СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗИЛДИМЕТИЛ[3-(МИРИСТОИЛАМИНО)-ПРОПИЛ]АММОНИЙХЛОРИДА МОНОГИДРАТА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ СУБСТАНЦИИ НА ЕГО ОСНОВЕ Российский патент 2019 года по МПК C07C231/02 

Область техники

Настоящее изобретение относится к способу получения бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил] аммонийхлорида, моногидрата и фармацевтической субстанции на его основе, которая может быть использована для производства лекарственных, дезинфицирующих и косметических препаратов и кремов с антисептическим действием.

В результате изучения микробиологической активности бензилдиметил[3-(миристоиламино) пропил] аммонийхлорида (БДМПАХ), моногидрата было показано, что он обладает выраженным бактерицидным действием в отношении аэробных и анаэробных бактерий, активен в отношении грамположительных и грамотрицательных организмов, включая госпитальные штаммы, обладающие полирезистентностью к антибиотикам [Успехи медицинской микологии // Под общей научной редакцией академика РАЕН Ю.В. Сергеева. М.: Национальная Академия Микологии, 2004. - Том IV. - Глава 9. - С. 227-228.].

Кроме того, было установлено, что БДМПАХ, моногидрат обладает противогрибковым действием, а также ярко выраженной противовирусной активностью в отношении различных вирусов, в том числе возбудителей заболеваний, передающихся половым путем [Молочков В.А., Кириченко И.М., Кривошеий Ю.С. Современные методы неспецифической профилактики ВИЧ / ИППП // Российский журнал кожных и венерических болезней, 2004. - №2. - С. 56-58.].

Высокая антимикробная активность БДМПАХ, моногидрата позволила создать на его основе ряд лекарственных препаратов, в том числе антисептических средств, уничтожающих болезнетворную микрофлору как на теле человека, так и в ранах, а также противоожоговых мазей, обладающих антимикробным и некролитическим (ранозаживляющим, раноочищающим) действием и не вызывающих при этом токсических, аллергических и других побочных явлений.

В этой связи крайне актуальной остается проблема разработки доступного и экономичного промышленного способа, который бы обеспечивал получение БДМПАХ, моногидрата и особо чистой фармацевтической субстанции на его основе, необходимой для изготовления лекарственных, дезинфицирующих и косметических препаратов и кремов.

Таким образом, настоящее изобретение может быть использовано не только в медицине для обработки открытых ран, ожоговых участков кожи и других значительных повреждений кожного покрова в качестве антисептического и ранозаживляющего средства, но и в косметике при создании кремов и мазей, обладающих антисептическими свойствами, а также для производства дезинфицирующих средств.

Предшествующий уровень техники

Бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорид (БДМПАХ), более известный как мирамистин, относится к группе четвертичных аммониевых соединений (ЧАС), который был впервые синтезирован наряду с другими ЧАС подобного строения (формула I-) в 40-х годах прошлого века (Патент США 2,459,062, 1949 г.).

Патент США 2,459,062, 1949 г.

Известный способ получения БДМПАХ, описанный в патенте США 2,459,062, включает следующие стадии:

1. Взаимодействие диметиламина с акрилонитрилом с образованием 3-диметиламино-пропионитрила;

2. Гидрирование на никеле Ренея 3-диметиламинопропионитрила в автоклаве под давлением 90 атм при 100°С в среде безводного аммиака с последующей перегонкой под вакуумом образующегося N,N-диметилпропилендиамина получая N,N-диметилпропилендиамин с температурой кипения 134°С;

3. Ацилирование N,N-диметилпропилендиамина миристоилхлоридом в бензоле с последующим выделением и очисткой перегонкой под глубоким вакуумом, γ-миристоиламинопропилдиметил амина.

4. Получение БДМПАХ кватернизацией γ-миристоиламинопропилдиметиламина хлористым бензилом в среде бензола с последующей отгонкой растворителя под вакуумом.

Вполне понятно, что описанный еще в 1949 г. способ получения БДМПАХ устарел и имеет ряд существенных недостатков, а именно, многостадийность, использование в качестве растворителя токсичного бензола, а также труднодоступных исходных компонентов, включая миристоилхлорид, необходимость вакуумной перегонки, в т.ч. при 1-2 мм, что затрудняет проведение процесса в промышленном масштабе. Кроме того, полученный описанным способом продукт имеет большое количество примесей, что исключает его применение в качестве фармацевтической субстанции при производстве лекарственных препаратов.

Значительно более простым и современным является способ производства бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида, моногидрата, заявленный в патенте РФ 2323923 (Прототип), который заключается в том, что синтез БДМПАХ моногдидрата осуществляют всего в 2 химические стадии:

- взаимодействие миристиновой кислоты с 3-диметиламинопропиламином с образованием 3-диметиламинопропиламида миристиновой кислоты (γ-миристоиламинопропил-диметиламина). Реакцию проводят в среде ароматических углеводородов;

- получение БДМПАХ кватернизацией γ-миристоиламинопропилдиметиламина хлористым бензилом в среде спиртов или простейших кетонов.

Предлагаемый способ, предполагающий применение спиртов и простейших кетонов на стадии бензилирования, по мнению авторов, позволяет уменьшить количество примесей в целевом продукте до 0,58%, а также исключить работу с особо вредными реагентами.

Несмотря на кажущуюся простоту для реализации способа по Прототипу, описание которого включает только две химические стадии, необходимо проведение целого ряда сложных технологических стадий, осуществление некоторых в промышленных масштабах представляется крайне затруднительным.

Перечень химических и технологических стадий получения БДМПАХ моногидрата, который следует из описания прототип, включает следующие стадии:

1. Перекристаллизация миристиновой кислоты, включающая растворение при нагревании миристиновой кислоты в подходящем растворителе;

2. Очистная фильтрация горячего раствора миристиновой кислоты;

3. Кристаллизация и продуктовая фильтрация чистой миристиновой кислоты;

4. Сушка перекристаллизованной миристиновой кислоты;

5. Перегонка над металлическим натрием 3-диметиламинопроламина, в том числе загрузка в атмосфере аргона металлического натрия и 3-диметиламинопроламина;

6. Фракционирование и отбор нужной фракции 3-диметиламинопроламина;

7. Нагревание миристиновой кислоты с 3-диметиламинопропиламином (далее по тексту амин) в м-ксилоле в атмосфере аргона с одновременной отгонкой в течение 2 час азеотропной смеси м-ксилол: вода:амин;

8. Введение дополнительного количества амина и отгонка в течение 4 час азеотропной смеси м-ксилол: вода : амин;

9. Перенос образовавшейся массы из реакционной колбы в другую колбу и отгонка м-ксилола под вакуумом на роторном испарителе;

10. Охлаждение остаточной массы, добавление толуола и отгонка растворителя;

11. Высушивание полученного 3-диметиламинопропиламида миристиновой кислоты в парафинообразной массы в вакуум-эксикаторе над парафином;

12. Высушивание полученного 3-диметиламинопропиламида миристиновой кислоты на воздухе;

13. Кватернизация 3-диметиламинопропиламида миристиновой кислоты кипячением в течение 3,5 час с хлористым бензилом в атмосфере аргона в среде абсолютного спирта;

14. Фильтрация полученной реакционной массы через складчатый фильтр;

15. Отгонка растворителя (спирта);

16. Растворение образовавшегося маслообразного продукта в толуоле и повторная отгонка растворителя для удаления избытка хлористого бензила;

17. Нагрев полученного масла до 50°С и растворение в ацетоне;

18. Фильтрация полученного ацетонового раствора БДМПАХ;

19. Введение в полученный раствор нескольких (5-10, в зависимости от их величины) кристаллов соли аммония и помещение раствора в холодильник;

20. Выдержка в холодильнике полученного раствора в течение 10-30 мин до образования небольшого количества мелких кристаллов;

21. Выдержка полученной смеси в течение суток при комнатной температуре (18-22°С);

22. Повторная выдержка полученной суспензии БДМПАХ в холодильнике в течение 2 час.

23. Фильтрация суспензии БДМПАХ и сушка БДМПАХ в токе воздуха на фильтре;

24. Сушка полученного бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида (БДМПАХ), моногидрата в вакуум-эксикаторе.

В результате получают БДМПАХ, моногидрат с Т. пл. от 52°С до 95°С. Как видно из анализа способа производства по прототипу, для получения целевого БДМПАХ, моногидрата необходимо проведение как минимум 24 химических и технологических стадий, реализация многих из которых в промышленных масштабах представляется крайне проблематичной, в частности:

- стадии 5 и 6 - перегонка над металлическим натрием 3-диметиламинопроламина -ввиду пожаро- и взрывоопасности необходимо проводить в специальных помещениях повышенной категории;

- стадии 18-20 - выдержку реакционных масс в холодильнике также достаточно сложно осуществить в промышленном производстве.

Таким образом, основным недостатком способа производства бензилдиметил [3-(миристоиламино)пропил] аммонийхлорида, моногидрата по прототипу является необходимость проведения большого количества химических и технологических стадий, многие из которых сложно реализовать в промышленных масштабах, что приводит к существенному удорожанию бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида, моногидрата.

Существенным недостатком способа производства бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида, моногидрата по прототипу является наличие примесей в количестве 0,58%, что потребует дополнительной очистки его при получении фармацевтической субстанции для производства готовой лекарственной формы.

Задачей настоящего изобретения является разработка более простого и безопасного способа получения бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида, моногидрата (БДМПАХ, моногидрата) и фармацевтической субстанции на его основе, который обеспечивал бы получение целевого продукта, практически не содержащего примеси (менее 0,1%) при сокращении количества химических и технологических стадий почти в 2 раза.

Поставленная задача решается тем, что предлагается способ получения БДМПАХ, моногидрата и фармацевтической субстанции на его основе, включающий следующие химические и технологические стадии:

1. Нагревание миристиновой кислоты с 3-диметиламинопропиламином (далее по тексту амин) в ароматического углеводорода, в качестве которого могут быть использованы о-, м-, п- ксилоле или их смеси, в инертной атмосфере (аргон или азот) с одновременной отгонкой в течение 1-5 час азеотропной смеси растворитель: вода : амин;

2. Отгонка растворителя под вакуумом, охлаждение остаточной массы, добавление растворителя, в качестве которого может быть использован толуол или о-ксилол, или м-ксилол, или п-ксилол или их смеси, бензилирование (кватернизация) 3-диметиламинопропиламида миристиновой кислоты (γ-миристоиламинопропилдиметил-амина) хлористым бензилом при температуре 60°С в течение 3-5 час;

3. Введение по окончании выдержки в реакционную массу сорбента, в качестве которого могут быть использованы цеолит и/или активированный уголь, и/или перлит, и/или окись алюминия, с последующим перемешиванием при комнатной температуре (15-25°С) в течение 30-60 мин;

4. Очистная фильтрация раствора БДМПАХ от сорбента;

5. Отгонка растворителя под вакуумом и осаждение БДМПАХ добавлением эфира карбоновой кислоты: этилацетата и/или пропилацетата и/или бутилацетат и/или этилового эфира пропионовой кислоты и/или бутилового эфира пропионовой кислоты и/или пропилового эфира масляной кислот и/или метоксипропил ацетат;

6. Фильтрация полученной суспензии и промывка осадка этилацетатом;

7. Сушка на фильтре БДМПАХ моногидрата;

8. Перекристаллизация БДМПАХ моногидрата, включающая растворение при нагревании миристиновой кислоты в подходящем растворителе, в качестве которого могут быть использованы ацетон или метилэтилкетон;

9. Очистная фильтрация горячего раствора БДМПАХ моногидрата;

10. Кристаллизация и фильтрация чистого БДМПАХ моногидрата;

11. Сушка на фильтре БДМПАХ моногидрата.

Существенным отличием заявляемого способа получения БДМПАХ моногидрата является сокращение более чем в 2 раза количества технологических стадий - с 24 до 11 стадий, причем все они представляют обычные технологические процессы, которые не требуют специального оборудования и могут быть легко реализованы на обычном химическом предприятии с обычными требованиями к пожаро- и взрывобезопасности.

Уменьшение количества стадий удается добиться за счет того, что многие процессы проводят в одном аппарате без выделения промежуточных продуктов. За счет этого существенно повышается выход конечного продукта. Кроме того, при этом в отличие от прототипа, где реакция конденсации миристиновой кислоты с амином проводится в малополярном м-ксилоле, а взаимодействие с хлористым бензилом - в среде полярного абсолютного спирта с последующей обработкой вновь малополярным толуолом, в предлагаемом способе все химические реакции и большинство последующих технологических стадий проводят вначале в малополярных растворителях - ароматических углеводородах и лишь на стадиях выделения и очистки используются уже растворители другого типа: сложные эфиры карбоновых кислот и низшие кетоны.

Отличительной особенностью заявляемого способа получения БДМПАХ моногидрата является отсутствие необходимости перекристаллизации исходной миристиновой кислоты и, что особенно важно, исключение стадии перегонки 3-диметиламинопроламина в атмосфере аргона над металлическим натрием.

Существенным отличием настоящего изобретения является также более простой метод выделения целевого БДМПАХ моногидрата, не требующий многократной выдержки то при комнатной температуре, то в холодильнике.

Кроме того, в полученном согласно настоящему изобретению БДМПАХ моногидрате практически отсутствуют посторонние примеси, содержание которых не превышает 0,1%.

Столь высокой степени чистоты удается достигнуть за счет введения в реакционную массу после бензилирования (кватернизации) γ-миристоиламинопропилдиметиламина сорбента, который адсорбирует практически все примеси, что позволяет получать уже в чистых помещениях фармацевтическую субстанцию на его основе простой репульпацией, причем без нагревания, в ацетоне или метилэтилкетоне.

Для лучшего понимания настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1 (Прототип)

Перекристаллизация миристиновой кислоты:

100 г Миристиновой кислоты смешивают с 150 мл гексана, полученную суспензию осторожно нагревают до 40-45°С и выдерживают при этой температуре в течение 10-15 мин до полного растворения, проводят очистную фильтрацию горячего раствора, полученный фильтрат охлаждают до 10°С (помещают в холодильник). Выпавший осадок отфильтровывают и сушат на воздухе до постоянного веса. Получают 95 г миристиновой кислоты с Т.пл. 54 - 54,5°С.

Перегонка 3-диметиламинопроламина:

В тщательно высушенную колбу Кляйзена помещают 100 мл 3-диметиламино-пропиламина, продувают сухим аргоном в течение 10-15 мин, после чего помещают около 5 г металлического натрия в виде тонкой проволоки и перегоняют в токе аргона. Отбирают фракцию с температурой кипения 133-134°С. Реакция Миристиновой кислоты с 3-диметиламинопропиламином:

45,6 г (0,2 моля) Перекристаллизованной миристиновой кислоты помещают в колбу емкостью 500 мл, снабженную насадкой Дина-Старка, систему продувают аргоном, затем добавляют 180 мл м-ксилола и 30 мл (24,3 г, 0,24 моля) перегнанного над натрием 3-диметиламинопропиламина. Полученную массу нагревают в токе аргона до температуры 120-125°С, при которой начинается азеотропная отгонка смеси ксилол : вода : амин. Отгонку продолжают (2-3 часа) до получения в насадке Дина-Старка объема нижнего (водно-аминного) слоя, равного 3,6 мл.

После этого к реакционной смеси дополнительно добавляют 6 мл (4,86 г, 0,05 моля) 3-диметиламинопропиламина и продолжают отгонку азеотропа ксилол:вода:амин до достижения объема нижнего (водно-аминного) слоя 4,8 мл (4-5 часов). Отгонка растворителя:

По окончании отгонки азеотропной смеси реакционную массу охлаждают до комнатной температуру и переносят одногорлую колбу и на роторном испарителе отгоняют м-ксилол под производственным вакуумом (300-200 мм рт.ст.) до прекращения погона. К оставшейся части реакционной смеси добавляют 60 мл толуола и повторно отгоняют растворитель.

Сушка 3-диметиламинопропиламида миристиновой кислоты:

По окончании отгонки растворителей из колбы выгружают в горячем виде в фарфоровую чашку густую массу, которую сушат в вакуумом-эксикаторе над парафином в течение 4 часов, затем после сушки на воздухе в течение 6 часов получают 59 г 3-диметил-аминопропиламида миристиновой кислоты.

Бензилирование 3-диметиламинопропиламида миристиновой кислоты:

В колбу емкостью 250 мл помещают 31,02 г (0,1 моля) полученного 3-диметиламинопропиламида миристиновой кислоты и продувают систему аргоном, после чего добавляют 100 мл абсолютного этанола и 15 мл (16,5 г, 0,13 моля) бензилхлорида.

Полученную реакционную смесь кипятят в течение 3,5 часов в токе аргона, после чего полученный раствор фильтруют через складчатый фильтр.

Отгонка растворителя:

Фильтрат помещают в колбу и отгоняют спирт. К полученному остатку добавляют 50 мл толуола и вновь отгоняют растворитель для удаления избытка бензилхлорида. Затем полученное масло нагревают до 50°С и растворяют его в 150 г ацетона. Фильтрация и осаждение:

Полученный раствор фильтруют и к фильтрату добавляют 10 кристаллов соли аммония и помещают указанный раствор в холодильник (температура 5°С). При стоянии раствор мутнеет, полученную мелкую суспензию вынимают их холодильника и оставляют на сутки при комнатной температуре.

Фильтрация и сушка конечного продукта

На следующий день суспензию снова помещают в холодильник на 2 часа, выпавший осадок отфильтровывают, сушат на фильтре в токе воздуха, после чего осадок помещают в вакуум-эксикатор и сушат под вакуумом в течение суток. Получают 34 г бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида, моногидрата с Т.пл. 54 -97°С.

Количественное определение содержание основного вещества в полученном продукте показывает 99,36%.

Пример 2

Получение бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида (БДМПАХ), моногидрата:

В четырехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром, насадкой Дина-Старка с обратным холодильником, масляной баней для обогрева, загружают при 20-25°С 700 мл о-ксилола и 116,5 г миристиновой кислоты. По окончании загрузки миристиновой кислоты полученный раствор нагревают до 30±5°С и загружают 56,8 г N,N-диметиламино-1,3-пропиламин (далее по тексту амин), пропускают азот, после чего реакционную массу при перемешивании нагревают в атмосфере азота на масляной бане до 120±5°С, при этом из реакционной массы начинает отгоняться азеотропная смесь вода: о-ксилол: амин. Реакционную массу выдерживают при температуре 120 140°С до прекращения отгонки азеотропной смеси.

По окончании отгонки азеотропной смеси реакционную массу выдерживают в атмосфере азота при температуре в колбе не выше 140°С в течение 1-5 часов до отсутствия в реакционной массе миристиновой кислоты.

По окончании реакции о-ксилол отгоняют под вакуумом (300-200 мм рт.ст.) до прекращения погона, после чего охлаждают до температуры 55±5°С, добавляют 600 мл толуола и размешивают до получения однородного раствора.

К полученному раствору добавляют 64 мл хлористого бензила и нагревают при 60±5°С в течение 3-6 часов до окончания реакции, после чего полученную массу охлаждают до 30±5°С, добавляют 40 г окиси алюминия и перемешивают в течение 0,5-1 часа.

Фильтрация от окиси алюминия:

Полученную суспензию отфильтровывают, осадок окиси алюминия и промывают небольшим количеством толуола.

Отгонка растворителя и осаждение БДМПАХ моногидрата:

Из полученного фильтрата отгоняют толуол под вакуумом (300-200 мм рт. ст.) до прекращения погона, к полученной массе добавляют 900 мл этилацетата и перемешивают при температуре 30-25°С в течение 1-8 часов до образования однородной суспензии белого цвета. Если осадок не выпадает, добавляют несколько кристаллов БДМПАХ моногидрата и оставляют еще 1 -3 часа.

Фильтрация и сушка БДМПАХ моногидрата:

Полученную суспензию отфильтровывают, осадок бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида, моногидрата промывают 150 мл этилацетата и сушат на фильтре при температуре 20-25°С. Перекристаллизация и сушка БДМПАХ моногидрата:

После сушки осадок перекристаллизовывают из ацетона и сушат в токе чистого воздуха, получая 165,7 г БДМПАХ моногидрата, который по данным анализа в соответствии ФС 001612-280217, содержит 100% основного продукта.

Для получения фармацевтической субстанции синтезированный БДМПАХ моногидрат репульпируют в чистых помещениях под ламинаром, получая фармсубстанцию, полностью соответствующую требованиям ФС 001612-280217 (Миристамед).

Пример 3

Процесс проводят аналогично примеру 2, используя вместо орто-ксилола м-ксилол, а вместо окиси алюминия активированный уголь, получают 166,8 г БДМПАХ моногидрата с содержанием основного вещества 99,93%.

Пример 4

Процесс проводят аналогично примеру 2, используя вместо орто-ксилола п-ксилол, а вместо окиси алюминия перлит, получают 169 г БДМПАХ моногидрата с содержанием основного вещества 99,95%.

Пример 5

Процесс проводят аналогично примеру 2, используя вместо орто-ксилола смесь орто-, мета и п-ксилол, а вместо окиси алюминия смесь перлита и активированного угля, получают 168,5 г БДМПАХ моногидрата с содержанием основного вещества 99,9%.

Пример 6

Процесс проводят аналогично примеру 2, используя вместо орто-ксилола смесь орто-ксилола и толуола, а вместо окиси алюминия смесь перлита и активированного угля, получают 168,5 г БДМПАХ моногидрата с содержанием основного вещества 100%.

Пример 7

Процесс проводят аналогично примеру 2, используя вместо этилацетата пропилацетат, получают 170,3 г БДМПАХ моногидрата с содержанием основного вещества 99,94%.

Пример 8

Процесс проводят аналогично примеру 2, используя вместо этилацетата бутилацетат, получают 167 г БДМПАХ моногидрата с содержанием основного вещества 99,98%.

Пример 9

Процесс проводят аналогично примеру 2, используя вместо этилацетата этиловый эфир пропионовой кислоты, получают 165,8 г БДМПАХ моногидрата с содержанием основного вещества 99,91%.

Пример 10

Процесс проводят аналогично примеру 2, используя вместо этилацетата этиловый эфир масляной кислоты, получают около 168,1 г БДМПАХ моногидрата с содержанием основного вещества 99,92%.

Пример 11

Процесс проводят аналогично примеру 2, используя вместо этилацетата метоксипроанол (МОП) ацетат, получают 166 г БДМПАХ моногидрата с содержанием основного вещества 99,97%.

Пример 12

Процесс проводят аналогично примеру 2, используя вместо ацетона метилэтилкетон, получают около 163,5 г БДМПАХ моногидрата с содержанием основного вещества 99,96%.

Перечисленные примеры являются лишь иллюстрацией и не ограничивают возможности использования других комбинаций растворителей.

Таким образом, заявляемый способ по сравнению с прототипом обеспечивает получение более чистого бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида, моногидрата, который практически не содержит примесей, при этом для осуществления заявляемого способа требуется вдвое меньше технологических стадий и, кроме того, исключается необходимость предварительной очистки исходных миристиновой кислоты перекристаллизацией, а 3-диметиламинопропиламина - перегонкой над металлическим натрием.

Анализ полученного заявляемым способом фармацевтической субстанции на основе БДМПАХ моногидрата на соответствие требованиям ФС 001612-280217 (Миристамед) и ФС 42-3498-98 (Мирамистин) показывает, что полученный продукт по таким показателям, как внешний вид, растворимость, подлинность, прозрачность, цветность и рН раствора, сульфатная зола, тяжелые металлы, содержанию воды и остаточным органическим растворителям, микробиологической чистоте и количественному определению полностью соответствует фармацевтическим субстанциям Миристамед и Мирамистин.

Приготовленный с использованием фармацевтической субстанции на основе БДМПАХ, моногидрата, полученных заявляемым способом, 0,01% раствор (0,1 г в 1000 мл) в очищенной воде полностью соответствует требованиям ФСП 42-2768-07 на Мирамистин^®, разрешенного к медицинскому применению (зарегистрирован Минздравом РФ под регистрационными номерами Р N001926|01-281111) в качестве антисептика -раствора для местного применения.

Лекарственные препараты, приготовленные с использованием фармацевтической субстанции на основе БДМПАХ, моногидрата, полученных по настоящему изобретению, являются дженериками по отношению к известному препарату Мирамистин^®, поэтому область и способы их применения являются такими же, что и для препарата Мирамистин^®.

Список авторов:

Изобретение относится к фармацевтической химии, а именно к способу получения бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида моногидрата и фармацевтической субстанции на его основе, которая может быть использована для производства лекарственных, дезинфицирующих и косметических препаратов и кремов с антисептическим действием. Сущность изобретения заключается в том, что бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорид (БДМПАХ) моногидрат получают в две химические стадии - реакцией миристиновой кислоты с 3-диметиламинопропиламином с последующим бензилированием образующегося 3-диметиламинопропиламида миристиновой кислоты хлористым бензилом, что приводит к получению целевого БДМПАХ моногидрата. Заявляемый способ позволяет проводить процесс получения целевого БДМПАХ моногидрата и фармацевтической субстанции на его основе без предварительной очистки исходных реагентов и без выделения промежуточных продуктов. Технический результат состоит в том, что заявляемый способ обеспечивает получение БДМПАХ моногидрата высокой степени чистоты с высоким выходом по простой и безопасной технологии при значительном сокращении количества технологических стадий по сравнению с известными методами. 3 з.п. ф-лы, 12 пр.

1. Способ получения бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида (БДМПАХ) моногидрата и фармацевтической субстанции на его основе взаимодействием миристиновой кислоты с 3-диметиламинопропиламином с последующим бензилированием (кватернизацией) образующегося 3-диметиламинопропиламида миристиновой кислоты, отличающийся тем, что:

- исключена стадия предварительной очистки исходных реагентов: миристиновой кислоты перекристаллизацией, а 3-диметиламинопропиламина - перегонкой над металлическим натрием;

- обе химические стадии получения БДМПАХ моногидрата проводятся в среде ароматического углеводорода без выделения промежуточного 3-диметиламинопропиламида миристиновой кислоты;

- перед выделением БДМПАХ моногидрата в реакционную массу вводят сорбент;

- для выделения БДМПАХ моногидрата используют алкиловый эфир карбоновой кислоты.

2. Способ получения по п. 1, отличающийся тем, что в качестве ароматического углеводорода используют толуол и/или орто-ксилол, и/или мета-ксилол, и/или пара-ксилол.

3. Способ получения по п. 1, отличающийся тем, что в качестве алкилового эфира карбоновой кислоты используют пропилацетат и/или бутилацетат, и/или этиловый эфир пропионовой кислоты, и/или бутиловый эфир пропионовой кислоты, и/или пропиловый эфир масляной кислоты, и/или метоксипропил ацетат, и/или этилацетат.

4. Способ получения по п. 1, отличающийся тем, что в качестве сорбента используют цеолит и/или активированный уголь, и/или перлит, и/или окись алюминия.