Группа изобретений относится к новым замещенным нафталин-2-илуксусным кислотам, к их получению, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в качестве антагонистов или частичных агонистов CRTH2.
Простагландин D2 (PGD2) является главным простаноидом, продуцирующимся активированными мастоцитами, и участвует в патогенезе аллергических заболеваний, таких как аллергическая астма и атопический дерматит. Хемотактический рецептор-гомологическая молекула, экспрессирующийся в Т-клетках хелперного типа (CRTH2), является одним из рецепторов простагландина d2 и он экспрессируется в клетках-эффекторах, участвующих в аллергическом воспалении, таких как хелперные Т-клетки типа 2 (Th2), эозинофилы и базофилы (Nagata et al., FEBS Lett 459: 195-199, 1999). Показано, что он опосредует стимулируемый посредством PGD2 хемотаксис клеток Th2, эозинофилов и базофилов (Hirai et al., J Exp Med 193: 255-261, 2001).
Кроме того, CRTH2 опосредует респираторный бурст и дегрануляцию эозинофилов (Gervais et al., S Allergy din Immunol 108: 982-988, 2001), вызывает продуцирование провоспалительных цитокинов в клетках Th2 (Xue et al., J Immunol 175: 6531-6536) и усиливает выделение гистамина из базофилов (Yoshimura-Uchiyama et al., dm Exp Allergy 34:1283-1290). Показано, что варианты последовательностей гена, кодирующего CRTH2, которые по-разному влияют на стабильность его мРНК, связаны с астмой (Huang et al., Hum Mol Genet 13, 2691-2697, 2004). Также обнаружена корреляция увеличения в кровотоке количества Т-клеток, экспрессирующих CRTH2, с тяжестью атопического дерматита (Cosmi et al., Eur J Immunol 30, 2972-2979, 2000). Эти данные свидетельствуют о том, что CRTH2 оказывает провоспалительное воздействие при аллергических заболеваниях. Поэтому полагают, что антагонисты CRTH2 применимы для лечения нарушений, таких как астма, аллергическое воспаление, ХОЗЛ (хроническое обструктивное заболевание легких), аллергический ринит и атопический дерматит.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:
и их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам, в которой W, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 определены в подробном описании и формуле изобретения. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения и применению соединений формулы I, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения. Соединения формулы I являются антагонистами или частичными агонистами рецептора CRTH2, и их можно применять для лечения заболеваний и нарушений, связанных с этим рецептором, таких как астма.
Если не указано иное, то приведенные ниже специальные термины и выражения, которые использованы в описании и формуле изобретения, определены следующим образом:
Термин "фрагмент" означает атом или группу химически связанных атомов, которая присоединена к другому атому или молекуле с помощью одной или большего количества химических связей, образуя таким образом часть молекулы. Например, переменные R1-R7 в формуле I означают фрагменты, которые присоединены к ядру структуры формулы I с помощью ковалентной связи.
Применительно к конкретному фрагменту, содержащему один или большее количество атомов водорода, термин "замещенный" означает, что по меньшей мере один из атомов водорода этого фрагмента замещен другим заместителем или фрагментом. Например, термин "низш. алкил, замещенный галогеном" означает, что один или большее количество атомов водорода низш. алкила (определен ниже) замещены одним или большим количеством атомов галогенов (например, трифторметил, дифторметил, фторметил, хлорметил и т.п.).
Термин "необязательно замещенный" означает, что один или большее количество атомов водорода фрагмента (содержащего один или большее количество атомов водорода) могут быть, но не обязательно замещены другим заместителем.
Термин "алкил" означает обладающей линейной цепью или разветвленной цепью алифатический насыщенный углеводородный фрагмент, содержащий от 1 до 20 атомов углерода. В предпочтительных вариантах осуществления алкил содержит от 1 до 10 атомов углерода.
Термин "низш. алкил" означает алкильный фрагмент, содержащий от 1 до 7 атомов углерода. В предпочтительных вариантах осуществления низш. алкил содержит от 1 до 4 атомов углерода и в других предпочтительных вариантах осуществления низш. алкил содержит от 1 до 3 атомов углерода. Примеры низш. алкилов включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.
Термин "низш. циклоалкил" означает насыщенный или частично ненасыщенный неароматический углеводородный кольцевой фрагмент, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, связанных вместе с образованием кольцевой структуры. Примеры циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Термин "низш. алкоксигруппа" означает фрагмент -O-R, в котором R обозначает низш. алкил, определенный выше. Примеры низш. алкоксигрупп включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу и трет-бутоксигруппу.
Термин "низш. алкоксикарбонил" означает фрагмент -C(O)-O-R, в котором R обозначает низш. алкил, определенный выше. Примеры низш. алкоксикарбонильных фрагментов включают метоксикарбонил и этоксикарбонил.
Термин "гетероатом" означает азот, кислород или серу.
Термин "низш. гетероциклоалкил" означает насыщенный или частично ненасыщенный неароматический кольцевой фрагмент, содержащий от 3 до 7 атомов, связанных вместе с образованием кольцевой структуры, в которой один, два или три кольцевых атома являются гетероатомами, тогда как остальные кольцевые атомы являются атомами углерода. Примеры низш. гетероциклоалкилов включают пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил и морфолинил.
Термин "низш. алкиламиногруппа" означает фрагмент -N(R), в котором R обозначает низш. алкил, определенный выше. Примером низш. алкиламиногруппы является метиламиногруппа.
Термин "низш. диалкиламиногруппа" означает фрагмент -N(R)(R'), в котором R и R' обозначают низш. алкил, определенный выше. Примером низш. диалкиламиногруппы является диметиламиногруппа.
Термин "низш. алкилсульфонил" означает фрагмент -S(O)2-R, в котором R обозначает низш. алкил, определенный выше. Примеры низш. алкилсульфонилов включают метилсульфонил и этилсульфонил.
Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод.
Если не указано иное, то термин "водород" или "гидро" означает атом водорода (-Н), а не H2.
Если не указано иное, то термин "соединение формулы" или "соединения формулы" означает любое соединение, выбранное из рода соединений, определенных формулой (включая любые фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры такого соединения, если не указано иное).
Термин "фармацевтически приемлемые соли" означает такие соли, которые сохраняют биологическую эффективность и характеристики свободных оснований или свободных кислот и которые не являются нежелательными в биологическом или другом отношении. Эти соли образуются с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., предпочтительно с хлористоводородной кислотой, и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, N-ацетилцистеин и т.п. Кроме того, эти соли можно получить путем прибавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, образованные из неорганического основания, включают, но не ограничиваются только ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния и т.п. Соли, образованные из органических оснований, включают, но не ограничиваются только ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полиаминные смолы и т.п.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут существовать в форме фармацевтически приемлемых солей. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут существовать в форме фармацевтически приемлемых сложных эфиров (например, метиловые и этиловые эфиры кислот формулы I применяют в качестве пролекарств). Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут быть сольватированы, например, гидратированы. Сольватация может происходить во время приготовления или может происходить, например, вследствие гигроскопичности исходного безводного соединения формулы I (гидратация).
Соединения, которые обладают одинаковыми молекулярными формулами, но различаются по природе и последовательности связывания атомов или по расположению атомов в пространстве, называются "изомерами". Изомеры, которые различаются по расположению атомов в пространстве, называются "стереоизомерами". Диастереоизомерами являются стереоизомеры, которые обладают противоположной конфигурацией одного или большего количества хиральных центров, и которые не являются энантиомерами. Стереоизомеры, содержащие один или большее количество асимметрических центров, зеркальные отображения которых не налагаются друг на друга, называются "энантиомерами". Если соединение содержит асимметрический центр, например, если атом углерода связан с четырьмя разными группами, возможно образование пары энантиомеров. Энантиомер можно охарактеризовать абсолютной конфигурацией его асимметрического центра или центров и она описывается с помощью правил последовательности R- и S-конфигураций Кана, Ингольда и Прелога или путем указания того, как молекула вращает плоскость поляризованного света, т.е. является ли она правовращающей или левовращающей (т.е. указываются (+) или (-)-изомеры соответственно). Хиральное соединение может существовать в виде отдельных энантиомеров или в виде их смеси. Смесь, содержащая одинаковые количества энантиомеров, называется "рацемической смесью".
Термин "терапевтически эффективное количество" соединения означает количество соединения, которое эффективно для предупреждения, ослабления или улучшения протекания симптомов заболевания или увеличения продолжительности жизни субъекта, подвергающегося лечению. Определение терапевтически эффективного количества входит в компетенцию специалистов в данной области техники. Терапевтически эффективное количество или доза соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, может меняться в широких пределах и их можно определить по методикам, известным в данной области техники. Такую дозу следует подбирать в соответствии с индивидуальными требованиями в каждом конкретном случае, включая то, какое конкретное соединение (соединения) вводится, путь введения, подвергающееся лечению патологическое состояние, а также подвергающегося лечению пациента. Обычно в случае перорального или парентерального введения взрослым людям массой примерно 70 кг подходящей является суточная доза, составляющая от примерно 0,1 до примерно 5000 мг, от 1 до примерно 1000 мг или от 1 до 100 мг, хотя при наличии показаний можно выйти за границы нижнего и верхнего предельных значений. Суточную дозу можно вводить в виде одной дозы, или разделенных доз, или, в случае парентерального введения, ее можно вводить путем непрерывного вливания.
Подразумевается, что термин "фармацевтически приемлемый носитель" включает любой и все материалы, пригодные для введения в качестве лекарственных средств, включая растворители, диспергирующие среды, покрытия, антибактериальные и фунгицидные средства, изотонические и задерживающие всасывание средства, и другие материалы и соединения, пригодные для введения в качестве лекарственных средств. Предполагается их применение в композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, за исключением стандартных сред или средств, несовместимых с активным соединением. В композиции также можно включать дополнительные активные соединения.
Фармацевтические носители, пригодные для приготовления композиций, могут быть твердыми, жидкими или газообразными; таким образом, композиции могут представлять собой таблетки, пилюли, капсулы, суппозитории, порошки, обладающие энтеросолюбильным покрытием, или другим образом защищенные препараты (например, связанные с ионообменными смолами или помещенные в липидно-белковые везикулы), препараты пролонгированного действия, растворы, суспензии, эликсиры, аэрозоли и т.п. Носитель можно выбрать из числа различных масел, включая полученные из нефти и животного, растительного или синтетического происхождения, например арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.п. Вода, солевой раствор, водный раствор декстрозы и гликоли являются предпочтительными жидкими носителями, в особенности (изотонические по отношению к крови) для растворов для инъекции. Например, препараты для внутривенного введения включают стерильные водные растворы активного ингредиента (ингредиентов), которые готовят путем растворения твердого активного ингредиента (ингредиентов) в воде с получением водного раствора и стерилизации раствора. Подходящие фармацевтические инертные наполнители включают крахмал, целлюлозу, тальк, глюкозу, лактозу, желатин, мальтозу, рисовую муку, муку, мел, диоксид кремния, стеарат магния, стеарат натрия, глицеринмоностеарат, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко, глицерин, пропиленгликоль, воду, этанол и т.п. В композиции можно ввести обычные фармацевтические добавки, такие как консерванты, стабилизирующие агенты, смачивающие или эмульгирующие агенты, соли для регулирования осмотического давления, буферы и т.п. Подходящие фармацевтические носители и приготовленные с их использованием композиции описаны в публикации Remington's Pharmaceutical Sciences by E.W.Martin. Такие композиции в любом случае содержат активное соединение в эффективном количестве вместе с подходящим носителем, так чтобы получилась надлежащая дозированная форма, пригодная для введения реципиенту.
При осуществлении способа, предлагаемого в настоящем изобретении, любое из активных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в эффективном количестве, или комбинации любого из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира вводят любым из обычных и приемлемых путей, известных в данной области техники, по отдельности или в комбинации. Таким образом, соединения или композиции можно вводить перорально (например, в защечную полость), сублингвально, парентерально (например, внутримышечно, внутривенно или подкожно), ректально (например, с помощью суппозиториев или спринцевания), чрескожно (например, с помощью кожной электропорации) или путем ингаляции (например, с помощью аэрозоля), и в твердой, жидкой или газообразной дозированной форме, включая таблетки и суспензии. Введение можно проводить в виде разовой дозированной формы при непрерывной терапии или виде разовой дозированной формы по потребности. Терапевтическая композиция также может представлять собой масляную эмульсию или дисперсию совместно с липофильной солью, такой как соль памоевой кислоты, или биологически разлагающуюся композицию пролонгированного действия для подкожного или внутримышечного введения.
Точнее, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:
и к их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам, в которой:
W обозначает СН2, СН2-СН2, С(Н)(СН3), СН2-С(Н)(СН3) или С(Н)(СН3)-СН2;
X выбран из группы, включающей:
(1) О, (2) N(H), (3) Н(СН3), (4) S, (5) S(O) и (6) S(O)2;
Y обозначает углерод или азот;
R1 выбран из группы, включающей:
(1) водород, (2) галоген, (3) метил, необязательно замещенный фтором, (4) низш. алкоксигруппу, необязательно замещенную фтором, (5) цианогруппу и (6) низш. алкилсульфонил;
R2 обозначает водород, фтор, хлор, низш. алкил или низш. алкоксигруппу;
R3 обозначает водород, фтор, хлор, бром или метил;
R4 выбран из группы, включающей:
(1) водород, (2) галоген, (3) низш. алкил, необязательно замещенный фтором, (4) низш. циклоалкил и (5) этенил;
R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей:
(1) водород, (2) галоген, (3) низш. алкил, (4) цианогруппу, и (5) низш. циклоалкил;
R7 обозначает цианогруппу или S(O)2-R8, где R8 выбран из группы, включающей:
(1) низш. алкил, (2) низш. циклоалкил, (3) необязательно замещенный (а) галогеном, (b) низш. алкилом, необязательно замещенным фтором, или (с) низш. алкоксигруппу,
(4) низш. алкиламиногруппу, (5) низш. диалкиламиногруппу, (6) низш. гетероциклоалкил, необязательно замещенный галогеном, низш. алкил или низш. алкоксикарбонил, и
(7) 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил.
Если не указано иное, то фрагмент R2 в формуле I (или в любой субродовой формуле формулы I) связан с атомом углерода нафталинового ядра в положениях 5, 7 или 8 вместо атома водорода, который в противном случае был бы присоединен к этому атому углерода (при отсутствии замещения с помощью R2), где такие положения определены следующим образом:
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или субродовой формулы формулы I (и к их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам), в которой R2 связан с нафталиновым ядром в положении 5 или 7 (где эти положения являются такими, как указано выше).
Если не указано иное, то фрагменты R5 и R6 (независимо друг от друга) связаны с одним из кольцевых атомов углерода кольца, содержащего Y в формуле I (или в любой субродовой формуле формулы I) в положениях 2, 3, 5, или 6 вместо атома водорода, который в противном случае был бы присоединен к этому атому углерода (при отсутствии замещения с помощью R5 или R6), где такие положения определены следующим образом, при условии, что R5 и R6 не связаны одновременно с одним и тем же атомом углерода и не связаны с Y, если Y обозначает азот:
Таким образом, если не указано иное в отношении формулы I или подрода формулы I, термины "Y обозначает углерод или азот" или "Y обозначает углерод" или "Y обозначает азот" означают, что, если Y обозначает углерод, то он связан с атомом водорода, R5 или R6; и если Y обозначает азот, то он не связан с атомом водорода, R5 или R6.
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или субродовой формулы формулы I (и к их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам), в которой по меньшей мере один из R5 или R6 связан с атомом углерода кольца, содержащего Y в положении 2 (где положение 2 является таким, как указано выше).
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или субродовой формулы формулы I (и к их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам), в которой по меньшей мере один из R5 или R6 связан с атомом углерода кольца, содержащего Y в положении 2 и 6, где Y обозначает углерод (где положения 2 и 6 являются такими, как указано выше).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или субродовой формулы формулы I (и к их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам), в которой R5 и R6 связаны с атомами углерода кольца, содержащего Y в положении 2 и 6, где Y обозначает углерод (где положения 2 и 6 являются такими, как указано выше).
Если не указано иное, то род формулы I и ее любой подрод включает все возможные стереоизомеры (т.е. (R)-энантиомеры, (S)-энантиомеры, диастереоизомеры), а также их рацемические и нерацемические смеси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой W обозначает С(Н)2.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой W обозначает С(Н)2-С(Н)2.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой Х обозначает О.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой X обозначает N(H).
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой Х обозначает S, S(O) или S(O)2.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой Х обозначает S.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой Х обозначает S(O).
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой Х обозначает S(O)2.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой Y обозначает углерод, которые представлены формулой IA (подрод формулы I):
в которой W, Х и R1-R7 являются такими, как определено для формулы I.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой Y обозначает азот, которые представлены формулой IB (подрод формулы I):
в которой W, Х и R1-R7 являются такими, как определено для формулы I.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой R1 обозначает водород, фтор, хлор, бром, цианогруппу, метил, трифторметил, метоксигруппу, трифторметоксигруппу или метилсульфонил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой R1 обозначает галоген, метил или метоксигруппу.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой R1 обозначает галоген.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой R1 обозначает хлор или фтор.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой R1 обозначает хлор.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой R1 обозначает фтор.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой R2 обозначает водород.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой R2 обозначает фтор.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой R2 обозначает хлор.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой R2 обозначает метил.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой R2 обозначает метоксигруппу.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой R1 обозначает фтор и R2 обозначает водород.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой R3 обозначает водород, фтор или метил.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой R3 обозначает водород.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой R3 обозначает фтор.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой R3 обозначает метил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой R4 обозначает водород, фтор, метил, этил, этенил или циклопропил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой R4 обозначает водород, фтор или метил.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой R4 обозначает водород.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой R4 обозначает фтор.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой R4 обозначает метил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей: (1) водород, (2) галоген, (3) низш. алкил и (4) цианогруппу.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей: (1) водород, (2) фтор, (3) хлор, (4) метил, (5) этил, (6) циклопропил и (7) цианогруппу.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей: (1) водород, (2) фтор, (3) хлор, (4) метил и (5) цианогруппу.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой по меньшей мере один из R5 или R6 обозначает водород.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой оба R5 и R6 обозначают водород.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой по меньшей мере один из R5 или R6 обозначает водород и другой обозначает фтор, хлор или бром.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой по меньшей мере один из R5 или R6 обозначает водород и другой обозначает метил.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой R5 и R6 не оба обозначают цианогруппу.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой по меньшей мере один из R5 или R6 обозначает водород и другой обозначает цианогруппу.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой оба R5 и R6 обозначают галоген.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой R7 обозначает S(O)2-R8 и R8 выбран из группы, включающей:
(1) метил, (2) этил, (3) пропил, (4) изопропил, (5) бутил, (6) втор-бутил, (7) трет-бутил, (8) циклопропил, (9) циклобутил, (10) циклопентил, (11) циклогексил, (12) фенил, необязательно замещенный галогеном, метил или метоксигруппу, (13) диметиламиногруппу, (14) диэтиламиногруппу, (15) пирролидин-1-ил, (16) морфолин-4-ил, (17) пиперидин-1-ил, необязательно замещенный галогеном, (18) пиперазин-1-ил, необязательно замещенный метилом, и (19) 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой R7 обозначает S(O)2-R8 и R8 выбран из группы, включающей:
(1) метил, (2) этил, (3) пропил, (4) изопропил, (5) бутил, (6) циклопропил, (7) циклобутил, (8) циклопентил, (9) диметиламиногруппу, (10) диэтиламиногруппу, (11) пирролидин-1-ил, (12) морфолин-4-ил, (13) 4,4-дифторпиперидин-1-ил, (14) 4-метилпиперазин-1-ил и (15) 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой R7 обозначает S(O)2-R8 и R8 выбран из группы, включающей:
метил, (2) этил, (3) пропил, (4) изопропил, (5) бутил, (6) циклопропил, (7) циклопентил, (8) диметиламиногруппу, (9) диэтиламиногруппу, (10) пирролидин-1-ил, (11) морфолин-4-ил, (12) 4,4-дифторпиперидин-1-ил, (13) 4-метилпиперазин-1-ил и (14) 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой R7 обозначает S(O)2-R8 и R8 выбран из группы, включающей:
(1) метил, (2) этил, (3) изопропил, (4) бутил, (5) диметиламиногруппу, (6) диэтиламиногруппу, (7) пирролидин-1-ил, (8) 4-метилпиперазин-1-ил и (9) 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой R7 обозначает S(O)2-R8 и R8 выбран из группы, включающей:
(1) этил, (2) пропил, (3) изопропил, (4) циклопропил, (5) бутил и (6) циклопентил.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой R7 обозначает S(O)2-R8 и R8 обозначает этил.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой W обозначает С(Н)2, Х обозначает О, R2 обозначает водород и R7 обозначает S(O)2-R8, которые представлены формулой IC (подрод формулы I):
в которой Y, R1, R3-R6 и R8 являются такими, как определено для формулы I.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой R2 обозначает водород и R7 обозначает S(O)2-R8, W обозначает C(H)2 и X обозначает N(R9), где R9 обозначает водород или метил, которые представлены формулой ID (подрод формулы I):
в которой Y, R1, R3-R6 и R8 являются такими, как определено для формулы I.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой W обозначает C(H)2, X обозначает S, R2 обозначает водород и R7 обозначает S(O)2-R8, которые представлены формулой IE (подрод формулы I):
в которой Y, R1, R3-R6 и R8 являются такими, как определено для формулы I.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой W обозначает C(H)2, X обозначает S(O), R2 обозначает водород и R7 обозначает S(O)2-R8, которые представлены формулой IF (подрод формулы I):
в которой Y, R1, R3-R6 и R8 являются такими, как определено для формулы I.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, в которой W обозначает C(H)2, X обозначает S(O)2, R2 обозначает водород и R7 обозначает S(O)2-R8, которые представлены формулой IG (подрод формулы I):
в которой Y, R1, R3-R6 и R8 являются такими, как определено для формулы I.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, выбранному из группы, включающей:
[4-(4-этансульфонилфенокси)-6-фторнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[6-фтор-4-(4-метансульфонилфенокси)-нафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[6-хлор-4-(4-метансульфонилфенокси)-нафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
{6-фтор-4-[4-(пропан-2-сульфонил)-фенокси]-нафталин-2-ил}-уксусную кислоту;
[4-(4-циклопропансульфонилфенокси)-6-фторнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[6-фтор-4-(4-метансульфонил-2-метилфенокси)-нафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[6-фтор-4-(4-метансульфонил-3-метилфенокси)-нафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[4-(4-этансульфонил-2-метилфенокси)-6-фторнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[6-фтор-4-(5-метансульфонилпиридин-2-илокси)-нафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[6-фтор-4-(5-метансульфонил-3-метилпиридин-2-илокси)-нафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фторнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[4-(5-этансульфонил-3-метилпиридин-2-илокси)-6-фторнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[4-(3-бром-5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фторнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[4-(3-бром-5-метансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фторнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[4-(4-этансульфонилфенокси)-6-метоксинафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-трифторметилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[4-(4-этансульфонилфенокси)-6-трифторметилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-трифторметоксинафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[4-(4-этансульфонилфенокси)-6-трифторметоксинафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[4-(4-этансульфонилфенокси)-7-фторнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-метоксинафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[4-(4-этансульфонилфенокси)-5-фторнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[4-(4-этансульфонилфенокси)-6,7-диметоксинафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[4-(4-этансульфонилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[6-фтор-4-(4-метансульфонилфенокси)-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[6-фтор-4-(4-метансульфонил-2-метилфенокси)-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
{6-фтор-3-метил-4-[4-(пропан-2-сульфонил)-фенокси]-нафталин-2-ил}-уксусную кислоту;
[4-(4-циклопропансульфонилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[6-фтор-4-(4-метансульфонил-3-метилфенокси)-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[6-хлор-4-(4-метансульфонилфенокси)-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[6-хлор-4-(4-метансульфонил-3-метилфенокси)-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[6-хлор-4-(4-метансульфонил-2-метилфенокси)-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[4-(4-этансульфонил-2-метилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[4-(3-хлор-4-метансульфонилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[6-фтор-4-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[4-(4-этансульфонил-2-фторфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[4-(4-этансульфонил-3-метилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[4-(2,5-дифтор-4-метансульфонилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[6-фтор-4-(3-фтор-4-метансульфонилфенокси)-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[4-(4-этансульфонил-3-фторфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[4-(2-циано-4-этансульфонилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[4-(3-хлор-4-этансульфонилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[4-(2-хлор-4-метансульфонилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[4-(2-хлор-4-этансульфонилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
{6-фтор-3-метил-4-[4-(пропан-1-сульфонил)-фенокси]-нафталин-2-ил}-уксусную кислоту;
{4-[4-(бутан-1-сульфонил)-фенокси]-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил}-уксусную кислоту;
[4-(5-хлор-4-этансульфонил-2-фторфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[4-(2-хлор-4-этансульфонил-5-фторфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[4-(4-циклопентансульфонилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
{6-фтор-4-[4-(4-фторбензолсульфонил)-фенокси]-3-метилнафталин-2-ил}-уксусную кислоту;
[4-(4-бензолсульфонилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
{6-фтор-3-метил-4-[4-(толуол-4-сульфонил)-фенокси]-нафталин-2-ил}-уксусную кислоту;
{6-фтор-4-[4-(4-метоксибензолсульфонил)-фенокси]-3-метилнафталин-2-ил}-уксусную кислоту;
{4-[4-(4-хлорбензолсульфонил)-фенокси]-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил}-уксусную кислоту;
[6-фтор-4-(5-метансульфонилпиридин-2-илокси)-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[6-фтор-4-(5-метансульфонил-3-метилпиридин-2-илокси)-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[4-(5-этансульфонил-3-метилпиридин-2-илокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[4-(3-бром-5-метансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[4-(4-диметилсульфамоилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
{6-фтор-3-метил-4-[4-(пирролидин-1-сульфонил)-фенокси]-нафталин-2-ил}-уксусную кислоту;
[4-(4-диэтилсульфамоилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
{6-фтор-3-метил-4-[4-(морфолин-4-сульфонил)-фенокси]-нафталин-2-ил}-уксусную кислоту;
{6-фтор-3-метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-фенокси]-нафталин-2-ил}-уксусную кислоту;
{4-[4-(4,4-дифторпиперидин-1-сульфонил)-фенокси]-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил}-уксусную кислоту;
{6-фтор-3-метил-4-[4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-сульфонил)-фенокси]-нафталин-2-ил}-уксусную кислоту;
[4-(4-цианофенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[6-хлор-4-(4-цианофенокси)-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[4-(4-метансульфонилфенокси)-нафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[4-(4-метансульфонилфенокси)-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[1,6-дифтор-4-(5-метансульфонилпиридин-2-илокси)-нафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[1,6-дифтор-4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-нафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-3,6-дифторнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фтор-1-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
3-[4-(4-этансульфонилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-пропионовную кислоту;
[6-фтор-4-(4-метансульфонилфениламино)-нафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[6-фтор-4-(4-метансульфонилфениламино)-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[6-фтор-4-(4-метансульфонилфенилсульфанил)-нафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[6-фтор-4-(4-метансульфонилбензолсульфинил)-нафталин-2-ил] -уксусную кислоту;
[6-фтор-4-(4-метансульфонилбензолсульфонил)-нафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[6-бром-4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-нафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[6-циано-4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-нафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[6-бром-4-(4-этансульфонилфенокси)-нафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фтор-3-винилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[3-циклопропил-4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фторнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-3-этил-6-фторнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[4-(5-этансульфонил-3-этилпиридин-2-илокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту;
[4-(3-циклопропил-5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту и
их любые фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, выбранному из группы, включающей:
[4-(4-этансульфонилфенокси)-6-фторнафталин-2-ил]-уксусную кислоту
[4-(4-этансульфонилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту
[6-хлор-4-(4-метансульфонилфенокси)-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту
[6-фтор-4-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту
[4-(4-этансульфонил-3-метилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту
[4-(2-циано-4-этансульфонилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту
{4-[4-(бутан-1-сульфонил)-фенокси]-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил}-уксусную кислоту
[6-фтор-4-(5-метансульфонилпиридин-2-илокси)-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту
[4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту
[4-(3-бром-5-метансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту
[4-(4-диметилсульфамоилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту
{6-фтор-3-метил-4-[4-(пирролидин-1-сульфонил)-фенокси]-нафталин-2-ил}-уксусную кислоту
[4-(4-диэтилсульфамоилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту
{6-фтор-3-метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-фенокси]-нафталин-2-ил}-уксусную кислоту
{6-фтор-3-метил-4-[4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-сульфонил)-фенокси]-нафталин-2-ил}-уксусную кислоту.
ОБЩИЙ СИНТЕЗ СОЕДИНЕНИЙ, ПРЕДЛАГАЕМЫХ В НАСТОЯЩЕМ ИЗОБРЕТЕНИИ
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по любым обычным методикам. Подходящие методики синтеза этих соединений приведены в примерах. Обычно соединения формулы I можно получить в соответствии с приведенными ниже схемами. Если не указано иное, то переменные W, X Y и R1-R8 определены таким же образом, как это определено выше для соединений родовой формулы I.
Схема 1
Ключевые промежуточные продукты формулы IIа можно получить в соответствии со схемой 1. По этой методике реакция конденсации Штоббе бензальдегидов III с диметилсукцинатом (IV) дает ненасыщенные кислоты V, которые затем циклизуют в присутствии ацетата натрия (VI) и уксусного ангидрида (VII) и получают соединения VIII. Затем производные нафталина VIII превращают в соответствующие гидроксианалоги IX по реакции деацетилирования. Обработка гидроксипроизводных IX бензилбромидом (X) с последующим восстановлением алюмогидридом лития (XI) дает спирты XIIa. Затем соединения XIIa превращают в соответствующие хлорзамещенные промежуточные продукты XV путем обработки трифенилфосфином (XIII) и тетрахлоридом углерода (XIV). Превращение хлоридов XV в сложные метиловые эфиры XVI можно провести по катализируемой палладием реакции карбонилирования в метаноле. Гидрогенолиз соединений XVI дает промежуточные продукты IIa.
На первой стадии, представленной на схеме 1, ненасыщенные кислоты V можно получить по реакции конденсации бензальдегидов III с диметилсукцинатом (IV). Реакцию можно провести в присутствии основания, такого как метоксид натрия, метоксид лития, трет-бутоксид натрия, гидрид натрия или трет-бутоксид калия, в органическом растворителе, таком как метанол, трет-бутанол, толуол или их смеси, при температуре от комнатной температуры до 90°С в течение нескольких часов (публикация: Dian, Y.L. et al., Tetrahedron Lett., 32 (1991) 5255).
Циклизацию ненасыщенных кислот V с получением производных нафталина VIII можно провести путем обработки ненасыщенных кислот V ацетатом натрия (VI) и уксусным ангидридом (VII) при температуре от комнатной температуры до 140°С в течение от 0,5 до 12 ч (публикации: Boger, D.L. et al., 3. Org. Chem. 61 (1996) 4894-4912; Kim, M. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) 6945-6948).
Ацетаты VIII можно превратить в соответствующие гидроксисоединения IX в присутствии основания, такого как метоксид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат калия или бикарбонат натрия, в растворителе, таком как метанол, вода или их смеси, при температуре от комнатной температуры до 80°С в течение от 10 мин до нескольких часов (публикация: Kim, M. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) 6945-6948).
Обработка гидроксисоединений IX бензилбромидом (X) дает соответствующие простые бензиловые эфиры. Реакцию можно провести в присутствии основания, такого как карбонат калия или карбонат цезия, в инертном органическом растворителе, таком как ацетон, ацетонитрил или N,N-диметилформамид, при температуре от комнатной температуры до 60°С в течение нескольких часов.
Восстановление полученных выше простых бензиловых эфиров алюмогидридом лития (XI) дает спирты XIIa. Реакцию можно провести в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, толуол или их смеси, при температуре от комнатной температуры до 80°С в течение нескольких часов (публикация: Chan W. Л, et al., J. Med. Chem. 39 (1996) 3756-3768).
Промежуточные продукты XV можно получить путем обработки спиртов XIIa трифенилфосфином (XIII) и тетрахлоридом углерода (XIV) в инертном органическом растворителе, таком как толуол, ацетонитрил, дихлорметан, N,N-диметилформамид или тетрагидрофуран, при температуре от 0 до 120°С в течение нескольких часов (публикация: Kozhinov, D.V. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) 1378-1379).
Превращение промежуточных продуктов XV в сложные метиловые эфиры XVI можно провести по катализируемой палладием реакции карбонилирования при давлении монооксида углерода, равном 1 атм, в метаноле. Реакцию можно провести в присутствии палладиевого катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий(II) (Pd(PPh3)2Cl2), ацетат палладия(II) (Pd(OAc)2), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (Pd(PPb3)4) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (Pd2(dba)3), в присутствии или при отсутствии фосфинового лиганда, такого как трициклогексилфосфин или трифенилфосфин, при температуре от комнатной температуры до 90°С в течение от 10 мин до нескольких часов (публикация: Kozhinov, D.V. et al., J. Org. Chem. 69(2004) 1378-1379).
Гидрогенолиз простых бензиловых эфиров XVI дает промежуточные продукты IIа. Реакцию можно провести в присутствии 10% палладия на угле при давлении водорода, равном 1 атм, в органическом растворителе, таком как этилацетат, метанол или этанол, при комнатной температуре в течение нескольких часов. Следует отметить, что гидрогенолиз простых бензиловых эфиров XVI, в которых R1 обозначает Cl или Br, может дать соединение IIa, в котором R восстановлен до H, если гидрирование проводят в присутствии 10% палладия на угле при давлении водорода, равном 1 атм, в течение более длительного периода проведения реакции.
Схема 2
Ключевые промежуточные продукты формулы IIb можно получить в соответствии со схемой 2. По этой методике реакция конденсации Штоббе бензальдегидов III с диметил-2-метилсукцинатом (XVII) дает ненасыщенные кислоты XVIII. Циклизация ненасыщенных кислот XVIII с помощью ангидрида трифторуксусной кислоты (XIX) с последующим восстановлением дает XXI. Альтернативно, соединения XXI можно получить путем обработки ненасыщенных кислот XVIII ацетатом натрия (VI) и уксусным ангидридом (VII) с последующей обработкой основанием. Обработка гидроксипроизводных XXI бензилбромидом (X) с последующим восстановлением дает спирты XIIb. Затем спирты XIIb можно превратить в соответствующие хлориды XXII путем обработки трифенилфосфином (XIII) и тетрахлоридом углерода (XIV). Хлориды XXII можно превратить в сложные эфиры XXIII по катализируемой палладием реакции карбонилирования в метаноле. Гидрогенолиз соединений XXIII дает промежуточные продукты IIb.
На первой стадии, представленной на схеме 2, ненасыщенные кислоты XVIII можно получить по реакции конденсации бензальдегидов III с диметил-2-метилсукцинатом (XVII). Реакцию можно провести в присутствии основания, такого как метоксид натрия, метоксид лития, трет-бутоксид натрия, гидрид натрия или трет-бутоксид калия, в органическом растворителе, таком как метанол, трет-бутанол, толуол или их смеси, при температуре от комнатной температуры до 90°С в течение нескольких часов (публикации: Liu, J. et al., Org. Lett. 4 (2002) 3521-3524; Bloomer, J.L. et al., J. Org. Chem. 58 (1993) 7906-7912).
Производные нафталина XXI можно получить по реакции циклизации с последующим восстановлением. Циклизацию ненасыщенных кислот XVIII можно провести путем обработки ангидридом трифторуксусной кислоты (XIX) и триэтиламином в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан, при комнатной температуре. Последующее восстановление борогидридом натрия (XX) можно провести в спиртовом растворителе, таком как метанол, при температуре от 0°С до комнатной температуры (публикация: Fuganti, С. et al., J. Chem. Res. (S) 1998, 638-639).
Альтернативно, производные нафталина XXI можно получить по методике, аналогичной методике получения промежуточных продуктов IX, описанной на схеме 1. Циклизацию ненасыщенных кислот XVIII можно провести путем обработки ацетатом натрия (VI) и уксусным ангидридом (VII) при температуре от комнатной температуры до 140°С в течение от 0,5 до 12 ч. Полученные ацетаты можно превратить в соответствующие гидроксисоединения XXI путем обработки основанием, таким как метоксид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат калия или бикарбонат натрия, в растворителе, таком как метанол, вода или их смеси, при температуре от комнатной температуры до 80°С в течение от 10 мин до нескольких часов (публикации: Boger, D.L. et al., J. Org. Chem. 61 (1996) 4894-4912; Kim, M. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) 6945-6948).
Обработка гидроксисоединений XXI бензилбромидом (X) дает соответствующие простые бензиловые эфиры. Реакцию можно провести в присутствии основания, такого как карбонат калия или карбонат цезия, в инертном органическом растворителе, таком как ацетон, ацетонитрил или N,N-диметилформамид, при температуре от комнатной температуры до 60°С в течение нескольких часов.
Восстановление сложноэфирных фрагментов полученных выше простых бензиловых эфиров алюмогидридом лития (XI) дает спирты XIIb. Реакцию можно провести в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, толуол или их смеси, при температуре от комнатной температуры до 80°С в течение нескольких часов.
Реакцию спиртов XIIb с трифенилфосфином (XIII) и тетрахлоридом углерода (XIV) можно провести в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетонитрил, толуол, N,N-диметилформамид или дихлорметан, при температуре от 0 до 120°С в течение нескольких часов (публикация: Kozhinov, D.V. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) 1378-1379).
Превращение хлоридов XXII в сложные метиловые эфиры XXIII можно провести по катализируемой палладием реакции карбонилирования при давлении монооксида углерода, равном 1 атм, в метаноле. Реакцию можно провести в присутствии палладиевого катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий(II) (Pd(PPb3)2Cl2), ацетат палладия(II) (Pd(OAc)2), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (Pd(PPb3)4) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (Pd2(dba)3), в присутствии или при отсутствии фосфинового лиганда, такого как трициклогексилфосфин или трифенилфосфин, при температуре от комнатной температуры до 90°С в течение от 10 мин до нескольких часов (публикация: Kozhinov, D.V. et al., J. Org. Chem. 69(2004) 1378-1379).
Гидрогенолиз простых бензиловых эфиров XXIII дает промежуточные продукты IIb. Реакцию можно провести в присутствии 10% палладия на угле при давлении водорода, равном 1 атм, в органическом растворителе, таком как этилацетат, метанол или этанол, при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Схема 3
Альтернативно, промежуточные гидроксисоединения IIb можно получить в соответствии со схемой 3.
По этой методике реакция конденсации Штоббе бензальдегидов III и диметил-2-метилсукцината (XVII) с последующим гидролизом дает ненасыщенные дикарбоновые кислоты XXIV. Циклизация ненасыщенных дикарбоновых кислот XXIV с последующим восстановлением дает соединения XXVII. Обработка соединений XXVII трифенилфосфином (XIII) и тетрахлоридом углерода (XIV) дает соответствующие хлориды XXVIII. Хлориды XXVIII можно превратить в сложные метиловые эфиры IIb по катализируемой палладием реакции карбонилирования.
По этой методике реакцию конденсации Штоббе можно провести в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в органическом растворителе, таком как толуол, при комнатной температуре в течение нескольких часов. Ненасыщенные дикарбоновые кислоты XXIV можно получить путем обработки продуктов конденсации водным раствором неорганического основания, такого как гидроксид натрия, в органическом растворителе, таком как толуол, при температуре от комнатной температуры до 100°С в течение нескольких часов.
Циклизацию дикарбоновый кислот XXIV можно провести путем обработки дикарбоновых кислот трифторметансульфоновой кислотой (XXV) при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Восстановление карбоксильных фрагментов промежуточных продуктов XXVI алюмогидридом лития (XI) дает спирты XXVII. Реакцию можно провести в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, толуол или их смеси, при температуре от комнатной температуры до 80°С в течение нескольких часов.
Реакцию спиртов XXVII с тетрахлоридом углерода (XIV) в присутствии трифенилфосфина (XIII) можно провести в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетонитрил, толуол, N,N-диметилформамид или дихлорметан, при температуре от 0 до 120°С в течение нескольких часов.
Превращение хлоридов XXVIII в промежуточные продукты IIb можно провести по реакции карбонилирования по методике, аналогичной методике получения сложных метиловых эфиров XVI, описанной на схеме 1.
Схема 4
Альтернативно, промежуточные продукты IIb можно получить в соответствии со схемой 4 из 4-гидроксинафталинкарбоновых кислот XXVI, которые описаны выше на схеме 3. Этерификация соединений XXVI приводит к получению метилового эфира нафталинкарбоновой кислоты XXI. Превращение соединения XXI в промежуточные продукты IIb можно провести по методикам, описанным на схеме 2.
Промежуточные продукты XXVI можно легко превратить в промежуточные метиловые эфиры 4-гидроксинафталинкарбоновой кислоты XXI в присутствии каталитического количества концентрированной серной кислоты и избытка метанола при температуре от комнатной температуры до 80°С в течение нескольких часов. Альтернативно, реакцию этерификации можно провести в присутствии тионилхлорида и избытка метанола при температуре от 65 до 80°С в течение нескольких часов. Полученные соединения XXI можно превратить в промежуточные продукты IIb по методике, описанной выше на схеме 2.
Схема 5
Промежуточные продукты формулы IIс можно получить в соответствии со схемой 5. По этой методике бромирование промежуточных продуктов XVI с последующей реакцией сочетания Судзуки дает промежуточные продукты XXXII. Гидрогенолиз промежуточных продуктов XXXII дает промежуточные гидроксисоединения IIc.
По этой методике бромирование можно провести путем обработки промежуточных продуктов XVI N-бромсукцинимидом (NBS, XXIX) в органическом растворителе, таком как ацетонитрил, дихлорметан, ацетон, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, хлороформ или тетрахлорид углерода, при комнатной температуре в течение от 30 мин до нескольких часов (публикация: Hidemitsu U., et al., J. Chem. Soc., Perkin Транс. 1, 2001, 229).
Реакция сочетания Судзуки промежуточных продуктов XXX с метилбороновой кислотой (XXXI) дает соединения XXXII. Реакцию можно провести в присутствии палладиевого катализатора, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (PdCl2(dppf)), ацетат палладия (Pd(OAc)2) или тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (Pd(PPh3)4), в присутствии или при отсутствии лиганда, такого как трициклогексилфосфин, трифенилфосфин или три-2-толилфосфин, и основания, такого как трет-бутоксид калия, гидроксид натрия, фосфат калия, карбонат калия или карбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, толуол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, вода или их смеси, при нагревании микроволновым излучением при температуре от 130 до 180°С в течение от 15 до 30 мин. Альтернативно, реакции можно провести при повышенной температуре, такой как 130°С, без использования микроволнового излучения в течение более длительного периода проведения реакции (публикация: Wallace, D.J. et al., Tetrahedron Lett. 43 (2002) 6987-6990).
Гидрогенолиз простых бензиловых эфиров XXXII дает промежуточные продукты IIc. Реакцию можно провести в присутствии 10% палладия на угле при давлении водорода, равном 1 атм, в органическом растворителе, таком как этилацетат, метанол или этанол, при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Схема 6
Промежуточные продукты формулы IId можно получить в соответствии со схемой 6. По этой методике реакцию соединений На (получают, как показано выше на схеме 1) и фторирующего реагента Selectfluor® (Air Products and Chemicals, Inc.), в общем виде представленного, как XXXIII, можно провести в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, метанол, N,N-диметилформамид, трифторуксусная кислота, вода или их смеси, при температуре от 0 до 80°С в течение нескольких часов (публикация: Zupan M. et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 68 (1995) 1655-1660).
Схема 7
Промежуточные продукты IIе можно получить в соответствии со схемой 7. Дебензилирование соединений XXX с последующей реакцией фторирования дает промежуточные продукты XXXV. Гидрогенолиз соединений XXXV дает промежуточные продукты IIe.
Дебензилирование соединений XXX (получают, как показано выше на схеме 5) дает промежуточные гидроксисоединения XXXIV. Реакцию можно провести путем обработки простых бензиловых эфиров XXX бромидом цинка в присутствии 10% палладия на угле при давлении водорода, равном 1 атм, в органическом растворителе, таком как этилацетат, метанол или этанол, при комнатной температуре в течение нескольких часов (публикация: Wu G. et al., Synthesis 11 (2003) 1657-1660).
Превращение соединений XXXIV во фторированные производные XXXV можно провести с помощью фторирующего реагента Selectfluor® (XXXIII) в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид, ацетонитрил, метанол, трифторуксусная кислота, вода или их смеси, при температуре от 0 до 80°С в течение нескольких часов (публикация: Zupan M. et al.. Bull. Chem. Soc. Jpn., 68(1995) 1655-1660).
Гидрогенолиз бромзамещенных производных XXXV дает промежуточные продукты IIe. Реакцию можно провести в присутствии 10% палладия на угле при давлении водорода, равном 1 атм, в органическом растворителе, таком как этилацетат, метанол или этанол, при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Схема 8
Искомые соединения формулы Ih и Ii можно получить в соответствии со схемой 8. Реакция промежуточных гидроксисоединений II и арилпроизводных XXXVI с последующим гидролизом сложного эфира дает искомые соединения формулы Ih. Гидрогенолиз промежуточных продуктов XXXVII, в которых R1 обозначает Cl или Br с последующим гидролизом сложного эфира дает искомые соединения формулы Ii.
Превращение промежуточных гидроксисоединений II (которые включают соединения IIa, IIc, Iie, Iid и Iie, представленные на схемах 1-7) в простые эфиры XXXVII можно провести путем обработки соединений II и арилпроизводных XXXVI основанием, таким как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем органическом растворителе, таком как N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид. Реакцию можно провести при нагревании микроволновым излучением при температуре от 100 до 150°С в течение от 30 до 60 мин. Альтернативно, реакции можно провести при повышенной температуре без использования микроволнового излучения в течение более длительного периода проведения реакции.
Гидролиз сложных метиловых эфиров XXXVII дает искомые соединения формулы Ih. Реакцию можно провести в присутствии водного раствора неорганического основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, в инертном растворителе, таком как 1,4-диоксан или тетрагидрофуран, при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Гидрогенолиз промежуточных продуктов XXXVII можно провести в присутствии 10% палладия на угле при давлении водорода, равном 1 атм, в органическом растворителе, таком как этилацетат, метанол или этанол, при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Гидролиз продуктов реакции гидрогенолиза дает искомые соединения формулы Ii. Реакцию можно провести в присутствии водного раствора неорганического основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, в инертном растворителе, таком как 1,4-диоксан или тетрагидрофуран, при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Схема 9
Искомые соединения формулы Ij можно получить в соответствии со схемой 9. Окисление спиртов XII (которые включают соединения XIIa и XIIb, представленные на схемах 1 и 2) дает альдегиды XL. Гидрогенолиз простых бензиловых эфиров XL с последующей обработкой полученных нафтолов XLI арилпроизводными XLII дает промежуточные простые эфиры XLIII. Альдегиды XLIII превращают в алкены XLV по реакции Хорнера-Вадсворта-Эммонса. Гидрирование алкенов XLV с последующим гидролизом сложного эфира дает искомые соединения формулы Ij.
Промежуточные продукты XII можно окислить пиридинийхлорхроматом (ПХХ) (XXXIX) с получением альдегидов XL. Реакцию можно провести в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение нескольких часов (публикация: Thibault, М.Е. et al., J. Org. Chem. 68 (2003), 8373-8378). Альтернативно, превращение также можно провести с использованием в качестве окислительного реагента оксида марганца(II), пиридинийдихромата, перйодинана Десса-Мартина, 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона (ДДХ) или моногидрата нитрата железа(III).
Дебензилирование соединений XL дает промежуточные гидроксисоединения XLI. Реакцию можно провести в присутствии 10% палладия на угле при давлении водорода, равном 1 атм, в органическом растворителе, таком как этилацетат, метанол или этанол, при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Превращение промежуточных гидроксисоединений XLI в простые эфиры XLIII можно провести путем обработки соединений XLI и соединений XLII основанием, таким как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем органическом растворителе, таком как N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид, при нагревании микроволновым излучением при температуре от 100 до 150°С в течение от 30 до 60 мин. Альтернативно, реакцию можно провести при повышенной температуре без использования микроволнового излучения в течение более длительного периода проведения реакции.
Алкены XLV можно получить по реакции Хорнера-Вадсворта-Эммонса альдегидов XLIII и триэтилфосфоноацетата (XLIV). Реакцию можно провести в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия, карбонат цезия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия, н-бутиллитий, триэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития, в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид, ацетонитрил, бензол, дихлорметан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, этанол, вода или их смеси, при температуре от 0 до 60°С в течение нескольких часов (публикация: Chan W.K. et al., J. Med. Chem. 39 (1996) 3756-3768).
Гидрирование алкенов XLV дает промежуточные продукты XLVI. Реакцию можно провести в присутствии 10% палладия на угле при давлении водорода, равном 1 атм, в органическом растворителе, таком как этилацетат, метанол или этанол, при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Гидролиз сложных метиловых эфиров XLVI дает искомые соединения формулы Ij. Реакцию можно провести в присутствии водного раствора неорганического основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия в органическом растворителе, таком как 1,4-диоксан или тетрагидрофуран, при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Схема 10
Искомые соединения формулы Ik можно получить в соответствии со схемой 10. По этой методике гидроксисоединения II (которые включают соединения IIa, IIb, IIc, IId и IIe, представленные на схемах 1-7) обрабатывают ангидридом трифторметансульфоновой кислоты (XLVII) и получают трифлаты XLVIII. Реакция трифлатов XLVIII и замещенных ариламинов XLIX с последующей реакцией гидролиза дает искомые соединения формулы Ik.
Гидроксисоединения II можно превратить в трифлаты XLVIII путем обработки ангидридом трифторметансульфоновой кислоты (XLVII). Реакцию можно провести в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, N,N-диметил-4-пиридинамин, 2,6-диметилпиридин, 2,4,6-триметилпиридин, гидрид натрия или карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ или ацетонитрил, при температуре от -78°С до комнатной температуры в течение от 30 мин до нескольких часов (публикация: Chan W.K. et al., J. Med. Chem. 39 (1996) 3756-3768).
Реакцию трифлатов XLVIII с ариламинами XLIX можно провести в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин) палладий(0) (Pd2(PPh3)4), ацетат палладия (Pd(ОАс)2) или (трис(дибензилиденацетон) дипалладий(0) (Pd2(dba)3) в комбинации с фосфиновым лигандом, таким как трициклогексилфосфин, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин, или ди(трет-бутил)(1,1'-бифенил-2-ил)фосфин, и основанием, таким как карбонат цезия, карбонат калия, трет-бутоксид натрия или фосфат калия, в подходящем растворителе, таком как N.N-диметилформамид, диметилсульфоксид, толуол или тетрагидрофуран, при нагревании микроволновым излучением при температуре от 130 до 180°С в течение от 15 до 30 мин. Альтернативно, реакцию можно провести при повышенной температуре, такой как 130°С, без использования микроволнового излучения в течение более длительного периода проведения реакции (публикация: Uwe S. et al., Tetrahedron Lett. 46 (2005) 7111-7115).
Гидролиз сложных метиловых эфиров L дает искомые соединения формулы Ik. Реакцию можно провести в присутствии водного раствора неорганического основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, в органическом растворителе, таком как 1,4-диоксан или тетрагидрофуран, при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Схема 11
Искомые соединения формулы Im и In можно получить в соответствии со схемой 11. Обработка промежуточных продуктов II (которые включают соединения IIa, IIb, IIc, IId и IIe, представленные на схемах 1-7) диметилтиокарбамоилхлоридом (LI) дает диметилтиокарбамоилоксисоединения LII. Перегруппировка Ньюмена-Кварта диметилтиокарбамоилоксисоединений LII дает промежуточные продукты LIII. Гидролиз соединений LIII с последующей обработкой арильными производными XLII дает сульфанильные соединения Im. Окисление соединений Im дает сульфинильные или сульфонильные соединения In.
Превращение промежуточных продуктов II в диметилтиокарбамоилоксисоединения LII можно провести путем обработки промежуточных продуктов II диметилтиокарбамоилхлоридом (LI) в присутствии основания, такого как карбонат калия, гидроксид калия, триэтиламин или гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, ацетон, вода или их смеси, при температуре от комнатной температуры до 100°С в течение нескольких часов.
Перегруппировку Ньюмена-Кварта диметилтиокарбамоилоксисоединений LII можно провести в присутствии или при отсутствии органического растворителя, такого как N-метилпирролидон, тетрадекан, дифениловый эфир или 1,1-диоксотиолан, путем нагревания при температуре от 150 до 300°С в течение от 10 мин до нескольких часов (публикация: Moseley, J.D. et al., Tetrahedron 62 (2006) 4685-4689).
Гидролиз соединений LIII может дать соединения LIV. Реакцию можно провести в присутствии основания, такого как гидроксид калия, гидроксид натрия или метоксид натрия, в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол, вода или их смеси, при температуре от 60 до 100°С в течение промежутка времени, равного 30 мин до нескольких часов.
Сульфонильные соединения Im можно получить по реакции соединений LIV с арильными производными XLII. Реакцию можно провести в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как диметилсульфоксид или N,N-диметилформамид, при нагревании микроволновым излучением при температуре от 100 до 150°С в течение промежутка времени, равного примерно от 30 до 60 мин. Альтернативно, реакцию также можно провести при повышенной температуре без использования микроволнового излучения в течение более длительного периода проведения реакции.
Окисление сульфанильных соединений Im с получением сульфинильных или сульфонильных аналогов In можно провести с использованием окислительного реагента, такого как м-хлорпероксибензойная кислота (м-ХПБК) или пероксид водорода, в инертном растворителе, таком как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан (или использовать водный раствор пероксида водорода), при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение нескольких часов.
Схема 12
Альтернативно, искомые соединения формулы Ih можно получить в соответствии со схемой 12. Реакция замещения гидроксисоединения IX или XXI (получают, как описано на схеме 1 или схеме 2) и арильных производных XLII с последующим восстановлением дает спирты LVI. Затем спирты LVI превращают в соответствующие хлориды LVII путем обработки тетрахлоридом углерода (XIV) и трифенилфосфином (XIII). Превращение хлоридов LVII в сложные метиловые эфиры XXXVII можно провести по катализируемой палладием реакции карбонилирования в метаноле. Гидролиз сложных метиловых эфиров XXXVII дает искомые соединения формулы Ih.
Превращение промежуточных гидроксисоединений IX или XXI в производные простых эфиров LV можно провести путем обработки соединений IX или XXI и соединений XLII основанием, таким как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем органическом растворителе, таком как N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид, при нагревании микроволновым излучением при температуре от 100 до 150°С в течение от 30 до 60 мин. Альтернативно, реакцию можно провести при повышенной температуре без использования микроволнового излучения в течение более длительного периода проведения реакции.
Спирты LVI можно получить путем обработки сложных метиловых эфиров LV диизобутилалюминийгидридом в органическом растворителе, таком как толуол, при температуре от -78°С до комнатной температуры в течение нескольких часов.
Хлориды LVII можно получить путем обработки спиртов LVI тетрахлоридом углерода (XIV) и трифенилфосфином (XIII) в инертном органическом растворителе, таком как толуол, ацетонитрил, дихлорметан, N,N-диметилформамид или тетрагидрофуран, при температуре от 0 до 120°С в течение нескольких часов.
Превращение хлоридов LVII в сложные метиловые эфиры XXXVII можно провести по катализируемой палладием реакции карбонилирования в атмосфере монооксида углерода в метаноле по методике, аналогичной методике получения сложных метиловых эфиров XVI, описанной на схеме 1.
Как описано выше на схеме 8, гидролиз сложных метиловых эфиров XXXVII дает искомые соединения формулы Ih. Реакцию можно провести в присутствии водного раствора неорганического основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, в инертном растворителе, таком как 1,4-диоксан или тетрагидрофуран, при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Схема 13
Искомые соединения Io, Ip и Iq можно получить в соответствии со схемой 13 из метиловых эфиров бромзамещенных нафтилуксусных кислот LVIII. Реакция сочетания Судзуки бромзамещенных производных LVIII и метилбороновой кислоты (XXXI) с последующим гидролизом сложных эфиров дает искомые соединения формулы Io. Катализируемая йодидом меди(I) реакция бромзамещенных производных LVIII с натриевой солью метансульфиновой кислоты (LX) с последующим гидролизом сложных эфиров дает искомые соединения формулы Ip.
Превращение бромзамещенных производных LVIII в цианозамещенные производные LXIII с последующим гидролизом сложных эфиров дает искомые соединения формулы Iq.
Реакция сочетания Судзуки бромзамещенных производных LVIII и метилбороновой кислоты (XXXI) дает метилзамещенные производные LIX.
Реакцию можно провести в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (Pd(PPh3)4) или [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (PdCl2(dppf)), и основания, такого как трет-бутоксид калия, фосфат калия или карбонат натрия, в инертном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, толуол, тетрагидрофуран, вода или их смеси, при нагревании микроволновым излучением при температуре от 130 до 180°С в течение от 15 до 30 мин. Альтернативно, реакции можно провести при повышенной температуре, такой как 130°С, без использования микроволнового излучения в течение более длительного периода проведения реакции.
Сульфонильные соединения LXI можно получить по катализируемой йодидом меди(I) реакции бромзамещенного производного LVIII с натриевой солью метансульфиновой кислоты (LX). Реакцию можно провести в присутствии катализаторов, йодида меди(I) и L-пролина, в полярном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид или 1,4-диоксан, при нагревании микроволновым излучением при 150°С в течение 30 мин. Альтернативно, реакцию можно провести при повышенной температуре, такой как 110°С, без использования микроволнового излучения в течение более длительного периода проведения реакции.
Превращение бромзамещенных производных LVIII в цианозамещенные производные LXIII можно провести путем обработки бромзамещенных производных цианидом цинка (LXII) в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (Pd(PPh3)4), в инертном органическом растворителе, таком как N,N-диметилацетамид, при повышенной температуре, такой как 150°С, в течение нескольких часов.
Гидролиз сложных метиловых эфиров LIX, LXI или LXIII по методике, аналогичной описанной выше для получения соединений Ih, дает искомые соединения формулы Io, Ip и Iq соответственно.
Схема 14
Искомые соединения формулы Ir, Is и It можно получить в соответствии со схемой 14. По этой методике йодирование промежуточных продуктов IIa с последующим ацилированием дает йодзамещенные производные LXVI. Производные ацетилена LXIX можно получить по реакции сочетания Соногашира йодзамещенных производных LXVI и триметилсилилацетилена (LXVII) с последующим удалением триметилсиланильной группы с помощью фторида калия. Восстановление производных ацетилена LXIX с получением олефинов LXXII с последующей обработкой олефинов LXXII основанием дает соответствующие гидроксисоединения LXXIII. Промежуточные простые эфиры LXXIV можно получить путем обработки промежуточных гидроксисоединений LXXIII арильными производными XLII. Гидролиз промежуточных простых эфиров LXXIV дает конечные соединения Ir. Циклопропильные производные Is можно получить путем обработки промежуточных продуктов LXXIV диазометаном (LXXV) с последующей реакцией гидролиза. Гидрирование производных ацетилена LXIX с последующей обработкой основанием дает промежуточные гидроксисоединения LXXVIII. Этилзамещенные производные It можно получить по реакции промежуточных гидроксисоединений LXXVIII и арильных производных XLII с последующей реакцией гидролиза.
На первой стадии йодирование можно провести путем обработки промежуточных продуктов IIа N-йодсукцинимидом (NIS, LXIV) в органическом растворителе, таком как хлороформ, ацетонитрил, дихлорметан, ацетон, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран или тетрахлорид углерода, при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение от 30 мин до нескольких часов.
Ацетаты LXVI можно получить по реакции промежуточных продуктов LXV с уксусным ангидридом (VII). Реакцию можно провести в присутствии основания, такого как 4-диметиламинопиридин, в органическом растворителе, таком как пиридин, при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Промежуточные продукты LXVIII можно получить по реакции сочетания йодзамещенных производных LXVI и триметилсилилацетилена (LXVII) в присутствии палладиевого катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий(II) или тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), и содержащего медь(I) катализатора, такого как йодид меди(I). Реакцию можно провести в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид или толуол, при нагревании микроволновым излучением при 150°С в течение примерно 6 мин (Baldwin, K.Р. et al.,Synlett 11 (1993) 853).
Удаление триметилсиланильной группы у соединений LXVIII с получением ацетиленов LXIX можно провести путем обработки фторидом калия или тетрабутиламмонийфторидом в подходящем растворителе, таком как вода, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, метанол или их смеси, при комнатной температуре в течение нескольких часов. Альтернативно, для удаления триметилсиланильной группы можно использовать основание, такое как карбонат калия или гидроксид калия. Реакцию можно провести в подходящем растворителе, таком как метанол, тетрагидрофуран, вода или их смеси, при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Восстановление производных ацетилен LXIX дает олефины LXXII. Восстановление можно провести путем обработки производных ацетилена LXIX трихлоридом индия (LXX) и триэтилсиланом (LXXI) в присутствии триэтилборана в инертном органическом растворителе, таком как ацетонитрил, тетрагидрофуран, гексан или их смеси, при температуре от -15°С до комнатной температуры в течение нескольких часов (Hayashi, N.; et al., Org. Lett. 6(2004) 4981-4983). Альтернативно, в качестве источника гидрид-иона можно использовать дифенилсилан (Hayashi, N.; et al., Org. Lett. 7 (2005) 3093-3096).
Соединения LXXII можно превратить в соответствующие гидроксисоединения LXXIII путем обработки основанием, таким как метоксид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат калия или бикарбонат натрия, в растворителе, таком как метанол, вода или их смеси, при температуре от комнатной температуры до 80°С в течение от 10 мин до нескольких часов (публикации: Boger, D.L. et al., J. Org. Chem. 61 (1996) 4894-4912; Kirn, M. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) 6945-6948).
Превращение промежуточных гидроксисоединений LXXIII в простые эфиры LXXIV можно провести путем обработки промежуточных гидроксисоединений LXXIII и арильных производных XLII основанием, таким как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, в присутствии йодида калия, в подходящем органическом растворителе, таком как N,N-диметилформамид, ацетон, диметилсульфоксид или их смеси. Реакцию можно провести при нагревании микроволновым излучением при температуре от 100 до 150°С в течение от 30 до 60 мин. Альтернативно, реакции можно провести при повышенной температуре без использования микроволнового излучения в течение более длительного периода проведения реакции.
Гидролиз содержащих метильную группу сложноэфирных фрагментов олефинов LXXIV дает конечные соединения Ir.
Реакцию можно провести в присутствии водного раствора неорганического основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, в инертном растворителе, таком как 1,4-диоксан или тетрагидрофуран, при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Превращение олефинов LXXIV в соответствующие циклопропильные производные LXXVI можно провести путем обработки соединений LXXIV диазометаном (LXXV) в присутствии палладиевого катализатора, такого как палладий(II)ацетилацетон, ацетат палладия или бис(бензонитрил)палладийдихлорид, в растворителе, таком как дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или их смеси, при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение нескольких часов (публикация: Staas, D.D. et al. Bioorg. Med. Chem. 14 (2006) 6900).
Последующий гидролиз полученных производных простых эфиров LXXVI по методике, аналогичной описанной для получения производных простых эфиров LXXIV, дает конечные соединения Is.
Гидрирование производных ацетилена LXIX можно провести в присутствии 10% палладия на угле при давлении водорода, равном 40 фунт-сила/дюйм, в органическом растворителе, таком как этилацетат, метанол или этанол, при комнатной температуре в течение нескольких часов.
По методике, аналогичной описанной выше для превращения ацетатов LXXII в производные простых эфиров LXXIV, соединения LXXVII можно превратить в соответствующие простые эфиры LXXIX. Гидролиз полученных производных простых эфиров LXXIX по методике, аналогичной описанной для получения производных простых эфиров LXXIV, дает конечные соединения It.
Схема 15
Искомые соединения формулы Iu и Iv можно получить в соответствии со схемой 15. По этой методике бромзамещенные производные LXXXI можно получить по реакции промежуточных гидроксисоединений II (которые включают соединения IIa, IIb, Iie, Iid и IIe, представленные на схемах 1-7) и арильных производных LXXX. Реакция сочетания Судзуки бромзамещенных производных и циклопропилбороновой кислоты (LXXXII) с последующей реакцией гидролиза дает конечные соединения Iu. Реакция сочетания Судзуки бромзамещенных производных и этилбороновой кислоты (LXXXIV) с последующей реакцией гидролиза дает конечные соединения Iv.
По методике, аналогичной методике получения промежуточных продуктов XXXVII, описанной на схеме 8, простые эфиры LXXXI можно получить по реакции промежуточных гидроксисоединений II и арильных производных LXXX.
Бромидную группу полученных простых эфиров LXXXI можно превратить в этильную или циклопропильную группу по реакции сочетания Судзуки соединений LXXXI и этилбороновой кислотой (LXXXIV) или циклопропилбороновой кислотой (LXXXII) по методике, аналогичной методике получения метилзамещенных промежуточных продуктов LIX, описанной на схеме 13. По методике, аналогичной стадии гидролиза, описанной на схеме 8, гидролиз соединений LXXXIII и соединений LXXXIV дает конечные искомые соединения Iu и Iv соответственно. Схема 16
Искомые соединения формулы Iw можно получить в соответствии со схемой 16. По этой методике обработка соединений Ih йодметаном (LXXXVI) с последующим гидролизом дает искомые соединения Iw.
По этой методике на первой стадии промежуточные продукты LXXXVII можно получить путем обработки соединений Ih йодметаном (LXXXVI) в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в инертном органическом растворителе, таком как N,N-диметилформамид, при температуре от -30 до -15°С в течение нескольких часов.
По методике, аналогичной стадии гидролиза, описанной на схеме 8, гидролиз промежуточных продуктов LXXXVII дает искомые соединения Iw.
Схема 17
Искомые соединения формулы Ix и Iy можно получить в соответствии со схемой 17. По этой методике реакция конденсации Штоббе мета-замещенных бензальдегидов LXXXVIII с диметилсукцинатом (IV) дает ненасыщенные кислоты LXXXIX, которые затем циклизуют в присутствии ацетата натрия (VI) и уксусного ангидрида (VII) и получают смесь соединений XCa и XCb. По методике, описанной на схеме 1, смеси производных нафталина ХСа и ХСЬ превращают в смесь соответствующих промежуточных продуктов IIf и IIg, которые разделяют с помощью колоночной хроматографии и получают промежуточные продукты IIf и IIg. Реакция промежуточных гидроксисоединений IIf и арильных производных XXXVI с последующим гидролизом сложных эфиров дает искомые соединения формулы Ix. Реакция промежуточных гидроксисоединений IIg и арильных производных XXXVI с последующим гидролизом сложных эфиров дает искомые соединения формулы Iy.
На первой стадии, представленной на схеме 17, ненасыщенные кислоты LXXXIX можно получить по реакции конденсации мета-замещенных бензальдегидов LXXXVIII с диметилсукцинатом (IV). Реакцию можно провести в присутствии основания, такого как метоксид натрия, метоксид лития, трет-бутоксид натрия, гидрид натрия или трет-бутоксид калия, в органическом растворителе, таком как метанол, трет-бутанол, толуол или их смеси, при температуре от комнатной температуры до 90°С в течение нескольких часов (публикация: Dian, Y. L. et al., Tetrahedron Lett., 32 (1991) 5255).
Циклизацию ненасыщенных кислот LXXXIX с получением смеси производных нафталина XCa и XCb можно провести путем обработки ненасыщенных кислот LXXXIX ацетатом натрия (VI) и уксусным ангидридом (VII) при температуре от комнатной температуры до 140°С в течение от 0,5 до 12 ч (публикации: Boger, D.L. et al., J. Org. Chem. 61 (1996) 4894-4912; Kirn, M. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) 6945-6948). По методике, описанной на схеме 1, смесь производных нафталина XCa и XCb можно превратить в смесь промежуточных гидроксисоединений IIf и IIg, которые разделяют с помощью колоночной хроматографии и получают промежуточные продукты IIf и IIg.
Превращение промежуточных гидроксисоединений IIf в простые эфиры XCIa можно провести путем обработки соединений IIf и арильных производных XXXVI основанием, таким как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем органическом растворителе, таком как N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид. Реакцию можно провести при нагревании микроволновым излучением при температуре от 100 до 150°С в течение от 30 до 60 мин.
Альтернативно, реакции можно провести при повышенной температуре без использования микроволнового излучения в течение более длительного периода проведения реакции.
Гидролиз сложных метиловых эфиров XCIa дает искомые соединения формулы Ix. Реакцию можно провести в присутствии водного раствора неорганического основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, в инертном растворителе, таком как 1,4-диоксан или тетрагидрофуран, при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Превращение промежуточных гидроксисоединений IIg в искомые соединения формулы Iy можно провести по методике, аналогичной описанной для получения искомых соединений формулы Ix.
Схема 18
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в которых R обозначает трифторметил, можно получить с использованием промежуточных продуктов XCIII, которые можно получить, как описано на схеме 18. Обработка промежуточных йодидов формулы LXVI (получают, как показано выше на схеме 14) метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетатом при использовании в качестве катализатора йодида меди(1) дает промежуточные продукты формулы XCII. Затем у соединений XCII можно удалить ацетильные защитные группы и получить фенолы формулы XCIII, которые соответствуют исходным веществам, представленным на схемах 8, 10, 11, где R обозначает трифторметил, и их можно использовать для получения искомых соединений формулы Ii, Ik, Im и In (в которых R обозначает трифторметил) по реакциям, представленным на этих схемах.
Превращение промежуточных продуктов формулы LXVI в промежуточные продукты формулы XCII можно провести по обычным методикам. Например, промежуточные продукты формулы LXVI можно обработать имеющимся в продаже реагентом, метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетатом, в присутствии йодида меди(1) и дополнительно в присутствии гексаметилфосфорамида (ГМФА) в инертном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, при температуре, равной примерно 70°С, в течение нескольких часов и получить соответствующие трифторметилзамещенные производные формулы XCII (публикация: Briner, K. et al. WO 2007028132).
Производные ацетата XCII можно превратить в соответствующие гидроксисоединения XCIII в присутствии основания, такого как метоксид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат калия или бикарбонат натрия, в растворителе, таком как метанол, вода или их смеси, при температуре от комнатной температуры до 80°С в течение от 10 мин до нескольких часов (публикация: Kirn, M. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) 6945-6948).
Схема 19
Ключевые промежуточные продукты IIb-1 (которые можно использовать вместо промежуточного продукта II, представленного на схеме 8, для получения соединений формулы Ih и Ii) можно получить, как описано на схеме 19. Обработка (4-фторфенил)-уксусной кислоты (XCIV) оксалилхлоридом дает in situ соответствующий хлорангидрид кислоты, который не выделяют, а обрабатывают реагентом типа реагента Виттига XCV в присутствии основания и получают производное аллена XCVI. Реакция сопряженного присоединения аллена с трет-бутиловым эфиром, этиловым эфиром малоновой кислоты дает производное тройного сложного эфира XCVII, после его гидролиза и последующего декарбоксилирования получают производное кислоты XCVIII. Циклизация соединений XCVIII, промотированная уксусным ангидридом, дает производные нафталина XCIX, после гидролиза ацетильной группы которого получают ключевой промежуточный продукт IIb-1.
Превращение (4-фторфенил)-уксусной кислоты в соответствующие производные хлорангидридов кислот проводят по методикам, известным в данной области техники. Например, реакцию можно провести с использованием оксалилхлорида и каталитического количества N,N-диметилформамида (ДМФ) в простом эфирном растворителе при комнатной температуре. Последующая обработка полученного in situ хлорангидрида кислоты основанием, таким как N,N-диизопропилэтиламин, приводит к получению соответствующего кетена, после его обработки реагентом типа реагента Виттига, таким как XCV, в простом эфирном растворителе при температуре от 0 до 10°С получают производное аллена XCVI.
Реакцию сопряженного присоединения производного аллена XCVI с трет-бутиловым эфиром, этиловым эфиром малоновой кислоты с получением производного тройного сложного эфира XCVII проводят в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, в растворителе, таком как N,N-диметилацетамид при комнатной температуре.
Гидролиз двух этильных сложноэфирных групп соединения XCVII можно провести по методикам, известным в данной области техники. Например, реакцию можно провести с использованием водного раствора основания, такого как гидроксид лития, в присутствии растворителя, такого как этанол, при комнатной температуре в течение ночи. Последующую реакцию декарбоксилирования можно провести при кипячении с обратным холодильником раствора полученной дикарбоновой кислоты в течение нескольких часов и получить соединение XCVIII.
Циклизацию производного ненасыщенной кислоты XCVIII с получением нафталина XCIX проводят, как описано выше (аналогично схеме 2), в присутствии уксусного ангидрида и ацетата калия или ацетата натрия, при температуре, равной примерно 85°С, в течение нескольких часов.
Затем производные ацетата XCIX гидролизуют путем обработки основанием, таким как метоксид натрия, в растворителе, таком как метанол, при комнатной температуре и получают искомый ключевой промежуточный продукт IIb-1.
ПРИМЕРЫ
Хотя в настоящем изобретении показаны и описаны некоторые типичные варианты осуществления, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить с использованием соответствующих исходных веществ по методикам, в общем описанным в настоящем изобретении и/или по методикам, известным специалисту в общей подготовкой в данной области техники.
Промежуточные продукты и конечные соединения очищали с помощью флэш-хроматографии и/или препаративной ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография). Флэш-хроматографию проводили с использованием (1) системы Biotage SP1™ и модуля Quad 12/25 Cartridge фирмы Biotage AB) или (2) прибора для хроматографии ISCO CombiFlash® (фирмы Teledyne Isco, Inc.); если не указано иное. Использовали силикагель следующих марок с порами следующих размеров: (1) KP-SIL™ 60 Å, размер частиц: 40-60 мкм (фирмы Biotage AB); (2) силикагель, регистрационный №: 63231-67-4, размер частиц: 47-60 мкм; или (3) ZCX фирмы Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd, размер пор: 200-300 меш или 300-400 меш. Препаративную ВЭЖХ проводили с использованием колонки с обращенной фазой: колонки Xbridge™ Prep C18 (5 мкм, OBD™ 30×100 мм) (фирмы Waters Corporation), или колонки SunFire™ Prep C18 (5 мкм, OBD™ 30×100 мм) (фирмы Waters Corporation).
Масс-спектрометрию (МС) проводили с использованием Waters® Alliance® 2795-ZQ™ 2000 (фирмы Waters Corporation). Если не указано иное, то данные масс-спектрометрии обычно относятся только к исходным ионов. Данные МС приведены для отдельных промежуточных продуктов или соединений.
Спектроскопию ядерного магнитного резонанса (ЯМР) проводили с использованием цифрового спектрометра ЯМР Bruker Avance™ 400 МГц (Н ЯМР спектры снимали при 400 МГц) (фирмы Bruker BioSpin AG Ltd.). Данные ЯМР приведены для отдельных промежуточных продуктов или соединений.
Реакции с использованием микроволнового излучения проводили в Biotage Initiator™ Sixty (фирмы Biotage AB).
Все реакции с использованием чувствительных к воздуху реагентов проводили в инертной атмосфере. Если не указано иное, то реагенты использовали в том виде, в котором они были получены от поставщиков.
ЧАСТЬ I: ПОЛУЧЕНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ
Получение 2,5-бис-метансульфонил-3-метилпиридина
3-Метил-2,5-бис-метилсульфанилпиридин
К охлажденному (баня из воды со льдом) раствору 5-бром-2-фтор-3-метилпиридина (1,0 г, 5,3 ммоля) в безводном N,N-диметилформамиде (50 мл) в атмосфере азота порциями добавляли метантиолат натрия (775 мг, 11,1 ммоля). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали диэтиловым эфиром (50 мл×2). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 3-метил-2,5-бис-метилсульфанилпиридин, который использовали на следующей стадии без очистки (публикация: Testaferri, L. et al., Tetrahedron 41 (1985) 1373-1384).
2,5-Бис-метансульфонил-3-метилпиридин
К охлажденному (баня из воды со льдом) раствору 3-метил-2,5-бис-метилсульфанилпиридина в дихлорметане (50 мл) добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (5,3 г, чистота 80%, 24,6 ммоля). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь обрабатывали насыщенным водным раствором сульфита натрия (20 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия и рассолом, затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток кристаллизовали из этилацетата и получали 2,5-бис-метансульфонил-3-метилпиридин (1,2 г, выход 91% за две стадии) в виде белого твердого вещества (публикация: Testaferri, L. et al., Tetrahedron 41 (1985) 1373-1384). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ част./млн 9,00 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,52 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 3,48 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 2,72 (s, 3H).
Получение 2-бром-5-метансульфонилпиридина
Из 2-бром-5-фторпиридина, метантиолата натрия и м-хлорпероксибензойной кислоты по методике, аналогичной описанной для получения 2,5-бис-метансульфонил-3-метилпиридина, получали 2-бром-5-метансульфонилпиридин в виде белого твердого вещества.
Получение 2-бром-5-этансульфонилпиридина
К раствору 2,5-дибромпиридина (2 г, 8,4 ммоля) в диэтиловом эфире (50 мл) в атмосфере азота при -78°С по каплям добавляли н-бутиллитий (1,6 М раствор в гексанах, 9,24 ммоля). После перемешивания смеси при этой же температуре в течение 1 ч при -78°С медленно добавляли диэтилдисульфид (1,15 мл, 9,24 ммоля) и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 ч и при 0°С в течение еще 1 ч. Затем реакцию останавливали 1 н. раствором хлористоводородной кислоты (20 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали диэтиловым эфиром (20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане (50 мл). К раствору при 0°С порциями добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (4,3 г, чистота 80%, 16,8 ммоля). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь обрабатывали насыщенным водным раствором сульфита натрия (20 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюирование с использованием 30% этилацетата в петролейном эфире) и получали 2-бром-5-этансульфонилпиридин (400 мг, 19%) в виде белого твердого вещества (публикация: Li J. et al., Bioorg. Med. Chem. 13 (2005) 1805-1809).
Получение 3-бром-2-хлор-5-метансульфонилпиридина
Раствор сульфита натрия (4,80 г, 38,1 ммоля) и бикарбоната натрия (6,10 г, 72,6 ммоля) в воде (100 мл) при перемешивании охлаждали до 15°С и добавляли 5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорид (10,00 г, 34,4 ммоля). После перемешивания в атмосфере азота при 15°С в течение 3 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи смесь нагревали при 40°С и добавляли раствор 2-хлоруксусной кислоты (3,80 г, 40,2 ммоля) и гидроксида натрия (1,90 г, 47,5 ммоля) в воде (20 мл). Полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 48 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Осадившийся продукт собирали фильтрованием, промывали водой (50 мл) и очищали с помощью колоночной хроматографии (элюирование в градиентном режиме с использованием 15-20% этилацетата в петролейном эфире) и получали 3-бром-2-хлор-5-метансульфонилпиридин (1,80 г, 6,65 ммоля) в виде белого твердого вещества.
К фильтрату добавляли раствор 2-хлоруксусной кислоты (1,90 г, 20,1 ммоля) и гидроксида натрия (0,80 г, 20,0 ммоля) в воде (10 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи и затем выпаривали для удаления большей части воды (примерно 100 мл). Остаток охлаждали до комнатной температуры и затем экстрагировали дихлорметаном (80 мл×3). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюирование в градиентном режиме с использованием 15-20% этилацетата в петролейном эфире) и получали еще одну порцию 3-бром-2-хлор-5-метансульфонилпиридина (1,30 г, 4,8 ммоля, выход для двух порций 35,5%) в виде белого твердого вещества (публикация: US 5424481).
Получение 2,5-бис-этансульфонилпиридина
2,5-Бис-этилсульфанилпиридин
К раствору гидроксида натрия (16,0 г, 400 ммолей) в диметилсульфоксиде (200 мл) в атмосфере азота при температуре равной от -5 до 0°С, добавляли этантриол (49,6 г, 798 ммолей), затем 2,5-дибромпиридин (23,7 г, 100 ммолей). После нагревания при 180°С в течение 5 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду (340 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (400 мл×2). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток (21,0 г) непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (публикация: Testaferri, L. et al., Tetrahedron 41 (1985) 1373-1384).
2,5-Бис-этансульфонилпиридин
К раствору неочищенного 2,5-бис-этилсульфанилпиридина (полученный выше) в 6 н. растворе хлористоводородной кислоты (100 мл) при 0°С добавляли водный раствор гипохлорита натрия (8,0%, 500 мл). Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали водой, сушили в вакууме и затем перекристаллизовывали из диэтилового эфира и получали 2,5-бис-этансульфонилпиридин (18,0 г, 70%) в виде белого твердого вещества (публикация: US 4371537).
Получение 3-бром-2-хлор-5-этансульфонилпиридина
5-Этансульфонилпиридин-2-ол
Раствор гидроксида калия (11,0 г, 196 ммолей, 50%) в воде добавляли к суспензии 2,5-бис-этансульфонилпиридина (12,0 г, 45,6 ммоля, получали по описанной выше методике) в воде и тетрагидрофурана (100 мл, 1:1, об./об.). После кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч смесь подкисляли 0,5 н. раствором хлористоводородной кислоты до pH 3 и концентрировали в вакууме для удаления растворителя. Остаток растирали с кипящим этанолом (150 мл) и фильтровали. Фильтраты концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
3-Бром-5-этансульфонилпиридин-2-ол
К раствору неочищенного 5-этансульфонилпиридин-2-ола, полученного выше, и ацетата натрия (3,74 г, 45,6 ммоля) в уксусной кислоте (50 мл) в течение 1 ч по каплям добавляли раствор брома (7,3 г, 46,0 ммоля) в уксусной кислоте (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи к реакционной смеси в течение 1 ч по каплям добавляли дополнительное количество брома (7,3 г, 46,0 ммоля) в уксусной кислоте (10 мл). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь нагревали при 30°С и перемешивали в течение 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме для удаления растворителя. Остаток растирали с водой (100 мл). Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали разбавленным раствором тиосульфата натрия и сушили в вакууме и получали 3-бром-5-этансульфонилпиридин-2-ол (9,1 г, 75% за две стадии) в виде белого твердого вещества (публикация: Bargar, T.M. et al., 3. Heterocyclic Chem. 22 (1985) 1583-1592).
3-Бром-2-хлор-5-этансульфонилпиридин
Суспензию 3-бром-5-этансульфонилпиридин-2-ола (6,0 г, 22,5 ммоля) в оксихлориде фосфора (30 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 ч. После удаления избытка оксихлорида фосфора в вакууме оставшееся белое твердо вещество растирали с охлажденной водой (200 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакууме и получали 3-бром-2-хлор-5-этансульфонилпиридин (5,5 г, 85,7%) в виде белого твердого вещества (публикация: Bargar, T.M. et al., J. Heterocyclic Chem. 22 (1985) 1583-1592).
Получение 2-(4-фторбензолсульфонил)-2-азаспиро[3.3]гептана
К охлажденному (баня из воды со льдом) раствору 4-фторбензолсульфонамида (320 мг, 1,83 ммоля) в N,N-диметилформамиде (5 мл) порциями добавляли гидрид натрия (150 мг, 60% дисперсия, 3,75 ммоля). После перемешивания смеси при 0°С в течение 10 мин добавляли раствор 3,3-бис-бромметилоксетана (440 мг, 1,8 ммоля) в N,N-диметилформамиде (3 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем нейтрализовывали 1 н. раствором хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (20 мл×3). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл×3), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюирование с использованием 20% этилацетата в петролейном эфире) и получали 2-(4-фторбензолсульфонил)-2-азаспиро[3.3]гептан (120 мг, 26%) в виде белого твердого вещества (публикация: Blizzard T.A. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 (2004) 3861-3864), MC: рассчитано для C12H14FNO2S: 255, найдено (ионизация электрораспылением (ИЭР)) [(М+Н)]: 256.
Получение 4-фтор-N,N-диметилбензолсульфонамида
Раствор 4-фторбензолсульфонилхлорида (1,95 г, 10 ммолей) и диметиламингидрохлорида (978 мг, 12 ммолей) в тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли к раствору 4-диметиламинопиридина (3,05 г, 25 ммолей) в тетрагидрофуране (10 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюирование с использованием 20% этилацетата в петролейном эфире) и получали 4-фтор-N,N-диметилбензолсульфонамид (1,02 г, 50%) в виде белого твердого вещества.
Следующие сульфонамиды получали по методике, аналогичной описанной для получения 4-фтор-N,N-диметилбензолсульфонамида, по реакции 4-фторбензолсульфонилхлорида с имеющимися в продаже аминами.
Получение 1 -этансульфонил-4-фторбензола
К раствору гидрофосфата натрия (14,2 г, 0,1 моля) и сульфита натрия (25,2 г, 0,2 моля) в воде (200 мл) добавляли 4-фторбензолсульфонилхлорид (19,5 г, 0,1 моля). После перемешивания смеси при 60°С в течение ночи по каплям добавляли раствор бромэтана (32,7 г, 0,3 моля) в ацетоне (20 мл), затем одной порцией добавляли тетрабутиламмониййодид (3,7 г, 0,01 моля). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней, затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюирование с использованием 20% этилацетата в петролейном эфире) и получали 1-этансульфонил-4-фторбензол (11,9 г, 63%) в виде желтого масла (публикация: Arnold, Leggy A.A., et al., Org. Lett, 6 (2004), 3005-3007).
Следующие сульфонилфторбензолы получали по методике, аналогичной описанной для получения 1-этансульфонил-4-фторбензола, из имеющихся в продаже алкилгалогенидов и бензолсульфонилхлоридов.
Получение трет-бутилового эфира (6-фтор-4-гидрокси-3-метилнафталин-2-ил)-уксусной кислоты
Этиловый эфир 4-(4-фторфенил)-2-метилбута-2,3-диенкарбоновой кислоты
К раствору (4-фторфенил)-уксусной кислоты (22,33 г, 144,9 ммоля) в 100 мл метил-трет-бутилового эфира и 250 мкл ДМФ при комнатной температуре в течение 30 мин по каплям добавляли 13,02 мл (146,3 ммоля) оксалилхлорида. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 20 мин (ВЭЖХ показывала, что реакция завершилась) и затем весь раствор в течение 1 ч по каплям добавляли к раствору N,N-диизопропилэтиламина (50,48 мл, 289,8 ммоля) м этил-2-(трифенилфосфоранилиден)пропионата (50,0 г, 138,0 ммоля) в 100 мл метил-трет-бутилового эфира, поддерживая внутреннюю температуру равной 0-15°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 0-10°С в течение еще 10 мин, после этого ВЭЖХ показывала, что реакция завершилась. Затем реакционную смесь разбавляли с помощью 100 мл гептана и перемешивали при 0-10°С в течение 30 мин. Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали с помощью 2×100 мл смеси метил-трет-бутиловый эфир:гептан состава 1:1. Фильтрат и промывочные растворы объединяли и промывали с помощью 100 мл воды, 100 мл 1М раствора лимонной кислоты, 2×100 мл воды, затем концентрировали с помощью азеотропной перегонки при 25°С/60 мм рт.ст. до объема, равного -40 мл. Остаток разбавляли с помощью 60 мл метил-трет-бутилового эфира. Затем этот раствор непосредственно использовали на следующей стадии.
1-трет-Бутиловый эфир,5-этиловый эфир 2-этоксикарбонил-3-[1-(4-фторфенил)-мет-(Е)-илиден]-4-метилпентандикарбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир,этиловый эфир малоновой кислоты (30,08 г, 151,8 ммоля) добавляли к раствору трет-бутоксида калия (16,30 г, 138,0 ммоля) в 200 мл N,N-диметилацетамида, поддерживая температуру реакционной смеси равной ~25°С. Затем к полученной смеси добавляли раствор полученного выше этилового эфира 4-(4-фторфенил)-2-метилбута-2,3-диенкарбоновой кислоты с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси составляла 20-28°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, после этого ВЭЖХ показывала, что реакция завершилась. Затем смесь обрабатывали с помощью 100 мл 1М раствора лимонной кислоты и 150 мл воды со льдом и затем экстрагировали с помощью 400 мл метил-трет-бутилового эфира. Органический экстракт отделяли и промывали с помощью 2×200 мл воды и затем концентрировали и получали 56,36 г желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
5-трет-Бутиловый эфир 3-[1-(4-фторфенил)-мет-(Z)-илиден]-2-метилпентандикарбоновой кислоты
Полученное выше производное сложного эфира малоновой кислоты (56,36 г, 138 ммолей) растворяли в 280 мл абсолютного этанола. В течение 15 мин медленно добавляли гидроксид лития (1М раствор, 414,0 мл, 414,0 ммоля), и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем раствор кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч (анализ с помощью ВЭЖХ показывал, что декарбоксилирование завершилось). Затем раствор концентрировали при 30°С/30 мм рт.ст. для удаления -350 мл растворителя. Остаток охлаждали до 10°С и по каплям обрабатывали концентрированной хлористоводородной кислотой (32,0 мл, 389,7 ммоля) до установления pH 2,75. Затем реакционную смесь экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (400 мл). Органическую фазу отделяли и промывали с помощью 200 мл воды, затем обрабатывали с помощью 17,00 мл 1М раствора карбоната натрия в 150 мл воды, дополнительно промывали с помощью 200 мл воды и затем концентрировали с помощью азеотропной перегонки при 30°С/80 мм рт.ст. и получали масло. Добавляли метил-трет-бутиловый эфир (200 мл) и остаток концентрировали с помощью азеотропной перегонки при 30°С/80 мм рт.ст. и получали 38,3 г желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
трет-Бутиловый эфир (4-ацэтокси-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил)-уксусной кислоты
Полученный выше 5-трет-бутиловый эфир 3-[1-(4-фторфенил)-мет-(Z)-илиден]-2-метилпентандикарбоновой кислоты (38,3 г, 124,2 ммоля) растворяли в уксусном ангидриде (96,00 мл, 995,3 ммоля). К этому раствору добавляли ацетат калия (18,66 г, 186,3 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при 85±2°С в течение 10 ч, после этого анализ с помощью ВЭЖХ показывал, что реакция завершилась. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли с помощью 96 мл гептана. К этому раствору в течение 1 ч добавляли 270 мл воды, поддерживая внутреннюю температуру равной ~23°С. Затем смесь охлаждали до 0-5°С и перемешивали в течение 2 ч. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и затем промывали водой (2×40 мл), гептаном (2×40 мл) и затем сушили в вакууме и получали 28,5 г желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
трет-Бутиловый эфир (6-фтор-4-гидрокси-3-метилнафталин-2-ил)-уксусной кислоты (IIb-1)
К смеси полученного выше трет-бутилового эфира (4-ацэтокси-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил)-уксусной кислоты (28,4 г, 85,44 ммоля) в 140 мл метанола быстро по каплям добавляли метоксид натрия (25% раствор в метаноле, 23,44 мл, 102,5 ммоля). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, после этого анализ с помощью ВЭЖХ показывал, что реакция завершилась. Смесь охлаждали до 0°С и затем подкисляли 1 н. раствором хлористоводородной кислоты до pH 2 (111,1 мл, 111,1 ммоля). Затем смесь перемешивали при 0-5°С в течение еще 30 мин. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали водой (2×40 мл), затем сушили в вакууме в течение ночи (40°С) и получали 23,7 г светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ част./млн 9,09 (s, 1Н), 7,76-7,86 (m, 2Н), 7,26-7,35 (m, 2Н), 3,71 (s, 2Н), 2,23 (s, 3Н), 1,41 (s, 9Н).
ЧАСТЬ II: ПОЛУЧЕНИЕ КОНКРЕТНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
ПРИМЕР 1-1
[4-(4-Этансульфонилфенокси)-6-фторнафталин-2-ил]-уксусная кислота
1-Метиловый эфир 2-(4-фторбензилиден)-янтарной кислоты
При кипячении с обратным холодильником к смеси трет-бутоксида калия (27 г, 242 ммоля) и трет-бутанола (150 мл) по каплям добавляли раствор 4-фторбензальдегида (20 г, 161 ммоль) и диметилсукцината (28 г, 193,2 ммоля) в трет-бутаноле (100 мл). После кипячения с обратным холодильником в течение 3 ч смесь концентрировали в вакууме для удаления трет-бутанола. Остаток растворяли в 1 н. растворе хлористоводородной кислоты (180 мл). Полученный водный раствор экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюирование с использованием 30% этилацетата в петролейном эфире) и получали 1-метиловый эфир 2-(4-фторбензилиден)-янтарной кислоты (25,5 г, 66%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ част./млн 7,84 (s, 1Н), 7,41-7,46 (m, 2Н), 7,13-7,20 (m, 2Н), 3,81 (s, 3Н), 3,49 (s, 2Н).
Метиловый эфир 4-ацэтокси-6-фторнафталин-2-карбоновой кислоты
К раствору 1-метилового эфира 2-(4-фторбензилиден)-янтарной кислоты (2 г, 8,4 ммоля) в уксусном ангидриде (10 мл) добавляли ацетат натрия (0,83 г, 10,1 ммоля). После кипячения с обратным холодильником в течение 6 ч смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 1 н. растворе хлористоводородной кислоты (20 мл). Водный раствор экстрагировали этилацетатом (15 мл×3). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (10-20% этилацетата в петролейном эфире) и получали метиловый эфир 4-ацэтокси-6-фторнафталин-2-карбоновой кислоты (1,1 г, 50%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ част./млн 8,52 (s, 1Н), 8,00 (dd, J=9,09, 5,56 Гц, 1Н), 7,89 (s, 1Н), 7,50 (dd, J=9,85, 2,53 Гц, 1Н), 7,37 (td, J=8,59, 2,53 Гц, 1Н), 3,99 (s, 3Н), 2,49 (s, 3Н).
Метиловый эфир 6-фтор-4-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты
К раствору метилового эфира 4-ацэтокси-6-фторнафталин-2-карбоновой кислоты (1 г, 3,8 ммоля) в метаноле (20 мл) добавляли метоксид натрия (309 мг, 5,7 ммоля). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч, реакционную смесь подкисляли 1 н. раствором хлористоводородной кислоты до pH 3. Полученный осадок собирали фильтрованием и растворяли в этилацетате. Органический раствор сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 900 мг неочищенного метилового эфира 6-фтор-4-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Метиловый эфир 4-бензилокси-6-фторнафталин-2-карбоновой кислоты
К смеси метилового эфира 6-фтор-4-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты (4,6 г, 21 ммоль), карбоната калия (5,8 г, 42 ммоля) и ацетона (100 мл) добавляли бензилбромид (5,47 г, 32 ммоля). После энергичного перемешивания при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч в атмосфере азота полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Органический раствор концентрировали в вакууме и получали метиловый эфир 4-бензилокси-6-фторнафталин-2-карбоновой кислоты (5,85 г, 90%) в виде белого твердого вещества.
(4-Бензилокси-6-фторнафталин-2-ил)-метанол
К взвеси алюмогидрида лития (1,4 г, 36,9 ммоля) в тетрагидрофуране (30 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли раствор метилового эфира 4-бензилокси-6-фторнафталин-2-карбоновой кислоты (5,8 г, 18,7 ммоля) в тетрагидрофуране (30 мл). После нагревания в атмосфере азота при 60°С в течение 1 ч полученную смесь охлаждали до 0°С и реакцию останавливали путем добавления 1 н. раствора хлористоводородной кислоты. Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (50 мл×4). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали (4-бензилокси-6-фторнафталин-2-ил)-метанол (4,9 г, 93%) в виде белого твердого вещества.
1-Бензилокси-3-хлорметил-7-фторнафталин
К раствору трифенилфосфина (2,8 г, 10,6 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (16 мл) добавляли тетрахлорид углерода (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем в атмосфере азота добавляли (4-бензилокси-6-фторнафталин-2-ил)-метанол (1,5 г, 5,3 ммоля) в виде твердого вещества. После перемешивания при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали водой (50 мл×2). Объединенные водные слои экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюирование с использованием 5% этилацетата в петролейном эфире) и получали 1-бензилокси-3-хлорметил-7-фторнафталин (1,4 г, 87,5%) в виде белого твердого вещества.
Метиловый эфир (4-бензилокси-6-фторнафталин-2-ил)-уксусной кислоты
В колбу, содержащую 1-бензилокси-3-хлорметил-7-фторнафталин (5,4 г, 18 ммолей), бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий(II) (630 мг, 0,9 ммоля) и карбонат калия (2,6 г, 18,9 ммоля), которую откачивали и затем заполняли монооксидом углерода (подавали из баллона), шприцем добавляли метанол (25 мл) и тетрагидрофуран (50 мл). После перемешивания в атмосфере монооксида углерода при комнатной температуре в течение ночи полученную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали водой (50 мл×2). Объединенные водные слои экстрагировали этилацетатом (150 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюирование с использованием 20% этилацетата в петролейном эфире) и получали метиловый эфир (4-бензилокси-6-фторнафталин-2-ил)-уксусной кислоты (5,3 г, 91%) в виде белого твердого вещества.
Метиловый эфир (6-фтор-4-гидроксинафталин-2-ил)-уксусной кислоты
К раствору метилового эфира (4-бензилокси-6-фторнафталин-2-ил)-уксусной кислоты (876 мг, 2,7 ммоля) в метаноле (20 мл) добавляли 10% палладий на угле (132 мг). Полученную смесь энергично перемешивали в атмосфере водорода (подавали из баллона) в течение ночи и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали метиловый эфир (6-фтор-4-гидроксинафталин-2-ил)-уксусной кислоты (601 мг, 95%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ част./млн 7,69-7,76 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,22-7,26 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,72 (s, 2H).
Метиловый эфир [4-(4-этансульфонилфенокси)-6-фторнафталин-2-ил]-уксусной кислоты
Герметизированную пробирку, содержащую метиловый эфир (6-фтор-4-гидроксинафталин-2-ил)-уксусной кислоты (49 мг, 0,21 ммоля), 1-этансульфонил-4-фторбензол (87 мг, 0,427 ммоля) и карбонат калия (73 мг, 0,53 ммоля) откачивали и заполняли азотом. Добавляли безводный N,N-диметилформамид (2 мл). После перемешивания при 100°С в течение ночи смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл×2). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл×3), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюирование с использованием 30% этилацетата в петролейном эфире) и получали метиловый эфир [4-(4-этансульфонилфенокси)-6-фторнафталин-2-ил]-уксусной кислоты (67,6 мг, 80%) в виде белого твердого вещества.
[4-(4-Этансульфонилфенокси)-6-фторнафталин-2-ил]-уксусная кислота
5 н. раствор гидроксида лития (6 мл) добавляли к раствору метилового эфира [4-(4-этансульфонилфенокси)-6-фторнафталин-2-ил]-уксусной кислоты (64 мг, 0,16 ммоля) в тетрагидрофуране (4 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи полученную смесь подкисляли 5 н. раствором хлористоводородной кислоты до pH 3 и затем экстрагировали этилацетатом (10 мл×2). Органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток осаждали из смеси этиловый эфир/петролейный эфир (1:10) и получали [4-(4-этансульфонилфенокси)-6-фторнафталин-2-ил]-уксусную кислоту (25 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ част./млн 7,84-7,90 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,57 (dd, J=9,85, 2,53 Гц, 1H), 7,33 (td, J=8,65, 2,65 Гц, 1H), 7,09-7,14 (m, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,13 (q, J=7,33 Гц, 2H), 1,30 (t, J=7,45 Гц, 3Н); МС: рассчитано для C20H17FO5S: 388, найдено (ИЭР+) [(М+Н)+]: 389.
ПРИМЕРЫ 1-2-1-23
Приведенные ниже соединения примеров 1-2-1-23 получали по методике, аналогичной методике получения соединения примера 1-1, из 4-фторбензальдегида,4-хлорбензальдегида, 4-метоксибензальдегида, 4-трифторметилбензальдегида, 4-трифторметоксибензальдегида, 3,4-диметоксибензальдегида и 3-фторбензальдегида получали метиловый эфир (6-фтор-4-гидроксинафталин-2-ил)-уксусной кислоты, метиловый эфир (б-хлор-4-гидроксинафталин-2-ил)-уксусной кислоты, метиловый эфир (4-гидрокси-6-метоксинафталин-2-ил)-уксусной кислоты, метиловый эфир (4-гидрокси-6-трифторметилнафталин-2-ил)-уксусной кислоты, метиловый эфир (4-гидрокси-6-трифторметоксинафталин-2-ил)-уксусной кислоты, метиловый эфир (4-гидрокси-6,7-диметоксинафталин-2-ил)-уксусной кислоты и метиловый эфир (5-фтор-4-гидроксинафталин-2-ил)-уксусной кислоты и метиловый эфир (7-фтор-4-гидроксинафталин-2-ил)-уксусной кислоты (примечание: из 3-фторбензальдегида можно получить и метиловый эфир (5-фтор-4-гидроксинафталин-2-ил)-уксусной кислоты, и метиловый эфир (7-фтор-4-гидроксинафталин-2-ил)-уксусной кислоты, см. схему 17) соответственно, которые затем обрабатывали соответствующими имеющимися в продаже или полученными сульфониларильными производными по методике, описанной для получения соединения примера 1-1.
№
ПРИМЕР 2-1
[4-(4-Этансульфонилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусная кислота
1-Метиловый эфир 2-(4-фторбензилиден)-3-метилянтарной кислоты
Абсолютный метанол (0,1 мл) осторожно добавляли к суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле, 20 г, 0,5 моля) в безводном толуоле (200 мл), затем в токе азота при комнатной температуре добавляли раствор 4-фторбензальдегида (31 г, 0,25 моля) и диметилового эфира 2-метилянтарной кислоты (60 г, 0,38 моля) в безводном толуоле (100 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем реакцию останавливали путем медленного добавления воды (20 мл). Смесь подкисляли путем добавления концентрированной хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (200 мл×3). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюирование с использованием 30% этилацетата в петролейном эфире) и получали 1-метиловый эфир 2-(4-фторбензилиден)-3-метилянтарной кислоты (20 г, 33%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ацетон-d6) δ част./млн 7,77 (s, 1H), 7,54 (d, J=8,8 Гц. 2Н), 7,25 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 3,82 (q, 7,2 Гц, 1Н), 1,40 (d, J=6,8 Гц, 3Н).
Метиловый эфир 6-фтор-4-гидрокси-3-метилнафталин-2-карбоновой кислоты
К раствору 1-метилового эфира 2-(4-фторбензилиден)-3-метилянтарной кислоты (1 г, 4 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) одной порцией добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (3,3 г, 15,7 ммоля), затем по каплям добавляли триэтиламин (3,3 мл, 24 ммоля). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч смесь подкисляли 5% водным раствором хлористоводородной кислоты до pH 3 и экстрагировали этилацетатом (30 мл). Органический слой концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (15 мл). Полученный раствор охлаждали до 0°С, затем обрабатывали борогидридом натрия (380 мг, 10 ммолей) и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и 5% водным раствором хлористоводородной кислоты (20 мл). Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (15 мл×3). Объединенные органические слои промывали рассолом (40 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюирование с использованием 10% этилацетата в гексанах) и получали метиловый эфир 6-фтор-4-гидрокси-3-метилнафталин-2-карбоновой кислоты (740 мг, 80%) в виде палевого твердого вещества.
Альтернативно, метиловый эфир 6-фтор-4-гидрокси-3-метилнафталин-2-карбоновой кислоты получали путем обработки 1-метилового эфира 2-(4-фторбензилиден)-3-метилянтарной кислоты уксусным ангидридом и ацетатом натрия, затем метоксидом натрия по методике, аналогичной описанной для получения метилового эфира 6-фтор-4-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты.
Метиловый эфир 4-бензилокси-6-фтор-3-метилнафталин-2-карбоновой кислоты
К смеси метилового эфира 6-фтор-4-гидрокси-3-метилнафталин-2-карбоновой кислоты (8,0 г, 34,2 ммоля) и карбоната калия (9,45 г, 68,4 ммоля) добавляли бензилбромид (4,5 мл, 37,6 ммоля) в ацетоне (100 мл). Полученную смесь энергично перемешивали в атмосфере азота при кипячении с обратным холодильником в течение 10 ч. Смесь охлаждали и фильтровали. Объединенный органический раствор концентрировали в вакууме и получали метиловый эфир 4-бензилокси-6-фтор-3-метилнафталин-2-карбоновой кислоты (10,4 г, 94%) в виде белого твердого вещества.
(4-Бензилокси-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил)-метанол
К взвеси алюмогидрида лития (1,8 г, 47,5 ммоля) в тетрагидрофуране (50 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли раствор метилового эфира 4-бензилокси-6-фтор-3-метилнафталин-2-карбоновой кислоты (10 г, 30,8 ммоля) в тетрагидрофуране (50 мл). После нагревания при 60°С в течение 2 ч полученную смесь охлаждали до 0°С и реакцию останавливали путем обработки смеси 1 н. раствором хлористоводородной кислоты. Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (100 мл×5). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали (4-бензилокси-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил)-метанол (8,4 г, 92%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ част./млн 7.84 (dd, J=5,6, 9,2 Гц, 1Н), 7,70 (dd, J=2,4, 10,0 Гц, 1Н), 7,69 (s, 1H), 7,40-7,50 (m, 5H), 7,24 (td, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 2,47 (s, 3H).
1-Бензилокси-3-хлорметил-7-фтор-2-метилнафталин
К раствору трифенилфосфина (7,1 г, 27,2 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (32 мл) добавляли тетрахлорид углерода (10 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин и в атмосфере азота добавляли 4-бензилокси-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил)-метанол (4 г, 13,6 ммоля) в виде твердого вещества. После перемешивания при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч полученную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом (150 мл) и промывали водой (50 мл×2). Затем объединенные водные слои экстрагировали этилацетатом (150 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (5% этилацетата в петролейном эфире) и получали 1-бензилокси-3-хлорметил-7-фтор-2-метилнафталин (3,5 г, 83%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ част./млн 7,83 (dd, J=5,6, 9,3 Гц, 1Н), 7,71 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,68 (s, 1H), 7,40-7,58 (m, 5H), 7,25 (td, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 2,54 (s, 3Н); МС: рассчитано для C19H16ClFO: 314, найдено (ИЭР+) [(М+Н)+]: 315.
Метиловый эфир (4-бензилокси-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил)-уксусной кислоты
Колбу, содержащую 1-бензилокси-3-хлорметил-7-фтор-2-метилнафталин (3,3 г, 10,4 ммоля), бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий(II) (360 мг, 0,5 ммоля) и карбонат калия (1,52 г, 11,0 ммоля) откачивали и затем заполняли монооксидом углерода (подавали из баллона). Шприцем добавляли метанол (18 мл) и тетрагидрофуран (35 мл). После перемешивания в атмосфере монооксида углерода при комнатной температуре в течение ночи полученную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали водой (50 мл×2). Объединенные водные слои экстрагировали этилацетатом (150 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (20% этилацетата в петролейном эфире) и получали метиловый эфир (4-бензилокси-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил)-уксусной кислоты (3,4 г, 96%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ част./млн 7,80 (dd, J=5,2, 8,4 Гц, 1Н), 7,70 (d, J=10,4 Гц, 1Н), 7,40-7,59 (m, 6Н), 7,25 (td, J=2,0, 8,8 Гц, 1Н), 5,00 (s, 2Н), 3,84 (s, 2Н), 3,75 (s, 3Н), 2,42 (s, 3Н); МС: рассчитано для C21H19FO3: 338, найдено (ИЭР+) [(М+Н)+]: 339.
Метиловый эфир (6-фтор-4-гидрокси-3-метилнафталин-2-ил)-уксусной кислоты
К раствору метилового эфира (4-бензилокси-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил)-уксусной кислоты (3,4 г, 10,0 ммоля) в метаноле (50 мл) добавляли 10% палладий на угле (0,5 г). Полученную смесь энергично перемешивали в атмосфере водорода (подавали из баллона) в течение ночи. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали метиловый эфир (6-фтор-4-гидрокси-3-метилнафталин-2-ил)-уксусной кислоты (2,44 г, 98%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ част./млн 7,69-7,74 (m, 2Н), 7,34 (s, 1Н), 7,21 (td, J=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 5,16 (s, 1Н), 3,82 (s, 2Н), 3,74 (s, 3Н), 2,35 (s, 3Н); МС: рассчитано для CC4H13FO3: 248, найдено (ИЭР+) [(М+Н)+]: 249.
Метиловый эфир [4-(4-этансульфонилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусной кислоты
Герметизированную пробирку, содержащую метиловый эфир 6-фтор-4-гидрокси-3-метилнафталин-2-ил)-уксусной кислоты (100 мг, 0,4 ммоля), 1-этансульфонил-4-фторбензол (152 мг, 0,8 ммоля) и карбонат калия (111 мг, 0,8 ммоля) откачивали и заполняли азотом. Добавляли безводный N,N-диметилформамид (2 мл). После перемешивания при 100°С в течение ночи смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл×2). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл×3), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (30% этилацетата в петролейном эфире) и получали метиловый эфир [4-(4-этансульфонилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусной кислоты (160 мг, 96%). МС: рассчитано для C22H21FO5S: 416, найдено (ИЭР+) [(M+H)+]: 417.
[4-(4-Этансульфонилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусная кислота
Из метилового эфира [4-(4-этансульфонилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусной кислоты (150 мг, 0,36 ммоля) по методике, аналогичной описанной для получения соединения примера 1-1, конечная стадия, получали [4-(4-этансульфонилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту (116 мг, 80%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ част./млн 7,82 (d, J=8.84 Гц, 2Н), 7,80-7,86 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,34 (dd, J=9,98, 2,40 Гц, 1Н), 6,92 (d, J=8,84 Гц, 2Н), 3,90 (s, 2H), 3,11 (q, J=7,33 Гц, 2Н), 2,25 (s, 3H), 1,30 (t, J=7,45 Гц, 3Н); МС: рассчитано для C21H19FO5S: 402, найдено (ИЭР+) [(М+Н)+]: 403.
ПРИМЕРЫ 2-2-2-45
Приведенные ниже соединения примеров 2-2-2-45 получали по методике, аналогичной методике получения соединения примера 2-1, из 4-фторбензальдегида или 4-хлорбензальдегида получали метиловый эфир (6-фтор-4-гидрокси-3-метилнафталин-2-ил)-уксусной кислоты или метиловый эфир (6-хлор-4-гидрокси-3-метилнафталин-2-ил)-уксусной кислоты соответственно, которые затем обрабатывали соответствующими имеющимися в продаже или полученными арильными производными по методике, описанной для получения соединения примера 2-1.
ПРИМЕР 3-1
[4-(4-Метансульфонилфенокси)-нафталин-2-ил]-уксусная кислота
Метиловый эфир (4-гидроксинафталин-2-ил)-уксусной кислоты
К раствору метилового эфира (4-бензилокси-6-хлорнафталин-2-ил)-уксусной кислоты (340 мг, 1,0 ммоля, получали по методике, аналогичной описанной для получения метилового эфира 4-бензилокси-6-фторнафталин-2-карбоновой кислоты, пример 1-1, стадии 1-7) в метаноле добавляли 10% палладий на угле (10 мг). Полученную смесь энергично перемешивали в атмосфере водорода (подавали из баллона) при комнатной температуре в течение ночи и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали метиловый эфир (4-гидроксинафталин-2-ил)-уксусной кислоты (200 мг, 92,6%) в виде белого твердого вещества.
[4-(4-Метансульфонилфенокси)-нафталин-2-ил]-уксусная кислота
Из метилового эфира (4-гидроксинафталин-2-ил)-уксусной кислоты (108 мг, 0,5 ммоля) и 1-фтор-4-метансульфонилбензола (174 мг, 1,0 ммоля) по методике, аналогичной описанной для получения соединения примера 1-1, две последние стадии), получали 4-(4-метансульфонилфенокси)-нафталин-2-ил]-уксусную кислоту (65,8 мг, 37%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ част./млн 7,89-7,94 (m, 4Н), 7,71 (s, 1Н), 7,54 (dt, J=8,08, 4,04 Гц, 1Н), 7,48 (s, 2Н), 7,14-7,19 (m, 3Н), 3,80 (s, 2Н), 3,11 (s, 3Н); МС: рассчитано для C19H16O5S: 356, найдено (ИЭР+) [(М+Н)+]: 357.
ПРИМЕР 3-2
[4-(4-Метансульфонилфенокси)-3-метилнафталин-2-ил]-уксусная кислота
2-(4-Хлорбензилиден)-3 -метилянтарная кислота
Абсолютный метанол (0,1 мл) осторожно добавляли к суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле, 16 г, 0,40 моля) в безводном толуоле (200 мл), затем в токе азота при комнатной температуре по каплям добавляли раствор 4-хлорбензальдегида (28 г, 0,20 моля) и диметилового эфира 2-метилянтарной кислоты (48 г, 0,30 моля) в безводном толуоле (100 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч полученную смесь разбавляли путем проводимого по каплям добавления 2 н. раствора гидроксида натрия (200 мл), затем нагревали при 80°С и перемешивали при такой же температуре в течение 2 ч. После того, как смеси давали охладиться до комнатной температуры, водный слой отделяли, промывали этилацетатом (100 мл×3), затем подкисляли 2 п. раствором хлористоводородной кислоты до pH 2 и экстрагировали этилацетатом (150 мл×3). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток осаждали из смеси этилацетат/петролейный эфир (10:1) и получали 2-(4-хлорбензилиден)-3-метилянтарную кислоту (13,4 г, 26%) в виде желтого твердого вещества.
6-Хлор-4-гидрокси-3-метилнафталин-2-карбоновая кислота
В колбу, содержащую трифторметансульфоновую кислоту (40 мл), порциями добавляли 2-(4-хлорбензилиден)-3-метилянтарную кислоту (14,0 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 ч полученную смесь выливали в воду со льдом и перемешивали в течение 15 мин. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием и растворяли в этилацетате (150 мл). Раствор сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток осаждали из смеси этилацетат/петролейный эфир (1:10) и получали 6-хлор-4-гидрокси-3-метилнафталин-2-карбоновую кислоту (12,7 г, 97,6%) в виде розового твердого вещества.
7-Хлор-3-гидроксиметил-2-метилнафталин-1-ол
К взвеси алюмогидрида лития (4,1 г) в тетрагидрофуране (80 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли раствор 6-хлор-4-гидрокси-3-метилнафталин-2-карбоновой кислоты (12,7 г, 54 ммоля) в тетрагидрофуране (80 мл). После нагревания при 60°С в течение 5 ч полученную смесь охлаждали до 0°С и реакцию останавливали путем обработки смеси 1 н. раствором хлористоводородной кислоты. Водный слой экстрагировали этилацетатом (100 мл×4). Объединенные органические слои промывали рассолом (200 мл×2), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 7-хлор-3-гидроксиметил-2-метилнафталин-1-ол (8,5 г, 71%) в виде белого твердого вещества.
7-Хлор-3-хлорметил-2-метилнафталин-1-ол
К раствору трифенилфосфина (20 г, 75,6 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (165 мл) добавляли тетрахлорид углерода (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, затем в атмосфере азота добавляли 7-хлор-3-гидроксиметил-2-метилнафталин-1-ол (8,4 г, 37,8 ммоля) в виде твердого вещества. После перемешивания при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюирование с использованием 5% этилацетата в петролейном эфире) и получали 7-хлор-3-хлорметил-2-метилнафталин-1-ол (8,7 г, 96%) в виде белого твердого вещества.
Метиловый эфир (6-хлор-4-гидрокси-3-метилнафталин-2-ил)-уксусной кислоты
В колбу, содержащую 7-хлор-3-хлорметил-2-метилнафталин-1-ол (8,64 г, 36 ммолей), бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий(П) (1,26 г, 1,8 ммоля) и карбонат калия (5,2 г, 37,8 ммоля), которую откачивали и затем заполняли монооксидом углерода (подавали из баллона), шприцем добавляли метанол (30 мл) и тетрагидрофуран (60 мл). После перемешивания в атмосфере монооксида углерода при комнатной температуре в течение ночи полученную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали водой (50 мл×2). Объединенные водные слои экстрагировали этилацетатом (150 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюирование с использованием 20% этилацетата в петролейном эфире) и получали метиловый эфир (б-хлор-4-гидрокси-3-метилнафталин-2-ил)-уксусной кислоты (7,0 г, 74%) в виде оранжевого твердого вещества.
Метиловый эфир [6-хлор-4-(4-метансульфонилфенокси)-3 -метилнафталин-2-ил]-уксусной кислоты
Из метилового эфира (6-хлор-4-гидрокси-3-метилнафталин-2-ил)-уксусной кислоты (132 мг, 0,5 ммоля) и 1-фтор-4-метансульфонилбензола (174 мг, 1,0 ммоля) по методике, аналогичной описанной для получения метилового эфира соединения примера 1-1, получали метиловый эфир [6-хлор-4-(4-метансульфонилфенокси)-3-метилнафталин-2-ил]-уксусной кислоты (70 мг, 33%) в виде желтого масла.
Метиловый эфир [4-(4-метансульфонилфенокси)-3-метилнафталин-2-ил]-уксусной кислоты
К раствору метилового эфира [6-хлор-4-(4-метансульфонилфенокси)-3-метилнафталин-2-ил]-уксусной кислоты (110 мг, 0,26 ммоля) в метаноле (3 мл) добавляли 10% палладий на угле (10 мг). Полученную смесь энергично перемешивали в атмосфере водорода (подавали из баллона) при комнатной температуре в течение ночи и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали метиловый эфир [4-(4-метансульфонилфенокси)-3-метилнафталин-2-ил]-уксусной кислоты (68 мг, 67%) в виде бесцветного масла, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
[4-(4-Метансульфонилфенокси)-3-метилнафталин-2-ил] -уксусная кислота
Из метилового эфира [6-хлор-4-(4-метансульфонилфенокси)-3-метилнафталин-2-ил]-уксусной кислоты (68 мг) по методике, аналогичной описанной для получения соединения примера 1-1, конечная стадия, получали [4-(4-метансульфонилфенокси)-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту (24 мг, 37%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ част./млн 7,84 (d, J=8,84 Гц, 3Н), 7,70-7,75 (m, 2H), 7,45 (ddd, J=23,43, 7,26, 6,69 Гц, 2Н), 6,94 (d, J=8,84 Гц, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,26 (s, 3H); MC: рассчитано для C20H18O5S: 370, найдено (ИЭР+) [(М+Н)+]: 371.
ПРИМЕР 4-1
[1,6-Дифтор-4-(5-метансульфонилпиридин-2-илокси)-нафталин-2-ил]-уксусная кислота
Метиловый эфир (1,6-дифтор-4-гидроксинафталин-2-ил)-уксусной кислоты
К раствору метилового эфира (6-фтор-4-гидроксинафталин-2-ил)-уксусной кислоты (100 мг, 0,277 ммоля) в ацетонитриле (3 мл) при 0°С добавляли 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазонийбицикло[2.2.2]октан-бис(тетрафторборат) (255 мг, 0,72 ммоля). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и разбавляли водой, затем экстрагировали этилацетатом (20 мл×3). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл×3), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (30% этилацетата в петролейном эфире) и получали метиловый эфир (1,6-дифтор-4-гидроксинафталин-2-ил)-уксусной кислоты (60 мг, 86%) в виде желтого твердого вещества. МС: рассчитано для C13H10F2O3: 252, найдено (ИЭР+) [(М+Н)+]: 253.
Метиловый эфир [1,6-дифтор-4-(5-метансульфонилпиридин-2-илокси)-нафталин-2-ил]-уксусной кислоты
Смесь метилового эфира (1,6-дифтор-4-гидроксинафталин-2-ил)-уксусной кислоты (50 мг, 0,198 ммоля), 2-бром-5-метансульфонилпиридина (52 мг, 0,22 ммоля), карбоната калия (60 мг, 0,434 ммоля) и N,N-диметилформамида (2,0 мл) нагревали при 70°С в течение 3 ч. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, подкисляли 1 н. раствором хлористоводородной кислоты до pH 3 и экстрагировали этилацетатом (20 мл×3). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл×3), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали метиловый эфир [1,6-дифтор-4-(5-метансульфонилпиридин-2-илокси)-нафталин-2-ил]-уксусной кислоты (70 мг, 87%) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
[1,6-Дифтор-4-(5-метансульфонилпиридин-2-илокси)-нафталин-2-ил]-уксусная кислота
Из метилового эфира [1,6-дифтор-4-(5-метансульфонилпиридин-2-илокси)-нафталин-2-ил]-уксусной кислоты (70 мг, 0,172 ммоля) по методике, аналогичной описанной для получения соединения примера 1-1, конечная стадия, получали [1,6-дифтор-4-(5-метансульфонилпиридин-2-илокси)-нафталин-2-ил]-уксусную кислоту (10 мг, 15%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ част./млн 8,56 (d, J=2,53 Гц, 1Н), 8,39 (dd, J=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,19 (dd, J=9,35, 5,31 Гц, 1Н), 7,60 (td, J=8,97, 2,53 Гц, 1Н), 7,49-7,54 (m, 1Н), 7,43-7,48 (m, 2Н), 3,82 (s, 2Н), 3,28 (s, 3Н); МС: рассчитано для C18H13F2NO5S: 393, найдено (ИЭР+) [(М+Н)+]: 394.
ПРИМЕР 4-2
[1,б-Дифтор-4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-нафталин-2-ил]-уксусная кислота
Из метилового эфира (1,6-дифтор-4-гидроксинафталин-2-ил)-уксусной кислоты (50 мг, 0,198 ммоля) и 2-бром-5-этансульфонилпиридина (52 мг, 0,208 ммоля) по методике, аналогичной описанной для получения соединения примера 4-1, получали [1,б-дифтор-4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-нафталин-2-ил]-уксусную кислоту (10 мг, 12%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ част./млн 8,52 (d, 1Н), 8,34 (dd, 1Н), 8,19 (dd, 1Н), 7,42-7,76 (m, 4H), 3,78-3,86 (m, 2H), 3,37-3,40 (m, 2H), 1,12 (t, 3H); MC: рассчитано для C19H15F2NO5S: 407, найдено (ИЭР+) [(М+Н)+]: 408.
ПРИМЕР 5-1
[4-(5-Этансульфонилпиридин-2-илокси)-3,6-дифторнафталин-2-ил]-уксусная кислота
Метиловый эфир (4-бензилокси-1-бром-6-фторнафталин-2-ил)-уксусной кислоты
При перемешивании к раствору метилового эфира (4-бензилокси-6-фторнафталин-2-ил)-уксусной кислоты (350 мг, 1,08 ммоля) в ацетонитриле (10 мл) добавляли N-бромсукцинимид (385 мг, 2,16 ммоля). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч полученную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл×2). Объединенные органические слои промывали водой (15 мл) и рассолом (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюирование в градиентном режиме с использованием 0-20% этилацетата в гексанах) и получали метиловый эфир (4-бензилокси-1-бром-6-фторнафталин-2-ил)-уксусной кислоты (400 мг, 92%) в виде белого твердого вещества.
Метиловый эфир (1-бром-6-фтор-4-гидроксинафталин-2-ил)-уксусной кислоты
К раствору метилового эфира (4-бензилокси-1-бром-6-фторнафталин-2-ил)-уксусной кислоты (400 мг, 0,992 ммоля) в этилацетате (10 мл) в атмосфере водорода (подавали из баллона) добавляли бромид цинка (670 мг, 2,978 ммоля) и 10% палладий на угле (40 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч полученную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (элюирование в градиентном режиме с использованием 50-80% 0,1% водного раствора трифторуксусной кислоты в ацетонитриле, 8 мин) и получали метиловый эфир (1-бром-6-фтор-4-гидроксинафталин-2-ил)-уксусной кислоты (200 мг, 64,4%) в виде белого твердого вещества.
Метиловый эфир (1-бром-3,6-дифтор-4-гидроксинафталин-2-ил)-уксусной кислоты
К раствору метилового эфира (1-бром-6-фтор-4-гидроксинафталин-2-ил)-уксусной кислоты (135 мг, 0,433 ммоля) в ацетонитриле (4 мл) при 0°С добавляли 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазонийбицикло[2.2.2]октан-бис(тетрафторборат) (230 мг, 0,650 ммоля). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл×3). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл×3), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (30% этилацетата в петролейном эфире) и получали метиловый эфир (1-бром-3,6-дифтор-4-гидроксинафталин-2-ил)-уксусной кислоты (60 мг, 42%) в виде желтого твердого вещества. МС: рассчитано для C13H9BrF2O3: 330 найдено (ИЭР+) [(М+Н)+]: 331.
Метиловый эфир (3,6-дифтор-4-гидроксинафталин-2-ил)-уксусной кислоты
К раствору метилового эфира (1-бром-3,6-дифтор-4-гидроксинафталин-2-ил)-уксусной кислоты (50 мг, 0,152 ммоля) в метаноле добавляли 10% палладий на угле (10 мг). После перемешивания при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи полученную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали метиловый эфир (3,6-дифтор-4-гидроксинафталин-2-ил)-уксусной кислоты (25 мг, 65%) в виде белого твердого вещества.
Метиловый эфир [4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-3,6-дифторнафталин-2-ил]-уксусной кислоты
Из метилового эфира (3,6-дифтор-4-гидроксинафталин-2-ил)-уксусной кислоты (25 мг, 0,099 ммоля) и 2-бром-5-этансульфонилпиридина (28 мг, 0,112 ммоля) по методике, аналогичной описанной для получения метилового эфира соединения примера 1-1, получали метиловый эфир [4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-3,6-дифторнафталин-2-ил]-уксусной кислоты (20 мг, 48%) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
[4-(5-Этансульфонилпиридин-2-илокси)-3,6-дифторнафталин-2-ил]-уксусная кислота
Из метилового эфира [4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-3,6-дифторнафталин-2-ил]-уксусной кислоты (20 мг, 0,475 ммоля) по методике, аналогичной описанной для получения соединения примера 1-1, конечная стадия, получали [4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-3,6-дифторнафталин-2-ил]-уксусную кислоту (1,9 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ част./млн 8,51 (d, J=2,02 Гц, 1Н), 8,37 (dd, J=8,72, 2,65 Гц, 1Н), 8,09 (dd, J=9,09, 5,56 Гц, 1Н), 7,92 (d, J=6,82 Гц, 1Н), 7,55 (d, J=8,59 Гц, 1Н), 7,51 (dd, J=10,23, 2,65 Гц, 1Н), 7,42-7,48 (m, 1Н), 3,74 (s, 2Н), 3,37 (t, 2Н), 1,14 (t, J=7,33 Гц, 3Н); МС: рассчитано для C19H15F2NO5S: 407, найдено (ИЭР+) [(М+Н)+]: 408.
ПРИМЕР 6-1
[4-(5-Этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фтор-1-метилнафталин-2-ил]-уксусная кислота
Метиловый эфир (4-бензилокси-6-фтор-1-метилнафталин-2-ил)-уксусной кислоты
К раствору метилового эфира (4-бензилокси-1-бром-6-фторнафталин-2-ил)-уксусной кислоты (100 мг, 0,248 ммоля, получали по методике, аналогичной методике примера 5-1, первая стадия), метилбороновой кислоты (19,3 мг, 0,322 ммоля), фосфата калия (184 мг, 0,868 ммоля) и трициклогексилфосфина (69,4 мг, 0,248 ммоля) в толуоле (4,0 мл) и воде (2 капли) в атмосфере азота добавляли ацетат палладия (3 мг, 0,0124 ммоля). После нагревания микроволновым излучением (150°С, 30 мин) смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл×2). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (10% этилацетата в гексанах) и получали метиловый эфир (4-бензилокси-6-фтор-1-метилнафталин-2-ил)-уксусной кислоты (50 мг, 59,5%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Метиловый эфир (6-фтор-4-гидрокси-1-метилнафталин-2-ил)-уксусной кислоты
К раствору метилового эфира (4-бензилокси-6-фтор-1-метилнафталин-2-ил)-уксусной кислоты (50 мг) в метаноле добавляли 10% палладий на угле (10 мг). После перемешивания в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи полученную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали метиловый эфир (6-фтор-4-гидрокси-1-метилнафталин-2-ил)-уксусной кислоты (30 мг) в виде белого твердого вещества.
Метиловый эфир [4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фтор-1-метилнафталин-2-ил]-уксусной кислоты
Из метилового эфира (6-фтор-4-гидрокси-1-метилнафталин-2-ил)-уксусной кислоты (18 мг, 0,073 ммоля) и 2-бром-5-этансульфонилпиридина (27 мг, 0,109 ммоля) по методике, аналогичной описанной для получения метилового эфира соединения примера 1-1, получали метиловый эфир [4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фтор-1-метилнафталин-2-ил]-уксусной кислоты (22,7 мг, 75%) в виде светло-желтого твердого вещества.
[4-(5-Этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фтор-1-метилнафталин-2-ил]-уксусная кислота
Из метилового эфира [4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фтор-1-метилнафталин-2-ил]-уксусной кислоты (22,7 мг, 0,054 ммоля), по методике, аналогичной описанной для получения соединения примера 1-1, конечная стадия, получали [4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фтор-1-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту (10 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ част./млн 8,54 (d, J=2,53 Гц, 1Н), 8,20-8,30 (m, 2Н), 7,35-7,45 (m, 2Н), 7,28 (t, J=4,42 Гц, 2Н), 3,88 (s, 2Н), 3,26 (q, J=7,33 Гц, 2Н), 2,67 (s, 3Н), 1,25 (t, J=7,45 Гц, 3Н); МС: рассчитано для C20H18FNO5S: 403, найдено (ИЭР+) [(М+Н)+]: 404.
ПРИМЕР 7-1
3-[4-(4-Этансульфонилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-пропионовая кислота
4-Бензилокси-6-фтор-3-метилнафталин-2-карбальдегид
К раствору (4-бензилокси-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил)-метанола (180 мг, 0,6 ммоля) в дихлорметане (10 мл) порциями добавляли пиридинийхлорхромат (260 мг, 1,2 ммоля). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч полученную темную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Смесь фильтровали через короткую колонку с силикагелем. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали 4-бензилокси-6-фтор-3-метилнафталин-2-карбальдегид (165 мг, 93%) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ част./млн 10,31 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,00 (dd, J=8,84, 5,56 Гц, 1H), 7,73 (dd, J=10,48, 2,40 Гц, 1H), 7,55 (d, J=6,82 Гц, 2H), 7,39-7,49 (m, 2H), 7,32 (td, J=8,65, 2,65 Гц, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,75 (s, 3H).
6-Фтор-4-гидрокси-3-метилнафталин-2-карбальдегид
К раствору 4-бензилокси-6-фтор-3-метилнафталин-2-карбальдегида (165 мг, 0,56 ммоля) в этилацетате (5 мл) добавляли 10% палладий на угле (7 мг). Полученную смесь энергично перемешивали в атмосфере водорода (подавали из баллона) в течение 4 ч и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали 6-фтор-4-гидрокси-3-метилнафталин-2-карбальдегид (115 мг, 99%) в виде желтого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
4-(4-Этансульфонилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-карбальдегид
Из 6-фтор-4-гидрокси-3-метилнафталин-2-карбальдегида (115 мг, 0,6 ммоля) и 1-этансульфонил-4-фторбензола (226 мг, 1,2 ммоля) по методике, аналогичной описанной для получения метилового эфира соединения примера 1-1, получали 4-(4-этансульфонилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-карбальдегид (120 мг, 57%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ част./млн 10,35 (s, 1Н), 8,32 (s, 1Н), 8,07 (dd, J=8,97, 5,68 Гц, 1Н), 7,84 (d, J=9,09 Гц, 2Н), 7,33-7,45 (m, 2Н), 6,94 (d, J=8,84 Гц, 2Н), 3,12 (q, J=7,41 Гц, 2Н), 2,59 (s, 3Н), 1,31 (t, J=7,45 Гц, 3H).
Этиловый эфир 3-[4-(4-этансульфонилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-акриловой кислоты
К суспензии гидрида натрия (15 мг, 0,37 ммоля, 60% в минеральном масле) в безводном тетрагидрофуране (1 мл) добавляли триэтилфосфоноацетат (83 мг, 0,37 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) по каплям при 0°С. После того как смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин, по каплям добавляли раствор 4-(4-этансульфонилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-карбальдегида (120 мг, 0,33 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Полученную смесь разбавляли водой (10 мл), и экстрагировали этилацетатом (10 мл×3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (20% этилацетата в петролейном эфире) и получали этиловый эфир 3-[4-(4-этансульфонилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-акриловой кислоты (80 мг, 56%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ част./млн 8,02-8,08 (m, 2Н), 7,90 (dd, J=9,22, 5,43 Гц, 1Н), 7,83 (d, J=8,84 Гц, 2Н), 7,34 (dd, J=10,23, 2,15 Гц, 1Н), 7,28-7,31 (m, 1Н), 6,94 (d, J=8,59 Гц, 2Н), 6,53 (d, J=15,66 Гц, 1Н), 4,32 (q, J=7,07 Гц, 2Н), 3,11 (q, J=7,58 Гц, 2Н), 1,38 (t, J=7,20 Гц, 3Н), 1,30 (t, J=7,45 Гц, 3Н).
Этиловый эфир 3-[4-(4-этансульфонилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-пропионовой кислоты
К раствору этилового эфира 3-[4-(4-этансульфонилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-акриловой кислоты (40 мг, 0,09 ммоля) в этилацетате (3 мл) добавляли 10% палладий на угле (4 мг). Полученную смесь энергично перемешивали в атмосфере водорода (подавали из баллона) в течение ночи и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали этиловый эфир 3-[4-(4-этансульфонилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-пропионовой кислоты (30 мг, 75%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
3-[4-(4-Этансульфонилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-пропионовая кислота
Из этилового эфира 3-[4-(4-этансульфонилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-пропионовой кислоты (30 мг, 0,068 ммоля) по методике, аналогичной описанной для получения соединения примера 1-1, конечная стадия, получали 3-[4-(4-этансульфонилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-пропионовую кислоту (19 мг, 68%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ част./млн 7,78-7,85 (m, 3Н), 7,63 (s, 1Н), 7,32 (dd, J=10,11, 2,27 Гц, 1Н), 7,24 (dd, 1Н), 6,91 (d, J=8,84 Гц, 2Н), 3,08-3,19 (m, 4Н), 2,80 (t, J=7,83 Гц, 2Н), 2,27 (s, 3Н), 1,30 (t, J=7,45 Гц, 3Н); МС: рассчитано для C22H21FO5S: 416, найдено (ИЭР+) [(М+Н)+]: 417.
ПРИМЕР 8-1
[6-Фтор-4-(4-метансульфонилфениламино)-нафталин-2-ил]-уксусная кислота
Метиловый эфир (6-фтор-4-трифторметансульфонилоксинафталин-2-ил)-уксусной кислоты
К смеси метилового эфира (6-фтор-4-гидроксинафталин-2-ил)-уксусной кислоты (350 мг, 1,5 ммоля) и ангидрида трифторметансульфоновой кислоты (506 мг, 1,8 ммоля) в дихлорметане (20 мл), которую охлаждали до 0°С в бане со льдом, по каплям добавляли пиридин (0,6 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате (50 мл). Полученный раствор промывали водой, 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты, водой и рассолом, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (0-30% этилацетат в гексанах) и получали метиловый эфир (6-фтор-4-трифторметансульфонилоксинафталин-2-ил)-уксусной кислоты (450 мг, 82%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Метиловый эфир [6-фтор-4-(4-метансульфонилфениламино)-нафталин-2-ил]-уксусной кислоты
К раствору метилового эфира (6-фтор-4-трифторметансульфонилоксинафталин-2-ил)-уксусной кислоты (115 мг, 0,31 ммоля) и 4-метансульфонилфениламина (59 мг, 0,35 ммоля) в N,N-диметилформамиде (3 мл), добавляли (R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (39 мг, 0,063 ммоля), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (14 мг, 0,016 ммоля) и карбонат цезия (102 мг, 0,31 ммоля). После нагревания микроволновым излучением (160°С, 15 мин) полученную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл×3). Органический слой промывали рассолом, затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюирование в градиентном режиме с использованием 0-50% этилацетата в гексанах) и получали метиловый эфир [6-фтор-4-(4-метансульфонилфениламино)-нафталин-2-ил]-уксусной кислоты (84,0 мг, 69% выход) в виде желтого твердого вещества.
[6-Фтор-4-(4-метансульфонилфениламино)-нафталин-2-ил]-уксусная кислота
Из метилового эфира [6-фтор-4-(4-метансульфонилфениламино)-нафталин-2-ил]-уксусной кислоты (30 мг) по методике, аналогичной описанной для получения соединения примера 1-1, конечная стадия, получали [6-фтор-4-(4-метансульфонилфениламино)-нафталин-2-ил]-уксусную кислоту (17 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ част./млн (dd, J=9,09, 5,56 Гц, 1Н), 7,67-7,72 (m, 2H), 7,66 (br.s, 1H), 7,61 (dd, J=10,99, 2,65 Гц, 1Н), 7,49 (s, 1H), 7,30-7,36 (m, 1H), 6,95-7,00 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,06 (s, 3H); MC: рассчитано для C^H^FNt^S: 373, найдено (ИЭР+) [(М+Н)+]: 374.
ПРИМЕР 8-2
[6-Фтор-4-(4-метансульфонилфениламино)-3-метилнафталин-2-ил]-уксусная кислота
Из метилового эфира 6-фтор-4-гидрокси-3-метилнафталин-2-карбоновой кислоты (36 мг) по методике, аналогичной описанной для получения соединения примера 8-1, получали [6-фтор-4-(4-метансульфонилфениламино)-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту (20 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ част./млн 7,85 (dd, J=8,97, 5,68 Гц, 1Н), 7,76 (s, 1H), 7,70 (d, J=8,84 Гц, 2Н), 7,47 (dd, J=10,36, 2,27 Гц, 1Н), 6,56 (s, 2H), 5,97 (s, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,36 (s, 3H); MC: рассчитано для C20H18FNO4S: 387, найдено (ИЭР+) [(М+Н)+]: 388.
ПРИМЕР 9-1
[6-Фтор-4-(4-метансульфонилфенилсульфанил)-нафталин-2-ил]-уксусная кислота
Метиловый эфир (4-диметилтиокарбамоилокси-6-фторнафталин-2-ил)-уксусной кислоты
Смесь метилового эфира (6-фтор-4-гидроксинафталин-2-ил)-уксусной кислоты (500 мг, 2,14 ммоля), тонкоизмельченного карбоната калия (591 мг, 4,28 ммоля) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Одной порцией добавляли диметилтиокарбамоилхлорид (290 мг, 2,35 ммоля). После перемешивания в течение 2 ч полученную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл×2). Объединенные органические слои промывали водой (15 мл) и рассолом (20 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюирование в градиентном режиме с использованием 0-30% этилацетата в гексанах) и получали метиловый эфир (4-диметилтиокарбамоилокси-6-фторнафталин-2-ил)-уксусной кислоты (491 мг, 71,5%) в виде желтого масла.
Метиловый эфир (4-диметилтиокарбамоилсульфанил-6-фторнафталин-2-ил)-уксусной кислоты
Неразбавленный метиловый эфир (4-диметилтиокарбамоилокси-6-фторнафталин-2-ил)-уксусной кислоты (100 мг, 0,31 ммоля) нагревали при 240°С в течение 1 ч, тщательно следя за тем, чтобы в смесь не попадал воздух. Затем полученное коричневое масло очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюирование в градиентном режиме с использованием 20-30% этилового эфира в гексанах) и получали метиловый эфир (4-диметилтиокарбамоилсульфанил-6-фторнафталин-2-ил)-уксусной кислоты (40 мг, 40%) в виде желтого масла.
(6-Фтор-4-меркаптонафталин-2-ил)-уксусная кислота
Раствор метилового эфира (4-диметилтиокарбамоилсульфанил-6-фторнафталин-2-ил)-уксусной кислоты (40 мг, 0,13 ммоля) и гидроксида калия (72 мг, 1,3 ммоля) в метаноле (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (10 мл), подкисляли 2 н. раствором хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (10 мл×2). Объединенные органические слои промывали водой, затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенную (6-фтор-4-меркаптонафталин-2-ил)-уксусную кислоту (30 мг) в виде желтого твердого вещества.
[6-Фтор-4-(4-метансульфонилфенилсульфанил)-нафталин-2-ил]-уксусная кислота
К раствору (6-фтор-4-меркаптонафталин-2-ил)-уксусной кислоты (30 мг, 0,127 ммоля) в N,N-диметилформамиде (2 мл) в атмосфере азота добавляли 1-фтор-4-метансульфонилбензол (43,4 мг, 0,25 ммоля) и карбонат калия (35 мг, 0,25 ммоля). После нагревания микроволновым излучением (100°С, 30 мин) полученную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл×3). Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (0-20% метанола в дихлорметане) и получали [6-фтор-4-(4-метансульфонилфенилсульфанил)-нафталин-2-ил]-уксусную кислоту (37,0 мг, 74,6%) в виде почти белого сиропообразного вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ част./млн 7,86-7,93 (m, 4Н), 7,69-7,74 (m, 2Н), 7,34 (td, J=8,53, 2,65 Гц, 1Н), 7,08-7,15 (m, 2Н), 3,85 (s, 2Н), 3,01 (s, 3Н); МС: рассчитано для C19H15FO4S2: 390, найдено (ИЭР+) [(М+Н)+]: 391.
ПРИМЕР 10-1
[6-Фтор-4-(4-метансульфонилбензолсульфинил)-нафталин-2-ил]-уксусная кислота
К раствору 6-фтор-4-(4-метансульфонилфенилсульфанил)-нафталин-2-ил]-уксусной кислоты (25 мг, 0,064 ммоля) в дихлорметане при 0°С добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (12,1 мг, 0,07 ммоля, чистота 80%). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (элюирование в градиентном режиме с использованием 30-50% 0,1% водного раствора трифторуксусной кислоты в ацетонитриле, 8 мин) и получали [6-фтор-4-(4-метансульфонилбензолсульфинил)-нафталин-2-ил]-уксусную кислоту (12,0 мг, 46%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ част./млн 12,59 (br.s, 1Н), 8,21 (d, J=1,26 Гц, 1Н), 8,09-8,15 (m, 2Н), 8,07 (s, 1Н), 8,03 (s, 4Н), 7,55 (td, J=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 3,89 (s, 2Н), 3,21 (s, 3Н); МС рассчитано для C19H15FO5S2: 406, найдено (ИЭР+) [(М+Н)+]: 407.
ПРИМЕР 11-1
[6-Фтор-4-(4-метансульфонилбензолсульфонил)-нафталин-2-ил]-уксусная кислота
К раствору 6-фтор-4-(4-метансульфонилфенилсульфанил)-нафталин-2-ил]-уксусной кислоты (25 мг, 0,064 ммоля) в дихлорметане при 0°С добавляли м-хлорпероксибензойная кислота (41,4 мг, 0,192 ммоля, 80% раствор в воде). После перемешивания при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (элюирование в градиентном режиме с использованием 30-50% водного раствора трифторуксусной кислоты в ацетонитриле, 8 мин) и получали [6-фтор-4-(4-метансульфонилбензолсульфонил)-нафталин-2-ил]-уксусную кислоту (18 мг, 66,7%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ част./млн 12,65 (s, 1Н), 8,58 (d, J=1,52 Гц, 1Н), 8,24-8,31 (m, 3Н), 8,11-8,23 (m, 4Н), 7,61 (dd, J=10,23, 7,45 Гц, 1Н), 3,97 (s, 2Н), 3,26 (s, 3Н); МС: рассчитано для C19H15FO6S2: 422, найдено (ИЭР+) [(М+Н)+]: 423.
ПРИМЕР 12-1
[6-Бром-4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-нафталин-2-ил]-уксусная кислота
Метиловый эфир 6-бром-4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты
Смесь метилового эфира 6-бром-4-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты (423 мг, 1,5 ммоля), карбоната калия (414 мг, 3 ммоля), 2,5-бис-этансульфонилпиридина (420 мг, 1,6 ммоля) и N,N-диметилформамида (4 мл) в атмосфере аргона энергично перемешивали и нагревали при 100°С в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (10 мл). Полученную смесь промывали водой (10 мл×3). Объединенные водные слои экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (силикагель, 100-200 меш, 30% этилацетата в петролейном эфире) и получали метиловый эфир 6-бром-4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты (280 мг, выход неочищенного вещества 41%) в виде желтого твердого вещества.
[6-Бром-4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-нафталин-2-ил]-метанол
К раствору метилового эфира 6-бром-4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-нафталин-2-карбоновой кислоты (280 мг, 0,63 ммоля) в тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере азота при -78°С по каплям добавляли раствор диизобутилалюминийгидрида (1 М раствор в толуоле, 1,3 мл, 1,3 ммоля). Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре (суммарное время перемешивания при -78°С и при комнатной температуре составляло 3 ч). Реакционную смесь при 0°С обрабатывали водным раствором тетрагидрата тартрата натрия-калия, нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл×3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (силикагель, 100-200 меш, 30% этилацетата в петролейном эфире) и получали [6-бром-4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-нафталин-2-ил]-метанол (263 мг, 99%) в виде бесцветного масла.
2-(7-Бром-3-хлорметилнафталин-1-илокси)-5-этансульфонилпиридин
Раствор трифенилфосфина (330 мг, 1,26 ммоля) и тетрахлорида углерода (2 мл) в безводном тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляли [6-бром-4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-нафталин-2-ил]-метанол (265 мг, 0,63 ммоля) в виде твердого вещества. Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл(2). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (силикагель, 100-200 меш, 5% этилацетата в петролейном эфире) и получали 2-(7-бром-3-хлорметилнафталин-1-илокси)-5-этансульфонилпиридин (210 мг, 76%) в виде желтого масла.
Метиловый эфир [6-бром-4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-нафталин-2-ил]-уксусной кислоты
В колбу, содержащую 2-(7-бром-3-хлорметилнафталин-1-илокси)-5-этансульфонилпиридин (210 мг, 0,46 ммоля), бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий(II) (16 мг, 0,023 ммоля) и карбонат калия (67 мг, 0,48 ммоля), которую откачивали и затем заполняли монооксидом углерода (подавали из баллона), шприцем добавляли метанол (2 мл) и тетрагидрофуран (4 мл). После перемешивания в атмосфере монооксида углерода при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали водой (10 мл(2). Объединенные водные слои экстрагировали этилацетатом (20 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100-200 меш, 20% этилацетата в петролейном эфире) и получали метиловый эфир [6-бром-4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-нафталин-2-ил]-уксусной кислоты (245 мг, 99%) в виде желтого твердого вещества.
[6-Бром-4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-нафталин-2-ил]-уксусная кислота
Из метилового эфира [6-бром-4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-нафталин-2-ил]-уксусной кислоты (23 мг, 0,05 ммоля) по методике, аналогичной описанной для получения соединения примера 1-1, конечная стадия, получали [6-бром-4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-нафталин-2-ил]-уксусную кислоту (10,2 мг, 45%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ част./млн 8,63 (d, J=2,53 Гц, 1Н), 8,23 (dd, J=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,03 (d, J=1,26 Гц, 1Н), 7,77 (d, J=8,84 Гц, 1Н), 7,69 (s, 1Н), 7,62 (dd, J=8,72, 1,89 Гц, 1Н), 7,31 (d, J=1,01 Гц, 1Н), 7,23 (d, J=8,84 Гц, 1Н), 3,85 (s, 2Н), 3,17 (q, J=7,33 Гц, 2Н), 1,35 (t, J=7,45 Гц, 3Н); МС: рассчитано для C19H16BrNO5S: 449, найдено (ИЭР+) [(М+Н)+]: 450.
ПРИМЕР 13-1
[4-(5-Этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-метилнафталин-2-ил]-уксусная кислота
Метиловый эфир [4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-метилнафталин-2-ил]-уксусной кислоты
Смесь метилового эфира [6-бром-4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-нафталин-2-ил]-уксусной кислоты (30 мг, 0,07 ммоля, метиловый эфир соединения примера 12-1), метилбороновой кислоты (7 мг, 0,11 ммоля), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (8 мг, 0,007 ммоля), фосфата калия (45 мг, 0,21 ммоля) и толуола (0,5 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 115°С в течение ночи. Полученную смесь разбавляли водой (5 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (20 мл×2). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (20% этилацетата в петролейном эфире) и получали метиловый эфир [4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-метилнафталин-2-ил]-уксусной кислоты (20 мг) в виде бесцветного масла.
[4-(5-Этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-метилнафталин-2-ил]-уксусная кислота
Из метилового эфира [4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-метилнафталин-2-ил]-уксусной кислоты (20 мг, 0,05 ммоля), по методике, аналогичной описанной для получения соединения примера 1-1, конечная стадия, получали [4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту (4,5 мг, 17% за две стадии) в виде белого порошкообразного вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ част./млн 8,66 (d, J=2,53 Гц, 1Н), 8,18 (dd, J=8,72, 2,40 Гц, 1Н), 7,79 (d, J=8,34 Гц, 1Н), 7,68 (s, 1Н), 7,59 (s, 1Н), 7,38 (d, J=8,34 Гц, 1Н), 7,24 (s, 1Н), 7,15 (d, J=8,59 Гц, 1Н), 3,84 (s, 2Н), 3,16 (q, J=7,16 Гц, 2Н), 2,47 (s, 3Н), 1,34 (t, J=7,45 Гц, 3Н); МС: рассчитано для C20H19NO5S: 385, найдено (ИЭР+) [(М+Н)+]: 386.
ПРИМЕР 14-1
[6-Циано-4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-нафталин-2-ил]-уксусная кислота
Метиловый эфир [6-циано-4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-нафталин-2-ил]-уксусной кислоты
Смесь метилового эфира [6-бром-4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-нафталин-2-ил]-уксусной кислоты (29 мг, 0,07 ммоля, метиловый эфир соединения примера 12-1), цианида цинка (10 мг, 0,084 ммоля), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (18 мг, 0,014 ммоля) и N,N-диметилацетамида (0,2 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 150°С в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл×2). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (30% этилацетата в петролейном эфире) и получали метиловый эфир [6-циано-4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-нафталин-2-ил]-уксусной кислоты (17 мг) в виде белого твердого вещества.
[6-Циано-4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-нафталин-2-ил]-уксусная кислота
Из метилового эфира [6-циано-4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-нафталин-2-ил]-уксусной кислоты (17 мг, 0,04 ммоля) по методике, аналогичной описанной для получения соединения примера 1-1, конечная стадия, получали [6-циано-4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-нафталин-2-ил]-уксусную кислоту (1,1 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ част./млн 8,61 (d, J=2,27 Гц, 1Н), 8,25-8,30 (m, 2H), 7,99 (d, J=8,59 Гц, 1Н), 7,78 (s, 1Н), 7,68 (dd, J=8,59, 1,26 Гц, 1Н), 7,42 (d, J=1,01 Гц, 5Н), 7,31 (d, J=8,84 Гц, 5Н), 3,90 (s, 2Н), 3,19 (q, J=7,24 Гц, 2Н), 1,37 (t, J=7,45 Гц, 3Н); МС: рассчитано для C20H16N5O5S: 396, найдено (ИЭР+) [(М+Н)+]: 397.
ПРИМЕР 15-1
[6-Бром-4-(4-этансульфонилфенокси)-нафталин-2-ил]-уксусная кислота
Из метилового эфира 6-бром-4-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты и 1-этансульфонил-4-фторбензола по методике, аналогичной описанной для получения соединения примера 14-1, получали [6-бром-4-(4-этансульфонилфенокси)-нафталин-2-ил]-уксусную кислоту (10,4 мг, 63%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ част./млн 8,18 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,84 Гц, 2Н), 7,76 (d, J=8,59 Гц, 1Н), 7,57-7,68 (m, 2H), 7,10-7,17 (m, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,15 (q, J=7,58 Гц, 2H), 1,33 (t, J=7,45 Гц, 3Н); МС: рассчитано для C20H17BrO5S: 448, найдено (ИЭР+) [(М+Н)+]: 449.
ПРИМЕР 16-1
[4-(4-Этансульфонилфенокси)-6-метансульфонилнафталин-2-ил]-уксусная кислота
Метиловый эфир [4-(4-этансульфонилфенокси)-6-метансульфонилнафталин-2-ил]-уксусной кислоты
Смесь метилового эфира [6-бром-4-(4-этансульфонилфенокси)-нафталин-2-ил]-уксусной кислоты (32 мг, 0,07 ммоля, метиловый эфир соединения примера 15-1), метансульфината натрия (10 мг, 0,09 ммоля), L-пролина (4 мг, 0,028 ммоля), йодида меди(1) (3 мг, 0,014 ммоля) и диметилсульфоксида (0,3 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 115°С в течение ночи. Полученную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл×2). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (30% этилацетата в петролейном эфире) и получали метиловый эфир [4-(4-этансульфонилфенокси)-6-метансульфонилнафталин-2-ил]-уксусной кислоты (11 мг) в виде желтого твердого вещества.
[4-(4-Этансульфонилфенокси)-6-метансульфонилнафталин-2-ил] -уксусная кислота
Из метилового эфира [4-(4-этансульфонилфенокси)-6-метансульфонилнафталин-2-ил]-уксусной кислоты (11 мг, 0,024 ммоля) по методике, аналогичной описанной для получения соединения примера 1-1, конечная стадия, получали [4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту (8 мг, 26% за две стадии) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ част./млн 8,80 (s, 1H), 8,05-8,09 (m, 1H), 7,99-8,04 (m, 1H), 7,94 (d, J=8,59 Гц, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,23 (d, J=8,59 Гц, 2H), 7,14 (s, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,17 (q, J=7,58 Гц, 2H), 3,13 (s, 3H), 1,34 (t, J=7,45 Гц, 3H); MC: рассчитано для C21H20O7S2: 448, найдено (ИЭР+) [(М+Н)+]: 449.
ПРИМЕР 17-1
[4-(5-Этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фтор-3-винилнафталин-2-ил]-уксусная кислота
Метиловый эфир (6-фтор-4-гидрокси-3-йоднафталин-2-ил)-уксусной кислоты
К раствору метилового эфира (6-фтор-4-гидроксинафталин-2-ил)-уксусной кислоты (600 мг, 2,56 ммоля, продукт, полученный на стадии 8 примера 1-1) в хлороформе (260 мл) при 0°С добавляли N-йодсукцинимид (577 мг, 2,56 ммоля). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь разбавляли 10% водным раствором бисульфата натрия (100 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюирование с использованием 15% этилацетата в петролейном эфире) и получали метиловый эфир (6-фтор-4-гидрокси-3-йоднафталин-2-ил)-уксусной кислоты (500 мг, 54%) в виде белого твердого вещества.
Метиловый эфир (4-ацэтокси-6-фтор-3-йоднафталин-2-ил)-уксусной кислоты
При перемешивании к раствору метилового эфира (6-фтор-4-гидрокси-3-йоднафталин-2-ил)-уксусной кислоты (500 мг, 1,4 ммоля) и 4-диметиламинопиридина (34 мг, 0,28 ммоля) в пиридине (3 мл) добавляли уксусный ангидрид (160 мкл, 1,7 ммоля). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи полученную смесь разбавляли 10% раствором хлористоводородной кислоты (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл×2). Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл×2), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюирование с использованием 20% этилацетата в петролейном эфире) и получали метиловый эфир (4-ацэтокси-6-фтор-3-йоднафталин-2-ил)-уксусной кислоты (300 мг, 53%) в виде белого твердого вещества.
Метиловый эфир (4-ацэтокси-6-фтор-3-триметилсиланилэтинилнафталин-2-ил)-уксусной кислоты
К раствору метилового эфира (4-ацэтокси-6-фтор-3-йоднафталин-2-ил)-уксусной кислоты (300 мг, 0,75 ммоля) и триэтиламина (3 мл) в N,N-диметилформамиде (3 мл) в атмосфере аргона добавляли бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий(II) (53 мг, 0,075 ммоля), йодид меди (42 мг, 0,229 ммоля) и триметилсиланилацетилен (108 мг, 1,12 ммоля). После нагревания микроволновым излучением при 150°С в течение 6 мин полученную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали рассолом (15 мл×2). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюирование с использованием 10% этилацетата в петролейном эфире) и получали метиловый эфир (4-ацэтокси-6-фтор-3-триметилсиланилэтинилнафталин-2-ил)-уксусной кислоты (208 мг, 75%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Метиловый эфир (4-ацэтокси-3-этинил-6-фторнафталин-2-ил)-уксусной кислоты
К раствору метилового эфира (4-ацэтокси-6-фтор-3-триметилсиланилэтинилнафталин-2-ил)-уксусной кислоты (200 мг, 0,538 ммоля) в N,N-диметилформамиде и воде (6 мл, об./об.=150:1) добавляли фторид калия (156 мг, 2,7 ммоля). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем выливали в воду (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл×3). Органические слои объединяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюирование с использованием 10% этилацетата в петролейном эфире) и получали метиловый эфир (4-ацэтокси-3-этинил-6-фторнафталин-2-ил)-уксусной кислоты (153 мг, 95%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Метиловый эфир (4-ацэтокси-6-фтор-3-винилнафталин-2-ил)-уксусной кислоты
Круглодонную колбу (5 мл), содержащую трихлорид индия (88 мг, 0,40 ммоля), нагревали при пониженном давлении при 100°С в течение 1 ч и заполняли азотом. Шприцем добавляли раствор триэтилсилана (46 мг, 0,4 ммоля) в ацетонитриле (4 мл), охлажденный до 0°С. После перемешивания смеси при 0°С в течение 5 мин добавляли метиловый эфир (4-ацэтокси-3-этинил-6-фторнафталин-2-ил)-уксусной кислоты (60 мг, 0,20 ммоля) и раствор триэтилборана (1 М раствор в тетрагидрофуране, 20 мкл, 0,02 ммоля). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, затем выливали в воду (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл×3). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме.
Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюирование с использованием 10% этилацетата в петролейном эфире) и получали метиловый эфир (4-ацэтокси-6-фтор-3-винилнафталин-2-ил)-уксусной кислоты (38 мг, 62,9%) в виде палевого твердого вещества.
Метиловый эфир (6-фтор-4-гидрокси-3-винилнафталин-2-ил)-уксусной кислоты
Смесь метилового эфира (4-ацэтокси-6-фтор-3-винилнафталин-2-ил)-уксусной кислоты (38 мг, 0,126 ммоля), метоксида натрия (10,1 мг, 0,189 ммоля) и метанола (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После того как реакционную смесь подкисляли концентрированной хлористоводородной кислотой до pH 5, образовывался осадок, который собирали фильтрованием и растворяли в этилацетате (20 мл). Органический раствор сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт, метиловый эфир (6-фтор-4-гидрокси-3-винилнафталин-2-ил)-уксусной кислоты (32 мг, 97,7%), в виде светло-желтого твердого вещества.
Метиловый эфир [4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фтор-3-винилнафталин-2-ил]-уксусной кислоты
Смесь метилового эфира (6-фтор-4-гидрокси-3-винилнафталин-2-ил)-уксусной кислоты (22 мг, 0,084 ммоля), 2,5-бис-этансульфонилпиридина (33 мг, 0,126 ммоля), йодида калия (5 мг) и карбоната цезия (68 мг, 0,21 ммоля), N,N-диметилформамида (0,5 мл) и ацетона (1,5 мл) нагревали микроволновым излучением при 100°С в течение 30 мин. Затем смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюирование в градиентном режиме с использованием 0-50% этилацетата в петролейном эфире) и получали метиловый эфир [4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фтор-3-винилнафталин-2-ил]-уксусной кислоты (13 мг, 36,1%) в виде желтого твердого вещества.
[4-(5-Этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фтор-3-винилнафталин-2-ил]-уксусная кислота
Из метилового эфира [4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фтор-3-винилнафталин-2-ил]-уксусной кислоты (8,6 мг, 0,02 ммоля) по методике, аналогичной описанной для получения соединения примера 1-1, конечная стадия, получали [4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фтор-3-винилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту (1,4 мг) в виде почти белого вязкого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ част./млн 8,51 (d, J=2,53 Гц, 1H), 8,29 (dd, J=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 7,95-8,01 (m, 1Н), 7,83 (s, 1Н), 7,31-7,39 (m, 2Н), 7,25 (d, J=8,84 Гц, 1Н), 6,68 (dd, J=17,94, 11,62 Гц, 1Н), 5,47-5,58 (m, 2Н), 3,91 (s, 2Н), 3,27 (q, J=7,33 Гц, 2Н), 1,26 (t, J=7,45 Гц, 3Н); МС: рассчитано для C21H18FNO5S: 415, найдено (ИЭР+) [(М+Н)+]: 416.
ПРИМЕР 18-1
[3-Циклопропил-4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фторнафталин-2-ил]-уксусная кислота
Метиловый эфир [3-циклопропил-4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фторнафталин-2-ил]-уксусной кислоты
К охлажденному раствору метилового эфира [4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фтор-3-винилнафталин-2-ил]-уксусной кислоты (6,0 мг, 0,014 ммоля, метиловый эфир соединения примера 17-1) в тетрагидрофуране в атмосфере аргона при 0°С добавляли раствор диазометана (0,1 М, 5 мл) в диэтиловом эфире, затем двумя порциями добавляли ацетат палладия (1 мг). После перемешивания при 0°С в течение 2 ч реакцию останавливали путем обработки смеси уксусной кислотой (0,2 мл) и затем смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт, метиловый эфир [3-циклопропил-4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фторнафталин-2-ил]-уксусной кислоты, в виде желтого масла.
[3-Циклопропил-4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фторнафталин-2-ил]-уксусная кислота
Из метилового эфира [3-циклопропил-4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фторнафталин-2-ил]-уксусной кислоты по методике, аналогичной описанной для получения соединения примера 1-1, конечная стадия, получали [3-циклопропил-4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фторнафталин-2-ил]-уксусную кислоту (3,3 мг, 66% за две стадии) в виде белого порошкообразного вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ част./млн 9,31 (d, J=2,53 Гц, 1Н), 9,15 (dd, J=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,85 (dd, J=9,60, 5,56 Гц, 1Н), 8,62 (s, 1Н), 8,19-8,29 (m, 3Н), 4,80 (s, 2Н), 4,17 (q, J=7,33 Гц, 2Н), 2,25-2,34 (m, 1Н), 1,94 (t, J=7,33 Гц, 3Н), 1,55-1,64 (m, 2H), 1,37-1,52 (m, 2Н); МС: рассчитано для C22H20FNO5S: 429, найдено (ИЭР+) [(М+Н)+]: 430.
ПРИМЕР 19-1
4-(5-Этансульфонилпиридин-2-илокси)-3-этил-6-фторнафталин-2-ил]-уксусная кислота
Метиловый эфир (4-ацэтокси-3-этил-6-фторнафталин-2-ил)-уксусной кислоты
К раствору метилового эфира (4-ацэтокси-3-этинил-6-фторнафталин-2-ил)-уксусной кислоты (50 мг) в метаноле добавляли 10% палладий на угле (10 мг). Полученную смесь гидрировали в атмосфере водорода при давлении, равном 40 фунт-сила/дюйм2, в течение 2 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали метиловый эфир (4-ацэтокси-3-этил-6-фторнафталин-2-ил)-уксусной кислоты (50 мг) в виде бесцветного масла.
Метиловый эфир (3-этил-6-фтор-4-гидроксинафталин-2-ил)-уксусной кислоты
Смесь метилового эфира (4-ацэтокси-3-этил-6-фторнафталин-2-ил)-уксусной кислоты (50 мг, 0,164 ммоля), метоксида натрия (13 мг, 0,247 ммоля), и метанола (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После того, как реакционную смесь подкисляли концентрированной хлористоводородной кислотой до pH 5, образовывался осадок, который затем собирали фильтрованием и растворяли в этилацетате (20 мл). Органический раствор сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт, метиловый эфир (3-этил-6-фтор-4-гидроксинафталин-2-ил)-уксусной кислоты (42 мг, 97,7%), в виде светло-желтого твердого вещества.
Метиловый эфир [4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-3-этил-6-фторнафталин-2-ил]-уксусной кислоты
Из метилового эфира (3-этил-6-фтор-4-гидроксинафталин-2-ил)-уксусной кислоты (15 мг, 0,057 ммоля) и 2,5-бис-этансульфонилпиридина (30 мг, 0,115 ммоля) по методике, аналогичной описанной для получения метилового эфира соединения примера 17-1), получали метиловый эфир [4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-3-этил-6-фторнафталин-2-ил]-уксусной кислоты (15 мг, 61,1%) в виде светло-желтого твердого вещества.
[4-(5-Этансульфонилпиридин-2-илокси)-3-этил-6-фторнафталин-2-ил]-уксусная кислота
Из метилового эфира [4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-3-этил-6-фторнафталин-2-ил]-уксусной кислоты (15 мг) по методике, аналогичной описанной для получения соединения примера 1-1, конечная стадия, получали [4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-3-этил-6-фторнафталин-2-ил]-уксусную кислоту (6,0 мг) в виде белого полужидкого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ част./млн 8,51 (d, J=2,53 Гц, 1Н), 8,31 (dd, J=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 7,93 (dd, J=9,09, 5,56 Гц, 1Н), 7,79 (s, 1Н), 7,24-7,32 (m, 2Н), 7,19 (dd, J=10,23, 2,40 Гц, 1Н), 3,89 (s, 2H), 3,26 (q, J=7,49 Гц, 2Н), 2,71 (q, J=7,58 Гц, 2Н), 1,25 (t, J=7,45 Гц, 3H), 1,11 (t, J=7,45 Гц, 3Н); МС: рассчитано для C21H20FNO5S: 417, найдено (ИЭР+) [(М+Н)+]: 418.
ПРИМЕР 20-1
[4-(5-Этансульфонил-3-этилпиридин-2-илокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусная кислота
Метиловый эфир [4-(3-бром-5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусной кислоты
Из метилового эфира 6-фтор-4-гидрокси-3-метилнафталин-2-ил)-уксусной кислоты (124 мг, 0,50 ммоля) и 3-бром-2-хлор-5-этансульфонилпиридина (157 мг, 0,55 ммоля) по методике, аналогичной описанной для получения метилового эфира соединения примера 2-1, получали метиловый эфир [4-(3-бром-5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусной кислоты (183 мг, 73,9%) в виде белого твердого вещества.
Метиловый эфир [4-(5-этансульфонил-3-этилпиридин-2-илокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусной кислоты
Смесь метилового эфира [4-(3-бром-5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусной кислоты (42 мг, 0,085 ммоля), этилбороновой кислоты (15 мг, 0,20 ммоля), бис(трифенилфосфин)дихлорпалладия(II) (7,0 мг, 0,01 ммоля), фосфата калия (64 мг, 0,30 ммоля), трифенилфосфина (15,2 мг, 0,05 ммоля) и толуола (1 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 100°С в течение ночи. Полученную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (20% этилацетата в петролейном эфире) и получали метиловый эфир [4-(5-этансульфонил-3-этилпиридин-2-илокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусной кислоты (18 мг, 47,6%) в виде белого твердого вещества.
[4-(5-Этансульфонил-3-этилпиридин-2-илокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусная кислота
Из метилового эфира [4-(5-этансульфонил-3-этилпиридин-2-илокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусной кислоты (18 мг) по методике, аналогичной описанной для получения соединения примера 1-1, конечная стадия, получали [4-(5-этансульфонил-3-этилпиридин-2-илокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту (2,9 мг) в виде белого порошкообразного вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ част./млн 8,34 (d, J=2,53 Гц, 1H), 8,08 (d, J=2,53 Гц, 1H), 7,85 (dd, J=8,97, 5,43 Гц, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,17-7.28 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,15 (q, J=7,41 Гц, 2H), 3,04 (q, J=7,58 Гц, 2H), 2,20-2,24 (m, 3H), 1,50 (t, J=7,45 Гц, 3H), 1,34 (t, J=7,45 Гц, 3H); МС: рассчитано для C22H22FNO5S: 431, найдено (ИЭР+) [(М+Н)+]: 432.
ПРИМЕР 21-1
[4-(3-Циклопропил-5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусная кислота
Метиловый эфир [4-(3-циклопропил-5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусной кислоты
Из метилового эфира 4-(3-бром-5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусной кислоты (49 мг, 0,10 ммоля) и циклопропилбороновой кислоты (17 мг, 0,20 ммоля) по методике, аналогичной описанной для получения метилового эфира соединения примера 20-1, получали метиловый эфир [4-(3-циклопропил-5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусной кислоты (25 мг, 54,7%) в виде белого твердого вещества.
[4-(3-Циклопропил-5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусная кислота
Из метилового эфира [4-(3-циклопропил-5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусной кислоты (25 мг) по методике, аналогичной описанной для получения соединения примера 1-1, конечная стадия, получали [4-(3-циклопропил-5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту (2,4 мг) в виде белого порошкообразного вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ част./млн 8,28 (d, J=2,53 Гц, 1H), 7,85 (dd, J=8,97, 5,43 Гц, 1H), 7,77 (d, J=2,02 Гц, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,21-7,28 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,13 (q, J=7,33 Гц, 2H), 2,42-2,52 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,32 (t, J=7,33 Гц, 3H), 1,22-1,26 (m, 2H), 0,91-1,04 (m, 2H); МС: рассчитано для C23H22FNO5S: 443, найдено (ИЭР+) [(М+Н)+]: 444.
ПРИМЕР 22-1
2-[4-(5-Этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-пропионовая кислота
Метиловый эфир 2-[4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-пропионовой кислоты
К раствору [4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусной кислоты (226,5 мг, 0,56 ммоля, пример 2-33) в безводном N,N-диметилформамиде (10 мл), который охлаждали до -30°С, добавляли гидрид натрия (50 мг, 1,12 моля, 60% в минеральном масле). Смесь перемешивали при -30°С в течение 30 мин, затем при такой же температуре по каплям обрабатывали раствором йодметана (76 мкл) в N,N-диметилформамиде (2 мл). Смеси давали нагреться до 0°С и ее перемешивали при такой же температуре в течение 2 ч. Полученную смесь разбавляли этилацетатом (230 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (10 мл×2), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии и получали метиловый эфир 2-[4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-пропионовой кислоты (220 мг, 85,1%) в виде белого твердого вещества.
2-[4-(5-Этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-пропионовая кислота
Из метилового эфира 2-[4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-пропионовой кислоты (220 мг, 0,510 ммоля) по методике, аналогичной описанной для получения соединения примера 1-1, конечная стадия, получали 2-[4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-пропионовую кислоту (205 мг, 96,4%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ част./млн 8,51 (d, J=2,27 Гц, 1H), 8,31 (dd, J=6,06, 2,78 Гц, 1H), 7,92-7,97 (m, J=5,31, 3,54 Гц, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,23-7,32 (m, 3H), 4,14 (d, J=7,33 Гц, 1H), 3,26 (q, J=7,33 Гц, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,61 (d, J=7,07 Гц, 3H), 1,26 (t, J=7,45 Гц, 3H); МС: рассчитано для C21H20FNO5S: 417, найдено (ИЭР+) [(М+Н)+]: 418.
АКТИВНОСТЬ И ПРИМЕНЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ
Соединения формулы I обладают ценными фармакологическими характеристиками. Установлено, что указанные соединения являются антагонистами или частичными агонистами рецептора CRTH2 и их можно применять для лечения заболеваний и нарушений, связанных с этим рецептором, таких как астма. Активность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в качестве антагонистов или частичных агонистов рецептора CRTH2 продемонстрирована в помощью приведенных ниже биологических исследований.
Исследование связывания рецептора CRTH2 человека
Исследование, основанное на целых клетках с использованием [3H] раматробана в качестве конкурентного радиоактивного лиганда, провели для оценки активности связывания соединения с CRTH2 человека. Радиоактивный лиганд [3H]раматробан синтезировали по методике Sugimoto et al. (Eur. J. Pharmacol. 524, 30-37, 2005) и он обладает удельной радиоактивностью, равной 42 Ки/ммоль.
Линию клеток, стабильно экспрессирующую CRTH2 человека, получали путем трансфицирования клеток СНО-К1 двумя векторами экспрессии млекопитающих, которые связывают CRTH2 и кДНК G-alpha 16 человека соответственно, использованием трансфцирующего реагента FuGene® 6 (выпускается фирмой Roche). Стабильные клоны, экспрессирующие CRTH2, отбирали путем окрашивания каждого клона с помощью ВМ16 (BD Pharmingen™, выпускается фирмой BD Biosciences, отделением фирмы Becton, Dickinson and Company), которые являются моноклональными антителами крысы к CRTH2 человека. Клетки хранили в виде монослойной культуры в среде Ham's F-12, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки, 100 Ед./мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина, 2 мМ глутамина, 0,5 мг/мл G418 (генетицин) для CRTH2 и 0,2 мг/мл гигромицина-B (для G-alpha 16). Для исследования рецепторов с помощью целых клеток монослои клеток один раз промывали с помощью ЗФФ (забуференный фосфатом физиологический раствор), разъединяли с помощью этилендиаминтетрауксусной кислоты (Versene™ ЭДТК, выпускается фирмой Lonza Inc.), и суспендировали в ЗФФ, содержащем 10 мМ MgCl2 и 0,06% БСА (бычий сывороточный альбумин) по 1,5×106 клеток/мл.
Реакции связывания (0,2 мл) проводили в 96-луночных планшетах при комнатной температуре в ЗФФ, содержащем 1,5×105 клеток, 10 мМ MgCl2, 0,06% БСА, 20 нМ [3Н] раматробана и исследуемое соединение при различных концентрациях. После протекания реакций связывания в течение 1 ч клетки собирали с помощью GF™/B фильтрующих микропланшетов (планшеты для микротитрования с включенными стекловолокнами, выпускаются фирмой PerkinElmer, Inc.) и 5 раз промывали с помощью ЗФФ с использованием устройства для сбора клеток Filtermate™ Harvester (устройства для сбора клеток, с помощью которого проводят сбор клеток из микропланшетов и их промывку, выпускается фирмой PerkinElmer, Inc.). Радиоактивность связанных с клетками веществ определяли с помощью сцинтилляционного счетчика для микропланшетов (TopCount® NXT, выпускается фирмой PerkinElmer, Inc.) после добавления 50 мкл сцинтилляционной жидкости Microscint™ 20 (выпускается фирмой PerkinElmer, Inc.) в каждую лунку фильтрующих планшетов. Радиоактивность, обусловленную неспецифическим связыванием, определяли путем замены содержащихся в реакционный смесях соединения на 10 мкМ 15(R)-15-метил PGD2 (выпускается фирмой Cayman Chemical Company). Радиоактивность связанных с клетками веществ при отсутствии соединения (полное связывание) определяли путем замены содержащегося в реакционной смеси соединения на 0,25% ДМСО (диметилсульфоксид). Данные по специфическому связыванию получали путем вычитания данных по радиоактивности для неспецифического связывания из данных для каждого связывания.
Значение IC50 определяется как концентрация исследуемого соединения, которая необходима для ингибирования полного специфического связывания на 50%. Для расчета значения IC50 определяли выраженные в процентах степени ингибирования при 7 концентрациях каждого соединения. Выраженную в процентах степень ингибирования соединением при каждой концентрации рассчитывали по следующей формуле: [1-(специфическое связывание в присутствии соединения)/(полное специфическое связывание)]×100. Затем значение IC50 получали путем аппроксимации выраженных в процентах данных по ингибированию с помощью сигмоидальной модели доза-ответ (4-параметрическая логистическая модель) с использованием программного обеспечения XLfit®, являющегося дополнительной программой к Excel [выпускается фирмой ID Business Solutions Ltd., model 205, в котором F(x)=(A+(B-A)/(1+((C/x)∧D)))].
Соединения указанных выше примеров изучали с помощью указанного выше исследования связывания рецептора CRTH2 человека. Результаты исследования показали, что все исследованные соединения обладают связывающей активностью, характеризующейся значениями IC50, находящимися в диапазоне от менее 0,0010 до 0,3785 мкМ, приведенными ниже.
Исследование потока кальция с использованием флуориметрического визуализирующего устройства считывания планшетов
Условия обработки культуры клеток
Клетки СНО-К1, предварительно трансфицированные посредством G-alpha 16, затем трансфицировали рецептором CRTH2 человека и геном резистентности к неомицину. После отбора, проведенного в 800 мкг/мл G418 (генетицин), способность отдельных клонов экспрессировать рецептор исследовали с помощью окрашивания посредством IgG к CRTH2 человека, затем изучали их ответ на 13,14-дигидро-15-кето-простагландин D2(DK-PDG2) (лиганд) с помощью исследования потока Ca2+. Затем клоны с положительной реакцией клонировали по методике серийных разведений. Трансфицированные клетки выращивали в среде Ham's F-12, к которой добавлены 10% фетальная бычья сыворотка, 2 мМ глутамина, 100 Ед./мл пенициллина/100 мкг/мл стрептомицина, 200 мкг/мл гигромицина В и 800 мкг/мл G418 (генетицин). Клетки собирали с использованием системы трипсин-ЭДТК (трипсин-этилендиаминтетрауксусная кислота) и подсчитывали с использованием реагента ViaCount® (выпускается фирмой Guava Technologies, Inc. и содержит два связывающихся с ДНК красителя, которые позволяют исследователю различать жизнеспособные и нежизнеспособные клетки). Концентрацию суспензии клеток доводили до 2,5×105 клеток/мл с помощью полной среды для выращивания. Аликвоты по 50 мкл помещали в 384-луночные черно/белые микропланшеты BD Falcon™ (выпускаются фирмой BD Biosciences, отделением фирмы Becton, Dickinson and Company) и микропланшеты в течение ночи выдерживали в инкубаторе при 37°С, CO2. На следующий день микропланшеты использовали для исследования.
Введение красителя и исследование
Буфер для введения, содержащий краситель (из набора FLIPR® Calcium 3 Assay Kit, выпускается фирмой Molecular Devices, отделением фирмы MDS Analytical Technologies and MDS Inc.) готовили путем растворения содержимого одного флакона в 200 мл сбалансированного солевого раствора Хенкса, содержащего 20 мМ HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота) и 2,5 мМ пробенецида. Из планшетов с клетками удаляли среду для выращивания и в каждую лунку с помощью дозатора Multidrop добавляли 25 мкл сбалансированного солевого раствора Хенкса (ССРХ), содержащего 20 мМ HEPES, 0,05% БСА и 2,5 мМ пробенецида, затем 25 мкл разведенного красителя. Затем планшеты инкубировали в течение 1 ч при 37°С.
Для инкубации с исследуемым соединением планшеты подготавливали путем добавления 90 мкл ССРХ/20 мМ HEPES/0,005% БСА буфера к 2 мкл серийно разведенных соединений. Для приготовления серийно разведенных соединений, 20 мМ исходных растворов соединений растворяли в 100% ДМСО. Планшет с разведениями соединений готовили следующим образом: в лунку №1 помещали 5 мкл соединения и 10 мкл ДМСО. В лунки 2-10 помещали 10 мкл ДМСО. 5 мкл Перемешивали и переносили из лунки №1 в лунку №2. Серийные разведения 1:3 повторяли 10 раз. По 2 мкл разведенного соединения переносили в 2 лунки 384-луночного "планшета для исследования" и затем добавляли 90 мкл буфера.
После инкубации планшет с клетками и "планшет для исследования" помещали во флуоресцентное визуализирующее считывающее устройство для планшетов (FLIPR®) и с помощью FLIPR® 20 мкл разведенных соединений переносили в планшеты с клетками. Затем планшеты инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре. После инкубирования в течение 1 ч планшеты возвращали во FLIPR® и в планшеты с клетками добавляли 20 мкл 4,5 × концентрированного лиганда. Во время исследования интенсивность флуоресценции измеряли одновременно каждые 1,5 с для всех 384 лунок планшета с клетками. Пять значений использовали для установления стабильной базовой линии, затем в каждую лунку планшета с клетками быстро (30 мкл/с) и одновременно добавляли 20 мкл образца. Флуоресценцию непрерывно регистрировали до, во время и после добавления образца всего в течение 100 с. Для каждой лунки после добавления агониста определяли ответы (увеличение интенсивности пика флуоресценции). Интенсивность начальной флуоресценции для каждой лунки, до стимулирования лигандом, использовали в качестве нулевой базовой линии данных для этой лунки. Ответы выражали в виде выраженного в % ингибирования по сравнению с буфером, являющимся контролем. Значение IC50, определяющиеся, как концентрация соединения, которая необходима для ингибирования на 50% по сравнению с буфером, являющимся контролем, рассчитывали путем аппроксимации выраженных в процентах данных по ингибированию при 10 концентрациях с помощью сигмоидальной модели доза-ответ (4-параметрическая логистическая модель) с использованием программного обеспечения Genedata Screener® Condoseo [выпускается фирмой Genedata AG, model 205, в котором F(x)=(A+(B-A)/(1+((C/x)∧D)))].
Конкретные типичные соединения, изученные в исследовании связывания, изучали с помощью описанного выше исследования FLIPR® (соединения примеров 1-1-2-5, 2-7-2-18, 2-20, 2-23-2-26, 2-28-2-35, 2-37-11-1, 15-1 и 16-1). Результаты исследования FLIPR® показали, что, за исключением соединений примеров 1-1 и 7-1 (для которых значения IC50 равны 5 и 4,198 мкМ соответственно), эти соединения характеризуются значениями IC50, находящимися в диапазоне от менее 0,0001 до 1,4078 мкМ.
Исследование индуцированного посредством DK-PGD2 продуцирования IL-13 в клетках Th2
Для исследования активности по отношению к клеткам использовали ингибирование индуцированного 13,14-дигидро-15-кето-простагландином D2(DK-PDG2) продуцирования IL-13 в Т-клетках хелперного типа 2 (Th2).
Культуры клеток Th2 готовили из крови здоровых добровольцев по следующей методике. Мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) сначала выделяли из 50 мл свежей крови путем центрифугирования в градиенте плотности с помощью Ficoll-Hypaque, затем проводили очистку клеток CD4+ с использованием набора CD4+ Т Cell Isolation Kit II (выпускается фирмой Miltenyi Biotec Inc.). Затем CD4+ Т-клетки дифференцировали в клетки Th2 путем проводимого в течение 7 дней выращивания в среде X-VIVO 15® (выпускается фирмой Cambrex BioScience Walkersville Inc.), содержащей 10% сыворотку АВ человека (сыворотка крови группы АВ, выпускается фирмой Invitrogen Corporation), 50 Ед./мл рекомбинантного интерлейкина-2 человека (rhIL-2) (выпускается фирмой PeproTech Inc.) и 100 нг/мл рекомбинантного интерлейкина-4 человека (rhIL-4) (выпускается фирмой PeproTech Inc.). Клетки Th2 в течение от 2 до 5 недель выделяли с использованием набора CD294 (CRTH2) MicroBead Kit (выпускается фирмой Miltenyi Biotec Inc.) и амплифицировали в среде X-VIVO 15, содержащей 10% сыворотку АВ человека и 50 Ед./мл rhIL-2. Обычно от 70 до 80% клеток Th2, использовавшихся в исследовании, по данным анализа с помощью активированной флуоресценцией сортировки клеток с использованием антител ВМ16 (описанных выше), конъюгированных с фикоэритрином (ФЭ).
Для определения ингибирующей активности по отношению к клеткам соединения при различных концентрациях инкубировали с 2,5×104 клеток Th2 и 500 нМ DK-PGD2 в течение 4 ч при 37°С в 200 мкл среды X-VIVO 15®, содержащей 10% сыворотку АВ человека. Продуцирование IL-13 в среде регистрировать с помощью ELISA (иммуноферментный анализ) с использованием набора "Instant ELISA™" (выпускается фирмой Bender MedSystems Inc.) по методике, предоставленной изготовителем. Самопроизвольное Продуцирование IL-13 клетками Th2 определяли без стимулирования с помощью DK-PGD2 и для определения выраженного в процентах ингибирования и расчета значения IC50 соответствующее значение вычитали из значения, полученного в присутствии каждого соединения.
Выраженное в процентах ингибирование продуцирования интерлейкина 13 (IL-13) для соединения при различных концентрациях рассчитывали по следующей формуле: [1-(Продуцирование IL-13 в присутствии соединения)/(продуцирование IL-13 в присутствии 0,15% ДМСО)] × 100. Значение IC50, определенное как концентрация соединения, которая необходима для ингибирования продуцирования IL-13 на 50%, рассчитывали путем аппроксимации выраженных в процентах данных по ингибированию при 7 концентрациях с помощью сигмоидальной модели доза-ответ (4-параметрическая логистическая модель) с использованием программного обеспечения XLfit®, являющегося дополнительной программой к Excel [ID Business Solutions Ltd., model 205, в котором F(x)=(A+(B-A)/(1+((C/x)∧D)))].
Типичные соединения, изученные в исследовании связывания, изучали с помощью описанного выше исследования индуцированного с помощью DK-PDG2 продуцирования IL-13 (соединения примеров 1-2-1-13, 2-1-2-8, 2-10-2-30, 2-32-5-1, 8-1 и 9-1-11-1). Результаты исследования индуцированного с помощью DK-PDG2 продуцирования IL-13 показали, что эти соединения проявляют активность в ингибировании продуцирования IL-13, характеризующуюся значениями IC50, находящимися в диапазоне от 0,0007 до 1,7419 мкМ.
Таким образом, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются полезными, поскольку исследованные соединения проявляют определенную активность по меньшей мере в одном из трех приведенных выше исследований (т.е. связывания с рецептором CRTH2) и поэтому их можно применять в качестве антагонистов или частичных агонистов при лечении заболеваний или нарушений, связанных с этим рецептором, таких как астма.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или предупреждения заболеваний и нарушений, связанных с модуляцией рецепторов CRTH2, который включает введение человеку или животному соединения формулы I в терапевтически эффективном количестве. Предпочтительным является способ лечения и/или предупреждения воспалительного или аллергического заболевания или нарушения. Такие заболевания или нарушения могут включать (но не ограничиваются только ими) астму, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), аллергический ринит, аллергическое воспаление и атопический дерматит.
Настоящее изобретение также относится к введению соединения формулы I в терапевтически эффективном количестве в комбинации или совместно с другими лекарственными средствами или активными средствами для лечении воспалительных или аллергических заболеваний и нарушений. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или предупреждения таких заболеваний или нарушений, включающему введение человеку или животному соединения формулы I в терапевтически эффективном количестве одновременно, последовательно с другими лекарственным средством или активным средством (таким как другое противовоспалительное или противоаллергическое лекарственное средство или средство) или по отдельности. Эти другие лекарственные средства или активные средства могут обладать одинаковыми, сходными или совершенно различными механизмами воздействия. Подходящие лекарственные средства или активные средства могут включать, но не ограничиваются только ими: бета-2 адренергические агонисты, такие как албутерол или салметерол; кортикостероиды, такие как дексаметазон или флутиказон; антигистаминные средства, такие как лоратидин; антагонисты лейкотриена, такие как монтелукаст или зафирлукаст; антитела к IgE, такие как омализумаб; противоинфекционные средства, такие как фусидовая кислота (в особенности для лечения атонического дерматита); фунгицидные средства, такие как клотримазол (в особенности для лечения атопического дерматита); иммуносупрессивные средства, такие как такролимус и пимекролимус; другие антагонисты PGD2, действующие на другие рецепторы, такие как антагонисты DP; ингибиторы фосфодиэстеразы типа 4, такие как циломиласт; лекарственные средства, которые модулируют продуцирование цитокинов, такие как ингибиторы TNF-альфа-конвертирующего фермента (ТАСЕ); лекарственные средства, которые модулируют активность цитокинов Th2 IL-4 и IL-5, такие как блокирующие моноклональные антитела и растворимые рецепторы; агонисты PPAR-гамма (рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом), такие как розиглитазон; и ингибиторы 5-липоксигеназы, такие как зилеутон.
Если не указано иное, то все соединения, приведенные в примерах, получали и охарактеризовывали так, как это описано. Все патенты и публикации, цитированные в настоящем изобретении, во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПРОИЗВОДНЫЕ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ЗАБОЛЕВАНИЙ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ | 2001 |
|
RU2265011C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 4-ГИДРОКСИ-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОНАФТАЛИН-1-ИЛ-МОЧЕВИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕЧЕНИИ, СРЕДИ ПРОЧЕГО, ЗАБОЛЕВАНИЙ ДЫХАТЕЛЬНОГО ТРАКТА | 2011 |
|
RU2586333C1 |
| СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ В КАЧЕСТВЕ МИМЕТИКОВ ТРО | 2006 |
|
RU2385865C2 |
| ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ | 2012 |
|
RU2623734C9 |
| ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ ПРИЗВОДНЫХ 1,4-ДИГИДРО-1,4-ДИОКСО-1Н-НАФТАЛИНА И НОВЫЕ ЕГО СОЕДИНЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И ПРОИЗВОДНЫЕ ЗАМЕЩЕННЫХ НАФТАЛИНОВ В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ | 1996 |
|
RU2178791C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОТИАЗИНОВ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВ | 2010 |
|
RU2523791C2 |
| НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ КОНДЕНСИРОВАННОГО ИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ СВОЙСТВАМИ АГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА СВ2 | 2002 |
|
RU2312864C2 |
| БОРСОДЕРЖАЩИЕ МАЛЫЕ МОЛЕКУЛЫ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ АГЕНТОВ | 2009 |
|
RU2547441C2 |
| ИНГИБИТОРЫ Р38 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2004 |
|
RU2357957C2 |
| ФЕНОКСИПИРИДИНИЛАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕЧЕНИИ PDE4-ОПОСРЕДОВАННЫХ БОЛЕЗНЕННЫХ СОСТОЯНИЙ | 2009 |
|
RU2509077C2 |
Группа изобретений относится к области органической химии, а именно к соединению формулы I и к их фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру, в которой W обозначает C(H)2, C(H)2-C(H)2 или C(H)(CH3); X выбран из группы, включающей: (1) O, (2) N(H), (4) S, (5) S(O) и (6) S(O)2; Y обозначает углерод или азот; R1 выбран из группы, включающей: (1) водород, (2) галоген, (3) метил, необязательно замещенный фтором, (4) C1-7алкоксигруппу, необязательно замещенную фтором, (5) цианогруппу и (6) C1-7алкилсульфонил; R2 обозначает водород, фтор, хлор или C1-7алкоксигруппу; R3 обозначает водород, фтор, хлор, бром или метил; R4 выбран из группы, включающей: (1) водород, (2) галоген, (3) C1-7алкил, необязательно замещенный фтором, (4) C3-7циклоалкил, и (5) этенил; R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей: (1) водород, (2) галоген, (3) C1-7алкил, (4) цианогруппу и (5) C3-7циклоалкил; R7 обозначает цианогруппу или S(O)2-R8, где R8 выбран из группы, включающей: (1) C1-7алкил, (2) C3-7циклоалкил, (4) С1-7алкиламиногруппу, (5) С1-7диалкиламиногруппу, (6) низш. гетероциклоалкил, необязательно замещенный галогеном, C1-7алкил, или C1-7алкоксикарбонил и (7) 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил, где ″низш. гетероциклоалкил″ означает насыщенный или частично ненасыщенный неароматический кольцевой фрагмент, содержащий от 3 до 7 атомов, связанных вместе с образованием кольцевой структуры, в которой один, два или три кольцевых атома являются гетероатомами, тогда как остальные кольцевые атомы являются атомами углерода; и фармацевтически приемлемые сложные эфиры представляют собой метиловые и этиловые эфиры кислот формулы I применимые в качестве пролекарств. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы I. Технический результат: получены новые соединения, обладающие активностью в качестве антагонистов или частичных агонистов рецептора CRTH2. 2 н. и 21 з.п. ф-лы, 90 пр.
1. Соединение формулы I:
или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир, в которой:
W обозначает C(H)2, C(H)2-C(H)2 или C(H)(CH3);
X выбран из группы, включающей:
(1) O,
(2) N(H),
(4) S,
(5) S(O), и
(6) S(O)2;
Y обозначает углерод или азот;
R1 выбран из группы, включающей:
(1) водород,
(2) галоген,
(3) метил, необязательно замещенный фтором,
(4) C1-7алкоксигруппу, необязательно замещенную фтором,
(5) цианогруппу, и
(6) C1-7алкилсульфонил;
R2 обозначает водород, фтор, хлор или C1-7алкоксигруппу;
R3 обозначает водород, фтор, хлор, бром или метил;
R4 выбран из группы, включающей:
(1) водород,
(2) галоген,
(3) C1-7алкил, необязательно замещенный фтором,
(4) C3-7циклоалкил, и
(5) этенил;
R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей:
(1) водород,
(2) галоген,
(3) C1-7алкил,
(4) цианогруппу, и
(5) C3-7циклоалкил;
R7 обозначает цианогруппу или S(O)2-R8, где R8 выбран из группы, включающей:
(1) C1-7алкил,
(2) C3-7циклоалкил,
(4) С1-7алкиламиногруппу,
(5) С1-7диалкиламиногруппу,
(6) низш. гетероциклоалкил, необязательно замещенный галогеном, C1-7алкил, или C1-7алкоксикарбонил, и
(7) 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил,
где
"низш. гетероциклоалкил" означает насыщенный или частично ненасыщенный неароматический кольцевой фрагмент, содержащий от 3 до 7 атомов, связанных вместе с образованием кольцевой структуры, в которой один, два или три кольцевых атома являются гетероатомами, тогда как остальные кольцевые атомы являются атомами углерода; и
фармацевтически приемлемые сложные эфиры представляют собой метиловые и этиловые эфиры кислот формулы I, применимые в качестве пролекарств.
2. Соединение по п.1, в котором W обозначает C(H)2.
3. Соединение по любому из пп.1 или 2, в котором X обозначает O.
4. Соединение по любому из пп.1 или 2, в котором X обозначает N(H).
5. Соединение по любому из пп.1 или 2, в котором X обозначает S, S(O) или S(O)2.
6. Соединение по п.1, в котором W обозначает C(H)2, X обозначает O, Y обозначает углерод и R7обозначает S(O)2-R8.
7. Соединение по п.1, в котором W обозначает C(H)2, X обозначает O, Y обозначает азот и R7 обозначает S(O)2-R8.
8. Соединение по п.1, в котором R2 обозначает водород.
9. Соединение по п.1, в котором R1 обозначает галоген.
10. Соединение по п.1, в котором R1 обозначает фтор и R2 обозначает водород.
11. Соединение по п.1, в котором R3 обозначает водород, фтор или метил, предпочтительно, если R3 обозначает водород.
12. Соединение по п.1, в котором R4 обозначает водород, фтор или метил, предпочтительно, если R4 обозначает метил.
13. Соединение по п.1, в котором R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей: (1) водород, (2) фтор, (3) хлор, (4) метил и (5) цианогруппу.
14. Соединение по п.1, в котором по меньшей мере один из R5 или R6 обозначает водород.
15. Соединение по п.1, в котором R5 и R6 оба обозначают водород.
16. Соединение по п.1, в котором R7 обозначает S(O)2-R8 и R8 выбран из группы, включающей:
(1) метил,
(2) этил,
(3) пропил,
(4) изопропил,
(5) бутил,
(6) циклопропил,
(7) циклобутил,
(8) циклопентил,
(9) диметиламиногруппу,
(10) диэтиламиногруппу,
(11) пирролидин-1-ил,
(12) морфолин-4-ил,
(13) 4,4-дифторпиперидин-1-ил,
(14) 4-метилпиперазин-1-ил, и
(15) 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил.
17. Соединение по п.1, в котором R7 обозначает S(O)2-R8 и R8 выбран из группы, включающей:
(1) метил, (2) этил, (3) изопропил, (4) бутил, (5) диметиламиногруппу, (6) диэтиламиногруппу, (7) пирролидин-1-ил, (8) 4-метилпиперазин-1-ил и (9) 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил.
18. Соединение по п.1, в котором R7 обозначает S(O)2-R8 и R8 выбран из группы, включающей:
(1) этил,
(2) пропил,
(3) изопропил,
(4) циклопропил,
(5) бутил, и
(6) циклопентил.
19. Соединение по п.1, в котором R7 обозначает S(O)2-R8 и R8 обозначает этил.
20. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей следующие:
[4-(4-этансульфонилфенокси)-6-фторнафталин-2-ил]-уксусную кислоту,
[4-(4-этансульфонилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту,
[6-хлор-4-(4-метансульфонилфенокси)-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту,
[6-фтор-4-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту,
[4-(4-этансульфонил-3-метилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту,
[4-(2-циано-4-этансульфонилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту,
{4-[4-(бутан-1-сульфонил)-фенокси]-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил}-уксусную кислоту,
[6-фтор-4-(5-метансульфонилпиридин-2-илокси)-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту,
[4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту,
[4-(3-бром-5-метансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту,
[4-(4-диметилсульфамоилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту,
{6-фтор-3-метил-4-[4-(пирролидин-1-сульфонил)-фенокси]-нафталин-2-ил}-уксусную кислоту,
[4-(4-диэтилсульфамоилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту,
{6-фтор-3-метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-фенокси]-нафталин-2-ил}-уксусную кислоту,
{6-фтор-3-метил-4-[4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-сульфонил)-фенокси]-нафталин-2-ил}-уксусную кислоту.
21. Соединение по п.1, которое представляет собой [4-(4-этансульфонилфенокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту.
22. Соединение по п.1, которое представляет собой [4-(5-этансульфонилпиридин-2-илокси)-6-фтор-3-метилнафталин-2-ил]-уксусную кислоту.
23. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в качестве антагонистов или частичных агонистов рецептора CRTH2, включающая соединение по любому из пп.1-22 в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.
| ЕР 1939175 А1, 02.07.2008 | |||
| RU 2003117459 А, 10.12.2004 | |||
| RU 2006107653 А, 27.09.2007 |
