ЭКСТРУДАТЫ С ИГЛОВИДНЫМИ ДЕЙСТВУЮЩИМИ ВЕЩЕСТВАМИ Российский патент 2015 года по МПК A61K9/00 A61K9/14 A61K9/16 A61K47/14 A61K47/44 

Изобретение относится к экструдатам, содержащим по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество в форме игл, причем отношение размера игловидных частиц фармацевтически активного вещества к диаметру стренги составляет по меньшей мере 1:15, а также к применению указанных экструдатов для изготовления лекарственных средств.

Маскирование вкуса горьких лекарств является важной предпосылкой для улучшения комплаентности лекарственных средств, используемых не только для лечения человека (в частности, в педиатрии), но и в ветеринарии. Наиболее простым методом маскирования вкуса подобных лекарств является добавление ароматических веществ, однако в случае очень горьких и очень хорошо растворимых в воде действуюих веществ могут возникать проблемы (Бинц, 1996): Известно также о маскировании вкуса путем переработки действующего вещества с гидрофобным наполнителем в грануляты (Kalbe, Hopkins, 1998). Другой возможностью маскирования вкуса является снабжение лекарственных форм покрытием. При этом материалами покрытия являются, например, продукт Eudragit E (Сеrеa и другие, 2004; Lovrecich и другие, 1996; Ohta, Buckton, 2004; Petereit, Weisbrod, 1999), шеллак (Pearnchob и другие, 2003b; Pearnchob и другие, 2003а) или производные целлюлозы (AI-Omran и другие, 2002; Li и другие, 2002; Shirai и другие, 1993). Недостатком продукта Eudragit E является то, что маскирование вкуса с его использованием основано на ионном взаимодействии между катионным вспомогательным веществом и анионными действующими веществами. Недостаток шеллака состоит в том, что он является природным полимером, который может обладать варьируемым составом. Кроме того, нанесение покрытия на лекарственные формы представляет собой дополнительную затратную и требующую времени технологическую операцию. Описаны также твердые дисперсии хинолонкарбоновых кислот или нафтиридонкарбоновых кислот в нерастворимой шеллачной матрице (Cabrera, 2002).

Кроме того, для маскирования вкуса лекарств используют ионообменные смолы и комлексы включения. Применимость ионообменных смол ограничена тем, что лекарство должно обладать ионными свойствами (Chun, Choi, 2004; Lu и другие, 1991; Prompruk и другие, 2005). Комлексы включения могут быть наполнены лишь незначительными количествами лекарств (Sohi и другие, 2004).

Для маскирования вкуса можно использовать также липидные основы. Так, например, описаны монолитные лекарственные формы на основе твердого жира, которые дополнительно содержат используемые для маскирования вкуса лецитин и сахаристые вещества (Suzuki и другие, 2003; Suzuki и другие, 2004). Недостатком указанных лекарственных форм является необходимость полного плавления липидов во время их изготовления, что может обусловливать отсутствие физической стабильности. Кроме того, в качестве липофильных связующих при низкотемпературной экструзии используют твердый жир, дистеарат глицерина и стеариновую кислоту, причем в качестве покрытия для маскирования вкуса в данном случае также следует использовать Eudragit E (Breitkreutz и другие, 2003). Описана также экструзия жиров ниже точки их плавления для изготовления лекарственных форм, однако маскирование вкуса не является целью подобной экструзии (Reitz, Kleinebudde, 2007; Windbergs и другие, 2008).

Маскирующие вкус препараты с ингибиторами типа хинолона на основе гиразы получают путем смешивания действующего вещества с высшими жирными кислотами и при необходимости другими добавками, нагревания полученной смеси и реализуемого после охлаждения гранулирования или измельчения до порошкообразного состояния (Ahrens и другие, 1998). Кроме того, известно об изготовлении гранул на основе восков (Adeyeye, Price, 1991; Adeyeye, Price, 1994; Zhou и другие, 1996; Zhou и другие, 1998). Соответствующие исследования показывают, что высвобождение действующих веществ зависит от точки плавления используемого воска и его содержания в грануле. Чем выше точка плавления воска и его содержание в грануле, тем с меньшей скоростью высвобождают действующие вещества. Другая возможность маскирования вкуса состоит в изготовлении сердцевины из какао масла или твердого жира и действующего вещества, которую снабжают покрытием из альгината натрия или каррагенана (смотри Kirn, Choi, 2004). Однако жир подвергают полному плавлению, что неблагоприятно отражается на стабильности, а, кроме того, нанесение покрытия представляет собой дополнительную технологическую операцию.

Описан также продукт Compritol® 888 АТО в качестве образующего матрицу компонента. Гранулы состоят из расплавленного продукта Compritol®, действующего вещества и полисахаридного покрытия (Mirghani и другие, 2000). В соответствии с другим исследованием матричные таблетки прессуют непосредственно из смеси порошков или измельченной до порошкообразного состояния твердой дисперсии. Таблетки из измельченной до порошкообразного состояния твердой дисперсии характеризуются более эффективным маскированием вкуса, однако для их изготовления необходимо полностью расплавить Compritol® (Li и другие, 2006). Согласно другой публикации (Barthelemy и другие, 1999) Compritol® используют для нанесения покрытия на пеллеты и гранулы теофиллина. При этом также необходимо полностью расплавлять жир.

Использование фосфолипидов позволяет маскировать горький вкус без воздействия на другие вкусовые характеристики (Katsuragi и другие, 1997; Takagi и другие, 2001). Кроме того, добавление фосфолипидов оказывает влияние на кристалличность липидов, что может обусловливать нестабильность (Schubert, 2005). Маскирование вкуса порошков можно осуществлять путем наслаивания мелких частиц вспомогательного вещества на более крупные частицы действующего вещества (Ваrrа и другие, 1999).

Описан также корм для животных, в который посредством экструзии вводят действующие вещества (Huber и другие, 2003). Согласно другой публикации (Petereit и другие, 2003) посредством экструзии расплава лекарства с основным характером и метакрилатного полимера получают экструдаты с замаскированным вкусом, которые измельчают в гранулят или порошок, причем быстро диссоциирующую лекарственную форму получают путем смешивания обоих компонентов со среднецепной или длинно-цепной жирной кислотой в расплаве. После застывания продукт измельчают и внедряют в водорастворимую матрицу (Petereit и другие, 2004). Исследуют лекарственные средства с контролируемым высвобождением действующего вещества, которое содержится в липидной матрице из сложных эфиров бегеновой кислоты и гидрофобного разбавителя (Nabil и другие, 1998). В другой публикации (Thombre, 2004) описан предназначенный для любительских животных препарат в мультизернистой форме с маскирующей вкус добавкой.

В зависимой немецкой заявке «Экструдаты с улучшенным маскированием вкуса» с регистрационным номером 102007026550.8 (смотри также соответствующую РСТ-заявку РСТ/ЕР2008/004218) описаны используемые в фармацевтике экструдаты с диаметром стренг 0,5 мм и менее. Указанные экструдаты пригодны для маскирования вкуса лекарств.

Однако в случае экструзии смесей, содержащих действующие вещества в форме игл, неожиданно возникает проблема, состоящая в том, что если кристаллы используемого лекарства обладают игольчатой формой, реализация стабильного и воспроизводимого производственного процесса невозможна даже при том условии, что длина игл гораздо меньше диаметра стренг. Производственные затруднения в случае переработки игловидных лекарств в принципе возникают и при осуществлении других технологических процессов. В ряде работ показано, что свойства порошков и изготавливаемых из них таблеток зависят от формы частиц используемых действующих веществ (Alderborn, Nystrom, 1982; Wong, Pilpel, 1990). Так, например, парацетамол в игловидной форме обладает гораздо меньшей пригодностью для прессования в таблетки по сравнению с другими формами кристаллов, что проявляется в сводчатой конфигурации таблеток и неудовлетворительной текучести порошка (Wang, Zhang, 1995). В случае ибупрофена с игольчатой формой кристаллов также обнаружена очень низкая текучесть и неудовлетворительные когезионные и адгезионные свойства, причем для прессования и таблетирования необходим повышенный расход энергии, а получаемые таблетки отличаются отсутствием механической стабильности. Агломерация кристаллов или перекристаллизация в изометрическую форму позволяет существенно повысить пригодность ибупрофена для таблетирования (Jbilou и другие, 1999; Rasenack, Muller, 2002).

Из технологии выработки стекла методом экструзии известно об упорядочении игловидных частиц в направлении экструзии. При этом ориентация частиц необходима для обеспечения анизотропных свойств стекол (Moisescu и другие, 1999). В процессе экструзии расплава вязкость размягченной стекломассы, содержащей игловидные частицы, существенно превышает вязкость размягченной стекломассы с изометрическими частицами (Yue и другие, 1999).

В случае если частицы обладали бы гораздо меньшими размерами по сравнению с диаметром стренги (например, в пять раз), специалисты сталкивались бы с менее серьезными проблемами, прежде всего поскольку при этом они могли бы допускать, что частицы ориентированы в благоприятном для экструзии параллельном направлении.

При реализации процесса экструзии содержащих игловидные действующие вещества смесей неожиданно сталкиваются с проблемой, состоящей в том, что в экструдере перед пластиной с фильерами образуются скопления, которые блокируют отверстия фильер, что обусловливает повышение давления перед пластиной. Кроме того, порошкообразные смеси обладают низкой текучестью, в связи с чем при высоких скоростях процесса экструзии поддерживать постоянство их дозирования удается лишь с большим трудом.

В случае игловидных действующих веществ существуют различные варианты удовлетворительного решения проблемы экструзии, однако варьирование рецептуры, например, варьирование типа липидной основы, добавление других вспомогательных веществ или эксперименты с варьируемым содержанием действующих веществ не приводят к необходимой оптимизации процесса экструзии. Кроме того, можно использовать пластину с фильерами с плавным расширением подводящего канала в направлении экструзии, однако в рассматриваемом случае при известных условиях это приводит к снижению стабильности процесса экструзии. К существенным изменениям не приводит также экструзия через пластину с фильерами, обладающими особенно гладкими внутренними поверхностями. Оптимизации экструзии невозможно достичь и путем варьирования конфигурации червяка экструдера. Наряду с этим можно варьировать технологические параметры, такие как температура экструзии, скорость дозирования и частота вращения червяка. Температуре экструзии может соответствовать диапазон от температуры, которая на 20°С ниже области плавления липида, до области плавления липида. При слишком низкой температуре экструзии происходит быстрое закупоривание фильер и чрезвычайно быстрое повышение давления экструзии, в то время как при слишком высокой температуре экструзии липиды полностью плавятся и выходят из фильер в виде мягкой пасты.

Выясняется, что определенной оптимизации процесса экструзии можно достичь благодаря использованию фильер с большим диаметром. Поскольку ни одно из других изменений не позволяет решающим образом оптимизировать указанный процесс, осуществляют размол порошкообразного действующего вещества (например, в воздухструйной мельнице), сопровождающийся измельчением игловидных кристаллических структур. Выясняется, что в случае достаточно малого размера частиц экструдаты можно изготавливать без всяких проблем. В случае достаточно тонкого измельчения действующего вещества процесс экструзии как правило протекает равномерно, воспроизводимо и при постоянном давлении даже при высоком содержании лекарства (например, до 50% или даже до 80%) и диаметре фильер, составляющем, например, 0,3 мм или даже 0,2 мм.

В соответствии с этим настоящее изобретение относится к:

- экструдатам, содержащим по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество в форме игл, отличающимся тем, что отношение размера частиц игловидного фармацевтически активного вещества к диаметру стренг составляет по меньшей мере 1:15,

- применению указанных экструдатов для изготовления лекарственных средств.

Отношение размера частиц игловидных фармацевтически активных веществ к диаметру стренг обычно составляет по меньшей мере 1:15, предпочтительно по меньшей мере 1:20, особенно предпочтительно по меньшей мере 1:25, еще более предпочтительно по меньшей мере 1:50, в частности, по меньшей мере 1:100.

При этом под размером частиц следует подразумевать показатель d(0,9), который в сомнительных случаях определяют методом лазерной дифрактометрии. Согласно настоящему изобретению под показателем d(0,9) подразумевают распределение частиц по размерам в пересчете на объем, в соответствии с которым 90% всех частиц обладают размером (диаметром), меньшим или равным значению указанного показателя (иногда указанный показатель обозначают также d(90) или d(v,90), причем обозначение d(v,90) используют, чтобы подчеркнуть то обстоятельство, что речь идет о распределении частиц по размерам в пересчете на объем). Аналогичным образом следует понимать смысл показателей d(0,5), d(0,1) и так далее. Указываемые в настоящем описании размеры частиц определяют методом лазерной дифракции с использованием прибора Mastersizer 2000 (диспергирующий блок Hydro 2000G) фирмы Malvern и режима обработки данных дифракции Фраунхофера, поскольку значения показателя преломления частиц действующего вещества не были известны. При этом надлежащее количество растворенного образца подвергают предварительному диспергированию при перемешивании в 2-3 мл дисперсионной среды (например, в водном растворе диоктилнатрийсульфосукцината концентрацией 0,1% в случае празиквантела или в этаноле в случае мезалазина). Полученную дисперсию при перемешивании (300 об/мин) и циркуляции насосом (900 об/мин) вводят в диспергирующий блок прибора и выполняют измерение. Размер частиц после обработки результатов измерения с использованием соответствующей программы выражают в виде значений показателя d(0,9) (соответственно d(0,5) и так далее).

Частицы действующих веществ, которые достаточно хорошо растворимы в общеупотребительных растворителях (например, частицы кофеина), подвергают сухому диспергированию в соответствующем устройстве (например, Scirocco 2000 dry powder feeder) в потоке воздуха под давлением 0,5 бар.

Диаметр стренг предлагаемых в изобретении экструдатов предпочтительно составляет не более 0,5 мм, особенно предпочтительно не более 0,3 мм. Обычно можно использовать экструдаты диаметром 0,1 мм, предпочтительно 0,2 мм. В случае нецилиндрических экструдатов максимальное расстояние между гранями или максимальная длина эллипса составляет 0,5 мм, предпочтительно 0,3 мм.

Экструдаты содержат пригодную для экструзии основу из способного к термопластичному деформированию материала или смеси нескольких способных к термопластичному деформированию материалов, а также при необходимости другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и добавки.

Основа состоит из способных к термопластичному деформированию материалов, таких как полимеры, например, полиакрилаты или производные целлюлозы, липиды, например, ацилглицериден, поверхностно-активные вещества, например, моностеарат глицерина или стеарат натрия, макроголы, например, полиэтиленгликоль 6000, и сахара, соответственно сахарные спирты, например, маннит или ксилит. Предпочтительно используют липидную основу. В качестве липидной основы пригодны, например, жиры, прежде всего сложные эфиры глицерина, предпочтительно сложные эфиры глицерина с жирными кислотами с 12-24 атомами углерода. К пригодным сложным эфирам глицерина относятся диэфиры глицерина, например, такие как глицериндибегенат, триэфиры глицерина, например, такие как глицеринтрилаурат, глицеринтримиристат, глицеринтрипальмитат или глицеринтристеарат, а также смеси сложных моноэфиров, диэфиров и триэфиров глицерина, например, такие как глицеринпальмитостеарат. Пригодными являются также триглицериды на основе кокосового масла, пальмового масла и/или пальмоядрового масла (например, коммерчески доступные твердые жиры под торговым названием Witocan®). Кроме того, можно использовать моноголицериды или диглицериды лимонной кислоты и/или молочной кислоты.

Помимо этого можно использовать воска, прежде всего воска с 30-60 атомами углерода, такие как цетилпальмитат.

Подобные липиды являются коммерчески доступными продуктами, поставляемыми на рынок, например, под торговыми названиями Precirol®, Compritol® и Dynasan®.

Особенно предпочтительным представителем сложных диэфиров глицерина является, например, глицериндибегенат (например, продукт Compritol® 888 АТО, который содержит главным образом глицериндибегенат, а также глицеринмонобегенат и глицеринтрибегенат). Особенно предпочтительными представителями сложных триэфиров глицерина являются, на пример, глицеринтримиристат (в частности, Dynasan® 114), глицеринтрипальмитат (в частности, Dynasan® 116) и глицеринтристеарат (в частности, Dynasan®118).

Жировые основы предпочтительно являются порошкообразными продуктами. Многие липиды являются полиморфными веществами, которые в известных условиях при изменениях температуры и давления способны образовывать метастабильные формы. При хранении в известных условиях может происходить превращение модификаций и образование стабильных модификаций. Согласно литературным данным [Reitz, Kleine-budde, 2007; Windbergs и другие, 2008] сложные триэфиры глицерина (например, продукты Dynasan®), прежде всего глицеринтримиристат (Dynasan 114®), глицеринтрипальмитат (например, Dynasan® 116) или глицеринтристеарат (например, Dynasan® 118), характеризуются относительной стабильностью к указанным выше изменениям, в связи с чем они особенно пригодны для использования в качестве липидной основы для лекарственных средств.

Используемые в качестве жировой основы коммерчески доступные вещества прежде всего нередко являются смесями, например, моноглицеридов, диглициридов и/или триглицеридов. По сравнению с подобными смесями более предпочтительными являются однородные жировые основы, состоящие преимущественно лишь из одного компонента: Препараты, изготавливаемые с использованием подобных вспомогательных веществ, отличаются высокой стабильностью при хранении.

Подлежащее использованию количество основы (из способных к термопластичной деформации материалов) зависит от количество прочих ингредиентов экструдатов. Основу обычно используют в количестве от 15 до 99% масс., предпочтительно от 20 до 99% масс., особенно предпочтительно от 25 до 80% масс., еще более предпочтительно от 30 до 70% масс.

Используемые основы, в частности, липидные основы, как правило характеризуются диапазоном температур плавления, нижней границе которого обычно соответствует по меньшей мере 50°С, предпочтительно по меньшей мере 60°С.

Предлагаемые в изобретении экструдаты при необходимости могут содержать одно или несколько других вспомогательных веществ и добавок. К пригодным вспомогательным веществам и добавкам относятся средства для регулирования текучести (предпочтительно коллоидный диоксид кремния) в концентрации от 0,2 до 2% масс., смазки (предпочтительно стеарат магния или дибегенат кальция) в концентрации от 0,2 до 5% масс. и поверхностно-активные вещества (предпочтительно лецитин) в концентрации от 0,5 до 10% масс. Кроме того, можно использовать антиоксиданты, например, бутилгидроксианизол или бутилгидрокситолуол, которые используют в обычных количествах, как правило составляющих от 0,01 до 0,5% мacc., предпочтительно от 0,05 до 0,2% масс. Высвобождением действующего вещества можно управлять, например, благодаря добавлению так называемых поробразователей. К последним относятся, например, сахара, в особенности лактоза, полиолы, прежде всего маннит или полиэтиленгликоли (ПЭГ), предпочтительно от ПЭГ 1500 до ПЭГ 10000, особенно предпочтительно от ПЭГ 1500 до ПЭГ 6000, в частности, ПЭГ 1500 (Macrogol 1500). Поробразователь используют в концентрации от 5 до 40% масс., предпочтительно от 5 до 20% масс. Другой возможностью оказания воздействия на высвобождение действующего вещества является добавление вспомогательных средств для распада. Кроме того, можно использовать так называемые вещества дезинтегранты, такие как кросповидон, кроскармеллоза натрия или сшитый натрийкарбоксиметилкрахмал. Дезинтегранты используют в концентрации от 1 до 15% масс., предпочтительно от 3 до 10% масс. В качестве соответствующей альтернативы можно использовать вещества, которые обладают растворимостью в кислотах и/или высвобождают диоксид углерода, такие как карбонат магния или карбонат кальция. Высвобождающие диоксид углерода вещества используют в концентрации от 5 до 15% масс., предпочтительно от 5 до 10% масс.

Кроме того, предлагаемые в изобретении экструдаты могут содержать антистатические средства. В частности, антистатики рекомендуется использовать в том случае, если электростатические заряды оказывают негативное влияние на экструзию. Электростатические заряды могут обусловливать закупоривание отверстий фильер, которое можно предотвращать путем добавления антистатиков. В качестве антистатиков предпочтительно можно использовать полиэтиленгликоль, особенно предпочтительно полиэтиленгликоль от ПЭГ 1500 до ПЭГ 6000. Для проявления антистатического эффекта полиэтиленгликоль предпочтительно должен находиться в порошкообразном состоянии и плавиться в процессе экструзии. В соответствии с этим в случае использования в качестве антистатика полиэтиленгликоля температура его плавления должна быть достаточно низкой, чтобы при экструзии плавился полиэтиленгликоль, а не используемая жировая основа. На практике статические заряды возникают при использовании не всех основ. Статические заряды наблюдают прежде всего в случае использования сложных триэфиров на основе глицерина и жирных кислот, например, таких как глицеринтримиристат, глицеринтрипальмитат или глицеринтристеарат.В связи с этим в случае использования подобных основ для обеспечения беспроблемной экструзии к подлежащей экструдированию смеси рекомендуется добавлять антистатик. Антистатики используют в концентрации, составляющей по меньшей мере 5% масс., предпочтительно по меньшей мере 10% масс. Концентрация антистатика обычно не превышает 30% масс.

В качестве фармацевтически активных веществ можно использовать действующие вещества лекарственных средств, а именно прежде всего действующие вещества, которые должны скрывать неприятный вкус.

Согласно изобретению используют действующие вещества, которые находятся в виде игл. Речь при этом как правило идет об игловидных кристаллах.

Под иглами, соответственно игловидными частицами, в данном случае подразумевают частицы, длина которых значительно превышает диаметр, причем отношение длины к диаметру составляет по меньшей мере более 3:1, предпочтительно более 5:1, особенно предпочтительно более 10:1, еще более предпочтительно более 20:1. Поскольку иглы как правило не обладают круглым сечением, в случаях сомнения под «диаметром» подразумевают перпендикулярный длине максимальный размер.

Поскольку необходимость в плавлении действующих веществ отсутствует, выбор игловидного действующего вещества в принципе не ограничен жесткими рамками. В связи с присущим экструдатам эффектом маскирования вкуса они предпочтительно могут содержать действующие вещества с неприятным, например, горьким вкусом.

Действующие вещества могут являться, например, представителями следующих групп: антибиотики, средства против простейших паразитов, антигельминтные средства, средства, стимулирующие обмен веществ, и противовоспалительные вещества.

К действующим веществам, очевидно, относятся также игловидные соли и сольваты.

Конкретным примером действующего вещества может служить мезалазин. Мезалазин является противовоспалительным лекарством, используемым против хронических воспалительных кишечных заболеваний. Мезалазин очень трудно растворим в воде, обладает точкой плавления 280°С и игловидной формой кристаллов.

Другим примером действующего вещества является кристаллический кофеин.

Конкретным примером предпочтительного игловидного действующего вещества является празиквантел, давно известный антигельминтик, который обладает эффективностью против ленточных гельминтов и шистосомов. Празиквантел трудно растворим в воде, обладает точкой плавления 139°С и игловидной формой кристаллов. Обычно используют измельченный в стержневой мельнице празиквантел с размером частиц 25 мкм (измеренный методом лазерной дифрактометрии показатель d(0,9) на фиг.1).

Внедрение действующего вещества в липофильную матрицу позволяет обеспечить его замедленное высвобождение, которое определяется природой конкретно используемого действующего вещества.

Количество используемого в экструдатах действующего вещества зависит от его активности и необходимой дозировки. Согласно изобретению можно изготавливать также экструдаты с высоким содержанием действующего вещества, достигающим 80% масс., предпочтительно 70% масс., особенно предпочтительно 60% масс. Обычному содержанию действующего вещества, например, соответствует интервал от 1 до 80% масс., предпочтительно от 5 до 70% масс., особенно предпочтительно от 30 до 60% масс.

Предлагаемые в изобретении экструдаты изготавливают путем смешивания исходных материалов, то есть фармацевтически активного(-ых) вещества(-в), основы и при необходимости используемых вспомогательных веществ и добавок, и последующего экструдирования смеси. Экструзию смеси предпочтительно осуществляют при температуре, при которой полное плавление способных к термопластичному деформированию материалов отсутствует, то есть обычно в температурном интервале от комнатной температуры, предпочтительно от 40°С, до температуры ниже области плавления термопластично деформируемых материалов. На практике речь при этом обычно идет об области плавления соответствующей основы. Экструзию как правило осуществляют при температуре, которая ниже нижней температурной границы области плавления основы, прежде всего жировой основы, не менее чем на 20°С, предпочтительно не менее чем на 15°С, особенно предпочтительно не менее чем на 10°С. Экструзию обычно осуществляют при температуре, которая не превышает нижнюю температурную границу области плавления основы и предпочтительно на 1°С ниже ее, особенно предпочтительно на 5°С ниже ее. Целью при этом является предотвращение экструзии продукта в виде мягкой пасты. Процесс экструзии следует осуществлять при максимально возможном постоянстве температуры экструдируемого материала. Для осуществления подобной экструзии особенно пригодны обогреваемые червячные экструдеры, прежде всего двухчервячные экструдеры. Экструдированная стренга предпочтительно обладает круглым поперечным сечением и указанным выше диаметром. Экструдированную стренгу можно подвергать измельчению непосредственно на стадии экструзии ножом или на отдельной стадии путем щадящего размола в обычной мельнице, например, в центробежной мельнице. Размер частиц получаемого при этом продукта зависит от диаметра используемой фильеры, причем максимальная длина измельченных стренг в три раза превышает их диаметр. Типичный размер частиц составляет, например, от 300 до 500 мкм, а также, при меньшем диаметре фильеры, от 200 до 500 мкм. Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения измельченный материал дополнительно можно подвергать просеиванию. Путем просеивания можно удалить мелкодисперсную фракцию.

Неоднократно приводимое в настоящем описании указание, что изготовление экструдатов осуществляют при температуре ниже точки плавления основы, следует понимать таким образом, что экструдаты получают при указанных выше температурах экструзии, при которых отсутствует полное плавление термопластичной основы. Другие компоненты, например, такие как действующие вещества, часто обладают более высокой точкой плавления. Подобные экструдаты пригодны для маскирования вкуса ингредиентов с неприятным вкусом.

Предлагаемые в изобретении экструдаты после щадящего измельчения при необходимости можно подвергать дополнительной переработке в пригодные лекарственные формы. Для подобной дополнительной переработки в некоторых случаях требуется добавление других вспомогательных веществ. Предпочтительной лекарственной формой согласно изобретению являются таблетки, которые в некоторых случаях могут обладать формой, соответствующей их целевому применению. Другими возможными лекарственными формами являются пасты, суспензии, пакеты-саше, капсулы и тому подобное.

Предлагаемые в изобретении экструдаты, соответственно лекарственные средства, в общем случае пригодны для применения человеком и животными. Их предпочтительно используют в сфере содержания животных и животноводстве для применения на сельскохозяйственных, племенных, зоопарковых, лабораторных, подопытных и любительских животных, а именно прежде всего млекопитающих.

К сельскохозяйственным и племенным животным относятся млекопитающие, например, такие как крупный рогатый скот, лошади, овцы, свиньи, козы, верблюды, индийские водяные буйволы, ослы, кролики, лани, северные олени, пушные звери, в частности, норка, шиншилла и енот, а также птицы, например, такие как куры, гуси, индюшки, утки, голуби и страусы. Примерами предпочтительных сельскохозяйственных животных являются коровы, овцы, свиньи и куры.

К лабораторным и подопытным животным относятся собаки, кошки, кролики и грызуны, такие как мыши, крысы, морские свинки и золотистые хомяки.

К любительским животным относятся собаки, кошки, лошади, кролики, грызуны, такие как золотистые хомяки, морские свинки и мыши, а также рептилии, земноводные и птицы, предназначенные для домашнего и зоопаркового содержания.

Применение экструдатов обычно осуществляют непосредственно или в виде пригодных препаратов (лекарственных форм) энтерально, особенно орально.

Кишечное применение осуществляют, например, орально в виде гранулятов, таблеток, капсул, паст, суспензий или лекарственного корма. Одним из возможных вариантов орального применения является так называемая подкормка: речь при этом идет о порошке, грануляте или пасте, которые добавляют к корму и дают животным вместе с этим кормом.

Пригодными композициями являются:

твердые композиции, например, такие как грануляты, пеллеты, таблетки, болюсы и содержащие действующие вещества формованные изделия.

С целью изготовления твердых препаратов измельченные экструдаты смешивают с пригодными основами для лекарственных препаратов при необходимости с добавлением вспомогательных веществ, и придают полученной смеси необходимую форму.

В качестве основ для лекарственных препаратов пригодны любые физиологически совместимые твердые инертные вещества. В качестве последних используют неорганические и органические вещества. Пригодными неорганическими веществами являются, например, поваренная соль, карбонаты, такие как карбонат кальция, гидрокарбонаты, оксиды алюминия, кремниевые кислоты, глиноземы, осажденный или коллоидный диоксид кремния, а также фосфаты.

Пригодными органическими веществами являются, например, сахар, целлюлоза, пищевые продукты, кормовые средства, такие как сухое молоко, костная мука, мука из зерен злаковых культур, зерновой шрот и крахмалы.

Вспомогательными веществами являются консерванты, антиоксиданты и красители. Пригодные вспомогательные вещества и необходимые для использования количества подобных веществ в принципе известны специалистам. Пригодным консервантом является, например, сорбиновая кислота. В качестве антиоксиданта пригоден, например, бутилгидроксианизол или бутилгидрокситолуол. В качестве красителя можно использовать пригодные для фармацевтических целей органические и неорганические красители или пигменты, например, такие как оксид железа.

Другими пригодными вспомогательными веществами являются внутренние и внешние смазки, например, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, тальк и бентониты, способствующие распаду вещества, такие как крахмал или сшитый поливинилпирролидон, связующие, например, такие как крахмал, желатин или линейный поливинилпирролидон, а также сухие связующие, такие как микрокристаллическая целлюлоза.

В качестве другого вспомогательного средства можно использовать масла, такие как масла растительного происхождения (например, оливковое масло, соевое масло и подсолнечное масло) или масла животного происхождение, например, такие как рыбий жир. Обычные количества указанных масел составляют от 0,5 до 20% масс., предпочтительно от 0,5 до 10% масс., особенно предпочтительно от 1 до 2% масс.

Суспензии можно применять орально. Для получения суспензий измельченные экструдаты суспендируют в жидкой основе для лекарственных препаратов при необходимости с добавлением других вспомогательных веществ, таких как смачивающие агенты, красители, способствующие всасыванию вещества, консерванты, антиоксиданты и светостабилизаторы.

В качестве жидких основ для лекарственных препаратов можно использовать гомогенные растворители или смеси растворителей, в которых не растворяются соответствующие экструдаты. Примерами пригодных основ являются физиологически совместимые растворители, такие как вода, спирты, в частности, этанол, бутанол, глицерина пропиленгликоль и полиэтиленгликоли, а также их смеси.

В качестве смачивающих агентов (диспергаторов) можно использовать поверхностно-активные вещества. Примерами пригодных поверхностно-активных веществ являются:

неионогенные поверхностно-активные вещества, например, полиоксиэтилированное касторовое масло, полиоксиэтилированный сорбитанмоноолеат, сорбитанмоностеарат, глицеринмоностеарат, полиоксиэтилстеарат и алкилфенолполигликоли,

амфотерные поверхностно-активные вещества, например, такие как динатрий-N-лаурил-β-иминодипропионат или лецитин,

анионактивные поверхностно-активные вещества, например, такие как натрийлаурилсульфат, сульфоэфиры алифатических спиртов или соль эфира моно/диалкилполигликольортофосфорной кислоты и моноэтаноламина,

катионактивные поверхностно-активные вещества, например, такие как цетилтриметиламмонийхлорид.

К другим вспомогательным веществам относятся, например:

вещества, повышающие вязкость и стабилизирующие суспензию, такие как карбоксиметилцеллюлоза метилцеллюлоза и другие производные целлюлозы и крахмала, полиакрилаты, альгинаты, желатин, гуммиарабик, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, сополимеры метилвинилового эфира с малеиновым ангидридом, полиэтиленгликоли, воска, коллоидная кремниевая кислота или смеси указанных веществ.

Пастообразные препараты можно применять орально. Они отличаются от указанных выше суспензий и эмульсий лишь более высокой вязкостью.

Действующие вещества можно использовать также в комбинации с синергистами или другими действующими веществами.

Примеры

В отсутствие особых указаний под выраженными в процентах данными подразумевают количества в массовых процентах в пересчете на готовую смесь.

I. Сравнительный пример: экструдат с празиквантелом

Перед экструзией используемый в качестве действующего вещества празиквантел (50% масс.) с размером частиц 25 мкм (d(0,9) на фиг.1) в течение 15 минут смешивают при комнатной температуре в лабораторном смесителе (40 об/мин) со следующими вспомогательными веществами: используемым в качестве жировой основы продуктом Compritol^® 888-АТО-(49 % масс.) с глицериндибегенатом в качестве основного компонента (в нем присутствуют также моноэфиры и триэфиры, а также меньшие количества сложных эфиров жирных кислот с 16-20 атомами углерода) и используемым для повышения текучести порошковой массы продуктом Aerosil® 200 (1% масс.), представляющим собой пирогенный коллоидный диоксид кремния (называемый также высокодисперсным диоксидом кремния), и полученную порошкообразную смесь переводят в гравиметрический дозатор экструдера.

Для экструзии в расплаве используют однонаправленный двухчервячный экструдер с круглым формующим инструментом и коническими червячными насадками.

В процессе экструзии указанной выше рецептуры происходит забивка отверстий фильер, диаметр которых составляет 0,3 мм (общее количество фильер в пластине экструдера составляет 67), в результате которой при постоянной частоте вращения червяков и постоянной скорости дозирования наблюдается непрерывное повышение давления (фиг.2). Вследствие роста давления после пластины с фильерами при осуществлении экструзии с неразмолотым празиквантелом значительно возрастает скорость выхода экструдата из остающихся свободными отверстий фильер.

II. Пример: экструдат с тонко размолотым празиквантелом

Повторяют опыт из сравнительного примера, используя подвергнутый двукратному размолу в воздухструйной мельнице празиквантел (d(075) 1,7 мкм, d(0,9) 3,6 мкм, смотри фиг.3).

Процесс экструзии с размолотым празиквантелом (50%) при диаметре фильер 0,3 мм протекает равномерно и воспроизводимо при постоянном давлении. Из рассмотрения показанного на фиг.4 хода процесса экструзии видно, что примерно через 12 минут давление устанавливается на постоянном уровне (около 10 бар), который гораздо ниже по сравнению с экструзией рецептуры с неразмолотым празиквантелом (фиг.2), в соответствии с которой давление через 15 минут возрастает почти до 40 бар. Экструдирование происходит через все фильеры с равномерной скоростью.

При сравнении экструдатов из сравнительного примера I и данного примера наблюдаются следующие различия. Сильное трение при выполняемой согласно примеру I экструзии обусловливает повышенное поверхностное уплотнение липида, хорошо заметное при исследовании соответствующих экструдатов методом растровой электронной микроскопии: их поверхность гладкая и ровная. В отличие от этого поверхность экструдата с размолотым празиквантелом неровная, частицы празиквантела находятся непосредственно под поверхностью и их форма просматривается сквозь тонкий липидный слой.

III. Сравнительный пример: экструдат с неразмолотым мезалазином

Экстpудаты с неразмолотым мезaлaзинoм (d(0,5)10,7 мкм, d(0,9) 44,0 мкм, смотри фиг.5) получают аналогично сравнительному примеру I. Порошкообразную смесь, состоящую из 50% масс. неразмолотого мезалазина, 49 % масс. продукта Compritol® и 1% масс. высокодисперсного диоксида кремния (продукта Aerosil®), экструдируют через пластину с фильерами, диаметр которых составляет 0,3 мм. В процессе экструзии возникают технологические проблемы, аналогичные сравнительному примеру I. Из хода процесса экструзии (фиг.6) видно, что через 10 минут давление устанавливается на уровне около 25 бар, однако сильно колеблется. В данном опыте также наблюдают частичное закупоривание отверстий фильер, однако оно наступает не так быстро и не в таком масштабе, как в случае празиквантела.

IV. Пример: экструдат с размолотым мезалазином

В результате двукратного измельчения в воздухструйной мельнице получают мезалазин с меньшим размером частиц (d(0,5) 4,9 мкм, d(0,9) 11,9 мкм, смотри фиг.7). Размол частиц мезалазина сопровождается существенным изменением их формы.

Использование размолотого мезалазина в процессе экструзии, аналогичном сравнительному примеру III, позволяет значительно оптимизировать этот процесс. Как показано на фиг.8, давление устанавливается на постоянном уровне (20 бар) уже спустя 5 минут, причем экструдирование происходит через все фильеры с равномерной скоростью. Таким образом, использование размолотого мезалазина позволяет предотвратить закупоривание отверстий фильер, а следовательно, оптимизировать процесс экструзии.

При сравнении соответствующих экструдатов обнаруживается, что в процессе экструзии происходит разрушение значительной части игловидных кристаллов мезалазина из сравнительного примера, в то время как частицы размолотого мезалазина после экструзии сохраняют присущую им первоначальную форму и размеры, что хорошо заметно, например, при наблюдении находящегося на обогреваемом предметном стекле экструдата под световым микроскопом. В отличие от этого игловидные кристаллы празиквантела в процессе экструзии не разрушаются и, находясь в экструдате, обладают своей первоначальной формой и размерами.

С учетом приведенных выше экспериментальных данных специалисты могли бы полагать, что в случае крупных игловидных кристаллов мезалазина при экструзии должны возникать более существенные проблемы нежели в случае более мелких игловидных кристаллов празиквантела. Однако закупоривание отверстий фильер и обусловленный этим быстрый рост давления в случае мезалазина проявляются не так сильно, как в случае празиквантела, поскольку большая часть крупных игловидных кристаллов мезалазина измельчается под действием сдвиговой нагрузки, обеспечиваемой червяками экструдера, уже в процессе экструзии.

V: Сравнительный пример: экструдат без антистатика

Содержащие размолотый празиквантел экструдаты получают аналогично примеру II. Экструдируют порошкообразную смесь, которая содержит 50% масс. размолотого празиквантела, 49% масс. продукта Dynasan 116® и 1% масс. высокодисперсного диоксида кремния (продукта Aerosil®), причем Dynasan 116® является жировой основой, которая на 98% состоит из глицеринтрипальмитата. Экструзию осуществляют через пластину с фильерами диаметром 0,3 мм.

В процессе экструзии указанной рецептуры вследствие трения липофильной массы относительно внутренних поверхностей фильер на экструдатах постоянно возникают сильные электрические заряды, в связи с чем уже через несколько минут экструдат сильно электростатически заряжается от самого экструдера и прилипает к головке с фильерами. Вследствие подобной электризации несмотря на использование размолотого празиквантела происходит также закупоривание отдельных отверстий фильер и рост давления после пластины с фильерами. Возникающие заряды непрерывно регистрируют во время экструзии посредством электростатического датчика IZD 10-510 фирмы SMC, устанавливаемого непосредственно перед пластиной с фильерами. Уже почти через две минуты выполняемой согласно данному сравнительному примеру экструзии электростатический заряда достигает 5 кВ (смотри фиг.9).

VI. Пример: экструдат с антистатиком

Экструдаты получают аналогично сравнительному примеру V при добавлении 5 и 10% используемого в качестве антистатика полиэтиленгликоля ПЭГ 1500. Экструдируют порошкообразные смеси, содержащие 50% масс. размолотого празиквантела, 44% масс. продукта Dynasan 116®, 5% масс. ПЭГ 1500 и 1% масс. продукта Aerosil®, соответственно 50% масс. размолотого празиквантела, 39% масс. Dynasan 116®, 10% масс. ПЭГ 1500 и 1% масс. высокодисперсного диоксида кремния (продукта Aerosil®). Температура цилиндра экструдера составляет 60°С, что обусловливает плавление полиэтиленгликоля в процессе экструзии.

В процессе экструзии с использованием 5% полиэтиленгликоля вновь происходит закупоривание некоторых отверстий фильер, и измеряемый перед пластиной с фильерами электростатический заряд уже через три минуты составляет от 1 до 2 кВ. В отличие от этого в случае использования 10% полиэтиленгликоля процесс экструзии протекает равномерно и воспроизводимо, без закупоривания отверстий фильер и возникновения измеримого электростатического заряда (фиг.9).

Таким образом, добавление 10% полиэтиленгликоля в качестве антистатика позволяет предотвратить электростатическое заряжение экструдата, содержащего высокочистые сложные триэфиры глицерина, а следовательно, существенно оптимизировать процесс экструзии.

VII. Сравнительный пример: экструдат с нерасплавленным антистатиком

Экструдаты получают аналогично сравнительному примеру VI при добавлении 10% ПЭГ 6000 в качестве антистатика. Экструдируют порошкообразную смесь, содержащую 50% масс. размолотого празиквантела, 39% масс. продукта Dynasan 116®, 10% масс. ПЭГ 6000 и 1% масс. высокодисперсного диоксида кремния (продукта Aerosil®). Первоначальная температура цилиндра экструдера составляет 60°С, через 8 минут она снижается до 55°С и в конце экструзии составляет 52°С. ПЭГ 6000 плавится в температурном интервале от 55 до 60°С, в связи с чем после указанного снижения температуры полиэтиленгликоль находится в нерасплавленном состоянии.

Аналогично примеру VI с 10% ПЭГ 1500 экструзии на начальной стадии протекает равномерно, без возникновения электростатических зарядов и закупоривания отверстий фильер (фиг.10). После снижения температуры экструзии наблюдается электростатическое заряжение экструдатов, закупоривание нескольких отверстий фильер и обусловленное этим повышение давления после пластины с фильерами.

Полученные экспериментальные данные показывают, что в процессе экструзии полиэтиленгликоль для проявления присущего ему антистатического действия должен находиться в расплавленном состоянии.

VIII. Сравнительный пример: экструдат с неразмолотым кофеином

Экструдаты с неразмолотым кофеином получают аналогично сравнительному примеру I. Порошкообразную смесь, содержащую 50% масс. неразмолотого кофеина (размер частиц d(0,9) составляет 1170 мкм), 49% масс. продукта Compritol®, 1% масс. высокодисперсного диоксида кремния (продукта Aerosil®), экструдируют через пластину с фильерами диаметром 0,3 мм. При реализации процесса экструзии возникают проблемы, аналогичные сравнительному примеру I. Уже спустя 8 минут вследствие полного закупоривания отверстий фильер давление возрастает до такого уровня, что процесс экструзии приходится прекращать.

IX. Пример: экструдат с размолотым кофеином

С целью уменьшения размера частиц кофеин подвергают двукратному измельчению в воздухструйной мельнице.

Использование для экструзии подвергнутого размолу кофеина аналогично примеру II позволяет существенно оптимизировать процесс. Уже через три минуты давление устанавливается на постоянном уровне (5 бар), и экструзия протекает с равномерной скоростью через все отверстия фильер. Таким образом, использование размолотого кофеина позволяет предотвратить закупоривание отверстий фильер и существенным образом оптимизировать процесс экструзии.

Нижеследующие экструдаты получают аналогично указанным выше примерам.

Х. Примеры

70% масс. размолотый празиквантел (d(0,9) 5,7 мкм),

17% масс. глицеринтристеарат (Dynasan® 118),

12% масс. ПЭГ 6000,

1% масс. высокодисперсный диоксид кремния (Aerosil®).

Диаметр отверстий фильер 0,3 мм (100% свободных отверстий при экструзии), частота вращения червяков 60 об/мин, температура экструзии 67°С.

XI. Пример

50% масс. размолотый празиквантел (d(0,9) 5,7 мкм),

29% масс. глицеринтристеарат (Dynasan® 118),

20% масс. ПЭГ 6000,

1% масс. высокодисперсный диоксид кремния (Aerosil®).

Диаметр отверстий фильер 0,2 мм (180 отверстий, 100% свободных отверстий при экструзии), частота вращения червяков 60 об/мин, температура экструзии 67°С.

XII. Пример

50% масс. размолотый празиквантел ((1(0,9) 5,7 мкм),

29% масс. глицеринтристеарат(Dуnаsаn^®118),

20% масс. ПЭГ 6000,

1% масс. высокодисперсный диоксид кремния (Aerosil®).

Диаметр отверстий фильер 0,3 мм (100% свободных отверстий при экструзии), частота вращения червяков 60 об/мин, температура экструзии 67°С.

XIII. Пример

50% масс. размолотый празиквантел (d(0,9) 5,7 мкм),

49% масс. глицеринтристеарат (Dynasan® 118),

1% масс. высокодисперсный диоксид кремния (Aerosil®).

Диаметр отверстий фильер 0,3 мм (3% свободных отверстий при экструзии), частота вращения червяков 60 об/мин, температура экструзии 67°С.

Биологический пример: тест с кошками на приемлемость

Сорок кошек распределяют на четыре группы по десять животных в каждой. Каждый из полученных согласно примерам X-XIII экструдатов испытывают на десяти кошках из соответствующих групп следующим образом.

К сухому корму для кошек в качестве подкормки добавляют экструдат в таком количестве чтобы оно соответствало дозированию 5 мг празиквантела на килограмм массы тела, и дают кошкам в обычное время их кормления. Полное съедание корма служит свидетельством 100-процентной приемлемости препарата.

После недельного перерыва повторяют указанный выше эксперимент, однако используют баночный корм для кошек (влажный). Получают результат, аналогичный испытанию с использованием сухого корма и означающий 100-процентную приемлемость препарата.

Чертежи

Фиг.1 - распределение частиц неразмолотого празиквантела по размерам (d(0,5) 6,2 мкм, d(0,9) 25,1 мкм), измеренное методом лазерной дифрактометрии после влажного диспергирования (прибор Mastersizer 2000, модификация 5.54, фирма Malvern Instruments, Мальверн, Великобритания).

Фиг.2 - ход процесса экструзии смеси, содержащей 50% неразмолотого празиквантела, 49% Compritol® и 1% высокодисперсного диоксида кремния (Aerosil®), пластина с фильерами диаметром 0,3 мм.

Фиг.3 - распределение частиц двукратно измельченного празиквантела по размерам (d(0,5) 1,7 мкм, d(0,9) 3,6 мкм), измеренное методом лазерной дифрактометрии после влажного диспергирования (прибор Mastersizer 20007 мoдификaция 5.54, фиpмa Malvern Instruments, Мальверн, Великобритания).

Фиг.4 - ход процесса экструзии смеси, содержащей 50% размолотого празиквантела, 49% Compritol® и 1% высокодисперсного диоксида кремния (Aerosil®), пластина с фильерами диаметром 0,3 мм.

Фиг.5 - распределение частиц неразмолотого мезалазина по размерам (d(0,5) 10,7 мкм, d(0,9) 44,0 мкм), измеренное методом лазерной дифрактометрии после влажного диспергирования (прибор Mastersizer 2000, модификация 5.54, фирма Malvern Instruments, Мальверн, Великобритания).

Фиг.6 - ход процесса экструзии смеси, содержащей 50% неразмолотого мезалазина, 49% Compritol® и 1% высокодисперсного диоксида кремния (Aerosil®), пластина с фильерами диаметром 0,3 мм.

Фиг.7 - распределение частиц двукратно измельченного мезалазина по размерам (d(0,5) 4,9 мкм, d(0,9) 11,9 мкм), измеренное методом лазерной дифрактометрии после влажного диспергирования (прибор Mastersizer 2000, модификация 5.54, фирма Malvern Instruments, Мальверн, Великобритания).

Фиг.8 - ход процесса экструзии смеси, содержащей 50% размолотого мeзaлaзинa, 49% Compritol^® и 1% высокoдиcпepcнoгo диoкcидa кремния (Aerosil®), пластина с фильерами диаметром 0,3 мм.

Фиг.9 - электростатический заряд перед пластиной с фильерами в ходе процесса экструзии (содержание ПЭГ 1500 0, 5, и 10%).

Фиг.10 - ход процесса экструзии смеси, содержащей 50% размолотого празиквантела, 39% Dynasan 116®, 10% ПЭГ 6000 и 1% высокодисперсного диоксида кремния (Aerosil®).

Указатель литературы

Adeyeye C.M., Price J.C., 1991. Development and Evaluation of Sustained-Release Ibuprofen-Wax Microspheres. 1. Effect of Formulation Variables on Physical Characteristics. Pharm. Res. 8, 1377-1383.

Adeyeye C.M., Price J.C., 1994. Development and Evaluation of Sustained-Release Ibuprofen-Wax Microspheres. 2. In-Vitro Dissolution. Pharm. Res. 11, 575-579.

Ahrens G., Mentrup E., Maas J., Radau M., 1998. Herstellung geschmacks-kaschierter Zubereitungen antibakteriell wirksamer Chinolonderivaten. Европейский патент ЕР 1998/0855183.

Alderborn G., Nystrom C., 1982. Studies on direct compression of tablets. 3. The effect on tablet strength of changes in particle-shape and texture obtained by milling. Acta Pharm. Suec. 19, 147-156.

AI-Omran M.F., AI-Suwayeh S.A-, EI-Helw A.M., Saleh S.I., 2002. Taste masking ofdiclofenac sodium using microencapsulation. J. Microencapsul. 19, 45-52.

Barra J., Lescure F., Doelker E., 1999. Taste masking as a consequence of the organisation of powder mixes. Pharm. Acta Helv. 74, 37-42.

Barthelemy P., Laforet J.P., Farah N., Joachim J., 1999. Compritol® 888 ATO: an innovative hot-melt coating agent for prolonged-release drug formulations. Eur. J. Pharm. Biopharm. 47, 87-90.

Bienz M., 1996. Taste masking strategies for drug dosage forms. Manufacturing Chemist. 67, 17-20.

Breitkreutz J., EI-Saleh F., Kiera C., Kleinebudde P., Wiedey W., 2003. Pediatric drug formulations of sodium benzoate: II. Coated granules with a lipophilic binder. Eur. J. Pharm. Biopharm. 56, 255-260.

Cabrera F.A., 2002. Solid Phase Dispersion of Quinolone-OR Naphthyridonecarboxylic acids. Международная заявка WO 2002/058669.

Cerеa M., Zheng W.J., Young C.R., McGinity J.W., 2004. A novel powdеr coatinc process for attaining taste masking and moisture protective films applied to tablets. Int. J. Pharm. 279, 127-139.

Chun M.K., Choi H.K., 2004. Preparation and characterization of enrofloxa-cin/carbopol complex in aqueous solution. Arch. Pharm. Res. 27, 670-675.

Farah N., Barthelemy P., Joachim J., 1998. Method for preparing a pharmaceutical composition with modified release of the active principle, comprising a matrix. Международная заявка WO 1998/14176.

Huber G.R., Jones D.R., Kuenzi J.C., Kuenzi K.D., Cabrera F.A., 2003. Animal Feeds including Actives and Methods of using same. Международная заявка WO 2003/030653.

Jbilou M., Ettabia A., Guyot-Hermann A.M., Guyot J.C., 1999. Ibuprofen Agglomerates Preparation by Phase Separation. Drug Dev. Ind. Pharm. 25, 297-305.

Kalbe J., Hopkins Т., 1998. Oral applizierbare Granulate von Hexahydro-pyrazinderivaten. Международная заявка WO 1998/03157.

Katsuragi Y., Mitsui Y., Umeda Т., Otsuji K., Yamasawa S., Kurihara K., 1997. Basic studies for the practical use of bitterness inhibitors: Selective inhibition of bitterness by phospholipids. Pharm. Res. 14, 720-724.

Kim E.-H., Choi H.K., 2004. Preparation of various solid-lipid beads for Drug Delivery of Enrofloxacin. Drug Deliv 11, 365-370.

Li F.-Q., Hu J.-H., Deng J.-X-, Su H., Xu S., Liu J.-Y., 2006. In vitro controlled release of sodium ferulate from Compritol® 888 ATO-based matrix tablets. Int. J.Pharm.324, 152-157.

Li S.P., Martellucci S.A., Bruce R.D., Kinyon A.C., Hay M.B., Higgins J.D., 2002. Evaluation of the film-coating properties of a hydroxyethyl cellulo-se/hydroxypropyi methylcellulose polymer system. Drug Dev. Ind. Pharm. 28, 389-401.

Lovrecich M., Nobile F., Rubessa F., Zingone G., 1996. Effect of ageing on the release of indomethacin from solid dispersions with Eudragits. Int. J. Pharm. 131,247-255.

Lu M.Y.F., Borodkin S., Woodward L., Li P., Diesner C., Hernandez L., Vadnere M., 1991. A Polymer Carrier System for Taste Masking of Macrolide Antibiotics. Pharm. Res. 8, 706-712.

Moisescu С., Jana С., Habelitz S., Carl G., Russel C., 1999. Oriented fluoro-apatite glass-ceramics. J. Noncry. Sol. 248, 176-182.

Mirghani A., Idkaidek N.M., Salem M.S., Najib N.M., 2000. Formulation and release bеhavior of diclofenac sodium in Compritol® 888 ATO matrix beads encapsulated in alginate. Drug Dev. Ind. Pharm. 26, 791-795.

Nabil, F. et al., 1998. Method for preparing a pharmaceutical composition with modified release of the active principle, comprising a matrix method for preparing a pharmaceutical composition with modified release of the active principle, comprising a matrix. Патент Франции FR 2753904 (A1).

Ohta M., Buckton G., 2004. The use of inverse gas chromatography to assess the acid-base contributions to surface energies of cefditoren pivoxil and methacrylate copolymers and possible links to instability. Int. J. Pharm. 272, 121-128.

Pearnchob N., Dashevsky A., Siepmann J., Bodmeier R., 2003a. Shellac used as coating material for solid pharmaceutical dosage forms: understanding the effects of formulation and processing variables. Stp Pharma Sciences. 13, 387-396.

Pearnchob N., Siepmann J-, Bodmeier R., 2003b. Pharmaceutical applications of shellac: Moisture protective and taste-masking coatings and extended-release matrix tablets. Drug Dev. Ind. Pharm. 29, 925-938.

Petereit H.U., Weisbrod W., 1999. Formulation and process considerations affecting the stability of solid dosage forms formulated with methacrylate copolymers. Eur.J. Pharm. Biopharm. 47. 15-25.

Petereit H.U., Meier C., Gryczke A., 2003. Schmelzextrusion von Wirkstoff-salzen. Международная заявка WO 2003/072083.

Petereit H.U., Meier С., Gryczke A., 2004. Verfahren zur Herstellung einer oralen Arzneiform mit unmittelbarem Zerfall und Wirkstofffreisetzung. Международная заявка WO 2004/066976.

Prompruk К., GovenderT., Zhang S., Xiong C.D., Stolnik S., 2005. Synthesis of a novel PEG-blockpoly (aspartic acid-stat-phenylalanine) copolymer shows potential for formation of a micellar drug carrier. Int. J. Pharm. 297, 242-253.

Rasenack N., Muller B.W., 2002. Crystal habit and tableting behaviour. Int. J. Pharm. 244, 45-57.

Reitz С., Kleinebudde P., 2007. Solid lipid extrudion of sustained release dosage forms. Eur. J. Pharm. Biopharm. 67, 440-448.

Schubert M.A., Schicke B.C., Muller-Goymann C.C., 2005. Thermal analysis of the crystallization and melting behavior of lipid matrices and lipid nanoparticles containing high amounts of lecithin. Int. J. Pharm. 298, 242-254.

Shirai Y., Sogo K., Yamamoto K., Kojima K., Fujioka H., Makita H., Nakamura Y., 1993. A Novel Fine Granule System for Masking Bitter Taste. Biol. Pharm. Bul. 16, 172-177.

Sohi H., Sultana Y., Knar R.K., 2004. Taste masking technologies in oral pharmaceuticals: Recent developments and approaches. Drug Dev. Ind. Pharm. 30, 429-448.

Suzuki H., Onishi H., Takahashi Y., Iwata M., Machida Y., 2003. Development of oral acetaminophen chewable tablets with inhibited bitter taste. Int. J. Pharm. 251, 123-132.

Suzuki H., Onishi H., Hisamatsu S., Masuda K., Takahashi Y., Iwata M., Machida Y., 2004. Acetaminophen-containing chewable tablets with suppressed bitterness and improved oral feeling. Int. J. Pharm. 278, 51-61.

Takagi S., Toko K., Wada K., Ohki Т., 2001. Quantification of suppression of bitterness using an electronic tongue. J. Pharm. Sci. 90, 2042-2048.

Thombre A.G., 2004. Palatable controlled-release formulations for companion animals. Международная заявка WO 2004/014346.

Wang H., Zhang R., 1995. Compaction behaviour of paracetamol powders of different crystal shapes. Drug Dev. Ind. Pharm. 21, 863-868.

Windbergs M., Strachan C.J., Klеinеbuddе P., 2008 Understandin thе solid-state behaviour of triglyceride solid lipid еxtrudates and its influencе on dissolution. Eur. J. Pharm. Biopharm. В печати.

Wong LW., Pilpel N. 1990. The effect of particle shape on the mechanical properties of powders. Int. J. Pharm. 59, 145-154.

Yue Y., Moisescu C., Carl G., Russel C., 1999. Influence of suspended iso- and anisometric crystals on the flow behaviour of fluoroapatite glass melts during extrusion. Physics and Chemistry of Glasses. 40, 243-247.

Zhou F., Vervaet C., Remon J.P., 1996. Matrix pellets based on the combination of waxes, starches and maltodextrins. Int. J. Pharm. 133, 155-160.

Zhou F., Vervaet C., Schelkens M., Lefebvre R., Remon J.P., 1998. Bioavailability of ibuprofen from matrix pellets based on the combination of waxes and starch derivatives. Int. J. Pharm. 168, 79-84.

Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтической композиции в форме экструдата, содержащей по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество в форме игл, характеризующееся тем, что отношение размера частиц игловидного активного вещества к диаметру стренг составляет по меньшей мере 1:25. Изобретение позволяет получить более однородный экструдат. 10 з.п. ф-лы, 13 пр., 10 ил.

1. Фармацевтическая композиция в форме экструдата, содержащая по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество в форме игл, отличающиеся тем, что отношение размера частиц игловидного фармацевтически активного вещества к диаметру стренг составляет по меньшей мере 1:25.

2. Фармацевтическая композиция в форме экструдата по п.1, причем диаметр стренг составляет 0,5 мм или менее.

3. Фармацевтическая композиция в форме экструдата по п.1, содержащая в качестве вспомогательного вещества липидную основу.

4. Фармацевтическая композиция в форме экструдата по п.3, содержащая в качестве липидной основы сложный эфир глицерина и жирных кислот с 12-24 атомами углерода.
5 Фармацевтическая композиция в форме экструдата по п.3, содержащая в качестве липидной основы сложный диэфир глицерина.

6. Фармацевтическая композиция в форме экструдата по п.5, содержащая в качестве липидной основы глицериндибегенат.

7. Фармацевтическая композиция в форме экструдата по п.3, содержащая в качестве липидной основы сложный триэфир глицерина.

8. Фармацевтическая композиция в форме экструдата по п.7, содержащая в качестве липидной основы глицеринтримиристат, глицеринтрипальмитат или глицеринтристеарат.

9. Фармацевтическая композиция в форме экструдата по п.8, содержащая в качестве липидной основы глицеринтристеарат.

10. Фармацевтическая композиция в форме экструдата по п.1, дополнительно содержащая антистатик, в частности, полиэтиленгликоль

11. Фармацевтическая композиция в форме экструдата по одному из пп.1-12, экструдированная ниже нижней границы области плавления содержащейся в ней основы.