Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса пирролонов, обладающих анальгетической активностью, и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.
Известны структурные аналоги заявленных соединений, получаемые из 4-бензоилоксициклонона (Collect. Czech. Chem. Commun. 1982, 47, 950-960). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:
К недостаткам данного способа относится невозможность получения метил 1,7-диарил-9-ароил-4-бензоил-3-гидрокси-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3,8-диен-8-карбоксилатов, обладающих биологической активностью.
Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе метил 1,7-диарил-9-ароил-4-бензоил-3-гидрокси-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3,8-диен-8-карбоксилатов, проявляющих анальгетическую активность, и которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.
Поставленная задача осуществляется путем кипячения 1-арил-4-бензоил-5-метоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионов (Ia,б) с метил 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеноатами (IIa-г), взятыми в соотношении 1:1 в среде инертного апротонного растворителя по следующей схеме:
Процесс ведут при температуре 109-111°C, а в качестве растворителя используют абсолютный толуол.
Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения метил 1,7-диарил-9-ароил-4-бензоил-3-гидрокси-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3,8-диен-8-карбоксилатов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно, не использовались исходные продукты и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Метил 4,9-дибензоил-3-гидрокси-2,6-диоксо-1,7-ди(4-толил)-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3,8-диен-8-карбоксилат(IIIa)
К раствору 1 ммоль 4-бензоил-5-метоксикарбонил-1-(4-толил)-1Н-пиррол-2,3-диона (1а) в 10 мл абсолютного толуола добавили раствор 1 ммоль метил 4-оксо-2-(4-толиламино)-4-фенил-2-бутеноата (На), кипятили при температуре 110°C в течении 5 часов, охлаждали. Выход 52%, т.пл. 266-267°C (из этилацетата).
Соединение (III a) C37H28N2O7.
Найдено, %: С 72.49; Н 4.65; N 4.60.
Вычислено, %: С 72.54; Н 4.61; N 4.57.
Соединение (IIIa) - бесцветное кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах, дающее положительную пробу (вишневое окрашивание) на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III). Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектрах соединений (IIIa), снятых в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний енольной группы OH в виде широкой полосы при 3147 см-1, метоксикарбонильной группы при 1748 см-1, двух лактамных карбонильных групп в области 1664-1702 см-1, двух ароильных карбонильных групп в области 1630-1646 см-1.
В спектрах ПМР соединений (IIIa), снятых в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют синглет протонов метоксикарбонильной группы при 2.81 м.д., уширенный синглет протона группы ОН при 12.38 м.д.
Пример 2. Метил 4-бензоил-3-гидрокси-2,6-диоксо-1,7-ди(4-толил)-9-(4-хлорбензоил)-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3,8-диен-8-карбоксилат(IIIб).
К раствору 1 ммоль 4-бензоил-5-метоксикарбонил-1-(4-толил)-1Н-пиррол-2,3-диона (Ia) в 10 мл абсолютного толуола добавили раствор 1 ммоль метил 4-оксо-2-(4-толиламино)-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноата (Пб), кипятили при температуре 110°C в течении 4,5 часов, охлаждали. Выход 48%, т.пл. 275-276°C (из этилацетата).
Соединение (IIIб) C37H27ClN2O7.
Найдено, %: С 68.71; Н 4.25; Cl 5.41; N 4.39.
Вычислено, %: С 68.68; Н 4.21; Cl 5.48; N 4.33.
Соединение (IIIб) - бесцветное кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах, дающее положительную пробу (вишневое окрашивание) на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III). Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектрах соединений (IIIб), снятых в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3156 см-1 метоксикарбонильной группы при 1750 см-1, двух лактамных карбонильных групп в области 1662-1701 см-1, двух ароильных карбонильных групп в области 1631-1645 см-1.
В спектрах ПМР соединений (IIIб), снятых в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют синглет протонов метоксикарбонильной группы при 2.91 м.д., уширенный синглет протона группы ОН при 12.35 м.д.
Пример 3. Метил 4-бензоил-3-гидрокси-9-(2-нафтоил)-2,6-диоксо-1-(4-толил)-7-(4-хлорфенил)-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3,8-диен-8-карбоксилат(IIIв).
К раствору 1 ммоль 4-бензоил-5-метоксикарбонил-1-(4-толил)-1Н-пиррол-2,3-диона (Ia) в 10 мл абсолютного толуола добавили раствор 1 ммоль метил 4-оксо-2-(4-хлорфениламино)-4-(2-нафтил)-2-бутеноата (IIв), кипятили при температуре 110°C в течении 4 часов, охлаждали. Выход 55%, т.пл. 241-242°C (из этилацетата).
Соединение (IIIв) C40H27ClN2O7.
Найдено, %: С 70.30; Н 4.01; Cl 5.16; N 4.14.
Вычислено, %: С 70.33; Н 3.98; Cl 5.19; N 4.10.
Соединение (IIIв) - бесцветное кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах, дающее положительную пробу (вишневое окрашивание) на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III). Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектрах соединений (IIIв), снятых в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3175 см-1, метоксикарбонильной группы при 1751 см-1, двух лактамных карбонильных групп в области 1667-1702 см-1, двух ароильных карбонильных групп при 1625 см-1.
В спектрах ПМР соединений (IIIв), снятых в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют синглет протонов метоксикарбонильной группы при 2.64 м.д., уширенный синглет протона группы ОН при 12.43 м.д.
Пример 4. Метил 4,9-дибензоил-3-гидрокси-2,6-диоксо-1,7-ди(4-этоксифенил)-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3,8-диен-8-карбоксилат(IIIг).
К раствору 1 ммоль 4-бензоил-5-метоксикарбонил-1-(4-этокифенил)-1Н-пиррол-2,3-диона (Iб) в 10 мл абсолютного толуола добавили раствор 1 ммоль метил 4-оксо-2-(4-этоксифениламино)-4-фенил-2-бутеноата (IIв), кипятили при температуре 110°C в течении 5 часов, охлаждали. Выход 62%, 20.пл. 219-22°C (из этилацетата).
Соединение (IIIг) C39H32N2O9.
Найдено, %: С 69.58; Н 4.83; N 4.14.
Вычислено, %: С 69.63; Н 4.79; N 4.16.
Соединение (IIIг) - бесцветное кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах, дающее положительную пробу (вишневое окрашивание) на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III). Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектрах соединений (IIIг), снятых в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3189 см-1, метоксикарбонильной группы при 1739 см-1, двух лактамных карбонильных групп в области 1670-1723 см-1, двух ароильных карбонильных групп в области 1620-1632 см-1.
В спектрах ПМР соединений (IIIг), снятых в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют синглет протонов метоксикарбонильной группы при 2.82 м.д., уширенный синглет протона группы ОН при 12.74 м.д.
Предлагаемый способ достаточно прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе метил 1,7-диарил-9-ароил-4-бензоил-3-гидрокси-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3,8-диен-8-карбоксилаты, с хорошим выходом, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.
Пример 5.
Анальгетическую активность изучали на беспородных мышах массой 18-22 г по методике «горячая пластинка» (N.B. Eddy, D.J. Leimbarh, Pharmacol and Exper. Gher., 1953, С.385). Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальном растворе за 30 мин до помещения животных на нагретую до 53,5°C металлическую пластинку. Показателем изменения болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на «горячей пластинке» до наступления оборонительной реакции - облизывания задних лапок. Эффект оценивали через 0,5, 1,0 и 2,0 ч после введения соединений. В опыте использовались животные с исходным временем наступления оборонительного рефлекса не более 15 с. Каждое соединение испытывали на 6 животных. Препаратом сравнения служил метамизол натрия.
Статистическую обработку данных проводили с использованием коэффициента Стьюдента. Эффект считали достоверным при p≤0,05 (Л. Беленький, Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, Медицинская литература, Ленинград, 1963).
Проведенные исследования показали (см. Таблицу 1), что заявляемые соединения обладают анальгетическим действием, превышающим действие препарата сравнения метамизола натрия.
В связи с тем, что заявляемые соединения обладают выраженным анальгетическим действием, они могут найти применение в практической медицине.
Изобретение относится к способу получения новой группы соединений, которые представляют собой метил 1,7-диарил-9-ароил-4-бензоил-3-гидрокси-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3,8-диен-8-карбоксилаты формулы
где Ar1=C6H4Me-4, Ar2=Ph, Ar3=C6H4Me-4 (IIIa), Ar1=С6Н4Ме-4, Ar2=C6H4Cl-4, Ar3=C6H4Me-4 (IIIб), Ar1=C6H4Me-4, Ar2=C10H7, Ar3=C6H4Cl-4 (IIIв), Ar1=C6H4OEt-4, Ar2=Ph, Ar3=C6H4OEt-4 (IIIг. Способ заключается в том, что 1-арил-4-бензоил-5-метоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дион подвергают взаимодействию с соответствующим метил 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеноатом, взятыми в соотношении 1:1 и процесс осуществляют при кипячении в среде инертного растворителя. Соединения проявляют анальгетическую активность и могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 5 пр.
1. Способ получения метил 1,7-диарил-9-ароил-4-бензоил-3-гидрокси-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3,8-диен-8-карбоксилатов общей формулы
где Ar1=C6H4Me-4, Ar2=Ph, Ar3=C6H4Me-4 (IIIa), Ar1=С6Н4Ме-4, Ar2=C6H4Cl-4, Ar3=C6H4Me-4 (IIIб), Ar1=C6H4Me-4, Ar2=C10H7, Ar3=C6H4Cl-4 (IIIв), Ar1=C6H4OEt-4, Ar2=Ph, Ar3=C6H4OEt-4 (IIIг), отличающийся тем, что путем кипячения 1-арил-4-бензоил-5-метоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионы (Ia,б) подвергают взаимодействию с метил 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеноатами (IIa-г), взятыми в соотношении 1:1 в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.
2. Способ по п.1 отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный толуол.
| 5-МЕТИЛ-2-ОКСО-1-ФЕНИЛ-4-ЭТОКСИКАРБОНИЛ-2,3-ДИГИДРО-1Н-ПИРРОЛ-3-СПИРО-2-(3-БЕНЗОИЛ-4-ГИДРОКСИ-1-О-ГИДРОКСИФЕНИЛ-5-ОКСО-2,5-ДИГИДРОПИРРОЛЫ), ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНОЙ МИКРОФЛОРЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 2005 |
|
RU2294330C1 |
