реакцию(и) на стресс; генерализованное тревожное расстройство(а); и генерализованное тревожное расстройство(а), связанное с общим состоянием здоровья.

Типичные расстройства приема пищи включают, без ограничения, например, ожирение.

Многие из упомянутых выше состояний и расстройств определены, например, в руководстве American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental disorders, Fourth Edition, Text Revision, Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000.

Другое воплощение относится к способу лечения или профилактики расстройства настроения, тревожного расстройства или расстройства приема пищи, включающему введение теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемых солей, или их смесей.

Другое воплощение относится к способу лечения или профилактики расстройства настроения, включающему введение теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемых солей, или их смесей.

Другое воплощение относится к способу лечения или профилактики тревожного расстройства, включающему введение теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемых солей, или их смесей.

Другое воплощение относится к способу лечения или профилактики расстройства приема пищи, включающему введение теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемых солей, или их смесей.

В другом воплощении предложен способ лечения или профилактики заболевания или состояния, выбранного из тревоги, депрессии и ожирения, у теплокровного животного, включающий введение указанному животному, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

В другом воплощении предложен способ лечения или профилактики тревоги у теплокровного животного, включающий введение указанному животному, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

В другом воплощении предложен способ лечения или профилактики генерализованного тревожного расстройства у теплокровного животного, включающий введение указанному животному, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

В другом воплощении предложен способ лечения или профилактики депрессии у теплокровного животного, включающий введение указанному животному, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

В другом воплощении предложен способ лечения или профилактики ожирения у теплокровного животного, включающий введение указанному животному, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

Более конкретное воплощение относится к способу лечения или профилактики заболевания или состояния, при котором благоприятно модулирование рецептора МСН1, включающему введение теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества антагонистического соединения формулы I.

Следующее воплощение изобретения относится к способу лечения или профилактики заболевания или состояния, выбранного из тревоги, депрессии и ожирения, у теплокровного животного, включающему введение указанному животному, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Следующее воплощение изобретения относится к способу лечения или профилактики тревоги у теплокровного животного, включающему введение указанному животному, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Следующее воплощение изобретения относится к способу лечения или профилактики генерализованного тревожного расстройства у теплокровного животного, включающему введение указанному животному, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Следующее воплощение изобретения относится к способу лечения или профилактики депрессии у теплокровного животного, включающему введение указанному животному, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Следующее воплощение изобретения относится к способу лечения или профилактики ожирения у теплокровного животного, включающему введение указанному животному, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Следующее воплощение изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики заболевания или состояния, при котором благоприятно модулирование рецептора МСН1.

Более конкретное воплощение изобретения относится к применению антагонистических соединений формулы I или их фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики заболевания или состояния, при котором благоприятно модулирование рецептора МСН1.

Следующее воплощение изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики заболевания или состояния, выбранного из расстройства настроения, тревожного расстройства и расстройства приема пищи.

Следующее воплощение изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики расстройства настроения.

Следующее воплощение изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики тревожного расстройства.

Следующее воплощение изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики расстройства приема пищи.

Следующее воплощение изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики заболевания или состояния, выбранного из тревоги, депрессии и ожирения.

Следующее воплощение изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики тревоги.

Следующее воплощение изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики генерализованного тревожного расстройства.

Следующее воплощение изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики депрессии.

Следующее воплощение изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики ожирения.

Следующее воплощение изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, при котором благоприятно модулирование рецептора МСН1.

Следующее воплощение изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, выбранного из расстройства настроения, тревожного расстройства и расстройства приема пищи.

Следующее воплощение изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики расстройства настроения.

Следующее воплощение изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики тревожного расстройства.

Следующее воплощение изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики расстройства приема пищи.

Следующее воплощение изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, выбранного из тревоги, депрессии и ожирения.

Следующее воплощение изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики тревоги.

Следующее воплощение изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики генерализованного тревожного расстройства.

Следующее воплощение изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики депрессии.

Следующее воплощение изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики ожирения.

Следующее воплощение касается применения соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики инсулинорезистентности, жировой дистрофии печени (включая неалкогольный стеатогепатит (НАСГ)), жировой инфильтрации печени или приступов апноэ во сне.

Следующее воплощение изобретения относится к применению" соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства.

Далее в данном изобретении предложено применение соединений формулы I, или их диастереомеров, или их энантиомеров, или фармацевтически приемлемых солей формулы I, или их диастереомеров или энантиомеров, или их смесей для изготовления лекарственного средства для терапии расстройства, выбранного из когнитивного дефицита при шизофрении, нарколепсии, ожирения, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, боли и болезни Альцгеймера.

Далее в данном изобретении предложено применение соединений формулы Iс, или их диастереомеров или энантиомеров, или фармацевтически приемлемых солей соединений формулы Iс, или их диастереомеров или энантиомеров, или их смесей для изготовления лекарственного средства для терапии расстройства, выбранного из когнитивного дефицита при шизофрении, нарколепсии, ожирения, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, боли и болезни Альцгеймера.

Далее в данном изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или Iс, или их диастереомеры или энантиомеры, или фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I или Iс, или их диастереомеры или энантиомеры, или их смеси, и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель.

Далее в данном изобретении предложен способ лечения расстройства, выбранного из когнитивного дефицита при шизофрении, нарколепсии, ожирения, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, боли и болезни Альцгеймера у теплокровного животного, включающий введение указанному животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или Iс, или его диастереомеров, энантиомеров или их смесей, или фармацевтически приемлемых солей соединений формулы I или Iс, или их диастереомеров, энантиомеров или смесей.

Далее в данном изобретении предложен способ лечения расстройства, при котором благоприятно модулирование Н3-гистаминового рецептора, включающий введение теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или Iс, или его диастереомеров, энантиомеров или их смесей, или фармацевтически приемлемых солей соединений формулы I или Iс, или их диастереомеров, энантиомеров или смесей.

Другое воплощение изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель.

Следующее воплощение изобретения относится к фармацевтической композиции, полезной для лечения или профилактики упомянутого в данном изобретении заболевания или состояния, обусловленного дисфункцией рецептора МСН1, у теплокровного животного, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное для лечения или профилактики такого заболевания или состояния, и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель.

В одном из воплощений теплокровное животное представляет собой собой млекопитающее, включая, без ограничения, например, человека и домашних животных, таких как, например, собаки, кошки и лошади.

В следующем воплощении теплокровное животное представляет собой собой человека.

В другом воплощении изобретения предложен способ получения соединения формулы I.

В другом воплощении изобретения соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемая соль, и/или фармацевтическая композиция, или лекарственный препарат, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, могут быть введены одновременно, совместно, последовательно или раздельно с другим фармацевтически активным соединением, выбранным из следующего:

(1) антидепрессантов, включая, без ограничения, например, агомелатин, амитриптилин, амоксапин, бупропион, циталопрам, кломипрамин, дезипрамин, доксепин, дулоксетин, эльзасонан, эсциталопрам, флувоксамин, флуоксетин, гепирон, имипрамин, ипсапирон, мапротилин, нортриптилин, нефазодон, пароксетин, фенелзин, протриптилин, рамелтеон, ребоксетин, робалзотан, сертралин, сибутрамин, тионизоксетин, транилципромин, тразодон, тримипрамин, венлафаксин и эквиваленты и их фармацевтически активные изомеры и метаболиты;

(2) атипичных нейролептиков, включая, без ограничения, например, кветиапин и его фармацевтически активные изомеры и метаболиты;

(3) нейролептиков, включая, без ограничения, например, амисульприд, арипипразол, азенапин, бензизоксидил, бифепрунокс, карбамазепин, клозапин, хлорпромазин, дебензапин, дивалпроекс, дулоксетин, эсзопиклон, галоперидол, илоперидон, ламотриджин, локсапин, мезоридазин, оланзапин, палиперидон, перлапин, перфеназин, фенотиазин, фенилбутилпиперидин, пимозид, прохлорперазин, рисперидон, сертиндол, сульпирид, супроклон, суриклон, тиоридазин, трифлуоперазин, триметозин, вальпроат, вальпроевую кислоту, зопиклон, зотепин, зипрасидон и эквиваленты и их фармацевтически активные изомеры и метаболиты;

(4) анксиолитиков, включая, без ограничения, например, алнеспирон, азапироны, бензодиазепины, барбитураты, такие как адиназолам, алпразолам, балезепам, бентазепам, бромазепам, бротизолам, буспирон, клоназепам, клоразепат, хлордиазепоксид, ципразепам, диазепам, дифенгидрамин, эстазолам, фенобам, флунитразепам, флуразепам, фосазепам, лоразепам, лорметазепам, мепробамат, мидазолам, нитразепам, оксазепам, празепам, квазепам, реклазепам, траказолат, трепипам, темазепам, триазолам, улдазепам, золазепам и эквиваленты, и их фармацевтически активные изомеры и метаболиты;

(5) противосудорожных средств, включая, без ограничения, например, карбамазепин, вальпроат, ламотриджин, габапентин и эквиваленты, и их фармацевтически активные изомеры и метаболиты;

(6) лекарственных средств для лечения болезни Альцгеймера, включая, без ограничения, например, донепезил, мемантин, такрин и эквиваленты, и их фармацевтически активные изомеры и метаболиты;

(7) лекарственных средств для лечения болезни Паркинсона, включая, без ограничения, например, депренил, L-допа, реквип, мирапрекс, ингибиторы моноаминоксидазы Б (МАО-Б), такие как селегелин и разагилин, ингибиторы соmР, такие как тасмар, ингибиторы А-2, ингибиторы обратного захвата допамина, антагонисты N-метил-D-аспартата (NMDA), агонисты никотина, агонисты допамина, ингибиторы нейрональной синтазы оксида азота и эквиваленты, и их фармацевтически активные изомеры и метаболиты;

(8) лекарственных средств для лечения мигрени, включая, без ограничения, например, алмотриптан, амантадин, бромокриптин, буталбитал, каберголин, дихлоралфеназон, элетриптан, фроватриптан, лизурид, наратриптан, перголид, прамипексол, ризатриптан, ропинирол, суматриптан, золмитриптан, зомитриптан и эквиваленты и их фармацевтически активные изомеры и метаболиты;

(9) лекарственных средств для лечения инсульта, включая, без ограничения, например, абциксимаб, активазу, NXY-059, цитиколин, кробенетин, десмотеплазу, репинотан, траксопродил и эквиваленты и их фармацевтически активные изомеры и метаболиты;

(10) лекарственных средств для лечения недержания мочи, включая, без ограничения, например, дарифенацин, флавоксат, оксибутинин, пропиверин, робалзотан, солифенацин, толтеродин и эквиваленты и их фармацевтически активные изомеры и метаболиты;

(11) лекарственных средств для лечения невропатической боли, включая, без ограничения, например, габапентин, лидодерм, прегабалин и эквиваленты и их фармацевтически активные изомеры и метаболиты;

(12) лекарственных средств для лечения ноцицептивной боли, включая, без ограничения, например, целекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, диклофенак, локсопрофен, напроксен, парацетамол и эквиваленты и их фармацевтически активные изомеры и метаболиты;

(13) лекарственных средств для лечения бессонницы включая, без ограничения, например, агомелатин, аллобарбитал, алонимид, амобарбитал, бензоктамин, бутабарбитал, капурид, хлорал, клоперидон, клоретат, декскламол, этхлорвинол, этомидат, глутетимид, галазепам, гидроксизин, меклоквалон, мелатонин, мефобарбитал, метаквалон, мидафлур, низобамат, пентобарбитал, фенобарбитал, пропофол, рамелтеон, ролетамид, триклофос, секобарбитал, залеплон, золпидем и эквиваленты, и их фармацевтически активные изомеры и метаболиты;

(14) нормотимиков, включая, без ограничения, например, карбамазепин, дивалпроекс, габапентин, ламотриджин, литий, оланзапин, кветиапин, вальпроат, вальпроевую кислоту, верапамил и эквиваленты, и их фармацевтически активные изомеры и метаболиты;

(15) инсулина и аналогов инсулина;

(16) средств, повышающих секрецию инсулина, включая сульфонилмочевины (например, глибенкламид, глипизид), прандиальные регуляторы глюкозы (например, меглитиниды, такие как репаглинид и натеглинид);

(17) ингибиторов дипептидилпептидазы-IV (например, саксаглиптин, ситаглиптин, алоглиптин, вилдаглиптин);

(18) средств, повышающих чувствительность к инсулину, включая агонисты рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом гамма (PPAR-гамма) (например, пиоглитазон и розиглитазон), и агенты с комбинированной PPAR-альфа и гамма активностью;

(19) агентов, модулирующих баланс глюкозы в печени (например, бигуанидов, таких как метформин, фруктоза 1, ингибиторы 6-бисфосфотазы, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы киназы гликогенсинтазы);

(20) агентов, предназначенных для снижения всасывания глюкозы в кишечнике (например, ингибиторов альфа-глюкозидазы, таких как акарбоза);

(21) агентов, предотвращающих обратное всасывание глюкозы почками (например, ингибиторов SGLT-2, таких какдапаглифлозин);

(22) агентов, предназначенных для лечения осложнений при продолжительной гипергликемии (например, ингибиторов альдозоредуктазы);

(23) соединений против ожирения, например, орлистата (ЕР 129748) или сибутрамина (GB 2184122 и US 4929629);

(24) агентов против дислипидемии, таких как ингибиторы HMG СоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А) (например, статины, такие как розувастатин), агонисты PPARα (фибраты, например, фенофибрат, клофибрат и гемфиброзил), секвестранты желчных кислот (холестирамин), ингибиторы всасывания холестерина (растительные станолы, синтетические ингибиторы), ингибиторы всасывания желчной кислоты (IBATi) и никотиновая кислота и аналоги (ниацин и лекарственные формы замедленного высвобождения);

(25) антигипертензивных средств, таких как β-блокаторы (например, атенолол, индерал); ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) (например, лизиноприл); антагонисты кальция (например, нифедипин); антагонисты рецепторов ангиотензина (например, кандесартан), α-антагонисты и диуретические средства (например, фуросемид, бензтиазид);

(26) модуляторов гемостаза, таких как антитромботические средства, активаторы фибринолиза, антагонисты тромбина, ингибиторы фактора Ха, ингибиторы фактора VIIa, антиагрегантные средства (например, аспирин, клопидогрель), антикоагулянты (гепарин и низкомолекулярные аналоги, гирудин) и варфарин;

(27) агентов, которые оказывают антагонистическое действие эффектам глюкагона;

(28) противовоспалительных агентов, таких как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (например, аспирин) и стероидные противовоспалительные средств (например, кортизон);

(29) антигипертензивного соединения, например ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), антагониста рецептора ангиотензина II, адреноблокатора, альфа-адреноблокатора, бета-адреноблокатора, комбинированного альфа/бета-адреноблокатора, адреностимулятора, блокатора кальциевых каналов, блокатора АТ-1-рецепторов, салуретика, диуретика или вазодилататора;

(30) ингибитора PDK;

(31) фитостерольного соединения;

(32) ингибитора 11β-HSD-1 (гидроксистероиддегидрогеназа);

(33) активатора UCP-1, 2 или 3;

(34) модулятора каннабиноидных (СВ1) рецепторов, например, обратного агониста или антагониста, такого как римонабант или таранабант;

(35) модулятора рецепторов нейропептида Y (NPY), например, агониста NPY, или агониста NPY2, или антагониста NPY5;

(36) модулятора рецептора меланокортина МС4r, например, агониста МС4r;

(37) модулятора МС3r, например, агониста МС3r;

(38) модулятора рецепторов орексина, например, антагониста;

(39) модуляторов ядерных рецепторов, например, LXR, FXR, RXR, GR, ERRα, β, PPARα, β, γ, δ и RORalpha;

(40) ингибитора диглицеридацилтрансферазы 1 (DGAT-1);

(41) ингибитора DGAT-2;

(42) антисмыслового олигонуклеотида DGAT-2;

(43) ингибитора синтазы жирных кислот;

(44) ингибитора СЕТР (транспортного белка холестериновых эфиров);

(45) антагониста всасывания холестерина;

(46) ингибитора МТР (микросомального транспортного белка);

(47) пробукола;

(48) агониста глюкогон-подобного пептида 1 (GLP-1);

(49) модулятора глюкокиназы;

50) антитела к грелину;

51) антагониста грелина;

52) агониста гастрин-рилизинг пептида 119 (GPR119) и

53) других модуляторов меланинконцентрирующего гормона (МСН), например антагониста МСН-1;

или фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сольвата таких солей или пролекарства вышеуказанных соединений, возможно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, теплокровному животному, такому как человек, нуждающемуся в таком терапевтическом лечении.

Вышеуказанное другое фармацевтически активное соединение при применении в комбинации с соединениями формулы I, или их фармацевтически приемлемыми солями, или их смесями может быть использовано, например, в количествах, указанных в Physicians' Desk Reference (PDR) или же в количестве, определенном специалистом в данной области.

Для применений, способов, лекарственных средств и композиций, упомянутых в данном изобретнии, количество используемого соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемых солей, или их смесей и вводимая доза могут варьировать в зависимости от используемого соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемых солей, или их смесей, и/или желаемого способа введения, и/или лечения. Однако, в общем, удовлетворительных результатов достигают, если соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемые соли, или их смеси вводят в суточной дозировке от примерно 0,1 мг до примерно 20 мг/кг массы тела животного. Такие дозы могут быть введены раздельными дозами от 1 до 4 раз в сутки или в виде лекарственной формы непрерывного высвобождения. Для человека общая суточная доза может, например, составлять от примерно 5 мг до примерно 1400 мг, в более частном случае от примерно 10 мг до примерно 100 мг. Стандартная лекарственная форма, пригодная для перорального введения, обычно содержит, например, от примерно 2 мг до примерно 1400 мг соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемых солей, или их смесей, в смеси с твердым и/или жидким фармацевтическим носителем, смазывающим веществом и/или разбавителем.

Однако конкретный уровень дозировки и частота введения для каждого отдельного субъекта могут варьировать и, как правило, зависят от ряда факторов, включая, без ограничения, например, биодоступность конкретных соединений формулы I, или их фармацевтически приемлемых солей, или их смесей во вводимой форме, метаболическую стабильность и продолжительность действия конкретных соединений формулы I, или их фармацевтически приемлемых солей, или их смесей, вид, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету субъекта, режим и время введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств и тяжесть конкретного состояния.

Соединения формулы I, или их фармацевтически приемлемые соли, или их смеси могут быть введены любым способом, пригодным для состояния, лечение которого проводится, и для используемого количества соединений формулы I, или их фармацевтически приемлемых солей, или их смесей.

Соединения формулы I, или их фармацевтически приемлемые соли, или их смеси могут быть введены в форме общепринятых фармацевтических композиций любым способом, включая, без ограничения, например, пероральное, внутримышечное, подкожное, местное, интраназальное, эпидуральное, интраперитонеальное, внутригрудное, внутривенное, интратекальное, интрацеребровентрикулярное введение и инъекции в суставы.

В одном из воплощений изобретения способом введения является пероральный, внутривенный или внутримышечный.

Соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемые соли, или их смеси могут быть использованы в исходном виде или в форме подходящего лекарственного препарата для энтерального или парентерального введения.

Подходящие твердые фармацевтические композиции включают, без ограничения, например, порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, облатки и суппозитории.

В твердых фармацевтических композициях фармацевтически приемлемые носители включают, без ограничения, например, твердые вещества, жидкие вещества и их смеси. Твердый носитель также может быть разбавителем, корригентом, солюбилизатором, смазывающим веществом, суспендирующим агентом, связывающим веществом, инкапсулирующим веществом и/или разрыхлителем таблеток. Подходящие носители, включают, без ограничения, например, карбонат магния, стеарат магния, тальк, лактозу, сахар, пектин, декстрин, крахмал, трагакант, метилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, легкоплавкий воск, масло какао и их смеси.

Порошок может быть изготовлен, например, смешиванием тонкоизмельченного твердого вещества с тонкоизмельченным соединением формулы I, или его фармацевтически приемлемыми солями, или их смесями.

Таблетка может быть изготовлена, например, смешиванием соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемых солей, или их смесей в подходящих пропорциях с фармацевтически приемлемым носителем, имеющим необходимые связывающие свойства, и прессованием требуемой формы и размера.

Суппозиторий может быть изготовлен, например, смешиванием соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемых солей, или их смесей с подходящим, нераздражающим эксципиентом, который является жидким при ректальной температуре, но твердым при температуре ниже ректальной, при этом нераздражающий эксципиент сначала расплавляют и в нем диспергируют соединение формулы I. Затем расплавленную гомогенную смесь выливают в матрицу подходящей формы и оставляют охлаждаться и затвердевать. Типичные нераздражающие эксципиенты включают, без ограничения, например, масло какао, желатин с глицерином, гидрогенизированные растительные масла, смеси полиэтиленгликолей различной молекулярной массы и сложные эфиры жирных кислот и полиэтиленгликоля.

Подходящие жидкие фармацевтические композиции включают, без ограничения, например, растворы, суспензии и эмульсии.

Типичные жидкие фармацевтические композиции, пригодные для парентерального введения, включают, без ограничения, например, растворы соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемых солей, или их смесей в стерильной воде или водном пропиленгликоле и растворы формулы I, или его фармацевтически приемлемых солей, или их смесей в водном полиэтиленгликоле.

Водные растворы для перорального введения могут быть изготовлены растворением соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемых солей, или их смесей в воде и добавлением при необходимости подходящих красителей, корригентов, стабилизаторов и/или загустителей.

Водные суспензии для перорального введения могут быть изготовлены диспергированием тонкоизмельченного соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемых солей, или их смесей в воде вместе с вязким веществом, таким как, например, синтетическая "натуральная" камедь, смола, метил целлюлоза и натрий-карбоксиметилцеллюлоза.

В одном из воплощений изобретения фармацевтическая композиция содержит от примерно 0,05% до примерно 99% (по массе) соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемых солей, или их смесей. Во всех случаях массовое процентное содержание рассчитано по отношению к общей массе композиции.

В другом воплощении изобретения фармацевтическая композиция содержит от примерно 0,10% до примерно 50% (по массе) соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемых солей, или их смесей. Во всех случаях массовое процентное содержание рассчитано по отношению к общей массе композиции.

Также в данном изобретении предложен способ изготовления фармацевтической композиции, включающий смешивание или объединение ингредиентов и формование смешанных ингредиентов в таблетки или суппозитории, инкапсулирование ингредиентов в капсулы или растворение ингредиентов для получения инъекционных растворов.

Аналитические методы.

Анализ связывания МСН.

Связывание меланинконцентрирующего гормона (МСН) может быть измерено с помощью анализа радиолигандного связывания с использованием [¹²⁵I]МСН и мембран, экспрессирующих человеческие рецепторы меланинконцентрирующего гормона типа 1 (MCHR1). Лиганды, которые связываются с MCHR1, могут быть идентифицированы по их способности конкурировать со связыванием [¹²⁵I]МСН.

[¹²⁵I]МСН может быть приобретен у Perkin Elmer (NEK373050UC 25 мкКи). Мембраны (2,20 мг/мл) могут быть получены из клеток СНОК1, экспрессирующих человеческие рецепторы МСН типа 1, такие клетки можно приобрести у EuroScreen. Trizma, бычий сывороточный альбумин (БСА), NaCl и MgCl₂6H₂O могут быть приобретены у Sigma. Человеческий МСН может быть приобретен у Bachem (0,5 мг, кат.№Н-1482).

Анализ насыщения связывания может быть проведен в 50 мМ Tris, pH 7,4, содержащем 3 мМ MgCl₂ и 0,05% БСА. Для выполнения анализа 100 мкл двукратно последовательно разбавленного радиолиганда [¹²⁵I]МСН добавляют в лунки мелкого 96-луночного планшета. За этим следует добавление 100 мкл аналитического буфера, содержащего мембраны с конечной концентрацией белка 20 мкг/мл. Смесь инкубируют при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем фильтруют через фильтр Wallac A-filter, обработанный 0,1% PEI, с использованием коллектора клеток (Skatron). Собранные мембраны 3 раза промывают промывочным буфером (50 мМ Tris, pH 7,4, содержащим 5 мМ MgCl₂ и 50 мМ NaCl) по 300 мкл на лунку и затем сушат на воздухе в течение ночи или при 60°С.¹²⁵I измеряют сцинтилляционным методом.

Анализ связывания [¹²⁵I]MCH, проведенный в присутствии исследуемых соединений, либо при фиксированной концентрации, либо в серии концентраций, может быть использован в анализе конкурентного связывания лигандов. При исследовании зависимости между дозой и ответной реакцией соединения могут быть троекратно последовательно разбавлены на аналитическом планшете для получения интервала концентраций. При одноточечном анализе [¹²⁵I]MCH мембраны могут быть смешаны предварительно и после этого перенесены на аналитические планшеты с конечными концентрациями мембранного белка и радиолиганда 20 мкг/мл и 0,04 нМ, соответственно.

Для анализа данных насыщения связывания число импульсов в минуту преобразуют в число распадов в минуту, и концентрацию радиолиганда в нМ рассчитывают исходя из указанной производителем удельной радиоактивности.

Данные по насыщению связывания могут быть проанализированы с использованием уравнения (1):

$$B=\frac{B_{\max }[{[}^{125}I]MCH]}{K_d+[{[}^{125}I]MCH]}(1)$$ ,

где В - концентрация связанного лиганда, B_max - максимальная концентрация связанного лиганда, и К_d - константа диссоциации лиганда.

Уровень ингибирования (% Inh) может быть рассчитан по уравнению (2):

$$\%\text{ Inh}=\text{100/(1-}\frac{\text{(}имп./ми{н}_{проба}-имп./ми{н}_{негатив})}{(имп./ми{н}_{позитив}-имп./ми{н}_{негатив})}(2)$$ .

Значения IC₅₀ могут рассчитаны общепринятыми способами с помощью нелинейного метода наименьших квадратов.

Анализ активации рецептора MCHR1:

Рецептор меланинконцентрирующего гормона типа 1 (MCHR1) является сопряженным с G-белком рецептором, который взаимодействует с гетеротримерным G-белком, содержащим Gα_i/o субъединицу. Связывание МСН рецептором MCHR1 приводит к замене ГДФ на ГТФ на Gα_i/о белках, сцепленных с активированным рецептором. Эта активация может быть измерена с помощью определения количества аналога ГТФ, ГТФγ³⁵S, связанного с мембраноассоциированными рецепторами. ГТФγ³⁵S не гидролизуется в результате присущей G-белку ГТФазной активности, а вместо этого образует стабильный комплекс.Таким образом, активация рецепторов МСН1 может быть измерена с помощью определения количества ГТФγ³⁵S, связанного с мембранами, полученными из клеток, экспрессирующих такие рецепторы. Мембраны могут быть отделены фильтрацией или могут быть связаны на SPA микрошариках (Amersham). Затем связанный ГТФγ³⁵S может быть измерен с помощью определения количества присутствующей ³⁵S. Таким образом, ингибирование связывания МСН конкурирующим лигандом может быть определено по снижению количества ГТФγ³⁵S, связанного с мембранами, в присутствии такого конкурирующего лиганда.

Н3-гистамин SPA анализ с [³H]-N-α-метилгистамином в качестве радиолиганда-агониста

Анализ связывания Н3 может быть/был использован для оценки способности соединения по изобретению ингибировать связывание [³H]-N-α-метилгистамина с СНО-К1 мембранами, экспрессирующими человеческие Н3-гистаминовые рецепторы (полноразмерный Н3, наиболее распространенная мозговая изоформа 445). Для определения эффекта в процентах по отношению к общему (1% ДМСО) и неспецифическому связыванию (10 мкМ иметита) человеческие Н3 мембраны (12,5 мкг белка на лунку) и 1,4 нМ [³H]-N-α-метилгистамина могут быть/были инкубированы с соединением по изобретению в 200 мкл 96-луночном планшете SPA формата в течение 1,5 ч. Воспроизводимость анализа позволяет строить кривые IC₅₀ по результатам одного измерения. Одноточечный анализ может быть выполнен в трех повторностях.

Мембраны, полученные из СНО-К1 клеток, стабильно экспрессирующих человеческие Н3-гистаминовые рецепторы, могут быть приобретены у ACS.

Испытываемые соединения формул I, IA и/или IB могут представлять собой/представляли собой пробы, растворенные в чистом ДМСО. Для последовательных разбавлений может быть использован/использовали ДМСО.

Планшеты могут представлять собой /представляли собой 96-луночные планшеты Unifilter GF/B (Perkin Elmer, 6005177). Измерения на планшетах могут быть проведены/проводили на Perkin Elmer TopCount. Для анализа могут быть использованы/использовали данные по импульсам в минуту, если только не требуются/требовались полученные из кривых ослабления данные по распадам в минуту.

Подготовительные работы:

1. 1 мг/мл БСА может быть добавлен/добавляли к аналитическому буферу (АБ) в день анализа.

2. Количество АБ, требуемое для пула микрошариков и мембран, может быть рассчитано/рассчитывали как: “Р” - необходимые 17,1 мл на аналитический планшет плюс 10 мл избытка на PlateMate. Чтобы перед добавлением к микрошарикам гомогенизировать мембраны с помощью Polytron, объем буфера может быть разделен/разделяли между микрошариками и мембранами.

a) PVT-WGA SPA микрошарики: микрошарики (Р×9,83 мг/мл) могут быть ресуспендированы/ресуспендировали в конечном количестве 1750 мкг на лунку. Мембраны могут быть добавлены/добавляли не ранее чем через 15 минут (см ниже п.b.).

b) Мембраны (hH3 мембраны из СНО клеток, содержащих рекомбинантные человеческие Н3 рецепторы, 11,7 мг/мл): мембраны, хранящиеся/хранившиеся при -80°С, могут быть извлечены/извлекали и разморожены/размораживали на водяной бане при комнатной температуре; (0,0702 мг/мл×Р) мг мембран могут быть ресуспендированы/ресуспендировали в оставшемся, не использованном ранее для микрошариков объеме в конечном количестве 12,5 мкг на лунку и недолго гомогенизированы/гомогенизировали с помощью Polytron на скорости 5,0. Смесь гомогенизированных мембран может быть объединена/объединяли с микрошариками и не ранее чем через 30 минут нанесена/наносили на планшет.

3. Соединения формул I, IA и/или IB: для одноточечного анализа 2 мкл 1 мМ соединения формулы I, IA и/или IB могут быть нанесены/наносили на планшеты Optiplate (в трех повторностях) с конечной концентрацией 10 мкМ. (0,909 мМ СМА наносили по 2,2 мкл). Для IС₅₀ 6 мкл соединения формулы I, IA и/или IB может быть помещено/помещали в ДМСО в колонку 1 96-луночного 500 мкл полипропиленового планшета с U-образными лунками с максимальной конечной концентрацией 10 мкМ. В качестве контроля может быть использован/использовали иметит (см. ниже).

4. Иметит (для НСС (неспецифического связывания) и контроля): может быть приготовлен/готовили 100 мкМ раствора в ДМСО с конечной концентрацией при анализе 1 мкМ (НСС) или 100 нМ (IC₅₀).

5. [³H]-N-α-метилгистамин (³H]-NAMH): может быть приготовлен/готовили раствор в АБ концентрацией 14 нМ, с 10-кратным разбавлением до конечной концентрации 1,4 нМ. Измерения могут быть проведены/проводили на β-счетчике на пробах по 5 мкл в четырех повторностях. Если концентрация составляет/составляла 12-14,5 нМ, поправки не требуются/не требовались. (Для IС₅₀ используется конечная концентрация на вкладке Calculation шаблона ABase.)

Анализ:

1. Для IС₅₀: соединение формул I, IA и/или IB может быть разбавлено/разбавляли ДМСО 1:10 (6 мкл+54 мкл ДМСО может быть добавлено/добавляли с помощью PlateMate), и последовательные разбавления ДМСО 1:3 (30 мкл+60 мкл) могут быть приготовлены/готовили до максимального конечного разбавления 1:1000 от исходной концентрации.

2. Может быть приготовлено/готовили 2 мкл разбавления соединения формул I, IA и/или IB и затем может быть перенесено/переносили на аналитические планшеты. ДМСО может быть удален/удаляли и в лунки может быть добавлено/добавляли 2 мкл 100 мкМ иметита.

3. 178 мкл смеси микрошариков и мембран может быть нанесено/наносили на аналитический планшет.

4. 20 мкл [³H]-NAMH может быть добавлено/добавляли с помощью Rapid Plate. Аналитический планшет может быть герметически закрыт/герметически закрывали и инкубирован/инкубировали в течение 1,5 ч на RT шейкере при скорости ~6,5.

5. После этого аналитический планшет может быть центрифугирован/центрифугировали на 1000 об./мин в течение 10 минут.

6. Измерение радиоактивности может быть выполнено/выполняли с помощью TopCount, используя одну из программ 3Н SPA H3 Quench.

Данные по распадам в минуту могут быть проанализированы/анализировали, если значение tSIS было меньше чем значение, соответствующее 70% полного интервала кривой ослабления (tSIS<25%). В противном случае могут быть использованы/использовали данные по импульсам в минуту. Типичное "окно" составляет/составляло в сумме 800-1200 имп./мин, 45-70 имп./мин для НСС (Z' 0,70-0,90).

Данные могут быть проанализированы с помощью расчета эффекта в процентах {среднее от [1 - (проба - НСС по планшету)/(Всего по планшету - НСС по планшету)]×100%}, а IC₅₀ и Ki с помощью нижеприведенного уравнения Ченга-Прусоффа и шаблона ActivityBase или XLfit.

$$Ki=\frac{I{C}_{50}}{1+([лиганд]/Kd),}$$ ,

где Kd представляет собой собой значение для [³Н] лиганда (0,67 нМ).

В этом анализе концентрация лиганда может быть скорректирована до 1,4 нМ, что примерно в два раза больше среднего значения Kd (0,67 нМ).

IC₅₀ и nН могут быть определены аппроксимацией данных по модели 205 в XLfit:

y=A+((B-A)/(1+((C/x)^∧D)).

Анализ связывания гуанозин-5'-О-(3-[³⁵S]тио)трифосфата [ГТФγS]

Анализ связывания ГТФγS может быть использован для исследования антагонистических свойств соединений в СНО клетках (клетках яичника китайского хомячка), трансфицированных человеческим Н3-гистаминовым рецептором (hH3R). Мембраны СНО клеток, экспрессирующих hH3R (10 мкг на лунку), разбавляют в аналитическом буфере ГТФγS (20 мМ Hepes, 10 мМ MgCl₂, 100 мМ NaCl, pH 7.4) и проинкубируют с сапонином (3 мкг/мл), ГДФ (10 мкМ) и PVT-WGA SPA микрошариками (125 мкг на лунку) (Amersham) в течение 30 минут.Для определения антагонистической активности (R)-α-метилгистамин (30 нМ) добавляют в 96-луночный SPA планшет с [³⁵S]ГТФγS (0,2 нМ) и различными концентрациями Н3R-антагонистов. Анализ связывания ГТФγS начинают с добавления смеси мембран, сапонина и ГДФ и инкубирования в течение 90 минут при комнатной температуре. Количество связанного [³⁵S]ГТФγS определяют с помощью счетчика MicroBeta Trilux (Perkin Elmer). Процентное содержание связанного [³⁵S]ГТФγS в каждой пробе рассчитывают по отношению к связыванию в контрольной пробе, инкубированной в отсутствии Н3-антагониста. Для каждой концентрации измерения выполняют дважды, и для получения IC₅₀ данные анализируют с помощью ExcelFit4.

Значения IC₅₀

Значения IC₅₀ для приведенных в Примерах соединений представлены ниже в Таблице 1.

По меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению имеет значение IC₅₀ менее чем примерно 100 мкМ. В следующем воплощении настоящего изобретения по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению имеет активность в по меньшей мере одном из вышеперечисленных анализов, характеризующуюся значением IC₅₀ от примерно 1 нМ до примерно 100 мкМ. В следующем воплощении по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению имеет активность в по меньшей мере одном из вышеперечисленных анализов, характеризующуюся значением IC₅₀ от примерно 2 нМ до примерно 100 нМ. В следующем воплощении по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению имеет активность в по меньшей мере одном из вышеперечисленных анализов, характеризующуюся значением IC₅₀ от примерно 2 нМ до примерно 50 нМ. В одном из воплощений по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению имеет активность в по меньшей мере одном из вышеперечисленных анализов, характеризующуюся значением IC₅₀ менее чем примерно 100 нМ. В другом воплощении по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению имеет активность в по меньшей мере одном из вышеперечисленных анализов, характеризующуюся значением IC₅₀ менее чем примерно 50 нМ. В другом воплощении по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению имеет активность в по меньшей мере одном из вышеперечисленных анализов, характеризующуюся значением IC₅₀ менее чем примерно 20 нМ.

В Таблице 1 приведены значения IC₅₀, которые были получены согласно подробно описанным выше Н3-гистамин SPA анализам и/или анализам связывания ГТФγS.

Таблица 1   МСНr1 IC₅₀ (нМ) Н3 IC₅₀ (мкМ) Пример №   1 17 0,41 2 10 0,62 3 23 0,80 4 27 0,50 5 17   6 24   7 12   8 24   9 27   10 30  

ПРИМЕРЫ

Далее изобретение описано в нижеследующих Примерах. Следует понимать, что Примеры даны только для пояснения. Исходя из представленного выше описания и Примеров, специалист в данной области может определить существенные характеристики изобретения, и, не отступая его от сущности и объема, сделать различные изменения и модификации для адаптации изобретения к разнообразным применениям и условиям. Таким образом, изобретение не ограничено пояснительными примерами, предложенными ниже, а определено прилагаемой к данному документу формулой изобретения.

Как правило, соединения формулы 1 могут быть получены исходя из общеизвестных для специалистов в данной области сведений и/или используя предложенные в нижеследующих Примерах и/или разделах Промежуточные соединения. Растворители, температуры, давления и другие условия реакции могут быть легко выбраны специалистом в данной области. Исходные вещества имеются в продаже и/или легко могут быть получены специалистом в данной Области. В получении соединений могут быть использованы комбинаторные методы, например, если промежуточные соединения имеют группы, пригодные для этих методов.

В данном документе используются следующие сокращения: ХИАД: химическая ионизация при атмосферном давлении; водн.: водный; ДМА: N,N-диметилацетамид; ДМСО: диметилсульфоксид; ДМФА: N,N-диметилформамид; ч: час(ы); ОФ ВЭЖХ: обращенно-фазовая высокоэффективная жидкостная хроматография; K₂CO₃: карбонат калия; ЖХ: жидкостная хроматография; MgSO₄: сульфат магния; мин: минуты; МС: масс-спектр; NaCl: хлорид натрия; NaHCO₃: бикарбонат натрия; Na₂SO₄: сульфат натрия; Cs₂CO₃: карбонат цезия; NH₃: аммоний; ЯМР: ядерно-магнитный резонанс; d: дублет; dd: дублет дублетов; t: триплет; МГц: мегагерц; нас.: насыщенный; ТФУ: трифторуксусная кислота.

Условия ВЭЖХ/МС: колонка Acquity UPLC Column Acquity UPLC ВЕН С18, 1,7 мкм, 2,1×100 мм (Waters). Градиент 5-95% ацетонитрила в аммонийно-карбонатном буфере при рН10 (40 мМ NH₃+6,5 мМ H₂CO₃) в течение 5,8 минут при 60°С. Поток 0,8 мл/мин.

Химические наименования по IUPAC получены с помощью программного обеспечения компании CambridgeSoft Corporation, Cambridge, MA 02140, USA.

Пример 1

(3-(4-(2-Окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)-3-хлорфенокси)-азетидин-1-ил)(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон

1А. 4-(2-Окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)-3-хлорфенол

К раствору 2-хлор-4-гидрокси-бензальдегида (0,50 г, 3,19 ммоль) в дихлорметане (35 мл) добавляли гемиоксалат 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана, способ получения см., например, в Angew. Chem. Int. Ed., 47, 4512-4515 (2008), (0,55 г, 3,83 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,01 г, 4,79 ммоль) и реакционную смесь премешивали в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном и переносили в делительную воронку. Добавляли воду и отделяли органическую фазу. Водную фазу насыщали K₂CO₃ и затем трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили (фазовый разделитель) и концентрировали под вакуумом. Получили 0,65 г (85%) соединения 1А в виде твердого вещества. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 3.51 (s, 4H), 3.62 (s, 2H), 4.74 (s, 4H), 6.55 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), МС (ХИАД+) m/z 240 [M+H]⁺.

1 В. (3-Гидроксиазетидин-1-ил)(5-Фенил-1.3.4-оксадиазол-2-ил)метанон

К прозрачному раствору этил-5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксилата (0,40 г, 1,83 ммоль) в безводном метаноле (5 мл) добавляли цианид натрия (18 мг, 0,37 ммоль). Раствор 3-гидроксиазетидин гидрохлорида (0,45 г, 2,84 ммоль) и триэтиламина (0,40 мл, 2,84 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 20 мин добавляли воду (20 мл) и дихлорметан (30 мл). Слои разделяли, и водную фазу дважды экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Объединенные органические слои упаривали. Затем неочищенный продукт обрабатывали толуолом (5 мл), фильтровали, промывали толуолом (5 мл) и сушили под вакуумом. Получили 0,40 г (90%) соединения 1 В в виде твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 3.84 (dd, 1Н), 4.31 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.79 (dd, 1H), 5.87 (d, 1H), 7.64 (m, 3H), 8.05 (d, 2H), МС (ХИАД+) m/z 246 [M+H]⁺.

1С. 1-(5-Фенил-1.3.4-оксадиазол-2-карбонил)азетидин-3-илметансульфонат

Суспензию соединения 1В (2,00 г, 8,16 ммоль) в дихлорметане (200 мл) охлаждали на ледяной бане. Добавляли триэтиламин(1,58 мл, 11,42 ммоль), а затем метансульфонилхлорид (0,85 мл, 11,01 ммоль). После этого реакционную смесь снимали с ледяной бани. Смесь перемешивали в течение ночи и затем переносили в делительную воронку. Смесь промывали водой, а затем водным раствором NaHCO₃. Органический раствор сушили (фазовый разделитель) и упаривали. Получили 2,58 г (98%) соединения 1C в виде твердого вещества. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 3.13 (s, 3H), 4.43 (dd, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.87 (dd, 1H), 5.12 (dd, 1H), 5.40 (m, 1H), 7.54 (t, 2H), 7.59 (t, 1H), 8.15 (d, 2H), МС (ХИАД+) m/z 324 [М+Н]⁺.

1.(3-(4-(2-Окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)-3-хлорфенокси)-азетидин-1-ил)(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон

Соединение 1А (0,30 г, 1,25 ммоль) растворяли в безводном ДМФА (10 мл), добавляли соединение 1C (0,61 г, 1,88 ммоль), а затем Cs₂CO₃ (0,82 г, 2,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 24 ч. Смесь фильтровали и примерно половину объема растворителя выпаривали. Продует очищали препаративной ОФ ВЭЖХ (градиент: 15-55% ацетонитрила за 30 мин, 0,2% аммониевый буфер). Чистые фракции объединяли и концентрировали. Добавляли дихлорметан и раствор сушили (в фазовом сепараторе) и концентрировали под вакуумом. Получили 0,26 г (44,5%) соединения 1 в виде твердого вещества. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 3.57 (s, 4H), 3.73 (s,2H), 4.33 (d, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.77 (s, 4H), 5.06 (m, 1H), 5.14 (dd, 1H), 6.70 (d, 1Н), 6.80 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 8.16 (d, 2H), MC (ХИАД+) m/z 467 [М+Н]⁺. Чистота ЖХ: 96%.

Для разведения суспензии взвешивали 2,5 мг соединения Примера 1, помещали в пробирку и добавляли этанол (100 мкл). Суспензию встряхивали в течение 7 суток при температуре окружающей среды и затем с помощью маленького шпателя отбирали кристаллы. Кристаллы сушили в вытяжном шкафу в течение одного часа и затем анализировали с использованием ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии). Образец взвешивали в алюминиевой кювете с перфорированной крышкой и нагревали от 0°С до 300°С со скоростью 5°С/мин и модуляцией амплитуды ±0,6°С каждые 45 секунд. Прибор продували потоком азота 50 мл/мин; точка плавления 119±5°С.

Пример 2

(3-(4-(2-Окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)фенокси)азетидин-1-ил)(5-(4-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон

2А. 4-(2-Окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)Фенол

Гемиоксалат 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана, способ получения см., например, в Angew. Chem. Int. Ed., 47, 4512-4515 (2008), (2,0 г, 13,9 ммоль) и 4-гидроксибензальдегид (1,7 г, 13,9 ммоль) смешивали вместе с дихлорметаном. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем малыми порциями добавляли триацетоксиборгидрид натрия (3,8 г, 18,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем разбавляли дихлорметаном и переносили в делительную воронку. Смесь экстрагировали водой, и к водной фазе малыми порциями добавляли K₂CO₃ до насыщения. Раствор несколько раз экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические растворы осушали над Na₂SO₄ и затем растворитель удаляли выпариванием. Получили 2,2 г (77%) соединения 2А в виде маслянистой жидкости. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 3.41 (s, 4H), 3.48 (s, 2H), 4.72 (s, 4H), 6.64 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), MC (ХИАД+) m/z 206 [M+H]⁺.

2B. (5-(4-Хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)(3-гидроксиазетидин-1-ил)метанон

К суспензии этил-5-(4-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксилата, способ получения см., например, WO 97/05131, (0,53 г, 2,10 ммоль) в безводном метаноле (10 мл) добавляли цианид натрия (20 мг, 0,42 ммоль). Раствор 3-гидроксиазетидин гидрохлорида (0,38 г, 2,78 ммоль) и триэтиламина (0,39 мл, 2,78 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли при температуре окружающей среды. Смесь перемешивали в течение 2,5 ч. Добавляли воду (30 мл), и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли и упаривали до получения белого твердого вещества, которое обрабатывали толуолом (5 мл) и затем фильтровали. Продукт промывали толуолом (5 мл) и затем сушили под вакуумом. Получили 0,52 г (90%) соединения 2 В в виде твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, СD₃OD): δ 4.00 (dd, 1Н), 4.46 (dd, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.93 (dd, 1H), 7.62 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), МС (ХИАД+) m/z 280 [M+H]⁺.

2C. 1-(5-(4-Хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-карбонил)азетидин-3-илметансульфонат

Суспензию соединения 2В (1,38 г, 2,47 ммоль) в дихлорметане (50 мл), которая в виде примеси содержала приблизительно 50% метил-5-(4-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксилата, охлаждали на ледяной бане. Добавляли триэтиламин (0,51 мл, 3,70 ммоль), а затем метансульфонилхлорид (0,27 мл, 3,45 ммоль). После этого реакционную смесь снимали с ледяной бани. Смесь перемешивали в течение 7 ч. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и промывали водой, а затем водным раствором NaHCO₃. Органический раствор сушили (фазовый разделитель) и упаривали. Добавляли дихлорметан (50 мл) и диэтиловый эфир (200 мл), и твердый продукт отделяли фильтрованием. Твердое вещество дважды промывали диэтиловым эфиром и затем сушили под вакуумом. Продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии, сначала элюируя дихлорметаном, а затем смесью дихлорметана и метанола, содержащей 2 М NH₃ (20:1). Получили 0,66 г (75%) соединения 2С в виде твердого вещества. ¹H ЯМР (500 МГц, СDСl₃): δ 3.13 (s, 3Н), 4.43 (dd, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.87 (dd, 1H), 5.12 (dd, 1H), 5.41 (m, 1H), 7.53 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), MC (ХИАД+) m/z 358 [М+Н]⁺.

2. (3-(4-(2-Окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)фенокси)азетидин-1-ил)(5-(4-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в Примере 1, используя в качестве исходных веществ соединения 2А и 2С. Получили 70 мг (12%) соединения 2 в виде маслянистой жидкости. При стоянии при комнатной температуре маслянистая жидкость постепенно затвердевала. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 3.41 (s, 4H), 3.53 (s, 2H), 4.34 (d, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.74 (s, 5H), 5.09 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 6.73 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), MC (ХИАД+) m/z 467 [M+H]⁺, Чистота ЖХ: 92%.

Для разведения суспензии взвешивали 10,5 мг соединения Примера 2, помещали в пробирку и добавляли этанол (168 мкл). Суспензию встряхивали в течение 7 суток при температуре окружающей среды и затем с помощью маленького шпателя отбирали кристаллы. Кристаллы сушили в вытяжном шкафу в течение одного часа и затем анализировали с использованием ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии). Образец взвешивали в алюминиевой кювете с перфорированной крышкой и нагревали от 0°С до 300°С со скоростью 5°С/мин и модуляцией амплитуды ±0,6°С каждые 45 секунд. Прибор продували потоком азота 50 мл/мин; точки плавления 128±5°С и 138±5°С.

Пример 3

(3-(4-(2-Окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)фенокси)азетидин-1-ил)(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон

3А. трет-Бутил-3-(4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)фенокси)-азетидин-1-карбоксилат

Соединение 2А (0,77 г, 3,75 ммоль) растворяли в безводном ДМФА (20 мл) и добавляли Cs₂CO₃ (2,44 г, 7,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем добавляли трет-бутил-3-(метилсульфонилокси)азетидин-1-карбоксилат (1,88 г, 7,50 ммоль). После этого реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 24 ч. Смесь фильтровали, и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в ДМСО (6 мл) и очищали препаративной ОФ ВЭЖХ (градиент: 15-55% ацетонитрил за 30 мин, 0,2% аммониевый буфер). Чистые фракции объединяли и концентрировали. Добавляли дихлорметан, и раствор сушили (в фазовом сепараторе) и концентрировали. Получили 1,00 г (74%) соединения 3А в виде маслянистой жидкости, которая затвердевала при стоянии при комнатной температуре. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 1.45 (s, 9H), 3.34 (s, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.99 (dd, 2H), 4.28 (dd, 2H), 4.73 (s, 4H), 4.84 (m, 1H), 6.68 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), МС (ХИАД+) m/z 361 [M+H]⁺.

3В. 6-(4-(Азетидин-3-илокси)бензил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан

Соединение 3А (0.19 г, 0.52 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и добавляли ТФУ (1,95 мл, 26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Добавляли порциями K₂CO₃ (5 г), и смесь перемешивали в течение 20 мин. Добавляли насыщенный раствор K₂CO₃ (водн.), и смесь переносили в делительную воронку. Слои разделяли и затем водный слой несколько раз экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические растворы сушили (в фазовом сепараторе) и упаривали. Получили 128 мг (94%) соединения 3В в виде маслянистой жидкости. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 3.34 (s, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 4.72 (s, 4H), 4.98 (m, 1H), 6.69 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), МС (ХИАД+) m/z 261 [M+H]⁺.

3. (3-(4-(2-Окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)фенокси)азетидин-1-ил)(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон

Соединение 3В (0,30 г, 1,15 ммоль) смешивали с этил-5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксилатом (0,30 г, 1,38 ммоль) в пробирке для микроволновой обработки и укупоривали. Твердую смесь плавили на предварительно разогретой масляной бане и перемешивали при 120°С в течение 4 ч. Добавляли ДМСО (2 мл), и смесь фильтровали, а затем очищали препаративной ОФ ВЭЖХ (градиент: 15-55% ацетонитрила за 25 мин, 0,2% аммониевый буфер). Чистые фракции объединяли и затем упаривали. Добавляли дихлорметан, и раствор сушили (в фазовом сепараторе) и концентрировали под вакуумом. Получили 0,30 г (61%) соединения 3 в виде бесцветной маслянистой жидкости. При стоянии при комнатной температуре маслянистая жидкость постепенно затвердевала. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 3.38 (s, 4H), 3.49 (s, 2H), 4.31 (d, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.73 (s, 5H), 5.06 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 6.72 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.47-7.63 (,), 8.14 (d, 2H), МС (ХИАД+) m/z 433 [М+Н]⁺._. Чистота ЖХ: 97%.

Пример 4

(3-(4-(2-Окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)фенокси)азетидин-1-ил)(5-(4-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон

4А. (3-Гидроксиазетидин-1-ил)(5-(4-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон

К суспензии этил-5-(4-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксилата, см., например, Journal fuer Praktische Chemie, 327, 109-116 (1985), (0,50 г, 2,01 ммоль) в безводном метаноле (10 мл) добавляли цианид натрия (20 мг, 0,40 ммоль). Добавляли раствор 3-гидроксиазетидина гидрохлорида (0,26 г, 2,42 ммоль) в метаноле (2 мл), а затем триэтиламин (0,34 мл, 2,42 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли воду (20 мл) и дихлорметан (30 мл). Некоторое количество требуемого продукта осаждалось, и его отфильтровывали. После фильтрации два слоя разделяли, и водную фазу дважды экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, и раствор упаривали. Всего получили 0,43 г (77%) соединения 4А в виде твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 3.82 (dd, 1H), 3.84 (s, 3Н), 4.30 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.77 (dd, 1H), 5.85 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), МС (ХИАД+) m/z 276 [М+Н]⁺.

4В. 1-(5-(4-Метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-карбонил)азетидин-3-илметансульфонат

Суспензию соединения 4А (5,45 г, 19,8 ммоль) в дихлорметане (100 мл) охлаждали на ледяной бане. Добавляли триэтиламин (4,4 мл, 31,7 ммоль), а затем метансульфонилхлорид (2,3 мл, 29,7 ммоль). После этого реакционную смесь снимали с ледяной бани. Смесь перемешивали в течение 7 ч. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и промывали водой, а затем водным раствором NaHCO₃ (нас.). Органический раствор сушили (фазовый разделитель) и упаривали. Добавляли дихлорметан (50 мл) и диэтиловый эфир (200 мл), твердый продукт отделяли фильтрованием. Продукт дважды промывали диэтиловым эфиром и затем сушили под вакуумом. Получили 5,03 г (72%) соединения 4В в виде твердого вещества. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 3.13 (s, 3Н), 3.90 (s, 3Н), 4.42 (dd, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.86 (dd, 1H), 5.11 (dd, 1H), 5.40 (m, 1H), 7.02 (d, 2H), 8.09 (d, 2H), МС (ХИАД+) m/z 354 [M+H]⁺.

4. 3-(4-(2-Окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)фенокси)азетидин-1-ил)(5-(4-мeтoкcиdэeнил)-1,3,4-oкcaдиaзoл-2-ил)мeтaнoн

Соединение 2А (0,41 г, 2,00 ммоль) растворяли в безводном ДМФА (10 мл), добавляли соединение 4В (0,92 г, 2,60 ммоль), а затем Cs₂CO₃ (1,30 г, 4,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 24 ч. Смесь выпаривали почти досуха и добавляли диметилсульфоксид (10 мл). Смесь фильтровали и очищали препаративной ОФ ВЭЖХ (градиент: 15-55% ацетонитрила за 30 мин, 0,2% аммониевый буфер). Чистые фракции объединяли и концентрировали. Добавляли дихлорметан, раствор сушили (в фазовом сепараторе) и концентрировали под вакуумом, получая 0,26 г бледно-желтого твердого вещества. Затем продукт очищали флэш-хроматографией, начиная с ЕtOАс, а затем элюируя продукт дихлорметаном/метанолом, содержащим 2 М NH₃ (20:1), Получили 0,20 г (22%) требуемого продукта в виде твердого вещества. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 3.35 (s, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.87 (s, 3Н), 4.30 (d, 1H), 4.62 (dd, 1H), 4.72 (s, 5H), 5.04 (m, 1H), 5.09 (dd, 1H), 6.71 (d, 2Н), 7.00 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 8.07 (d, 2H), MC (ХИАД+) m/z 463 [М+Н]⁺, Чистота ЖХ: 95%.

Для разведения суспензии взвешивали 15 мг соединения Примера 4, помещали в пробирку и добавляли этанол (2400 мкл). Суспензию встряхивали в течение 7 суток при температуре окружающей среды и затем с помощью маленького шпателя отбирали кристаллы. Кристаллы сушили в вытяжном шкафу в течение одного часа и затем анализировали с использованием ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии). Образец взвешивали в алюминиевой кювете с перфорированной крышкой и нагревали от 0°С до 300°С со скоростью 5°С/мин и модуляцией амплитуды ±0,6°С каждые 45 секунд. Прибор продували потоком азота 50 мл/мин; точка плавления 152±5°С.

Пример 5

(3-(4-(2-Окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)фенилтио)азетидин-1-ил)(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон

5А. (3-(4-(Гидроксиметил)фенилтио)азетидин-1-ил)(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон

(4-Меркаптофенил)метанол (2,38 г, 17,0 ммоль) и соединение 1C (5,00 г, 15,5 ммоль) смешивали в ДМФА (80 мл). Добавляли Cs₂CO₃ (6,05 г, 18,56 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение ночи и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли этилацетат (150 мл), и смесь промывали водой (50 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органические фазы объединяли, сушили (MgSdi) и упаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя этилацетатом/гептаном (20:80, 40:60, и затем 60:40). Получили 3,5 г (61%) соединения 5А в виде твердого вещества. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 4.19 (m, 2H), 4.64 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 5.10 (m, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.53 (t, 2H), 7.59 (t, 1H), 8.15 (d, 2H), MC (ХИАД+) m/z 368 [M-H]⁺.

5В. (3-(4-(Хлорметил)фенилтио)азетидин-1-ил)(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон

Соединение 5А (3,48 г, 9,47 ммоль) растворяли в дихлорметане (150 мл) и смесь охлаждали на ледяной бане. Тионилхлорид (0,76 мл, 10,4 ммоль) добавляли по каплям при перемешивании. Смесь снимали с охлаждающей бани через 30 мин, перемешивали в течение 2,5 ч, и затем упаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя дихлорметаном. Получили 2,93 г (80%) соединения 5В в виде твердого вещества. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 4.22 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.65 (m, 2H), 5.14 (m, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.53 (t, 2H), 7.59 (t, 1H), 8.16 (d, 2H), МС (ХИАД+) m/z 386 [M+H]⁺.

5. (3-(4-(2-Окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)фенилтио)азетидин-1-ил)(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон

Гемиоксалат 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана, способ получения см., например, в Angew. Chem. Int. Ed., 47, 4512-4515 (2008), (0,18 г, 1,24 ммоль) и соединение 5В (0,24 г, 0,62 ммоль) смешивали в ДМФА (5 мл). Добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,36 мл, 2,05 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и затем добавляли метанол (5 мл). Смесь перемешивали в течение 3 суток при комнатной температуре и затем упаривали досуха. Остаток очищали препаративной ОФ ВЭЖХ, используя градиент 20-95% ацетонитрила в воде, ацетонитрил, аммониевый (95/5/0,2) буфер за 25 минут.Далее продукт очищали колоночной хроматографией, элюируя аммонием в смеси метанол (2М)/дихлорметан (0,5-2%). Получили 59 мг (21%) требуемого продукта в виде твердого вещества. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 3.36 (s, 4H), 3.50 (s, 2H), 4.17 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 4.72 (s, 4H), 5.08 (m, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.50 (t, 2H), 7.57 (t, 1H), 8.13 (d, 2H), МС (ХИАД+) m/z 449 [M+H]⁺. Чистота ЖХ: 93%.

Пример 6

(3-(4-(2-Окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)фенокси)азетидин-1-ил)(5-(4-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон

К раствору этил-5-(4-фторфенил)-1,3,4-оксадиазоле-2-карбоксилата (55 мг, 0,23 ммоль) в MeOH (3 мл) добавляли раствор соединения 3 В (55 мг, 0,21 ммоль) в MeOH (3 мл). Добавляли цианид натрия (4 мг), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь переносили в делительную воронку и разбавляли ДХМ (50 мл). Органический слой промывали водным раствором Na₂CO₃, сушили (фазовый разделитель) и затем упаривали. Сырой продукт очищали колоночная флэш-хроматографией, сначала элюируя этилацетатом, а затем элюируя смесью ДХМ и MeOH, которая содержала 2 М NH₃ (20:1). Получили 75 мг (79%) соединения 6 в виде твердого вещества. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 3.37 (s, 4H), 3.48 (s, 2H), 4.32 (dd, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.75 (s, 5H), 5.06 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 6.72 (d, 2H), 7.22 (m, 4H), 8.17 (m, 2H), MC (ХИАД+) m/z 451 [M+H]⁺. Чистота ЖХ: 92%.

Для разведения суспензии взвешивали 2,7 мг соединения Примера 6, помещали в пробирку и добавляли этанол (43 мкл). Суспензию встряхивали в течение 7 суток при температуре окружающей среды и затем с помощью маленького шпателя отбирали кристаллы. Кристаллы сушили в вытяжном шкафу в течение одного часа и затем анализировали с использованием ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии). Образец взвешивали в алюминиевой кювете с перфорированной крышкой и нагревали от 0°С до 300°С со скоростью 5°С/мин и модуляцией амплитуды ±0,6°С каждые 45 секунд. Прибор продували потоком азота 50 мл/мин; точка плавления 117±5°С.

Пример 7

(3-(4-(2-Окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)фенокси)азетидин-1-ил)(5-(4-(дифторметокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон

7A. Этил-5-(4-(дифторметокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксилат

Гидразид 4-дифторметоксибензойной кислоты (2,0 г, 9,9 ммоль) смешивали с ДХМ (40 мл) и триэтиламином (1,80 г, 17,8 ммоль). Смесь охлаждали на ледяной бане и затем добавляли этилоксалилхлорид (1,42 г, 10,4 ммоль) в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃. Органический раствор сушили (фазовый разделитель) и затем концентрировали. Остаток растворяли в толуоле (40 мл) и затем добавляли пиридин (0,96 г, 12,1 ммоль). Тионилхлорид (3,6 г, 30,2 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 мин. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Растворитель удаляли выпариванием, и остаток растворяли в ДХМ (60 мл). Раствор дважды промывали водным раствором NaHCO₃, а затем водой. Органическую фаза сушили над MgSO₄, и растворитель удаляли выпариванием. Получили 2,50 г (73%) соединения 7А в виде твердого вещества. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 1.48 (t, 3H), 4.56 (m, 2H), 6.64 (t, 1H), 7.28 (d, 2H), 8.19(d, 2H).

7. (3-(4-(2-Окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)фенокси)азетидин-1-ил)(5-(4-(дифторметокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон

Применяя способ, аналогичный описанному в Примере 6, но используя в качестве исходных веществ соединения 7А (60 мг, 0,21 ммоль) и 3В (50 мг, 0,19 ммоль), получали 65 мг (68%) соединения 7 в виде твердого вещества. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 3.0-4.2 (m, 6H), 4.34 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.76 (m, 5H), 5.10 (m, 2H), 6.62 (t, 1H), 6.76 (m, 2H), 7.27 (m, 4H), 8,18 (d, 2H), МС (ХИАД+) m/z 499 [М+Н]⁺, Чистота ЖХ: 96%.

Пример 8

(3-(4-(2-Окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)-2-хлорфенокси)-азетидин-1-ил)(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон

8А. 4-(2-Окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)-2-хлорфенол

Применяя способ, аналогичный описанному в Примере 2А, но используя в качестве исходных веществ гемиоксалат 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана (150 мг, 0,79 ммоль) и 3-хлор-4-гидроксибензальдегид (160 мг, 1,02 ммоль), получали 160 мг (84%) соединения 8А в виде маслянистой жидкости. ¹H ЯМР (500 МГц, СD₃ОD): δ 3.43 (s, 4Н), 3.48 (s, 2H), 4.72 (s, 4H), 6.86 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.22(s, 1H).

8B. 1-(5-Фенил-1,3,4-оксадиазол-2-карбонил)азетидин-3-ил-4-метилбензолсульфонат

Применяя способ, аналогичный описанному в Примере 2С, но используя в качестве исходных веществ соединение 1В (250 мг, 1,02 ммоль) и 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (250 мг, 1,31 ммоль), получали 365 мг (90%) соединения 8B в виде твердого вещества. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 2.49 (s, 3Н), 4.24 (dd, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.72 (dd, 1H), 4.98 (dd, 1H), 5.22 (m, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.53 (t, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.82 (d, 2H), 8.14 (d, 2H).

8. 3-(4-(2-Окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)-2-хлорфенокси)-азетидин-1-ил)(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон

Применяя способ, аналогичный описанному в Примере 2, но используя в качестве исходных веществ соединения 8А (130 мг, 0,54 ммоль) и 8B (220 мг, 0,55 ммоль), получали 130 мг (51%) соединения 8 в виде смолы. ¹H ЯМР (500 МГц, CD₃OD): δ 3.38 (s, 4H), 3.48 (s, 2H), 4.25 (dd, 1H), 4.6-4.8 (m, 6H), 5.15 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.56 (t, 2H), 7.61 (t, 1H), 8.09 (d, 2H), МС (ХИАД+) m/z 467 [М+Н]⁺. Чистота ЖХ: 91%.

Пример 9

(3-(4-((3,3-Диметил-1-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метил)-фенокси)азетидин-1-ил)(5-(4-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон

9A. 4-(1-(5-(4-Метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-карбонил)азетидин-3-илокси)бензальдегид

4-Гидроксибензальдегид (1,10 г, 9,17 ммоль), карбонат цезия (3,49 г, 10,70 ммоль) и соединение 4В (2,70 г, 7,64 ммоль) смешивали с ДМФА (80 мл). Смесь перемешивали при 110°С в течение 18 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Твердое вещество отфильтровывали, и фильтрат упаривали. Остаток обрабатывали метанолом, и образовавшееся твердое вещество отделяли фильтрацией. Сушкой под вакуумом получали 1,8 г (62%) соединения 9А в виде бежевого твердого вещества. ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 3.85 (s, 3Н), 4.13 (dd, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.65 (dd, 1H), 5.12 (dd, 1H), 5.29 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 9.90 (s, 1H), МС (ХИАД+) m/z 380 [М+Н]⁺.

9. (3-(4-((3,3-Диметил-1-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метил)фенокси)-азетидин-1-ил)(5-(4-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон

К раствору соединения 9А (217 мг, 0,57 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли 3,3-диметил-1-окса-6-азаспиро[3.3]гептана 2,2,2-трифторацетат (179 мг, 0,74 ммоль) и триэтиламин (0,20 мл, 1,44 ммоль). Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (140 мг, 0,66 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃. Органический слой фильтровали через фазовый разделитель и затем упаривали. Продукт очищали препаративной хроматографией на колонке Kromasil C8, используя смесь ацетонитрила и водного раствора уксусной кислоты (0,2%) в качестве подвижной фазы. Фракции продукта объединяли, и большую часть ацетонитрила удаляли выпариванием. Водный остаток сушили сублимацией. Получили 165 мг (59%) соединения 9 в виде твердого вещества. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 1.24 (s, 6Н), 3.15 (d, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.69 (d, 2H), 3.89 (s, 3Н), 4.17 (s, 2H), 4.33 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 5.06-5.12 (m, 2H), 6.73 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), MC (ХИАД+) m/z 491 [M+H]⁺. Чистота ЖХ: 95%.

Пример 10

(3-(2-Хлор-4-((3,3-диметил-1-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метил)-фенокси)азетидин-1-ил)(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон

10А. 3-Хлор-4-(1-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-карбонил)азетидин-3-илокси)бензальдегид

Применяя способ, аналогичный описанному в Примере 9А, но используя в качестве исходных веществ соединение 1C (500 мг, 1,55 ммоль) и 3-хлор-4-гидроксибензальдегид (250 мг, 1,60 ммоль), получали 205 мг (34%) соединения 10А в виде твердого вещества. ¹H ЯМР (500 МГц, CD₃OD): δ 4.33 (m, 1H), 4.6-4.9 (m, 2H), 5.23 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.5-7.7 (m, 3Н), 7.8-9.0 (m, 4H), 9.86 (s, 1H).

10. (3-(2-Хлор-4-((3,3-диметил-1-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метил)-фенокси)азетидин-1-ил)(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон

Применяя способ, аналогичный описанному в Примере 9, но используя в качестве исходных веществ 3,3-диметил-1-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-2,2,2-трифторацетат (125 мг, 0,52 ммоль) и соединение 10А (100 мг, 0,26 ммоль), получали 95 мг (74%) соединения 10 в виде твердого вещества. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 1.24 (s, 6H), 3.11 (d, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.62 (d, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 5.1-5.2 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.4-7.7 (m, 3Н), 8.15 (d, 2H), МС (ХИАД+) m/z 495 [М+Н]⁺. Чистота ЖХ: 97%.

Изобретение относится к соединениям формулы I, где R¹ представляет собой H, фторо-, хлоро- или C_1-2алкоксигруппу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо; А представляет собой О или S; R² и R³ независимо представляют собой Н или хлоро; при условии, что R² и R³ не находятся в метаположении относительно друг друга; R⁴ и R⁵ независимо представляют собой Н или C_1-4алкильную группу; и Х и Y независимо представляют собой О или CH₂, при условии, что Х и Y являются различными. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей антагонистической активностью в отношении рецептора меланинконцентрирующего гормона типа 1 (МСН1) и гистаминового рецептора типа 3 (Н3), содержащей соединения формулы I, способу лечения или профилактики и к применению соединений формулы I. Технический результат - соединения формулы I в качестве антагонистов рецептора меланинконцентрирующего гормона типа 1 (МСН1) и гистаминового рецептора типа 3 (Н3). 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 схемы, 10 пр.

1. Соединение формулы I

или его фармацевтически приемлемая соль, где
R¹ представляет собой H, фторо-, хлоро- или C_1-2алкоксигруппу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо;
А представляет собой О или S;
R² и R³ независимо представляют собой Н или хлоро; при условии, что R² и R³ не находятся в метаположении относительно друг друга;
R⁴ и R⁵ независимо представляют собой Н или C_1-4алкильную группу; и
Х и Y независимо представляют собой О или CH₂, при условии, что Х и Y являются различными.

2. Соединение по п.1 формулы IA

или его фармацевтически приемлемая соль, где
R¹ представляет собой Н, фторо-, хлоро- или C_1-2алкоксигруппу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо;
А представляет собой О или S; и
R² и R³ независимо представляют собой Н или хлоро; при условии, что R² и R³ не находятся в метаположении относительно друг друга.

3. Соединение по п.1 формулы IB

или его фармацевтически приемлемая соль, где
R¹ представляет собой Н, хлоро- или C_1-2алкоксигруппу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо;
А представляет собой О или S; и
R² представляет собой Н или хлоро.

4. Соединение по п.1 формулы IC

или его фармацевтически приемлемая соль, где
R¹ представляет собой Н, хлоро- или C_1-2алкоксигруппу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо;
А представляет собой О или S; и
R³ представляет собой Н или хлоро.

5. Соединение по п.1 формулы ID

или его фармацевтически приемлемая соль, где
R^a и R^b независимо представляют собой Н или C_1-4алкильную группу;
R¹ представляет собой Н, хлоро- или C_1-2алкоксигруппу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо;
А представляет собой О или S; и
R³ представляет собой Н или хлоро.

6. Соединение по п.1, где А представляет собой О.

7. Соединение по п.1, где А представляет собой S.

8. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:
(3-(4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)-3-хлорфенокси)азетидин-1-ил)(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанона;
(3-(4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)фенокси)азетидин-1-ил)(5-(4-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанона;
(3-(4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)фенокси)азетидин-1-ил)(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанона;
(3-(4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)фенокси)азетидин-1-ил)(5-(4-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанона;
(3-(4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)фенилтио)азетидин-1-ил)(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанона;
(3-(4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)фенокси)азетидин-1-ил)(5-(4-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанона;
(3-(4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)фенокси)азетидин-1-ил)(5-(4-(дифторметокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанона;
(3-(4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)-2-хлорфенокси)азетидин-1-ил)(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанона;
(3-(4-((3,3-диметил-1-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метил)фенокси)-азетидин-1-ил)(5-(4-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанона; и
(3-(2-хлор-4-((3,3-диметил-1-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метил)фенокси)азетидин-1-ил)(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанона;
или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецептора меланинконцентрирующего гормона типа 1 (МСН1) и гистаминового рецептора типа 3 (Н3), содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-8 и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель.

10. Способ лечения или профилактики заболевания или состояния, при котором благоприятен антагонизм рецептора МСН1, включающий введение теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-8.

11. Способ по п.10, где указанное заболевание или состояние выбрано из тревоги, ожирения и депрессии.

12. Способ по п.11, где указанное заболевание или состояние представляет собой ожирение.

13. Применение соединения по любому из пп.1-8 для лечения или профилактики заболевания или состояния, при котором благоприятен антагонизм Н3-рецептора.

14. Применение соединения по п.13, где заболевание или состояние выбрано из когнитивного дефицита при шизофрении, нарколепсии, ожирения, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, боли и болезни Альцгеймера.