3,7-ДИТИА-1,5-ДИАЗАБИЦИКЛО[3.3.0]ОКТАН - СРЕДСТВО С ФУНГИЦИДНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2012 года по МПК C07D513/04 A01N43/90 A01P3/00 

Предлагаемое изобретение относится к области новых средств для борьбы с микроскопическими грибами при защите растений и материалов, конкретно к соединению 3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.0]октану общей формулы (1) в качестве средства борьбы против Bipolaris sorokiniana, Aspergillus fumigates, Aspergillus niger.

Известен многокомпонентный фунгицид позаконазол, в составе которого содержится оптически активное производное тетрагидрофурана, общей формулы (2), предназначенный для борьбы с грибковыми заболеваниями Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporum, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger (http://www.pharmateca.ru/magazines/source/2008/05/pdf/ft159_is11.pdf).

Для производства известного фунгицида необходимо использование труднодоступных оптически активных и дорогостоящих исходных реагентов, процесс получения фунгицида многостадиен.

Известен (H.Kanno. Pure & Appl. Chem. 1987. Vol.59. №8. P.1027-1032) фунгицид бупрофезин общей формулы (3), структура которого содержит тиадиазинановый цикл, предназначенный для борьбы с грибковыми заболеваниями сельскохозяйственных культур.

Производство известного фунгицида является двухстадийным и базируется на использовании труднодоступных исходных реагентов.

Известен многокомпонентный препарат для защиты растений - фунгицидное средство в форме коллоидного раствора, активным веществом которого является 1-[2-(2,4-дихлорфенил)-4-пропил-1,3-диоксолан-2-ил-метил]-1Н-1,2,4-триазол (пропиконазол), многостадийный синтез которого требует использования дорогостоящих исходных соединений (Костенко С.В., Соколова Л.А., Подзоров В.В., Каракотов С.Д. Патент РФ 2125797 от 10.02.1999).

Наиболее близким аналогом является фунгицидное средство для борьбы с грибковыми заболеваниями растений на основе производных тиазолил-5-карбонамида формулы 4

где R₃ - 2-фуранил, 2-тиенил, 3-фуранил, 3-тиенил; R₁, R₂ - циклопропил, C₁-C₄ - алкил, CH₂-O-R₄, R₄-C₁-C₄ - алкил (Адольф Хубеле, Патент РФ 2070197 от 10.12.1996) и фунгицидное средство для борьбы с нежелательными грибами при защите растений и материалов на основе производных бензатриазола и их солей формулы 5

Х₁-Н, Hal, NO₂, AlkHal с C₁-С₆; Х₂-Н, Hal, C₁-C₈, NO₂, OHal, AlkHal с C₁-С₆; Х₃-Н, Hal, C₁-C₈, AlkHal с C₁-С₆ (Л.Ассман, Р.Тиманн, М.Кулер, X.Шраге, К.Штенцель. Патент РФ 2158740).

Синтезы указанных соединений многостадийны и базируются на использовании дорогостоящих соединений.

Достоинством изобретения является использование соединения тиадиазолового ряда в качестве средства с фунгицидной активностью, синтезируемого в одну технологическую стадию из доступных исходных реагентов.

Результат достигается тем, что в качестве соединения тиазолового ряда, обладающего фунгицидной активностью, предлагается 3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.0]октан формулы (1).

Способ получения 3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.0]октана формулы (1) основан на циклоконденсации доступного сероводорода с дешевыми и выпускаемыми промышленностью формальдегидом и гидразином. Целевой продукт (3) получают с выходами 60-88% (Хафизова С.Р., Ахметова В.Р., Тюмкина Т.В., Халилов Л.М., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Многокомпонентная гетероциклизация гидразина, сероводорода и формальдегида. Изв. АН. Сер. хим. 2004, 8, 1652-1656; Ахметова В.Р., Надыргулова Г.Р., Хафизова С.Р., Хайруллина P.P., Парамонов Е.А., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Циклоконденсация гидразина, формальдегида и сероводорода в присутствии кислот и оснований. Журнал органической химии. 2006, 42, 52-54).

Выявление фунгицидной активности осуществлено с использованием Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxsporium, Aspergillus fumigates и Aspergillus niger, вызывающих различные заболевания сельскохозяйственных растений, в том числе и корневые гнили зерновых культур (Микроорганизмы-возбудители болезней растений / Под ред. Билай В.И. - Киев: Наукова думка, 1988, 552 с.). Отметим, что Aspergillus fumigates и Aspergillus niger являются также распространенными контаминантами различных материалов, способных вызывать аллергические реакции и микозы у людей с ослабленной иммунной системой (Саттон Д., Фотергилл А., Ринальди М. Определитель патогенных и условно аптогенных грибов. - М.: Мир, 2001, 486 с.). Микроскопические грибы поддерживаются в коллекции микроорганизмов Института биологии УНЦ РАН.

Для испытаний использовали растворы (1) в ДМФА. Оценка влияния растворителя ДМФА на тест-культуры грибов показала отсутствие негативного воздействия на развитие микроскопических грибов.

Результаты, представленные в таблице, показывают, что действие (1) на микроскопические грибы обусловлено чувствительностью культур, т.к. не выявлено статистически значимой зависимости степени влияния концентрации (3) вещества на развитие грибов.

Таблица Фунгицидная активность раствора 3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.0]октана (1) в ДМФА через 7 суток инкубирования Тест-культура 0,04% 0,09% 0,13% 0,16% 0,2% Контроль Bipolaris sorokiniana Нет развития Нет развития Нет развития Нет развития Нет развития Спорообразов. Fusarium oxsporium 29,8±17,3* 23.4±11.6* 24,8±4,6*     Спорообразов. Aspergillus fumigates Спорообразов.** Нет развития Нет развития Нет развития Нет развития Спорообразов. Aspergillus niger Нет развития Нет развития Нет развития Нет развития Нет развития Спорообразов. * - колонии, выросшие вне зоны действия вещества, существенно отличаются по морфологии от типичных для вида ** - колонии имеют нетипичную пигментацию

Полученные результаты свидетельствуют о том, что соединение (1) может быть использовано при предпосевной обработке семян, при опрыскивании надземной части растения в период бутонизации, при обработке полимерных природных и синтетических материалов.

Существенные отличия предлагаемого способа

Соединение (1) является эффективным средством борьбы против Bipolaris sorokiniana, Aspergillus fumigates, Aspergillus niger, его синтез осуществляется в одну технологическую стадию исходя из доступных реагентов в отличие от многостадийных синтезов известных средств, применяемых для борьбы с грибковыми заболеваниями растений и материалов.

Общая методика оценки фунгицидной активности соединения (1)

Оценку фунгицидной активности проводили методом диффузии в агар (Практикум по микробиологии / Под ред. Егорова Н.С. - М.: Изд-во МГУ, 1976, 307 с.).

Изобретение относится к области новых средств для борьбы с грибковыми заболеваниями растений, конкретно к соединению 3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.0]октану в качестве средства борьбы против Bipolaris sorokiniana, Aspergillus fumigates, Aspergillus niger, синтез которого осуществляется в одну стадию исходя из доступных реагентов в отличие от многостадийных синтезов известных средств, применяемых для борьбы с грибковыми заболеваниями растений и материалов. 1 табл.

Средство для борьбы с грибковыми заболеваниями сельскохозяйственных культур Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxsporium, Aspergillus fumigates и Aspergillus niger, отличающееся тем, что в качестве действующего вещества используют 3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.0]октан формулы (1)