ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола или его фармацевтически приемлемой соли. Более определенно, настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме фармацевтически приемлемой соли (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола. Настоящее изобретение также относится к составам и терапевтическим применениям такой полиморфной формы.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Соединение (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диол представлен формулой (I) ниже.

(I)

Получение соединения (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола в виде соли гидрохлорида описано в Примере 190 WO2017/212385 и изображено следующим образом.

В этой методике с трет-бутил-6-(дифторметил)-8-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-дигидрокси-4-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентил)окси)-5-фтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата сначала снимают защиту в смеси дихлорметана и диоксана/HCl. Осажденное твердое вещество отделяют, высушивают и лиофилизируют с получением соли гидрохлорида (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола в виде «светло-желтого твердого вещества». Определенная твердая форма полученной соли гидрохлорида (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола не указана. (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диол может быть получен из этой соли стандартными методами повышения основности.

Получение соединения (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола в виде соли гидрохлорида, как описано в Примере 190 WO2017/212385, было воспроизведено как можно точнее в Ссылочном примере 1 в настоящем описании. PXRD и элементный анализ показывают, что продукт, полученный в Примере 190, является аморфным дигидрохлоридом, содержащим приблизительно 1 моль воды на моль (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола.

В WO2017/212385 (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диол описан как ингибитор PRMT5, пригодный для лечения аномального роста клеток у млекопитающих, в частности у людей, в частности для лечения рака.

Рак человека включает широкий спектр заболеваний, которые в совокупности являются одной из основных причин смерти в развитых странах по всему миру (American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005. Atlanta: American Cancer Society; 2005). Прогрессирование рака вызывается сложной серией множественных генетических и молекулярных явлений, включая генные мутации, хромосомные транслокации и кариотипические аномалии (Hanahan & Weinberg, The hallmarks of cancer. Cell 2000; 100: 57-70). Хотя основные генетические причины рака являются как разнообразными, так и сложными, было обнаружено, что каждый тип рака проявляет общие черты и приобретенные способности, которые способствуют его прогрессированию. Эти приобретенные способности включают нарушение регуляции роста клеток, устойчивую способность рекрутировать кровеносные сосуды (т. е. ангиогенез) и способность опухолевых клеток распространяться локально, также как метастазировать во вторичные участки органов (Hanahan & Weinberg 2000 выше). Следовательно, возможность идентифицировать новые терапевтические средства, которые ингибируют молекулярные мишени, которые изменяются во время прогрессирования рака, или нацеливаются на множественные процессы, которые являются общими для прогрессирования рака в различных опухолях, представляет собой значительную неудовлетворенную потребность.

Посттрансляционная модификация остатков аргинина путем метилирования является важной для многих критических клеточных процессов, включая ремоделирование хроматина, транскрипцию генов, трансляцию белков, сигнальную трансдукцию, сплайсинг РНК и пролиферацию клеток. Метилирование аргинина катализируется ферментами протеин-аргинин-метилтрансферазы (PRMT). Всего существует девять членов PRMT, и в отношении восьми было сообщено о ферментативной активности на целевых субстратах.

Семейство ферментов протеин-аргинин-метилтрансферазы (PRMT) использует S-аденозилметионин (SAM) для переноса метильных групп на остатки аргинина на целевых белках. PRMT типа I катализируют образование монометиларгинина и асимметричных диметиларгининов, в то время как PRMT типа II катализируют монометиларгинин и симметричные диметиларгинины. PRMT5 представляет собой фермент типа II, дважды переносящий метильную группу от SAM к двум атомам щ-гуанидино азота аргинина, что приводит к щ-NG, N’G дисимметричному метилированию белковых субстратов.

Белок PRMT5 находится как в ядре, так и в цитоплазме и имеет несколько белковых субстратов, таких как гистоны, факторы транскрипции и сплайсосомные белки. PRMT5 имеет партнера по связыванию, Mep50 (метилосомный белок 50) и функционирует во множестве белковых комплексов. PRMT5 связан с комплексами ремоделирования хроматина (SWI/SNF, NuRD) и эпигенетически контролирует гены, участвующие в развитии, пролиферации и дифференцировке клеток, включая опухолевые супрессоры, посредством метилирования гистонов (Karkhanis, V. et al., Versatility of PRMT5 Induced Methylation in Growth Control and Development, Trends Biochem Sci 36(12) 633-641 (2011)). PRMT5 также контролирует экспрессию генов посредством ассоциации с белковыми комплексами, которые рекрутируют PRMT5 для метилирования некоторых факторов транскрипции - p53 (Jansson, M. et al., Arginine Methylation Regulates the p53 Response, Nat. Cell Biol. 10, 1431-1439 (2008)); E2F1 (Zheng, S. et al., Arginine Methylation-Dependent Reader-Writer Interplay Governs Growth Control by E2F-1, Mol Cell 52(1), 37-51 (2013)); HOXA9 (Bandyopadhyay, S. et al., HOXA9 Methylation by PRMT5 is Essential for Endothelial Cell Expression of Leukocyte Adhesion Molecules, Mol. Cell. Biol. 32(7): 1202-1213 (2012)) и NFкB (Wei, H. et al., PRMT5 dimethylates R30 of the p65 Subunit to Activate NFкB, PNAS 110(33), 13516-13521 (2013)). В цитоплазме PRMT5 имеет разнообразный набор субстратов, участвующих в других клеточных функциях, включая сплайсинг РНК (белки Sm), сборку Гольджи (gm130), биогенез рибосом (RPS10), подавление гена, опосредованное пиРНК (белки Piwi) и передачу сигналов EGFR (Karkhanis, 2011).

Дополнительные документы, относящиеся к PRMT5, включают: Aggarwal, P. et al., (2010) Nuclear Cyclin D1/CDK4 Kinase Regulates CUL4B Expression and Triggers Neoplastic Growth via Activation of the PRMT5 Methyltransferase, Cancer Cell 18; 329-340; Bao, X. et al., Overexpression of PRMT5 Promotes Tumor Cell Growth and is Associated with Poor Disease Prognosis in Epithelial Ovarian Cancer, J Histochem Cytochem 61: 206-217 (2013); Cho E. et al, Arginine Methylation Controls Growth Regulation by E2F1, EMBO J. 31(7) 1785-1797 (2012); Gu, Z. et al., Protein Arginine Methyltransferase 5 Functions in Opposite Ways in the Cytoplasm and Nucleus of Prostate Cancer Cells, PLoS One 7(8) e44033 (2012); Gu, Z. et al., Protein Arginine Methyltransferase 5 is Essential for Growth of Lung Cancer Cells, Biochem J. 446: 235-241 (2012); Kim, J. et al., Identification of Gastric Cancer Related Genes Using a cDNA Microarray Containing Novel Expressed Sequence Tags Expressed in Gastric Cancer Cells, Clin Cancer Res. 11(2) 473-482 (2005); Nicholas, C. et al., PRMT5 is Upregulated in Malignant and Metastatic Melanoma and Regulates Expression of MITF and p27(Kip1), PLoS One 8(9) e74710 (2012); Powers, M. et al., Protein Arginine Methyltransferase 5 Accelerates Tumor Growth by Arginine Methylation of the Tumor Suppressor Programmed Cell Death 4, Cancer Res. 71(16) 5579-5587 (2011); Wang, L. et al., Protein Arginine Methyltransferase 5 Suppresses the Transcription of the RB Family of Tumor Suppressors in Leukemia and Lymphoma Cells, Mol. Cell Biol. 28(20), 6262-6277 (2008).

PRMT5 сверхэкспрессируется при многих видах рака и наблюдался в образцах у пациентов и клеточных линиях, включая B-клеточную лимфому и лейкоз (Wang, 2008) и следующие солидные опухоли: желудка (Kim 2005), пищевода (Aggarwal, 2010), молочной железы (Powers, 2011), легкого (Gu, 2012), простаты (Gu, 2012), меланому (Nicholas 2012), толстой кишки (Cho, 2012) и яичника (Bao, 2013). Во многих из этих видов рака сверхэкспрессия PRMT5 коррелировала с плохим прогнозом. Аберрантное метилирование аргинина субстратов PRMT5 было связано с другими показаниями в дополнение к раку, такими как метаболические нарушения, воспалительные и аутоиммунные заболевания и гемоглобинопатии.

Учитывая его роль в регулировании различных биологических процессов, PRMT5 является привлекательной мишенью для модуляции низкомолекулярными ингибиторами, такими как (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диол.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Полиморфные формы представляют собой различные кристаллические формы одного и того же соединения. Термин «полиморфная форма» может включать или не включать другие кристаллические твердые молекулярные формы, включая гидраты (например, связанную воду, присутствующую в кристаллической структуре) и сольваты (например, связанные растворители, отличные от воды, присутствующей в кристаллической структуре) того же соединения. Полиморфные формы обычно имеют различные кристаллические структуры вследствие различной упаковки молекул в решетке. Это приводит к различной симметрии кристалла и/или параметрам элементарной ячейки, которые напрямую влияют на его физические свойства, такие как характеристики дифракции рентгеновских лучей кристаллов или порошков.

Полиморфные формы представляют интерес для фармацевтической промышленности и особенно для тех, кто занимается разработкой подходящих лекарственных форм. Если полиморфная форма не сохраняется постоянной во время клинических исследований или исследований стабильности, точная используемая или изученная лекарственная форма может быть несопоставима от одной партии к другой. Также желательно иметь способы получения соединения с выбранной полиморфной формой с высокой чистотой, когда соединение используется в клинических исследованиях или в коммерческих продуктах, поскольку любые присутствующие примеси могут вызывать нежелательные токсикологические эффекты. Определенные полиморфные формы могут также проявлять повышенную (например, термодинамическую) стабильность или их легче производить с высокой чистотой в больших количествах, и таким образом они более подходят для включения в фармацевтические составы. Определенные полиморфные формы могут проявлять другие предпочтительные физические свойства, такие как отсутствие тенденций к гигроскопичности, улучшенная растворимость и повышенные скорости растворения вследствие различной энергии кристаллической решетки.

Для фармацевтической разработки и коммерциализации необходимо идентифицировать твердую форму (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, которые могут быть легко изготовлены, обработаны и составлены. Следовательно, существует необходимость идентифицировать твердую форму (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, обладающую желательными физико-химическими и технологическими свойствами.

Настоящее изобретение предоставляет новую кристаллическую форму фармацевтически приемлемой соли (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола. Более определенно настоящее изобретение относится к кристаллическому (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрату, обладающему желательными свойствами, такими как высокая кристалличность, высокая чистота и предпочтительная физическая стабильность, химическая стабильность, растворение и механические свойства. В частности, кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат предоставляет улучшенную физическую стабильность (включая низкую гигроскопичность) по сравнению с солью гидрохлорида (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола, раскрытой в WO2017/212385.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На Фигуре 1 показана дифрактограмма кристаллического (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрата.

На Фигуре 2 показан ¹³C твердотельный ЯМР-спектр кристаллического (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрата.

На Фигуре 3 показан ¹⁹F твердотельный ЯМР-спектр кристаллического (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрата.

На Фигуре 4 показан Фурье-Раман-спектр кристаллического (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрата.

На Фигуре 5 показана структура (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрата (протоны на OW3 на Фигуре 5 не показаны), как определено с помощью дифракции рентгеновских лучей на монокристаллах.

На Фигуре 6 показана дифрактограмма кристаллического (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата, синтезированного в Примере 1A.

На Фигуре 7 показана дифрактограмма аморфного (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола (ди)гидрохлорида, синтезированного в Ссылочном примере 1 и дополнительно обсужденного в Ссылочных примерах 2 и 3.

На Фигуре 8 показаны дифрактограммы (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола (ди)гидрохлорида, синтезированного в Ссылочном примере 1, до воздействия 80% ОВ (аморфный, единственный определенный пик представляет собой, вероятно, артефактный пик получения образца) (A) и после хранения при более 80% ОВ (кристаллический) (B).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение можно легче понять со ссылкой на нижеследующее подробное описание вариантов осуществления изобретения, и Примеры, и Фигуры, включенные в настоящее описание. Следует понимать, что используемая в настоящем описании терминология предназначена только в целях описания определенных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения. Кроме того, следует понимать, что, если в настоящем описании не указано иначе, используемая в настоящем описании терминология должна иметь ее традиционное значение, известное в соответствующей области техники.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся дифрактограммой, измеренной с использованием Cu K-альфа (длина волны 1,54 Е) излучения, содержащей, по меньшей мере, 3 характеристических пика, выбранных из приблизительно 5,8, 10,5, 10,7, 11,5 и 17,5 градусов 2-тета (+/- 0,2 градуса 2-тета).

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся дифрактограммой, измеренной с использованием Cu K-альфа (длина волны 1,54 Е) излучения, содержащей характеристические пики при приблизительно 5,8, 10,5 и 10,7 градусах 2-тета (+/- 0,2 градуса 2-тета).

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся дифрактограммой, измеренной с использованием Cu K-альфа (длина волны 1,54 Е) излучения, содержащей характеристические пики при приблизительно 5,8, 11,5 и 17,5 градусах 2-тета (+/- 0,2 градуса 2-тета).

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся дифрактограммой, измеренной с использованием Cu K-альфа (длина волны 1,54 Е) излучения, содержащей характеристические пики при приблизительно 5,8, 10,5, 10,7 и 17,5 градусах 2-тета (+/- 0,2 градуса 2-тета).

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся дифрактограммой, измеренной с использованием Cu K-альфа (длина волны 1,54 Е) излучения, содержащей характеристические пики при приблизительно 5,8, 10,5, 10,7, 11,5 и 17,5 градусах 2-тета (+/- 0,2 градуса 2-тета).

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся дифрактограммой, измеренной с использованием Cu K-альфа (длина волны 1,54 Е) излучения, содержащей характеристические пики при приблизительно 5,8, 8,9, 10,5, 10,7, 11,5 и 17,5 градусах 2-тета (+/- 0,2 градуса 2-тета).

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся дифрактограммой, измеренной с использованием Cu K-альфа (длина волны 1,54 Е) излучения, по существу такой же, как показано на Фигуре 1.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся дифрактограммой, измеренной с использованием Cu K-альфа (длина волны 1,54 Е) излучения, имеющей список пиков PXRD по существу такой же, как в Таблице 1.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся ¹³C-ттЯМР спектром, содержащим характеристические пики при приблизительно 123,5 и 149,3 м.д.±0,2 м.д.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся ¹³C-ттЯМР спектром, содержащим характеристические пики при приблизительно 40,1, 123,5 и 149,3 м.д.±0,2 м.д.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся ¹³C-ттЯМР спектром, содержащим характеристические пики при приблизительно 40,1, 121,3, 123,5 и 149,3 м.д.±0,2 м.д.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся ¹³C-ттЯМР спектром, содержащим характеристические пики при приблизительно 40,1, 121,3, 123,5, 149,3 и 151,3 м.д.±0,2 м.д.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся ¹³C-ттЯМР спектром по существу таким же, как показано на Фигуре 2.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся списком пиков ¹³C-ттЯМР спектра по существу таким же, как в Таблице 2.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся ¹⁹F-ттЯМР спектром, содержащим характерный пик при приблизительно -129,6 м.д.±0,2 м.д.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся ¹⁹F-ттЯМР спектром, содержащим характеристические пики при приблизительно -129,6 и -128,4 м.д.±0,2 м.д.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся ¹⁹F-ттЯМР спектром по существу таким же, как показано на Фигуре 3.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся списком пиков ¹⁹F-ттЯМР спектра по существу таким же, как в Таблице 3.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся Фурье-Раман-спектром, содержащим характеристические пики при приблизительно 702 и 1630 см^-1±2 см^-1.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся Фурье-Раман-спектром, содержащим характеристические пики при приблизительно 702, 1604 и 1630 см^-1±2 см^-1.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся Фурье-Раман-спектром по существу таким же, как показано на Фигуре 4.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся списком пиков Фурье-Раман-спектра по существу таким же, как в Таблице 4.

Каждый из вариантов осуществления настоящего изобретения, описанных выше, может быть объединен с любым другим вариантом осуществления настоящего изобретения, описанным в настоящей заявке, не противоречащим варианту осуществления, с которым он объединен. Примеры таких комбинаций предоставлены ниже.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся дифрактограммой, измеренной с использованием Cu K-альфа (длина волны 1,54 Е) излучения, содержащей, по меньшей мере, 3 характеристических пика, выбранных из приблизительно 5,8, 10,5, 10,7, 11,5 и 17,5 градусов 2-тета (+/- 0,2 градуса 2-тета), и ¹³C-ттЯМР спектром, содержащим характеристические пики при приблизительно 123,5 и 149,3 м.д.±0,2 м.д.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся дифрактограммой, измеренной с использованием Cu K-альфа (длина волны 1,54 Е) излучения, содержащей, по меньшей мере, 3 характеристических пика, выбранных из приблизительно 5,8, 10,5, 10,7, 11,5 и 17,5 градусов 2-тета (+/- 0,2 градуса 2-тета), и ¹⁹F-ттЯМР спектром, содержащим характеристический пик при приблизительно -129,6 м.д.±0,2 м.д.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся дифрактограммой, измеренной с использованием Cu K-альфа (длина волны 1,54 Е) излучения, содержащей, по меньшей мере, 3 характеристических пика, выбранных из приблизительно 5,8, 10,5, 10,7, 11,5 и 17,5 градусов 2-тета (+/- 0,2 градуса 2-тета), и Фурье-Раман-спектром, содержащим характеристические пики при приблизительно 702 и 1630 см^-1±2 см^-1.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся ¹³C-ттЯМР спектром, содержащим характеристические пики при приблизительно 123,5 и 149,3 м.д.±0,2 м.д., и ¹⁹F-ттЯМР спектром, содержащим характеристический пик при приблизительно -129,6 м.д.±0,2 м.д.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся ¹³C-ттЯМР спектром, содержащим характеристические пики при приблизительно 123,5 и 149,3 м.д.±0,2 м.д., и Фурье-Раман-спектром, содержащим характеристические пики при приблизительно 702 и 1630 см^-1±2 см^-1.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся ¹⁹F-ттЯМР спектром, содержащим характеристический пик при приблизительно -129,6 м.д.±0,2 м.д., и Фурье-Раман-спектром, содержащим характеристические пики при приблизительно 702 и 1630 см^-1±2 см^-1.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся дифрактограммой, измеренной с использованием Cu K-альфа (длина волны 1,54 Е) излучения, содержащей, по меньшей мере, 3 характеристических пика, выбранных из приблизительно 5,8, 10,5, 10,7, 11,5 и 17,5 градусов 2-тета (+/- 0,2 градуса 2-тета), ¹³C-ттЯМР спектром, содержащим характеристические пики при приблизительно 123,5 и 149,3 м.д.±0,2 м.д., и ¹⁹F-ттЯМР спектром, содержащим характеристический пик при приблизительно -129,6 м.д.±0,2 м.д.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся дифрактограммой, измеренной с использованием Cu K-альфа (длина волны 1,54 Е) излучения, содержащей, по меньшей мере, 3 характеристических пика, выбранных из приблизительно 5,8, 10,5, 10,7, 11,5 и 17,5 градусов 2-тета (+/- 0,2 градуса 2-тета), ¹³C-ттЯМР спектром, содержащим характеристические пики при приблизительно 123,5 и 149,3 м.д.±0,2 м.д., и Фурье-Раман-спектром, содержащим характеристические пики при приблизительно 702 и 1630 см^-1±2 см^-1.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся дифрактограммой, измеренной с использованием Cu K-альфа (длина волны 1,54 Е) излучения, содержащей, по меньшей мере, 3 характеристических пика, выбранных из приблизительно 5,8, 10,5, 10,7, 11,5 и 17,5 градусов 2-тета (+/- 0,2 градуса 2-тета), ¹⁹F-ттЯМР спектром, содержащим характеристический пик при приблизительно -129,6 м.д.±0,2 м.д., и Фурье-Раман-спектром, содержащим характеристические пики при приблизительно 702 и 1630 см^-1±2 см^-1.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся ¹³C-ттЯМР спектром, содержащим характеристические пики при приблизительно 123,5 и 149,3 м.д.±0,2 м.д., ¹⁹F-ттЯМР спектром, содержащим характеристический пик при приблизительно -129,6 м.д.±0,2 м.д., и Фурье-Раман-спектром, содержащим характеристические пики при приблизительно 702 и 1630 см^-1±2 см^-1.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся дифрактограммой, измеренной с использованием Cu K-альфа (длина волны 1,54 Е) излучения, содержащей, по меньшей мере, 3 характеристических пика, выбранных из приблизительно 5,8, 10,5, 10,7, 11,5 и 17,5 градусов 2-тета (+/- 0,2 градуса 2-тета), ¹³C-ттЯМР спектром, содержащим характеристические пики при приблизительно 123,5 и 149,3 м.д.±0,2 м.д., ¹⁹F-ттЯМР спектром, содержащим характеристический пик при приблизительно -129,6 м.д.±0,2 м.д., и Фурье-Раман-спектром, содержащим характеристические пики при приблизительно 702 и 1630 см^-1±2 см^-1.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет по существу чистый кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся дифрактограммой, измеренной с использованием Cu K-альфа (длина волны 1,54 Е) излучения, содержащей, по меньшей мере, 3 характеристических пика, выбранных из приблизительно 5,8, 10,5, 10,7, 11,5 и 17,5 градусов 2-тета (+/- 0,2 градуса 2-тета).

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет по существу чистый кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся дифрактограммой, измеренной с использованием Cu K-альфа (длина волны 1,54 Е) излучения, содержащей характеристические пики при приблизительно 5,8, 10,5 и 10,7 градусах 2-тета (+/- 0,2 градуса 2-тета).

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет по существу чистый кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся дифрактограммой, измеренной с использованием Cu K-альфа (длина волны 1,54 Е) излучения, содержащей характеристические пики при приблизительно 5,8, 11,5 и 17,5 градусах 2-тета (+/- 0,2 градуса 2-тета).

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет по существу чистый кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся дифрактограммой, измеренной с использованием Cu K-альфа (длина волны 1,54 Е) излучения, содержащей характеристические пики при приблизительно 5,8, 10,5, 10,7 и 17,5 градусах 2-тета (+/- 0,2 градуса 2-тета).

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет по существу чистый кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся дифрактограммой, измеренной с использованием Cu K-альфа (длина волны 1,54 Е) излучения, содержащей характеристические пики при приблизительно 5,8, 10,5, 10,7, 11,5 и 17,5 градусах 2-тета (+/- 0,2 градуса 2-тета).

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет по существу чистый кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся дифрактограммой, измеренной с использованием Cu K-альфа (длина волны 1,54 Е) излучения, содержащей характеристические пики при приблизительно 5,8, 8,9, 10,5, 10,7, 11,5 и 17,5 градусах 2-тета (+/- 0,2 градуса 2-тета).

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет по существу чистый кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся дифрактограммой, измеренной с использованием Cu K-альфа (длина волны 1,54 Е) излучения, по существу такой же, как показано на Фигуре 1.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет по существу чистый кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся дифрактограммой, измеренной с использованием Cu K-альфа (длина волны 1,54 Е) излучения, имеющей список пиков PXRD по существу такой же, как в Таблице 1.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет по существу чистый кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся ¹³C-ттЯМР спектром, содержащим характеристические пики при приблизительно 123,5 и 149,3 м.д.±0,2 м.д.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет по существу чистый кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся ¹³C-ттЯМР спектром, содержащим характеристические пики при приблизительно 40,1, 123,5 и 149,3 м.д.±0,2 м.д.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет по существу чистый кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся ¹³C-ттЯМР спектром, содержащим характеристические пики при приблизительно 40,1, 121,3, 123,5 и 149,3 м.д.±0,2 м.д.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет по существу чистый кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся ¹³C-ттЯМР спектром, содержащим характеристические пики при приблизительно 40,1, 121,3, 123,5, 149,3 и 151,3 м.д.±0,2 м.д.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет по существу чистый кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся ¹³C-ттЯМР спектром по существу таким же, как показано на Фигуре 2.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет по существу чистый кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся списком пиков ¹³C-ттЯМР спектра по существу таким же, как в Таблице 2.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет по существу чистый кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся ¹⁹F-ттЯМР спектром, содержащим характеристический пик при приблизительно -129,6 м.д.±0,2 м.д.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет по существу чистый кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся ¹⁹F-ттЯМР спектром, содержащим характеристические пики при приблизительно -129,6 и -128,4 м.д.±0,2 м.д.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет по существу чистый кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся ¹⁹F-ттЯМР спектром по существу таким же, как показано на Фигуре 3.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет по существу чистый кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся списком пиков ¹⁹F-ттЯМР спектра по существу таким же, как в Таблице 3.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет по существу чистый кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся Фурье-Раман-спектром, содержащим характеристические пики при приблизительно 702 и 1630 см^-1±2 см^-1.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет по существу чистый кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся Фурье-Раман-спектром, содержащим характеристические пики при приблизительно 702, 1604 и 1630 см^-1±2 см^-1.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет по существу чистый кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся Фурье-Раман-спектром по существу таким же, как показано на Фигуре 4.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет по существу чистый кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся списком пиков Фурье-Раман-спектра по существу таким же, как в Таблице 4.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет по существу чистый кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся дифрактограммой, измеренной с использованием Cu K-альфа (длина волны 1,54 Е) излучения, содержащей, по меньшей мере, 3 характеристических пика, выбранных из приблизительно 5,8, 10,5, 10,7, 11,5 и 17,5 градусов 2-тета (+/- 0,2 градуса 2-тета), и ¹³C-ттЯМР спектром, содержащим характеристические пики при приблизительно 123,5 и 149,3 м.д.±0,2 м.д.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет по существу чистый кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся дифрактограммой, измеренной с использованием Cu K-альфа (длина волны 1,54 Е) излучения, содержащей, по меньшей мере, 3 характеристических пика, выбранных из приблизительно 5,8, 10,5, 10,7, 11,5 и 17,5 градусов 2-тета (+/- 0,2 градуса 2-тета), и ¹⁹F-ттЯМР спектром, содержащим характеристический пик при приблизительно -129,6 м.д.±0,2 м.д.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет по существу чистый кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся дифрактограммой, измеренной с использованием Cu K-альфа (длина волны 1,54 Е) излучения, содержащей, по меньшей мере, 3 характеристических пика, выбранных из приблизительно 5,8, 10,5, 10,7, 11,5 и 17,5 градусов 2-тета (+/- 0,2 градуса 2-тета), и Фурье-Раман-спектром, содержащим характеристические пики при приблизительно 702 и 1630 см^-1±2 см^-1.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет по существу чистый кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся ¹³C-ттЯМР спектром, содержащим характеристические пики при приблизительно 123,5 и 149,3 м.д.±0,2 м.д., и ¹⁹F-ттЯМР спектром, содержащим характеристический пик при приблизительно -129,6 м.д.±0,2 м.д.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет по существу чистый кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся ¹³C-ттЯМР спектром, содержащим характеристические пики при приблизительно 123,5 и 149,3 м.д.±0,2 м.д., и Фурье-Раман-спектром, содержащим характеристические пики при приблизительно 702 и 1630 см^-1±2 см^-1.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет по существу чистый кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся ¹⁹F-ттЯМР спектром, содержащим характеристический пик при приблизительно -129,6 м.д.±0,2 м.д., и Фурье-Раман-спектром, содержащим характеристические пики при приблизительно 702 и 1630 см^-1±2 см^-1.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет по существу чистый кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся дифрактограммой, измеренной с использованием Cu K-альфа (длина волны 1,54 Е) излучения, содержащей, по меньшей мере, 3 характеристических пика, выбранных из приблизительно 5,8, 10,5, 10,7, 11,5 и 17,5 градусов 2-тета (+/- 0,2 градуса 2-тета), ¹³C-ттЯМР спектром, содержащим характеристические пики при приблизительно 123,5 и 149,3 м.д.±0,2 м.д., и ¹⁹F-ттЯМР спектром, содержащим характеристический пик при приблизительно -129,6 м.д.±0,2 м.д.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет по существу чистый кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся дифрактограммой, измеренной с использованием Cu K-альфа (длина волны 1,54 Е) излучения, содержащей, по меньшей мере, 3 характеристических пика, выбранных из приблизительно 5,8, 10,5, 10,7, 11,5 и 17,5 градусов 2-тета (+/- 0,2 градуса 2-тета), ¹³C-ттЯМР спектром, содержащим характеристические пики при приблизительно 123,5 и 149,3 м.д.±0,2 м.д., и Фурье-Раман-спектром, содержащим характеристические пики при приблизительно 702 и 1630 см^-1±2 см^-1.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет по существу чистый кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся дифрактограммой, измеренной с использованием Cu K-альфа (длина волны 1,54 Е) излучения, содержащей, по меньшей мере, 3 характеристических пика, выбранных из приблизительно 5,8, 10,5, 10,7, 11,5 и 17,5 градусов 2-тета (+/- 0,2 градуса 2-тета), ¹⁹F-ттЯМР спектром, содержащим характеристический пик при приблизительно -129,6 м.д.±0,2 м.д., и Фурье-Раман-спектром, содержащим характеристические пики при приблизительно 702 и 1630 см^-1±2 см^-1.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет по существу чистый кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся ¹³C-ттЯМР спектром, содержащим характеристические пики при приблизительно 123,5 и 149,3 м.д.±0,2 м.д., ¹⁹F-ттЯМР спектром, содержащим характеристический пик при приблизительно -129,6 м.д.±0,2 м.д., и Фурье-Раман-спектром, содержащим характеристические пики при приблизительно 702 и 1630 см^-1±2 см^-1.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет по существу чистый кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, характеризующийся дифрактограммой, измеренной с использованием Cu K-альфа (длина волны 1,54 Е) излучения, содержащей, по меньшей мере, 3 характеристических пика, выбранных из приблизительно 5,8, 10,5, 10,7, 11,5 и 17,5 градусов 2-тета (+/- 0,2 градуса 2-тета), ¹³C-ттЯМР спектром, содержащим характеристические пики при приблизительно 123,5 и 149,3 м.д.±0,2 м.д., ¹⁹F-ттЯМР спектром, содержащим характеристический пик при приблизительно -129,6 м.д.±0,2 м.д., и Фурье-Раман-спектром, содержащим характеристические пики при приблизительно 702 и 1630 см^-1±2 см^-1.

Используемый в настоящем описании термин:

«аномальный рост клеток», если не указано иначе, относится к росту клеток, который не зависит от нормальных регуляторных механизмов (например, потеря контактного ингибирования). Аномальный рост клеток может быть доброкачественным (не раковым) или злокачественным (раковым). В частых вариантах осуществления способов, предоставленных в настоящем описании, аномальный рост клеток представляет собой рак.

«рак» относится к любому злокачественному и/или инвазивному росту или опухоли, вызванной аномальным ростом клеток. Термин «рак» включает, но не ограничивается ими, первичный рак, который возникает в определенном месте в организме, метастатический рак, который распространился из того места, в котором он начался, на другие части организма, рецидив из исходного первичного рака после ремиссии и второй первичный рак, который представляет собой новый первичный рак у человека с анамнезом предыдущего рака другого типа, чем последний.

«приблизительно» означает наличие значения, попадающего в пределы принятой стандартной ошибки среднего значения, при рассмотрении специалистом в данной области техники.

«кристаллический» означает наличие трехмерного порядка, т. е. регулярно повторяющееся расположение молекул или плоскостей внешней поверхности. Кристаллические формы (полиморфные формы) могут различаться по термодинамической стабильности, физическим параметрам, рентгеновской структуре, и характеристикам, и способам получения.

«по существу одинаковый» означает, что учитывается изменчивость, характерная для определенного способа. Например, в отношении положений пиков дифракции рентгеновских лучей термин «по существу одинаковый» означает, что учитываются характерные вариации положения и интенсивности пиков. Специалисту в данной области техники будет очевидно, что положения пиков (2Ɵ) будут демонстрировать некоторую изменчивость, обычно±0,2°. Кроме того, специалисту в данной области техники будет очевидно, что относительные интенсивности пиков будут демонстрировать изменчивость между устройствами, также как изменчивость вследствие степени кристалличности, предпочтительной ориентации, подготовленной поверхности образца и других факторов, известных специалисту в данной области техники, и должны приниматься только в виде качественных показателей. Подобным образом, значения волнового числа Фурье-Раман-спектра (см^-1) демонстрируют изменчивость обычно до±2 см^-1, в то время как спектральные пики ¹³C и ¹⁹F твердотельного ЯМР (м.д.) демонстрируют изменчивость обычно±0,2 м.д.

«млекопитающее» относится к человеку или животному. В определенных предпочтительных вариантах осуществления млекопитающее представляет собой человека.

«гидрат» в контексте кристаллического (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрата означает наличие стехиометрического или нестехиометрического количества воды, связанной в кристаллической решетке нековалентными межмолекулярными связями. Состояние гидрата, которое наблюдали для этой полиморфной формы, включает стехиометрию в диапазоне от приблизительно 1,0 до приблизительно 1,4 молярных эквивалентов воды на моль активного фрагмента от 10%ОВ до 90%ОВ при 25°C. В качестве примера это иллюстрируется определением молекулярной структуры кристаллического (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрата с использованием дифракции рентгеновских лучей на монокристалле (см. Фигура 5), которая указывает, что анализируемый материал представляет собой гидрат соли монофосфата (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола. Для кристалла (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрата, используемого для создания структуры Фигуры 5, стехиометрия воды составляет приблизительно 1,1 моль воды на 1 моль (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата. В структуре присутствует молекула воды («O3W» на Фигуре 5, протоны не показаны) с низким заполнением. См. Также Пример 9.

«фармацевтически приемлемый», «носитель», «разбавитель», «наполнитель» или «эксципиент» относится к материалу (или материалам), который может быть включен с определенным активным фармацевтическим агентом для образования фармацевтической композиции и может быть твердым или жидким. Примерами твердых эксципиентов или носителей являются лактоза, сахароза, тальк, желатин, агар, пектин, гуммиарабик, стеарат магния, стеариновая кислота и подобное. Примерами жидких носителей являются сироп, арахисовое масло, оливковое масло, вода и подобное. Подобным образом носитель или разбавитель может включать материал с замедленным или модифицированным высвобождением, известный в данной области техники, такой как глицерина моностеарат или глицерина дистеарат отдельно или с воском, этилцеллюлозой, гидроксипропилметилцеллюлозой, метилметакрилатом и подобным.

«по существу чистый» следует толковать как присутствие равного или более 90%, равного или более 95%, равного или более 98% или равного или более 99% масс./масс. кристаллического (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрата по сравнению с любой другой физической формой (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

«терапевтически эффективное количество» относится к такому количеству вводимого соединения, которое в некоторой степени облегчит один или более симптомов нарушения, подлежащего лечению. В отношении лечения рака, терапевтически эффективное количество относится к количеству, которое имеет эффект (1) сокращения размера опухоли, (2) ингибирования (т. е. замедления до некоторой степени, предпочтительно прекращения) метастазирования опухоли, (3) ингибирования до некоторой степени (т. е. замедления до некоторой степени, предпочтительно прекращения) роста опухоли или инвазивности опухоли и/или (4) облегчения до некоторой степени (или предпочтительно устранения) одного или более признаков или симптомов, связанных с раком.

«лечение», используемое в настоящем описании, если не указано иначе, означает обращение, облегчение, ингибирование прогрессирования или предотвращение (т. е. профилактическое лечение) нарушения или состояния, к которому применяется такой термин, или одного, или более симптомов такого нарушения или состояния. Используемый в настоящем описании термин «лечение», если не указано иначе, относится к действию лечения, поскольку «лечение» определено непосредственно выше. Термин «лечение» также включает адъювантное и неоадъювантное лечение объекта. Что касается в частности рака эти термины просто означают, что ожидаемая продолжительность жизни человека, пораженного раком, будет увеличена или что один или более симптомов заболевания будут уменьшены.

термин «2-тета значение» или «2Ɵ» относится к положению пика в градусах на основе экспериментальной установки эксперимента по дифракции рентгеновских лучей и является общей единицей абсцисс на дифрактограммах. Экспериментальная установка требует, чтобы если отражение дифрагировало, когда входящий луч образует угол тета (Ɵ) с определенной плоскостью решетки, отраженный луч регистрировался под углом 2-тета (2Ɵ). Следует понимать, что ссылка в настоящем описании на определенные значения 2Ɵ для определенной полиморфной формы предназначена для обозначения значений 2Ɵ (в градусах), измеренных с использованием экспериментальных условий дифракции рентгеновских лучей, как описано в настоящей заявке. Например, как описано в настоящей заявке, Cu K-альфа 1 (длина волны 1,54Е) использовали в качестве источника излучения.

Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую кристаллическую форму, как описано в настоящей заявке, и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

Кроме того, настоящее изобретение предоставляет способы лечения аномального роста клеток у млекопитающего, включающие введение млекопитающему терапевтически эффективного количества кристаллической формы, как описано в настоящей заявке, или ее композиции.

Дополнительно настоящее изобретение предоставляет кристаллическую форму, как описано в настоящей заявке, или ее композицию для применения в качестве лекарственного препарата или для применения при лечении аномального роста клеток у млекопитающего.

Более того настоящее изобретение предоставляет применение кристаллической формы, как описано в настоящей заявке, или ее композиции для получения лекарственного препарата, пригодного для лечения аномального роста клеток у млекопитающего.

Аномальный рост клеток может представлять собой рак. Рак, упомянутый в настоящем описании, может представлять собой рак легких, рак костей, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы или шеи, кожную или внутриглазную меланому, рак матки, рак яичников, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак толстой кишки, рак груди, рак матки, карциному маточных труб, карциному эндометрия, карциному шейки матки, карциному влагалища, карциному вульвы, болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкой кишки, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечников, саркому мягких тканей, рак уретры, рак полового члена, рак простаты, хронический или острый лейкоз, лимфоцитарные лимфомы, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника, почечно-клеточную карциному, карциному почечной лоханки, новообразования центральной нервной системы (ЦНС), первичную лимфому ЦНС, опухоли оси позвоночника, глиому ствола головного мозга или аденому гипофиза.

Кристаллическая форма, как описано в настоящей заявке, может вводиться отдельно или в виде состава в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами. Выбор эксципиента будет в значительной степени зависеть от факторов, таких как конкретный способ введения, влияние эксципиента на растворимость и стабильность и особенности лекарственной формы.

Следует понимать, что, когда кристаллическая форма, как описано в настоящей заявке, растворяется в целях состава, кристаллическая решетка больше не присутствует. В этой ситуации ссылка на активное соединение в кристаллической форме, как описано в настоящей заявке ниже, означает (терапевтически активное) соединение в кристаллической форме, как описано в настоящей заявке.

Фармацевтические композиции, подходящие для доставки кристаллической формы, как описано в настоящей заявке, и их получение будут легко очевидны специалисту в данной области техники. Такие композиции и способы их получения можно найти, например, в «Remington’s Pharmaceutical Sciences», 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995), раскрытие которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

Кристаллическая форма, как описано в настоящей заявке, может вводиться перорально. Пероральное введение может включать глотание, так что кристаллическая форма попадает в желудочно-кишечный тракт, или может применяться буккальное или сублингвальное введение, при котором кристаллическая форма попадает в кровоток непосредственно из ротовой полости.

Составы, подходящие для перорального введения, включают твердые составы, такие как таблетки, капсулы, содержащие частицы, жидкости или порошки, пастилки (включая наполненные жидкостью), жевательные таблетки, мульти- и наночастицы, гели, твердый раствор, липосомы, пленки (включая мукоадгезивные), капсулы, спреи и жидкие составы.

Жидкие составы включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие составы могут использоваться в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах и обычно включают носитель, например, воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло и один или более эмульгаторов и/или суспендирующих агентов. Жидкие составы также могут быть получены восстановлением твердого вещества, например, из саше.

Кристаллическая форма, как описано в наостоящей заявке, также может использоваться в быстрорастворяющихся, быстрораспадающихся лекарственных формах, таких как описанные в Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 by Liang and Chen (2001).

Для таблетированных лекарственных форм в зависимости от дозы кристаллическая форма, как описано в настоящей заявке, может составлять от 0,5 масс.% до 80 масс.% лекарственной формы, более типично от 0,5 масс.% до 20 масс.% лекарственной формы. В дополнение к лекарственному средству таблетки обычно содержат разрыхлитель. Примеры разрыхлителей включают натрия крахмала гликолят, карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу кальция, натрия кроскармеллозу, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, низшую алкилзамещенную гидроксипропилцеллюлозу, крахмал, прежелатинизированный крахмал и альгинат натрия. Обычно разрыхлитель будет составлять от 1 масс.% до 25 масс.%, предпочтительно от 2 масс.% до 10 масс.% лекарственной формы.

Связующие вещества обычно используются для придания составу таблеток когезионных свойств. Подходящие связующие вещества включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, натуральные и синтетические камеди, поливинилпирролидон, прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Таблетки также могут содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, высушенный распылением моногидрат, безводный и подобное), маннит, ксилит, декстроза, сахароза, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и дигидрат двухосновного фосфата кальция.

Таблетки могут также необязательно включать поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80 и глиданты, такие как диоксид кремния и тальк. Когда они присутствуют, поверхностно-активные вещества обычно присутствуют в количестве от 0,2 масс.% до 5 масс.% таблетки и глиданты обычно от 0,2 масс.% до 1 масс.% таблетки.

Таблетки также обычно содержат скользящие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Скользящие вещества обычно присутствуют в количестве от 0,25 масс.% до 10 масс.%, предпочтительно от 0,5 масс.% до 3 масс.% таблетки.

Другие стандартные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, ароматизаторы, консерванты и вещества, исправляющие вкус.

Типичные таблетки содержат до приблизительно 80 масс.% кристаллической формы, как описано в настоящей заявке, от приблизительно 10 масс.% до приблизительно 90 масс.% связующего вещества, от приблизительно 0 масс.% до приблизительно 85 масс.% разбавителя, от приблизительно 2 масс.% до приблизительно 10 масс.% разрыхлителя и от приблизительно 0,25 масс.% до приблизительно 10 масс.% скользящего вещества.

Смеси для изготовления таблеток могут быть подвергнуты прессованию непосредственно или с помощью валика с получением таблеток. Смеси для изготовления таблеток или части смесей могут быть альтернативно подвергнуты мокрому гранулированию, сухому гранулированию или гранулированию из расплава, застыванию из расплава или экструзии перед таблетированием. Конечный состав может включать один или более слоев и может быть с покрытием или без покрытия; или инкапсулированным.

Состав таблеток подробно обсуждается в «Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1», by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).

Твердые составы для перорального введения могут быть получены в виде формы с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Составы с модифицированным высвобождением включают отсроченное, замедленное, импульсное, контролируемое, направленное и запрограммированное высвобождение.

Подходящие составы с модифицированным высвобождением описаны в патенте США № 6106864. Подробности других подходящих технологий высвобождения, таких как высокоэнергетические дисперсии и осмотические и с нанесенным покрытием частицы можно найти в Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). Использование жевательной резинки для достижения контролируемого высвобождения описано в WO 00/35298.

Кристаллическая форма, как описано в настоящей заявке, также может вводиться непосредственно в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Подходящие способы парентерального введения включают внутривенное, внутриартериальное, интраперитонеальное, интратекальное, интравентрикулярное, интрауретральное, интрастернальное, интракраниальное, внутримышечное и подкожное. Подходящие устройства для парентерального введения включают игольные (включая микроигольные) инъекторы, безыгольные инъекторы и средства для проведения инфузии.

Составы для парентерального введения обычно представляют собой водные растворы, которые могут содержать эксципиенты, такие как соли, углеводы и буферные агенты (предпочтительно до pH от 3 до 9), но для некоторых применений они могут быть более подходящими в виде стерильного неводного раствора или в виде высушенной формы для использования в сочетании с подходящим наполнителем, таким как стерильная апирогенная вода.

Получение парентеральных составов в стерильных условиях, например, путем лиофилизации можно легко осуществить с использованием стандартных фармацевтических методик, хорошо известных специалисту в данной области техники.

Растворимость кристаллической формы, как описано в настоящей заявке, используемой при приготовлении парентеральных растворов, может быть увеличена путем использования подходящих методик приготовления, таких как включение агентов, повышающих растворимость. Составы для парентерального введения могут быть составлены с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Составы с модифицированным высвобождением включают отсроченное, замедленное, импульсное, контролируемое, направленное и запрограммированное высвобождение. Таким образом, кристаллическая форма, как описано в настоящей заявке, может быть составлена в виде твердой, полутвердой или тиксотропной жидкости для введения в виде имплантированного депо, обеспечивающего модифицированное высвобождение активного соединения. Примеры таких составов включают стенты с лекарственным покрытием и микросферы PGLA.

Кристаллическая форма, как описано в настоящей заявке, также может быть введена местно на кожу или слизистую оболочку, т. е. кожно или трансдермально. Типичные составы для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, повязки, пены, пленки, кожные пластыри, капсулы, импланты, губки, волокна, повязки и микроэмульсии. Также можно использовать липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Могут быть включены усилители проникновения; см., например, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999). Другие способы местного введения включают доставку путем электропорации, ионофореза, фонофореза, сонофореза и инъекций с помощью микроиглы или без иглы (например, Powderject™, Bioject™ и т. д.).

Составы для местного введения могут быть получены в форме с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Составы с модифицированным высвобождением включают отсроченное, замедленное, импульсное, контролируемое, направленное и запрограммированное высвобождение.

Кристаллическая форма, как описано в настоящей заявке, также может вводиться интраназально или путем ингаляции, обычно в форме сухого порошка (или отдельно, в виде смеси, например, в сухой смеси с лактозой, или в виде смешанных частиц компонентов, например, смешанной с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из ингалятора сухого порошка или в виде аэрозольного спрея из контейнера под давлением, насоса, спрея, распылителя (предпочтительно распылителя, использующего электрогидродинамику для получения мелкодисперсного тумана) или небулайзера с использованием или без использования подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для интраназального применения порошок может включать биоадгезивный агент, например, хитозан или циклодекстрин.

Контейнер под давлением, насос, спрей, распылитель или небулайзер содержат раствор или суспензию кристаллической формы, как описано в настоящей заявке, включая, например, этанол, водный этанол или подходящий альтернативный агент для диспергирования, солюбилизации или продления высвобождения активного вещества, пропеллент(ы) в качестве растворителя и необязательное поверхностно-активное вещество, такое как сорбитана триолеат, олеиновая кислота или олигомолочная кислота.

Перед использованием в составе сухого порошка или суспензии лекарственный продукт микронизируют до размера, подходящего для доставки путем ингаляции (обычно менее 5 микрон). Это может быть достигнуто с помощью любого подходящего метода измельчения, такого как спирально-струйная мельница, струйная мельница в псевдоожиженном слое, обработка сверхкритической жидкостью с образованием наночастиц, гомогенизация под высоким давлением или сушка распылением.

Капсулы (сделанные, например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), блистеры и картриджи для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут быть составлены таким образом, чтобы содержать порошковую смесь кристаллической формы, как описано в настоящей заявке, подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал, и модификатор производительности, такой как l-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в форме моногидрата, предпочтительно последнего. Другие подходящие эксципиенты включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу.

Подходящий состав раствора для использования в распылителе с использованием электрогидродинамики для получения мелкодисперсного тумана может содержать от 1 мкг до 20 мг кристаллической формы, как описано в настоящей заявке, на одно нажатие, и объем нажатия может варьироваться от 1 мкл до 100 мкл. Типичный состав включает кристаллическую форму, как описано в настоящей заявке, пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Альтернативные растворители, которые можно использовать вместо пропиленгликоля, включают глицерин и полиэтиленгликоль.

Подходящие ароматизаторы, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или сахарин натрия, могут быть добавлены к таким составам изобретения, предназначенным для ингаляционного/интраназального введения.

Составы для ингаляционного/интраназального введения могут быть получены в форме с немедленным и/или модифицированным высвобождением с использованием, например, поли (DL-молочной-согликолевой кислоты) (PGLA). Составы с модифицированным высвобождением включают отсроченное, замедленное, импульсное, контролируемое, направленное и запрограммированное высвобождение.

В случае ингаляторов сухого порошка и аэрозолей стандартная дозировка определяется с помощью клапана, который подает отмеренное количество. Устройства в соответствии с изобретением обычно приспособлены для введения отмеренной дозы или «впрыскивания», содержащего желаемое количество кристаллической формы, как описано в настоящей заявке. Общая суточная доза может быть введена в виде однократной дозы или чаще в виде разделенных доз в течение дня.

Кристаллическая форма, как описано в настоящей заявке, может быть введена ректально или вагинально, например, в форме суппозитория, пессария или клизмы. Какао-масло представляет собой традиционную основу для суппозиториев, но в случае необходимости могут использоваться различные альтернативные варианты. Составы для ректального/вагинального введения могут быть получены в форме с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Составы с модифицированным высвобождением включают отсроченное, замедленное, импульсное, контролируемое, направленное и запрограммированное высвобождение.

Кристаллическая форма, как описано в настоящей заявке, также может быть введена непосредственно в глаз или ухо, обычно в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом стерильном физиологическом растворе с установленным pH. Другие составы, подходящие для глазного и ушного введения, включают мази, биоразлагаемые (например, абсорбируемые гелевые губки, коллаген) и небиоразлагаемые (например, силиконовые) имплантаты, капсулы, линзы и системы в виде частиц или пузырьков, такие как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как полиакриловая кислота с поперечными связями, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза или гетерополисахаридный полимер, например, гелановая камедь, может быть включен вместе с консервантом, таким как бензалкония хлорид. Такие составы также можно доставлять с помощью ионофореза.

Составы для глазного/ушного введения могут быть получены в форме с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Составы с модифицированным высвобождением включают отсроченное, замедленное, импульсное, контролируемое, направленное или запрограммированное высвобождение.

Кристаллическая форма, как описано в настоящей заявке, может быть объединена с растворимыми макромолекулярными структурами, такими как циклодекстрин и его подходящие производные или содержащие полиэтиленгликоль полимеры, чтобы улучшить растворимость, скорость растворения, маскировку вкуса, биодоступность и/или стабильность для использования в любых вышеупомянутых способах введения.

Например, обнаружено, что комплексы лекарственное средство-циклодекстрин обычно применимы для большинства лекарственных форм и способов введения. Могут использоваться как комплексы включения, так и комплексы невключения. В качестве альтернативы прямому комплексообразованию с лекарственным средством циклодекстрин можно использовать в качестве вспомогательной добавки, то есть в качестве носителя, разбавителя или солюбилизатора. Чаще всего для этих целей используются альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, примеры которых можно найти в WO 91/11172, WO 94/02518 и WO 98/55148.

Количество активного соединения в кристаллической форме, как описано в настоящей заявке, для введения будет зависеть от объекта, которому необходимо лечение, степени тяжести нарушения или состояния, скорости введения, распределения соединения и усмотрения лечащего врача. Однако эффективная дозировка обычно находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг на кг массы тела в день, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 35 мг/кг/день, в виде однократной или разделенных доз. Для человека массой 70 кг это количество будет составлять от приблизительно 0,07 до приблизительно 7000 мг/день, предпочтительно от приблизительно 0,7 до приблизительно 2500 мг/день. В некоторых случаях уровни дозировки ниже нижнего предела вышеупомянутого диапазона могут быть более чем адекватными, в то время как в других случаях могут использоваться еще большие дозы, не вызывая каких-либо неблагоприятных побочных эффектов, при этом такие большие дозы обычно делятся на несколько меньших доз для введения в течение всего дня.

Поскольку может быть желательным введение комбинации кристаллической формы, как описано в настоящей заявке, и дополнительного противоракового соединения, например, с целью лечения конкретного заболевания или состояния, в объем настоящего изобретения входит, что две или более фармацевтических композиций, по меньшей мере, одна из которых содержит активное соединение в кристаллической форме, как описано в настоящей заявке, могут быть удобно объединены в форме набора, подходящего для совместного введения композиций. Таким образом, набор изобретения включает две или более отдельных фармацевтических композиций, по меньшей мере, одна из которых содержит кристаллическую форму, как описано в настоящей заявке, и средства для раздельного хранения указанных композиций, такие как контейнер, разделенная бутылка или разделенный пакет из фольги. Примером такого набора является знакомая блистерная упаковка, используемая для упаковки таблеток, капсул и подобного.

Набор изобретения особенно подходит для введения различных лекарственных форм, например, пероральных и парентеральных, для введения отдельных композиций с различными интервалами дозирования или для титрования отдельных композиций относительно друг друга. Чтобы облегчить соблюдение правил, набор обычно включает инструкции по применению и может быть снабжен памяткой.

Настоящее изобретение описано со ссылкой на следующие Примеры. Следует понимать, что объем настоящего изобретения не ограничивается объемом следующих Примеров.

ПРИМЕР 1А

Синтез кристаллического (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрата

В реактор загружали (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диол (6,53 г, 14,56 ммоль) с последующим добавлением 2-пропанола (9,3 мл/г, 61 мл). Затем загружали воду (4,14 мл/г, 27,0 мл) при температуре окружающей среды (прибл. 25°C) и полученный раствор нагревали до 40°C. Раствор фосфорной кислоты (85% масс./масс. в воде, 1,1 мол. экв., 16,02 ммоль, 1,1 мл) в 2-пропаноле (3 мл/г, 19,6 мл) медленно загружали в течение, по меньшей мере, 10 минут. Затем раствор нагревали до 70°C и через капельную воронку загружали 2-пропанол (8,78 мл/г, 57,3 мл) в течение, по меньшей мере, 10 минут. В этот момент кристаллизация инициировалась самостоятельно, и смесь выдерживали при приблизительно 65°C в течение 2 часов. Затем его охлаждали до приблизительно 10°C в течение 4 часов, нагревали до приблизительно 50°C в течение 2 часов, выдерживали при приблизительно 50°C в течение 2 часов и окончательно охлаждали до 10°C после линейного изменения -0,1°C/мин. После перемешивания при приблизительно 10°C в течение, по меньшей мере, 2 часов суспензию отфильтровывали и осадок промывали холодным 2-пропанолом/водой 95:5 об./об. (2 мл/г, 13,1 мл). Затем осадку давали высохнуть на фильтре при пониженном давлении в течение, по меньшей мере, 1 часа с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (7,73 г, 13,7 ммоль, 94%).

ПРИМЕР 1B

PXRD-анализ кристаллического (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрата

Материал охарактеризовывали с помощью порошковой дифракции, проведенной с использованием дифрактометра Bruker D2, снабженного источником излучения Cu, фиксированными щелями (расходимость=0,2) и детектором Lynxeye. Данные собирали в гониометре Theta-Theta при Cu K-альфа (длина волны 1,54Е) от 3,0 до 40,0 градусов 2-тета с использованием размера шага 0,0141 градуса и времени шага 0,5 секунды. Напряжение и силу тока рентгеновской трубки устанавливали на 30 кВ и 10 мА соответственно. Образцы готовили путем помещения в акриловый держатель образцов, предоставленный Bruker, и вращали во время сбора данных (30 об/мин). Данные PXRD считывали и анализировали с помощью программного обеспечения Eva Diffraction версия 4.2.1. Поиск пика проводили вручную для всех интенсивных пиков в диапазоне от 2 до 25 2-тета. Выбор пика тщательно проверяли, чтобы убедиться, что все основные пики были захвачены и положение пика представляет собой центральную точку пика. Плечи пиков не отображались в выборке пиков. Кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат из Примера 1A был охарактеризован с помощью PXRD-анализа и имел структуру и перечень характеристических пиков по существу в соответствии с Фигурой 1 и Таблицей 1 (см. Пример 4) соответственно. В частности, диаграмма PXRD для этого Примера предоставлена на Фигуре 6. Список пиков предоставлен в Таблице 5.

Таблица 5 Угол
°2-тета % Относительная интенсивность 4,5 6,2 5,8 100,0 7,2 11,9 8,9 22,5 10,5 66,8 10,7 60,0 11,5 28,6 12,2 15,1 13,1 7,7 14,7 41,4 15,3 15,9 16,6 25,1 17,5 34,2 18,0 31,9 18,6 6,1 19,3 1,7 21,0 31,9 21,6 9,3 22,7 41,8 23,1 58,8 24,8 30,2 25,1 59,3

ПРИМЕР 2

Фармацевтические составы кристаллического (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрата

Смеси прототипных составов, содержащие кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат, могут быть получены с использованием стандартных эксципиентов, обычно используемых в фармацевтических составах таблеток. Таблетки обычно содержат 0,5-30% масс./масс. кристаллического (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрата. Микрокристаллическую целлюлозу и безводный двухосновный фосфат кальция можно использовать в качестве наполнителей таблеток и натрия крахмала гликолят можно использовать в качестве разрыхлителя. Стеарат магния можно использовать в качестве скользящего вещества.

Типичный состав таблеток предоставлен в Таблице А.

Таблица A Компонент Роль масс./масс. % Кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат АФИ 3,8 Целлюлоза
[Avicel PH 102 (Товарный знак)] Наполнитель 61,4 Двухосновный фосфат кальция
[DiCAFOS A12 (Товарный знак)] Наполнитель 30,8 Натрия крахмала гликолят
[Explotab (Товарный знак)] Разрыхлитель 3,0 Стеарат магния Скользящее вещество 1,0

ПРИМЕР 3

Синтез кристаллического (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрата

Раствор в условиях окружающей среды (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола (2,30 кг, 1,0 эквив., 5,13 моль) в 2-пропаноле (9,3 л/кг, 21,3 л) и воде (4,14 л/кг, 9,5 л) нагревали до 40°C. В этот теплый раствор загружали раствор фосфорной кислоты (85% масс./масс.) в воде, (0,64 кг, 1,1 эквив.), в 2-пропаноле (3 л/кг, 6,9 л) через напорный резервуар в течение, по меньшей мере, 10 минут. Контейнер с раствором фосфорной кислоты промывали 2-пропанолом (0,5 л) и этот промывочный раствор загружали в реактор. В этот момент pH раствора находился в пределах диапазона 3,5-4,5. Затем полученный раствор нагревали до 70°C и загружали 2-пропанол (8,78 л/кг, 20 л) через напорный резервуар в течение, по меньшей мере, 45 минут. В этот момент происходило гранулирование, и смесь выдерживали при 65°C в течение 2 ч. Затем ее охлаждали до 10°C в течение, по меньшей мере, 4 ч, нагревали до 50°C в течение, по меньшей мере, 2 ч, выдерживали при 50°C в течение, по меньшей мере, 2 ч и окончательно охлаждали до 10°C после линейного изменения -0,1°C/мин. После перемешивания при 10°C в течение, по меньшей мере, 7 ч суспензию отфильтровывали на фильтре Nutsche (товарный знак) и осадок промывали холодным 2-пропанолом/водой (95:5 об./об., 4,63 л). Затем осадку давали высохнуть на фильтре при пониженном давлении в течение, по меньшей мере, 1 ч. Тем временем в реактор последовательно загружали 2-пропанол (2,17 л/кг, 5 л) и воду (2,17 л/кг, 5 л) и смесь нагревали при 80°C в течение, по меньшей мере, 30 минут, чтобы способствовать растворению твердых частиц на стенках реактора. Раствор выдерживали при 80°C в течение, по меньшей мере, 1 ч, затем охлаждали до 20°C в течение, по меньшей мере, 30 минут. В этот момент 2-пропанол (4,35 л/кг, 10 л) загружали в реактор через напорный резервуар с последующим добавлением влажного осадка твердых частиц и 2-пропанола (2,17 л/кг, 5 л), чтобы промыть стенки. Смесь нагревали при 50°C в течение, по меньшей мере, 30 минут, выдерживали при 50°C в течение, по меньшей мере, 1 ч, охлаждали до 10°C в течение, по меньшей мере, 2 ч, нагревали до 50°C в течение, по меньшей мере, 30 минут, выдерживали при 50°C в течение, по меньшей мере, 1 ч, охлаждали до 10°C в течение, по меньшей мере, 2 ч, обратно нагревали до 50°C в течение, по меньшей мере, 30 минут, выдерживали при 50°C в течение, по меньшей мере, 2 ч и окончательно охлаждали до 10°C в течение, по меньшей мере, 5 ч. После выдерживания смеси при 10°C в течение, по меньшей мере, 5 ч в реактор загружали воду (3,04 л/кг, 7 л), и смесь нагревали при 75°C в течение, по меньшей мере, 45 минут, и выдерживали при этой температуре в течение, по меньшей мере, 15 минут. Затем смесь охлаждали до 65°C в течение, по меньшей мере, 15 минут, выдерживали при 65°C в течение, по меньшей мере, 1 ч и охлаждали до 20°C в течение, по меньшей мере, 2 ч. Затем 2-пропанол (12,17 л/кг, 28 л) загружали в течение, по меньшей мере, 30 минут через напорный резервуар и перемешивание поддерживали в течение, по меньшей мере, 1 ч, затем смесь нагревали при 50°C в течение, по меньшей мере, 2 ч, выдерживали при 50°C в течение, по меньшей мере, 1 ч и охлаждали до 10°C в течение, по меньшей мере, 5 ч. После перемешивания при 10°C в течение, по меньшей мере, 5 ч суспензию отфильтровывали на фильтре Nutsche (товарный знак) и осадок промывали холодным 2-пропанолом/водой (95:5 об./об., 2,5 л). Промывной осадок использовали для промывки реактора. Твердые частицы помещали на три подноса для печи. Подносы помещали в герметичную вакуумную печь при температуре окружающей среды на 17 часов (вместе с закрытым подносом с водой на дне печи, чтобы обеспечить влажную сушку и полную регидратацию) с получением указанного в заголовке соединения (2,60 кг, 4,61 моль, 90%, белое с сероватым или желтоватым оттенком твердое вещество).

ПРИМЕР 4

PXRD-анализ кристаллического (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрата

Образец кристаллического (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрата, полученный с помощью способа из Примера 3, анализировали с помощью PXRD и данные собирали на Bruker-AXS Ltd. Порошковый рентгеновский дифрактометр D4 (товарный знак), оснащенный устройством автоматической смены образцов, тета-2-гониометром, моторизованной щелью для регулировки расходимости пучка и детектором PSD Vantec-1. Напряжение и силу тока рентгеновской трубки устанавливали на 35 кВ и 40 мА соответственно. Данные собирали при Cu K-альфа (длина волны 1,54 Е) с использованием размера шага 0,018 градуса и времени сканирования 11,3 часа при сканировании от 2,0 до 65,0 градусов 2-тета. Образец получали путем помещения порошка в Si держатель полости с низким уровнем фона. Порошок образца прессовали с помощью предметного стекла, чтобы гарантировать получение соответствующей высоты образца. Данные собирали с использованием программного обеспечения Bruker DIFFRAC (товарный знак) и анализ проводили с помощью программного обеспечения DIFFRAC EVA (версия 3.1) (товарный знак). Собранные образцы PXRD импортировали в программное обеспечение Bruker DIFFRAC EVA (товарный знак). Отбор пиков, выполненный вручную, проверяли, чтобы убедиться, что все пики ниже 25 градусов 2-тета были захвачены и что все положения пиков были точно назначены. К этим данным относится типичная ошибка ±0,2°2-тета в положениях пиков. Ошибка ±0,2°2-тета, связанная с этим измерением, может возникать в результате множества факторов, включая: (a) подготовку образца (например, высота образца), (b) устройство, (c) калибровку, (d) оператора (включая те ошибки, которые присутствуют при определении местоположения пиков) и (e) свойства материала (например, ошибки предпочтительной ориентации и прозрачности). Поэтому считается, что пики имеют типичную связанную ошибку ±0,2°2-тета. Когда два пика в списке считаются перекрывающимися, менее интенсивный пик удаляли из списка. Пики, существующие в виде плеч на соседнем пике с более высокой интенсивностью, также удаляли из списка пиков. В то время как плечи могут находиться на расстоянии ˃0,2°2-тета от положения соседнего пика, они не считаются отличимыми от соседнего пика. Чтобы получить абсолютные положения пиков, порошковый образец должен быть совмещен с эталоном. Это может представлять собой или Рассчитанную дифрактограмму, полученную при определении структуры монокристалла того же соединения, разрешенную при комнатной температуре, или внутреннего стандарта, например, кремнезема или корунда.

Дифрактограмма кристаллического (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрата Примера 3 предоставлена на Фигуре 1. Список характеристических пиков предоставлен в Таблице 1. Определенные пики выбраны в качестве характеристических пиков для указанного в заголовке соединения Примера 1. Следует отметить, что для указанного в заголовке соединения Примера 1 два характеристических пика, перечисленных в Таблице 1, имеют место при 10,5 и 10,7°2-тета. В то время как разделение этих положений пиков находится на границе допустимой ошибки 0,2°2-тета в положении пика, как описано выше, эти пики следует рассматривать как дискретные пики.

Таблица 1 Угол
°2-тета % Относительная интенсивность 4,5 5,0 5,8^⃰ 100,0 7,2 11,2 8,9^⃰ 18,1 10,5^⃰ 69,5 10,7^⃰ 71,3 11,5^⃰ 58,2 12,2 30,4 13,1 2,3 14,7 65,3 15,3 7,3 16,6 13,9 17,5^⃰ 71,4 18,0 66,2 18,6 16,2 19,3 14,2 21,0 26,7 21,6 13,4 22,7 14,6 23,1 61,1 23,5 86,0 24,8 26,3

(положения пиков, отмеченные звездочкой, представляют собой характерные пики)

Сравнение данных в Таблице 1 с данными, представленными в Таблице 1A (см. Пример 5) для рассчитанной дифрактограммы кристаллического (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрата, полученной из определения структуры монокристалла, показывает хорошую корреляцию характеристических пиков, указывающую на то, что образец представляет собой кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат. Следует ожидать отсутствие или потерю разрешения некоторых пиков на Фигуре 1 (по сравнению с Таблицей 1A), и это может быть обусловлено внутренним отклонением экспериментальных данных, связанным с (а) подготовкой образца (например, высота и масса образца), (b) устройством, (c) калибровкой, (d) оператором и/или (e) свойствами материала (например, предпочтительной ориентацией).

ПРИМЕР 5

Рассчитанная дифрактограмма кристаллического (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрата

Рассчитанную дифрактограмму кристаллического (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрата получали из определения структуры монокристалла. Монокристалл выращивали в смеси 2-пропанол/вода и кристаллическую структуру определяли из этого кристалла, как описано в Примере 9. Рассчитанную порошковую дифрактограмму получали с помощью расчета с использованием программного пакета Reflex/Powder Diffraction Toolbox in Materials Studio 2018 (товарный знак) для определенной кристаллической структуры. Определение структуры монокристалла кристаллического (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрата показано на Фигуре 5. Список пиков для рассчитанной дифрактограммы кристаллического (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрата, полученный при определении структуры монокристалла, показан в Таблице 1A. Рассчитанная дифрактограмма кристаллического (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрата содержит все возможные пики, которые можно было бы наблюдать на дифрактограмме для этой полиморфной формы. Следует ожидать, что не все возможные пики будут обнаружены в экспериментально определенной дифрактограмме. Это может быть обусловлено внутренним отклонением экспериментальных данных, связанным с (а) подготовкой образца (например, высота и масса образца), (b) устройством, (c) калибровкой, (d) оператором и (e) свойствами материала (например, предпочтительной ориентацией). Поэтому таблица пиков для рассчитанной дифрактограммы обычно имеет больше пиков, чем экспериментальная дифрактограмма.

Таблица 1А Угол
°2-тета % Относительная интенсивность 4,5 14,7 5,8 100,0 7,2 6,5 8,9 16,6 10,5 32,7 10,7 46,7 11,6 17,7 11,8 3,1 12,3 13,1 12,5 2,6 13,2 7,0 14,1 6,1 14,4 5,0 14,7 21,2 15,3 23,8 16,4 7,0 16,6 29,4 17,3 2,3 17,5 23,0 17,8 6,0 18,0 16,8 18,1 11,0 18,3 5,6 18,6 6,2 19,3 3,7 21,0 28,0 21,1 6,7 21,6 13,5 21,9 45,1 22,7 44,4 23,1 49,8 23,5 14,7 23,7 19,5 24,2 5,0 24,3 5,5 24,5 3,7 24,8 31,3

ПРИМЕР 6

Твердотельный ¹³C-ЯМР (¹³C-ттЯМР) кристаллического (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрата

Образец кристаллического (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрата, полученный с помощью способа Примера 3, анализировали с помощью ¹³C-ттЯМР. Спектр ¹³C-ттЯМР предоставлен на Фигуре 2. Список пиков предоставлен в Таблице 2. Анализ ¹³C-ттЯМР проводили на ЯМР-спектрометре Bruker-BioSpin Avance III HD 400 МГц (частота 1H) (товарный знак). Данные собирали с помощью 4 мм MAS зонда при скорости вращения под магическим углом 10 кГц. Температуру отрегулировали до 20°C. Кросс-поляризационные (CP) спектры с подавлением боковой полосы вращения TOSS записывали с временем взаимодействия CP 1 мс и задержкой рециркуляции 3 секунды. Во время сбора спектров применяли фазомодулированное поле развязки протонов ~70 кГц. Количество сканирований было скорректировано для получения адекватного соотношения сигнал/шум, и было собрано 3600 сканирований. Шкала ¹³C химического сдвига была рассмотрена с использованием внешнего стандарта кристаллического адамантана, установив его резонанс в нижнем поле равным 38,5 м.д. Автоматический выбор пиков проводили с использованием программного обеспечения Bruker-BioSpin TopSpin версия 3.2 (товарный знак). Обычно пороговое значение 3% относительной интенсивности использовали для предварительного выбора пиков. Выходные данные автоматического выбора пиков были визуально проверены, чтобы убедиться в их достоверности, и при необходимости вручную были внесены корректировки. Хотя в настоящем описании приводятся конкретные ¹³C-ттЯМР пиковые значения, существует диапазон для этих пиковых значений вследствие различий в приборах, образцах и пробоподготовке. Типичная изменчивость значения ¹³C химического сдвига по оси абсцисс составляет порядка плюс-минус 0,2 м.д. для кристаллического твердого вещества. Приведенные в настоящем описании высоты пиков ¹³C-ттЯМР являются относительными интенсивностями. Интенсивности ¹³C-ттЯМР могут варьироваться в зависимости от фактических настроек экспериментальных параметров и термической истории образца.

Таблица 2 ¹³C химические сдвиги [м.д.] % Относительная интенсивность 16,2 69 17,9 26 19,9 88 29,7 16 32,4 27 37,9 17 40,1^⃰ 73 54,5 32 58,9 38 70,6 90 77,0 35 78,7 46 79,8 40 83,1 42 99,9 32 105 25 108,7 33 110,3 34 116,5 68 117,5 69 121,3^⃰ 94 123,5^⃰ 109 124,5 65 126,9 20 145,1 26 148,5 26 149,3^⃰ 96 150,7 59 151,3^⃰ 100 154,0 57 158,2 55

(положения пиков, отмеченные звездочкой, представляют собой характеристические пики)

ПРИМЕР 7

Твердотельный ¹⁹F-ЯМР (¹⁹F-ттЯМР) кристаллического (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрата

Образец кристаллического (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрата, полученный способом Примера 3, анализировали с помощью ¹⁹F-ттЯМР. Спектр ¹⁹F-ттЯМР предоставлен на Фигуре 3. Список пиков предоставлен в Таблице 3. Анализ ¹⁹F-ттЯМР проводили с использованием того же спектрометра, который использовали для анализа ¹³C-ттЯМР выше. Данные собирали с помощью 3,2 мм MAS зонда при скорости вращения под магическим углом 20 кГц. Температуру отрегулировали до 20°C. Кросс-поляризационные (CP) спектры (CP) регистрировали при времени взаимодействия CP 400 мкс и задержке рециркуляции 3 секунды. Во время сбора спектров применяли фазомодулированное поле развязки протонов ~65 кГц. Количество сканирований было скорректировано для получения адекватного соотношения сигнал/шум, и было собрано 256 сканирований. Шкала ¹⁹F химического сдвига была рассмотрена с использованием внешнего стандарта трифторуксусной кислоты и воды (50/50 объем/объем), установив его резонанс на -76,54 м.д. (относительно CFCl₃). Автоматический выбор пиков проводили с использованием программного обеспечения Bruker-BioSpin TopSpin версия 3.2 (товарный знак). Обычно пороговое значение 3% относительной интенсивности использовали для предварительного выбора пиков. Выходные данные автоматического выбора пиков были визуально проверены, чтобы убедиться в их достоверности, и при необходимости вручную были внесены корректировки. Хотя в настоящем описании приводятся конкретные ¹⁹F-ттЯМР пиковые значения, существует диапазон для этих пиковых значений вследствие различий в приборах, образцах и пробоподготовке. Типичная изменчивость значения ¹⁹F химического сдвига по оси абсцисс составляет порядка плюс-минус 0,2 м.д. для кристаллического твердого вещества. Приведенные в настоящем описании высоты пиков ¹⁹F-ттЯМР являются относительными интенсивностями. Интенсивности ¹⁹F-ттЯМР могут варьироваться в зависимости от фактических настроек экспериментальных параметров и термической истории образца.

Таблица 3 ¹⁹F Химические сдвиги [м.д.] % Относительная интенсивность -129,6^⃰ 100 -128,4^⃰ 97 -109,8 52 -108,8 51 -107,8 50 -106,0 43

(положения пиков, отмеченные звездочкой, представляют собой характеристические пики)

ПРИМЕР 8

Фурье-Раман спектроскопия кристаллического (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрата

Образец кристаллического (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрата, полученный способом Примера 3, анализировали с помощью Фурье-Раман спектроскопии. Фурье-Раман спектр предоставлен на Фигуре 4. Список пиков предоставлен в Таблице 4. Фурье-Раман спектры получали с использованием рамановского модуля RAM II FT, присоединенного к спектрометру Bruker Vertex 70 FTIR (товарный знак). Прибор оснащен 1064 нм Nd:YAG-лазером и германиевым детектором, охлаждаемым жидким азотом. Перед сбором данных проводили проверку рабочих характеристик прибора и калибровки с использованием источника белого света и эталонов из полистирола и нафталина. Образцы готовили и анализировали в усеченных пробирках для ЯМР (диаметр 5 мм). Вращатель образцов (Ventacon) использовали во время измерения для максимального увеличения объема материала, подвергающегося воздействию лазера во время сбора данных. Рамановский сигнал обратного рассеяния от образца оптимизировали, и данные собирали со спектральным разрешением 2 см^-1 с использованием мощности лазера 500 мВт. Для минимизации спектральных аберраций применяли 4-членную функцию аподизации Блэкмана-Харриса. Спектры получали от 3500 до 200 см^-1 с соответствующим регулированием количества сканирований для обеспечения адекватного отношения сигнал/шум. Спектры нормализовали, устанавливая интенсивность наиболее интенсивного пика 1,00. Затем пики идентифицировали с использованием функции автоматического выбора пиков в программном обеспечении GRAMS/AI v9.2 (Thermo Fisher Scientific) с порогом, установленным на 0,05. Положения пиков и относительные интенсивности пиков были извлечены и занесены в таблицу, при этом затем пики были классифицированы как очень сильные (ос), сильные (с), средние (ср) и слабые (сл) для диапазонов интенсивности 1,00-0,75, 0,74-0,50, 0,49-0,25 и ˂0,25 соответственно. Вариабельность положений пиков в этой экспериментальной конфигурации находится в пределах ±2 см^-1. Ожидается, что, поскольку методики Фурье-Раман и дисперсионного рамановского измерения являются аналогичными, положения пиков, указанные в данном документе для Фурье-Раман спектров, будут согласованы с теми, которые наблюдались бы с использованием дисперсионного рамановского измерения, при условии соответствующей калибровки прибора.

Таблица 4 Положение пика
см^-1 (± 2 см^-1) Относительная интенсивность 233 ср 316 ср 349 ср 430 ср 460 ср 492 ср 564 ср 603 ср 669 ср 702^⃰ с 718 ср 827 ср 850 ср 907 ср 960 ср 1046 ср 1158 ср 1239 ср 1266 ср 1325 ср 1342 ср 1369 ср 1392 ср 1438 ср 1471 ср 1512 ос 1604^⃰ ср 1630^⃰ ср 2924 с 2972 ср 3006 ср 3023 ср

(положения пиков, отмеченные звездочкой, представляют характеристические пики, и относительная интенсивность пиков обозначается как очень сильная (ос), сильная (с), средняя (ср) или слабая (сл))

ПРИМЕР 9

Определение структуры монокристалла кристаллического (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрата

Сбор данных проводили на дифрактометре Bruker D8 Venture при комнатной температуре. Сбор данных состоял из сканирований омега и фи. Структуру определяли путем внутреннего фазирования с использованием пакета программного обеспечения SHELX в моноклинической пространственной группе P21 со следующими параметрами ячеек: a=15,3572(6) Е; b=8,1080(3) Е; c=19,9014(8) Е; альфа=90°; бета=91,447(2)°; гамма=90°. Структуру впоследствии уточняли методом полноматричных наименьших квадратов. Все неводородные атомы были найдены и уточнены с использованием параметров анизотропного смещения. Атомы водорода, расположенные на азоте и кислороде, были найдены из разностной карты Фурье и уточнены с ограниченными расстояниями. Оставшиеся атомы водорода были размещены в расчетных положениях и им позволили перемещаться на своих атомах-носителях. Окончательное уточнение включало параметры изотропного смещения для всех атомов водорода. Как отмечено на фигуре, одна из молекул воды дана без связанных атомов водорода. Решетка содержит две молекулы воды в асимметричном блоке: одну воду с полным заполнением и одну позицию воды с приблизительно 0,2 заполнением. В целом соотношение АФИ и воды составляет приблизительно 1:1,1. Анализ абсолютной структуры с использованием методов правдоподобия (Hooft 2008) проводили с использованием PLATON (Spek 2010). Предполагая, что представленный образец является энантиомерно чистым, результаты показывают, что абсолютная структура была назначена правильно. Итоговый R-индекс составил 3,9%. Последнее различие Фурье не выявило отсутствующей или смещенной электронной плотности. На Фигуре 5 изображено асимметричное звено кристаллического (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрата с параметрами вытеснения, полученными с 50% вероятностью. Водород в молекуле воды O3W не показан.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 1

Повторение получения соединения (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола в виде соли гидрохлорида (ZZZ-16), как описано в Примере 190 WO2017/212385

К раствору ZZZ-15 (210 мг, 0,383 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли 4М раствор HCl в диоксане (0,766 мл, 3,06 ммоль) при 0°C в 25 мл грушевидной круглодонной колбе. Ледяную баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре (23°C) в течение 2 часов. Выпало белое твердое вещество, прилипшее к предметным стеклам колбы. ЖХМС показывает превращение ˃95%. Прозрачную жидкость удаляли пипеткой и твердое вещество высушивали при пониженном давлении. Твердое вещество растворяли в 4 мл воды и сушили сублимацией путем лиофилизации в течение 70 часов с получением ZZZ-16 в виде аморфного белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (184 мг, 92%). ЖХМС [M+1] = 449; ¹H ЯМР (400МГц, D₂O): д=8,85 (с, 1H), 7,82 (уш.с, 1H), 7,18-6,87 (м, 3H), 5,41-5,31 (м, 1H), 4,86-4,81 (м, 1H), 4,72-4,69 (м, 1H), 4,40 (уш.с, 2H), 4,36-4,33 (м, 1H), 3,53 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,16-3,03 (м, 3H), 2,91 (с, 3H), 2,27-2,15 (м, 1H)м.д. [Эквивалент ZZZ-16, полученный в Примере 190 WO2017/212385: ЖХМС [M+1] 449; ¹H ЯМР (400 МГц, D₂O) д м.д. 8,93 (с, 1H), 7,91 (д, J=3,8 Гц, 1H), 7,24-6,88 (м, 3H), 5,41 (к, J=9,0 Гц, 1H), 4,87 (уш.дд, J=2,4, 4,4 Гц, 1H), 4,75 (дд, J=5,0, 8,8 Гц, 1H), 4,45 (с, 2H), 4,39 (уш.д, J=5,0 Гц, 1H), 3,58 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,19-3,07 (м, 3H), 2,99 (с, 3H), 2,35-2,24 (м, 1H).]

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 2

Элементный анализ соли гидрохлорида (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола Ссылочного примера 1

На основании элементного анализа было показано, что продукт Ссылочного примера 1 содержит 2 моля HCl и ~1 H2O на моль. Элементный анализ проводили с помощью Atlantic Microlab, Inc. (Norcross GA). Образцы взвешивали на электронных микровесах (Perkin-Elmer Model AD4 или Model AD6; Mettler Model MT5; Cahn Model 30, Model 31, Model 33 или Model 34), калибруемых ежедневно перед взвешиванием любых образцов. Анализы углерода, водорода и азота проводили на автоматических анализаторах, в которых используется метод, основанный на модификации классических методов Прегля и Дюма. Анализаторы представляли собой: автоанализаторы Perkin-Elmer Model 2400 Series II или анализаторы Carlo Erba Model 1108, калибруемые ежедневно стандартами сверхвысокой чистоты перед анализом любых образцов. В технических характеристиках прибора указана точность +/- 0,3 процента. Образцы взвешивали и затем помещали в автоанализатор, в котором поддерживается положительное давление с помощью газа-носителя гелия. Содержание фтора, хлора, брома и иода проводили с помощью сжигания в колбе Шонигера с последующим анализом с использованием ионной хроматографии. Образец разбавляли, отфильтровывали и вводили в ИХ. Данные обрабатывают для получения м.д. каждого галогена и затем превращают в процентное содержание с помощью следующего расчета: м.д. Ч Объем (л)/масса образца (кг) Ч 10000 (10000 м.д. = 1%). Результаты элементного анализа представлены в Таблице 6:

Таблица 6 Элемент Теория Найдено (опыт 1) Найдено (опыт 2) C 48,99 48,75 48,93 H 5,05 5,10 5,10 N 10,39 10,06 10,03 Cl 13,14 12,76 12,79

Данный элементный анализ показывает, что продукт представляет собой дигидрохлорид 1,0-1,28 гидрата (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 3

PXRD-анализ соли гидрохлорида (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола Ссылочного примера 1

PXRD-анализ продукта ссылочного примера 1 показывает, что он является аморфным. Анализ проводили с использованием дифрактометра Rigaku Miniflex 600. Данные собирали в диапазоне от 4 до 40 градусов с использованием Cu излучения при мощности 15 мА и 40 кВ. Дифрактограмма показывает, что был получен аморфный продукт. См. Фигуру 7.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 1

Гигроскопичность (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола в виде соли гидрохлорида по сравнению с кристаллическим (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидратом

Гигроскопичность продуктов Ссылочного примера 1 и примера 3 проверяли с использованием динамической сорбции паров (DVS). Предпочтительное устройство для измерения динамической сорбции паров Surface Measurement Systems Ltd. использовали с изменением на 10% ОВ при 25°C, начиная с 40% ОВ, и с циклическим изменением от 0% ОВ до 90% ОВ и обратно до 0% ОВ дважды. Материал на основе соли ди HCl Ссылочного примера 1 постепенно подвергали воздействию возрастающей относительной влажности и регистрировали массу образца. Проводили два полных цикла от 0% ОВ до 90% ОВ. Прирост массы в процентах по отношению к массе образца при первом воздействии до 0% ОВ (сухая масса) был рассчитан и представлен в Таблице 7. Кристалличность материала Ссылочного примера 1 проверяли с помощью PXRD после опыта DVS и показывали, что материал превратился в кристаллическое твердое вещество. Данные DVS для гидрата фосфата Примера 3 были получены аналогичным образом и также предоставлены в Таблице 7. Данные DVS предполагают, что соль диHCl является очень гигроскопичной, увеличивая ее массу на 14,7% при 70% ОВ. Кроме того, уменьшение массы отмечается при 80% ОВ, что соответствует твердотельному изменению, происходящему в этих условиях. Это поддерживается анализом PXRD (Фигура 8) после опыта DVS, подтверждающим, что соль ди-HCl не является физически стабильной, является очень гигроскопичной и кристаллизуется при воздействии до ОВ≥80% ОВ. В отличие от соли ди-HCl фосфатная соль Примера 3 увеличивает свою массу только на 4,57% при 70% ОВ (стехиометрия моногидрата относится к 3,3%). Гидратация (1 моль водного эквивалента) происходит при 10% ОВ, и увеличение массы постепенно возникает от 10% ОВ до 90% ОВ, что соответствует отсутствию структурных изменений, вызванных сорбцией воды.

Таблица 7 ОВ ди HCl (%Масс-станд. Сухая масса) Фосфат (%Масс-станд. Сухая масса 0 0,0 0,0 10 2,9 3,4 20 4,0 3,7 30 4,9 3,9 40 6,0 4,1 50 7,6 4,3 60 10,4 4,5 70 14,7 4,6 80 12,0 4,7 90 12,0 4,8

В вышеизложенное могут быть внесены модификации без отступления от основных аспектов изобретения. Хотя изобретение было по существу подробно описано со ссылкой на один или более определенных вариантов осуществления, специалисту в данной области техники будет очевидно, что могут быть внесены изменения в варианты осуществления, определенно раскрытые в данной заявке, и все же эти модификации и улучшения находятся в пределах объема и сущности изобретения.

Изобретение относится к способу получения кристаллического (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрата, характеризующегося дифрактограммой, измеренной с использованием Cu K-альфа излучения, имеющей нижеследующий список пиков PXRD °2θ: 4,5, 5,8, 7,2, 8,9, 10,5, 10,7, 11,5, 12,2, 13,1, 14,7, 15,3, 16,6, 17,5, 18,0, 18,6, 19,3, 21,0, 21,6, 22,7, 23,1,23,5, 24,8. Способ по изобретению осуществляют путем получения смеси (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола, 2-пропанола и воды; последующего добавления фосфорной кислоты и 2-пропанола с образованием раствора; нагревания раствора до температуры кристаллизации и добавления к раствору дополнительного количества 2-пропанола; и поддержания раствора при температуре кристаллизации с образованием кристаллического (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрата. Технический результат – получение кристаллического (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрата, обладающего низкой гигроскопичностью. 11 з.п. ф-лы, 8 ил., 7 табл., 13 пр.

1. Способ получения кристаллического (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрата, характеризующегося дифрактограммой, измеренной с использованием Cu K-альфа излучения, имеющей нижеследующий список пиков PXRD:

°2θ 4,5 5,8 7,2 8,9 10,5 10,7 11,5 12,2 13,1 14,7 15,3 16,6 17,5 18,0 18,6 19,3 21,0 21,6 22,7 23,1 23,5 24,8

где способ включает:

получение смеси (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола, 2-пропанола и воды;

последующее добавление фосфорной кислоты и 2-пропанола с образованием раствора;

нагревание раствора до температуры кристаллизации и добавление к раствору дополнительного количества 2-пропанола; и

поддержание раствора при температуре кристаллизации с образованием кристаллического (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрата.

2. Способ по п. 1, где кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат характеризуется дифрактограммой, измеренной с использованием Cu K-альфа излучения, такой же, как показано на Фиг. 1.

3. Способ по п. 1 или 2, где кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат характеризуется ¹³C-ттЯМР спектром, содержащим характеристические пики при 123,5 и 149,3 м.д. ± 0,2 м.д.

4. Способ по п. 3, где кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат характеризуется ¹³C-ттЯМР спектром, дополнительно содержащим по меньшей мере один или более характеристических пиков, выбранных из 40,1, 121,3 и 151,3 м.д. ± 0,2 м.д.

5. Способ по п. 1 или 2, где кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат характеризуется ¹³C-ттЯМР спектром таким же, как показано на Фиг. 2.

6. Способ по п. 1 или 2, где кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат характеризуется нижеследующим списком пиков ¹³C-ттЯМР спектра:

¹³C химические сдвиги [м.д.] 16,2 17,9 19,9 29,7 32,4 37,9 40,1 54,5 58,9 70,6 77,0 78,7 79,8 83,1 99,9 105 108,7 110,3 116,5 117,5 121,3 123,5 124,5 126,9 145,1 148,5 149,3 150,7 151,3 154,0 158,2

7. Способ по любому одному из пп. 1-6, где кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат характеризуется ¹⁹F-ттЯМР спектром, содержащим по меньшей мере один или более характеристических пиков при -129,6 и -128,4 м.д. ± 0,2 м.д.

8. Способ по п. 7, где кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат характеризуется ¹⁹F-ттЯМР спектром таким же, как показано на Фиг. 3.

9. Способ по п. 7, где кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат характеризуется нижеследующим списком пиков ¹⁹F-ттЯМР спектра:

¹⁹F химические сдвиги [м.д.] -129,6^⃰ -128,4^⃰ -109,8 -108,8 -107,8 -106,0

10. Способ по любому одному из пп. 1-9, где кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат характеризуется Фурье-Раман-спектром, содержащим по меньшей мере два или более характеристических пиков при 702, 1604 и 1630 см^-1± 2 см^-1.

11. Способ по любому одному из пп. 1-9, где кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат характеризуется Фурье-Раман-спектром таким же, как показано на Фиг. 4.

12. Способ по любому одному из пп. 1-9, где кристаллический (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола монофосфата гидрат характеризуется нижеследующим списком пиков Фурье-Раман-спектра:

Положение пика см^-1 (±2 см^-1) 233 316 349 430 460 492 564 603 669 702 718 827 850 907 960 1046 1158 1239 1266 1325 1342 1369 1392 1438 1471 1512 1604 1630 2924 2972 3006 3023

название	год	авторы	номер документа
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПСОРИАЗА И ДРУГИХ АУТОИММУННЫХ СОСТОЯНИЙ С ПОМОЩЬЮ ИНГИБИТОРА PRMT5	2021	Ли, Менг Толчер, Энтони Уилльям	RU2803235C1
ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНУКЛЕОЗИДА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОРАКОВЫХ АГЕНТОВ	2017	Кампф Роберт Арнольд Макалпайн Индраван Джеймс Мактиг Мишель Энн Пэтман Райан Жуй Юджин Яньцзинь Тэтлок Джон Ховард Тран-Дьюб Мишелль Бич Уайтс Мартин Джеймс	RU2712944C1
ИНГИБИТОРЫ RMT5	2019	Машасек, Мишелль Виттер, Дэвид Жибо, Крэйг Хуан, Чуньхой Кавамура, Сухеи Сломан, Дэвид, Л. Силипхаиванх, Пхиенг Кирос, Райан Ван, Мюррей Шнайдер, Себастьян Йеунг, Чарльз, С. Ройтершан, Майкл, Х. Хендерсон, Тимоти, Дж. Папарэн, Жан-Лоран Раали, Усин Хьюз, Джонатан, М., Е. Саньял, Сулагна Йе, Йингчун Кандито, Дэвид, А. Файер, Патрик, С. Сильверман, Стивен, М.	RU2814198C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ ПУРИНОВЫЕ И 7-ДЕАЗАПУРИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ	2011	Олхава Эдвард Джеймс Чесуорт Ричард Кунтц Кевин Уэйн Ричон Виктория Мари Поллок Рой Макфарлэйн Дэйгл Скотт Ричард	RU2606514C2
ПРОИЗВОДНЫЕ 5-(7Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-5-АЗАСПИРО[2.5]ОКТАН-8-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ НОВЫХ ИНГИБИТОРОВ JAK-КИНАЗЫ	2018	Ларсен, Могенс Ритзен, Андреас Норремарк, Бьярнэ Греве, Даниель Родригез	RU2761626C2
ЛЕЧЕНИЕ ГИДРАДЕНИТА ИНГИБИТОРАМИ JAK	2020	Фенсом, Эндрю Герстенбергер, Брайан Стефен Оуэн, Дэфидд Рис	RU2805595C1
НОВАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 2-{ 3-[2-(1-{ [3,5-БИС(ДИФТОРМЕТИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ]АЦЕТИЛ} ПИПЕРИДИН-4-ИЛ)-1,3-ТИАЗОЛ-4-ИЛ]-4,5-ДИГИДРО-1,2-ОКСАЗОЛ-5-ИЛ} -3-ХЛОРФЕНИЛМЕТАНСУЛЬФОНАТА	2014	Оленик Бритта Хиллебранд Штефан Васнер Пьерр Вайсс Мартин Вахендорфф-Нойманн Ульрике	RU2691948C2
ПРОИЗВОДНОЕ ПИПЕРИДИНА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ	2016	Юй Шанхай Ян Фанлун Чэнь Лэй Янь Цзинцзин Чжан Сицянь Се Чжичао Чэнь Линсян Хэ Минсюнь	RU2730508C2
ЦИКЛОАЛКАН-1,3-ДИАМИНОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ	2019	Йосикава, Кендзи Нагиноя, Нориясу Хамада, Томоаки Канада, Рютаро Ватанабе, Дзун Кагосима, Йосико Токумару, Ери Мурата, Кендзи Баба, Такаюки Китагава, Маюми Куримото, Акико Нумата, Масаси Сироиси, Матико Синодзаки, Таеко	RU2793247C2
СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВ, СВЯЗАННЫХ С NTRK	2016	Венгловски Стивен Марк Бройманс Наташа Мидутуру Чандрасекхар В. Бифалко Нил	RU2744974C2

Автомобиль-сани, движущиеся на полозьях посредством устанавливающихся по высоте колес с шинами	1924	Ф.А. Клейн	SU2017A1
Abu T.M.Serajuddin: "Salt formation to improve drug solubility", Advanced Drug Reviews, 2007, vol.59, pp.603-616 (DOI:10.1016/J.ADDR.2007.05.010)
Richard J.Bastin et al.: "Salt selection and Optimisation Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities", ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT, 2000, vol.4,

ПОЛИМОРФНАЯ ФОРМА СОЛИ ГИДРАТА МОНОФОСФАТА ИЗВЕСТНОГО ПРОИЗВОДНОГО ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНА Российский патент 2023 года по МПК C07D487/04 A61K31/519 A61P35/00

Описание патента на изобретение RU2801355C2

Похожие патенты RU2801355C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 801 355 C2

Реферат патента 2023 года ПОЛИМОРФНАЯ ФОРМА СОЛИ ГИДРАТА МОНОФОСФАТА ИЗВЕСТНОГО ПРОИЗВОДНОГО ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНА

Формула изобретения RU 2 801 355 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2023 года RU2801355C2

RU 2 801 355 C2