СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКИЛБЕНЗИЛДИМЕТИЛАММОНИЙФТОРИДОВ, ОБЛАДАЮЩИХ ПРОТИВОВИРУСНЫМ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2014 года по МПК A61K31/137 C07C22/08 A61P31/04 A61P31/12 

Описание патента на изобретение RU2529790C2

Предлагаемое изобретение к медицине и может быть использовано для лечения вирусных и других инфекционных заболеваний, в том числе и туберкулёза.

Цель изобретения - синтез эффективного лекарственного средства с низкой токсичностью.

Известна композиция, созданная на основе бензальконийфторида, обладающая достаточно широким спектром действия и способная подавлять активность ретровирусов, особенно вируса простого герпеса и вируса LVA, ответственного за развитие СПИДа [1].

Предлагаемый способ отличается от способа получения указанной композиции тем, что при взаимодействии с алкилподидом в условиях, указанных в формуле изобретения, получают диметилбензиламмонийалкидиодит, из которого затем при титровании раствором AgF получают соответствующий диметилбензиламмонийалкидфторид.

Кроме того, недостатком композиции [1] является её сложный химический синтез и высокая токсичность, в том числе и гемолитическая, трудности в подборе индивидуальной дозы вводимого препарата.

Известен способ получения диметилбензиламмонийалкилиодита, в частности, диметилбензиламмонийнонилиодита путём взаимодействия бензилнониламина с MeJ [2]. Известны способы получения аммонийфторидов реакцией обмена в четвертичных аммонийных солях одного галоида на другой [3, 4, 5].

Так, при добавлении к лаурилбензилдиметиламмоний бромиду в водной среде AgF, с последующим отделением AgBr и конденсацией фильтрата в вакууме получают лаурилбензилдиметиламмонийфторид.

Известные способы получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов [2] не обладает совокупностью отличительных признаков предлагаемого способа их получения - создания нового эффективного лекарственного средства с низкой токсичностью, обладающего противовирусным и антибактериальным действием.

Таким образом, предлагаемое техническое решение не следует из уровня современной техники и соответствует критериям «новизны» и «изобретательского уровня» изобретения.

Поставленная цель достигается путём синтеза соединений, исходными продуктами которого являются алкилиодид и диметилбензиламин смесь, 1,5 M алкилиодида и диметилбензиламина кипятят в абсолютном спирте (I). Затем отгоняют этанол в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и высушивают (II) диэтиловым эфиром. Осевшее масло отделяют, а остатки эфира отгоняют в вакууме. Далее точную навеску (II) растворяют в смеси (этанол-вода) в объёмном соотношении I : I и титруют 10 % водным раствором AgF до исчезновения иодид-ионов из раствора. Раствор фильтруют, а фильтрат упаривают и кристаллизуют из смеси метанол-гексан.

,

где R-CH8H17-CH18H37.

Получены и испытаны соединения со всеми значениями алкила - от C8H17 до C18H37.

Синтезированное соединение со значением алкила C9H19 имеет формулу:

, Mc 281,3-бензилдиметил-н-нониламмония фторид. Температура плавления - 119,5-121,5°C.

В воде хорошо растворим.

Элементарный анализ синтезированного соединения:

C - 76,81%; H - 11,45%; F - 6,73%; N - 5,01%.

Спектр ПМР, (б, ш, д): 3,01 C (6Н, N (CH3)2;

4,72C(2Н, CH2Ph), 6·99T(1Н, Наром - 4);

7,21т(2H, Hаром - 3,5), 7,72д(2Н, Наром - 2,6);

3,37д(2H,H-1), 0-87д(3H,H-9), 1,25-1,39 м (12H,H-2/8).

ИК спектр снят на приборе ИКС-29 (в таблицах КВЧ)

3063CM-1 (СНаром)

2920CM-1 (CH2)

2872CM-1 (CH3)

1678CM-1 (-C=C, аром).

Пример 1.

Противовирусная активность бензилдиметил-нониламмония фторида была испытана в отношении вируса простого герпеса на 30 беспородных белых крысах, массой 180-200 г, в возрасте 14-16 месяцев. Работа проводилась в Государственном учреждении «Самарская областная ветеринарная лаборатория».

Эксперименты проводились в соответствии с «Правилами использования экспериментальных животных» (Приказ Минвуза от 13.11.84 г. №724). Животным внутрикожно вводился вирус герпеса (штамм ВПГ-1 Ту1ог-0,2мл (104 ТЦПД50). Известно, что этот штамм вызывает герпетическую вирусемию.

Перед проведением эксперимента острую токсичность бензил-диметил-н-нониламмония фторида определяли при однократном введении мышам (n=15) и морским свинкам (n=15) по методу Behrers-Karbel. Введение раствора в концентрации 3 г/л в стерильном изотоническом растворе натрия хлорида осуществляли мышам внутривенно, внутриперитонеально. Морским свинкам - внутриперитонеально и внутриперикардиально.

Животных наблюдали в течение 14-ти суток. Ежедневно проводилось взвешивание и термометрия. Определялась ЛД50. Синтезированное соединение - малотоксично: ЛД50 составляла для мышей от 54,7 до 56,9 мг/кг массы, для морских свинок - от 28,6 до 37,9 мг/кг массы.

В экспериментах на белых крысах (n=17), заражённых вирусом простого герпеса, использовалась концентрация раствора бензилдиметил-н-нониламмония фторида от 10 до 20 мг/кг.

Все животные экспериментальной группы, которым бензилдиметил-н-нониламмоний фторид вводился однократно на 7-е сутки после заражения, при наличии клинической симптоматики герпетической вирусемии остались живые. Их состояние быстро нормализовалось, и через 5-ть суток после инъекции они становились практически здоровыми: были активны, с удовольствием поедали корм.

Крысы контрольной группы (n=9), инфицированные вирусом простого герпеса, но не леченные бензилдиметил-н-нониламмоний фторидом погибли на 14, 21, 30, 32, 36 сутки.

Пример 2.

Синтезированное соединение использовано для лечения морских свинок, заражённых микобактериями туберкулёза человеческого типа, выделенными от больного туберкулёзом лёгких. Животным (n=25) мико-бактерии вводились внутрибрюшинно (0,001 мг в 1,0 мл физиологического раствора). Через 15-20 суток у всех инфицированных животных появились клинические признаки туберкулёзного процесса: вялость, потеря веса, частичное облысение. Животным трижды с интервалом 5-ть суток внутриплеврально вводился бензил-н-нониламмоний фторид в дозе 20 мг/кг массы тела в 5,0 мл изотонического раствора хлорида натрия. Все животные остались живы и наблюдались в течение года после клинического выздоровления. Животные контрольной группы (n=15), которым бензилдиметил-н-нониламмоний фторид не вводился, погибли на 38-е сутки (n=7), 45-е сутки (n=5) и на 48-е сутки (n=3) после инфицирования их микобактериями человеческого типа.

Таким образом, синтезировано эффективное средство с низкой токсичностью, обладающее противовирусным и антибактериальным действием.

Цитированные документы

1. Арофарм Лимитед, Пьер Бурбон, Пьер Лагни. Раствор для васкулярного введения, способ борьбы с вирусными и инфекционными заболеваниями, способ борьбы со СПИДом, способ борьбы с туберкулёзом // Патент РФ, №2128507 от 24.01.94.

2. King Н. Antiplasmodial action and chemical constitution. V.Carbinolamines derived from 6-methooxyguinoline // J. Chemical soc. 1942, v.79, p.401-404.

3. Вейганд-Хильгемаг К. Методы эксперимента в органической химии / М. Химия, 1969, с.192-194.

4. Патент US 164744 A. 18.11.1965.

5. Патент BE 621086. 30.11.1962.

Похожие патенты RU2529790C2

название год авторы номер документа
РАСТВОР ДЛЯ ИНТРАВАСКУЛЯРНОГО ВВЕДЕНИЯ, СПОСОБ БОРЬБЫ С ВИРУСНЫМИ И ИНФЕКЦИОННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ, СПОСОБ БОРЬБЫ С СПИДОМ, СПОСОБ БОРЬБЫ С ТУБЕРКУЛЕЗОМ 1995
  • Пьер Бурбон
  • Пьер Лагни
RU2128507C1
ПРОТИВОВИРУСНОЕ, ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЕ СРЕДСТВО 2001
  • Носков Ф.С.
  • Бичурина М.А.
  • Никитина Л.Е.
  • Тарос Л.Ю.
  • Тарасов В.А.
  • Кацалуха В.В.
  • Половцев С.В.
RU2202547C2
ТРИТЕРПЕНОИДЫ С ФРАГМЕНТОМ ЕН-НИТРИЛА В А-ПЕНТАЦИКЛЕ 2012
  • Гришко Виктория Викторовна
  • Толмачева Ирина Анатольевна
  • Галайко Наталья Владимировна
  • Бореко Евгений Иванович
  • Еремин Владимир Федорович
  • Савинова Ольга Владимировна
  • Кучеров Игорь Иванович
RU2496785C1
ПРОИЗВОДНЫЕ ДОДЕКАНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИСЕПТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ 2007
  • Макаров Игорь Юрьевич
RU2353612C2
1-ФЕНИЛ-3-ОКСИ-4-ЭТОКСИКАРБОНИЛ-5-П-БРОМФЕНИЛ-2,5-ДИГИДРОПИРРОЛ-2-ОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВИРУСНУЮ АКТИВНОСТЬ 1988
  • Андрейчиков Ю.С.
  • Гейн В.Л.
  • Шумиловских Е.В.
  • Владыко Г.В.
  • Бореко Е.И.
  • Мишаева Н.П.
  • Зубович И.К.
  • Вотяков В.И.
  • Коробченко Л.В.
  • Згировская А.А.
  • Тарасенко А.Б.
SU1573813A1
НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ГЕМИНА С АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ И ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2011
  • Небольсин Владимир Евгеньевич
  • Желтухина Галина Александровна
  • Окороченков Сергей Александрович
RU2475498C1
Новые производные полиолов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе 2019
  • Голубева Наталья Александровна
RU2726119C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗИЛДИМЕТИЛ[3-(МИРИСТОИЛАМИНО)-ПРОПИЛ]АММОНИЙХЛОРИДА МОНОГИДРАТА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ СУБСТАНЦИИ НА ЕГО ОСНОВЕ 2018
  • Хан Ир Гвон
  • Масанова Наталия Николаевна
  • Соловей Вера Васильевна
  • Тамбиева Ольга Ахматовна
  • Антонова Татьяна Сергеевна
  • Соколова Лидия Ивановна
RU2678093C1
ВЕЩЕСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОГЕРПЕСНЫМ ДЕЙСТВИЕМ 1990
  • Озеров Александр Александрович[Ru]
  • Новиков Михаил Станиславович[Ru]
  • Бореко Евгений Иванович[By]
  • Владыко Галина Викентьевна[By]
  • Андреева Ольга Трифоновна[By]
  • Коробченко Людмила Викторовна[By]
  • Вотяков Вениамин Иосифович[By]
RU2032674C1
ПРОТИВОВИРУСНОЕ ГУМИНОВОЕ СРЕДСТВО 2020
  • Милов Николай Иванович
RU2753609C1

Реферат патента 2014 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКИЛБЕНЗИЛДИМЕТИЛАММОНИЙФТОРИДОВ, ОБЛАДАЮЩИХ ПРОТИВОВИРУСНЫМ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ

Изобретение относится к способу получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих противовирусным и антибактериальным действием. Заявленный способ заключается во взаимодействии смеси 1,5 М алкилиодида формулы RJ, где R представляет собой алкил C8H17-C18H37, в абсолютном спирте с диметилбензиламином при кипении, с последующей последовательной отгонкой этанола в вакууме, растворением остатка в этилацетате, высушиванием в диэтиловом эфире, отделением осевшего в виде масла полученного промежуточного продукта с отгонкой оставшегося эфира. Затем растворяют промежуточный продукт в смеси этанол - вода в объемном соотношении 1:1, с последующим титрованием его 10% водным раствором AgF до исчезновения иодид-ионов из раствора, после чего раствор фильтруют, а фильтрат упаривают и кристаллизуют из смеси метанол - гексан. Способ обеспечивает получение эффективного лекарственного средства с низкой токсичностью. 2 пр.

Формула изобретения RU 2 529 790 C2

Способ получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих противовирусным и антибактериальным действием, отличающийся тем, что с целью синтеза эффективного лекарственного средства с низкой токсичностью, путем взаимодействия смеси 1,5 М алкилиодида формулы RJ, где R-C8H17-C18H37 алкил, в абсолютном спирте с диметилбензиламином при кипении, с последующей последовательной отгонкой этанола в вакууме, растворением остатка в этилацетате, высушиванием в диэтиловом эфире, отделением осевшего в виде масла полученного промежуточного продукта с отгонкой оставшегося эфира, растворением промежуточного продукта в смеси этанол - вода в объемном соотношении 1:1, с последующим титрованием его 10% водным раствором AgF до исчезновения иодид - ионов из раствора, после чего раствор фильтруют, а фильтрат упаривают и кристаллизуют из смеси метанол - гексан.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2014 года RU2529790C2

Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек 1923
  • Григорьев П.Н.
SU2007A1
РАСТВОР ДЛЯ ИНТРАВАСКУЛЯРНОГО ВВЕДЕНИЯ, СПОСОБ БОРЬБЫ С ВИРУСНЫМИ И ИНФЕКЦИОННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ, СПОСОБ БОРЬБЫ С СПИДОМ, СПОСОБ БОРЬБЫ С ТУБЕРКУЛЕЗОМ 1995
  • Пьер Бурбон
  • Пьер Лагни
RU2128507C1
KING Н
"Antiplasmodial action and chemical constitution
Приспособление для точного наложения листов бумаги при снятии оттисков 1922
  • Асафов Н.И.
SU6A1
Chemical soc
Водопроводный кран 1925
  • Р. Гоуэлль
SU1942A1

RU 2 529 790 C2

Авторы

Марков Игорь Иванович

Любаева Екатерина Владимировна

Марков Алексей Игоревич

Белоусова Зоя Петровна

Даты

2014-09-27Публикация

2012-11-26Подача