СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ПИРИДИНИЛ-1,5,3-ДИТИАЗОЦИНАНОВ Российский патент 2014 года по МПК C07D417/04 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 3-пиридинил-1,5,3-дитиазоцинанов общей формулы (1):

Азот и серусодержащие гетероциклы известны как антибактериальные, антигрибковые и антивирусные агенты (Stillings M.R., Welbourn А.P., Walter D.J. Substituted 1,3,4-thiadiazoles with anticonvulsant activity// Med. Chem. 1986. 29. P. 2280. Kidwai M., Negi N., Chaudhary S.R. Cyclothiomethylation of arge hydrazines with formaldehyde// A eta Pharma. 1995. 45. P. 511; Тюкавкина H.A., Зурабян С.Э., Белобородов В.Л. и др. Органическая химия. М.: Дрофа, 2008. с.66). Они перспективны в качестве катализаторов, биологически активных комплексообразователей, селективных сорбентов и экстрагентов драгоценных металлов [Deutsche Gold- und Silber-Scheideanstalt vormals Roessler. F.P. 1,341,792/1963 (Chem. Abs., 1964, 60, 5528d)], специальных реагентов для подавления жизнедеятельности бактерий в различных технических средах (от легкой промышленности до нефти) (Джемилев У.М., Алеев Р.С., Дальнова Ю.С., Кунакова Р.В., Хафизова С.Р., Ковтуненко С.В., Калимуллин А.А., Андрианов В.М., Исмагилов Ф.Р., Гафиатуллин P.P. Средство для подавления роста сульфатвосстанавливающих бактерий. Пат. РФ №2160233, 2000; Джемилев У.М., Алеев Р.С, Дальнова Ю.С., Кунакова Р.В., Хафизова С.Р. Средство для подавления роста сульфатвосстанавливающих бактерий. Пат. РФ №2206726, 2003).

Известен способ (В.Р.Ахметова, З.Т.Ниатшина, Г.Р.Хабибуллина, И.С.Бушмаринов, А.О.Борисова, З.А.Старикова, Л.Ф.Коржова, Р.В.Кунакова. Синтез, кристаллическая структура и взаимные превращения новых N-арил-1,3,5-дитиазинанов, 1,3,5-тиадиазинанов и 1,5-дитиа-3,7-диазациклооктанов. Изв. АН. Сер. хим., 2010, №5, с.980-986) получения восьмичленных N,S-содержащих гетероциклов, а именно N,N'-дифенил-1,5-дитиа-3,7-диазациклооктанов (2) взаимодействием анилина, водного формальдегида (37%) и сероводорода при температуре 0°C по схеме:

Известным способом не могут быть получены 3-1,5,3-дитиазоцинаны общей формулы (1).

Известен способ (U.Wellmar. Urea as Leaving Group in the Synthesis of 3-(tert-Butyl)perhydro-l,5,3-dithiazepine. J.Heterocyclic Chem., 1998, 35, p.1531) получения соединений 1,5,3-дитиазепинанового ряда, а именно 3-(трет-бутил)пергидро-1,5,3-дитиазепина (3) с выходом 45% взаимодействием 5-(трет-бутил)-2-оксогексагидро-1,3,5-триазина с 1,2-этандитиолом в присутствии BF₃·2HOAc при комнатной температуре за 2 ч по схеме:

Известным способом не могут быть получены 3-1,5,3-дитиазоцинаны общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по получению 3-пиридинил-1,5,3-дитиазоцинанов общей формулы (1).

Предлагается новый способ получения 3-пиридинил-1,5,3-дитиазоцинанов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии N.N-бис(метоксиметил)-N-пиридинамина (пиридин=3-пиридин, 2-пиридин, 5-бром-2-пиридин, 5-метил-2-пиридин) с 1,3-пропандитиолом в присутствии катализатора CuCl₂, взятыми в мольном соотношении N,N-бис(метоксиметил)-N-пиридинамин: 1,3-пропандитиол: CuCl₂=10:10: (0.3-0.7), предпочтительно 10:10:0.5 при комнатной (~20°C) температуре и атмосферном давлении в хлороформе в качестве растворителя в течение 120-150 минут. Выход соответствующих 3-пиридинил-1,5,3-дитиазоцинанов общей формулы (1) составляет 54-77%. Реакция протекает по схеме:

(3-Пиридинил, 2-пиридинил, 5-бром-2-пиридинил, 5-метил-2-пиридинил, 4-пиридинилметил)-1,5,3-дитиазоцинаны общей формулы (1) образуются только лишь с участием N,N-бис(метоксиметил)-N-гетариламинов и 1,3-пропандитиола, взятых в стехиометрических количествах. При другом соотношении исходных реагентов снижается селективность реакции. В присутствии других серусодержащих соединений например алкил-, арилтиолы, 3-пиридинил-1,5,3-дитиазоцинаны не образуются. Без катализатора реакция не идет.

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора CuCl₂ больше 7 мол.% не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора CuCl₂ менее 3 мол.% снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 20°C. При температуре выше 20°C (например, 60°C) снижается селективность реакции и увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°C (например, -10°C) снижается скорость реакции. Опыты проводили в хлороформе, т.к. в нем хорошо растворяются исходные реагенты и целевые продукты.

Существенные отличия предлагаемого способа: В известном способе реакция идет с участием в качестве исходного реагента 5-(трет-бутил)-2-оксогексагидро-1,3,5-триазина в присутствии BF₃·2HOAc с образованием 3-(трет-бутил)пергидро-1,5,3-дитиазепина (3). Известный способ не позволяет получать индивидуальные 3-пиридинил-1,5,3-дитиазоцинаны общей формулы (1).

В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются N,N-бис(метоксиметил)-N-пиридинамины (пиридин=3-пиридин, 2-пиридин, 5-бром-2-пиридин, 5-метил-2-пиридин), реакция идет в хлороформе в качестве растворителя при комнатной температуре под действием каталитических количеств CuCl₂. В отличие от известных предлагаемый способ позволяет получать индивидуальные 3-пиридинил-1,5,3-дитиазоцинаны общей формулы (1).

Способ поясняется следующими примерами: ПРИМЕР 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона помещают 1.82 г (10 ммоль) N,N-бис(метоксиметил)-N-(3-пиридинил)амина и 1.08 г (10 ммоль) 1,3-пропандитиола, 5 мл хлороформа, 0.07 г (0.5 ммоль) катализатора CuCl₂, перемешивают при комнатной (~20°C) 135 мин, выделяют N-(3-пиридинил) - 1,5,3-дитиазепинан (1) с выходом 68%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице.

№
№
п/п Исходный N,N-бис(метоксиметил)-N-пиридинамин Соотношение N,N-бис(метоксиметил)-N-пиридинамин: 1,3-пропандитиол: CuCl₂, ммоль Время р-ии, мин Выход (1),% 1 N,N-бис(метоксиметил)-N-(3-пиридинил)амин 10:10:0.5 135 68 2 - «- 10:10:0.3 135 54   - «- 10:10:0.7   77   - «- 10:10:0.5   61 3 - «- 10:10:0.5 135 73 4 N.N-бис(метоксиметил)-
N-(2-пиридинил)амин 10:10:0.5 135 60 5 N,N-бис(метоксиметил)-N-(5-бром-2-пиридинил)амин 10:10:0.5 135 64 6 N,N-бис(метоксиметил)-
N-(5-метил-2-пиридинил)амин 10:10:0.5 135 72

Все опыты проводили в хлороформе в качестве растворителя.

Спектральные характеристики полученных соединений 3-(3-пиридинил)-1,5,3-дитиазоцинан (1а).

Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д: 2.19 (с, 2Н, CH₂ (7)); 2.97 (с, 4Н, CH₂ (6,8)); 4.48 (с, 4Н, CH₂ (2,4)); 6.82-7.24 (м, 4Н, CH (10,12,13,14)).

Спектр ЯМР¹³С, 5, м.д.: 28.23 (С-7); 37.52 (С-6.8); 55.11 (С-4,2); 115.40 (C-14); 117.30 (C-13); 118.27 (C-10); 129.85 (С-12); 146.13 (C-9).

3-(2-пиридинил)-1,5,3-дитиазоцинан (16).

Спектр ЯМР ¹Н, 5δ м.д: 2.34 (с, 2H, CH₂ (7)); 3.08 (с, 4H, CH₂ (6,8)); 4.80 (с, 4Н, CH₂ (2,4)); 6.65-7.35 (м, 4H, CH (10-12)).

Спектр ЯМР, ¹³С, 5, м.д.: 29.96 (С-7); 37.69 (С-6.8); 54.92 (С-4,2); 113.79 (С-13); 115.93 (С-11); 119.95 (С-12); 129.31 (С-10); 145.83 (С-8).

3-(5-бром-2-пиридинил)-1,5,3-дитиазоцинан (1в).

Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д: 2.42 (с, 2H, CH₂ (7)); 3.20 (с, 4H, CH₂ (6,8)); 4.80 (с, 4H, CH₂ (2,4)); 6.94-7.47 (м, 3Н, CH (11,13,14)).

Спектр ЯМР, ¹³С, 5, м.д.: 29.55 (С-7); 35.82 (С-6.8); 53.82 (С-4,2); 115.93 (С-12); 119.96 (С-14); 129.29 (С-13); 135.80 (С-11); 149.02 (С-9).

3-(5-метил-2-пиридинил)-1,5,3-дитиазоцинан (1 г).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д: 2.19 (уш.с., 2Н, CH₂ (7)); 2.32 (с, 3H, CH₃ (15)); 3.08 (уш.с., 4H, CH₂ (6,8)); 4.01 (с, 4H, CH₂ (2,4)); 6.67-7.34 (м, 3H, CH (11,13,14)). Спектр ЯМР, ¹³С, 5, м.д.: 20.94 (С-15); 29.89 (С-7); 31.36 (С-6.8); 54.91 (С-4,2); 113.78 (С-14); 115.92 (С-12); 118.76 (С-13); 129.32 (С-11); 145.62 (С-9).

Изобретение относится к способу получения 3-пиридинил-1,5,3-дитиазоцинанов формулы I. Сущность способа заключается во взаимодействии N,N-бис(метоксиметил)-N-пиридинамина с 1,3-пропандитиолом в присутствии катализатора CuCl₂ в мольном соотношении N/N-бис(метоксиметил)-N-пиридинамин:1,3-пропандитиол:CuCl₂ = 10:10:(0.3-0.7) при комнатной температуре и атмосферном давлении в хлороформе в течение 120-150 минут. Выход соответствующих 3-пиридинил-1,5,3-дитиазоцинанов составляет 54-77%. 1 табл., пр.

,

Способ получения 3-пиридинил-1,5,3-дитиазоцинанов общей формулы (1):
,
,
отличающийся тем, что N,N-бис(метоксиметил)-N-пиридинамин (где пиридинил - указанное выше) подвергают взаимодействию с 1,3-пропандитиолом в присутствии катализатора CuCl₂ в мольном соотношении N,N-бис(метоксиметил)-N-пиридинамин: 1,3-пропандитиол: CuCl₂=10:10:(0.3-0.7) при комнатной (~20°C) температуре и атмосферном давлении в хлороформе в качестве растворителя в течение 120-150 минут.