2-(6-АРИЛ-4-АРОИЛ-3-МЕТИЛ-1-ФЕНИЛ-1Н-ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИН-5-ИЛ)-2-ОКСО-N-АРИЛАЦЕТАМИДЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2013 года по МПК C07D471/04 

Описание патента на изобретение RU2501800C2

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса пиразоло[3,4-b]пиридина и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

Известен структурный аналог заявленных соединений - диметил 1,3-диметил-6-(метилтио)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4,5-дикарбоксилат, получаемый взаимодействием 2,7-диметил-3,5-бис(метилтио)-2Н-1,2,4-триазепина с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты в среде абсолютного бензола (Aissa Hasnaoui, Malika El Messaoudi, Jean-Pierre Lavergne // J.Heterocyclic Chem. 1985, 22, 25-27) по схеме:

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 2-(6-арил-4-ароил-3-метил-1-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-N-арилацетамидов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза не описанных в литературе 2-(6-арил-4-ароил-3-метил-1-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-N-арилацетамидов.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 1-арил-4,5-диароил-1Н-пиррол-2,3-дионов (Ia-г) с 5-амино-3-метил-1-фенил-1Н-пиразолом (II) в среде инертного апротонного растворителя по следующей схеме:

I, III: Ar1=Ph, Ar2=Ph (а), С6Н4Ме-4 (б), C6H4Br-4 (в), C6H4Me-4, Ar16Н4Ме-4 (г).

Процесс ведут при температуре 79-80°С, а в качестве растворителя используют абсолютный бензол.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 2-(6-арил-4-ароил-3-метил-1-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-N-арилацетамидов, имеющих сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовались исходные продукты, растворитель, в котором проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 2-(4-Бензоил-3-метил-1,6-дифенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-N-(4-толил)ацетамиды (IIIб).

Раствор 1.0 ммоль 1-(4-толил)-4,5-дибензоил)-1Н-пиррол-2,3-диона (1б) и 1.0 ммоль 5-амино-3-метил-1-фенил-1H-пиразола (II) в 20 мл абсолютного бензола кипятили 3 ч, добавляли 20 мл петролейного эфира (Т.кип. 70-90°С), охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 81%, т.пл. 234-235°С. Соединение (IIIб) C35H26N4O3.

Найдено, %: С 76.30; Н 4.78; N 10.15.

Вычислено, %: С 76.35; Н 4.76; N 10.18.

Соединение (IIIб) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА и обычных органических растворителях, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (IIIб), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы NH при 3315 см-1, амидной и двух кетонных карбонильных групп при 1696, 1678 и 1667 см-1.

В спектре ЯМР 1Н соединения (IIIб), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют синглеты двух метильных групп при 2.15 и 2.19 м.д. и синглет группы NH при 10.47 м.д.

Пример 2. 2-{3-Метил-4-(4-толуоил)-6-(4-толил)-1-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-2-оксо-N-(4-толил)ацетамиды (IIIг).

Раствор 1.0 ммоль 1-(4-толил)-4,5-бис(4-толуоил)-1Н-пиррол-2,3-диона (1 г) и 1.0 ммоль 5-амино-3-метил-1-фенил-1H-пиразола (II) в 20 мл абсолютного бензола кипятили 3 ч, добавляли 20 мл петролейного эфира (Т.кип.70-90°С), охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 87%, т.пл. 223-224°С (из бензола). Соединение (IIIг) C37H30N4O3.

Найдено, %: С, 76.82; Н, 5.24; N, 9.66.

Вычислено, %: С 76.80; Н 5.23; N 9.68.

Соединение (IIIг) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА и обычных органических растворителях, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (IIIг), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы NH при 3318 см-1, амидной и двух кетонных карбонильных групп при 1669, и 1655 см-1.

В спектре ЯМР 1Н соединения (IIIг), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют синглеты четырех метильных групп в области 2.14-2.39 м.д. и синглет группы NH при 10.42 м.д.

Пример 3. Фармакологическое исследование 2-{3-метил-4-бензоил-1,6-дифенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-2-оксо-N-фенилацетамидов (IIIa), 2-{3-метил-4-бензоил-1,6-дифенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-2-оксо-N-(4-бромфенил)ацетамидов (IIIв) на наличие анальгетической активности.

Анальгетическую активность соединений (IIIа, в) определяли на модели «уксусных корчей». Корчи вызывали введением внутрибрюшинно 0,75% раствора уксусной кислоты 0,25 мл на 10 г мыши. Все соединения вводились перорально в 2% крахмальной слизи в дозе 25 мг/кг (эталон сравнения - Метамизол натрия, вводившийся в дозе 55 мг/кг) за 30 мин до введения уксусной кислоты. Подсчет числа корчей проводили через 20 мин после внутрибрюшного введения уксусной кислоты в течение 30 мин. (Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Москва, 2000. - С.239.) Статистическую обработку экспериментального материала проводили с использованием t критерия Стьюдента (М.Л.Беленький, Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - 2-е изд. - Л., 1963. - С.l52). Эффект считали достоверным при р<0,05.

Проведенные исследования показали (табл.), что соединения (IIIа, в) обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Таблица Анальгетическая активность соединений (IIIа, в) на модели «уксусных корчей» Соединение Количество корчей Процент подавления корчей по отношению к контролю IIIa 11,4±3,20
р<0,05
60,0
IIIв 13,4±1,25
р<0,05
53,0
Метамизол натрия 10,8±1,38
р<0,001
62,2
Контроль (2% крахмальная слизь) 28,5±2,40 - р - достоверность по отношению к контролю

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить не описанные в литературе 2-(6-арил-4-ароил-3-метил-1-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-1H-арилацетамиды (IIIа-г) с хорошими выходами, которые найдут применение в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

Похожие патенты RU2501800C2

название год авторы номер документа
1,6'-ДИАРИЛ-3-АРОИЛ-4-ГИДРОКСИ-1',3'-ДИМЕТИЛСПИРО[ПИРРОЛ-2,5'-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН]-2',4',5(1Н,1'Н,3'Н)-ТРИОНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2012
  • Силайчев Павел Сергеевич
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Махмудов Рамиз Рагибович
RU2502738C2
МЕТИЛ 3-МЕТИЛ-5-[2-(4-АРИЛАМИНО)-2-ОКСОАЦЕТИЛ]-1,6-ДИФЕНИЛ-1Н-ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИН-4-КАРБОКСИЛАТЫ И МЕТИЛ 3-МЕТИЛ-5-[2-(4-АРИЛАМИНО)-2-ОКСОАЦЕТИЛ]-6-СТИРИЛ-1-ФЕНИЛ-1Н-ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИН-4-КАРБОКСИЛАТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2012
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Бубнов Николай Владимирович
  • Силайчев Павел Сергеевич
  • Филимонов Валерий Олегович
  • Махмудов Рамиз Рагибович
RU2495039C1
ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ-МЕТИЛ 7-АРИЛ-4,9-ДИАРОИЛ-3-ГИДРОКСИ-1-(2-ГИДРОКСИФЕНИЛ)-2,6-ДИОКСО-1,7-ДИАЗАСПИРО[4.4]НОНА-3,8-ДИЕН-8-КАРБОКСИЛАТЫ; МЕТИЛ 6,9-ДИАРИЛ-11-АРОИЛ-2-(О-ГИДРОКСИФЕНИЛ)-3,4,10-ТРИОКСО-7-ОКСА-2,9-ДИАЗАТРИЦИКЛО[6.2.1.0]УНДЕЦ-5-ЕН-8-КАРБОКСИЛАТЫ; СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛ 6, 9-ДИАРИЛ-11-АРОИЛ-2-(О-ГИДРОКСИФЕНИЛ)-3,4,10-ТРИОКСО-7-ОКСА-2,9-ДИАЗАТРИЦИКЛО[6.2.1.0]УНДЕЦ-5-ЕН-8-КАРБОКСИЛАТОВ; МЕТИЛ 11-БЕНЗОИЛ-2-О-ГИДРОКСИФЕНИЛ-3,4,10-ТРИОКСО-9-П-ТОЛИЛ-6-ФЕНИЛ-7-ОКСА-2, 9-ДИАЗАТРИЦИКЛО[6.2.1.0]УНДЕЦ-5-ЕН-8-КАРБОКСИЛАТ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2008
  • Рачева Надежда Львовна
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Александрова Галина Арсентьевна
RU2383550C1
N-АРИЛ-2,3-ДИАРОИЛ-8,10-ДИМЕТИЛПИРИДО[2',3':3,4]ПИРАЗОЛО[1,5-α]ПИРИМИДИН-4-КАРБОКСАМИДЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2012
  • Силайчев Павел Сергеевич
  • Масливец Андрей Николаевич
RU2478640C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛ 1,7-ДИАРИЛ-9-АРОИЛ-4-БЕНЗОИЛ-3-ГИДРОКСИ-2,6-ДИОКСО-1,7-ДИАЗАСПИРО[4.4]НОН-3,8-ДИЕН-8-КАРБОКСИЛАТОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИХ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ 2013
  • Денисламова Екатерина Сергеевна
  • Дубовцев Алексей Юрьевич
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Масливец Андрей Николаевич
RU2537999C1
ЭТИЛ 1,6-ДИАРИЛ-4-АРОИЛ-3-ГИДРОКСИ-2-ОКСО-8-ФЕНИЛ-1,7-ДИАЗАСПИРО [4.4]НОНА-3,6,8-ТРИЕН-9-КАРБОКСИЛАТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2011
  • Силайчев Павел Сергеевич
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Масливец Андрей Николаевич
RU2467010C1
Метил 4-арил-1-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-2,3-диоксо-2,3,5,10-тетрагидробензо[b]пирроло[2,3-e][1,4]диазепин-10a(1Н)-карбоксилаты, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения 2022
  • Денисламова Екатерина Сергеевна
  • Лядов Вадим Александрович
  • Макрушин Дмитрий Евгеньевич
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Малышева Ксения Олеговна
  • Триандафилова Галина Андреевна
  • Солодников Сергей Юрьевич
RU2811413C1
МЕТИЛ 11-АРИЛ-12-АРОИЛ-9-ГИДРОКСИ-4,6-ДИМЕТИЛ-3,5,10-ТРИОКСО-4,6,8,11-ТЕТРААЗАТРИЦИКЛО[7.2.1.0]ДОДЕЦ-2(7)-ЕН-1-КАРБОКСИЛАТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2008
  • Денисламова Екатерина Сергеевна
  • Масливец Андрей Николаевич
RU2383549C1
Метил 3-ароил-1-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-4-гидрокси-5-оксо-2-хлор-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилаты, проявляющие противомикробную активность, и способ их получения 2022
  • Денисламова Екатерина Сергеевна
  • Лядов Вадим Александрович
  • Макрушин Дмитрий Евгеньевич
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Баландина Светлана Юрьевна
RU2792621C1
(1Z,3Z)-4-АРИЛ-4-ГИДРОКСИ-1-(3,3-ДИАЛКИЛ-3,4-ДИГИДРОИЗОХИНОЛИН-1(2H)-ИЛИДЕН)-БУТ-3-ЕН-4-ОНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2008
  • Халтурина Валерия Владиславовна
  • Шкляев Юрий Владимирович
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Махмудов Рамиз Рагипович
RU2374231C1

Реферат патента 2013 года 2-(6-АРИЛ-4-АРОИЛ-3-МЕТИЛ-1-ФЕНИЛ-1Н-ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИН-5-ИЛ)-2-ОКСО-N-АРИЛАЦЕТАМИДЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединениям класса пиразоло[3,4-b]пиридина и к способу их получения. Описываются 2-(6-арил-4-ароил-3-метил-1-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-N-арилацетамиды формулы

где Ar1=Ph, С6Н4Ме-4; Ar2=Ph, С6Н4Ме-4, C6H4Br-4,

и способ их получения путем кипячения 1-арил-4,5-диароил-1Н-пиррол-2,3-дионов с 5-амино-3-метил-1-фенил-1H-пиразолом в среде инертного апротонного растворителя. Технический результат: получены новые соединения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств с анальгетической активностью. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.

Формула изобретения RU 2 501 800 C2

1. 2-(6-Арил-4-ароил-3-метил-1-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-N-арилацетамиды формулы

где Ar1 = Ph, С6Н4Ме-4; Ar2 = Ph, С6Н4Ме-4, C6H4Br-4.

2. Способ получения 2-(6-арил-4-ароил-3-метил-1-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-N-арилацетамидов общей формулы

где Ar1 = Ph, С6Н4Ме-4; Ar2 = Ph, С6Н4Ме-4, C6H4Br-4.
отличающийся тем, что 1-арил-4,5-диароил-1Н-пиррол-2,3-дионы подвергают взаимодействию с 5-амино-3-метил-1-фенил-1H-пиразолом в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 79-80°С.

4. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный бензол.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2013 года RU2501800C2

СПОСОБ ЗИМНЕЙ СПЛОТКИ ПУЧКОВ 1949
  • Далматов Я.Б.
SU81201A1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛ 7-АРИЛКАРБАМОИЛ-6-БЕНЗОИЛ-2-МЕТИЛ-3-ФЕНИЛПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-5-КАРБОКСИЛАТОВ 2009
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Денисламова Екатерина Сергеевна
  • Алиев Зайнутдин Гасанович
RU2421455C2
RU 2008139599 A, 20.04.2010
Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п. 1921
  • Богач Б.И.
SU3A1

RU 2 501 800 C2

Авторы

Силайчев Павел Сергеевич

Масливец Андрей Николаевич

Махмудов Рамиз Рагибович

Даты

2013-12-20Публикация

2012-02-07Подача