НОВЫЕ ФУМАРАТНЫЕ СОЛИ АНТАГОНИСТА ГИСТАМИНОВОГО РЕЦЕПТОРА Н3 Российский патент 2015 года по МПК C07D401/12 A61K31/4725 A61P3/10 A61P25/00 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым формам фумаратной соли 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида и их фармацевтическим композициям. Настоящее изобретение также относится к способам получения таких форм соли и фармацевтическим композициям и к способам их применения для предупреждения и лечения заболеваний, связанных с гистаминовыми рецепторами H3.

ПРЕДШЕСТВУЮЩАЯ ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Гистаминовые рецепторы H3 находятся в центральной и периферической нервных системах. Введение лигандов гистаминового рецептора H3 может оказывать влияние на уровни гистамина или секрецию нейротрансмиттеров в мозге и периферии, и, таким образом, может быть пригодным при лечении некоторых расстройств, включая болезнь Альцгеймера и другие деменции, ожирение, расстройства центральной нервной системы, такие как бессонница и расстройства сна, нарколепсию, болезнь Паркинсона, синдром гиперактивности с дефицитом внимания, расстройства памяти и обучаемости, эпилепсию, шизофрению, умеренные когнитивные расстройства, депрессию, тревожность, сердечно-сосудистые расстройства и желудочно-кишечные расстройства.

Для иллюстрации, ряд исследований в литературе показал усиливающие когнитивность свойства антагонистов гистаминовых рецепторов H3 в моделях грызунов (см., например, Giovannini et al., Behav. Brain Res., 104, 147-155 (1999)). Эти отчеты позволяют предположить, что антагонисты и/или обратные агонисты могут быть использованы для лечения когнитивных нарушений при неврологических заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и связанные нейродегенеративные расстройства. Болезнь Альцгеймера является наиболее частой причиной деменции у пожилых, и она часто характеризуется одним или несколькими симптомами, такими как потеря памяти, спутанность сознания, раздражительность и агрессивность, резкие перепады настроения, нарушение речи, длительная потеря памяти, абстиненция больного и потеря двигательного контроля.

2-(Циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид, имеющий структуру Формулы (I):

(I),

является сильным антагонистом гистаминового рецептора H3 со свойствами обратного агониста. Получение, физические свойства и полезные фармакологические свойства 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида описаны, например, в WO2005/118547 (также в US2007/0105834). В WO2005/118547 описан 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид в форме свободного основания, которая представляет собой вязкое масло, или в форме оксалатной соли, имеющей низкую кристалличность и термическую стабильность.

Хотя известно, что получение солевых форм может улучшать физические или фармацевтические свойства фармацевтически активного соединения, невозможно предсказать, какие формы соли могут обладать преимуществами для конкретной цели, до фактического получения и характеристики формы соли. В частности, такие преимущества без ограничения могут включать физические формы соли, при которых обеспечивается лучшая пригодность для обработки, растворимость или стабильность при хранении, например. Другие преимущества также могут включать биологические свойства, такие как улучшенная биологическая доступность, пониженные неблагоприятные реакции в желудочно-кишечном тракте (например, раздражение желудочно-кишечного тракта, частичный распад соединения и т.д.) или лучшая возможность доставки лекарственного средства к предназначенному целевому участку среди других преимуществ.

Настоящее изобретение, следовательно, относится к фумаратным солям 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида, проявляющим улучшенные свойства, которые отличают фумаратные соли от основной формы 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида как такового, а также от других солевых форм 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида, известных из уровня техники.

Кроме того, профиль кристалличности и стабильности дифумаратной моногидратной соли 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида делает эту твердую форму неожиданной и особенно полезной в качестве лекарственного средства.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соответственно, настоящее изобретение относится к фумаратным солям 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида. Настоящее изобретение также относится к новым кристаллическим формам фумаратных солей 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида.

Одним аспектом настоящего изобретения является дифумаратная моногидратная соль 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида (названная «дифумаратная моногидратная соль»), представленная Формулой (II):

(II).

Еще одним аспектом настоящего изобретения является дифумаратная соль 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида (названная «дифумаратная соль»), представленная Формулой (III):

(III).

Еще одним аспектом настоящего изобретения является монофумаратная соль 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида (названная «монофумаратная соль»), представленная Формулой (IV):

(IV).

Еще одним аспектом настоящего изобретения является гемифумаратная дигидратная соль 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида (названная «гемифумаратная дигидратная соль»), представленная Формулой (V):

(V).

Еще одним другим аспектом настоящего изобретения является гемифумаратная соль 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида (названная «гемифумаратная соль»), представленная Формулой (VI):

(VI).

Еще одним аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая одно или несколько соединений настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель.

Еще одним другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, полученная путем формулирования одного или нескольких соединений настоящего изобретения с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.

Другим аспектом настоящего изобретения является способ получения фармацевтической композиции 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида, включающий формулирование одного или нескольких соединений настоящего изобретения с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями.

Еще одним другим аспектом настоящего изобретения является способ лечения патологии, при котором антагонист гистаминового рецептора H3 обеспечивает терапевтическое преимущество.

Настоящее изобретение более полно обсуждается с помощью следующих чертежей и подробного описания ниже.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На Фигуре 1 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллического 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата настоящего изобретения.

На Фигуре 2 представлен спектр преобразования Фурье в инфракрасной области (FTIR) 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата настоящего изобретения.

На Фигуре 3 представлена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии - термического гравиметрического анализа и масс-спектрометрии (DSC-TGA-MS) 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата настоящего изобретения.

На Фигуре 4 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллического 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата настоящего изобретения.

На Фигуре 5 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллического 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида монофумарата настоящего изобретения.

На Фигуре 6 представлено совмещение термограмм DSC-TGA 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата, 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида монофумарата и 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата дигидрата настоящего изобретения.

На Фигуре 7 представлено совмещение рентгеновских порошковых дифрактограмм кристаллического 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата и кристаллического 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата дигидрата настоящего изобретения.

На Фигуре 8 представлен сорбционный профиль динамической сорбции паров (DVS) воды 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата и соответствующего 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата настоящего изобретения.

На Фигуре 9 представлен DVS профиль гидроскопичности 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата дигидрата и соответствующего 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата настоящего изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения и аббревиатуры

Используемые выше и по всему описанию настоящего изобретения следующие аббревиатуры, если не указано иное, следует понимать как имеющие следующие значения:

DMF N,N-диметилформамид

ETOH этанол

г грамм

ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография

мг миллиграмм

мл миллилитр

мкл микролитр

MTBE трет-бутилметиловый эфир

ЯМР ядерный магнитный резонанс

RH относительная влажность

Используемые выше и по всему описанию настоящего изобретения различные выражения должны иметь общепринятые значения в данной области техники. Более конкретно, следующие выражения, если не указано иное, следует, как правило, понимать как имеющие следующие значения.

Термин «дифумаратная моногидратная соль», как используется в настоящем документе, предназначен для описания дифумаратной моногидратной соли 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида, которая может быть охарактеризована с применением отличительных данных, как описано в настоящем документе. Характерные данные можно найти на Фигурах 1, 2, 3 и 8. Дифумаратная моногидратная соль 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида также синонимически называется 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид дифумарат гидрат и 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид дифумарат моногидрат.

Термин «дифумаратная соль», как используется в настоящем документе, предназначен для описания дифумаратной соли 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида, которая может быть охарактеризована с применением отличительных данных, как описано в настоящем документе. Характерные данные можно найти на Фигурах 4 и 8. Дифумаратная соль 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида также синонимически называется 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид дифумарат, безводный 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид дифумарат, 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид дифумарат ангидрид и дифумарат ангидрид.

Термин «монофумаратная соль», как используется в настоящем документе, предназначен для описания монофумаратной соли 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида, которая может быть охарактеризована с применением отличительных данных, как описано в настоящем документе. Характерные данные можно найти на Фигурах 5 и 6. Монофумаратная соль 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида также синонимически называется 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид монофумарат.

Термин «гемифумаратная соль», как используется в настоящем документе, предназначен для описания гемифумаратной соли 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида, которая может быть охарактеризована с применением отличительных данных, как описано в настоящем документе. Характерные данные можно найти на Фигурах 6, 7 и 9. Гемифумаратная соль 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида также синонимически называется 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид гемифумарат, 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид гемифумарат дегидрат, безводный 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид гемифумарат и гемифумаратная ангидридная соль.

Термин «гемифумаратная дигидратная соль», как используется в настоящем документе, предназначен для описания гемифумаратной дигидратной соли 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида, которая может быть охарактеризована с применением отличительных данных, как описано в настоящем документе. Характерные данные можно найти на Фигурах 6, 7 и 9. Гемифумаратная дигидратная соль 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида также синонимически называется 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид гемифумарат дигидрат.

Термин «соединения настоящего изобретения», как используется в настоящем документе, предназначен для описания 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата, 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата, 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида монофумарата, 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата и 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата дигидрата.

Термин «лечение» или «терапия» означает облегчение или частичное облегчение симптомов, устранение причинности симптомов или временно, или на постоянной основе, или замедление проявления симптомов названного нарушения или состояния. Соединения и композиции настоящего изобретения применимы в лечении патологии, при котором антагонист гистаминового рецептора H3 обеспечивает терапевтическую полезность. Например, лечение болезни Альцгеймера может включать обратимое прогрессирование заболевания, улучшение памяти и/или когнитивности; и замедление потери памяти и/или когнитивности.

Термин «пациент» включает и человека, и других млекопитающих.

Термин «фармацевтически эффективное количество» предназначено для описания количества соединения, композиции, лекарственного средства или другого активного ингредиента, эффективного при получении желаемого терапевтического эффекта.

Настоящее изобретение относится к способу получения 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата формулы (II), причем указанный способ включает этапы, на которых приводят в контакт при повышенной температуре или при температуре окружающей среды 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид, растворенный в подходящем растворителе или в смеси растворителей, с фумаровой кислотой, необязательно растворенной в растворителе или в смеси растворителей, и выделяют осажденное твердое вещество, например, путем фильтрации или удаления растворителя. В одном варианте осуществления приблизительно два моля фумаровой кислоты реагирует с молем 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида. В другом варианте осуществления больше двух молей фумаровой кислоты реагирует с молем 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида.

Подходящие растворители для растворения 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида для осуществления образования соли включают спирты, например метанол, этанол, 1- или 2-пропанол, изомерные спирты бутанола, изомерные спирты пентанола и изомерные спирты гексанола, такие как 2-метил-4-пентанол; кетоны, такие как ацетон; эфиры, например, тетрагидрофуран и диоксан; сложные эфиры уксусной кислоты, например этилацетат; органические кислоты, например уксусная кислота; амиды, например N-метилпирролидинон, и нитрилы, например ацетонитрил; и их смеси, включая смеси, содержащие воду.

Также представлен способ получения 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата, включающий приведение в контакт 2-(циклогексилметил)-N-{2-[2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата с водой.

Другим аспектом настоящего изобретения является способ получения 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата, включающий воздействие на 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид дифумарат относительной влажности выше приблизительно 10% при температуре окружающей среды, где температура окружающей среды находится в диапазоне от 20 до 25°C.

Особым аспектом настоящего изобретения является 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид дифумарат моногидрат в кристаллической форме. Кристаллическая форма 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата, которая охарактеризована в настоящем описании, называется Формой I 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата. В одном аспекте настоящего изобретения кристаллическая форма 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата характеризуется дифракционной рентгенограммой, содержащей пики при приблизительно 5,31, 5,84, 7,00 и 8,67 градуса 2-тета.

Другим особым аспектом настоящего изобретения является способ получения 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата в кристаллической форме.

Для получения 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата в кристаллической форме 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид растворяют в подходящем растворителе или в смеси растворителей, включающих без ограничения метанол, этанол, изопропанол, ацетонитрил, ацетон и воду с фумаровой кислотой, необязательно растворенной в растворителе или в смеси растворителей, и выделяют осажденное твердое вещество, например, путем фильтрации или удаления растворителя вакуумной сушкой. В одном варианте осуществления 1 моль фумаровой кислоты реагирует с молем 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида. В другом варианте осуществления два моля фумаровой кислоты реагирует с молем 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида.

Для лучшего контроля кристаллизации можно обеспечить этап инициирования кристаллизации, которая выполняется путем затравки реакционной среды небольшим количеством 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата, ранее полученного в кристаллической форме, например, как описано выше. Для такой затравки можно применять, например, массовое процентное соотношение 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата от 0,05% до 5% относительно общего количества 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида в основной форме, подлежащей реагированию. Например, может быть использовано приблизительно 0,1% масс. 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата относительно общего количества 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида в основной форме, подлежащей реагированию.

Другим аспектом настоящего изобретения является 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид дифумарат. Данная дифумаратная соль особенно применима для получения дифумаратной моногидратной соли.

Особым аспектом настоящего изобретения является 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарат в кристаллической форме. Кристаллическая форма 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата, описанная в настоящем описании, называется Формой I 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата. В одном аспекте настоящего изобретения кристаллическая форма 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата характеризуется дифракционной рентгенограммой, включающей пики при приблизительно 5,21, 5,67, 7,06 и 11,34 градуса 2-тета.

Настоящее изобретение также относится к способу получения 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата, включающему дегидратацию 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата.

В одном аспекте настоящего изобретения способ получения 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата включает воздействие на 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата низкой относительной влажности, например влажности ниже приблизительно 10%, в течение двух или более часов при температуре окружающей среды, где температура окружающей среды находится в диапазоне от 20 до 25°C.

В другом аспекте настоящего изобретения способ получения 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата включает нагревание 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата до температуры выше приблизительно 75°C.

В другом аспекте настоящего изобретения способ получения 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата включает нагревание 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата до температуры выше комнатной, например выше приблизительно 40°C, при низкой относительной влажности, например влажности ниже приблизительно 10%.

Другим аспектом настоящего изобретения является 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид монофумарат. Особым аспектом настоящего изобретения является 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид монофумарат в кристаллической форме. Кристаллическая форма 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид монофумарата, описанная в настоящем описании, называется Формой I 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида монофумарата. В одном аспекте настоящего изобретения кристаллическая форма 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида монофумарата характеризуется дифракционной рентгенограммой, включающей пики при приблизительно 3,37, 6,70, 13,36, 14,83, 15,88 и 17,65 градуса 2-тета.

Настоящее изобретение также представляет способ получения 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида монофумарата, включающий приведение в контакт при повышенной температуре или при температуре окружающей среды 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида, растворенного в подходящем растворителе или в смеси растворителей, с одним эквивалентом фумаровой кислоты, необязательно растворенной в растворителе или в смеси растворителей, и выделение осажденного твердого дифумарата моногидрата, например, путем фильтрации или осаждения растворителя. Монофумаратную соль можно получить после последовательной кристаллизации маточного раствора.

Подходящие растворители для растворения 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида для осуществления образования монофумаратной соли содержат спирты, например метанол, этанол, 1- или 2-пропанол, изомерные спирты бутанола, изомерные спирты пентанола и изомерные спирты гексанола, такие как 2-метил-4-пентанол; кетоны, такие как ацетон; эфиры, например, тетрагидрофуран и диоксан; сложные эфиры уксусной кислоты, например этилацетат; органические кислоты, например уксусная кислота; амиды, например N-метилпирролидинон, и нитрилы, например ацетонитрил; и их смеси, включая смеси, содержащие воду.

Другим аспектом настоящего изобретения является 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид гемифумарат. Конкретным аспектом настоящего изобретения является 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид гемифумарат в кристаллической форме. Кристаллическая форма 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата, описанная в настоящем описании, называется Формой I 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарат. В одном аспекте настоящего изобретения кристаллическая форма 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата характеризуется дифракционной рентгенограммой, включающей пики при приблизительно 3,61, 7,22, 7,96, 8,21, 9,01, 10,82 и 15,66 градуса 2-тета.

Настоящее изобретение также предоставляет способ получения 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата, включающий этапы, на которых приводят в контакт при повышенной температуре или при температуре окружающей среды 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид, растворенный в подходящем растворителе или в смеси растворителей, с фумаровой кислотой, необязательно растворенной в растворителе или в смеси растворителей, и выделяют осажденное твердое вещество, например, путем фильтрации или удаления растворителя, и сушкой. Гемифумаратную соль можно получить после последовательной кристаллизации их маточного раствора.

Подходящие растворители для растворения 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида для осуществления образования гемифумаратной соли содержат спирты, например метанол, этанол, 1- или 2-пропанол, изомерные спирты бутанола, изомерные спирты пентанола и изомерные спирты гексанола, такие как 2-метил-4-пентанол; кетоны, такие как ацетон; эфиры, например, тетрагидрофуран и диоксан; сложные эфиры уксусной кислоты, например этилацетат; органические кислоты, например уксусная кислота; амиды, например N-метилпирролидинон, и нитрилы, например ацетонитрил; и их смеси, включая смеси, содержащие воду.

Настоящее изобретение также предоставляет способ получения 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата, включающий дегидратацию 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата дигидрата.

В одном аспекте настоящего изобретения способ получения 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата включает воздействие на 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид гемифумарат дигидрат низкой относительной влажности, например влажности ниже приблизительно 10%, в течение двух или более часов.

В другом аспекте настоящего изобретения способ получения 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата включает нагревание 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата дигидрата выше температуры окружающей среды, где температура окружающей среды находится в диапазоне от приблизительно 20 до приблизительно 25°C.

В другом аспекте настоящего изобретения способ получения 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата включает нагревание 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата дигидрата выше комнатной температуры, например выше приблизительно 40°C, при низкой относительной влажности, например при влажности ниже приблизительно 19%.

Другим аспектом настоящего изобретения является 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид гемифумарат дигидрат. Конкретным аспектом настоящего изобретения является 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата дигидрат в кристаллической форме. Кристаллическая форма 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата дигидрата, описанная в настоящем описании, называется Формой I 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата дигидрата. В одном аспекте настоящего изобретения кристаллическая форма 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата дигидрата характеризуется дифракционной рентгенограммой, включающей пики при приблизительно 3,49, 6,93, 8,46, 10,34, 13,25, 13,75 и 15,40 градуса 2-тета.

Настоящее изобретение также предоставляет способ получения 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата дигидрата, включающий приведение в контакт 2-(циклогексилметил)-N-{2-[2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата с водой.

Другим аспектом настоящего изобретения является способ получения 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата дигидрата, включающий воздействие на 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарат относительной влажности выше приблизительно 20% при температуре окружающей среды, где температура окружающей среды находится в диапазоне от 20 до 25°C.

Настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции, содержащие 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрат в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. В одном аспекте настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит кристаллический 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрат в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид дифумарат в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. В одном аспекте настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит кристаллический 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид дифумарат в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтические композиции, содержащие 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид монофумарат в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. В одном аспекте настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит кристаллический 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид монофумарат в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

Настоящее изобретение также представляет фармацевтические композиции, содержащие 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид гемифумарат в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. В одном аспекте настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит кристаллический 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид гемифумарат в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтические композиции, содержащие 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид гемифумарат дигидрат в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. В одном аспекте настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит кристаллический 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид гемифумарат дигидрат в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

Другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, полученная путем формулирования дифумаратной моногидратной соли с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.

Другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, полученная путем формулирования дифумаратной соли с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.

Другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, полученная путем формулирования монофумаратной соли с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.

Другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, полученная путем формулирования гемифумаратной соли с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.

Другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, полученная путем формулирования гемифумаратной дигидратной соли с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.

Настоящее изобретение также предоставляет способ получения фармацевтической композиции, включающий формулирование дифумаратной моногидратной соли с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями.

Настоящее изобретение также предоставляет способ получения фармацевтической композиции, включающий формулирование дифумаратной соли с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями.

Настоящее изобретение также предоставляет способ получения фармацевтической композиции, включающий формулирование монофумаратной соли с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями.

Настоящее изобретение также предоставляет способ получения фармацевтической композиции, включающий формулирование гемифумаратной соли с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями.

Настоящее изобретение также предоставляет способ получения фармацевтической композиции, включающий формулирование гемифумаратной дигидратной соли с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями.

Соединения настоящего изобретения можно вводить в фармацевтически приемлемых лекарственных формах пациенту-человеку и другим млекопитающим путем местного или системного введения, включая пероральное, ингаляционное, ректальное, назальное, буккальное, сублингвальное, вагинальное, через толстый кишечник, парентеральное (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное, внутридермальное, интратекальное и эпидуральное), интрацистернальное и интраперитонеальное. Следует понимать, что конкретный путь введения может меняться в зависимости, например, от физиологического состояния реципиента.

Термин «фармацевтически приемлемые лекарственные формы» относится к лекарственным формам соединений настоящего изобретения и включает, например, таблетки, драже, порошки, эликсиры, сиропы, жидкие препараты, включая суспензии, аэрозоли, таблетки для ингаляций, лепешки, эмульсии, растворы, гранулы, капсулы и суппозитории, а также жидкие препараты для инъекций, включая липосомальные препараты. Методики и составы, как правило, можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, последнее издание.

Конкретный аспект настоящего изобретения относится к соединениям настоящего изобретения, подлежащим введению в форме фармацевтической композиции.

Фармацевтически приемлемые носители включают по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, содержащей фармацевтически приемлемые носители, разбавители, покрытия, вспомогательные средства, наполнители или среды, такие как консервирующие средства, наполнители, средства для улучшения распадаемости, смачивающие средства, эмульгирующие средства, стабилизирующие средства, суспендирующие средства, изотоничные средства, подсластители, вкусовые добавки, ароматизирующие средства, красители, антибактериальные средства, противогрибковые средства, другие терапевтические средства, смазывающие средства, средства замедления или обеспечения адсорбции и диспергирующие средства, в зависимости от природы способа введения и лекарственных форм.

Типичные суспендирующие средства включают этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сорбитановые сложные эфиры, микрокристаллическую целлюлозу, алюминия метагидроксид, бентонит, агар-агар и трагакант или смеси этих веществ.

Типичные антибактериальные и противогрибковые средства для предупреждения действия микроорганизмов включают парабены, хлоробутанол, фенол, сорбиновую кислоту и т.п.

Типичные изотоничные средства включают сахара, хлорид натрия и т.п.

Типичные средства замедления абсорбции для пролонгирования абсорбции включают алюминия моностеарат и желатин.

Типичные средства обеспечения адсорбции для усиления абсорбции включают диметилсульфоксид и родственные аналоги.

Типичные разбавители, растворители, среды, солюбилизирующие средства, стабилизирующие средства, эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии включают воду, хлороформ, сахарозу, этанол, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, тетрагидрофурфуриловый спирт, бензилбензоат, полиолы, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, глицерин, полиэтиленгликоли, диметилформамид, Tween® 60, Span® 60, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, глицерил моностеарат и натрия лаурилсульфат, сложные эфиры жирной кислоты и сорбитана, растительные масла (такие, как хлопковое масло, арахисовое масло, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло) и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат и т.п., или подходящие смеси этих веществ.

Типичные наполнители включают лактозу, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция и дикальция фосфат.

Типичные дезинтегрирующие средства включают крахмал, альгиновые кислоты и определенные комплексные силикаты.

Типичные смазывающие агенты включают стеарат магния, натрия лаурилсульфат, тальк, а также полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения, подходящие для перорального введения, могут быть предоставлены в виде дискретных единиц, таких как твердая лекарственная форма, такая как капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит предопределенное количество активного ингредиента, или в виде порошка или гранул; в виде жидкой лекарственной формы, такой как раствор или суспензия в водной жидкости или в неводной жидкости, или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или эмульсии вода-в-масле. Активный ингредиент также может быть предоставлен в виде болюса, электуария или пасты.

Термин «твердая лекарственная форма» означает лекарственную форму соединения настоящего изобретения в твердой форме, например капсулы, таблетки, пилюли, порошки, драже или гранулы. В таких твердых лекарственных формах соединение настоящего изобретения смешивается по меньшей мере с одним инертным традиционным наполнителем (или носителем), таким как натрия цитрат или дикальция фосфат, или (a) наполнителями или средствами для расширения, такими как, например, крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, (b) связующими, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и камедь, (c) увлажнителями, такими как, например, глицерин, (d) средствами для улучшения распадаемости, такими как, например, агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные комплексные силикаты и карбонат натрия, (e) замедлителями растворения, такими как, например, парафин, (f) ускорителями абсорбции, такими как, например, соединения четвертичного аммония, (g) смачивающими средствами, такими как, например, цетиловый спирт и глицерина моностеарат, (h) адсорбентами, такими как, например, каолин и бентонит, (i) смазывающими агентами, такими как, например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, натрия лаурилсульфат, (j) замутняющими средствами, (k) буферными средствами и средствами, которые высвобождают соединение настоящего изобретения в определенной части кишечника с задержкой.

Таблетка может быть получена путем прессования или формования, необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием в подходящей установке активного ингредиента в свободнотекучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим, смазкой, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным или диспергирующим средством. Могут быть использованы наполнители, такие как лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дикальция фосфат, и средства для улучшения распадаемости, такие как крахмал, альгиновые кислоты и определенные комплексные силикаты, объединенные со смазками, такими как стеарат магния, натрия лаурилсульфат и тальк. Смесь порошкообразных соединений, увлажненных инертным жидким разбавителем, может быть сформована в подходящим устройстве с получением сформованных таблеток. Таблетки могут быть необязательно покрытыми или с бороздками и могут быть сформулированы так, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение их активного ингредиента.

Твердые композиции можно также применять в качестве наполнителей в мягких и твердых заполненных желатиновых капсулах с использованием таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой и т.п.

При необходимости и для более эффективного распределения соединение может быть микроинкапсулированным или закрепленным в системах доставки медленного высвобождения или целевой доставки, таких как биологически совместимые, биологически разлагаемые полимерные матрицы (например, поли(d,l-лактид ко-гликолид)), липосомы и микросферы, и подкожно или внутримышечно введенным при помощи техники, называемой подкожное или внутримышечное депо, для обеспечения непрерывного медленного высвобождения соединения(й) за 2-недельный период или дольше. Соединение может быть стерилизованным, например, путем фильтрации через фильтр, удерживающий бактерии, или путем включения стерилизующих средств в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в стерильной воде, или в некотором количестве другой стерильной инъецируемой среды непосредственно перед применением.

Термин «жидкая лекарственная форма» означает дозу активного соединения, подлежащего введению пациенту в жидкой форме, например фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Вдобавок к активному соединению жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данном уровне техники, такие как растворители, солюбилизирующие средства и эмульгаторы.

Когда используются водные суспензии, они могут содержать эмульгирующие средства или средства, которые содействуют суспензии.

Фармацевтические композиции, подходящие для местного введения, означают составы, которые находятся в форме, подходящей для местного введения пациенту. Состав может быть представлен в виде местно наносимой мази, бальзамов, порошков, аэрозолей и средств, применяемых при ингаляциях, гелей (на основе воды или спирта), кремов, обычно известных в данном уровне техники, или включенным в матричную основу для нанесения в пластыре, который позволял бы контролируемое высвобождение соединения через трансдермальный барьер. При формулировании в виде мази активные ингредиенты могут быть применены или на парафиновой, или на смешивающейся с водой мазевой основе. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть составлены в виде крема с кремовой основой масло-в-воде. Составы, подходящие для местного введения в глаз, включают глазные капли, где активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, особенно, в водном растворителе для активного ингредиента. Составы, подходящие для местного введения в рот, включают лепешки, содержащие активный ингредиент во вкусовой основе, обычно в сахарозе и аравийской камеди или трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или сахароза и аравийская камедь; и ополаскиватели для рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.

Масляная фаза эмульсии фармацевтической композиции может состоять из известных ингредиентов известным образом. В то время как фаза может содержать только эмульгатор (в других случаях известный как эмульгирующее вещество), она желательно содержит смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или маслом, или с жиром и маслом. В конкретном варианте осуществления гидрофильный эмульгатор включен вместе с липофильным эмульгатором, который действует в качестве стабилизатора. Вместе эмульгатор(ы) с или без стабилизатора(ов) составляют эмульгирующий воск, а вместе с маслом и жиром составляют эмульгирующее основание мази, что образует масляную дисперсионную фазу кремовых составов.

При необходимости водная фаза кремового основания может включать, например, по меньшей мере 30% масс./масс. многоатомного спирта, т.е. спирта с двумя или более гидроксильными группами, такого как пропиленгликоль, бутан 1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль (включая ПЭГ 400) и их смеси. Местные составы желательно могут включать соединение, которое усиливает абсорбцию или проникание активного ингредиента через кожу или другие пораженные области.

Выбор подходящих масел или жиров для композиции основан на достижении желаемых свойств. Таким образом, крем, в частности, должен быть нежирным, не оставляющим пятен и смываемым продуктом с подходящей консистенцией, чтобы избежать вытекания из туб или других контейнеров. Могут быть применены с неразветвленной или разветвленной цепью, моно- или двухосновные алкильные сложные эфиры, такие как диизопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат, или смесь сложных эфиров с разветвленной цепью, известных как Crodamol CAP. Они могут использоваться отдельно или в комбинации в зависимости от требуемых свойств. Альтернативно, могут использоваться липиды с высокой точкой плавления, такие как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин или другие минеральные масла.

Фармацевтические композиции, подходящие для ректального или вагинального введений, означают составы, которые находятся в форме, подходящей для ректального или вагинального введения пациенту и содержащей по меньшей мере одно соединение настоящего изобретения. Суппозитории являются особой формой для таких составов, которые можно получить путем смешивания соединения настоящего изобретения с подходящими нераздражающими наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при окружающей температуре и жидкими при температуре тела, поэтому плавятся в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождают активный компонент.

Фармацевтические композиции, вводимые инъекцией, могут вводиться чрезмышечной, внутривенной, интраперитонеальной и/или подкожной инъекцией. Композиции настоящего изобретения могут быть сформулированы в жидких растворах, в частности в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Хенкса или раствор Рингера. К тому же композиции могут быть сформулированы в твердой форме и повторно растворены или суспендированы непосредственно перед применением. Лиофилизированные формы также включены. Составы являются стерильными и включают эмульсии, суспензии, водные и неводные растворы для инъекций, которые могут содержать суспендирующие средства, загустители и антиоксиданты, буферы, бактериостатические факторы и растворы, которые делают состав изотоническим и имеют подходящий отрегулированный pH, с кровью предполагаемого реципиента.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения, подходящие для назального или ингаляционного введения, находятся в форме, подходящей для назального или ингаляционного введения пациенту. Композиция может содержать носитель в форме порошка, имеющий размер частиц, например, в диапазоне от 1 до 500 микрон (включая частицы, размером в диапазоне от 20 до 500 микрон с шагом 5 микрон, например 30 микрон, 35 микрон и т.д.). Подходящие композиции, где носителем является жидкость, для введения в виде, например, назального аэрозоля или в виде назальных капель, включают водные или масляные растворы активного ингредиента. Композиции, подходящие для аэрозольного введения, могут быть получены согласно общепринятым способам и могут быть доставлены с другими терапевтическими средствами. Ингаляционное терапевтическое средство легко вводится при помощи ингаляторов отмеренных доз или любого подходящего ингалятора для сухого порошка.

Точные уровни дозировки активного ингредиента(ов) в композициях настоящего изобретения могут изменяться для получения количества активного(ых) ингредиента(ов), который(е) эффективен для получения желаемого терапевтического ответа для конкретной композиции и способа введения для пациента. Выбранные уровни дозировки для какого-либо конкретного пациента, следовательно, зависят от ряда факторов, включая желаемый терапевтический эффект, путь введения, желаемую продолжительность лечения, этиологию и тяжесть заболевания, состояние пациента, вес, пол, питание и возраст, тип и силу каждого активного ингредиента, скорости абсорбции, метаболизма и/или экскреции и другие факторы.

Общая суточная доза соединения настоящего изобретения, вводимая пациенту одной или разделенными дозами, может быть в количествах, например, от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/кг веса тела в сутки и в частности от 0,01 до 10 мг/кг/день. Например, для взрослых дозы обычно составляют от приблизительно 0,01 до приблизительно 100, в частности от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг веса тела в сутки путем ингаляции, от приблизительно 0,01 до приблизительно 100, в частности от приблизительно 0,1 до 70, более конкретно от 0,5 до 10 мг/кг веса тела в сутки путем перорального введения и от приблизительно 0,01 до приблизительно 50, в частности от 0,01 до 10 мг/кг веса тела в сутки путем внутривенного введения. Процентное соотношение активного ингредиента в композиции может изменяться, хотя оно должно составлять пропорцию для получения подходящей дозировки. Композиции единичной дозировки могут содержать такие количества их дольных единиц, которые можно использовать для составления суточной дозы. Очевидно, несколько стандартных лекарственных форм можно вводить приблизительно в одно и то же время. Дозировку можно вводить так часто, как необходимо для получения желаемого терапевтического эффекта. Некоторые пациенты могут быстро реагировать на более высокую или более низкую дозу, и можно найти адекватные намного более низкие поддерживающие дозы. Для других пациентов может быть необходимой длительная терапия от 1 до 4 доз в сутки, в соответствии с физиологическими потребностями каждого конкретного пациента. Для других пациентов может быть необходимо прописать не более чем одну или две дозы в сутки.

Составы могут быть получены в стандартной лекарственной форме любыми способами, хорошо известными в области фармации. Такие способы включают стадию связывания фармацевтически активного ингредиента с носителем, который состоит из одного или нескольких вспомогательных ингредиентов. В основном составы получаются равномерным и тщательным связыванием активного ингредиента с жидкими носителями или мелкоизмельченными твердыми носителями, или обоими, а затем, при необходимости, придается форма продукту.

Составы могут быть представлены в контейнерах с одной дозой или несколькими дозами, например запаянные ампулы и флаконы с эластомерными пробками, и могут храниться при условии сублимационной сушки (лиофилизированными), требуя только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед применением. Приготовленные для немедленного приема инъекционные растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток ранее описанного вида.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения предпочтительно включают фармацевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения. При определении эффективного количества или дозы лечащим врачом рассматривается ряд факторов, включая, без ограничения, вид млекопитающего; его размер, возраст и общее состояние здоровья; специфику рассматриваемого заболевания; степень или осложнение, или тяжесть заболевания; реакцию отдельного пациента; способ введения; характеристики биологической доступности введенного препарата; выбранный режим дозирования; применение сопутствующих препаратов; и другие соответствующие обстоятельства.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно вводить с другими терапевтическими, и/или профилактическими средствами, и/или лекарственными препаратами, которые не являются несовместимыми с медицинской точки зрения.

Все компоненты настоящих композиций должны быть фармацевтически приемлемыми. Как используется в настоящем документе, «фармацевтически приемлемый» компонент является таким, который подходит для применения для людей и/или других животных без чрезмерных неблагоприятных побочных эффектов (таких, как токсичность, раздражение и аллергическая реакция), отвечающих разумному соотношению польза/риск.

Настоящее изобретение дополнительно относится к применению фармацевтических композиций настоящего изобретения в медицине.

2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид является сильным антагонистом гистаминового рецептора H3 и, фактически, может использоваться при лечении патологий, в которых антагонист гистаминового рецептора H3 обеспечивает терапевтическую пользу. В частности, соединения настоящего изобретения могут использоваться при лечении ожирения, диабета, заболеваний центральной нервной системы, таких как бессонница и расстройства сна, нарколепсии, болезни Альцгеймера и других деменций, болезни Паркинсона, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания, расстройства обучаемости и памяти, эпилепсии, шизофрении, умеренных когнитивных расстройств, депрессии и тревожности. Состояния депрессии и тревожности включают, например, тревожности ожидаемого типа (перед хирургическим вмешательством, перед лечением зубов и т.д.), тревожность, вызванную зависимостью от алкоголя или наркотиков, или абстиненцией, манию, сезонные аффективные расстройства, мигрени и тошноту. Соединения настоящего изобретения можно также применять при лечении половой дисфункции, головокружении и укачивании. Соединения настоящего изобретения можно также применять при лечении сердечно-сосудистых расстройств и желудочно-кишечных расстройств.

Аспектом настоящего изобретения является способ лечения патологий, при котором антагонист гистаминового рецептора H3 обеспечивает терапевтическую пользу, включающий введение пациенту при необходимости указанного лечения фармацевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, включающей 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид дифумарат моногидрат, 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид дифумарат, 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид монофумарат, 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид гемифумарат и 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид гемифумарат дигидрат, или фармацевтически эффективное количество фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Другим аспектом настоящего изобретения является способ лечения патологий, при котором агонист гистаминового рецептора H3 обеспечивает терапевтическую пользу, который включает введение пациенту при необходимости указанного лечения фармацевтически эффективного количества 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата.

В конкретном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания центральной нервной системы, который включает введение пациенту при необходимости указанного лечения фармацевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, включающей 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид дифумарат гидрат, 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид дифумарат, 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид монофумарат, 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид гемифумарат и 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид гемифумарат дигидрат, или фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции настоящего изобретения.

В другом конкретном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения центральной нервной системы, который включает введение пациенту при необходимости указанного лечения фармацевтически эффективного количества 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата.

Конкретным аспектом настоящего изобретения является способ лечения заболевания или нарушения, выбранных из группы, включающей ожирение, диабет, бессонницу, расстройства сна, нарколепсию, болезнь Альцгеймера, деменцию, болезнь Паркинсона, синдром гиперактивности с дефицитом внимания, расстройства памяти, расстройства обучаемости, эпилепсию, шизофрению, умеренные когнитивные расстройства, депрессию, тревожность, половую дисфункцию, головокружение и укачивание, который включает введение пациенту при необходимости указанного лечения фармацевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, включающей 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид дифумарат моногидрат, 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид дифумарат, 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид монофумарат, 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид гемифумарат и 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид гемифумарат дигидрат, или фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Другим конкретным аспектом настоящего изобретения является способ лечения болезни Альцгеймера, который включает введение пациенту при необходимости указанного лечения фармацевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, включающей 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид дифумарат моногидрат, 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид дифумарат, 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид монофумарат, 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид гемифумарат и 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид гемифумарат дигидрат, или фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Другим конкретным аспектом настоящего изобретения является способ лечения болезни Альцгеймера, который включает введение пациенту при необходимости указанного лечения фармацевтически эффективного количества 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является применение соединения, выбранного из группы, включающей 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид дифумарат моногидрат, 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид дифумарат, 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид монофумарат, 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид гемифумарат и 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид гемифумарат дигидрат, для получения лекарственных средств для лечения патологий, при которых антагонист гистаминового рецептора H3 обеспечивает терапевтическую пользу.

Другим аспектом настоящего изобретения является применение 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата, 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата, 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида монофумарата, 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата и 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата дигидрата для лечения патологий, при которых антагонист гистаминового рецептора H3 обеспечивает терапевтическую пользу.

Другим аспектом настоящего изобретения является применение 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата, 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата, 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида монофумарата, 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата и 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата дигидрата для лечения заболевания или нарушения, выбранного из группы, включающей ожирение, диабет, бессонницу, расстройства сна, нарколепсию, болезнь Альцгеймера, деменцию, болезнь Паркинсона, синдром гиперактивности с дефицитом внимания, расстройства памяти, расстройства обучаемости, эпилепсию, шизофрению, умеренные когнитивные расстройства, депрессию, тревожность, половую дисфункцию, головокружение и укачивание.

Получение и свойства соединений настоящего изобретения описаны в следующем экспериментальном разделе. Подходящий исходный материал 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида для описанных в данном документе процедур включает, без ограничения, 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид, полученный процедурами, описанными в WO2005/118547.

ПРИМЕР 1: Получение 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата

2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид (318 мг, 0,756 ммоль) растворили в метаноле (3 мл). Добавили раствор фумаровой кислоты (29 мг/3 мл, 2,1 эквивалента). Смесь высушили при комнатной температуре под вакуумом. Выделенное твердое вещество растворили в изопропаноле (1 мл). Добавили один миллилитр этилацетата и раствор поместили в холодильник. Твердые вещества собрали путем вакуумной фильтрации.

ПРИМЕР 2: Получение 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата, полученного с использованием стадии затравки

2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид (43,7 г, 104 ммоль) растворили в 95% этаноле (200 мл) с нагреванием на паровой бане. Добавили фумаровую кислоту (23,8 г, 203 ммоль, 1,95 эквивалента), промыли сосуд 95% этанолом (50 мл). Смесь нагрели с вращением до кипения на паровой бане, до полного растворения фумаровой кислоты. Раствор удалили из паровой бани и обеспечили перемешивание при комнатной температуре. Когда температура раствора достигла 48°C, вводили затравку, представляющую собой предварительно выделенный 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид дифумарат моногидрат. Смеси позволили охладиться, и при 27,7°C она в значительной степени отвердела. После отстаивания в течение выходных смесь охладили в ледяной бане. Твердые вещества собрали и промыли ледяным 95% этанолом (175 мл). После сушки на воздухе на протяжении ночи комки частично разбили с получением бесцветного твердого вещества: 58,4 г (84% выход).

Дифумаратную моногидратную соль перекристаллизовали из 95% этанола (350 мл), использовали в качестве затравки ранее выделенный 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид дифумарат моногидрат и перемешали до охлаждения до комнатной температуры. Смесь становилась очень густой, под конец настолько отверждалась, что перемешивание фактически прекратили. После отстаивания при комнатной температуре в течение ночи смесь охладили в ледяной бане, а твердые вещества собрали путем фильтрации. Фильтрат промыли через фильтрационный осадок ледяным 95% этанолом (50 мл). Затем фильтрационный осадок промыли ледяным этанолом (125 мл) и сушили на воздухе в течение ночи для получения желаемого продукта в виде бесцветного твердого вещества: 49,84 г (72% выход).

ПРИМЕР 3: Получение 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата

2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид дифумарат моногидрат (твердое вещество, 50 мг) нагревали при линейной скорости 1,8°C/минута до 80°C при окружающей RH и выдерживали в течение 50 минут с получением дифумаратной соли.

ПРИМЕР 4: Получение 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата ангидрида

2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид дифумарат моногидрат (17,19 г, 25,7 ммоль) суспендировали в приблизительно 225 мл воды. Добавляли карбонат калия (15,3 г, 111 ммоль) и смесь экстрагировали в этилацетат. Органический экстракт дважды промыли водой. Дополнительно добавили 5 мл рассола во 2-ю промывку для разрушения эмульсии. Жидкость концентрировали в вакууме. Добавили ацетон (приблизительно 50 мл) и материал концентрировали в вакууме. Остаток растворили в 60 мл ацетона и осветлили фильтрованием до блеска в сосуде (2×20 мл промываний). Добавляли с перемешиванием раствор фумаровой кислоты (2,98 г, 25,7 ммоль) в 100 мл ацетона и 20 мл 95% этанола. Раствор становился необратимо мутным в конце добавления с отделением прозрачного масла. Материал недолго нагревали в паровой бане до кипения, затем добавляли приблизительно 15 мл 95% EtOH для растворения масла. Материал перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осажденные твердые вещества отфильтровали и промыли 50 мл ацетона, содержащего 10% этанол (95%). Осадок на фильтре сушили на воздухе приблизительно 6 часов под колпаком и получили 4,17 г 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата.

После отстаивания в фильтрате образовывались дополнительные кристаллы. Кристаллы собрали и промыли ацетоном, содержащим небольшое количество 95% этанола, с получением после сушки на воздухе 1,08 г белых иголок. Выделенным материалом является 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид гемифумарат.

ПРИМЕР 5: Получение 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата дигидрата

Обеспечили отстаивание 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида гемифумарата ангидрида (твердое вещество, 10 мг) при 25°C и 60% RH в течение 2 часов. Через 2 часа образец был полностью преобразован в гемифумаратную дигидратную соль.

ПРИМЕР 6: Получение 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида монофумарата

Фумаровую кислоту (1,86 г, 16 ммоль) добавили к 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамиду (6,7 г, 16 ммоль). К смеси добавили DMF (10 мл) и воду (500 мкл) и твердые вещества растворили нагреванием на паровой бане. Постепенно добавили изопропилацетат (30 мл) при нагревании на паровой бане. Тепло отвели, а материал смазали. Маточные жидкости декантировали. Добавили приблизительно 100 мл MTBE к остаточному маслу, которое перемешивали несколько часов, пока смесь не стала однородной взвесью. Твердое вещество собрали и промыли MTBE. Твердое вещество собрали и высушили вакуумной фильтрацией в воронке Бюхнера. ЯМР показал соотношение 1,9:1 фумаровой кислоты к основанию. Твердое вещество сушили на воздухе в течение ночи.

Дополнительный материал кристаллизовали из маточных растворов DMF/изопропилацетата. После охлаждения большую часть материала отделили как масло. Смесь повторно нагрели до комнатной температуры для повторного растворения основной части масла. Твердые вещества собрали и промыли небольшим количеством изопропилацетата. Промывку объединили с маточными жидкостями. Твердые вещества сушили на воздухе в течение ночи. Выход составил 0,95 грамма.

Большую часть материала кристаллизовали из оставшейся маточной жидкости. Твердые вещества собрали и воздух прокачали через осадок на фильтре в течение ½ часа. Выход составил 0,7 грамма. ЯМР показал соотношение 1:1 фумаровой кислоты к основанию, означая монофумаратную соль.

Соединения настоящего изобретения анализировали следующими аналитическими способами.

Спектрометрия преобразования Фурье в инфракрасной области (FTIR)

ИК-Фурье-спектры получали с применением Nicolet Magna-ИК Спектрометра 55, присоединенного к Nicolet Nic-Plan FT-IR микроскопу. Получение данных и установки параметров контролировали при помощи программного обеспечения Omnic 7.2. Образцы поместили на диск KBr и сканировали от 4000 см^-1 до 400 см^-1, 32 раза. Использовали спектральное разрешение 4 см^-1.

Спектр FTIR соединения, полученного в общем по Примеру 2 (см. Фигуру 2), подтвердил образование соли и соответствовал химической структуре 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата. Таблица 1 представляет характеристику волновых чисел для 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата. Несколько интенсивных полос, присутствующих в области от 2800 до 2000 см^-1, которые выделяются из цветового тона, и комбинации валентных колебаний протонированной аминогруппы соответствуют образованию соли амина. Характеристика валентных колебаний C-O (1650-1550 см^-1) карбоксилатного иона может рассматриваться сопоставимой с солями, образованными из фумаровой кислоты.

Таблица 1   Характеристика волновых чисел для 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида дифумарата моногидрата   Волновое число
(см^-1 +/-1 см^-1)   3436   3243   3049   2930   2851   2656   2587   2504   1698   1647   1634   1580   1449   1332   1302   155   983  

Дифференциальная сканирующая калориметрия - Термический гравиметрический анализ и масс-спектрометрия (DSC-TGA-MS)

Термический анализ соединений настоящего изобретения выполняли с применением инструментов TA модели Q-600 синхронизированного дифференциального сканирующего калориметра/термического гравиметрического анализатора (DSC-TGA) в атмосфере сухого гелия (100 мл/минута), присоединенного к масс-спектрометру Pfeiffer Quadstar (DSC-TGA-MS), с применением капиллярного держателя при 200°C. Температуру DSC-TGA калибровали с применением эталонного индия и MS с водяным паром. MS определение проводили при помощи вторичного электронного умножителя. Порошок соединения переносили в алюминиевый лоток (инвентарный номер инструментов TA 900793.901). Термограмма была достигнута при линейной скорости нагревания 10°C в минуту.

Термические анализы дифумаратной моногидратной соли (Фигура 3) показывают потерю воды (приблизительно 3,3%) во время нагревания от окружающей комнатной температуры до приблизительно 100°C. Безводная фаза, образованная при потере воды, плавится при 113-123°C в таких условиях.

Фигура 6 представляет собой совмещение термических (DSC-TGA) профилей монофумаратной соли с гемифумаратной дигидратной солью и дифумаратной моногидратной солью. DSC монофумаратной соли показывает плавление кристаллической фазы при наступлении 129°C. Температура плавления монофумаратной соли является особенной по сравнению с температурой безводной дифумаратной соли (при наступлении 113°C) и безводной гемифумаратной соли (при наступлении 137°C).

DSC гемифумаратной дигидратной соли показала широкий эндотермический эффект, сопутствующий выделению воды, за которым следует эндотермический эффект плавления при наступлении 113°C (незначительный) и 137°C (существенный). Плавление при 137°C является уникальным для гемифумаратной ангидридной соли, тогда как незначительный эндотермический эффект плавления сопутствует наблюдаемой температуре плавления дифумаратной ангидридной соли.

Порошковая рентгеновская дифрактометрия (XRPD)

Порошковую рентгеновскую дифрактометрию проводили на Siemens-Bruker D5000 дифрактометре с применением парафокусировки Bragg-Brentano геометрии типа-(тета-два-тета). Соединение настоящего изобретения в виде порошка наносится на пластину монокристаллического кремния, отрезанную согласно (510) кристаллографической ориентации. K-альфа излучение меди (1,54056 ангстрем), испускаемое из медной антикатодной трубки (45 кВ/40 мА), применяется в качестве источника рентгеновского излучения, с Cu K-бета излучением, отфильтрованным с применением монохроматора с отраженным лучом. Сцинцилляционный счетчик применяется для определения. Использовались щель расходимости 0,6 мм, антирассеивающая щель 0,6 мм, щель монохроматора 0,1 мм и щель детектора 0,6 мм. Картина дифракции получается с применением следующих условий: по меньшей мере 2,0-30,0 градуса сканирования под углом 2-тета, время счета на этап 1,0 секунды, размер шага 0,02 градуса при окружающих условиях давления, температуры и относительной влажности, за исключением оговоренных случаев. Температуры выше окружающей достигли путем нагревания образца при линейной скорости от 0,03 до 0,06°C/секунда.

Спектр XRPD (Фигура 1) подтвердил, что 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид дифумарат моногидрат был кристаллическим.

На основании спектров XRPD кристаллическая дифумаратная ангидридная соль (Фигура 4) имеет характерный спектр XRPD по сравнению с кристаллической дифумаратной моногидратной солью.

На фигуре 5 представлен спектр XRPD кристаллической монофумаратной соли. Данные показывают, что кристаллическая структура монофумаратной соли является особенной по сравнению с кристаллическими структурами дифумарата, дифумарата моногидрата, гемифумарата и гемифумаратных дигидратных солей.

На фигуре 7 показано перекрывание спектров XRPD солей кристаллического гемифумарата и кристаллического гемифумарата дигидрата. Спектр XRPD гемифумаратной дигидратной соли и соответствующей гемифумаратной ангидридной соли существенно отличается от солей дифумарата моногидрата, дифумарата ангидрида и монофумарата.

Специалист в данном уровне техники определит, что на позиции пиков могут слегка влиять различия в высоте образцов. Позиции пиков, описанные в настоящем документе, таким образом, подвергаются изменению плюс или минус (+/-) 0,15 градуса 2-тета. Относительные интенсивности могут изменяться в зависимости от размера и морфологии кристалла.

В Таблице 2 изложены характеристические позиции пиков, d-разбросы и относительные интенсивности для порошковой дифракционной рентгенограммы для дифумаратной моногидратной соли.

Таблица 2
Характеристические позиции пиков XRPD и относительные интенсивности дифумаратной моногидратной соли Градусы измеренного угла 2θ
+/-0,15º 2θ Значение рассчитанного разброса d
(ангстремы) Относительная интенсивность
(%) 5,31 16,62 7,1 5,84 15,12 69,6 7,00 12,62 27,4 8,67 10,19 11,3 11,71 7,55 6,5 13,99 6,33 8,3 17,17 5,16 13,1 17,59 5,04 20,8 18,45 4,81 100 19,32 4,59 13,1 21,05 4,22 15,5 21,69 4,09 25,0

В частности, пики при 5,31, 5,84, 7,00 и 8,67 (выраженные в градусах 2-тета +/-0,15 градуса) являются характеристикой дифумаратной моногидратной соли.

В Таблице 3 изложены характеристические позиции пиков, d-разбросы и относительные интенсивности для порошковой дифракционной рентгенограммы для дифумаратной соли.

Таблица 3
Характеристические позиции пиков XRPD и относительные интенсивности дифумаратной соли Градусы измеренного угла 2θ
+/-0,15º 2θ Значение рассчитанного разброса d
(ангстремы) Относительная интенсивность
(%) 5,21 16,94 17,6 5,67 15,57 38,3 7,06 12,51 24,3 11,34 7,79 36,0 11,70 7,56 26,6 13,24 6,68 9,0 14,17 6,25 7,7 17,01 5,21 67,1 17,46 5,08 35,6 17,80 4,98 26,6 18,54 4,78 100 20,87 4,25 52,3 21,36 4,16 51,4 22,75 3,90 59,9 23,68 3,76 14,9 24,15 3,68 20,3 25,53 3,49 24,3

В частности, пики при 5,21, 5,67, 7,06 и 11,34 (выраженные в градусах 2-тета +/-0,15 градуса 2-тета) являются характеристикой дифумаратной соли.

В Таблице 4 изложены характеристические позиции пиков, d-разбросы и относительные интенсивности для порошковой дифракционной рентгенограммы для монофумаратной соли.

Таблица 4
Характеристические позиции пиков XRPD и относительные интенсивности монофумаратной соли Градусы измеренного угла 2θ
+/-0,15º 2θ Значение рассчитанного разброса d
(ангстремы) Относительная интенсивность
(%) 3,37 26,24 33,9 6,70 13,19 13,2 13,36 6,62 11,1 14,83 5,97 22,4 15,88 5,58 29,9 17,65 5,02 100 18,16 4,88 34,5 18,84 4,71 18,4 19,45 4,56 18,4 19,87 4,46 35,6 21,52 4,13 35,1 22,09 4,02 37,4 22,52 3,95 29,9 23,06 3,85 51,7 24,42 3,64 15,5 25,81 3,45 13,8

В частности, пики при 3,37, 6,70, 13,36, 14,83, 15,88 и 17,65 (выраженные в градусах 2-тета +/-0,15 градуса 2-тета) являются характеристикой монофумаратной соли.

В Таблице 5 изложены характеристические позиции пиков, d-разбросы и относительные интенсивности для порошковой дифракционной рентгенограммы для гемифумаратной соли.

Таблица 5
Характеристические позиции пиков XRPD и относительные интенсивности гемифумаратной соли Градусы измеренного угла 2θ
+/-0,15º 2θ Значение рассчитанного разброса d
(ангстремы) Относительная интенсивность
(%) 3,61 24,48 3,9 7,22 12,24 2,3 7,96 11,10 4,5 8,21 10,76 7,3 9,01 9,80 2,3 10,82 8,17 3,9 11,93 7,41 1,8 12,60 7,02 2,2 14,10 6,28 2,5 14,82 5,97 2,3 15,66 5,66 100 16,19 5,47 9,1 16,47 5,38 40,7

В частности, пики при 3,61, 7,22, 7,96, 8,21, 9,01, 10,82 и 15,66 (выраженные в градусах 2-тета +/-0,15 градуса 2-тета) являются характеристикой гемифумаратной соли.

В Таблице 6 изложены характеристические позиции пиков, d-разбросы и относительные интенсивности для порошковой дифракционной рентгенограммы для гемифумаратной дигидратной соли.

Таблица 6
Характеристические позиции пиков XRPD и относительные интенсивности гемифумаратной дигидратной соли Градусы измеренного угла 2θ
+/-0,15° 2θ Значение рассчитанного разброса d
(ангстремы) Относительная интенсивность
(%) 3,49 25,29 4,5 6,93 12,75 2,7 8,46 10,45 12,1 10,34 8,55 4,0 13,25 6,68 1,9 13,75 6,43 2,4 15,40 5,75 100,0 15,77 5,61 4,6 16,61 5,33 7,2 16,86 5,25 14,3 17,21 5,15 10,3 17,84 4,97 5,0 18,20 4,87 7,4 18,55 4,78 4,7 18,86 4,70 6,7 19,11 4,64 5,7 19,75 4,49 9,4 20,07 4,42 7,0

В частности, пики при 3,49, 6,93, 8,46, 10,34, 13,25, 13,75 и 15,40 (выраженные в градусах 2-тета +/-0,15 градуса 2-тета) являются характеристикой гемифумаратной дигидратной соли.

Динамическая сорбция паров

Профиль сорбции воды соединения настоящего изобретения определяется с применением SMS инструментов анализатора динамической сорбции паров (DVS) модели DVS-Advantage. Относительная влажность (RH) и вес калибруется с применением стандартов. Порошок релевантного соединения настоящего изобретения загружается и высушивается при 0% RH в течение 3 часов перед началом эксперимента. RH изменяется поэтапно от 0,1 до 94,4% за 11 этапов. Вес образца считается постоянным на каждом этапе, если процент изменения массы меньше 0,01% за 5-минутный интервал с минимальным абсолютным временем установления равновесия 15 минут и максимальным временем установления равновесия 180 минут.

Фигура 8 представляет собой профиль DVS дифумаратной моногидратной соли и соответствующей дифумаратной соли и цифровые данные представлены в Таблице 7. Профиль показывает, что дифумаратная моногидратная соль стабильна при RH от 10% до 94% при 25°C.

Таблица 7
Цифровые данные DVS для дифумаратной моногидратной соли и соответствующей дифумаратной соли Образец (% RH) Изменение массы (%) при сушке Сорбция Десорбция 0,6 0,0 0,0 10,2 2,8 2,9 19,6 2,9 2,9 29,4 3,0 3,0 38,5 3,0 3,0 48,5 3,0 3,0 57,5 3,1 3,1 67,1 3,1 3,1 77,0 3,1 3,2 87,0 3,2 3,2 94,2 3,3 3,3

Фигура 9 представляет собой профиль DVS гемифумаратной дигидратной и соответствующей гемифумаратной солей, а цифровые данные представлены в Таблице 8. Профиль показывает, что гемифумаратная моногидратная соль стабильна при RH от 19% до 92% при 25°C.

Таблица 8
Цифровые данные DVS для гемифумарата дигидрата и соответствующей гемифуморатной соли Образец (% RH) Изменение массы (%) при сушке Сорбция Десорбция 0,6 0,00 0,00 10,1 0,25 0,56 19,4 3,53 6,71 29,0 3,87 6,85 37,8 6,50 6,89 47,7 6,89 6,97 56,4 7,01 7,10 65,7 7,13 7,21 75,3 7,32 7,33 84,8 7,68 7,66 92,0 8,31 8,25

Тестирование стабильности

1. Хранение при 60°C и окружающей RH в течение двух недель

Приблизительно 400 мг дифумаратной моногидратной соли взвесили в сцинтилляционном флаконе и поместили в печь, установленную на 60°C. Образец тестировали по внешнему виду, затем разбавили этанолом до приблизительно 1 мг/мл и анализировали по отношению к родственным веществам и оптическому энантиомеру при помощи ВЭЖХ.

После хранения при 60°C в течение 14 дней дифумаратная моногидратная соль не показала видимого изменения в физической форме с использованием XRPD и DSC-TGA. Дифумарат моногидрат выглядит физически стабильным при этих условиях хранения. Относительно химической стабильности дифумаратная моногидратная соль, как видно, стабильна в твердом состоянии с минимальным увеличением уровней примесей, и нет видимого изменения во внешнем виде.

2. Хранение при 60°C/80% RH и окружающей RH в течение двух недель

Стеклянную камеру для обезвоживания предварительно уравновешивали в течение ночи насыщенным раствором KBr до RH 79,3% в печи 80°C. Взвесили приблизительно 400 мг дифумарата моногидрата в сцинтилляционном флаконе и поместили в камеру, которую затем запаяли для сохранения окружающей среды. Образцы тестировали по внешнему виду, затем разбавили этанолом до приблизительно 1 мг/мл и анализировали по отношению к родственным веществам и оптическому энантиомеру при помощи ВЭЖХ.

После хранения при 60°C/80% RH в течение 14 дней дифумаратная моногидратная соль не показала видимого изменения в физической форме с использованием XRPD и DSC-TGA. Дифумаратная моногидратная соль, как видно, физически стабильна при этих условиях хранения. Относительно химической стабильности дифумаратная моногидратная соль, как видно, стабильна в твердом состоянии с минимальным увеличением уровней примесей, и нет видимого изменения во внешнем виде.

3. Хранение при 80°C/80% RH в течение 4 дней

Стеклянную камеру для обезвоживания предварительно уравновешивали в течение ночи насыщенным раствором KBr до RH 79,3% в печи 80°C. Взвесили приблизительно 100 мг дифумаратной моногидратной соли в соответствующих сцинтилляционных флаконах и эти флаконы поместили в камеру, которую затем запаяли для сохранения окружающей среды. На 4 день образец тестировали по внешнему виду, затем разбавили этанолом до приблизительно 1 мг/мл и анализировали при помощи ВЭЖХ относительно контрольного образца (время 0).

После хранения при 80°C/80% RH в течение 4 дней дифумаратная моногидратная соль была стабильной в твердом состоянии без видимых химических изменений.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к фуморатным солям 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида, к фармацевтическим композициям на их основе, способу их получения и способам их применения. Технический результат: получены новые соли 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида, обладающие свойствами антагониста гистаминового рецептора Н3. 10 н. и 6 з.п. ф-лы, 9 ил., 8 табл., 6 пр.

1. Соединение, выбранное из группы, включающей
2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид дифумарат моногидрат;
2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид дифумарат;
2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид монофумарат;
2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид гемифумарат и
2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид гемифумарат дигидрат.

2. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста гистаминового рецептора H3, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

3. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста гистаминового рецептора H3, полученная путем формулирования соединения по п.1 с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.

4. Способ получения фармацевтической композиции, включающий формулирование соединения по п.1 с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями.

5. Соединение по п.1, представляющее собой 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид дифумарат моногидрат.

6. Соединение по п.5 в кристаллической форме.

7. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста гистаминового рецептора H3, содержащая соединение по п.5 и фармацевтически приемлемый носитель.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста гистаминового рецептора H3, полученная путем формулирования соединения по п.5 с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.

9. Способ получения фармацевтической композиции, включающий формулирование соединения по п.5 с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями.

10. Соединение по п.1, представляющее собой 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид дифумарат в кристаллической форме.

11. Соединение по п.1, представляющее собой 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид монофумарат в кристаллической форме.

12. Соединение по п.1, представляющее собой 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид гемифумарат в кристаллической форме.

13. Соединение по п.1, представляющее собой 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид гемифумарат дигидрат в кристаллической форме.

14. Способ получения 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-
сульфонамида дифумарата моногидрата, включающий стадии контактирования при повышенной температуре или при температуре окружающей среды 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида, растворенного в подходящем растворителе или в смеси растворителей, с фумаровой кислотой, необязательно растворенной в растворителе или в смеси растворителей; и выделение осажденного твердого вещества.

15. Применение соединения по п.1 для лечения заболевания или нарушения, выбранного из группы, включающей ожирение, диабет, бессонницу, расстройства сна, нарколепсию, болезнь Альцгеймера, деменцию, болезнь Паркинсона, синдром гиперактивности с дефицитом внимания, расстройства памяти, расстройства обучаемости, эпилепсию, шизофрению, умеренные когнитивные расстройства, депрессию, тревожность, половую дисфункцию, головокружение и укачивание.

16. Способ лечения заболевания или нарушения, выбранного из группы, включающей ожирение, диабет, бессонницу, расстройства сна, нарколепсию, болезнь Альцгеймера, деменцию, болезнь Паркинсона, синдром гиперактивности с дефицитом внимания, расстройства памяти, расстройства обучаемости, эпилепсию, шизофрению, умеренные когнитивные расстройства, депрессию, тревожность, половую дисфункцию, головокружение и укачивание, включающий введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, фармацевтически эффективного количества соединения по п.1.