ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ И/ИЛИ ПИЩЕВЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ КОРОТКОЦЕПОЧЕЧНЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ Российский патент 2014 года по МПК A61K31/19 A61K47/26 A61K47/36 A61K9/22 A61K9/52 A61P1/04 A23L1/30 

2420-170514RU/019

Короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК) представляют собой линейные или разветвленные C1-C5 монокарбоновые органические кислоты, такие как уксусная, пропионовая, масляная и изовалериановая кислоты.

Они вырабатываются в толстой кишке в результате брожения непереваренных сахаров и пищевых волокон с помощью сапрофитной бактериальной флоры, живущей в толстой кишке.

Выработка короткоцепочечных жирных кислот происходит на всем протяжении толстой кишки с градиентом уменьшения от илеоцекального клапана до прямой кишки. В момент контакта короткоцепочечных жирных кислот с эпителиальными клетками (колоцитами) слизистой оболочки толстой кишки они быстро захватываются в клетки, где метаболизируются до ацетилкоэнзима А (ацетил-CoA), представляющего собой основополагающий фактор метаболизма энергии. Наиболее важным источником энергии для колоцитов из четырех короткоцепочечных жирных кислот, упомянутых выше, считается масляная кислота, поскольку она отвечает примерно за 70% потребления кислорода колоцитами. Около 70-90% всей вырабатываемой в толстой кишке масляной кислоты метаболизируется колоцитами (Velazquez O. C. et al, Dietary Fiber in Health and Disease, Plenum Press, N. Y. , 1977,123-134; Wachtershauser A. et al., Eur. J. Nutr., 2000,39, 164-171). Короткоцепочечные жирные кислоты считаются основным источником энергии для клеток слизистой оболочки толстой кишки, и также основополагающими факторами для контроля роста, дифференцировки и непосредственной защиты слизистой оболочки.

Фактически, недостаток или значительное сокращение количества КЖК часто связано со многими функциональными расстройствами или органическими патологическими состояниями, такими как, например, расстройства, обусловленные нарушением регулярности кишечной функции, воспалительные состояния кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, новообразования толстой кишки и т.д. КЖК и, в частности, масляная кислота или ее соли, также влияют на регуляцию пролиферации эпителиальных клеток толстой кишки, не только способствуя процессам реэпителизации нормальной слизистой оболочки, но также и путем ингибирования пролиферации опухолевых клеток, в частности, ингибированием синтеза ДНК в опухолевых клетках и восстановлением их естественного апоптоза (Wachtershauser A. Et al, Eur. J. Nutr., 2000,39, 164-171). Учитывая ключевую роль, которую масляная кислота играет в регуляции этих чрезвычайно важных биологических функций толстой кишки, ее введение в условиях абсолютного или относительного дефицита представляется действием фундаментальной важности.

Для эндогенной выработки масляной кислоты необходимо наличие растворимых пищевых волокон, которые для этого расщепляются бактериальной флорой толстой кишки.

Расщепление бактериальной флорой растворимых пищевых волокон, в частности, инулина, приводит к выработке эндогенной масляной кислоты, поэтому инулин представляет собой важный фактор стимуляции роста сапрофитных бактерий, способствующий таким образом активизации бактериальной колонизации и регуляции равновесия бактериальной флоры кишечника (Gibson, R. G. et al., Gastroenterology, 1995, 108,975-982; Nyman М. Br. J. Nutr. 2002,87, s163-168).

В этой связи можно считать постоянной потребностью поступление с пищей короткоцепочечных жирных кислот и волокон, даже для субъектов, не проявляющих признаков нарушений или патологических состояний со стороны кишечника, это обусловлено все более частым обращением за помощью по поводу неправильной манеры питания, неадекватного режима питания и потребления все более рафинированных пищевых продуктов, которые становятся всё менее и менее грубыми и, в частности, менее богатыми грубыми волокнами.

Во многих случаях, несмотря на наличие нормального потребления волокон, сам процесс брожения может быть несовершенным, что может приводить к недостаточной выработке масляной кислоты. Такое снижение или отсутствие функции кишечного брожения в большинстве случаев вызвано качественными и количественными изменениями бактериальной флоры кишечника, которые в свою очередь обусловлены употреблением в пищу веществ, замедляющих развитие и нормальный рост флоры, например антибактериальных агентов, консервантов, антибиотиков и т.д.

Таким образом, в результате такого общего пищевого-ферментного истощения выработка масляной кислоты может снижаться, например, до такого уровня, что отсутствует адекватное энергетическое и защитное снабжение кишечника.

В этой связи расстройство тонкого баланса взаимодействия между внешними факторами (пищевое волокно) и эндогенными факторами (бактериальная флора) может вызывать появление вышеупомянутых органических или функциональных изменений с вовлечением кишечника и, в частности, толстой кишки.

Таким образом, при уменьшенной или недостаточной концентрации масляной кислоты в полости толстой кишки самым подходящим действием является экзогенное поступление достаточного количества масляной кислоты непосредственно в толстую кишку.

В настоящее время доступны композиции, созданные на основе масляной кислоты единственной или на основе ее солей Na+, Ca++ и Mg++, и, поскольку при пероральном приеме КЖК происходит экстенсивная ранняя абсорбция, единственный путь введения, при котором можно гарантированно достичь поступления подходящих концентраций указанной кислоты во внутрь толстой кишки, представляет собой ректальный путь введения. Вместе с тем, ректальный путь не позволяет достичь проксимальной части толстой кишки, поэтому поступление ограничено дистальной частью толстой кишки, и этим обусловлены явные и значительные неудобства указанного пути введения.

Кроме того, известно, что короткоцепочечные жирные кислоты, и, в частности, масляная кислота, обладают очень неприятным запахом и резким вкусом, со сладковатым остаточным привкусом (подобным эфиру), благодаря чему млекопитающие, в частности люди, способны обнаруживать КЖК даже при очень низких концентрациях (например, 10 промилле). Такое неблагоприятное свойство вызывает различные проблемы при работе с указанными соединениями, особенно при использовании их в качестве компонентов или активных компонентов для изготовления фармацевтических и/или пищевых композиций. В таких случаях, фактически, неприятный запах КЖК, в частности, масляной кислоты, вызывает снижение производительности и погрешности во время всех этапов производственного процесса, а также во время заключительного этапа упаковки и хранения.

Учитывая нецелесообразность указанного последнего пути введения в целях пищевых добавок, необходимость уменьшения дефицита энергии и восстановления кишечного баланса, и проблемы, возникающие на этапах производства и упаковки, к удивлению было обнаружено, что комбинация по меньшей мере одной короткоцепочечной жирной кислоты, например, такой, как непосредственно масляная кислота, или ее соль, сложный эфир или амид, по меньшей мере с одним растворимым или водно-дисперсным пищевым волокном, например, таким как инулин, и по меньшей мере с одним ароматизирующим агентом, например, таким, как ванильная эссенция, в рецептуре для перорального приема приводит к очень выраженному синергичному эффекту между указанными компонентами, что вызывает усиление действия, которые при введении могут оказывать отдельные вещества, и к усовершенствованию процессов производства и упаковки указанного вида продуктов для перорального приема, что и составляет предмет настоящего изобретения.

Комбинирование указанных веществ согласно изобретению фактически приводит к синергизму их эффектов, что таким образом компенсирует дефицит энергии и защиты, который создается недостаточной или сниженной выработкой эндогенной масляной кислоты и гарантирует оптимизированный конечный продукт.

Таким образом, объектом настоящего изобретения являются пероральные фармацевтические и/или пищевые композиции, содержащие по меньшей мере одну короткоцепочечную жирную кислоту, в частности, масляную кислоту или ее соль, сложный эфир или амид, в сочетании по меньшей мере с одним растворимым или водно-дисперсным пищевым волокном, в частности, с инулином, и по меньшей мере с одним ароматизирующим агентом.

Рецептуру оральные фармацевтические и/или пищевые композиции по изобретению можно изготавливать в виде таблетки, капсулы, гранулы или микрогранулы, и предпочтительной формой является таблетка.

Короткоцепочечную жирную кислоту согласно настоящему изобретению можно выбирать из линейной или разветвленной монокарбоновой органической кислоты C1-C5, предпочтительно из уксусной кислоты, пропионовой кислоты, масляной кислоты изовалериановой кислоты или их смеси, при этом более предпочтительной является масляная кислота.

Растворимое или водно-дисперсное пищевое волокно согласно настоящему изобретению можно выбирать из инулина, пектина, декстрина, мальтодекстрина или их производных и смеси, предпочтительным является инулин.

Согласно настоящему изобретению, полезные ароматические агенты можно выбирать из натуральных ароматических веществ, натуральных эссенций, экстрагируемых эссенций, эфирных масел или их смеси. Предпочтительно, по меньшей мере один указанный ароматизирующий агент выбирают из ванилина, ванильной эссенции, гераниола, гераниевой эссенции, эвкалиптолового эфирного масла, миндального масла, фруктовых ароматизаторов, меда или их смеси. Согласно настоящему изобретению, количество присутствующей короткоцепочечной жирной кислоты находится в диапазоне от 5 до 60% веса, предпочтительно от 10 до 50% веса; растворимое или водно-дисперсное пищевое волокно присутствует в количестве в диапазоне от 5 до 50% веса, предпочтительно от 10 до 30% веса; и количество присутствующего ароматизирующего агента находится в диапазоне от 0,01 до 3%, по отношению к общему весу композиции.

Вышеупомянутые активные компоненты согласно изобретению можно использовать для изготовления подходящей для введения формы в наиболее подходящем физическом состоянии; поскольку пищевая добавка или фармацевтическая композиция по изобретению предназначены для перорального приема, предпочтительной формой является твердая форма.

Поскольку короткоцепочечные жирные кислоты, в частности, масляная кислота, являются жидкостями, для изготовления вышеуказанных твердых форм, в частности таблетированной формы, можно использовать твердые соли указанной кислоты, например, такие как бутират кальция, бутират натрия или бутират магния, или саму кислоту можно наносить на твердый субстрат из инертного материала посредством известной технологии сухого распыления или адсорбции.

В качестве твердых субстратов согласно изобретению можно использовать наполнители, которые обычно применяют для изготовления таблеток, например, такие как гуммиарабик, кукурузный крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, пектин, сахара-моносахариды и полисахариды, альгинаты, микрокристаллическая целлюлоза, алкильные производные или гидроксиалкильные производные целлюлозы с низкой, средней и высокой вязкостью, монопротонированные и полипротонированные минеральные соли, циклодекстрин, алкилциклодекстрин, гидроксиалкилциклодекстрин, пирролидоны или производные, монокарбоновые органические соли и/или сложные эфиры, поликарбоновые органические соли и/или сложные эфиры, неорганические основания, такие как коллоидный кремний, тальк, и органические и неорганические ионообменные смолы.

Для изготовления порошка из жидкости осуществляют распыление путем высушивания суспензии жидкой короткоцепочечной жирной кислоты, предпочтительно масляной кислоты, и твердого субстрата с помощью технологии сухого распыления, или указанные вещества адсорбируют на одном из вышеупомянутых субстратах.

В обоих случаях получают порошок, содержащий пропорциональные количества короткоцепочечной жирной кислоты, предпочтительно масляной кислоты, диспергированной в твердом субстрате.

В предпочтительном варианте осуществления рецептуру композиций по изобретению предпочтительно создают в виде монолитной лекарственной формы для перорального приема, которая может достигнуть определенного участка толстой кишки практически в неизмененном виде, или таким образом, что большинство активных компонентов напрямую попадает в просвет толстой кишки, проходя при этом через желудочный отдел и верхние отделы кишечного тракта.

Указанное требование учитывает факт очень быстрой и полной тонкокишечной абсорбции короткоцепочечных жирных кислот, предпочтительно масляной кислоты или ее солей, при пероральном приеме (например, в капсулах или таблетках), и степень абсорбции не позволяет им достичь толстой кишки.

Поступление в толстую кишку может быть достигнуто при помощи технологий регулируемого высвобождения, замедленного высвобождения, модифицированного высвобождения, с помощью желудочной резистентности и/или с маскировкой вкуса лекарственных средств, для которых характерной целевой локализацией являются отделы толстой кишки. Указанные технологии известны в области фармации и обычно используются для создания других типов активных субстанций, для которых требуется конкретное время и/или локализация высвобождения например, таких как кишечные противовоспалительные средства (Brunner N. Et al., Aliment. Pharmacol. Ther., 2003, 17, 395-402), системные противовоспалительные средства, противоязвенные вещества, антибактериальные вещества или вещества для стимуляции слизистых оболочек.

Например, Европейская патентная заявка EP1183014, включенная со ссылкой в настоящее изобретение, описывает технологию мультиматричного регулируемого высвобождения, которая известна под торговой маркой MMX и отличается последовательной и увеличивающейся дисперсией активного компонента в смеси трех разных взаимосвязанных матриц.

Таким образом, согласно дополнительному варианту осуществления, композиция настоящего изобретения содержит:

a) матрицу, содержащую липофильные соединения с точкой плавления ниже 90°C, и необязательно, амфифильные соединения, в которых активные компонент/компоненты по меньшей мере частично являются шаровидными;

b) необязательно амфифильную матрицу;

c) внешнюю гидрофильную матрицу, в которой диспергированы липофильная матрица и необязательно амфифильная матрица;

d) необязательно другие наполнители;

e) необязательно покрытие.

Амфифильные соединения, которые можно использовать согласно изобретению, содержат полярные липиды I или II типа (лецитин, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин), керамиды, алкилэфиры гликоля, такие как монометилэфир диэтиленгликоля (Транскутол (R)).

Липофильная матрица состоит из субстанций, выбираемых из ненасыщенных или гидрированных спиртов или их жирных кислот, солей, сложных эфиров или амидов, жирных кислот моно-, ди- или три-глицеридов, их полиэтоксилированных производных, восков, керамидов, производных холестерина или их смесей, имеющих точку плавления в диапазоне от 40 до 90°C, предпочтительно от 60 до 70°C.

Гидрофильная матрица состоит из наполнителей, известных как гидрогели, то есть веществ, которые при переходе от сухого в гидратированное состояние подвергаются так называемой "молекулярной релаксации", а именно, в значительной степени увеличивают свою массу и вес с последующей координацией большого количества молекул воды посредством полярных групп, которые присутствуют в полимерных цепях самих наполнителей.

Примерами гидрогелей, которые можно использовать согласно изобретению, являются соединения, выбираемые из полимеров или сополимеров акриловой или метакриловой кислоты, алкилвиниловых полимеров, гидроксиалкилцеллюлозы, карбоксиалкилцеллюлозы, полисахаридов, декстринов, пектинов, крахмалов и производных, смол природного или синтетического происхождения, альгиновой кислоты.

Покрытие, которое можно использовать для настоящего изобретения, представляет собой покрытие, способное замедлять, модифицировать и/или регулировать высвобождение активного компонента/компонентов и/или обладать свойством маскировки неприятного вкуса активного компонента. Предпочтительно, покрытие согласно изобретению является желудочно-резистентным покрытием. Примерами желудочно-резистентным покрытия, которое может использоваться для изобретения, являются полимеры акриловой и/или метакриловой кислот (Эудрагит (R) или производные целлюлозы, например ацетофталат целлюлозы, гидроксипропил-целлюлоза, гидроксипропилметил-целлюлоза, гидроксиэтил-целлюлоза или их смесь.

Другие способы, которые могут подходить для создания композиции настоящего изобретения, описаны в патентах EP572942 и WO 00/28974, которые также включены в изобретение в качестве ссылки.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, по меньшей мере один вышеупомянутый ароматизирующий агент может быть диспергирован в одной из вышеупомянутых матриц: липофильной матрице, амфифильной матрице, гидрофильной матрице, или во всех указанных матрицах.

Согласно дополнительному варианту осуществления изобретения, по меньшей мере один указанный ароматизирующий агент может быть полностью или частично диспергирован в покрытии.

Согласно изобретению, одна порция по меньшей мере одного указанного ароматизирующего агента может быть таким образом диспергирована в одной и/или больше из вышеупомянутых матриц, и одна порция может быть диспергирована в покрытии.

Эти способы могут обусловливать защиту активного компонента/компонентов по всему пути их прохождения через желудок и во время прохождения через верхние отделы тонкой кишки (в частности через двенадцатиперстную кишку и тощую кишку), чтобы их высвобождение произошло непосредственно в контакте со стенкой толстой кишки, точно в той локализации, где необходима их максимальная концентрация для оптимального эффекта.

Указанные способы отличаются возрастающим и замедленным вымыванием композиции, предпочтительно, таблетки или другой подходящей твердой лекарственной формы, в течение времени, необходимого для транзита через желудочно-кишечный тракт, с гарантированным оптимальным и равномерным распределением активного компонента/компонентов в слизистой оболочке всех отделов толстой кишки.

Таким образом, получена возможность обеспечить локальное местное лечение при максимальном использовании стимулирующего и защитного потенциала короткоцепочечных жирных кислот, предпочтительно, масляной кислоты, которая таким образом может действовать непосредственно на слизистой оболочке конкретного отдела толстой кишки, в сочетании со следующими агентами: растворимыми или водно-дисперсными пищевыми волокнами, предпочтительно, с инулином, и ароматизирующим агентом, и которая при этом контактирует с бактериями, способными к прямой ферментации указанных агентов и выработке дополнительных количеств короткоцепочечных жирных кислот.

В этой связи, на основе вышеупомянутых фактов, дополнительным объектом настоящего изобретения являются пероральные фармацевтические и/или пищевые композиции с регулируемым высвобождением, замедленным высвобождением, модифицированным высвобождением, маскирующие вкус и/или желудочно-резистентные композиции, содержащие по меньшей мере одну короткоцепочечную жирную кислоту, по меньшей мере одно растворимое волокно или водно-дисперсное пищевое волокно и по меньшей мере один ароматизирующий агент, которые могут проходить в неизмененном виде без расщепления через все отделы желудка и верхние отделы кишечника без, и могут высвобождать активные компоненты непосредственно на уровне толстой кишки. Предпочтительно, лекарственной формой композиции по изобретению является таблетка.

Дополнительным объектом настоящего изобретения является вышеописанная пероральная фармацевтическая и/или пищевая композиция, применяемая для лечения кишечных нарушений, воспалительных заболеваний кишечника и патологических состояний слизистой оболочки кишечника и/или применяемая для профилактики или лечения кишечных новообразований.

Предпочтительно, вышеописанная пероральная фармацевтическая и/или пищевая композиция применяется для лечения кишечных нарушений, воспалительных заболеваний или нарушений кишечника, синдрома раздраженной кишки, актинического колита, дисбактериоза после приема антибиотиков и для восстановления дисметаболизма, для лечения острых и хронических диаррейных нарушений и патологических состояний слизистой оболочки кишечника.

Дополнительным объектом изобретения является способ изготовления вышеупомянутой пероральной фармацевтической и/или пищевой композиции, содержащей по меньшей мере одну короткоцепочечную жирную кислоту, по меньшей мере одно растворимое или водно-дисперсное пищевое волокно, и по меньшей мере один ароматизирующий агент, при этом указанный способ содержит следующие этапы:

1) смешивание по меньшей мере одной короткоцепочечной жирной кислоты, по меньшей мере одного растворимого или водно-дисперсного пищевого волокна, амфифильного вещества (веществ), липофильного вещества (веществ) и необязательно, часть из наполнителей до получения гомогенной смеси

2) добавление к ранее изготовленной матрице гидрофильного вещества (веществ) и необязательно, других наполнителей для получения конечной формы.

Полученные мультиматричные композиции затем могут проходить один или больше этапов покрытия, чтобы содержащийся в них активный компонент (компоненты) приобрел свойства регулируемого высвобождения, замедленного высвобождения, модифицированного высвобождения, маскировки вкуса и/или желудочную резистентность. Можно необязательно добавлять дополнительное ароматизирующее покрытие на поверхность указанной композиции, предпочтительно в случае таблетированной формы композиции.

Покрытие по изобретению можно наносить с использованием известных способов как, например, в дражировочном котле, в псевдоожиженном слое, оборудованном подходящим соплом и/или с насосными системами.

Следующие примеры включены в настоящее изобретение для его дополнительного пояснения, не ограничивая объем изобретения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1 Желудочно-резистентная таблетка с регулируемым высвобождением Ингредиенты Однократное количество
(мг/на таблетку). Бутират кальция
(то есть масляная кислота 250 мг/таб). 307,50 Кукурузный крахмал 37,50 Мальтодекстрины 200,00 Лимонная кислота 22,50 Микрокристаллическая целлюлоза 50,00 Инулин 50,00 Сорбит 105,00 Гидроксиэтилцеллюлоза 40,00 Стеариновая кислота 17,00 Лецитин 5,00 Коллоидный диоксид кремния 10,00 Стеарат магния 7,50 Ванильная эссенция 3,00

Композиция покрытия: Шеллак 17,50 Тальк 20,00 Диоксид титана 4,00 Гидроксипропилцеллюлоза 4,00 Триэтилцитрат 4,00 Ванильная эссенция 4,00 Этиловый спирт q.s.

Были изготовлены 1000 таблеток с покрытием с однократной дозировкой 250 мг/cpr масляной кислоты и с небольшим количеством инулина и ванильной эссенции. Затем таблетки были упакованы в блистер из алюминия/ПВХ (поливинлхлорида)/ПЭ (полиэтилена). Добавление ванильной эссенции в матричную смесь и в суспензию покрытия позволяет минимизировать неприятный запах масляной кислоты и избежать проблем с запахом во время заключительного этапа производственного процесса и упаковки. В результате достигается очень хорошая стабильность продукта во время хранения в различных условиях, порядка 10% предела, обычно используемого для оценки стабильности в области фармакологии и медицины.

Чтобы изготовить покрытые таблетки, применяли следующую технологию:

влажную грануляцию кальция бутирата, кукурузного крахмала, мальтодекстринов, инулина, стеариновой кислоты, лецитина, лимонной кислоты и сорбитола с использованием суспензии гидроксиэтилцеллюлозы с низкой вязкостью. После высушивания дополняли композицию микрокристаллической целлюлозой, коллоидным диоксидом кремния и магния стеаратом. После смешивания композицию подвергали таблетированию. Затем полученные смеси покрывали спиртовой суспензией шеллака, также содержащей гидроксипропилцеллюлозу, диоксид титана, тальк, триэтилцитрат и ванильную эссенцию.

Изготовленные таблетки показывают профиль растворимости с пролонгированным высвобождением, при высвобождении менее 40% через 2 часа, используя в качестве инструмента оценки испытание на распадаемость и буфер с уровнем pH 6,8 в качестве среды. После покрытия таблетки были упакованы в блистер и подвергались тесту на распадаемость.

Пример 2 Желудочно-резистентная таблетка с регулируемым высвобождением Ингредиенты Однократное количество
(мг/на таблетку). Бутират кальция
(то есть масляная кислота 250 мг/cpr). 307,50 Кукурузный крахмал 37,50 Мальтодекстрины 210,00 Лимонная кислота 22,50 Микрокристаллическая целлюлоза 50,60 Инулин 250,00 Сорбит 146,25 Гидроксиэтилцеллюлоза 60,00 Стеариновая кислота 7,50 Лецитин 5,00 Коллоидный диоксид кремния 10,00 Стеарат магния 7,50 Композиция покрытия: Шеллак 17,4 Тальк 21,3 Диоксид титана 4,2 Гидроксипропилцеллюлоза 4,2 Триэтилцитрат 4,2

Ванилин 3,9 Этиловый спирт q.s.

Были изготовлены 1000 таблеток с покрытием с однократной дозировкой 250 мг/cpr масляной кислоты и инулина, и с небольшим количеством ванилина. Затем таблетки были упакованы в блистер из алюминия/ПВХ/ПЭ.

Добавление ванилина в суспензию покрытия позволяет минимизировать неприятный запах масляной кислоты и избежать проблем с запахом во время заключительного этапа производственного процесса и упаковки. В результате достигается очень хорошая стабильность продукта во время хранения в различных условиях, порядка 10% предела, обычно используемого для оценки стабильности в области фармакологии и медицины.

Пример 3 Желудочно-резистентная таблетка с регулируемым высвобождением Ингредиенты Однократное количество
(мг/на таблетку). Бутират кальция
(то есть масляная кислота 250 мг/cpr). 615,00 Кукурузный крахмал 37,50 Мальтодекстрины 160,00 Лимонная кислота 22,50 Микрокристаллическая целлюлоза 50,61 Инулин 50,00 Сорбит 146,25 Гидроксиэтилцеллюлоза 60,00 Стеариновая кислота 7,50 Лецитин 5,00 Коллоидный диоксид кремния 10,00 Стеарат магния 7,50 Композиция покрытия:

Шеллак 17,4 Тальк 21,348 Диоксид титана 4,185 Гидроксипропилцеллюлоза 4,185 Триэтилцитрат 4,185 Ванильная эссенция 3,900 Этиловый спирт 315

Были изготовлены 1000 таблеток с покрытием с однократной дозировкой 500 мг/cpr масляной кислоты и 50 мг/таб. инулина при небольшом количестве ванильной эссенции. Затем таблетки были упакованы в блистер из алюминия/ПВХ/ПЭ.

Добавление ванильной эссенции в суспензию покрытия позволяет минимизировать неприятный запах масляной кислоты и избежать проблем с запахом во время заключительного этапа производственного процесса и упаковки. В результате достигается очень хорошая стабильность продукта во время хранения в различных условиях, порядка 10% предела, обычно используемого для оценки стабильности в области фармакологии и медицины.

Пример 4 Желудочно-резистентная таблетка с регулируемым высвобождением Ингредиенты Однократное количество
(мг/на таблетку). Бутират кальция
(то есть масляная кислота 250 мг/cpr). 307,50 Кукурузный крахмал 37,50 Мальтодекстрины 210,00 Лимонная кислота 22,50 Микрокристаллическая целлюлоза 50,60 Инулин 250,00 Сорбит 146,25 Гидроксиэтилцеллюлоза 60,00

Стеариновая кислота 7,50 Лецитин 5,00 Коллоидный диоксид кремния 10,00 Стеарат магния 7,50 Композиция покрытия - этап А: Шеллак 12,0 Тальк 17,0 Диоксид титана 4,5 Триэтилцитрат 3,7 Этиловый спирт q.s. Композиция покрытия - этап В: Шеллак 2,0 Ванилин 4,0 Гидроксипропилцеллюлоза 3,8 Тальк 2,0 Этиловый спирт q.s.

Были изготовлены 1000 таблеток с покрытием с однократной дозировкой 250 мг/cpr масляной кислоты и инулина и с использованием другого способа для добавления ароматизирующего агента в таблетки. Фактически, здесь описано нанесение покрытия, предусматривающее 2 этапа: в первый этап включены соединения, способные к замедленному и пролонгированному высвобождению активного компонента из таблетки в окружающую среду, и композиция второго покрытия, которую последовательно наносят на покрытые таблетки, включает в себя ароматизирующий агент ванилин с небольшим количеством гидрофильных полимеров, используемых для закрепления самого ароматизатора на поверхности покрытия таблетки.

Два этапа нанесения покрывающей пленки не изменяют показателей растворимости таблеток, которые в обоих случаях нанесения покрытия, с этапом В и без этапа B, показали одинаковый профиль растворимости с пролонгированным высвобождением, при высвобождении менее 40% через 2 часа, и в качестве инструмента оценки использовали испытание на распадаемость и буфер с уровнем pH 6,8 в качестве среды. Затем таблетки были упакованы в блистер из алюминия/ПВХ (поливинлхлорида)/ПЭ (полиэтилена).

Добавление ванилина в суспензию покрытия с раздельными этапами позволяет минимизировать неприятный запах масляной кислоты с минимальным изменением этапов производственного процесса и без какого-либо минимального влияния на стабильность продукта. В результате повышенная стабильность продукта во время хранения в различных условиях становится очень хорошей, достоверно в 10% пределе, который обычно применяют для оценки стабильности в области фармакологии и медицины.

Пример 5 Желудочно-резистентная таблетка с регулируемым высвобождением Ингредиенты Однократное количество
(мг/на таблетку). Бутират кальция
(то есть масляная кислота 250 мг/таб). 307,517 Инулин 250,000 Кукурузный крахмал 50,000 Мальтодекстрины 300,000 Лимонная кислота 30,000 Микрокристаллическая целлюлоза 67,483 Сорбит 195,000 Гидроксиэтилметилцеллюлоза 80,000 Стеариновая кислота 5,000 Коллоидный диоксид кремния 20,000 Лецитин 5,000 Стеарат магния 10,000

Ванильная эссенция 4,000 Композиция покрытия - этап А: Шеллак 14,000 Тальк 17,000 Диоксид титана 4,500 Гидроксипропилцеллюлоза 1,800 Триэтилцитрат 3,700 Этиловый спирт q.s. Композиция покрытия - этап В: Тальк 17,000 Гидроксипропилцеллюлоза 1,800 Шеллак 2,000 Стеариновая кислота 2,000 Ароматизатор мед 4,000 Этиловый спирт q.s.

Были изготовлены 1000 таблеток с нанесением покрытия согласно способу, описанному в примере 4. Фактически, нанесение покрытия проводили в 2 этапа: первый этап включает в себя нанесение соединений, способных к замедленному и пролонгированному высвобождению активного компонента из таблетки в окружающую среду, и второе покрытие, в котором композиция, последовательно наносимая на покрытые таблетки, включает в себя ароматизирующий агент с небольшим количеством гидрофильных полимеров, используемых для закрепления самого ароматизатора на поверхности покрытия таблетки.

Два этапа нанесения покрывающей пленки не изменяют показателей растворимости таблеток, которые в обоих случаях нанесения покрытия, с этапом В и без этапа B, показали одинаковый профиль растворимости с пролонгированным высвобождением, при высвобождении менее 40% через 2 часа, и в качестве инструмента оценки использовали испытание на распадаемость и буфер с уровнем pH 6,8 в качестве среды. Затем таблетки были упакованы в блистер из алюминия/ПВХ/ПЭ для лучшего профиля стабильности.

Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой пероральную фармацевтическую композицию для лечения кишечных нарушений, содержащую масляную кислоту или ее соли, в сочетании с растворимым или диспергируемым в воде пищевым волокном, выбранным из инулина, мальтодекстрина или их смеси, по меньшей мере одним ароматизирующим агентом, выбранным из ванилина, ванильной эссенции или их смеси и одним или более фармакологически приемлемыми наполнителями, отличающуюся тем, что она включает: a) матрицу, содержащую липофильные соединения с точкой плавления ниже 90^оC, и амфифильную матрицу, в которой активный компонент по меньшей мере частично является шаровидным; b) амфифильную матрицу; c) внешнюю гидрофильную матрицу, в которой диспергированы липофильная матрица и амфифильная матрица; e) покрытие; и часть указанного по меньшей мере одного ароматизирующего агента диспергирована в одной или более указанных матриц и часть ароматизирующего агента диспергирована в покрытии. 5 н. и 17 з.п. ф-лы, 5 прим.

1. Пероральная фармацевтическая композиция для лечения кишечных нарушений, содержащая масляную кислоту или ее соли, в сочетании, с по меньшей мере, одним растворимым или диспергируемым в воде пищевым волокном, выбранным из инулина, мальтодекстрина или их смеси, по меньшей мере одним ароматизирующим агентом, выбранным из ванилина, ванильной эссенции или их смеси и одним или более фармакологически приемлемыми наполнителями, отличающаяся тем, что она включает:
a) матрицу, содержащую липофильные соединения с точкой плавления ниже 90°C, и амфифильную матрицу, в которой активный компонент по меньшей мере частично является шаровидным;
b) амфифильную матрицу;
c) внешнюю гидрофильную матрицу, в которой диспергированы липофильная матрица и амфифильная матрица;
e) покрытие;
и часть указанного по меньшей мере одного ароматизирующего агента диспергирована в одной или более указанных матриц и часть ароматизирующего агента диспергирована в указанном покрытии.

2. Пероральная фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения неоплазий, содержащая масляную кислоту или ее соли, в сочетании, с по меньшей мере, одним растворимым или диспергируемым в воде пищевым волокном, выбранным из инулина, мальтодекстрина или их смеси, по меньшей мере одним ароматизирующим агентом, выбранным из ванилина, ванильной эссенции или их смеси и одним или более фармакологически приемлемыми наполнителями, отличающаяся тем, что она включает:
a) матрицу, содержащую липофильные соединения с точкой плавления ниже 90°C, и амфифильную матрицу, в которой активный компонент по меньшей мере частично является шаровидным;
b) амфифильную матрицу;
c) внешнюю гидрофильную матрицу, в которой диспергированы липофильная матрица и амфифильная матрица;
e) покрытие;
и часть указанного по меньшей мере одного ароматизирующего агента диспергирована в одной или более указанных матриц и часть ароматизирующего агента диспергирована в указанном покрытии.

3. Пероральная фармацевтическая композиция по п.1, где кишечные нарушения включают воспалительные заболевания или нарушения кишечника, синдром раздраженной кишки, актинический колит, дисбактериоз после приема антибиотиков и дисметаболизм, острые и хронические диарейные нарушения и патологические состояния слизистой оболочки кишечника.

4. Композиция по п.1 или 2, дополнительно включающая другие наполнители.

5. Композиция по п.1 или 2, в которой соли масляной кислоты выбраны из бутирата кальция, бутирата натрия или бутирата магния.

6. Композиция по п.1 или 2, в которой масляная кислота содержится в количестве от 5 до 60% мас., предпочтительно от 10 до 50% мас. от общей массы композиции.

7. Композиция согласно п.1 или 2, в которой растворимое или диспергируемое в воде пищевое волокно содержится в количестве от 5 до 50% мас., предпочтительно от 10 до 30% мас. от общей массы композиции.

8. Композиция по п.1 или 2, в которой ароматизирующий агент содержится в количестве от 0,001% до 5% мас., предпочтительно от 0,01 до 3% мас. от общей массы композиции.

9. Композиция по п.1 или 2 в форме таблетки, капсулы, гранулы или микрогранулы.

10. Композиция по п.1 или 2, где указанное покрытие выбрано из покрытия с регулируемым высвобождением, покрытия с замедленным высвобождением, покрытия с модифицированным высвобождением, покрытия, маскирующего вкус и/или желудочно-резистентного покрытия.

11. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она является композицией с регулируемым высвобождением, замедленным высвобождением, модифицированным высвобождением, маскирующей вкус и/или является желудочно-резистентной.

12. Применение пероральной фармацевтической композиции по пп.1 и 3-11 для лечения кишечных нарушений, воспалительных заболеваний или нарушений кишечника, синдрома раздраженной кишки, актинического колита, дисбактериоза после приема антибиотиков и дисметаболизма, для лечения острых и хронических диарейных нарушений и патологических состояний слизистой оболочки кишечника.

13. Применение пероральной фармацевтической композиции по пп.2 или 4-11, для предотвращения или лечения кишечных новобразований.

14. Пищевая композиция, содержащая масляную кислоту или ее соли, в сочетании, с по меньшей мере, одним растворимым или - диспергируемым в воде пищевым волокном, выбранным из инулина, мальтодекстрина или их смеси, по меньшей мере одним ароматизирующим агентом, выбранным из ванилина, ванильной эссенции или их смеси и одним или более фармакологически приемлемыми наполнителями, отличающаяся тем, что она включает:
a) матрицу, содержащую липофильные соединения с точкой плавления ниже 90°C, и амфифильную матрицу, в которой активный компонент по меньшей мере частично является шаровидным;
b) амфифильную матрицу;
c) внешнюю гидрофильную матрицу, в которой диспергированы липофильная матрица и амфифильная матрица;
e) покрытие;
и часть указанного по меньшей мере одного ароматизирующего агента диспергирована в одной или более указанных матриц, и часть ароматизирующего агента диспергирована в указанном покрытии.

15. Пищевая композиция по п.14, дополнительно включающая другие наполнители.

16. Пищевая композиция по п.14, в которой соли масляной кислоты выбраны из бутирата кальция, бутирата натрия или бутирата магния.

17. Пищевая композиция по п.14, в которой масляная кислота содержится в количестве от 5 до 60% мас., предпочтительно от 10 до 50% мас. от общей массы композиции.

18. Пищевая композиция по п.14, в которой растворимое или диспергируемое в воде пищевое волокно содержится в количестве от 5 до 50% мас., предпочтительно от 10 до 30% мас. от общей массы композиции.

19. Пищевая композиция по п.14, в которой ароматизирующий агент содержится в количестве от 0,001% до 5% мас., предпочтительно от 0,01 до 3% мас. от общей массы композиции.

20. Пищевая композиция по п.19 в форме таблетки, капсулы, гранулы или микрогранулы.

21. Пищевая композиция по п.14, где указанное покрытие выбрано из покрытия с регулируемым высвобождением, покрытия с замедленным высвобождением, покрытия с модифицированным высвобождением, покрытия, маскирующего вкус и/или желудочно-резистентного покрытия.

22. Пищевая композиция по п.14, отличающаяся тем, что она является композицией с регулируемым высвобождением, замедленным высвобождением, модифицированным высвобождением, маскирующей вкус и/или является желудочно-резистентной.