СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N, N'-БИС-(2-ГИДРОКСИЭТИЛ)ТЕТРАТИАДИАЗАЦИКЛОАЛКАНОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИХ ФУНГИЦИДНУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 2015 года по МПК C07D285/00 A01N43/72 A01P3/00 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения N,N'-бис-(2-гидроксиэтил)-тетратиадиазациклоалканов общей формулы (1). Соединения (1), обладающие фунгицидной активностью против Bipolaris sorokiniana и Rhizoctonia solani, могут быть использованы для борьбы с микроскопическими грибами при защите растений и материалов.

Серосодержащие макроциклические соединения находят применение в качестве ионофоров, комплексообразователей и экстрагентов для переходных и тяжелых металлов [А.В. Хорошутин, А.В. Анисимов. Серосодержащие макроциклические соединения как комплексообразователи и экстрагенты для переходных и тяжелых металлов. Рос. Хим. Ж. 2005, 6, 47-53].

Известен способ [D.St.С. Black, I.A. McLean, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1968, 1004] получения тетратиадиазакраунэфира (2) реакцией N,N-бис-[2-бромэтил] амина с 1,2-этандитиолом при высоком разбавлении в этаноле с выходом 8% по схеме:

Известным способом не могут быть получены N,N'-бис-(2-гидроксиэтил)тетратиадиазациклоалканы общей формулы (1).

Известен способ [Dietrich В., Lehn J.-M., Sauvage J.P. Oxathia-macrobicyclic Diamines and their "Gryptates". Chem. Commun., 1970, p.1055-1056] получения тетратиадиазакраунэфира (3) реакцией 3,6-дитиаоктандиамина с серасодержащим дихлорангидридом с последующим восстановлением макрогетероциклического амида с помощью B₂H₆ или LiAlH₄ в THF по схеме:

Известный способ не позволяет получать N,N'-бис-(2-гидроксиэтил)-тетратиадиазациклоалканы общей формулы (1), сведения о которых в литературе отсутствуют.

Предлагается способ получения новых N,N'-бис-(2-гидроксиэтил)-тетратиадиазациклоалканов общей формулы (1).

Сущность способа заключается в предварительном перемешивании формальдегида (CH₂O) с α,ω-дитиолом HS(CH₂)_nSH, где n=3-6, в растворе хлороформа при температуре ~20° в течение 30 мин с последующим добавлением 2-аминоэтанола, взятых в мольном соотношении формальдегид : α,ω-дитиол : 2-аминоэтанол =2:1:1, и перемешиванием 2.5-3.5 ч при комнатной температуре (~20°C) и атмосферном давлении. Выход N,N'-бис-(2-гидроксиэтил)тетратиадиазациклоалканов формулы (1) составляет 60-85%. Реакция протекает по схеме:

N,N'-бис-(2-гидроксиэтил)тетратиадиазациклоалканы (1) образуются только лишь с участием CH₂O, α,ω-дитиолов и 2-аминоэтанола, взятых в стехиометрическом соотношении 2:1:1. При другом соотношении реагентов снижается селективность реакции. Реакции проводили при комнатной температуре ~20°C. При более высокой температуре (например, 60°C) увеличиваются энергозатраты, при меньшей температуре (например, -10°C) снижается скорость реакции. Опыты проводили в растворителе вода-хлороформ, т.к. в качестве исходного реагента используется водный раствор формальдегида, а целевые продукты общей формулы (1) растворяются в хлороформе.

Выявление фунгицидной активности осуществлено с использованием микроскопических грибов Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporum, Aspergillus fumigates, Paecilomyces variotii и Rhizoctonia solani, которые вызывают различные заболевания сельскохозяйственных растений, в том числе корневые гнили зерновых культур и древесины (Микроорганизмы - возбудители болезней растений. / Под ред. Билай В.И. - Киев: Наукова думка, 1988, 552 с.). Микроскопические грибы поддерживаются в коллекции микроорганизмов Института биологии УНЦ РАН.

Оценку фунгицидной активности проводили методом диффузии в агар (Практикум по микробиологии. / Под ред. Егорова Н.С. - М.: Изд-во МГУ, 1976, 307 с.).

Для испытаний использовали растворы (1) в ДМФА. Оценка влияния растворителя на тест-культуры грибов показала отсутствие негативного воздействия ДМФА на развитие микроскопических грибов.

2-[11-(2-Гидроксиэтил)-1,5,9,13-тетратиа-3,11-диазациклогексадекан-ил]-1-этанол (1a) в концентрации 0.5% подавляет развитие Bipolaris sorokiniana и Rhizoctonia solani, в изученных концентрациях не оказывает отрицательного влияния на развитие Fusarium oxysporum, Aspergillus fumigates, Paecilomyces variotii.

2-[12-(2-Гидроксиэтил)-1,5,10,14-тетратиа-3,12-диазациклооктадеканил]-1-этанол (1б), 2-[13-(2-гидроксиэтил)-1,5,11,15-тетратиа-3,13-диазациклоэйкозанил]-1-этанол (1в) и 2-[14-(2-гидроксиэтил)-1,5,12,16-тетратиа-3,14-диазациклодокозанил]-1-этанол (1 г) полностью подавляют развитие Rhizoctonia solani во всех изученных концентрациях и не оказывают отрицательного влияния на развитие Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporum.

Таблица 1 Оценка влияния 2-[11-(2-гидроксиэтил)-1,5,9,13-тетратиа-3,11-диазациклогексадеканил]-1-этанола (1а) на развитие тест-культур грибов (срок инкубации 7 суток, зона подавления, мм) Виды грибов Концентрация, % Контроль 0.1 0.2 0.5 Bipolaris sorokiniana Нет зоны действия Нет зоны действия Нет развития гриба Спорообразование Fusarium oxysporum Нет зоны действия Нет зоны действия Нет зоны действия Спорообразование Aspergillus fumigates Нет зоны действия Нет зоны действия Нет зоны действия Спорообразование Paecilomyces variotii Нет зоны действия Нет зоны действия Нет зоны действия Спорообразование Rhizoctonia solani Нет зоны действия Нет зоны действия Нет развития гриба Нормальное развитие

Результаты, представленные в табл.1, показывают, что 2-[11-(2-гидроксиэтил)-1,5,9,13-тетратиа-3,11-диазациклогексадеканил]-1-этанол (1а) обладает фунгицидной активностью по отношению к Bipolaris sorokiniana и Rhizoctonia solani.

Таблица 2 Оценка влияния 2-[12-(2-гидроксиэтил)-1,5,10,14-тетратиа-3,12-диазациклооктадеканил]-1-этанола (1б) на развитие тест-культур грибов (срок инкубации 7 суток, зона подавления, мм) Виды грибов Концентрация, % Контроль 0.1 0.2 0.5 Bipolaris sorokiniana Нет зоны действия Нет зоны действия Нет зоны действия Спорообразование Fusarium oxysporum Нет зоны действия Нет зоны действия Нет зоны действия Спорообразование Aspergillus fumigates Нет зоны действия Нет зоны действия Нет зоны действия Спорообразование Paecilomyces variotii Нет зоны действия Нет зоны действия Нет зоны действия Спорообразование Rhizoctonia solani Нет развития гриба Нет развития гриба Нет развития гриба Нормальное развитие

Результаты, представленные в табл.2, показывают, что 2-[12-(2-гидроксиэтил)-1,5,10,14-тетратиа-3,12-диазациклооктадеканил]-1-этанол (1б) обладает фунгицидной активностью по отношению к Rhizoctonia solani.

Таблица 3 Оценка влияния 2-[13-(2-гидроксиэтил)-1,5,11,15-тетратиа-3,13-диазациклоэйкозанил]-1-этанола (1в) на развитие тест-культур грибов (срок инкубации 7 суток, зона подавления, мм) Виды грибов Концентрация, % Контроль 0.1 0.2 0.5 Bipolaris sorokiniana Нет зоны действия Нет зоны действия Нет зоны действия Спорообразование Fusarium oxysporum Спорообразование Спорообразование Спорообразование Спорообразование Rhizoctonia solani Нет развития гриба Нет развития гриба Нет развития гриба Нормальное развитие

Результаты, представленные в табл.3, показывают, что 2-[13-(2-гидроксиэтил)-1,5,11,15-тетратиа-3,13-диазациклоэйкозанил]-1-этанол (1в) обладает фунгицидной активностью по отношению к Rhizoctonia solani.

Таблица 4 Оценка влияния 2-[14-(2-гидроксиэтил)-1,5,12,16-тетратиа-3,14-диазациклодокозанил]-1-этанола (1г) на развитие тест-культур грибов (срок инкубации 7 суток, зона подавления, мм) Виды грибов Концентрация, % Контроль 0.1 0.2 0.5 Bipolaris sorokiniana Нет зоны действия Нет зоны действия Нет зоны действия Спорообразование Fusarium oxysporum Спорообразование Спорообразование Спорообразование Спорообразование Rhizoctonia solani Нет развития гриба Нет развития гриба Нет развития гриба Нормальное развитие

Результаты, представленные в табл.4, показывают, что 2-[14-(2-гидроксиэтил)-1,5,12,16-тетратиа-3,14-диазациклодокозанил]-1-этанол (1г) обладает фунгицидной активностью по отношению к Rhizoctonia solani.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что соединения (1а), (16), (1в) и (1г) могут быть использованы при предпосевной обработке семян, при опрыскивании надземной части растения в период бутанизации, при обработке полимерных природных и синтетических материалов.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В отличие от известных в предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются коммерчески доступные формальдегид и 2-аминоэтанол. Предлагаемый способ позволяет в одну технологическую стадию синтезировать индивидуальные N,N'-бис(2-гидроксиэтил)-тетратиадиазациклоалканы с фунгицидной активностью общей формулы (1).

Способ поясняется следующими примерами:

Пример 1. В круглодонную колбу, установленную на магнитной мешалке, при комнатной температуре (~20°C) помещают 1,3-пропандитиол (0.33 мл, 3 ммоль) и 2 мл хлороформа, перемешивают с 37%-ным водным раствором формальдегида (0.5 мл, 6 ммоль) в течение 30 мин, затем добавляют 2-аминоэтанол (0.2 мл, 3 ммоль) и перемешивают 3 ч, экстрагируют хлороформом, сушат CaCl₂, и выделяют 2-[11-(2-гидроксиэтил)-1,5,9,13-тетратиа-3,11-диазациклогексадеканил]-1-этанол (1a) методом колоночной хроматографии на SiO₂ с выходом 82%. Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.5.

Таблица 5 № п/п Исходный α,ω-дитиол HS(CH₂)_nSH Время реакции, час Выход 1, % 1 HS(CH₂)₃SH 3 82 2 HS(CH₂)₃SH 3.5 85 3 HS(CH₂)₃SH 2.5 74 4 HS(CH₂)₄SH 3 77 5 HS(CH₂)₅SH 3 68 6 HS(CH₂)₆SH 3 60

Все опыты проводили при комнатной температуре (~20°C). Исходные формальдегид, α,ω-дитиолы и 2-аминоэтанол взяты в стехиометрическом соотношении 2:1:1.

Физико-химические характеристики соединений (1а-г).* (^*Спектры ЯМР ¹Н и ¹³C регистрировали на спектрометре Broker Avance-400 с рабочими частотами 300.13 и 100.62 МГц, растворитель - CDCl₃ (δ_C 77.10 м.д.). ИК спектры снимали на спектрометре Bruker Vertex 70 v в суспензии в вазелиновом масле. Масс-спектры соединений регистрировали на спектрометре MALDI-TOF Autoflex III (Broker, Germany), в качестве матриц использовали α-циано-4-гидроксикоричную и 2,5-дигидробензойную кислоты и на спектрометре Shimadzu LCMS-2010 EV в режиме химической ионизации при атмосферном давлении (ХИАД). Элементный состав С, Н, N и S определяли на приборе Karlo Erba-1106.

2-[11-(2-Гидроксиэтил)-1,5,9,13-тетратиа-3,11-диазациклогексадеканил]-1-этанол (1а).

Бесцветное масло, R_f0.72 (CH₂Cl₂-EtOH, 5:1).

ИК-спектр, ν/см^-1: 666 (-C-S-C-), 1096 (-C-N-), 1456 (CH₂), 2927 (CH₂).

Спектр ЯМР ¹H (δ, м.д., CDCl₃, J/Гц): 1.77 (м, 4Н, СН₂(7,15)); 2.57 (м, 8Н, СН₂(6, 8, 14, 16)); 2.76 (т, 4H, CH₂(18, 20, ³J=5.4 Гц)); 3.54 (т, 4Н, СН₂(17, 19, V=5.4 Гц)); 3.96 (с, 8Н, СН₂(2, 4, 10, 12)).

Спектр ЯМР ¹³C (δ, м.д.): 29.86 (т, C(7, 15)); 30.32 (т, С(6, 8, 14, 16)); 53.61 (т, С(18, 20)); 56.86 (т, С(2, 4, 10, 12)); 59.00 (т, С(17, 19)).

Найдено (%): C, 43.23; H, 7.81; N, 7.29; S, 33.50. C₁₄H₃₀N₂O₂S₄. Вычислено (%): C, 43.49; H, 7.82; N, 7.24; S, 33.17.

Масс-спектр (MALDI): 386 [M]⁺.

LSMS, m/z (I_отн., %): 387 [M+H]⁺.

2-[12-(2-Гидроксиэтил)-1,5,1,14-тетратиа-3,12-диазациклооктадеканил]-1-этанол (1б).

Бесцветное масло, R_f 0.65 (CH₂Cl₂-EtOH, 5:1).

ИК-спектр, ν/см^-1: 662 (-C-S-C-), 1050 (-C-N-), 1436 (CH₂), 2925 (CH₂).

Спектр ЯМР ¹H (δ, м.д., CDCl₃, J/Гц): 1.67 (с, 8Н, СН₂(7, 8, 16, 17)); 2.66 (с, 8Н, СН₂(6, 9, 15, 18)); 2.85 (т, 4Н, СН₂(20, 22, ³J=5.4 Гц)); 3.62 (т, 4Н, СН₂(19, 21, V=5.4 Гц)); 4.03 (с, 8Н, CH₂(2, 4, 11, 13)).

Спектр ЯМР ¹³C (δ, м.д.): 29.08 (С(7, 8, 16, 17)); 31.57 (С(6, 9, 15, 18)); 54.11 (С(20, 22)); 57.13 (С(2, 4, 11, 13)); 59.24 (С(19, 21)).

Найдено (%): C, 47.26; H, 8.60; N, 7.00; S, 29.00. C₁₆H₃₄N₂O₂S₄. Вычислено (%): C, 46.34; H, 8.26; N, 6.75; S, 30.93.

LSMS, m/z (I_отн., %): 432 [M+H₂O]⁺, 437 [M+Na]⁺.

2-[13-(2-Гидроксиэтил)-1,5,11,15-тетратиа-3,13-диазациклоэйкозанил]-1-этанол (1в).

Бесцветное масло, R_f 0.27 (C₆H₁₄-CH₃CO₂Et-EtOH, 1:4:0.5).

ИК-спектр, ν/см^-1: 665 (-C-S-C-), 1049 (-C-N-), 1435 (CH₂), 2923 (CH₂)(ОН).

Спектр ЯМР ¹H (δ, м.д., CDCl₃, J/Гц): 1.46 (м, 4Н, СН₂(8, 18)); 1.58 (м, 8Н, СН₂(7, 9, 17, 19)); 2.54 (т, 8Н, CH₂(6, 10, 16, 20)); 2.85 (т, 4Н, CH₂(22, 24, ³J=5.4 Гц)); 3.62 (т, 4Н, СН₂(21, 23, ³J=5.4 Гц)); 4.02 (с, 8Н, СН₂(2, 4, 12, 14)).

Спектр ЯМР ¹³C (δ, м.д.): 28.05 (т, C(8, 18)); 29.64 (т, C(7, 9, 17, 19)); 31.94 (т, С(6, 10, 16, 20)); 54.10 (т, С(22, 24)); 57.16 (т, С(2, 4, 12, 14)); 59.15 (т, С(21, 23)).

Найдено (%): C, 48.84; H, 8.56; N, 6.35; S, 29.02. C₁₈H₃₈N₂O₂S₄. Вычислено (%): C, 48.83; H, 8.65; N, 6.33; S, 28.97.

LSMS, m/z (I_отн., %): 465 [M+Na]⁺, 481 [M+K]⁺.

2-[14-(2-Гидроксиэтил)-1,5,12,16-тетратиа-3,14-диазациклодокозанил]-1-этанол (1г).

Бесцветное масло, R_f 0.44 (C₆H₁₄-CH₃CO₂Et-EtOH, 3:3:1).

ИК-спектр, ν/см^-1: 665 (-C-S-C-), 1040 (-C-N-), 1455 (CH₂), 2925 (CH₂).

Спектр ЯМР ¹H (δ, м.д, CDCl₃, J/Гц): 1.36 (уш.с, 8Н, CH₂(8, 9, 19, 20)); 1.56 (м, 8Н, СН₂(7, 10, 18, 21)); 2.53 (т, 8Н, СН₂(6, 11, 17, 22)); 2.84 (т, 4Н, CH₂(24, 26, V=5.4 Гц)); 3.61 (т, 4Н, CH₂(23, 25, ³J=5.4 Гц)); 4.01 (с, 8Н, СН₂(2, 4, 13, 15)).

Спектр ЯМР ¹³C (δ, м.д.): 28.39 (C(8, 9, 19, 20)); 29.90 (C(7, 10, 18, 21)); 32.01 (C(6, 11, 17, 22)); 54.08 (C(24, 26)); 57.15 (C(2, 4, 13, 15)); 59.10 (C(23, 25)).

Найдено (%): C, 51.05; H, 9.01; N, 6.03; S, 27.19. C₂₀H₄₂N₂O₂S₄. Вычислено (%): C, 51.02; H, 8.99; N, 5.95; S, 27.24.

LSMS, m/z (I_отн., %): 493 [M+Na]⁺, 509 [M+K]⁺.

Изобретение относится к области органической химии, в частности, к способу получения N,N'-бис-(2-гидроксиэтил)тетратиадиазациклоалканов общей формулы (1). Сущность способа заключается во взаимодействии смеси формальдегида и α,ω-дитиола с 2-аминоэтанолом при мольном соотношении формальдегид : α,ω-дитиол : 2-аминоэтанол = 2:1:1 при комнатной температуре (~20°C) и атмосферном давлении в течение 2.5-3.5 ч. Также изобретение относится к применению соединений формулы (1) в качестве средства с фунгицидной активностью для борьбы с грибковыми заболеваниями сельскохозяйственных культур. Технический результат - получение соединений формулы (1), обладающих фунгицидной активностью против Bipolaris sorokiniana и Rhizoctonia solani. 2 н.п. ф-лы, 5 табл., 1 пр.

1. Способ получения N,N'-бис(2-гидроксиэтил)-тетратиадиазациклоалканов общей формулы (1):

отличающийся тем, что предварительно приготовленную при 20°C смесь формальдегида и α,ω-дитиола подвергают взаимодействию с 2-аминоэтанолом при мольном соотношении формальдегид : α,ω-дитиол : 2-аминоэтанол = 2:1:1 при температуре ~20°C и атмосферном давлении в течение 2.5-3.5 ч.

2. Применение 2-[11-(2-гидроксиэтил)-,5,9,13-тетратиа-3,11-диазациклогексадеканил]-1-этанола в качестве средства с фунгицидной активностью для борьбы с грибковыми заболеваниями сельскохозяйственных культур по отношению к Bipolaris sorokiniana и Rhizoctonia solani и 2-[12-(2-гидроксиэтил)-1,5,10,14-тетратиа-3,12-диазациклооктадеканил]-1-этанола, 2-[13-(2-гидроксиэтил)-1,5,11,15-тетратиа-3,13-диазациклоэйкозанил]-1-этанола и 2-[14-(2-гидроксиэтил)-1,5,12,16-тетратиа-3,14-диазациклодокозанил]-1-этанола по отношению к Rhizoctonia solani.