ПРОИЗВОДНОЕ ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИН-1-ОНА ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТА ВВ2 Российский патент 2013 года по МПК C07D217/26 C07D401/04 C07D401/06 C07D401/12 C07D405/04 C07D405/06 C07D405/14 C07D409/12 C07D413/12 C07D417/12 C07D453/02 C07D471/04 A61K31/472 A61K31/496 A61K31/497 A61K31/501 A61K31/506 A61K31/53 A61K31/5377 A61K31/695 A61P1/00 A61P35/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому средству, в частности, к производному тетрагидроизохинолин-1-она или его соли, которое пригодно в качестве терапевтического агента против синдрома раздраженной толстой кишки.

Предпосылки создания изобретения

Синдром раздраженной толстой кишки (IBS) представляет собой синдром, который вызывает хронические симптомы, такие как абдоминальная боль, вздутие живота и т.п., нарушения дефекации кишечника, такие как диарея, запор и т.п., болезненная дефекация, затрудненная дефекация и т.п. Он возникает вследствие функциональной аномалии нижней части желудочно-кишечного тракта, главным образом толстой кишки, несмотря на отсутствие органических расстройств, таких как воспаление, опухоли и т.п., и классифицируется по состояниям стула во время доминирующей диареи, доминирующего запора и альтернативного IBS, который альтернативно повторяет диарею и запор. IBS представляет собой заболевание, которое имеет сравнительно высокую частоту повторяемости, охватывающую от 20% до 50% пациентов с заболеванием пищеварительного тракта, которых консультируют врачи в качестве амбулаторных больных, которое является доминирующим у женщин с соотношением мужского и женского пола 1:2, независимо от расы, и которое имеет высокий процент преобладания у младшего поколения. Поскольку эмоциональный стресс прочно взаимосвязан со статусом заболевания, его рассматривают в качестве типичного соматического, связанного со стрессом заболевания, и полагают, что устранение стресса является важным для ослабления симптомов. В действительности, известно, что аномальная моторика желудочно-кишечного тракта значительно ускоряется и симптомы усиливаются, когда эмоциональному стрессу подвергаются пациенты с IBS. Кроме того, поскольку симптомы продолжаются, вероятно, образуется «порочный круг», в котором увеличивающееся беспокойство пациента дополнительно усиливает симптомы.

В качестве лекарственной терапии, в случае IBS, используют антихолинергическое средство при абдоминальной боли и трициклический антидепрессант для улучшения в отношении снижения пороговой величины боли в пищеварительном тракте и для ослабления аномальной перистальтики кишечника, стегнотическое (кровоостанавливающее) средство, лекарственное средство для регулирования кишечной функции и т.п., в случае диареи, и солевое слабительное средство и т.п., в случае запора, однако они являются лишь средствами симптоматического лечения и их эффекты неясны. Агентом, эффектов которого можно ожидать как при диарее, так и при запоре, является кальцийполикарбофил, который регулирует твердость фекалий путем желатинизации в кишечнике, однако он оказывает очень ограниченные воздействия, так как происходит не только вздутие живота в начальной стадии его введения, но также необходимо определенное время для проявления воздействий. Анксиолитические средства и антидепрессанты используют, когда беспокойство и напряжение значительно возрастают вследствие стресса, однако их вводят в более низкой дозе, чем доза, допустимая в психиатрической области, так что имеются случаи, при которых психические симптомы не ослабляются, или случаи, при которых они ослабляются, но они не проявляют каких-либо воздействий на нарушение дефекации кишечника. Как правило, из числа симптомов IBS, анксиолитические средства в некоторых случаях являются эффективными при диарее и абдоминальной боли, но они имеют тенденцию к проявлению незначительного воздействия на запор.

Алосетрон, антагонист 5-НТ3-рецептора, и тегасерод, агонист 5-НТ4-рецептора, привлекают внимание в течение последних лет в качестве агентов, и их применяют при доминирующей диарее и доминирующем запоре, соответственно. Эти агенты улучшают дефекацию кишечника путем регулирования перистальтики кишечника и быстро проявляют эффект. Однако, несмотря на то, что алосетрон показывает сравнительно высокий процент улучшения, составляющий от 40 до 60% при абдоминальных симптомах и диарее, запоры встречаются у 30-35% пациентов, и он вызывает ишемический колит (включая смертельные исходы) в качестве серьезного побочного эффекта, так что его применение ограничено (непатентный документ 1). Кроме того, нельзя сказать, что воздействие тегасерода на доминирующий запор является достаточным, и существует возможность возникновения тахифилаксии (явление, при котором возникает резистентность, когда лекарственное средство неоднократно вводят в пределах короткого периода времени).

Между прочим, когда живой организм подвергается стрессу, то он генерирует ответную реакцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (система НРА), при которой высвобождается адренокортикотропный гормон (АСТН) посредством секреции связанного со стрессом вещества из гипоталамуса и последующего воздействия на передний гипофиз, и АСТН, высвободившийся в кровь, секретирует кортикостерон из коры надпочечника и, тем самым, проявляет различные ответы на стресс, такие как повышение кровяного давления и т.п. В качестве связанных со стрессом веществ известными являются кортикотропин-высвобождающий гормон (CRH), бомбезин (ВВ)/гастрин-высвобождающий пептид (GRP), вазопрессин, нейропептид Y, вещество Р, нейротензин и т.п. Секреция этих веществ из гипоталамуса ускоряется, когда у животного возникает стресс. В частности, в отношении CRH сообщалось, что он усиливает высвобождение АСТН и увеличивает дефекацию в случае толстой кишки, когда его вводят пациентам с IBS (непатентный документ 2).

Бомбезин/GRP, в качестве одного из связанных со стрессом веществ, представляет собой кишечно-мозговой пептид и экспрессирует различные физиологические воздействия посредством рецепторов бомбезина. Рецептор бомбезина классифицируется на 3 подтипа - ВВ1, ВВ2 и ВВ3/ВRS3 (рецептор бомбезина подтипа 3), и в качестве эндогенных лигандов млекопитающих для рецепторов ВВ1 и ВВ2 идентифицированы нейромедин В и GRP, соответственно. Сообщалось, что рецепторы GRP и ВВ2 повсеместно присутствуют в головном мозге, желудочно-кишечном тракте и т.п., но GRP заметно увеличивается в миндалевидной железе и гипоталамусе, когда у животного возникает стресс (непатентный документ 3). Кроме того, также сообщалось, что антагонист рецептора ВВ2 ингибирует увеличение количества АСТН при введении в церебральный желудочек крысы, подвергнутой стрессу ограничения подвижности (непатентный документ 4).

В отношении роли рецептора GRP/ВВ2 в функциях пищеварительного тракта сообщалось, что он усиливает сокращение в образцах выделенной продольной мышцы подвздошной кишки человека и кролика (непатентные документы 5 и 6) и увеличивает водоотделение у морских свинок при сосуществовании с вазоактивным кишечным пептидом (VIP) (непатентный документ 7). Кроме того, сообщалось, что антагонисты рецептора ВВ2, включая RC-3095, то есть пептидный антагонист рецептора BB2, эффективны в случае аномальной сократительной способности кишечника на модели индуцированной стрессом дефекации. Также сообщалось, что, используя ответную реакцию в отношении сокращения абдоминальной мышцы в качестве показателя, RC-3095 эффективен при абдоминальном симптоме на модели абдоминальной боли, индуцированном расширением толстой кишки. Следовательно, антагонист рецептора ВВ2 оказывает превосходное воздействие как на абдоминальный симптом, так и на аномальную сократительную способность кишечника (патентный документ 1).

Как указано выше, предполагают, что антагонист рецептора ВВ2 является терапевтическим агентом в случае IBS, оказывающим превосходное воздействие как на абдоминальный симптом, так и на аномальную сократительную способность кишечника.

Кроме того, так как бомбезин/GRP также обладает функцией фактора роста клеток и экспрессия рецептора GRP/ВВ2 повышена в различных раковых клетках при раке легкого, раке простаты и т.п., об эффективности RC-3095 сообщалось в большом количестве противоопухолевых тестов (непатентные документы 8-10). С этой точки зрения также можно ожидать, что антагонист рецептора ВВ2 эффективен против различных раковых заболеваний.

Производное тетрагидроизохинолин-1-она описано в патентных документах 2-4.

В патентном документе 2 описывается, что производное 3,4-дигидроизохинолин-1-она, представленное следующей формулой (А), обладает активирующим каспазу действием и индуцирующим апоптоз действием, и является эффективным в случае раковых заболеваний, аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, воспалительного кишечного синдрома, псориаза и т.п. Однако не описано его антагонистическое действие на рецептор бомбезина типа 2 или его эффективность относительно IBS.

(в отношении символов в формуле см. публикацию)

В патентном документе 3 описывается, что производное тетрагидроизохинолин-1-она, представленное следующей формулой (В), является лигандом белка HDM2, обладает активностью, индуцирующей апоптоз, и активностью, ингибирующей пролиферацию, и эффективно против раковых заболеваний. Однако не описана его антагонистическая активность в отношении рецептора бомбезина типа 2 или его эффективность относительно IBS.

(в отношении символов в формуле см. публикацию)

В патентном документе 4 описывается, что производное тетрагидроизохинолин-1-она, представленное следующей формулой (С), является антагонистом рецептора нейротензина-2 (NT-2) и эффективно против боли. Однако, в случае R⁵, соответствующего R¹ согласно настоящему изобретению, не описана группа R¹ согласно настоящему изобретению. Кроме того, не описана его антагонистическая активность в отношении рецептора бомбезина типа 2 или его эффективность относительно IBS.

(где R⁵ означает (С₁-С₈)алкил, который необязательно замещен группой, выбранной из трифторметила, галогена, насыщенного или частично ненасыщенного (С₃-С₈)циклоалкила и (С₆-С₁₀)арила. В отношении других символов см. публикацию).

Соединения, описанные в следующих приведенных ниже таблицах 1-11, представлены в виде каталога соединений. Однако для этих соединений не описана антагонистическая активность в отношении рецептора бомбезина типа 2 и эффективность в отношении IBS. Далее, в следующих таблицах используют указанные ниже аббревиатуры. Ме: метил, Et: этил, iPr: изопропил, nBu: н-бутил, Ph: фенил. Таблицы 1-11 перенесены в графическую часть.

Непатентный документ 1: “American Journal of Gastroenterology”, (USA), 2003, vol. 98, p. 750-758.

Непатентный документ 2: “Gut”, (England), 1998, vol. 42, p. 845-849.

Непатентный документ 3: “The Journal of Neuroscience”, (USA), 1998, vol. 18, p. 4758-4766.

Непатентный документ 4: “Life Sciences”, (Holland), 2002, vol. 70, p. 2953-2966.

Непатентный документ 5: “Gastroenterology”, (USA), 1991, vol. 100, p. 980-985.

Непатентный документ 6: “Neurogastroenterology and Motility”, (England), 1997, vol. 9, p. 265-270.

Непатентный документ 7: “Annals of the New York Academy of Science”, (USA), 2000, vol. 921, p. 420-424.

Непатентный документ 8: “Cancer”, (USA), 1998, vol. 83, p. 1335-1343.

Непатентный документ 9: “British Journal of Cancer”, 2000, vol. 83, p.906-913.

Непатентный документ 10: “Cancer”, (USA), 2000, vol. 88, p. 1384-1392;

Патентный документ 1: Бюллетень международных публикаций № 2006/115135.

Патентный документ 2: Бюллетень международных публикаций № 2004/04727.

Патентный документ 3: Бюллетень международных публикаций № 2006/97323;

Патентный документ 4: Бюллетень международных публикаций № 03/29221.

Раскрытие данного изобретения

Решение задачи данного изобретения

Целью настоящего изобретения является получение нового фармацевтического средства, обладающего антагонистической активностью в отношении рецептора ВВ2, в частности нового соединения, которое пригодно в качестве терапевтического агента в случае IBS.

Способы решения задачи

Авторами настоящего изобретения проведены обширные исследования в отношении антагонистов рецептора ВВ2 и, в результате, было найдено, что новое производное тетрагидроизохинолин-1-она, содержащее амидную группу в качестве заместителя в положении 4, обладает превосходной антагонистической активностью в отношении рецептора ВВ2, таким образом, завершая настоящее изобретение.

То есть настоящее изобретение относится к производному тетрагидроизохинолин-1-она, представленному общей формулой (I), или к его фармацевтически приемлемой соли:

[символы в формуле имеют следующие значения:

R¹: низший алкилен-ОН, низший алкилен-N(R⁰)(R⁶), низший алкилен-СО₂R⁰, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероциклическая группа, -(низший алкилен, замещенный -ОR⁰)-арил или низший алкилен-гетероциклическая группа,

где низший алкилен, циклоалкил, циклоалкенил, арил и гетероциклическая группа в R¹, каждый, могут быть замещены,

R⁰: одинаковые или отличные друг от друга, каждый, означают -Н или низший алкил,

R⁶: R⁰, -С(О)-R⁰, -СО₂-низший алкил или -S(O)₂-низший алкил,

R²: низший алкил, низший алкилен-ОR⁰, низший алкилен-арил, низший алкилен-гетероциклическая группа, низший алкилен-N(R⁰)CO-арил, низший алкилен-О-низший алкилен-арил, -СО₂R⁰, -С(О)N(R⁰)₂, -С(О)N(R⁰)-арил, -С(О)N(R⁰)-низший алкилен-арил, арил или гетероциклическая группа,

где арил и гетероциклическая группа в R², каждый, могут быть замещены,

R³: -Н или низший алкил,

или R² и R³ могут быть объединены с образованием С_2-6 алкилена;

R⁴: -N(R⁷)(R⁸), -N(R⁰)-OH, -N(R¹⁰)-OR⁷, -N(R⁰)-N(R⁰)(R⁷), -N(R⁰)-S(O)₂-арил или -N(R⁰)-S(O)₂-R⁷,

где арил в R⁴ может быть замещен,

R⁷: низший алкил, галоген-низший алкил, низший алкилен-CN, низший алкилен-ОR⁰, низший алкилен-СО₂R⁰, низший алкилен-С(О)N(R⁰)₂, низший алкилен-С(О)N(R⁰)N(R⁰)₂, низший алкилен-С(=NH)NH₂, низший алкилен-С-(=NOH)NH₂, гетероарил, низший алкилен-Х-арил или низший алкилен-Х-гетероциклическая группа,

где низший алкилен, арил, гетероарил и гетероциклическая группа в R⁷, каждый, могут быть замещены,

Х: простая связь, -О-, -С(О)-, -N(R⁰)-, -S(O)_p- или *-C(O)N(R⁰)-,

где * в Х имеет значение от связи до низшего алкилена,

m: целое число от 0 до 3,

р: целое число от 0 до 2,

R⁸: -Н или низший алкил,

или R⁷ и R⁸ могут быть объединены с образованием группы низший алкилен-N(R⁹)-низший алкилен, низший алкилен-СН(R⁹)-низший алкилен, низший алкилен-арилен-низший алкилен или низший алкилен-арилен-С(О)-,

R⁹: арил и гетероарил, каждый из которых может быть замещен,

R¹⁰: -Н, низший алкил или -С(О)R⁰,

R⁵: низший алкил, галоген-низший алкил, галоген, нитро, -ОR⁰, -О-галоген-низший алкил, -N(R⁰)₂, -О-низший алкилен-СО₂R⁰ или -О-низший алкилен-арил,

где арил в R⁵ может быть замещен,

при условии, что, когда R⁴ означает -N(R⁷)(R⁸), исключаются:

(1) соединение, где R¹ означает незамещенный циклопентил и R² означает незамещенный 2-тиенил;

(2) соединение, где R¹ означает незамещенный циклогексил и R² означает 4-метоксифенил;

(3) соединение, где R¹ означает 4-метоксифенил и R² означает 4-метоксифенил; и

(4) соединение, где R¹ означает (морфолин-4-ил)этил и R² означает 4-этоксифенил,

кроме того, исключаются:

2,3-бис(4-хлорфенил)-N-(2-метоксиэтил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамид,

3-(4-хлорбензил)-2-(4-хлорфенил)-N-(2-метоксиэтил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамид,

3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-циклопропил-N-(2-фурилметил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамид,

3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-циклопропил-N-(2-метоксиэтил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамид,

этил 3-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-4-{[2-(4-метоксифенил)этил]карбамоил}-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил}пропаноат,

N-бензил-3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-1-оксо-2-(тетрагидрофуран-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамид,

3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-(2-метоксиэтил)-2-(2-морфолин-4-илэтил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамид,

3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-(2-фурилметил)-N-(2-метоксиэтил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамид,

3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-(2-фурилметил)-2-(2-морфолин-4-илэтил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамид и

(4-хлорфенил)[3-(4-хлорфенил)-4-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]уксусная кислота].

Символы в дальнейшем в данном документе имеют такие же значения].

Далее, настоящая заявка относится к фармацевтическому средству, содержащему производное тетрагидроизохинолин-1-она, представленное общей формулой (I), или его соль в качестве активного ингредиента, в частности к антагонисту рецептора ВВ2, терапевтическому агенту против синдрома раздраженной толстой кишки или терапевтическому агенту против раковых заболеваний.

Кроме того, настоящая заявка относится к применению соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли для получения антагониста рецептора ВВ2, терапевтического агента против синдрома раздраженной толстой кишки или терапевтического агента против раковых заболеваний, и к способу лечения синдрома раздраженной толстой кишки или раковых заболеваний, включающему введение пациенту эффективного количества соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

А именно, настоящая заявка относится:

(1) к фармацевтической композиции, содержащей соединение, описанное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель,

(2) к фармацевтической композиции, описанной в п.(1), которая является антагонистом рецептора ВВ2,

(3) к фармацевтической композиции, описанной в п.(1), которая представляет собой терапевтический агент против синдрома разраженной толстой кишки,

(4) к фармацевтической композиции, описанной в п.(1), которая представляет собой терапевтический агент против раковых заболеваний,

(5) к применению соединения, описанного общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли для получения антагониста рецептора ВВ2, терапевтического агента против синдрома разраженной толстой кишки или терапевтического агента против раковых заболеваний, и

(6) к способу лечения синдрома разраженной толстой кишки или раковых заболеваний, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, описанного общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

Эффекты данного изобретения

Соединение согласно настоящему изобретению пригодно в качестве терапевтического агента при IBS (синдром раздраженной толстой кишки), поскольку оно оказывает превосходное антагонистическое действие на рецептор ВВ2.

Наилучший способ осуществления данного изобретения

Настоящее изобретение описывается более подробно ниже.

«Низший алкил» предпочтительно означает линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода (на который в дальнейшем просто ссылаются как на С_1-6), и, конкретно, он включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и т.п. Более предпочтительно, он означает С_1-4-алкил, и, более предпочтительно, он включает метил, этил, н-пропил и изопропил.

«Низший алкилен» предпочтительно означает линейный или разветвленный С_1-6-алкилен, и, конкретно, он включает метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, пропилен, метилметилен, этилэтилен, 1,2-диметилэтилен, 1,1,2,2-тетраметилэтилен и т.п. Предпочтительно, он означает С_1-4-алкилен, и, более предпочтительно, он включает метилен, этилен и триметилен.

«Галоген» означает F, Cl, Br или I.

«Галоген-низший алкил» относится к С_1-6-алкилу, замещенному одним или более атомами галогена. Предпочтительно, он представляет собой низший алкил, замещенный 1-5 атомами галогена, и, более предпочтительно, трифторметил.

«Галоген-низший алкилен» относится к С_1-6-алкилену, замещенному одним или более атомами галогена. Предпочтительно, он представляет собой низший алкилен, замещенный 1-5 атомами галогена, и, более предпочтительно, он включает дифторметилен и дифторэтилен.

«Циклоалкил» относится к насыщенной кольцевой С_3-10-углеводородной группе, которая может иметь мостиковую связь. Конкретно, он включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, адамантил и т.п. Предпочтительно, он означает С_3-8-циклоалкил, более предпочтительно, С_3-6-циклоалкил, и, еще более предпочтительно, он включает циклопентил и циклогексил.

«Циклоалкенил» относится к С_3-15-циклоалкенилу, который может иметь мостиковую связь, и он включает кольцевую группу, конденсированную с бензольным кольцом по месту двойной связи. Конкретно, он включает циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил, циклогексадиенил, 1-тетрагидронафтил, 1-инденил, 9-флуоренил и т.п. Предпочтительно, он означает С_5-10-циклоалкенил, и, более предпочтительно, он включает циклопентенил и циклогексенил.

«Арил» относится к ароматической, от моноциклической до трициклической, С_6-14-углеводородной группе, и, предпочтительно, он включает фенил и нафтил и, более предпочтительно, фенил.

«Арилен» относится к двухвалентной группе, образованной путем удаления произвольно выбранного атома водорода из арила, и он означает, предпочтительно, фенилен и, более предпочтительно, ортофенилен.

«Гетероарил» означает кольцевую группу, состоящую из i) моноциклического 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, и ii) бициклического 8-10-членного гетероцикла и трициклического 11-14-членного гетероцикла, причем каждый содержит 1-5 гетероатомов, выбранных из О, S и N, которые получают путем конденсации моноциклического гетероарила и одного или двух колец, выбранных из группы, состоящей из моноциклического гетероарила и бензольного кольца. Кольцевой атом S или N может быть окислен с образованием оксида или диоксида.

«Гетероарил» предпочтительно включает пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, фурил, тиенил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, тиадиазолил, индолил, индазолил, бензимидазолил, имидазопиридил, хинолил, хиназолил, хиноксалинил, нафтилидинил, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензотиазолил и карбазолил, и, более предпочтительно, пирролил, пиридил, фурил, тиенил и тиазолил.

«Гетероциклическая группа» означает кольцевую группу, состоящую из i) моноциклического 3-8-членного (предпочтительно, 5-7-членного) гетероцикла, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, и ii) бициклического 8-14-членного (предпочтительно, 9-11-членного) гетероцикла и трициклического 11-20-членного (предпочтительно, 12-15-членного) гетероцикла, причем каждый содержит 1-5 гетероатомов, выбранных из О, S и N, которые получают путем конденсации моноциклического гетероцикла и одного или двух колец, выбранных из группы, состоящей из моноциклического гетероцикла, бензольного кольца, С_5-8-циклоалкана и С_5-8-циклоалкена. Кольцевой атом S или N может быть окислен с образованием оксида или диоксида или может иметь мостиковую связь.

«Гетероциклическая группа» предпочтительно включает азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, морфолинил, гомоморфолинил, тетрагидротиенил, тетрагидротиопиранил, тиоморфолинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, фурил, тиенил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, тиадиазолил, индолил, индазолил, бензимидазолил, имидазопиридил, хинолил, хиназолил, хиноксалинил, нафтилидинил, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензотиазолил, дигидроиндолил, дигидробензимидазолил, дигидробензофуранил, тетрагидрохинолил, бензодиоксолил, дигидробензодиоксинил, дигидробензоксазинил, тетрагидронафтилидинил, карбазолил и хинуклидинил, и, более предпочтительно, пирролидил, пиперидил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, пирролил, пиридил, фурил, тиенил и тиазолил.

Выражение «который может быть замещен» означает «который незамещен» или «который замещен 1-5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга». Выражение «который замещен» относится к выражению «который замещен 1-5 заместителями, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга». Далее, если имеется множество заместителей, то данные заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

Заместителем для «низшего алкилена», который может быть замещен, в R¹ предпочтительно является группа, выбранная из группы G¹, и, более предпочтительно, -ОН или фенил.

Группа G¹: галоген, -ОR⁰, -N(R⁰)(R⁶) и арил.

При условии, что «арил» в группе G¹ может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, галоген-низшего алкила, -ОR⁰ и -О-галоген-низшего алкила.

Заместителем для «циклоалкила», «циклоалкенила» и «гетероциклической группы», каждый из которых может быть замещен, в R¹ предпочтительно является группа, выбранная из группы G², более предпочтительно, -ОR⁰, -СО₂R⁰, -N(R⁰)₂, -N(R⁰)C(O)R⁰, -N(R⁰)C(O)-низший алкилен-ОR⁰ или -N(R⁰)S(O)₂-низший алкил и, еще более предпочтительно, -ОR⁰, -N(R⁰)C(O)R⁰ или -N(R⁰)S(O)₂-низший алкил.

Группа G²: галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, низший алкилен-ОR⁰, -ОR⁰, -О-галоген-низший алкил, -N(R⁰)₂, -N(R⁰)-низший алкилен-ОR⁰, -N(R⁰)-низший алкилен-СО₂R⁰, -N(R⁰)C(O)R⁰, -N(R⁰)C(O)ОR⁰, -N(R⁰)C(O)-арил, -N(R⁰)C(O)-низший алкилен-OR⁰, -N(R⁰)C(O)-низший алкилен-N(R⁰)₂, -N(R⁰)C(O)N(R⁰)₂, -N(R⁰)С(=NR⁰)-низший алкил, -N(R⁰)S(O)₂-низший алкил, -N(низший алкилен-OR⁰)-S(O)₂-низший алкил, -N(низший алкилен-СO₂R⁰)-S(O)₂-низший алкил, -N(R⁰)S(O)₂-низший алкилен-СO₂R⁰, -N(R⁰)S(O)₂-низший алкилен-S(O)₂-низший алкил, -N(R⁰)S(O)₂-арил, -N(R⁰)S(O)₂N(R⁰)₂, -S(O)₂-низший алкил, -СO₂R⁰, -СO₂-низший алкилен-Si(низший алкил)₃, -С(О)N(R⁰)₂, -С(О)N(R⁰)-низший алкилен-ОR⁰, -С(О)N(R⁰)-низший алкилен-N(R⁰)₂, -С(О)N(R⁰)-низший алкилен-СО₂R⁰, -С(О)N(R⁰)-О-низший алкилен-гетероциклическая группа, гетероциклическая группа, -С(О)R⁰, -С(О)-низший алкилен-ОR⁰, -С(О)-низший алкилен-N(R⁰)₂, -С(О)-гетероциклическая группа и оксо.

При условии, что «арил» и «гетероциклическая группа» в группе G², каждый, могут быть замещены группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, галоген-низшего алкила, -ОR⁰, -О-галоген-низшего алкила и оксо.

Заместителем для «арила», который может быть замещен, в R¹ предпочтительно является группа, выбранная из группы G³, и, более предпочтительно, -ОR⁰ или низший алкилен-ОR⁰.

Группа G³: галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, -ОR⁰, -О-галоген-низший алкил, низший алкилен-ОR⁰ и -СО₂ОR⁰.

Заместителем для «арила» и «гетероциклической группы», которые могут быть замещены, в R² предпочтительно является группа, выбранная из группы G⁴, более предпочтительно, галоген, низший алкил или -ОR⁰ и, еще более предпочтительно, галоген.

Группа G⁴: галоген, -CN, нитро, низший алкил, галоген-низший алкил, -ОR⁰, -N(R⁰)₂, -СO₂R⁰, -С(О)N(R⁰)₂, -ОS(О)₂-низший алкил и оксо.

Заместителем для «низшего алкилена», который может быть замещен, в R⁷ предпочтительно является группа, выбранная из группы G⁵, более предпочтительно, галоген.

Группа G⁵: галоген, -ОR⁰, -N(R⁰)₂ и арил.

При условии, что «арил» в группе G⁵ может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, галоген-низшего алкила, -ОR⁰ и -О-галоген-низшего алкила.

Заместителем для «арила» и «гетероциклической группы», каждый из которых может быть замещен, в R⁷ предпочтительно является группа, выбранная из группы G⁶, и, более предпочтительно, галоген, -ОR⁰, низший алкилен-ОR⁰, -СО₂R⁰, низший алкилен-СО₂R⁰, -О-низший алкилен-СО₂R⁰ или оксо.

Группа G⁶: галоген, низший алкил, который может быть замещен -ОR⁰, галоген-низший алкил, который может быть замещен -ОR⁰, -ОR⁰, -CN, -N(R⁰)₂, -СO₂R⁰, -СO₂-низший алкилен-арил, -С(О)N(R⁰)₂, низший алкилен-ОС(О)R⁰, низший алкилен-ОС(О)-арил, низший алкилен-СO₂R⁰, галоген-низший алкилен-СO₂R⁰, низший алкилен-СO₂-низший алкилен-арил, низший алкилен-С(О)N(R⁰)₂, галоген-низший алкилен-С(О)N(R⁰)₂, -О-низший алкилен-СO₂R⁰, -О-низший алкилен-СO₂-низший алкилен-арил, -О-низший алкилен-С(О)N(R⁰)₂, -О-галоген-низший алкилен-СO₂R⁰, -О-галоген-низший алкилен-С(О)N(R⁰)₂, -С(О)N(R⁰)S(O)₂-низший алкил, низший алкилен-С(О)N(R⁰)S(O)₂-низший алкил, -S(O)₂-низший алкил, -S(O)₂N(R⁰)₂, гетероциклическая группа, -С(=NH)NH₂, -C(-NH)=NO-C(O)O-C_1-10-алкил, -C(=NOH)NH₂, -C(O)N=C(N(R⁰)₂)₂, -N(R⁰)C(O)R⁰, -N(R⁰)C(O)-низший алкилен-ОR⁰, -N(R⁰)C(O)ОR⁰, -N(R⁰)S(O)₂-низший алкил, -С(арил)₃ и оксо.

При условии, что «арил» и «гетероциклическая группа» в группе G⁶, каждый, могут быть замещены группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, галоген-низшего алкила, -ОR⁰, -О-галоген-низшего алкила, оксо и тиоксо (=S).

Заместителем для «арила», который может быть замещен, в R⁴ и заместителем для «гетероарила», который может быть замещен, в R⁷ предпочтительно является группа, выбранная из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, галоген-низшего алкила, -ОR⁰ и -О-галоген-низшего алкила.

Заместителем для «арила» и «гетероарила», каждый из которых может быть замещен, в R⁹ предпочтительно является группа, выбранная из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, галоген-низшего алкила, -ОR⁰ и -О-галоген-низшего алкила.

Заместителем для «арила», который может быть замещен, в R⁵ предпочтительно является группа, выбранная из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, галоген-низшего алкила, -ОR⁰ и -О-галоген-низшего алкила.

Предпочтительные осуществления настоящего изобретения описаны ниже:

(а) R¹ предпочтительно означает -(низший алкилен, который может быть замещен)-ОН или циклоалкил, арил или гетероциклическую группу, каждый из которых может быть замещен. Более предпочтительно, он означает (низший алкилен, который может быть замещен)-ОН или циклопентил, циклогексил, фенил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, пирролидил или пиперидил, каждый из которых может быть замещен. Более предпочтительно, он означает (низший алкилен, который может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из фенила, который может быть замещен галогеном, низшим алкилом или -ОR⁰, и -ОН)-ОН или циклоалкил, замещенный группой, выбранной из группы, состоящей из -ОR⁰, -N(R⁰)₂, -N(R⁰)C(O)R⁰, -N(R⁰)C(O)-низший алкилен-ОR⁰, -N(R⁰)S(O)₂-низшего алкила и гетероциклической группы. Еще более предпочтительно, он означает (низший алкилен, который может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из фенила, который может быть замещен галогеном, низшим алкилом или -ОR⁰, и -ОН)-ОН или циклопентил, или циклогексил, каждый из которых замещен группой, выбранной из группы, состоящей из -ОR⁰, -N(R⁰)₂, -N(R⁰)C(O)R⁰, -N(R⁰)C(O)-низший алкилен-ОR⁰, -N(R⁰)S(O)₂-низшего алкила и гетероциклической группы. Особенно предпочтительно, он означает циклогексил, замещенный группой, выбранной из группы, состоящей из -ОR⁰, -N(R⁰)C(O)R⁰ и -N(R⁰)S(O)₂-низшего алкила.

(b) R² предпочтительно означает арил, который может быть замещен, и, более предпочтительно, фенил, который может быть замещен галогеном, низшим алкилом или -ОR⁰, и, еще более предпочтительно, фенил, замещенный галогеном.

(с) R³ предпочтительно означает -Н.

(d) R⁴ предпочтительно означает -N(R⁰)-низший алкилен-(арил или гетероарил, каждый из которых может быть замещен) или -N(R⁰)-О-низший алкилен-(арил или гетероарил, каждый из которых может быть замещен). Более предпочтительно, он означает -NН-низший алкилен-(фенил, пиридил, N-оксидопиридил, тиенил или тиазолил, каждый из которых может быть замещен) или -NН-О-низший алкилен-(фенил, пиридил, N-оксидопиридил, тиенил или тиазолил, каждый из которых может быть замещен). Более предпочтительно, он означает -NН-низший алкилен-(фенил, пиридил, N-оксидопиридил, тиенил или тиазолил, каждый из которых может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, -ОR⁰, низший алкилен-ОR⁰, -СО₂R⁰, низший алкилен-СО₂R⁰ и -О-низший алкилен- СО₂R⁰) или -NН-О-низший алкилен-(фенил, пиридил, N-оксидопиридил, тиенил или тиазолил, каждый из которых может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, -ОR⁰, низший алкилен-ОR⁰, -СО₂R⁰, низший алкилен-СО₂R⁰ и -О-низший алкилен-СО₂R⁰). Еще более предпочтительно, он означает -NН-низший алкилен-(фенил, который может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, -ОR⁰, низший алкилен-ОR⁰, -СО₂R⁰, низший алкилен-СО₂R⁰ и -О-низший алкилен-СО₂R⁰) или -NН-О-низший алкилен-(фенил, который может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, -ОR⁰, низший алкилен-ОR⁰, -СО₂R⁰, низший алкилен-СО₂R⁰ и -О-низший алкилен-СО₂R⁰).

(е) R⁵ предпочтительно означает галоген или -ОR⁰.

(f) m предпочтительно означает 0 или 1 и, более предпочтительно, 0.

В дальнейших предпочтительных осуществлениях изобретения соединения, содержащие любую комбинацию каждой из предпочтительных групп, описанных в (а)-(f) выше, являются предпочтительными.

Кроме того, другие предпочтительные осуществления для соединения согласно настоящему изобретению, представленного общей формулой (I), показаны ниже:

(1) Соединение, представленное общей формулой (I), где R³ означает -Н.

(2) Соединение, описанное в (1), где R² означает фенил, который может быть замещен галогеном, низшим алкилом или -ОR⁰.

(3) Соединение, описанное в (2), где R⁴ означает -N(R⁰)-низший алкилен-(арил или гетероарил, каждый из которых может быть замещен) или -N(R⁰)-О-низший алкилен-(арил или гетероарил, каждый из которых может быть замещен).

(4) Соединение, описанное в (3), где R¹ означает (низший алкилен, который может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из фенила, который может быть замещен галогеном, низшим алкилом или -ОR⁰, и -ОН)-ОН; или циклоалкил, замещенный группой, выбранной из группы, состоящей из -ОR⁰, -N(R⁰)₂, -N(R⁰)C(O)R⁰, -N(R⁰)-низший алкилен-ОR⁰, -N(R⁰)S(O)₂-низшего алкила и гетероциклической группы.

(5) Соединение, представленное общей формулой (I), выбранное из группы, состоящей из:

(3R,4R)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1S,2S)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-N-(пиридин-2-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида,

(3R,4R)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1S,2S)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-N-[(1-оксидопиридин-2-ил)метокси]-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида,

3-{[({[(3R,4R)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1S,2S)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]карбонил}амино)окси]метил}бензойной кислоты,

(4-{[({[(3R,4R)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1S,2S)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]карбонил}амино)окси]метил}фенил)уксусной кислоты,

(3-{[({[(3R,4R)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1S,2S)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]карбонил}амино)окси]метил}фенокси)уксусной кислоты,

{3-[2-({[(3R,4R)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1S,2S)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]карбонил}амино)этил]фенил}(дифтор)уксусной кислоты,

(3R,4R)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1S,2S)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-N-(2-{3-[(метилсульфонил)карбамоил]фенил}этил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида,

{4-[2-({[(3R,4R)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1S,2S)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]карбонил}амино)этил]фенил}уксусной кислоты и

4-(3-{[({[(3R,4R)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1S,2S)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]карбонил}амино)окси]метил}фенокси)бутановой кислоты;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Кроме того, в настоящем описании термин «синдром раздраженной толстой кишки» (на который в дальнейшем ссылаются как на IBS) включает IBS типа диареи, IBS типа запора и IBS альтернативного типа. Заболеванием, к которому применим терапевтический агент согласно настоящему изобретению, предпочтительно является IBS типа диареи или IBS альтернативного типа и, особенно предпочтительно, IBS типа диареи.

Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в форме других таутомеров или геометрических изомеров в зависимости от типа заместителей. В настоящем описании соединение может быть описано только в одной форме изомера, однако настоящее изобретение включает изомеры, выделенную форму или смесь изомеров.

Кроме того, соединение (I) может иметь асимметрические атомы углерода или аксиальную асимметрию и, соответственно, оно может существовать в форме оптических изомеров, такой как (R)-форма, (S)-форма и т.п. Соединение согласно настоящему изобретению включает как смесь, так и выделенную форму этих оптических изомеров.

В дополнение, фармацевтически приемлемая пролекарственная форма соединения (I) также входит в настоящее изобретение. Фармацевтически приемлемая пролекарственная форма относится к соединению, содержащему группу, которая может быть преобразована в аминогруппу, ОН, СО₂Н и т.п., согласно настоящему изобретению, путем сольволиза или в физиологических условиях. Примеры группы, которая образует пролекарственную форму, включают группы, описанные в Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) или “Pharmaceutical Research and Development” (Hirokawa Publishing Company, 1990), vol. 7, Drug Design, 163-198.

Кроме того, соединение согласно настоящему изобретению может образовывать кислотно-аддитивную соль или соль с основанием, в зависимости от типа заместителей, и эти соли входят в настоящее изобретение при условии, что они являются фармацевтически приемлемыми солями. Конкретно, их примеры включают кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота или т.п., и соли с неорганическими основаниями, такими как гидроксиды натрия, калия, магния, кальция, алюминия и т.п., и с органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин, этаноламин, лизин, орнитин и т.п., аммониевые соли.

В дополнение, настоящее изобретение также включает различные гидраты и сольваты, полиморфизм соединения согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемую соль полиморфной формы. Кроме того, настоящее изобретение также включает соединения, меченные различными радиоактивными или нерадиоактивными изотопами.

Способ получения

Соединение согласно настоящему изобретению и его фармацевтически приемлемую соль можно получить путем применения различных известных способов синтеза при использовании характеристик, базируясь на их фундаментальной основе или типе заместителей. В данном описании, в зависимости от типа функциональных групп, в некоторых случаях является эффективным, с точки зрения методик получения, защищать функциональную группу подходящей защитной группой (группой, которую можно без труда преобразовать в функциональную группу) во время стадий от исходных веществ до промежуточных соединений. Примеры таких функциональных групп включают аминогруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группу и т.п., и примеры защитной для них группы включают группы, описанные в “Protective Groups in Organic Synthesis” (3^rd, 1999), под редакцией Greene и Wuts, которые необязательно могут быть выбраны и использованы в связи с реакционными условиями. Таким способом желаемое соединение можно получить путем введения защитной группы и проведения реакции, а затем, если желательно, удаления защитной группы.

В дополнение, пролекарственную форму соединения (I) можно получить путем введения определенной группы, во время стадий от исходных веществ до промежуточных соединений, способом, аналогичным способу для вышеуказанных защитных групп, или путем осуществления реакции с использованием полученного соединения (I). Реакция может быть осуществлена с использованием способа, известного квалифицированному специалисту в данной области, такого как общая этерификация, амидирование и дегидратация.

Ниже описываются типичные способы получения соединений согласно настоящему изобретению. Каждый способ получения также можно осуществить в соответствии со ссылочными документами, приложенными к настоящему описанию. Далее, способы получения согласно настоящему изобретению не ограничены примерами, приведенными ниже.

Способ получения 1

Этот способ получения является способом, которым получают соединение (I) согласно настоящему изобретению, подвергая карбоновую кислоту (1) и амин (2) амидированию.

Данное взаимодействие можно осуществить, используя эквивалентные количества карбоновой кислоты (1) и амина (2), или избыточное количество любого из них, и перемешивая их в условиях от охлаждения до нагревания, предпочтительно при температуре от -20°C до 60°C, обычно в течение от 0,1 часа до 5 дней, в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, в присутствии конденсирующего агента. Растворитель, как используется в данном описании, конкретно не ограничивается, тем не менее, его примеры включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п., галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, диметоксиэтан и т.п., N,N-диметилформамид (ДМФА), N,N-диметилацетамид (DMA), N-метилпирролидин-2-он (NMP), диметилсульфоксид (ДМСО), этилацетат, ацетонитрил, вода и т.п., или их смеси. Примеры конденсирующего агента включают 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (WSC), дициклогексилкарбодиимид, 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI), дифенилфосфорилазид, оксихлорид фосфора и т.п., но они не ограничиваются ими. Добавка (например, 1-гидроксибензотриазол (HOBt), и т.п.) в некоторых случаях может быть предпочтительной для взаимодействия. В некоторых случаях может быть выгодно, для гладкого протекания реакции, осуществлять взаимодействие в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, N,N-диметил-4-аминопиридин (DMAP) и т.п., или в присутствии неорганического основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и т.п.

В дополнение, можно также использовать способ, в котором карбоновую кислоту (1) преобразуют в реакционноспособное производное, а затем подвергают взаимодействию с амином (2). Примеры реакционноспособного производного карбоновой кислоты, как используется в данном описании, включают галогенангидрид кислоты, полученный путем взаимодействия с галогенирующим агентом, таким как оксихлорид фосфора, тионилхлорид и т.п., смешанный ангидрид кислоты, полученный путем взаимодействия с изобутилхлорформиатом, или т.п., активный сложный эфир, полученный путем конденсации с 1-гидроксибензотриазолом или т.п., и другие. Взаимодействие реакционноспособного производного и амина (2) можно осуществлять в условиях от охлаждения до нагревания, предпочтительно при температуре от -20°C до 60°C, в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, таком как галогенированные углеводороды, ароматические углеводороды, простые эфиры и т.п.

Способ получения 2: другие способы получения

Кроме того, некоторые соединения, представленные формулой (I), также можно получить, подвергая соединение согласно настоящему изобретению, полученное выше, любой комбинации способов, которые обычно использует квалифицированный специалист в данной области, таких как традиционное амидирование, гидролиз, N-окисление, восстановительное аминирование, сульфонилирование, окисление, восстановление, N-алкилирование, О-алкилирование и т.п. Например, эти соединения можно получить реакциями, как описано ниже, согласно способам, описанным в примерах, приведенных ниже, способом, очевидным для специалиста в данной области, или модифицируя данный способ.

2-1: Амидирование

Амид можно получить, подвергая карбоновую кислоту и амин амидированию.

Амидирование можно осуществить аналогичным образом, как в способе получения 1.

2-2: Гидролиз

Соединение, содержащее карбоксильную группу, можно получить гидролизом соединения, имеющего сложноэфирную группу.

Данное взаимодействие может быть проведено в условиях от охлаждения до нагревания, в растворителе, таком как ароматические углеводороды, простые эфиры, галогенированные углеводороды, спирты, ДМФА, DMA, NMP, ДМСО, пиридин, вода и т.п., в присутствии кислоты, включая неорганические кислоты, такие как серная кислота, соляная кислота, бромистоводородная кислота и т.п., и органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота и т.п.; или в присутствии основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, аммиак и т.п.

2-3: N-Окисление

N-Оксид соединения можно получить путем окисления атома азота гетероцикла, имеющего атом азота, такого как пиридин и т.п., с помощью различных окислителей.

Данное взаимодействие можно осуществить в условиях от охлаждения, комнатной температуры до нагревания, используя эквивалентное количество или избыток м-хлорпербензойной кислоты, перуксусной кислоты, водного раствора пероксида водорода и т.п. в качестве окислителя, в растворителе, таком как галогенированные углеводороды, уксусная кислота, вода и т.п.

2-4: Восстановительное аминирование

Амин можно алкилировать путем восстановления имина, который получают из первичного или вторичного амина и карбонильного соединения.

Данное взаимодействие можно осуществить, используя эквивалентные количества амина и карбонильного соединения, или избыточное количество одного из них, в присутствии восстановителя, в растворителе, таком как галогенированные углеводороды, спирты, простые эфиры и т.п. В качестве восстановителя можно использовать цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, боргидрид натрия и т.п. Данное взаимодействие, в некоторых случаях, можно предпочтительно осуществить в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, соляная кислота, комплексов изопропоксида титана (IV) и т.п.

2-5: Сульфонилирование

Сульфонамид можно получить путем сульфонилирования амина.

Данное взаимодействие можно осуществить, например, в условиях от охлаждения, комнатной температуры до нагревания, используя эквивалентные количества амина и сульфонилгалогенида, или избыточное количество одного из них, в растворителе, таком как ароматические углеводороды, простые эфиры, галогенированные углеводороды, пиридин и т.п. В некоторых случаях может быть выгодно, для гладкого протекания реакции, осуществлять данное взаимодействие в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и т.п., или в присутствии неорганического основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и т.п.

Способы получения исходных соединений

Исходные вещества, используемые для получения соединения согласно настоящему изобретению, можно получить, например, применяя способы, описанные ниже, способы, описанные в примерах получения, приведенных ниже, известным способом, способом, очевидным для квалифицированного специалиста в данной области, или модифицируя данный способ.

Синтез 1 исходного вещества

Стадия 1:

Соединение (5) можно получить взаимодействием соединения (3) с соединением (4).

Данное взаимодействие можно осуществить в условиях от комнатной температуры до нагревания, используя эквивалентные количества соединения (3) и соединения (4), или избыточное количество одного из них, в растворителе, таком как простые эфиры, галогенированные углеводороды, ароматические углеводороды и т.п.

Стадия 2:

Когда R³ означает -Н, соединение (6), в котором заместители в положениях 3 и 4 являются транс, можно получить путем изомеризации соединения (5).

Данное взаимодействие можно осуществить путем обработки соединения (5) основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п., в условиях от комнатной температуры до нагревания, в растворителе, таком как галогенированные углеводороды, спирты, вода и т.п.

Синтез 2 исходного вещества

Соединение (3) можно получить, осуществляя дегидратацию-конденсацию соединения (7) с соединением (8).

Данное взаимодействие можно осуществить в условиях от комнатной температуры до нагревания, используя эквивалентные количества соединения (7) и соединения (8), или избыточное количество одного из них, в растворителе, таком как галогенированные углеводороды, ароматические углеводороды и т.п. В некоторых случаях может быть выгодно, для гладкого протекания реакции, использовать дегидратирующий агент, такой как безводный сульфат натрия, безводный сульфат магния, молекулярные сита и т.п.

Синтез 3 исходного вещества

Стадия 1:

Соединение (10) можно получить взаимодействием соединения (9) с нитритом.

Данное взаимодействие можно осуществить в условиях от охлаждения, комнатной температуры до нагревания, в растворителе, таком как простые эфиры, галогенированные углеводороды, спирты и т.п., в присутствии нитрита, такого как этилнитрит, бутилнитрит, изоамилнитрит и т.п.

В соответствии с данными соединениями, в некоторых случаях выгодно, для протекания реакции, осуществлять взаимодействие в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, соляная кислота и т.п., или в присутствии основания, такого как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п.

Стадия 2:

Соединение (11) можно получить, подвергая соединение (10) перегруппировке и затем гидролизу.

Реакцию перегруппировки можно осуществить путем обработки соединения (10) тионилхлоридом или т.п. в условиях охлаждения.

Реакцию гидролиза можно осуществить в условиях от комнатной температуры до нагревания в растворителе, таком как спирты, вода и т.п., используя основание, такое как гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.

Стадия 3:

Соединение (4) можно получить путем дегидратации соединения (11).

Реакцию дегидратации можно осуществить в условиях от комнатной температуры до нагревания, используя ацетилхлорид или т.п. в качестве дегидратирующего агента.

Соединение согласно настоящему изобретению выделяют и очищают в виде свободного соединения, его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или его полиморфа. Фармацевтически приемлемую соль соединения (I) согласно настоящему изобретению можно получить реакцией солеобразования, используя традиционную технологию.

Выделение и очистку можно осуществить путем использования общепринятых химических операций, таких как экстракция, фракционная кристаллизация, различные типы фракционной хроматографии и т.п.

Различные изомеры можно выделить путем выбора соответствующего исходного соединения или путем использования различия в физико-химических свойствах между изомерами. Например, оптический изомер можно получить в виде стереохимически чистого изомера общепринятыми методами разделения на оптические изомеры (например, фракционная кристаллизация для получения диастереомерных солей с оптически активными основаниями или кислотами, хроматография с использованием хиральной колонки и т.д., и т.п.). В дополнение, изомеры можно также получить из соответствующего оптически активного исходного соединения.

Фармакологическая активность соединения согласно настоящему изобретению подтверждена следующим тестом.

Тест-пример 1

Антагонистическая активность в отношении рецептора ВВ2

Тест на связывание рецептора ВВ2 осуществляли, используя образец мембраны, полученный из РС-3-клеток, происходящих из карциномы простаты человека. РС-3-клетки культивировали, используя среду RPMI-1640, содержащую 5% фетальной телячьей сыворотки, а затем образец мембраны получали с использованием следующих методик. К клеткам, выделенным путем обработки трипсином, добавляли 50 мМ буфер Tris-HCl (рН=7,4, содержащий 0,2 мг/мл трипсинового ингибитора и 0,2 мг/мл бензамидина) и гомогенизировали на приборе Polytron. Клеточную суспензию центрифугировали при 1500 об/мин в течение 10 минут и полученный таким образом супернатант в течение 1 часа подвергали ультрацентрифугированию при ускорении 37000×g. Преципитат суспендировали в вышеуказанном буфере до концентрации 0,4 мг белка на мл и хранили при температуре -80°C.

Тест на связывание рецептора ВВ2 осуществляли с использованием следующей методики и рассчитывали антагонистическую активность тестируемого соединения по отношению к рецептору. Образец мембраны (50 мкл), 50 мкл буфера для анализа (20 мМ HEPES-HBSS, содержащий 0,1% бычьего сывороточного альбумина и 0,1 мг/мл бацитрацина, рН=7,4), ¹²⁵I[Tyr⁴]бомбезин (0,075 нМ) и 2 мкл тестируемого соединения, растворенного в диметилсульфоксиде, помещали в 96-луночный аналитический планшет и инкубировали при комнатной температуре в течение 2 часов. Неспецифическое связывание измеряли, используя 1 мкМ бомбезина. После завершения инкубирования реакционный раствор фильтровали через фильтр Whatman GF/B, который был пропитан 0,5% раствором полиэтиленимина. Радиоактивность на фильтре измеряли, используя сцинтилляционный счетчик для микропланшета (Top Count, Perkin-Elmer Co., Ltd.). Ингибирующие связывание на 50% концентрации типичных соединений примеров представлены в таблице 12. Далее, Ех означает номер соединения примера.

Таблица 12 № Соединения примера IC ₅₀ (нМ) 61 12,8 62 18,3 236 3,0 542 4,7 560 4,8 589 5,7 631 4,5 700 6,7 701 7,4 709 8,9 712 6,7 856 6,8

Тест-пример 2

Модель дефекации, индуцированной стрессом ограничения подвижности

Соединение, тестируемое представленным тестом, использовали при растворении в воде для инъекции, содержащей раствор 20% пропиленгликоля + 20% Tween 80 или 0,5% МС (метилцеллюлоза).

Через пятнадцать минут после перорального введения тестируемого соединения самцу крысы Wistar, подвергаемому кормлению, животное помещали в клетку для испытания на стресс ограничения подвижности (KN-468, Natsume Seisakusho Co Ltd.). Определяли количество фекалий, выделенных в течение периода от начала ограничения до 1 часа после этого. Нормальную группу помещали в отдельную клетку и таким же образом определяли количество фекалий, выделенных в течение 1 часа.

Степени ингибирования (%) типичных соединений примеров, когда их вводили перорально в дозе, составляющей 1 мг/кг, представлены в таблице 13. В результате было подтверждено, что соединение согласно настоящему изобретению проявляет превосходное действие в отношении ослабления симптома дефекации кишечника.

Таблица 13 № Соединения примера Степень ингибирования (%) 542 40,0 560 62,1 589 73,9 631 53,8 700 69,8 701 41,3 709 41,5 712 55,0 856 61,4

В результате теста, как описано выше, было установлено, что соединение согласно настоящему изобретению обладает ингибирующим действием в отношении рецептора ВВ2. С этой точки зрения, очевидно, что соединение пригодно в качестве терапевтического агента против заболеваний, связанных с рецепторами ВВ2, в частности IBS, раковых заболеваний, функциональной диспепсии, диабетического гастропареза, рефлюксного эзофагита, пептической язвы и т.п.

Лекарственное средство, содержащее одно или два, или более соединений (I), согласно настоящему изобретению, или их соли в качестве активного ингредиента, можно получить в соответствии с обычно используемой методикой, используя фармацевтический носитель, эксципиент и т.п., которые обычно используют в данной области.

Введение можно проводить любым путем перорального введения посредством таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, жидких лекарственных средств или т.п.; или путем парентерального введения посредством инъекций, таких как внутрисуставные, внутривенные или внутримышечные инъекции, суппозиториев, глазных капель, глазных мазей, трансдермальных жидких лекарственных средств, мазей, трансдермальных пластырей, трансмукозальных жидких лекарственных средств, трансмукозальных пластырей, ингаляций и т.п.

Относительно твердой композиции для перорального введения согласно настоящему изобретению используют таблетки, порошки, гранулы или т.п. В такой твердой композиции один или два, или более активных ингредиентов смешаны, по меньшей мере, с одним инертным эксципиентом, таким как лактоза, маннит, глюкоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон и/или алюмометасиликат магния и т.п. В соответствии с традиционной методикой композиция может содержать инертные добавки, такие как смазывающее вещество, такое как стеарат магния, дезинтегрирующий агент, такой как натрийкарбоксиметилкрахмал, стабилизирующий агент и солюбилизирующий агент. Если необходимо, таблетки или пилюли могут быть покрыты сахарным покрытием или пленкой из гастросолюбильного или энтеросолюбильного материала.

Жидкая композиция для перорального введения включает фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры или т.п. и содержит обычно применяемый инертный разбавитель, такой как очищенная вода и этанол. В дополнение к инертному растворителю, эта жидкая композиция может содержать вспомогательный агент, такой как солюбилизирующий агент, смачивающий агент и суспендирующий агент, подсластитель, вкусовой агент, ароматизатор и антисептик.

Инъекционные растворы для парентерального введения включают стерильные водные или неводные жидкие лекарственные средства, суспензии и эмульсии. В качестве водного растворителя включают, например, дистиллированную воду для инъекции и физиологический солевой раствор. Примеры неводного растворителя включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, спирты, такие как этанол, и полисорбат 80 (Japanese Pharmacopeia) и т.п. Такая композиция может дополнительно содержать тонизирующий агент, антисептик, смачивающий агент, эмульсии, диспергирующий агент, стабилизирующий агент или солюбилизирующий агент. Их стерилизуют, например, путем фильтрования через удерживающий бактерии фильтр, смешивания с бактерицидом или путем облучения. В дополнение, их также можно использовать для получения стерильной твердой композиции и растворения или суспендирования в стерильной воде или стерильном растворителе для инъекции перед ее применением.

Лекарственное средство для наружного применения включает мази, пластыри, кремы, гели, припарки, спреи, лосьоны, глазные капли, глазные мази и т.п. Лекарственное средство содержит обычно применяемые основы для мази, основы для лосьона, водные или неводные растворы, суспензии, эмульсии и т.п. Примеры основ для мази или лосьона включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, белый вазелин, белый воск, полиоксиэтиленгидрированное касторовое масло, глицерилмоностеарат, стеариловый спирт, цетиловый спирт, лауромакрогол, сорбитансексвиолеат и т.п.

Относительно трансмукозального агента, такого как лекарственная форма для ингаляции, трансназального агента и т.п., таковые используют в твердом, жидком или полутвердом состоянии, и их можно получить в соответствии с традиционно известным способом. Например, если желательно, к ним можно добавить известный эксципиент и, дополнительно, агент для регулирования рН, антисептик, поверхностно-активное вещество (ПАВ), смазывающее вещество, стабилизирующий агент, загуститель и т.п. Для их введения можно использовать подходящее для ингаляции устройство или дутье. Например, соединение можно вводить отдельно или в виде порошка готовой смеси, или в виде раствора или суспензии, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, используя традиционно известное устройство или пульверизатор, такое как устройство для ингаляции с введением определенной дозы, и т.п. Ингалятор с сухим порошком или т.п. можно использовать для единичного или многократного введения и можно использовать сухой порошок или капсулу, содержащую порошок. Альтернативно, соединение может находиться в такой форме, как аэрозольный спрей под высоким давлением, в котором используют соответствующий пропеллент, например подходящий газ, такой как хлорфторалкан, гидрофторалкан, диоксид углерода и т.п.

В случае обычного перорального введения, суточная доза, как правило, может составлять примерно 0,001-100 мг/кг, предпочтительно 0,1-30 мг/кг и еще более предпочтительно 0,1-10 мг/кг на массу тела, и введение осуществляют в виде одной порции или в виде 2-4 раздельных порций. Также, в случае внутривенного введения, суточная доза составляет примерно 0,0001-10 мг/кг на массу тела, один раз в сутки или два или более раз в сутки. В дополнение, трансмукозальный агент вводят в дозе, примерно равной 0,001-100 мг/кг на массу тела, один раз в сутки или два или более раз в сутки. Дозу соответственно определяют в зависимости от индивидуального случая, принимая во внимание симптомы, возраст, пол или т.п.

Соединение согласно настоящему изобретению можно использовать в комбинации с различными терапевтическими или профилактическими агентами против заболеваний, в случае которых соединение согласно настоящему изобретению считается эффективным. Комбинированное лекарственное средство можно вводить одновременно или раздельно и непрерывно или в желательный интервал времени. Лекарственные средства, вводимые совместно, могут быть смесью или получены индивидуально.

ПРИМЕРЫ

Ниже более подробно описываются способы получения соединения (I) согласно настоящему изобретению со ссылкой на примеры. Соединение согласно настоящему изобретению не ограничивается соединениями, описанными в приведенных ниже примерах. Далее, способы получения исходных соединений описываются в примерах получения.

В дополнение, в примерах, примерах получения и таблицах, описанных ниже, используют следующие аббревиатуры:

РЕх: Пример получения; Ех: Пример; No: Соединение, №; Data: физико-химические данные (EI+: значение m/z в EI-MS (катион) (если не указано иное, (М)⁺.), FAB+: значение m/z в FAB-MS (катион) (если не указано иное, (М+Н)⁺.), FAB-: значение m/z в FAB-MS (анион) (если не указано иное, (М-Н)^-.), ESI+: значение m/z в ESI-MS (катион) (если не указано иное, (М+Н)⁺.), ESI-: значение m/z в ESI-MS (анион) (если не указано иное, (М-Н)^-.), CI+: значение m/z в СI-MS (катион) (если не указано иное, (М+Н)⁺.), APCI+: значение m/z в АРСI-MS (катион) (если не указано иное, (М+Н)⁺.), APCI-: значение m/z в АРСI-MS (анион) (если не указано иное, (М-Н)^-.), ЯМР1: δ (м.д.) характеристического пика в δ (м.д.) по ¹Н-ЯМР, в ДМСО-d₆), структура: структурная формула (в случае, если НСl, HBr, fum (фум.) или ТФУК указаны в структурной формуле, то это указывает на то, что соединение является гидрохлоридом, гидробромидом, фумаратом или трифторацетатом, соответственно. В случае, где перед солевым компонентом написана цифра, то эта цифра означает молярное отношение соединения к солевому компоненту. Например, в случае, если написано 2НСl, то это означает, что соединение представляет собой дигидрохлорид. Далее, в случае, если Н₂О указана в структурной формуле, то это означает, что соединение представляет в каждом случае гидрат), Syn: способ получения (цифра указывает, что получение осуществляют, используя соответствующее исходное вещество, аналогичное случаю «соединение примера», имеющее принадлежащий ему номер как пример, №). В случае, если перед цифрой указано Р, то этот номер указывает, что соединение получают, используя соответствующее исходное вещество, аналогичное случаю «соединение примера», имеющее принадлежащий ему номер как пример, №). Случай, где написано множество цифр, указывает, что соединение получают путем осуществления реакции по порядку, начиная с первой цифры, при использовании соответствующих исходных веществ. Примечание: (рацемическая смесь означает рацемическую смесь, диастереомерная смесь означает диастереомерную смесь и хиральное соединение означает хиральное соединение, в котором часть его стереохимии не отчетлива. Далее, термины «менее полярный» и «более полярный» означают продукт с невысокой полярностью и продукт с высокой полярностью, соответственно, по сравнению с соответствующими диастереомерами, согласно тонкослойной хроматографии. Далее, 3,4-транс, 1',2'-цис и т.п. означают относительные конфигурации заместителей или т.п. При условии, что цифра, которая без штриха, означает положение, замещенное в тетрагидроизохинолин-1-оновом кольце, и цифра со штрихом означает положение, замещенное в заместителе, находящемся в положении 2 в тетрагидроизохинолин-1-оновом кольце. Например, 3,4-транс указывает, что заместители в положениях 3 и 4 в тетрагидроизохинолин-1-оновом кольце являются транс). Вос: трет-бутоксикарбонильная группа, DBU: 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен.

В дополнение, указывает, что двойная связь является цис или транс, или их смесью.

Пример получения 1

10 г 5-(Бензилокси)-1Н-инден-1,2(3Н)-дион-2-оксима добавляют к 20 мл тионилхлорида при температуре 0°C, затем перемешивают в течение 20 минут в тех же условиях. После нагревания до комнатной температуры тионилхлорид выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют 20 мл 40% водного раствора гидроксида калия, затем кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры и нейтрализации путем добавления концентрированной соляной кислоты осажденное твердое вещество собирают фильтрованием, получая 9,9 г 4-(бензилокси)-2-(карбоксиметил)бензойной кислоты в виде темно-коричневого порошка.

Пример получения 2

К смеси 2,01 г диэтил [3-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]малоната, 2,89 г хлорида кальция и 50 мл этанола добавляют 2,47 г боргидрида натрия при охлаждении льдом, затем перемешивают при той же температуре в течение 2 часов и при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляют 10 мл воды при комнатной температуре, затем перемешивают в течение 30 минут. Нерастворимое вещество отделяют путем фильтрования, используя целит, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 0,76 г 2-[3-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]пропан-1,3-диола в виде бесцветного маслянистого вещества.

Пример получения 3

Смесь 1,83 г 2-[3-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]пропан-1,3-диилдиацетата и 60 мл 83% водного раствора уксусной кислоты перемешивают при температуре 50°C в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая 1,59 г 2-(3-формилфенил)пропан-1,3-диилдиацетата в виде бесцветного маслянистого вещества.

Пример получения 4

К раствору 958 мг (6-метилпиридин-3-ил)метанола, 1,3 мл триэтиламина и 95 мг DMAP в 40 мл дихлорметана по каплям добавляют 1,08 мл бензоилхлорида, затем перемешивают при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют воду, затем осуществляют экстракцию хлороформом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат), получая 1767 мг (6-метилпиридин-3-ил)метилбензоата.

Пример получения 5

К раствору 1767 мг (6-метилпиридин-3-ил)метилбензоата в 26,5 мл хлороформа добавляют 2440 мг м-хлорпербензойной кислоты при охлаждении льдом, затем перемешивают в течение 1 часа. Добавляют туда водный раствор карбоната калия для осуществления разделения жидкости, органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. Остаток концентрируют при пониженном давлении, получая 1891 мг (6-метил-1-оксидопиридин-3-ил)метилбензоата.

Пример получения 6

К раствору 1891 мг (6-метил-1-оксидопиридин-3-ил)метилбензоата в 38 мл ДМФА добавляют 11 мл трифторуксусного ангидрида, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После выпаривания трифторуксусного ангидрида при пониженном давлении добавляют туда насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол), получая 3,675 г [6-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]метилбензоата.

Пример получения 7

К раствору 858 мг пиразин-2,5-диилбис(метилен)диацетата в 8,6 мл метанола добавляют 600 мг цеолита, затем кипятят с обратным холодильником в течение 4 дней. Цеолит удаляют фильтрованием, затем фильтрат концентрируют и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол), получая 209 мг [5-(гидроксиметил)пиразин-2-ил]метилацетата.

Пример получения 8

К смеси 313 мг 6-(гидроксиметил)никотинамида, 540 мг трифенилфосфина, 503 мг N-гидроксифталимида и 4,7 мл ТГФ по каплям добавляют 0,53 мл диизопропилазодикарбоксилата, затем перемешивают в течение ночи. После концентрирования полученное таким образом твердое вещество суспендируют в воде и добавляют туда этилацетат. После перемешивания в течение 30 минут твердое вещество собирают фильтрованием, получая 292 мг 6-{[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)окси]метил}никотинамида.

Пример получения 9

К суспензии 292 мг 6-{[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)окси]метил}никотинамида в 4,4 мл метанола добавляют 0,2 мл раствора 40% метиламин/метанол, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрируют, добавляют туда этилацетат и осажденное кристаллическое вещество отделяют фильтрованием, а затем концентрируют при пониженном давлении, получая 146 мг 6-[(аминоокси)метил]никотинамида.

Пример получения 10

К смеси 3,0 г 6-хлорникотиновой кислоты и 111 мл ТГФ добавляют 6,4 г трет-бутоксида калия, затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 дня. Реакционный раствор выливают в воду, нейтрализуют лимонной кислотой и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении, получая 2,16 г 6-трет-бутоксиникотиновой кислоты.

Пример получения 11

К смешанному раствору 2163 мг 6-трет-бутоксиникотиновой кислоты и 32 мл ацетона добавляют 2297 мг карбоната калия и 0,97 мл метилйодида, затем перемешивают при температуре 35°C в течение ночи. Добавляют туда этилацетат и воду для осуществления разделения жидкости и органический слой сушат над безводным сульфатом магния, а затем концентрируют при пониженном давлении, получая 1,191 г метил 6-трет-бутоксиникотината.

Пример получения 12

К смешанному раствору 1191 мг метил 6-трет-бутоксиникотината и 35,7 мл этанола медленно добавляют 2153 мг боргидрида натрия, затем перемешивают при температуре 50°C в течение 18 часов. После добавления метанола туда добавляют воду и этилацетат для осуществления экстракции. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении, получая 0,949 г (6-трет-бутоксипиридин-3-ил)метанола.

Пример получения 13

К смешанному раствору 1020 мг 5-[(аминоокси)метил]-2-трет-бутоксипиридина, который получают взаимодействием (6-трет-бутоксипиридин-3-ил)метанола и N-гидроксифталимида в соответствии с примером получения 8, с последующим удалением фталимида в соответствии с примером получения 9, и 20 мл этилацетата добавляют 1,3 мл концентрированной соляной кислоты при охлаждении льдом, затем перемешивают в течение 30 минут. Полученное твердое вещество отделяют фильтрованием, к фильтрату затем добавляют концентрированную соляную кислоту и осажденное твердое вещество собирают фильтрованием, получая 351 мг гидрохлорида 5-[(аминоокси)метил]пиридин-2(1Н)она в виде бесцветного твердого вещества.

Пример получения 14

К смеси 659 мг 1-(хлорметил)-4-(метилсульфонил)бензола и 10 мл ДМСО добавляют 525 мг N-гидроксифталимида и 445 мг карбоната калия, затем перемешивают при температуре 50°C в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждают, затем туда добавляют воду и осажденное кристаллическое вещество собирают фильтрованием, получая 685 мг 2-{[4-(метилсульфонил)бензил]окси}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона в виде твердого вещества белого цвета.

Пример получения 15

К раствору 5,08 г трет-бутил [4-(гидроксиметил)фенокси]ацетата и 4,6 мл триэтиламина в 30 мл дихлорметана добавляют 1,98 мл метансульфонилхлорида при охлаждении льдом, затем перемешивают в течение 1 часа при охлаждении льдом. Реакционный раствор выливают в воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель затем выпаривают. К раствору полученного остатка в 40 мл ДМФА добавляют 4,26 г азида натрия, затем перемешивают при температуре 60°C в течение 15 часов. После того как дадут охладиться, реакционный раствор выливают в воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель затем выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат-гексан), получая 5,16 г трет-бутил [3-(азидометил)фенокси]ацетата в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Пример получения 16

К смешанному раствору 5,00 г метил 5-формилтиофен-3-карбоксилата и 50 мл ТГФ добавляют 0,67 г боргидрида натрия при охлаждении льдом. К реакционному раствору по каплям добавляют 5 мл метанола, затем перемешивают в течение 1 часа при охлаждении льдом. В реакционный раствор добавляют 1 М раствор соляной кислоты, экстрагируют этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и растворитель затем выпаривают, получая 4,86 г метил 5-(гидроксиметил)тиофен-3-карбоксилата в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Пример получения 17

К смешанному раствору 4,86 г метил 5-(гидроксиметил)тиофен-3-карбоксилата и 50 мл дихлорметана добавляют 4,12 мл тионилхлорида при охлаждении льдом, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор концентрируют, добавляют этилацетат и затем промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель затем выпаривают, получая 4,90 г метил 5-(хлорметил)тиофен-3-карбоксилата в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Пример получения 18

К раствору 3,69 г ди-трет-бутилимидодикарбоната в 54 мл ДМФА добавляют 1,91 г трет-бутоксида калия при температуре 0°C, в атмосфере аргона, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Медленно добавляют туда раствор 2,7 г метил 5-(хлорметил)тиофен-3-карбоксилата в 8,1 мл ДМФА, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат, затем осуществляют экстракцию и органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат), получая 4,394 г метил 5-{[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}тиофен-3-карбоксилата.

Пример получения 19

К смешанному раствору 400 мг этил дифтор(3-метилфенил)ацетата и 10 мл тетрахлорида углерода добавляют 349 мг N-бромсукцинимида и 15 мл 2,2'-азобис(изобутиронитрила), затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения реакционного раствора нерастворимое вещество отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют. К остатку добавляют гексан, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат), получая 458 мг этил [3-(бромметил)фенил](дифтор)ацетата в виде бесцветного маслянистого вещества.

Пример получения 20

К смешанному раствору 2,89 г этил 2-метил-2-(3-метилфенил)пропионата и 90 мл тетрахлорида углерода добавляют 4,98 г N-бромсукцинимида и 115 мг 2,2'-азобис(изобутиронитрила), затем перемешивают при температуре 80°C в течение 2 часов и после этого добавляют туда 4,98 г N-бромсукцинимида и 115 мг 2,2'-азобис(изобутиронитрила), затем перемешивают при температуре 80°C в течение 14 часов. После охлаждения реакционного раствора нерастворимое вещество отделяют фильтрованием и растворитель выпаривают. К остатку добавляют гексан и затем промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и растворитель затем выпаривают, получая 6,0 г бледно-желтого маслянистого вещества. Полученное маслянистое вещество растворяют в 30 мл ТГФ и добавляют туда 21,7 мл диэтилфосфита и 29,3 мл диизопропилэтиламина при охлаждении льдом, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 13 часов. Реакционный раствор выливают в воду со льдом, затем экстрагируют гексаном. Органический слой промывают 1 М раствором соляной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат), получая 2,95 г этил 2-[3-(дибромметил)фенил]-2-метилпропионата в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Пример получения 21

К смешанному раствору 2,95 г этил 2-[3-(дибромметил)фенил]-2-метилпропионата и 30 мл уксусной кислоты добавляют 4,77 г ацетата калия, затем перемешивают при температуре 100°C в течение 6 часов. После охлаждения реакционного раствора туда добавляют 10 мл 6 М раствора соляной кислоты, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор выливают в воду, затем экстрагируют гексаном и органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и растворитель затем выпаривают, получая 1,74 г этил 2-(3-формилфенил)-2-метилпропионата в виде бесцветного маслянистого вещества.

Пример получения 22

К смешанному раствору 1,00 г трет-бутил пиперидин-4-илкарбамата и 20 мл пиридина добавляют 0,77 мл метансульфонилхлорида, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. После выпаривания пиридина при пониженном давлении туда добавляют этилацетат, затем промывают 5% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают и полученное твердое вещество промывают диэтиловым эфиром, получая 1,19 г трет-бутил [1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]карбамата в виде твердого вещества белого цвета.

Пример получения 23

К раствору 1 г трет-бутил [3-(цианометил)фенокси]ацетата в 20 мл ТГФ и 10 мл метанола по каплям добавляют суспензию 1,31 г хлорида кобальта и 20 мл воды и затем добавляют туда порциями 459 мг боргидрида натрия при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 минут нерастворимое вещество отделяют фильтрованием через целит, промывают метанолом и затем концентрируют. Полученный остаток экстрагируют хлороформом, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель затем выпаривают. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол-насыщенный водный раствор аммиака), получая 632 мг трет-бутил [3-(2-аминоэтил)фенокси]ацетата в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Пример получения 24

К смешанному раствору 5,16 г трет-бутил [3-(азидометил)фенокси]ацетата и 50 мл ТГФ добавляют 6,17 г трифенилфосфина и 1,04 мл воды, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней. Растворитель выпаривают и добавляют туда диизопропиловый эфир. Осажденное твердое вещество отделяют фильтрованием и растворитель снова выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол-насыщенный водный раствор аммиака), получая 4,10 г трет-бутил [3-(аминометил)фенокси]ацетата в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Пример получения 25

К смешанному раствору 2,00 г (1RS,2SR)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты и 40 мл дихлорметана добавляют 1,41 мл 2-(триметилсилил)этанола, 0,40 г DMAP и 2,21 г WSC, в таком порядке, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 60 часов. После выпаривания растворителя туда добавляют этилацетат, затем промывают водой, 5% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, в таком порядке. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и растворитель затем выпаривают, получая 2,82 г 2-(триметилсилил)этил (1RS,2SR)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоксилата в виде бесцветного маслянистого вещества.

Пример получения 26

К раствору 2,82 г 2-(триметилсилил)этил (1RS,2SR)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоксилата в 10 мл этилацетата добавляют 20 мл 4 М раствора хлористого водорода в этилацетате при охлаждении льдом, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционный раствор выпаривают, получая 2,30 г 2-(триметилсилил)этил (1RS,2SR)-2-аминоциклогексанкарбоксилата в виде бесцветного аморфного вещества.

Пример получения 27

К смешанному раствору 4,40 г метилового эфира N-[(бензилокси)карбонил]-3-[(метилсульфонил)амино]-D-аланина, 100 мл ТГФ и 50 мл этанола добавляют 1,13 г хлорида лития, а затем туда добавляют 1,01 г боргидрида натрия при охлаждении льдом. Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов и растворитель затем выпаривают при пониженном давлении. После добавления 150 мл воды туда добавляют концентрированную соляную кислоту до значения рН, составляющего от 2 до 3. Раствор экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают, получая 3,10 г бензил [(1R)-2-гидрокси-1-{[(метилсульфонил)амино]метил}этил]карбамата в виде твердого вещества белого цвета.

Пример получения 28

К смешанному раствору 3,10 г бензил [(1R)-2-гидрокси-1-{[(метилсульфонил)амино]метил}этил]карбамата и 50 мл этанола добавляют 500 мг 5% палладия на угле, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере водорода. Палладий на угле отделяют фильтрованием и растворитель затем выпаривают, получая 1,72 г N-[(2R)-2-амино-3-гидроксипропил]метансульфонамида в виде бесцветного маслянистого вещества.

Пример получения 29

К 700 мг 2-(6-метоксипиридин-2-ил)этиламина добавляют 10 мл 47% водного раствора бромистого водорода, затем перемешивают при температуре 80°C в течение 60 часов. После выпаривания растворителя остаток промывают диэтиловым эфиром, получая 1,21 г гидробромида 6-(2-аминоэтил)пиридин-2(1Н)-она в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета.

Пример получения 30

Смесь 3980 мг 2-[2-(1Н-тетразол-1-ил)этил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона, 0,90 г моногидрата гидразина и 80 мл этанола перемешивают при температуре 70°C в течение 12 часов. Реакционный раствор оставляют охлаждаться и нерастворимое вещество затем собирают фильтрованием. Отфильтрованное вещество суспендируют в диоксане и добавляют туда 3,57 г ди-трет-бутилдикарбоната при комнатной температуре, затем перемешивают в течение 12 часов. Нерастворимое вещество отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь гексан/этилацетат в качестве элюента, с получением 2210 мг трет-бутил [2-(1Н-тетразол-1-ил)этил]карбамата в виде бесцветного твердого вещества.

Пример получения 31

К раствору 2,62 г трет-бутил 1Н-пиррол-3-карбоксилата и 7,96 г N-(2-бромэтил)фталимида в ДМФА (100 мл) добавляют 10,2 г карбоната цезия при комнатной температуре, затем перемешивают в течение 12 часов. Реакционный раствор разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Органический слой концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь гексан/хлороформ в качестве элюента, и промывают диэтиловым эфиром, получая 670 мг трет-бутил 1-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-1Н-пиррол-3-карбоксилата в виде бесцветного твердого вещества.

Пример получения 32

Смесь 660 мг трет-бутил 1-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-1Н-пиррол-3-карбоксилата, 194 мг моногидрата гидразина и 19 мл этанола перемешивают при температуре 70°C в течение 12 часов. Реакционный раствор оставляют охлаждаться и нерастворимое вещество затем отделяют фильтрованием. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая 430 мг трет-бутил 1-(2-аминоэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксилата в виде желтого маслянистого вещества.

Пример получения 33

К раствору 8,75 г 2,4-дихлорбензальдегида в 100 мл хлороформа добавляют 5,11 г циклопентиламина и 5 г молекулярных сит 4Å, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После удаления молекулярных сит 4Å фильтрованием туда добавляют 6,48 г гомофталевого ангидрида, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и после этого кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. После концентрирования при пониженном давлении туда добавляют этилацетат и 1 М водный раствор гидроксида натрия для разделения жидкости. Водный слой подкисляют добавлением 1 М раствора соляной кислоты, затем экстрагируют смесью хлороформ-изопропиловый спирт (3:1). Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель затем выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют диэтиловый эфир и собирают фильтрованием, получая 4,48 г 3,4-цис-2-циклопентил-3-(2,4-дихлорфенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоновой кислоты (пример получения 33-1) в виде бесцветного кристаллического вещества. Маточный раствор концентрируют, получая 6,46 г 3,4-транс-2-циклопентил-3-(2,4-дихлорфенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоновой кислоты (пример получения 33-2) в виде бесцветного аморфного вещества.

Пример получения 34

К смешанному раствору 2,4-дихлорбензальдегида в смеси хлороформ-метанол добавляют транс-2-аминоциклогексанол, триэтиламин и безводный сульфат натрия при комнатной температуре, реакционный раствор перемешивают при температуре 50°C в течение ночи и затем туда добавляют гомофталевый ангидрид при комнатной температуре, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После удаления сульфата натрия фильтрованием туда добавляют хлороформ и 1 М водный раствор гидроксида натрия для разделения жидкости и водный слой перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Этот слой подкисляют добавлением 1 М раствора соляной кислоты и добавляют туда этилацетат для разделения жидкости. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и затем выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют диэтиловый эфир, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Осажденное кристаллическое вещество собирают фильтрованием, получая 7655 мг 3RS,4RS-3-(2,4-дихлорфенил)-2-(1SR,2SR-2-гидроксициклогексил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоновой кислоты (пример получения 34-1) в виде бесцветного кристаллического вещества. После концентрирования маточного раствора остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол), получая 6600 мг 3SR,4SR-3-(2,4-дихлорфенил)-2-(1RS,2RS-2-гидроксициклогексил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоновой кислоты (пример получения 34-2) в виде бесцветного кристаллического вещества.

Пример получения 35

К 4,33 г (3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-аминоциклогексил]-3-(2,4-дихлорфенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоновой кислоты добавляют 50 мл этанола и 2 мл концентрированной серной кислоты, затем кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Добавляют туда этилацетат и воду для разделения жидкости и органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат), получая 2,3 г этил (3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-аминоциклогексил]-3-(2,4-дихлорфенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксилата в виде желтой пены.

Пример получения 36

К раствору 2,25 г этил (3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-аминоциклогексил]-3-(2,4-дихлорфенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксилата в 30 мл ацетонитрила добавляют 0,75 мл метансульфонилхлорида и 1,6 мл диизопропилэтиламина, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Туда добавляют этилацетат и воду для разделения жидкости и органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют диэтиловый эфир для кристаллизации и продукт собирают фильтрованием, получая 2,02 г этил (3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксилата в виде бесцветного кристаллического вещества.

Пример получения 37

К раствору 1,4 г этил (3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксилата в 20 мл ДМФА добавляют 229 мг гидрида натрия при охлаждении льдом, затем перемешивают при этой же температуре в течение 10 минут и после этого туда добавляют 0,17 мл метилйодида, затем перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 минут. Добавляют туда воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол), получая 545 мг этил (3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[метил(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксилата в виде бесцветного аморфного вещества.

Пример получения 38

К смеси 2,0 г этил (3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксилата, 10 мл метанола и 10 мл ТГФ добавляют 10 мл 1 М водного раствора гидроксида натрия, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Раствор подкисляют добавлением 1 М раствора соляной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая 1,9 г (3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоновой кислоты в виде кристаллического вещества бледно-желтого цвета.

Пример получения 39

Смесь 8 г 4-(бензилокси)-2-(карбоксиметил)бензойной кислоты и 30 мл ацетилхлорида кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, добавляют диэтиловый эфир и продукт собирают фильтрованием, получая 7,50 г 6-(бензилокси)-1Н-изохромен-1,3(4Н)-диона в виде твердого вещества темно-коричневого цвета.

Пример получения 40

К 612 мг 6-[(аминоокси)метил]пиридин-2(1Н)-она, который получали, подвергая 2-[(6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)метокси]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион удалению фталимида, в соответствии с примером получения 9, добавляют 1,6 мл 4 М раствора хлористого водорода в этилацетате и осажденное твердое вещество собирают фильтрованием, получая 263 мг гидрохлорида 6-[(аминоокси)метил]пиридин-2(1Н)-она в виде бесцветного твердого вещества.

Пример получения 41

К 2,04 г гидрохлорида (4-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанола добавляют 20 мл ацетонитрила и туда же добавляют 2,1 мл триэтиламина, 3,14 г ди-трет-бутилдикарбоната и 0,17 г DMAP при охлаждении льдом, затем перемешивают при комнатной температуре. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении к остатку добавляют этилацетат и воду для разделения жидкости и органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают взаимодействию с N-гидроксифталимидом в соответствии с примером получения 14, взаимодействию с метиламином в соответствии с примером получения 9, а затем удаляют защитную Вос-группу в соответствии с примером получения 26, получая 0,53 г дигидрохлорида 5-[(аминоокси)метил]-4-метил-1Н-имидазола в виде бесцветного твердого вещества.

Пример получения 42

К раствору 529 мг (5-фторпиридин-2-ил)метанола и 0,64 мл триэтиламина в 8 мл дихлорметана добавляют 0,35 мл метансульфонилхлорида при охлаждении льдом, затем перемешивают в течение 1 часа при охлаждении льдом. Реакционный раствор выливают в воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель затем выпаривают. Полученный остаток подвергают взаимодействию с N-гидроксифталимидом в соответствии с примером получения 14, получая 522 мг 2-[(5-фторпиридин-2-ил)метокси]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона в виде твердого вещества белого цвета.

Пример получения 43

К смеси 2,97 г 4-(гидроксиметил)фенола, 4,90 г трет-бутилбромацетата и 25 мл ДМФА добавляют 4,96 г карбоната калия при комнатной температуре, затем перемешивают в течение 12 часов. К реакционному раствору добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель затем выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат-гексан), получая бледно-желтое маслянистое вещество. Это маслянистое вещество подвергают метансульфонилированию в соответствии с примером получения 15, а затем подвергают взаимодействию с азидом натрия, получая 4,03 г трет-бутил [4-(азидометил)фенокси]ацетата в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Пример получения 44

К раствору 1,63 г этил (3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-{[(3-хлорпропил)сульфонил]амино}циклогексил]-3-(2,4-дихлорфенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксилата в 20 мл ТГФ добавляют 142 мг гидрида натрия, затем перемешивают при температуре 50°C в течение ночи. Туда добавляют этилацетат и воду для разделения жидкости. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат), получая 466 мг этил (3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-[(1SR,2SR)-2-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)циклогексил]-1-оксотетрагидроизохинолин-4-карбоксилата в виде бесцветного кристаллического вещества.

Пример получения 45

Раствор 5,0 г 4-бромтиофен-2-карбальдегида, 11,4 мл винилтрибутилолова и 3,6 г тетракистрифенилфосфинпалладия в 100 мл толуола нагревают при температуре 110°C в течение 4 часов в условиях герметично закрытой пробирки. Органический слой экстрагируют этилацетатом и промывают водой. В дополнение, органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат), получая 3,4 г 4-винилтиофен-2-карбальдегида в виде жидкости коричневого цвета.

Пример получения 46

Раствор 5 г метил 1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксилата и 22,5 г параформальдегида в 50 мл метанола нагревают при температуре 140°C в течение 60 часов в условиях герметично закрытой пробирки. Осадок удаляют фильтрованием и раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол), получая 4 г метил 2-(гидроксиметил)-1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксилата, в виде твердого вещества белого цвета.

Пример получения 47

Оксихлорид фосфора (7,4 мл) по каплям добавляют к 8,1 мл ДМФА при 0°C, затем нагревают до комнатной температуры. К этому раствору добавляют этил-3-фуранат, затем нагревают до температуры 126°C и перемешивают в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор выливают в воду со льдом. Органический слой экстрагируют диэтиловым эфиром и промывают насыщенным водным раствором карбоната натрия. В дополнение, органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат), получая 850 мг этил 5-формил-3-фураната в виде твердого вещества желтого цвета.

Пример получения 48

К смешанному раствору 1,51 г цианида калия и 70 мл ацетонитрила добавляют 6,12 г 1,4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадекана, затем перемешивают в течение 2 часов. После этого туда добавляют раствор 5,00 г трет-бутил 3-(хлорметил)бензоата в 30 мл ацетонитрила, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор концентрируют, разбавляют смесью диэтиловый эфир-гексан (1:1) и затем промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат), получая 3,86 г трет-бутил 3-(цианометил)бензоата в виде бесцветного маслянистого вещества.

Пример получения 49

Раствор 2 г (бензилокси)уксусной кислоты в 30 мл ДМФА охлаждают до 0°C и добавляют туда 2,44 г 1-(4-аминофенил)этанона, 294 мг DMAP и 3,73 г WSC/гидрохлорида, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Разделение жидкостей осуществляют с использованием смеси этилацетат-1 М раствор соляной кислоты. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении, получая 3,12 г N-(4-ацетилфенил)-2-(бензилокси)ацетамида.

Пример получения 50

К раствору 1,64 г этил 2-(гидроксиметил)изоникотината в 32,8 мл дихлорметана добавляют 1,24 мл дигидропирана и 2,32 г п-толуолсульфоната пиридиния, затем перемешивают в течение ночи. Добавляют туда этилацетат, затем промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении, получая 2,4 г этил 2-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)метил]изоникотината.

Пример получения 51

К раствору 1,8 г 1-[6-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]этаноноксима в 36 мл метанола добавляют 500 мг 10% палладия на угле (50% мас.) в атмосфере аргона, затем перемешивают в течение 7 дней в атмосфере водорода. После фильтрования через целит фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получая 1,5 г [6-(1-аминоэтил)пиридин-2-ил]метанола.

Пример получения 52

К раствору 2,06 г 3-амино-4-гидроксибензойной кислоты в 20,6 мл ТГФ добавляют 4,81 г CDI, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь по каплям добавляют к смешанному раствору 3,06 г боргидрида натрия в 20,6 мл ТГФ и 8,26 мл воды, охлажденному до 0°C, который готовят отдельно, затем перемешивают в течение ночи. Добавляют туда 1 М раствор соляной кислоты, затем экстрагируют этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении, получая 1,2 г 5-(гидроксиметил)-1,3-бензоксазол-2(3Н)-она.

Пример получения 53

К 5 г диэтилпиридин-2,4-дикарбоксилата добавляют 50 мл этанола и 50 мл дихлорэтана, затем охлаждают льдом. Добавляют туда порциями 932 мг боргидрида натрия, затем перемешивают в течение 1 часа при охлаждении льдом и затем в течение 15 часов при комнатной температуре. После охлаждения льдом реакционного раствора туда добавляют 5 мл 6 М раствора соляной кислоты, затем перемешивают в течение 5 минут и концентрируют. Добавляют туда насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем экстрагируют смесью хлороформ-изопропанол (10:1) и сушат над безводным сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол), получая 0,7 г этил 4-(гидроксиметил)пиридин-2-карбоксилата (пример получения 53-1) и 1,6 г этил 2-(гидроксиметил)изоникотината (пример получения 53-2), соответственно.

Пример получения 54

К 1,6 г 1-(6-метоксипиридин-2-ил)этанамина добавляют 23,7 мл 47% водного раствора бромистого водорода, затем перемешивают при температуре 80°C в течение 60 часов. После выпаривания растворителя при пониженном давлении остаток промывают диэтиловым эфиром, получая 2,95 г гидробромида 6-(1-аминоэтил)пиридин-2(1Н)-она в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета.

Пример получения 55

К раствору 2,31 г трет-бутил 1Н-пиразол-3-карбоксилата и 6,98 г N-(2-бромэтил)фталимида в ДМФА (65 мл) добавляют 8,95 г карбоната цезия при комнатной температуре, затем перемешивают в течение 12 часов. Реакционный раствор разбавляют водой, затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-гексан), получая 1,51 г трет-бутил 1-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-1Н-пиразол-3-карбоксилата в виде бесцветного твердого вещества.

Пример получения 56

К смеси 2,92 г (2-гидроксифенил)ацетонитрила, 4,71 г трет-бутилбромацетата и 110 мл ДМФА добавляют 6,06 г карбоната калия при комнатной температуре, затем перемешивают в течение 12 часов. К реакционному раствору добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь гексан/этилацетат в качестве элюента, с получением 5,29 г трет-бутил [2-(цианометил)фенокси]ацетата в виде желтого маслянистого вещества.

Пример получения 57

Смесь 1,38 г 6-(гидроксиметил)пиридин-2(1Н)-она, 2,15 г трет-бутилбромацетата, 3,07 г оксида серебра и 33 мл ДМФА перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов и затем при температуре 60°C в течение 12 часов. Нерастворимое вещество отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют этилацетатом, затем промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат), получая 1,92 г трет-бутил {[6-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]окси}ацетата в виде желтого маслянистого вещества.

Пример получения 58

К смеси 1,00 г 3-гидроксибензальдегида, 1,80 г трет-бутил (R)-лактата, 2,58 г трифенилфосфина и 40 мл ТГФ добавляют 1,71 г диэтилазодикарбоксилата при комнатной температуре, затем перемешивают в течение 12 часов. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом, затем промывают 5% водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат), получая 1,49 г трет-бутил (2S)-2-(3-формилфенокси)пропаноата в виде бесцветного маслянистого вещества.

К раствору 1,48 г трет-бутил (2S)-2-(3-формилфенокси)пропаноата в метаноле (30 мл) добавляют 0,48 г боргидрида натрия при охлаждении льдом, затем перемешивают в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом, добавляют воду, нейтрализуют 1 М раствором соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении, получая 1,38 г трет-бутил (2S)-2-[3-(гидроксиметил)фенокси]пропаноата в виде бесцветного маслянистого вещества.

Пример получения 59

Раствор 2,90 г 1,3-фенилендиуксусной кислоты, 3,00 г 4-метоксибензилбромида и 2,99 г гидрокарбоната калия в 15 мл ДМФА перемешивают при комнатной температуре в течение 36 часов. К реакционному раствору добавляют воду, затем его нейтрализуют 1 М раствором соляной кислоты. Продукт экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении получают 4,72 г бесцветного маслянистого вещества. Смесь полученного бесцветного маслянистого вещества (4,72 г), 2,42 г HOBt, 2,78 г WSC гидрохлорида, 3,99 г хлорида аммония, 7,55 г триэтиламина и 18 мл ДМФА перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат), получая 4-метоксибензил [3-(2-амино-2-оксоэтил)фенил]ацетат в виде бесцветного твердого вещества.

К раствору 1,31 г 4-метоксибензил [3-(2-амино-2-оксоэтил)фенил]ацетата в пиридине (20 мл) добавляют 718 мг метансульфонилхлорида при охлаждении льдом, затем перемешивают в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют этилацетатом и промывают 5% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, в таком порядке. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат), получая 1,25 г 4-метоксибензил [3-(цианометил)фенил]ацетата в виде желтого маслянистого вещества.

Пример получения 60

Смесь 5,05 г 5-метил-2-фуранкарбоновой кислоты, 7,14 г CDI и 40 мл ДМФА перемешивают при температуре 50°C в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют 6,71 г DBU и 6,53 г 2-метил-2-пропанола при комнатной температуре, затем перемешивают при температуре 50°C в течение 48 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток разбавляют диэтиловым эфиром и промывают 5% водным раствором хлорида аммония, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, в таком порядке. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат), получая 2,82 г трет-бутил 5-метил-2-фуранкарбоксилата в виде желтого маслянистого вещества.

Пример получения 61

К раствору 1643 мг 1-[6-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]этанона в 25 мл этанола добавляют 0,72 мл 50% водного раствора гидроксиламина, затем перемешивают в течение ночи. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая 1806 мг 1-[6-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]этаноноксима в виде аморфного вещества.

Пример получения 62

К смеси 2,06 г трет-бутил ({6-[(гидроксиметил)пиридин-2-ил]окси}ацетата, 2,60 г трифенилфосфина, 2,70 г фталимида и 40 мл ТГФ добавляют 1,73 г диэтилазодикарбоксилата при комнатной температуре, затем перемешивают в течение 36 часов. К реакционному раствору добавляют этилацетат, затем промывают 5% водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, затем концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, получая 2,33 г ({6-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]пиридин-2-ил}окси)уксусной кислоты в виде бесцветного твердого вещества.

Пример получения 63

К смеси 1266 мг {2-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)метил]пиридин-4-ил}метилбензоата и 25 мл метанола добавляют 1166 мг п-толуолсульфоната пиридиния, затем перемешивают в течение 2 часов. Добавляют туда насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и хлороформ для экстракции, органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении, получая 941 мг [2-(гидроксиметил)пиридин-4-ил]метилбензоата в виде аморфного вещества.

Соединения примеров получения 64-371 получают аналогичным образом по методикам примеров получения 1-63 и методикам примеров, описанных ниже, используя в каждом случае соответствующие исходные вещества. Структурные формулы и физико-химические данные соединений примеров получения приведены в таблицах 14-69.

Пример 1

К раствору 808 мг 3,4-цис-2-циклопентил-3-(2,4-дихлорфенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоновой кислоты, 0,3 мл фенилэтиламина и 405 мг HOBt в дихлорметане (20 мл) добавляют 576 мг WSC гидрохлорида при комнатной температуре, затем перемешивают в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют хлороформ и органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, в таком порядке, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ), получая 902 мг 3,4-транс-2-циклопентил-3-(2,4-дихлорфенил)-1-оксо-N-фенилэтил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в виде бесцветного кристаллического вещества.

Пример 2

К смеси 202 мг 3,4-цис-2-циклопентил-3-(2,4-дихлорфенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоновой кислоты и 5 мл дихлорметана добавляют 0,055 мл оксалилхлорида и одну каплю ДМФА при охлаждении льдом, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток растворяют в 5 мл ТГФ и туда добавляют 0,13 мл фенилэтиламина и 0,07 мл триэтиламина, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, добавляют этилацетат и промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, в таком порядке. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ) и полученный неочищенный продукт затем собирают фильтрованием, используя диэтиловый эфир, с получением 127 мг 3,4-цис-2-циклопентил-3-(2,4-дихлорфенил)-1-оксо-N-фенилэтил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в виде бесцветного кристаллического вещества.

Пример 3

К смеси 254 мг 3,4-транс-2-циклопентил-3-(2,4-дихлорфенил)-1-оксо-N-[2-(2-пиридинил)этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида и 5 мл дихлорметана добавляют 173 мг м-хлорпербензойной кислоты при охлаждении льдом, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют хлороформ, промывают 10% водным раствором гидросульфита натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, в таком порядке, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол) и затем перекристаллизовывают из этанола, получая 138 мг 3,4-транс-2-циклопентил-3-(2,4-дихлорфенил)-N-[2-(1-оксидопиридин-2-ил)этил]-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в виде бесцветного кристаллического вещества.

Пример 4

К 654 мг этилового эфира N-{[(3,4-транс-2-циклопентил-3-(2,4-дихлорфенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]карбонил}-β-аланина добавляют 5 мл ТГФ, 2 мл метанола и 5 мл 1 М водного раствора гидроксида натрия при комнатной температуре, затем перемешивают при температуре 50°C в течение 3 часов. После нейтрализации добавлением 1 М раствора соляной кислоты добавляют этилацетат для экстракции. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, в таком порядке, сушат над безводным сульфатом натрия и затем выпаривают при пониженном давлении. Полученное твердое вещество белого цвета перекристаллизовывают из этилацетата, получая 294 мг N-{[(3,4-транс-2-циклопентил-3-(2,4-дихлорфенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]карбонил}-β-аланина в виде бесцветного порошкообразного кристаллического вещества.

Пример 5

К 410 мг трет-бутил {2-[3-(2,4-дихлорфенил)-1-оксо-4-[(2-фенилэтил)карбамоил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]этил}карбамата добавляют 4 мл 4 М раствора хлористого водорода в этилацетате, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и затем добавляют хлороформ и 1 М водный раствор гидроксида натрия для разделения жидкости. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и затем выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан, получая 192 мг 2-(2-аминоэтил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1-оксо-N-(2-фенилэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в виде бесцветного порошкообразного кристаллического вещества.

Пример 6

К раствору 537 мг 3,4-транс-2-(транс-4-аминоциклогексил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1-оксо-N-(2-фенилэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в 10 мл дихлорметана добавляют 0,33 мл водного раствора формалина и 893 мг триацетоксиборгидрида натрия, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол) и полученное твердое вещество белого цвета перекристаллизовывают из этилацетата, получая 82 мг 3,4-транс-3-(2,4-дихлорфенил)-2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-1-оксо-N-(2-фенилэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в виде бесцветного кристаллического вещества.

Пример 7

К раствору 2,03 г 3,4-транс-2-циклопентил-1-оксо-4-[(2-фенилэтил)карбамоил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты в 20 мл ТГФ добавляют 810 мг CDI, затем перемешивают, нагревая при температуре 50°C, в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры добавляют туда смесь 200 мг боргидрида натрия и 10 мл воды, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавляют туда этилацетат и воду для разделения жидкости и органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ) и полученное твердое вещество перекристаллизовывают из этилацетата, получая 255 мг 3,4-транс-2-циклопентил-3-(гидроксиметил)-1-оксо-N-(2-фенилэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в виде бесцветного кристаллического вещества.

Пример 8

К 304 мг (3RS,4RS)-N-(бензилокси)-3-(4-метил-3-нитрофенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида добавляют 10 мл уксусной кислоты и 560 мг восстановленного железа, затем перемешивают при температуре 50°C в течение ночи. К реакционному раствору добавляют метанол, затем фильтруют через целит и, после концентрации маточного раствора, добавляют туда этилацетат и воду для разделения жидкости. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол). Полученное твердое вещество превращают в гидрохлорид, используя 4 М раствор хлористого водорода в этилацетате и перекристаллизовывают из изопропилового спирта, получая 180 мг гидрохлорида (3RS,4RS)-3-(3-амино-4-метилфенил)-N-(бензилокси)-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в виде бледно-желтого порошкообразного кристаллического вещества.

Пример 9

К 393 мг 3,4-транс-2-циклопентил-3-(гидроксиметил)-1-оксо-N-(2-фенилэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида добавляют 10 мл ТГФ и 44 мг гидрида натрия, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют 161 мг 4-хлорбензилбромида, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют этилацетат и воду для разделения жидкости и органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ), полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси диэтиловый эфир-гексан и продукт собирают фильтрованием, получая 134 мг 3,4-транс-3-{[(4-хлорбензил)окси]метил}-2-циклопентил-1-оксо-N-(2-фенилэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в виде бесцветного порошкообразного кристаллического вещества.

Пример 10

К раствору 573 мг (3RS,4RS)-N-(2-хлорэтил)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в 10 мл ДМФА добавляют 150 мг йодида натрия и 340 мг 1Н-пиразола, затем перемешивают при температуре 100°C в течение 24 часов. Добавляют туда этилацетат и воду для разделения жидкости, органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол), получая бесцветное кристаллическое вещество. Это кристаллическое вещество перекристаллизовывают из этанола, получая 176 мг (3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-N-[2-(1Н-пиразол-1-ил)этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в виде бесцветного порошкообразного кристаллического вещества.

Пример 11

К смеси 270 мг (3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-аминоциклогексил]-3-(2,4-дихлорфенил)-1-оксо-N-(пиридин-2-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида и 5 мл пиридина добавляют 0,11 мл уксусного ангидрида, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляют туда этилацетат и воду для разделения жидкости и органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол), получая бесцветное кристаллическое вещество. К полученному кристаллическому веществу добавляют диэтиловый эфир и продукт собирают фильтрованием, получая 55 мг (3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-ацетамидциклогексил]-3-(2,4-дихлорфенил)-1-оксо-N-(пиридин-2-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в виде бесцветного порошкообразного кристаллического вещества.

Пример 12

К смеси 538 мг (3RS,4RS)-2-{(1SR,2SR)-2-аминоциклогексил}-N-(бензилокси)-3-(2,4-дихлорфенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида и 2,5 мл пиридина добавляют 0,15 мл метансульфонилхлорида, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Добавляют туда этилацетат и воду для разделения жидкости и органический слой промывают 1 М водным раствором соляной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ) и затем перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан, получая 206 мг (3RS,4RS)-N-(бензилокси)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в виде бесцветного порошкообразного кристаллического вещества.

Пример 13

К смешанному раствору 200 мг (3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-аминоциклогексил]-N-(бензилокси)-3-(2,4-дихлорфенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида и 40 мл диметоксиэтана добавляют 357 мг сульфамида, затем перемешивают при температуре 80°C в течение 2 дней. Реакционный раствор концентрируют, добавляют хлороформ и затем промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и растворитель затем выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол), кристаллизуют из этилацетата и продукт собирают фильтрованием, получая 62 мг (3RS,4RS)-2-{(1SR,2SR)-2-[(аминосульфонил)амино]циклогексил}-N-(бензилокси)-3-(2,4-дихлорфенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в виде кристаллического вещества белого цвета.

Пример 14

К смешанному раствору 269 мг (3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-аминоциклогексил]-N-(бензилокси)-3-(2,4-дихлорфенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида и 5 мл хлороформа добавляют 0,21 мл диметилсульфамоилхлорида, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов и затем при температуре 60°C в течение 24 часов. В дополнение, добавляют туда 500 мг карбоната натрия, затем перемешивают при температуре 60°C в течение 5 часов. В дополнение, добавляют туда 0,21 мл диметилсульфамоилхлорида, затем перемешивают при температуре 60°C в течение 5 часов. После охлаждения реакционного раствора затем осуществляют разделение жидкостей, используя воду и хлороформ. Органический слой промывают 1 М раствором соляной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол), получая бесцветное аморфное вещество. Это полученное аморфное вещество кристаллизуют из этилацетата, получая 99 мг (3RS,4RS)-N-(бензилокси)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-[(1SR,2SR)-2-{[(диметиламино)сульфониламино]амино}циклогексил]-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в виде кристаллического вещества белого цвета.

Пример 15

К смешанному раствору 269 мг (3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-аминоциклогексил]-N-(бензилокси)-3-(2,4-дихлорфенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида и 20 мл этанола добавляют 53 мг нитромочевины, затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждают, затем концентрируют и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол), затем кристаллизуют из ацетонитрила и продукт собирают фильтрованием, получая 155 мг (3RS,4RS)-N-(бензилокси)-2-[(1SR,2SR)-2-(карбамоиламино)циклогексил]-3-(2,4-дихлорфенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в виде кристаллического вещества белого цвета.

Пример 16

К смешанному раствору 269 мг (3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-аминоциклогексил]-N-(бензилокси)-3-(2,4-дихлорфенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида и 5 мл ДМФА добавляют 58 мг карбоната натрия и 119 мг гидрохлорида метилэтанимидотиоата, затем перемешивают при температуре 60°C в течение 1 часа. После этого, перемешивая при температуре 60°C, добавляют 233 мг карбоната натрия и 478 мг гидрохлорида метилэтанимидотиоата, в виде четырех отдельных порций каждый час. После охлаждения реакционного раствора туда добавляют воду, затем экстрагируют смесью хлороформ-изопропиловый спирт (5:1). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол-водный раствор аммиака) и затем кристаллизуют из этилацетата, получая 113 мг (3RS,4RS)-N-(бензилокси)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-[(1SR,2SR)-2-(этанимидоиламино)циклогексил]-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в виде кристаллического вещества белого цвета.

Пример 17

644 мг (3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-[(1SR,2SR)-2-гидроксициклогексил]-N-[2-(2-метокси-6-метилпиридин-4-ил)этил]-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида и 1,92 г гидрохлорида пиридина смешивают, затем нагревают от комнатной температуры до 200°C в течение 15 минут. Расплавленную смесь оставляют охлаждаться и затем подвергают процессу разделения жидкостей, используя воду и этилацетат. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол), получая 480 мг продукта с низкой полярностью и 146 мг продукта с высокой полярностью. Продукт с низкой полярностью кристаллизуют из этилацетата, получая 277 мг (3RS,4RS)-2-[(1SR)-циклогекс-2-ен-1-ил]-3-(2,4-дихлорфенил)-N-[2-(6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)этил]-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида (пример 17-1) в виде кристаллического вещества белого цвета. Продукт с высокой полярностью перекристаллизовывают из смеси этилацетат-этанол, получая 85 мг (3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-[(1SR,2SR)-2-гидроксициклогексил]-N-[2-(6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)этил]-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида (пример 17-2) в виде кристаллического вещества белого цвета.

Пример 18

К смешанному раствору 456 мг (3RS,4RS)-N-[(3-цианобензил)окси]-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида и 15 мл ДМФА добавляют 139 мг азида натрия и затем 114 мг хлорида аммония при комнатной температуре, затем нагревают до температуры 100°C и перемешивают в течение 12 часов. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем добавляют воду и экстрагируют хлороформом. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол). Полученный таким образом сырой очищенный продукт перекристаллизовывают из смеси этанол-вода, получая 171 мг (3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-N-{[3-(2Н-тетразол-5-ил)бензил]окси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в виде кристаллического вещества белого цвета.

Пример 19

Смесь 730 мг трет-бутил (3-{[({[(3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]карбонил}амино)окси]метил}фенокси)ацетата, 5 мл дихлорэтана и 5 мл трифторуксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол). Полученный таким образом сырой очищенный продукт перекристаллизовывают из этилацетата, получая 184 мг (3-{[({[(3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]карбонил}амино)окси]метил}фенокси)уксусной кислоты в виде бесцветного кристаллического вещества.

Пример 20

К раствору 330 мг 3-{[({[(3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]карбонил}амино)окси]метил}бензойной кислоты в 5 мл ДМФА добавляют 122 мг CDI, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляют 71 мг метансульфонамида и 0,11 мл DBU, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляют этилацетат, затем промывают 1 М раствором соляной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и растворитель затем выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол), получая сырой очищенный продукт. Этот продукт перекристаллизовывают из смеси ацетонитрил-вода, получая 273 мг (3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-N-({3-[(метилсульфонил)карбамоил]бензил}окси)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в виде кристаллического вещества белого цвета.

Пример 21

К раствору 128 мг (3RS,4RS)-N-(цианометокси)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(мезил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в 1,92 мл метанола добавляют 0,018 мл раствора гидроксиламина при комнатной температуре, затем нагревают до температуры 40°C и перемешивают в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и осажденное кристаллическое вещество затем собирают фильтрованием, получая 26 мг (3RS,4RS)-N-[2-амино-2-(гидроксиимино)этокси]-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(мезил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в виде кристаллического вещества белого цвета.

Пример 22

К смешанному раствору 300 мг (3RS,4RS)-N-({3-[амино(гидроксиимино)метил]бензил}окси)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида и 30 мл ацетонитрила добавляют 132 мг 1,1'-карбонотиоилбис(1Н-имидазола) и 0,27 мл DBU при охлаждении льдом, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрируют и затем добавляют туда 50 мл воды и 1 М раствор соляной кислоты вплоть до достижения значения рН от 4 до 5. После экстракции этилацетатом, промывки насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол). К полученному таким образом сырому очищенному продукту добавляют этилацетат и продукт собирают фильтрованием, получая 61 мг (3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-N-{[3-(5-тиоксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил]окси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета.

Пример 23

К смешанному раствору 280 мг (3RS,4RS)-N-({3-[амино(гидроксиимино)метил]бензил}окси)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида и 10 мл ДМФА добавляют 0,037 мл пиридина и затем 0,084 мл 2-этилгексилхлорформиата при охлаждении льдом, затем перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляют этилацетат, затем промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и растворитель затем выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол), получая 305 мг (3RS,4RS)-N-[(3-{амино[({[(2-этилгексил)окси]карбонил}окси)имино]метил}бензил)окси]-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в виде аморфного вещества белого цвета. К 290 мг данного соединения добавляют 6 мл NMP, затем перемешивают при температуре 140°C в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждают, затем добавляют туда 50 мл воды, после чего перемешивают. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием. Это твердое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол), затем кристаллизуют из смеси ацетонитрил-вода и продукт собирают фильтрованием, получая 101 мг (3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-N-{[3-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил]окси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в виде кристаллического вещества белого цвета.

Пример 24

К раствору 500 мг (3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-N-[(1-тритил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в 7,5 мл метанола по каплям добавляют 0,25 мл концентрированной соляной кислоты при охлаждении льдом, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол) и перекристаллизовывают из этилацетата, получая 282 мг (3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-N-(1Н-1,2,4-триазол-3-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в виде бесцветного кристаллического вещества.

Пример 25

Раствор 400 мг (3RS,4RS)-6-(бензилокси)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-N-(пиридин-2-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида и 245 мг пентаметилбензола в 15 мл трифторуксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Трифторуксусную кислоту выпаривают при пониженном давлении и добавляют туда этилацетат и воду для разделения жидкости. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток отверждают с помощью смеси этилацетат-изопропиловый спирт и продукт собирают фильтрованием, получая 350 мг (3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-6-гидрокси-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-N-(пиридин-2-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета.

Пример 26

К раствору 644 мг (3RS,4RS)-N-[(4-трет-бутоксибензил)окси]-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(мезил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в 8,4 мл дихлорметана добавляют 0,94 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Раствор концентрируют при пониженном давлении и затем перекристаллизовывают из этилацетата, получая 363 мг (3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-N-гидрокси-2-{(1SR,2SR)-2-[(мезил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в виде бесцветного кристаллического вещества.

Пример 27

К смешанному раствору 350 мг этил 1,2-цис-2-[3,4-транс-3-(2,4-дихлорфенил)-1-оксо-4-[(2-фенилэтил)карбамоил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]циклогексанкарбоксилата, 25 мл ТГФ и 25 мл этанола добавляют 1 мл 1 М водного раствора гидроксида натрия, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 60 часов и затем при температуре 60°C в течение 8 часов. После выпаривания растворителя осуществляют разделение жидкости, используя 1 М раствор соляной кислоты и хлороформ. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и растворитель затем выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол). Полученный остаток промывают смесью диизопропиловый эфир-этилацетат, получая 144 мг этил 1,2-транс-2-[3,4-транс-3-(2,4-дихлорфенил)-1-оксо-4-[(2-фенилэтил)карбамоил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]циклогексанкарбоксилата в виде твердого вещества белого цвета.

Пример 28

К смешанному раствору 334 мг 2-(триметилсилилэтил)-1,2-цис-2-[3,4-транс-3-(2,4-дихлорфенил)-1-оксо-4-[(пиридин-2-илметокси)карбамоил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]циклогексанкарбоксилата и 5 мл ТГФ добавляют 0,60 мл 1 М раствора тетрабутиламмонийфторида в ТГФ, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляют 20 мл ДМФА, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего выпаривают ТГФ при пониженном давлении и снова перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционный раствор нагревают до температуры 60°C и перемешивают в течение 2 часов, затем добавляют туда 0,30 мл 1 М раствора тетрабутиламмонийфторида в ТГФ, после чего перемешивают при температуре 60°C в течение 2 часов. После выпаривания растворителя при пониженном давлении добавляют 1 М раствор соляной кислоты и добавляют туда 1 М водный раствор гидроксида натрия вплоть до достижения рН=2. Раствор экстрагируют этилацетатом и хлороформом, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель затем выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол) и полученный остаток затем промывают этилацетатом, получая 156 мг 1,2-цис-2-[3,4-транс-3-(2,4-дихлорфенил)-1-оксо-4-[(пиридин-2-илметокси)карбамоил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]циклогексанкарбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.

Пример 29

К раствору 1000 мг (3RS,4RS)-N-[2-амино-2-(гидроксиимино)этокси]-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(мезил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в 26 мл дихлорэтана по каплям добавляют 0,4 мл пиридина и затем 0,23 мл метилхлор(оксо)ацетата при охлаждении льдом, после чего перемешивают при 0°C в течение 10 минут, при комнатной температуре в течение 20 минут и при температуре 80°C в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, промывают 0,1 М раствором соляной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол), получая 670 мг метил 3-{[({[(3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(мезил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]карбонил}амино)окси]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилата в виде аморфного вещества белого цвета.

Пример 30

К 400 мг (3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(мезил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоновой кислоты добавляют 8 мл ДМФА, 243 мг О-[3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)бензил]гидроксиламина, 159 мг HOBt и 243 мг WSC, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляют этилацетат и воду для разделения жидкости и органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем выпаривают при пониженном давлении. К остатку по каплям добавляют метанол и концентрированную соляную кислоту при охлаждении льдом, затем перемешивают при охлаждении льдом в течение 1 часа. Осажденное кристаллическое вещество собирают фильтрованием, получая 275 мг (3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-N-[(3-гидроксибензил)окси]-2-{(1SR,2SR)-2-[(мезил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в виде кристаллического вещества белого цвета.

Пример 31

К раствору 323 мг (3-{[({[(3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(мезил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]карбонил}амино)окси]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метилацетата в 6,5 мл метанола добавляют 66 мг карбоната калия, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляют этилацетат, затем промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол) и затем перекристаллизовывают из этилацетата, получая 157 мг (3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-N-{[5-(гидроксиметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]метокси}-2-{(1SR,2SR)-2-[(мезил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в виде кристаллического вещества белого цвета.

Пример 32

Путем конденсации 4-({[(3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]карбонил}амино)бутановой кислоты и этиламина, используя WSC и HOBt, в соответствии с примером 1, получают (3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-N-[4-(этиламино)-4-оксобутил]-2-{(1SR,2SR)-2-[(мезил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамид в виде бесцветного кристаллического вещества.

Пример 33

Путем конденсации 3,4-транс-2-циклопентил-1-оксо-4-[(2-фенилэтил)карбамоил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты и бензиламина, используя WSC и HOBt, в соответствии с примером 1, получают 3,4-транс-3-бензилкарбамоил-2-циклопентил-1-оксо-N-(2-фенилэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамид в виде бесцветного кристаллического вещества.

Пример 34

Путем конденсации цис-4-[3,4-транс-3-(2,4-дихлорфенил)-1-оксо-4-[(2-фенилэтил)карбамоил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]циклогексанкарбоновой кислоты и 1-метилпиперазина, используя WSC и HOBt, в соответствии с примером 1, получают 3,4-транс-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{цис-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]циклогексил}-1-оксо-N-(2-фенилэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамид в виде бесцветного кристаллического вещества.

Пример 35

Путем конденсации (3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-аминоциклогексил]-N-(бензилокси)-3-(2,4-дихлорфенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида и гидроксиуксусной кислоты, используя WSC и HOBt, в соответствии с примером 1, получают (3RS,4RS)-N-(бензилокси)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-[(1SR,2SR)-2-(гликолоиламино)циклогексил]-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамид в виде бесцветного кристаллического вещества.

Пример 36

Путем обработки 3,4-транс-2-циклопентил-3-(3-пиридинил)-1-оксо-N-фенилэтил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида м-хлорпербензойной кислотой, в соответствии с примером 3, получают 3,4-транс-2-циклопентил-3-(1-оксидопиридин-3-ил)-1-оксо-N-фенилэтил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамид в виде бесцветного кристаллического вещества.

Пример 37

Путем обработки 3,4-транс-3-(2,4-дихлорфенил)-1-оксо-N-фенилэтил-2-[2-(3-пиридинил)этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида м-хлорпербензойной кислотой, в соответствии с примером 3, получают 3,4-транс-3-(2,4-дихлорфенил)-1-оксо-N-фенилэтил-2-[2-(1-оксидопиридин-3-ил)этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамид в виде бесцветного кристаллического вещества.

Пример 38

Путем обработки метил 4-{3,4-транс-2-циклопентил-1-оксо-4-[(2-фенилэтил)карбамоил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил}бензоата 1 М водным раствором гидроксида натрия, в соответствии с примером 4, получают 4-{3,4-транс-2-циклопентил-1-оксо-4-[(2-фенилэтил)карбамоил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил}бензойную кислоту в виде бесцветного кристаллического вещества.

Пример 39

Путем обработки этил 4-{3,4-транс-3-(2,4-дихлорфенил)-1-оксо-4-[(2-фенилэтил)карбамоил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил}пропаноата 1 М водным раствором гидроксида натрия, в соответствии с примером 4, получают 4-{3,4-транс-3-(2,4-дихлорфенил)-1-оксо-4-[(2-фенилэтил)карбамоил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил}пропановую кислоту в виде бесцветного кристаллического вещества.

Пример 40

Путем обработки 4-{[({[(3RS,4RS)-транс-3-(2,4-дихлорфенил)-2-[(1SR,2SR)-транс-2-гидроксициклогексил]-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]карбонил}амино)окси]метил}бензойной кислоты с помощью CDI и затем боргидрида натрия, в соответствии с примером 7, получают (3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-[(1SR,2SR)-1,2-транс-2-гидроксициклогексил]-N-{[4-(гидроксиметил)бензил]окси}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамид в виде бесцветного кристаллического вещества.

Пример 41

К смешанному раствору 400 мг (3RS,4RS)-N-[2-амино-2-(гидроксиимино)этокси]-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(мезил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида и 40 мл ацетонитрила добавляют 108 мг CDI и 0,4 мл DBU при охлаждении льдом, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После концентрирования реакционного раствора туда добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат, затем экстрагируют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, затем сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол) и перекристаллизовывают из этилацетата, получая 40 мг (3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(мезил)амино]циклогексил}-1-оксо-N-[(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в виде бесцветного кристаллического вещества.

Пример 42

К смеси 300 мг (3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(мезил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоновой кислоты и 6 мл ДМФА добавляют дигидрохлорид {5-[(аминоокси)метил]пиразин-2-ил}метилацетата, 0,16 мл триэтиламина, 119 мг HOBt и 200 мг WSC, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляют туда этилацетат и воду для разделения жидкости. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и затем выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют 4,5 мл метанола и 2,4 мл 1 М водного раствора гидроксида натрия, затем перемешивают при 0°C в течение 2 часов и после этого добавляют туда 1 М раствор соляной кислоты для нейтрализации. Добавляют туда хлороформ для экстракции, органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол) и затем перекристаллизовывают из этилацетата, получая 73 мг (3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-N-{[5-(гидроксиметил)пиразин-2-ил]метокси}-2-{(1SR,2SR)-2-[(мезил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в виде бесцветного кристаллического вещества.

Пример 43

К раствору 350 мг (3RS,4RS)-N-[2-амино-2-(гидроксиимино)этокси]-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(мезил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в 9,2 мл дихлорэтана по каплям добавляют 0,15 мл пиридина. К реакционному раствору по каплям добавляют 0,095 мл 2-хлор-2-оксоэтилацетата при охлаждении льдом, затем перемешивают в течение 10 минут при 0°C, в течение 20 минут при комнатной температуре и затем кипятят с обратным холодильником в течение 8 часов. Раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют туда этилацетат, затем промывают 0,1 М раствором соляной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол), получая 323 мг (3-{[({[(3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(мезил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]карбонил}амино)окси]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метилацетата.

Пример 44

К раствору 600 мг метил 5-{[({[(3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]карбонил}амино)окси]метил}тиофен-3-карбоксилата в 40 мл ТГФ добавляют 45 мг алюмогидрида лития при температуре -78°C. Полученный раствор нагревают до 0°C, затем перемешивают в течение 3 часов. Добавляют туда декагидрат сульфата натрия, затем перемешивают в течение 1 часа. После удаления сульфата натрия фильтрованием органический слой сушат путем добавления безводного сульфата магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол), получая 162 мг (3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-N-{[4-(гидроксиметил)-2-тиенил]метокси}-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета.

Пример 45

К раствору 500 мг (3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-6-нитро-1-оксо-N-(пиридин-2-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в 10 мл смеси метанол-диоксан (1:1) добавляют 500 мг никеля Ренея, затем перемешивают в течение 30 минут в атмосфере водорода. Катализатор удаляют фильтрованием и растворитель концентрируют при пониженном давлении, получая 300 мг (3RS,4RS)-6-амино-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-N-(пиридин-2-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в виде твердого вещества черного цвета.

Пример 46

К раствору 300 мг (3RS,4RS)-6-амино-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-N-(пиридин-2-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида, 213 мг формальдегида и 11 мг серной кислоты в 5 мл ТГФ добавляют 125 мг боргидрида натрия при 0°C, затем перемешивают в течение 2 часов. Реакционный раствор выливают в воду со льдом и органический слой экстрагируют этилацетатом. Раствор сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии с обращенными фазами на силикагеле (элюент: ацетонитрил-вода), получая 10 мг (3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-6-(диметиламино)-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-N-(пиридин-2-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета.

Пример 47

Раствор 343 мг (3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-N-(2-гидразино-2-оксоэтокси)-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]-циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в 6,9 мл ТГФ охлаждают до 0°C и добавляют туда 116 мг 1,1'-карбонилдиимидазола и 0,12 мл триэтиламина, затем перемешивают при 0°C в течение 2 часов и при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют туда 0,1 М раствор соляной кислоты, затем экстрагируют этилацетатом. Раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата, получая 221 мг (3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-N-[(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в виде порошкообразного кристаллического вещества белого цвета.

Пример 48

К смешанному раствору 420 мг бензил ({6-[2-({[(3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]карбонил}амино)этил]пиридин-2-ил}окси)ацетата, 5 мл ДМФА и 5 мл этанола добавляют 84 мг 5% палладия на угле, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут в атмосфере водорода. После отделения палладия на угле фильтрованием растворитель выпаривают и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол), получая 78 мг ({6-[2-({[(3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]карбонил}амино)этил]пиридин-2-ил}окси)уксусной кислоты в виде твердого вещества белого цвета.

Пример 49

Раствор 480 мг (3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-N-{[6-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]метокси}-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в 4,8 мл дихлорметана охлаждают до 0°C, добавляют туда 4,5 мг DMAP и 0,13 мл пиридина и затем по каплям добавляют 0,7 мл уксусного ангидрида, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол), получая (6-{[(ацетил{[3-(2,4-дихлорфенил)-2-{2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]карбонил}амино)окси]метил}пиридин-2-ил)метилацетат.

Пример 50

Раствор 714 мг (3R,4R)-3-(2,4-дихлорфенил)-N-{1-[6-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]этил}-2-{(1S,2S)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в 14,3 мл хлороформа охлаждают до 0°C и добавляют туда 0,23 мл триэтиламина, 0,16 мл уксусного ангидрида и 6,8 мг DMAP, в таком порядке, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и добавляют туда смесь этилацетат-вода для разделения жидкости, затем промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Раствор сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении, получая {6-[1-({[(3R,4R)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1S,2S)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]карбонил}амино)этил]пиридин-2-ил}метилацетат.

Пример 51

К 591 мг [({[(3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]карбонил}амино)окси]уксусной кислоты добавляют 8 мл ДМФА, 200 мг трет-бутилгидразинкарбоксилата, 205 мг HOBt и 388 мг WSC гидрохлорида, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляют туда этилацетат и воду для разделения жидкости. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют 7,7 мл дихлорметана, затем охлаждают до 0°C и добавляют 1,2 мл трифторуксусной кислоты, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ метанол) и перекристаллизовывают из этилацетата, получая 417 мг (3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-N-(2-гидразино-2-оксоэтокси)-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в виде порошкообразного кристаллического вещества белого цвета.

Пример 52

Раствор 153 мг (6-{[({[(3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]карбонил}амино)окси]метил}-1-оксидопиридин-3-ил)метилбензоата в 3 мл этанола охлаждают до 0°C и добавляют туда 32 мг гидроксида натрия, затем перемешивают при 0°C в течение 2 часов. Раствор нейтрализуют 1 М раствором соляной кислоты и добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и хлороформ для разделения жидкости. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол), получая 24 мг (3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-N-{[5-(гидроксиметил)-1-оксидопиридин-2-ил]метокси}-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида.

Пример 53

К раствору 700 мг (3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоновой кислоты, 351 мг 1-фенилметансульфонамида и 334 мг DMAP в 10,5 мл ДМФА добавляют 525 мг WSC/гидрохлорида, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют туда 0,1 М раствор соляной кислоты, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол) и затем добавляют туда этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для разделения жидкости. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Добавляют туда этилацетат и диизопропиловый эфир и осажденное твердое вещество собирают фильтрованием, получая 33 мг (3RS,4RS)-N-(бензилсульфонил)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в виде бесцветного твердого вещества.

Пример 54

К раствору 566 мг (3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-N-[(2,2-диметил-4Н-[1,3]диоксино[5,4-b]пиридин-6-ил)метокси]-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в 11,3 мл ТГФ добавляют 3,2 мл 1 М раствора соляной кислоты, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Далее добавляют 1,6 мл 1 М раствора соляной кислоты, затем перемешивают в течение 2 дней. Раствор нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол) и перекристаллизовывают из этилацетата, получая 196 мг rel-(3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-N-{[5-гидрокси-6-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]метокси}-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в виде кристаллического вещества белого цвета.

Пример 55

К раствору 433 мг 6-{[(ацетил{[3-(2,4-дихлорфенил)-2-{2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]карбонил}амино)окси]метил}-1-оксидопиридин-2-ил)метилацетата в 8,7 мл метанола добавляют 160 мг карбоната калия, затем перемешивают. В этот раствор добавляют 1 М раствор соляной кислоты и затем насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол). Добавляют туда этилацетат, этанол и диизопропиловый эфир для отверждения, получая 164 мг 3-(2,4-дихлорфенил)-N-{[6-(гидроксиметил)-1-оксидопиридин-2-ил]метокси}-2-{2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в виде бесцветного твердого вещества.

Пример 56

К раствору 777 мг {6-[1-({[(3R,4R)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1S,2S)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]карбонил}амино)этил]-1-оксидопиридин-2-ил}метилацетата в 17 мл метанола добавляют 0,21 мл моногидрата гидразина, затем перемешивают в течение одной недели. Добавляют туда этилацетат, затем все перемешивают, концентрируют и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол). Этилацетат и диизопропиловый эфир используют для получения порошка, таким образом получая 501 мг (3R,4R)-3-(2,4-дихлорфенил)-N-{1-[6-(гидроксиметил)-1-оксидопиридин-2-ил]этил}-2-{(1S,2S)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в виде бесцветного твердого вещества.

Пример 57

Смесь 590 мг 3-{[({[(3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]карбонил}амино)окси]метил}бензойной кислоты, 217 мг CDI и 9 мл ДМФА перемешивают при температуре 50°C в течение 1 часа и затем добавляют 241 мг гуанидинкарбоната, после чего перемешивают при этой температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор оставляют охлаждаться и растворитель затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол) и перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая 348 мг (3RS,4RS)-N-({3-[(диаминометилен)карбамоил]бензил}окси)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1SR,2SR)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида в виде бесцветного твердого вещества.

Пример 58

К смеси 990 мг 4-метоксибензил (3-{2-[({(3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-[(1SR,2SR)-2-гидроксициклогексил]-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил}карбонил)амино]этил}фенил)ацетата и 10 мл этиленхлорида добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты при комнатной температуре, затем перемешивают в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 20 мл метанола и добавляют туда 20 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия при комнатной температуре, затем перемешивают в течение 30 минут. Органический растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток разбавляют этилацетатом и нейтрализуют 1 М раствором соляной кислоты. Продукт экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол), получая 339 мг (3-{2-[({(3RS,4RS)- 3-(2,4-дихлорфенил)-2-[(1SR,2SR)-2-гидроксициклогексил]-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил}карбонил)амино]этил}фенил)уксусной кислоты в виде бесцветного твердого вещества.

Пример 59

К смеси 980 мг (3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-[(1SR,2SR)-2-гидроксициклогексил]-N-[2-(3-гидроксифенил)этил]-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида, 1160 мг трифенилфосфина, 1080 мг трет-бутил (2R)-2-гидроксипропаната и 30 мл ТГФ добавляют 770 мг диэтилазодикарбоксилата при комнатной температуре, затем перемешивают в течение 12 часов. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол), получая 1460 мг трет-бутил (2S)-2-(3-{2-[({(3RS,4RS)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-[(1SR,2SR)-2-гидроксициклогексил]-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил}карбонил)амино]этил}фенокси)пропаната в виде твердого вещества желтого цвета.

Соединения примеров 60-899, представленных в приведенных ниже таблицах, получают аналогично способам примеров 1-59, используя в каждом случае соответствующие исходные вещества. Структуры каждого соединения примера представлены в таблицах 70-275, и способы получения и физико-химические данные каждого соединения примера указаны в таблицах 276-300.

Кроме того, структуры других соединений согласно настоящему изобретению указаны в таблицах 301-302. Их можно без труда синтезировать, используя способы получения, описанные выше, способы, описанные в примерах, способы, очевидные для квалифицированного специалиста в данной области, или модифицируя данные способы.

Таблицы 14-302 перенесены в графическую часть.

Промышленная применимость

Соединение (I) согласно настоящему изобретению, как описано выше, пригодно в качестве терапевтического агента в случае заболеваний, которые связаны с рецепторами ВВ2, в частности, в случае IBS, так как оно обладает превосходной антагонистической активностью в отношении рецептора ВВ2 и, дополнительно, это соединение проявляет превосходную эффективность относительно нарушений дефекации.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным тетрагидроизохинолин-1-она, общей формулой (I), или к их фармацевтически приемлемым солям, где R¹: низший алкилен-ОН, низший алкилен-N(R⁰)(R⁶), низший алкилен-CO₂R⁰, С_5-6циклоалкил, С_6-10циклоалкенил, арил, гетероциклическая группа, -(низший алкилен, замещенный -OR⁰)-арил или низший алкилен-гетероциклическая группа, где низший алкилен в R¹ может быть замещен 1-2 группами G¹; циклоалкил, циклоалкенил и гетероциклическая группа в R¹ могут быть замещены 1-2 группами G²; арил может быть замещен 1-2 группами G³; R⁰: одинаковые или отличные друг от друга, каждый, означают -Н или низший алкил, R⁶: R⁰ или -S(O)₂-низший алкил, R²: низший алкил, низший алкилен-OR⁰, низший алкилен-арил, низший алкилен-О-низший алкилен-арил, -CO₂R⁰, -C(O)N(R⁰)₂, -C(O)N(R⁰)-арил, -C(O)N(R⁰)-низший алкилен-арил, арил или гетероциклическая группа, где арил в R² может быть замещен 1-3 группами G⁴; R³: -Н или низший алкил, или R² и R³ могут быть объединены с образованием С₅-алкилена; R⁴: -N(R⁷)(R⁸), -N(R¹⁰)-OR⁷, -N(R⁰)-N(R⁰)(R⁷), -N(R⁰)-S(O)₂-арил или -N(R⁰)-S(O)₂-R⁷, R⁷: низший алкил, галоген-низший алкил, низший алкилен-CN, низший алкилен-OR⁰, низший алкилен-CO₂R⁰, низший алкилен-С(O)N(R⁰)₂, низший алкилен-C(O)N(R⁰)N(R⁰)₂, низший алкилен-С(=NOH)NH₂, гетероарил, низший алкилен-Х-арил или низший алкилен-Х-гетероциклическая группа, где низший алкилен в R⁷ может быть замещен 1-2 группами G¹; арил, гетероарил и гетероциклическая группа в R⁷ могут быть замещены 1-2 группами G⁶; X: простая связь, -О-, -С(О)-, -N(R⁰)-, -S(O)_p- или *-C(O)N(R⁰)-, где * в X имеет значение от связи до низшего алкилена, m: целое число от 0 до 1, p: целое число 2, R⁸: -Н, или R⁷ и R⁸ могут быть объединены с образованием группы низший алкилен-N(R⁹)-низший алкилен, R⁹: арил, R¹⁰: -Н, R⁵: низший алкил, галоген, нитро, -OR⁰, -N(R⁰)₂, или -О-низший алкилен-арил, где группа G¹: -OR⁰, N(R⁰)(R⁶) и арил; группа G²: низший алкил, низший алкилен-OR⁰, -OR⁰, -N(R⁰)₂, -N(R⁰)-низший алкилен-OR⁰, -N(R⁰)C(O)OR⁰, -N(R⁰)C(O)-низший алкилен-OR⁰, -N(R⁰)C(O)N(R⁰)₂, -N(R⁰)C(=NR⁰)-низший алкил, -N(R⁰)S(O)₂-низший алкил, -N(низший алкилен-CO₂R⁰)-S(O)₂-низший алкил, -N(R⁰)S(O)₂-арил, -N(R⁰)S(O)₂N(R⁰)₂, -S(O)₂-низший алкил, -CO₂R⁰, -CO₂-низший алкилен-Si(низший алкил)₃, -C(O)N(R⁰)₂, -C(O)N(R⁰)-низший алкилен-OR⁰, -C(O)N(R⁰)-низший алкилен-N(R⁰)₂, -C(O)N(R⁰)-низший алкилен-CO₂R⁰, -C(O)N(R⁰)-O- низший алкилен-гетероциклическая группа, -C(O)R⁰, -C(O)-низший алкилен-OR⁰, С(О)-гетероциклическая группа и оксо; при условии, что «арил» в группе G² может быть замещен одним низшим алкилом; группа G³: -OR⁰; группа G⁴: галоген, CN, нитро, низший алкил, -OR⁰, -N(R⁰)₂, -CO₂R⁰; группа G⁵: галоген, -OR⁰, -N(R⁰)₂ и арил; группа G⁶: галоген, низший алкил, который может быть замещен -OR⁰, галоген-низший алкил, который замещен -OR⁰, -OR⁰, -CN, -N(R⁰)₂, -CO₂R⁰, -C(O)N(R⁰)₂, низший алкилен-ОС(O)R⁰, низший алкилен-ОС(O)-арил, низший алкилен-CO₂R⁰, галоген-низший алкилен-CO₂R⁰, низший алкилен-С(O)N(R⁰)₂, галоген-низший алкилен-C(O)N(R⁰)₂, -О-низший алкилен-CO₂R⁰, -О-низший алкилен-CO₂-низший алкилен-арил, -C(O)N(R⁰)S(O)₂-низший алкил, низший алкилен-C(O)N(R⁰)S(O)₂-низший алкил, -S(O)₂-низший алкил, -S(O)₂N(R⁰)₂, гетероциклическая группа, -C(-NH)=NO-C(O)O-C_1-10-алкил, -C(=NOH)NH₂, C(O)N=C(N(R⁰)₂)₂, -N(R⁰)C(O)R⁰, -N(R⁰)C(O)-низший алкилен-OR⁰, -N(R⁰)C(O)OR⁰, -С(арил)₃ и оксо; при условии, что «гетероциклическая группа» в группе G⁶ замещена 1 группой, выбранной из группы, состоящей из -OR⁰, оксо и тиоксо (=S); где «циклоалкенил» относится к С_5-10 циклоалкенилу, включающей кольцевую группу, конденсированную с бензольным кольцом по месту двойной связи; «арил» относится к ароматической моноциклической С₆-углеводородной группе; «гетероциклическая группа» означает кольцевую группу, состоящую из i) моноциклического 5-6-членного гетероцикла, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, или ii) бициклического 8-9-членного гетероцикла, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из О, S и N, которые получают путем конденсации моноциклического гетероцикла и одного кольца, выбранного из группы, состоящей из моноциклического гетероцикла, бензольного кольца, при этом кольцевой атом N может быть окислен с образованием оксида; «гетероарил» означает пиридил или бензимидазолил; при условии исключения известных соединений, указанных в п.1 формулы изобретения. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I), к применению соединения формулы (I) и способу лечения с использованием соединения формулы (I). Технический результат: получены новые производные тетрагидроизохинолин-1-она, полезные в качестве антагониста рецептора ВВ2. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 302 табл., 59 пр.

1. Производное тетрагидроизохинолин-1-она, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:

где символы в формуле имеют следующие значения:
R¹: низший алкилен-ОН, низший алкилен-N(R⁰)(R⁶), низший алкилен-CO₂R⁰, С_5-6циклоалкил, С_6-10циклоалкенил, арил, гетероциклическая группа, -(низший алкилен, замещенный -(OR⁰)-арил или низший алкиленгетероциклическая группа,
где низший алкилен в R¹ может быть замещен 1-2 группами, выбранными из группы G¹; циклоалкил, циклоалкенил и гетероциклическая группа в R¹ могут быть замещены 1-2 группами, выбранными из группы G²; арил может быть замещен 1-2 группами, выбранными из группы G³;
R⁰: одинаковые или отличные друг от друга, каждый, означают -Н или низший алкил,
R⁶: R⁰, или -S(O)₂-низший алкил,
R²: низший алкил, низший алкилен-OR⁰, низший алкилен-арил, низший алкилен-О-низший алкилен-арил, -CO₂R⁰, -C(O)N(R⁰)₂, -C(O)N(R⁰)-арил, -C(O)N(R⁰)-низший алкилен-арил, арил или гетероциклическая группа,
где арил в R² может быть замещен 1-3 группами, выбранными из группы G⁴;
R³: -Н или низший алкил,
или R² и R³ могут быть объединены с образованием С₅-алкилена;
R⁴: -N(R⁷)(R⁸), -N(R¹⁰)-OR⁷, -N(R⁰)-N(R⁰)(R⁷), -N(R⁰)-S(O)₂-арил или -N(R⁰)-S(O)₂-R⁷,
R⁷: низший алкил, галогеннизший алкил, низший алкилен-CN, низший алкилен-OR⁰, низший алкилен-CO₂R⁰, низший алкилен-С(О)N(R⁰)₂, низший алкилен-C(O)N(R⁰)N(R⁰)₂, низший алкилен-С(=NOH)NH₂, гетероарил, низший алкилен-Х-арил или низший алкилен-Х-гетероциклическая группа,
где низший алкилен в R⁷ может быть замещен 1-2 группами, выбранными из группы G¹; арил, гетероарил и гетероциклическая группа в R⁷ могут быть замещены 1-2 группами, выбранными из группы G⁶;
X: простая связь, -О-, -С(О)-, -N(R⁰)-, -S(O)_p- или *-C(O)N(R⁰)-,
где * в X имеет значение от связи до низшего алкилена,
m: целое число от 0 до 1,
p: целое число 2,
R⁸: -Н,
или R⁷ и R⁸ могут быть объединены с образованием группы низший алкилен-N(R⁹)-низший алкилен,
R⁹: арил,
R¹⁰: -Н,
R⁵: низший алкил, галоген, нитро, -OR⁰, -N(R⁰)₂, или -О-низший алкилен-арил,
где группа G¹: -OR⁰, N(R⁰)(R⁶) и арил;
группа G²: низший алкил, низший алкилен-OR⁰, -OR⁰, -N(R⁰)₂, -N(R⁰)-низший алкилен-OR⁰, -N(R⁰)C(O)OR⁰, -N(R⁰)С(O)-низший алкилен-OR⁰, -N(R⁰)C(O)N(R⁰)₂, -N(R⁰)C(=NR⁰)-низший алкил, -N(R⁰)S(O)₂-низший алкил, -N(низший алкилен-CO₂R⁰)-S(O)₂-низший алкил, -N(R⁰)S(O)₂-арил, -N(R⁰)S(O)₂N(R⁰)₂, -S(O)₂-низший алкил, -CO₂R⁰, -CO₂-низший алкилен-Si(низший алкил)₃, -C(O)N(R⁰)₂, -C(O)N(R⁰)-низший алкилен-OR⁰, -C(O)N(R⁰)-низший алкилен-N(R⁰)₂, -C(O)N(R⁰)-низший алкилен-CO₂R⁰, -C(O)N(R⁰)-O-низший алкиленгетероциклическая группа, -C(O)R⁰, -C(O)-низший алкилен-OR⁰, С(O)-гетероциклическая группа и оксо;
при условии, что «арил» в группе G² может быть замещен одним низшим алкилом;
группа G³: -OR⁰;
группа G⁴: галоген, CN, нитро, низший алкил, -OR⁰, -N(R⁰)₂, -CO₂R⁰;
группа G⁵: галоген, -OR⁰, -N(R⁰)₂ и арил;
группа G⁶: галоген, низший алкил, который может быть замещен -OR⁰, галоген-низший алкил, который замещен -OR⁰, -OR⁰, -CN, -N(R⁰)₂, -CO₂R⁰, -C(O)N(R⁰)₂, низший алкилен-OC(O)R⁰, низший алкилен-ОС(O)-арил, низший алкилен-CO₂R⁰, галоген-низший алкилен-CO₂R⁰, низший алкилен-C(O)N(R⁰)₂, галогеннизший алкилен-C(O)N(R⁰)₂, -О-низший алкилен-CO₂R⁰, -О-низший алкилен-CO₂-низший алкилен-арил, -C(O)N(R⁰)S(O)₂-низший алкил, низший алкилен-C(O)N(R⁰)S(O)₂-низший алкил, -S(O)₂-низший алкил, -S(O)₂N(R⁰)₂, гетероциклическая группа, -C(-NH)=NO-С(О)О-С_1-10-алкил, -C(=NOH)NH₂, -C(O)N=C(N(R⁰)₂)₂, -N(R⁰)C(O)R⁰, -N(R⁰)C(O)-низший алкилен-OR⁰, -N(R⁰)C(O)OR⁰, -С(арил)₃ и оксо;
при условии, что «гетероциклическая группа» в группе G⁶ замещена 1 группой, выбранной из группы, состоящей из -OR⁰, оксо и тиоксо (=S);
где «циклоалкенил» относится к С_5-10 циклоалкенилу, включающему кольцевую группу, конденсированную с бензольным кольцом по месту двойной связи;
«арил» относится к ароматической моноциклической С₆-углеводородной группе;
«гетероциклическая группа» означает кольцевую группу, состоящую из i) моноциклического 5-6-членного гетероцикла, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, или ii) бициклического 8-9-членного гетероцикла, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из О, S и N, которые получают путем конденсации моноциклического гетероцикла и одного кольца, выбранного из группы, состоящей из моноциклического гетероцикла, бензольного кольца, при этом кольцевой атом N может быть окислен с образованием оксида;
«гетероарил» означает пиридил или бензимидазолил;
при условии, что, когда R⁴ означает -N(R⁷)(R⁸), исключаются
(1) соединение, где R¹ означает незамещенный циклопентил и R² означает незамещенный 2-тиенил;
(2) соединение, где R¹ означает незамещенный циклогексил и R² означает 4-метоксифенил;
(3) соединение, где R¹ означает 4-метоксифенил и R² означает 4-метоксифенил; и
(4) соединение, где R¹ означает (морфолин-4-ил)этил и R² означает 4-этоксифенил,
при условии, что исключаются
2,3-бис(4-хлорфенил)-N-(2-метоксиэтил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамид,
3-(4-хлорбензил)-2-(4-хлорфенил)-N-(2-метоксиэтил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамид,
3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-циклопропил-N-(2-фурилметил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидризохинолин-4-карбоксамид,
3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-циклопропил-N-(2-метоксиэтил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамид,
Этил 3-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-4-{[2-(4-метоксифенил)этил]карбамоил}-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил}пропаноат,
N-бензил-3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-1-оксо-2-(тетрагидрофуран-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамид,
3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-(2-метоксиэтил)-2-(2-морфолин-4-илэтил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамид,
3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-(2-фурилметил)-N-(2-метоксиэтил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамид,
3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-(2-фурилметил)-2-(2-морфолин-4-илэтил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамид и
(4-хлорфенил)[3-(4-хлорфенил)-4-[(2-метоксиэтил)карбамоил]-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]уксусная кислота].

2. Соединение, как описано в п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ означает -Н.

3. Соединение, как описано в п.2, или его фармацевтически приемлемая соль, где R² означает фенил, который может быть замещен галогеном, низшим алкилом или -OR⁰.

4. Соединение, как описано в п.3, или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ означает С_5-6циклоалкил.

5. Соединение, как описано в п.1, выбранное из группы, состоящей из
(3R,4R)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1S,2S)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-N-(пиридин-2-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида,
(3R,4R)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1S,2S)-2-(метилсульфонил)амино]циклогексил}-N-[(1-оксидопиридин-2-ил)метокси]-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида,
3-{[({[(3R,4R)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1S,2S)-2-[(метилсульфонил)амино] циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]карбонил}амино)окси]метил}бензойной кислоты,
(4-{[({[(3R,4R)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1S,2S)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]карбонил}амино)окси]метил}фенил)уксусной кислоты,
(3-{[({[(3R,4R)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1S,2S)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]карбонил}амино)окси]метил}фенокси)уксусной кислоты,
{3-[2-({[(3R,4R)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1S,2S)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]карбонил}амино)этил]фенил}(дифтор)уксусной кислоты,
(3R,4R)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1S,2S)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-N-(2-{3-[(метилсульфонил)карбамоил]фенил}этил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамида,
{4-[2-({[(3R,4R)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1S,2S)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]карбонил}амино)этил]фенил}уксусной кислоты и
4-(3-{[({[(3R,4R)-3-(2,4-дихлорфенил)-2-{(1S,2S)-2-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]карбонил}амино)окси]метил}фенокси)бутановой кислоты;
или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Фармацевтическая композиция для лечения синдрома раздраженной толстой кишки, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, которая представляет собой антагонист рецептора ВВ2.

8. Фармацевтическая композиция по п.6, которая представляет собой терапевтический агент против синдрома раздраженной толстой кишки.

9. Фармацевтическая композиция по п.6, которая представляет собой терапевтический агент против раковых заболеваний.

10. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для получения антагониста рецептора ВВ2, терапевтического агента против синдрома раздраженной толстой кишки или терапевтического агента против раковых заболеваний.

11. Способ лечения синдрома раздраженной толстой кишки или раковых заболеваний, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.