СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПОЗИЦИЙ С УЛУЧШЕННЫМ ПРОФИЛЕМ БЕЗОПАСНОСТИ, СОДЕРЖАЩИХ ПАНКРЕАТИН, И КОМПОЗИЦИИ, ПРИГОДНЫЕ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2020 года по МПК A61K9/20 A61K9/16 A61K38/18 A61K47/44 A61K47/34 A61P1/18 

Данная заявка относится в первом аспекте к процессам или способам получения композиций с липазной активностью, имеющим улучшенный профиль безопасности, включающим проведение обработки определенных смесей, содержащих по меньшей мере (а) биологический материал, полученный от человека или млекопитающего животного, обладающий липазной активностью, и (b) поверхностно-активный компонент, включающий по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, с использованием вариантов способа, выбранных из грануляции расплава, пеллетизации расплава и экструзии расплава, при определенных температурах и в течение определенных периодов времени. Благодаря поверхностно-активным веществам и параметрам обработки, как дополнительно описано в данном документе, процессы или способы могут в значительной степени снижать концентрацию нежелательных биологических загрязняющих примесей, которые могут присутствовать в биологическом исходном материале, в частности, определенных вирусов, при сохранении желательной биологической активности указанного биологического материала, в частности, его желательной ферментативной активности, такой как его липазная активность. Указанный биологический материал, полученный полученный от человека или млекопитающего животного, может быть ферментом или смесью ферментов, обладающими, в частности, липазной активностью, такими как панкреатин и/или содержащая панкреатин смесь пищеварительных ферментов, в частности, свиной панкреатин.

Во втором аспекте, настоящее изобретение относится к твердым или полутвердым композициям, содержащим (а) фермент или смесь ферментов, обладающие липазной активностью, предпочтительно, панкреатин и/или содержащую панкреатин смесь пищеварительных ферментов; (b) поверхностно-активный компонент, включающий поверхностно-активное вещество (поверхностно-активные вещества), вспомогательное поверхностно-активное вещество (вспомогательные поверхностно-активные вещества) и, предпочтительно, липофильную фазу; (d) полимерную добавку, и (с) необязательно, дополнительные вспомогательные вещества. Указанные композиции являются пригодными для фармацевтического применения. Указанные твердые или полутвердые композиции предпочтительно, могут быть получены с использованием процессов и методов, раскрытых в данном документе.

В данном документе дополнительно описаны фармацевтические композиции, содержащие указанные композиции с липазной активностью. Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, могут, в частности, быть введены людям, предпочтительно, путем перорального введения

1. УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Риск биологического, в частности, вирусного загрязнения, является общей особенностью продуктов, получаемых от человека или животного, в частности, млекопитающего, таких как панкреатин свиного происхождения. Хотя другие биологические загрязнители, такие как бактерии или простейшие, могут присутствовать в исходном материале, они обычно инактивируются в ходе общепринятых способов производства продуктов, предназначенных для людей. Сохраняется потребность в лучших и более эффективных методах инактивации более стойких биологических загрязнителей, таких как вирусы от средней до высокой резистентности и, в частности, высокорезистентных вирусов, таких как безоболочечные вирусы, в продуктах, предназначенных для людей, даже если это просто мера предосторожности.

Известные способы инактивации вирусов включают, например, пастеризацию, стерилизацию сухим жаром, стерилизацию горячим паром, обработку растворителем/детергентом и низким pH. Выбор способов, используемых для инактивации вирусов, зависит от природы и загрязнения биологического продукта, представляющего интерес, требующего обработки, используемого способа очистки и природы вирусов, вызывающих озабоченность. Например, обработка растворителем или детергентом может разрушать липидную мембрану оболочечных вирусов и поэтому используется для их инактивации. Однако, многие безоболочечные вирусы обычно не инактивируются обработкой растворителем или детергентом. Нагрев, в частности, стерилизация сухим жаром, представляет собой известный физический способ инактивации даже высокорезистентных безоболочечных вирусов в биологическом материале, желательные биологические свойства которого должны быть сохранены, но известно только несколько таких способов, пригодных для использования в промышленных масштабах, когда требуется обрабатывать большие количества за относительно короткие периоды времени с высокой эффективностью и сохранением желательной биологической активности. Известные способы, использующие стерилизацию сухим жаром в промышленных масштабах для снижения концентрации более резистентных вирусов в таких продуктах, как ферменты для терапевтического применения, обычно требуют продолжительных периодов времени - несколько часов - и контроля содержания влаги во избежание ухудшения желательной биологической активности продукта, представляющего интерес, например, желательной ферментативной активности свиного панкреатина (см., например, WO 2007/014896 А1 и ЕР 2255086 А1).

В WO 2005/092370 А1 описаны фармацевтические композиции, содержащие смеси ферментов, обладающих липазной активностью, которые могут быть получены путем смешения ферментов с Поверхностно-активными веществами, причем смесь может перерабатываться путем экструзии расплава, грануляции расплава или пеллетизации расплава при температуре около 50°C. Хотя описанные условия обработки позволяют сохранить хорошую липолитическую активность, при проведении экспериментов с введением в организм вирусов (не раскрыты в WO 2005/092370) было обнаружено, что условия обработки, описанные в этом документе, были недостаточными для инактивации более резистентных вирусов, таких как вирусы со средней степенью резистентности, вирусы со степенью резистентности от средней до высокой или высокорезистентные вирусы. В частности, нельзя ожидать значительной инактивации таких вирусов, как высокорезистентный парвовирус свиней ("ПВС"), при обработке загрязненных композиций в условиях, описанных в WO 2005/092370 А1.

ЕР 864326 А2 относится к способам переработки, в том числе, панкреатина в матрицах, не содержащих самоэмульгирующихся систем.

Панкреатин (панкреолипаза) в соответствии с Европейской (EU) фармакопеей или Фармакопеей США представляет собой экстракт поджелудочной железы, содержащий несколько пищеварительных ферментов, свойства которого определены в стандартных фармакопейных статьях, таких как в Европейской фармакопее (Ph. Eur., см. статью 350 "Порошок поджелудочной железы") или в Фармакопее США (USP). Панкреатин получают из поджелудочных желез млекопитающих животных, и он содержит, в числе прочего, экскреторные панкреатические ферменты липазу, альфа-амилазу и протеазы трипсин и химотрипсин, а также другие ферменты. Панкреатин для фармацевтического применения типично имеет бычье или свиное происхождение, причем свиной панкреатин является предпочтительным. Панкреатин из поджелудочных желез свиней для терапевтического применения производят в соответствии со строго контролируемыми способами только из свиней, признанных пригодными для употребления человеком под надзором ветеринаров.

Фармацевтические композиции, содержащие панкреатин (панкреолипазу), такие как Creon®, используются в качестве добавок пищеварительных ферментов при лечении и/или профилактике нарушения пищеварения у млекопитающих, в частности, людей, и в частности, нарушения пищеварения, вызванного хронической экзокринной недостаточностью поджелудочной железы, такой как у пациентов с муковисцидозом, хроническим панкреатитом, или пациентов, подвергшихся хирургии верхней части желудочно-кишечного тракта.

2. Сущность изобретения

В данном документе предлагаются, в первом аспекте, способы получения твердой или полутвердой композиции, предпочтительно, предназначенной для фармацевтического применения, и содержащей биологический материал, полученный от человека или млекопитающего животного, в частности, панкреатин или содержащие панкреатин смеси пищеварительных ферментов, полученных от млекопитающего, и определенные поверхностно-активные компоненты. Указанные способы пригодны для существенного снижения нежелательных биологических загрязняющих примесей, которые могут или могли присутствовать в биологическом материале до проведения способа, например, до уровней, считающихся приемлемыми для фармацевтических продуктов органами здравоохранения. Нежелательные биологические загрязняющие примеси, содержание которых может быть снижено способами, описанными в данном документе, включают, в частности, вирусы, в том числе оболочечные и безоболочечные вирусы с разными степенями резистентности, например, вирусы со средней степенью резистентности, вирусы со степенью резистентности от средней до высокой и высокорезистентные вирусы. В то же время, указанные способы пригодны для сохранения в максимально возможной степени желательной активности используемого биологического материала, в частности, желательной и терапевтически ценной ферментативной активности панкреатина или содержащих панкреатин смесей пищеварительных ферментов (например, липолитической, амилолитической и/или протеолитической активностей). Например, способы, описанные в данном документе, пригодны для получения фармацевтических композиций, содержащих панкреатин или содержащие панкреатин смеси с улучшенной in vivo липолитической эффективностью и повышенной устойчивостью к кислотам (acid-стабилизация), например, как описано в WO 2005/092370 А1, с дополнительным преимуществом надежного профиля биологической безопасности.

Кроме этого, благодаря своей высокой эффективности, способы, описанные в данном документе, пригодны для промышленного применения, поскольку они позволяют производить, например, композиции панкреатина или содержащих панкреатин смесей пищеварительных ферментов для фармацевтического применения в промышленных масштабах, причем указанные композиции подвергаются воздействию высоких температур в течение значительно меньших периодов времени, чем в процессах и методах, известных из уровня техники (см., например, WO 2007/014896 А1 или ЕР 2255086 А1).

Поскольку способы, описанные в данном документе, обычно не предусматривают использования воды или других растворителей, они обычно пригодны для обработки любых чувствительных к влаге биологических материалов, полученных из ткани человека или млекопитающего животного, включая, например, свиной панкреатин.

В одном варианте реализации, настоящее изобретение, таким образом, предлагает способ получения композиции, в частности, содержащей липазу композиции, в котором смесь, содержащую

(a) биологический материал, полученный из ткани человека или млекопитающего животного, в частности, панкреатин и/или содержащую панкреатин смесь пищеварительных ферментов, полученных от млекопитающего, и

(b) Поверхностно-активный компонент, включающий

(i) по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, и

(c) необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных агентов,

обрабатывают при температуре не ниже 70°C в течение периода времени не менее 30 с.

В предпочтительных альтернативных вариантах способов, готовят твердую или полутвердую композицию. В дополнительных предпочтительных альтернативных вариантах, грануляция расплава, пеллетизация расплава или экструзия расплава используется для обработки смеси при приготовлении твердой или полутвердой композиции. В предпочтительных альтернативных вариантах, указанную смесь обрабатывают при температуре 90-130°C в течение периода времени не менее 30 с и не более 45 минут ("мин.").

В предпочтительных альтернативных вариантах способов, поверхностно-активный компонент (b) дополнительно содержит (ii) по меньшей мере одно вспомогательное поверхностно-активное вещество. В других предпочтительных альтернативах всех вариантов реализации, поверхностно-активный компонент (b) еще дополнительно содержит (iii) липофильную фазу. В дополнительных предпочтительных альтернативах всех вариантов реализации, поверхностно-активный компонент (b) представляет собой самоэмульгирующуюся смесь, содержащую:

(i) по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество,

(ii) по меньшей мере одно вспомогательное поверхностно-активное вещество, и

(iii) предпочтительно, липофильную фазу.

В дополнительных предпочтительных альтернативных вариантах способа, смесь, содержащая компоненты (а), (b) и (с), дополнительно содержит в качестве компонента (d) по меньшей мере одну полимерную добавку, как дополнительно описано ниже.

В предпочтительных способах, смеси, обрабатываемые для получения твердых или полутвердых композиций, описанных в данном документе, могут, таким образом, содержать:

(a) биологический материал, полученный из ткани человека или млекопитающего животного, который предпочтительно, представляет собой фермент или смесь ферментов, обладающие по меньшей мере липазной активностью, в частности, панкреатин и/или содержащую панкреатин смесь пищеварительных ферментов, полученных от млекопитающего;

(b) поверхностно-активный компонент, включающий:

(i) по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество,

(ii) необязательно, по меньшей мере одно вспомогательное поверхностно-активное вещество, и

(iii) необязательно, липофильную фазу,

(c) необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных агентов, и

(d) необязательно, по меньшей мере одну полимерную добавку.

В данном документе дополнительно предлагаются, во втором аспекте, твердые или полутвердые композиции, содержащие (а) биологический материал, полученный от человека или млекопитающего животного, такой как фермент или смесь ферментов, обладающие липазной активностью, в частности, панкреатин или содержащие панкреатин смеси пищеварительных ферментов, полученных от млекопитающего, (b) определенные Поверхностно-активные компоненты и (d) полимерные добавки. Указанные композиции оптимизированы по показателям их технологичности в способах, описанных в данном документе, с достижением эффекта улучшенного профиля биологической безопасности при сохранении высоких уровней ферментативной активности, и демонстрируют прекрасные механические свойства даже при повышенной температуре, наблюдающейся в более жарких климатических зонах. Указанные твердые или полутвердые композиции, кроме того, демонстрируют желательные свойства, схожие со свойствами композиций, раскрытых в WO 2005/092370 А1, в отношении повышенной липолитической эффективности и стабилизации в области кислотных значений pH после введения пациентам. В предпочтительных альтернативных вариантах, твердые или полутвердые композиции представляют собой фармацевтические композиции, предпочтительно, фармацевтические композиции для перорального введения.

В вариантах реализации, настоящее изобретение, таким образом, также предлагает твердые или полутвердые композиции, содержащие:

(a) фермент или смесь ферментов, обладающие липазной активностью, в частности, панкреатин и/или содержащую панкреатин смесь пищеварительных ферментов, полученных от млекопитающего;

(b) Поверхностно-активный компонент, состоящий из

(i) по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества

(ii) по меньшей мере одного вспомогательного поверхностно-активного вещества, и

(iii) предпочтительно, липофильной фазы; и

(c) необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных агентов и

(d) полимерную добавку, выбранную из гидрофильных полимеров с точками плавления или температурами стеклования 50-160°C, более конкретно, 50-70°C или 50-65°C; причем весовое ("масс./масс.") соотношение добавки (d) и Поверхностно-активного компонента (b) составляет от 0,4 (2:5) до 1,5 (3:2), предпочтительно, от 1 (1:1) до 1,33 (2:1,5), и наиболее предпочтительно, равно 1 (1:1).

Указанные твердые или полутвердые композиции, описанные в данном документе, могут быть получены способами, описанными в данном документе, и их предпочтительными вариантами.

Дополнительно, настоящее изобретение предлагает фармацевтические композиции, содержащие композицию в соответствии с приведенным выше описанием, необязательно, содержащую один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.

Следующие термины и аббревиатуры, используемые в данном документе, должны иметь приведенные ниже значения:

"АФИ", в используемом в данном документе значении, обозначает "активный фармацевтический ингредиент". Предпочтительным АФИ, раскрытым в данном документе, является панкреатин, в частности, свиной панкреатин, обычно используемый в терапевтических целях, т.е. панкреатин, соответствующий требованиям стандартных фармакопей, например, Европейской Фармакопеи) и/или Фармакопеи США (USP) и пригодный для перорального введения при лечении или профилактике нарушений пищеварения у млекопитающих, в частности, людей и, в частности, нарушения пищеварения, вызванного хронической экзокринной недостаточностью поджелудочной железы, такой как у пациентов с муковисцидозом, хроническим панкреатитом, или пациентов, подвергнутых хирургии верхней части желудочно-кишечного тракта. Свиной панкреатин для терапевтического применения обычно имеет содержание остаточной влаги не более 5% масс., предпочтительно, не более 3,5% масс., в каждом отдельном случае от общего веса свиного панкреатина, измеренное по способу Европейской Фармакопеи), (потери при высушивании). По своей природе, способ, описанный в данном документе, является пригодным, например, для свиного панкреатина с содержанием влаги еще ниже 3,5% масс. (масс./масс.) (потери при высушивании).

В используемом в данном документе значении, термин "биологический материал, полученный из животного источника", включает млекопитающих и животных, не являющихся млекопитающими (таких как птицы и насекомые), хотя млекопитающие животные, в частности, свиньи или бычьи, являются предпочтительными, и свиньи являются наиболее предпочтительными.

В используемом в данном документе значении, термин "содержит" или "содержащий" следует понимать как включающий значение "состоящий из".

Термины "фермент" и "смесь ферментов", в используемом в данном документе значении, относятся, в частности, к панкреатическим ферментам млекопитающих, панкреатину или панкреолипазе млекопитающих животных, в частности, свиным или бычьим. Ключевые ферменты при пероральном терапевтическом применении панкреатических ферментов млекопитающих включают липазу (липазы), протеазу (протеазы) и амилазу (амилазы), как известно специалистам.

В используемом в данном документе значении, термин "экструдат" относится к композиции, которая была переработана и отформована путем экструзии расплава. Типично, экструдат выходит из экструдера через мундштук. Экструдат обычно имеет такой же состав, как и расплавленная композиция.

Термин "расплавленная композиция", в используемом в данном документе значении, относится к смеси, содержащей биологический материал (в частности, панкреатин) (а), поверхностно-активный компонент (b), необязательно, один или несколько вспомогательных агентов (с) и, необязательно, одну или несколько полимерных добавок (d), размягченной нагревом. Расплавленная композиция обычно имеет такой же состав, как и экструдат.

Термин "расплавленная масса", в используемом в данном документе значении, относится к Поверхностно-активному компоненту (b), необязательно, содержащему один или несколько вспомогательных агентов, (с) и, необязательно, содержащему одну или несколько полимерных добавок, (d), размягченному нагревом.

Термин "минимальное время пребывания", в используемом в данном документе значении, относится к минимальному периоду времени, в течение которого расплавленная композиция (содержащая АФИ) находится внутри экструдера (в частности, двухшнекового экструдера) от входного отверстия экструдера для АФИ до выпускного отверстия (мундштука), например, для определения минимального периода времени, необходимого для достижения надежной инактивации определенных типов вирусов, при минимизации в то же время каких-либо потерь желательной биологической активности. Следует понимать, что минимальное время пребывания меняется и может регулироваться известными способами как функция, например, размера экструдера, используемой скорости шнека, конфигурации шнека и скорости подачи сырья. В отличие от среднего времени пребывания или среднеарифметического времени пребывания, минимальное время пребывания определяют как период времени, через который индикаторное вещество (например, куркумин или пигмент Sicovit® красный), добавленный к (и смешанный с) АФИ, появится в мундштуке. Этот период времени может быть определен известным способом, например, визуально, т.е. путем определения периода времени между загрузкой АФИ с маркерным веществом в экструдер и появлением маркерного вещества в мундштуке экструдера (т.е. измерения периода времени, необходимого для перемещения АФИ в экструдере от входного отверстия до мундштука). Этот период также может быть определен путем определения начальной точки кривой известного (расчетного) распределения времен пребывания, как известно специалистам и описано в данном документе.

Термины "панкреатические ферменты", "панкреатин" и "панкреолипаза", в используемом в данном документе значении, относятся к ферментативной смеси, полученной из поджелудочных желез млекопитающих, содержащей в качестве основных компонентов пищеварительные ферменты, такие как липаза, протеаза и амилаза. В частности, термины "панкреатические ферменты", "панкреатин" и "панкреолипаза" могут использоваться синонимично в данном документе и относятся к экстрактам поджелудочных желез, пригодным для терапевтического применения, в соответствии с стандартными фармакопеями, содержащим несколько пищеварительных ферментов, свойства которых определены в стандартных фармакопейных статьях, как описано выше. Согласно стандартным производственным процессам, "панкреатические ферменты", "панкреатин" и "панкреолипаза" обычно получают в порошкообразной форме в виде "порошка панкреатина", который также иногда называют "порошок поджелудочной железы". Панкреатические ферменты, панкреатин и панкреолипаза, также могут быть и, предпочтительно, представляют собой АФИ. Панкреатин является природным продуктом, получаемым их животных источников, в частности, млекопитающих. Известно, что природные продукты могут демонстрировать определенную изменчивость своих фактических свойств при использовании, например, в промышленных способах, таких как способы, описанные в данном документе. Такая изменчивость может наблюдаться между разными партиями одного и того же поставщика (в зависимости от источников происхождения поджелудочной железы), или может наблюдаться между партиями от разных поставщиков, например, вследствие определенных различий в производственных процессах. Хотя продукты панкреатина для терапевтического применения получают с высокой воспроизводимостью и стандартизированным качеством, определенная изменчивость технологических свойств между разными партиями панкреатина, тем не менее, может наблюдаться. Такая изменчивость может приводить, например, к отклонениям в способах и композициях, описанных в данном документе, для оптимальных эксплуатационных качеств и технологичности, например, в пределах примерно +/- 5% масс. панкреатина. Панкреатин, пригодный для процессов, способов и композиций, описанных в данном документе, может, например, быть получен от фирм Nordmark Arzneimittel GmbH & Co. KG, Uetersen, Germany; Scientific Protein Laboratories (SPL), Waunakee, Wisconsin, USA; Abbott Laboratories GmbH, Neustadt, Germany; или может быть получен в соответствии с известными способами (см., например, ЕР 115023) или аналогичными им способами.

В используемом в данном документе значении, термин "фармацевтическая композиция" означает композицию, содержащую продукт, полученный способом, описанным в данном документе и, необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В используемом в данном документе значении, термин "фармацевтически приемлемый" относится к соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые, в рамках здравого медицинского суждения, пригодны для контакта с тканью млекопитающих, особенно людей, без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции и других проблемных осложнений, соизмеримых с разумным соотношением полезного эффекта.

В используемом в данном документе значении термин "обрабатывают при температуре" означает, что сама расплавленная композиция перерабатывается при указанной температуре в результате полной приложенной энергии. Для способов грануляции расплава, полная приложенная энергия обычно представляет собой тепловую энергию, обеспечиваемую, например, масляной баней. Для способов экструзии расплава, полная приложенная энергия обычно представляет собой комбинацию (i) тепловой энергии, поступающей от цилиндра экструдера, и (ii) механической энергии, являющейся функцией, например, скорости шнека, производительности, результирующего крутящего момента и сдвиговых сил. Обычно, таким образом, можно предположить, что расплавленная композиция (экструдат) имеет температуру, при которой должна перерабатываться смесь для приготовления твердой композиции. Пригодные температуры или температурные интервалы, указанные в данном документе, для вариантов способа экструзии расплава обычно измеряют как температуры продукта (экструдат, расплавленная композиция) на выходе (в мендштуке) экструдера, типично, сразу за мундштуком, где экструдат выходит из экструдера. Температуры обычно измеряют с помощью инфракрасного термометра, как описано в разделе "Температура продукта".

Термины "температура продукта" и "температура экструдата" используются в данном документе для обозначения, для вариантов способа экструзии расплава, температуры гомогенизированного и экструдированного материала в цилиндре гомогенизирующего экструдера, измеренной на выходе из мундштука, с помощью пригодного термометра, например, калиброванного инфракрасного термометра (Testo 845). Типично, температуру одного экструдата или стренг экструдата измеряют несколько раз (например, от 3 до 5 раз), и в каждом отдельном случае используется наивысшая измеренная температура. Среднее значение указанных наивысших температур для нескольких измерений затем регистрируется как требуемая температура. Составы продукта и экструдата соответствуют составу смеси для получения твердой композиции, описанной в данном документе. Для способов грануляции расплава и способов пеллетизации расплава, температура продукта и/или температура расплавленной композиции могут быть измерены непосредственно с помощью погружного термометра, например, цифрового погружного термометра (Testo 720).

Термины "твердая (пероральная) композиция", "твердая композиция" или "твердая или полутвердая композиция", в используемом в данном документе значении, должны охватывать композиции, пригодные для (пер)орального введения, имеющие определенную внешнюю форму, т.е. должны также охватывать мягкие и/или полутвердые композиции, включая, например, пастилки.

В используемом в данном документе значении, период времени, используемый для обработки смеси при приготовлении твердой или полутвердой композиции, относится к периоду времени, в течение которого указанная смесь должна подвергаться воздействию заданных температур обработки (температур продукта или экструдата) с целью достижения желательных эффектов, описанных в данном документе (как максимально возможное снижение содержания биологических загрязняющих примесей, так и максимально возможное сохранение желательной биологической активности биологического материала). Для непрерывных вариантов способа (например, непрерывной грануляции расплава, непрерывной пеллетизации расплава), пригодный период времени для обработки указанной смеси обычно представляет собой период времени, измеренный как время выдерживания продукта при желательной температуре после ее достижения. Для полунепрерывных (например, периодическая экструзия расплава) или непрерывных (например, непрерывная экструзия расплава) вариантов способа, пригодный период времени для обработки указанной смеси, предпочтительно, представляет собой период времени, измеренный как минимальное время пребывания, описанное в данном документе.

В используемом в данном документе значении, числовые указания, приведенные в виде диапазонов или интервалов значений, например, температуры, таких как "50-160°C" или весовых процентов, таких как "2-90% масс.", должны обозначать (за исключением прямо измеренных значений, например, приведенных в разделе примеров) любое значение (целочисленные, дробные), входящее в указанный диапазон или интервал, включая крайние точки диапазона, причем последние включают границы, определенные с использованием обычных правил округления. Например, диапазон температур "50-160°C" будет включать, в том числе, любые значения из 49,5°C, 50°C, 52,2°C, 55,5°C и 160,4°C. Термин "% по массе" может сокращенно обозначаться в данном документе как "% масс.".

Энергия для достижения определенных технологических температур по любому варианту реализации способа, раскрытого в данном документе, может быть приложена в виде тепловой энергии (нагрев) или в виде механической энергии (например, перемешивание, смешение) или как комбинация тепловой энергии и механической энергии. В предпочтительных вариантах реализации, смесь для получения твердой композиции гомогенизируют перед переработкой и/или во время переработки. Гомогенизация может проводиться любым пригодным способом, например, встряхиванием, перемешиванием или смешением. Гомогенизация путем использования гомогенизирующего экструдера является предпочтительной. Способы гомогенизации могут в то же время служить для подвода энергии для достижения определенных технологических температур. Предпочтительные варианты реализации способа, раскрытые в данном документе, используют технологии грануляции расплава, пеллетизации расплава или экструзии расплава. Технологии экструзии расплава являются более предпочтительными.

Как предлагается в данном документе, нижние пределы времени обработки и температуры обработки выбирают таким образом, чтобы вирусная нагрузка вирусами со средней степенью резистентности, вирусами со степенью резистентности от средней до высокой и, в предпочтительных вариантах реализации, даже высокорезистентными вирусами, могла быть значительно снижена в биологическом материале, полученном из ткани человека или животного, предпочтительно, в панкреатине и/или содержащей панкреатин смеси пищеварительных ферментов, готовой композиции по сравнению с вирусной нагрузкой этой же композиции (продукта) до проведения способа. Любые верхние пределы времени обработки и температуры обработки, предлагаемые в данном документе, выбирают таким образом, чтобы желательные ключевые биологические активности готовой композиции сохранялись на приемлемых уровнях в биологическом материале, полученном из ткани человека или животного, по сравнению с ключевыми биологическими активностями этого же продукта до проведения способа. В тех случаях, когда биологический материал, полученный из ткани человека или животного, представляет собой фермент или смесь ферментов, обладающие по меньшей мере липазной активностью, например, панкреатин, ключевыми биологическими активностями являются липолитическая активность, амилолитическая активность и/или протеолитическая активность. Определение минимальных и максимальных времен обработки (времен пребывания) для достижения требуемого снижения вирусной нагрузки, с одной стороны, и с другой стороны, поддержания ферментативной активностю ключевых ферментов в пределах желательных диапазонов и, таким образом, соответствующее регулирование технологических параметров доступно квалифицированному специалисту в данной области техники на основании общедоступных знаний и информации, приведенной в данном описании.

3. Детальное описание

В первом аспекте, настоящее изобретение, таким образом, предлагает способ получения твердой или полутвердой композиции, предпочтительно, для фармацевтического применения, включающий обработку смеси, содержащей

(a) 40-75% масс. панкреатина и/или содержащей панкреатин смеси пищеварительных ферментов, полученных от млекопитающего;

(b) 10-50% масс. поверхностно-активного компонента, включающего

(i) по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, выбранное из сложных моноэфиров полиэтиленгликоля и жирной кислоты; сложных диэфиров полиэтиленгликоля и жирной кислоты; сложных эфиров полиэтиленгликоля, глицерина и жирной кислоты; алкиловых простых эфиров этиленгликоля; сложных эфиров полиэтиленгликоля, глицерина и жирной кислоты; алкиловых простых эфиров полиэтиленгликоля; алкиловых простых эфиров олигоэтиленгликоля; простых эфиров полиэтиленгликоля и стерола; сложных эфиров полиэтиленгликоля, сорбитана и жирной кислоты; сложных эфиров сахара; D-α-токоферилполиэтиленгликоль 1000 сукцината; амидоалкилбетаинов жирной кислоты с C₂-C₂₂ жирными кислотами; лецитина, лизолецитина, фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилглицерина, фосфатидилсерина, лизофосфатидилхолина, лизофосфатидилэтаноламина, лизофосфатидилглицерина, лизофосфатидилинозита, лизофосфатидиловой кислоты, лизофосфатидилсерина, и смесей любых вышеперечисленных материалов,

(ii) необязательно, по меньшей мере одно вспомогательное поверхностно-активное вещество, выбранное из неполных сложных эфиров глицерина, пропиленгликоля и/или полиглицеринов с алифатическими карбоновыми кислотами; сложных эфиров этилдигликоля с алифатическими карбоновыми кислотами; неполных простых эфиров глицерина, пропиленгликоля и/или полиглицеринов с алифатическими спиртами; простых эфиров этилдигликоля с алифатическими спиртами и смеси любых из вышеперечисленных материалов, и

(iii) необязательно, липофильную фазу, выбранную из диглицеридов алифатических карбоновых кислот, триглицеридов алифатических карбоновых кислот и смесей любых из вышеперечисленных материалов;

(c) 0-25% масс. одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных агентов, и

(d) 0-35% масс. полимерной добавки, выбранной из гидрофильных полимеров с точками плавления или температурами стеклования 50-160°C;

где % масс. компонентов (а), (b), (с) и (d) выражают массовое соотношение компонентов смеси для приготовления твердой композиции и составляют в сумме 100% масс. указанной смеси в каждом отдельном случае;

способом, выбранным из грануляции расплава, пеллетизации расплава и экструзии расплава, в каждом отдельном случае, при температуре продукта 90-130°C и в течение периода времени не менее 30 с и не более 45 мин.

Предпочтительные варианты способов получения твердой или полутвердой композиции включают следующие технологические операции:

аа) Подготовка смеси к переработке путем смешения компонентов (а), (b), (с) и (d) в количествах и соотношениях, необходимых для достижения желательной целевой композиции. Смешение компонентов может проводиться разными путями, например, описанными в данном документе более подробно для вариантов способов грануляции расплава, пеллетизации расплава и экструзии расплава.

bb) Введение энергии в смесь. В результате введения энергии в смесь, температура смеси повышается. Увеличение температуры обычно приводит к пластификации смеси. Введение энергии в смесь может осуществляться разными путями, например, нагреванием и/или приложением механической энергии, как описано в данном документе более подробно для вариантов способов грануляции расплава, пеллетизации расплава и экструзии расплава.

сс) Формование пластифицированной смеси. Формование пластифицированной смеси, например, пластифицированной смеси, полученной в результате технологической операции bb), может осуществляться разными путями, например, как описано в данном документе более подробно для вариантов способов грануляции расплава, пеллетизации расплава и экструзии расплава. Пластифицированная смесь может быть отформована в формы, пригодные для производства фармацевтических лекарственных форм, например, стренгов экструдата, или может непосредственно формоваться в фармацевтические лекарственные формы, например, пеллеты, гранулы или порошки. Формы, пригодные для производства фармацевтических лекарственных форм, могут далее перерабатываться в фармацевтические лекарственные формы, например, путем разламывания стренгов экструдата на пеллеты (активно или пассивно) и/или или путем придания округлой формы грубым пеллетам с получением сфер, пеллет или микропеллет сферической или почти сферической формы.

dd) Уменьшение введения энергии в смесь. В результате уменьшения введения энергии в смесь (включая прекращение введения энергии), смесь обычно отвердевает, сохраняя при этом свою форму, например, свою форму, полученную в результате технологической операции сс). Уменьшение введения энергии в смесь может, таким образом, приводить к получению твердых или полутвердых композиций, описанных в данном документе.

ее) Необязательно, собирание твердых или полутвердых композиций, полученных в результате осуществления способа и/или, необязательно, дополнительной переработки твердых или полутвердых композиций в фармацевтические лекарственные формы, описанные в данном документе более подробно.

В предпочтительных вариантах способов, технологические операции аа)-ее) проводятся в указанном выше порядке.

В предпочтительных вариантах способа, смесь для получения твердой или полутвердой композиции гомогенизируют перед переработкой и/или во время переработки.

В дополнительных предпочтительных вариантах способа, композиции или экструдаты, сформированные в ходе осуществления способа или в результате осуществления способа, затем перерабатываются в гранулы, грануляты, пеллеты, сферы, таблетки и/или порошки.

Компонент (а), предпочтительно, присутствует в количестве 40-75% масс. от указанной смеси, более предпочтительно, в количестве 40-70% масс., 45-68% масс., или 47-68% масс. В других предпочтительных вариантах реализации, компонент (а) присутствует в количестве 50-70% масс. от указанноой смеси, более предпочтительно, в количестве 58-70% масс. (64% масс. +/- 6% масс.), и еще более предпочтительно, в количестве 60-68% масс.

Поверхностно-активный компонент (b), предпочтительно, присутствует в количестве 10-50% масс. от указанной смеси, предпочтительно, в количестве 15-45% масс., более предпочтительно, в количестве 15-30% масс. или в количестве 15-25% масс.

Компонент (с), фармацевтически приемлемые вспомогательные агенты, может присутствовать в количестве 0-25% масс. от указанной смеси, предпочтительно, в количестве 0-20% масс., более предпочтительно, в количестве 0-15% масс. и еще более предпочтительно, в количестве 0-10% масс. В одном варианте реализации, компонент (с) присутствует в количестве 20-25% масс. В предпочтительном варианте реализации, компонент (с) присутствует в количестве 0-5% масс.

Компонент (d), полимерная добавка, может присутствовать в количестве 0-35% масс. от указанной смеси, предпочтительно, в количестве 5-35% масс., более предпочтительно, в количестве 10-30% масс. и еще более предпочтительно, в количестве 10-25% масс.

Предпочтительно, весовое соотношение компонента полимерной добавки (d) и поверхностно-активного компонента (b) составляет от 0,4 (2:5) до 1,5 (3:2), более предпочтительно, от 0,75 до 1,3. Наиболее предпочтительно, их весовое соотношение составляет 1:1.

В одном предпочтительном варианте реализации способов, описанных в данном документе, компонент (а) представляет собой свиной панкреатин в количестве 64% +/- 6% масс. смеси, и компоненты (b), (d) и дополнительные необязательные вспомогательные агенты (с) вместе присутствуют в количестве 36% +/- 6% масс. смеси.

В других предпочтительных вариантах реализации способов, описанных в данном документе, компоненты (b) и (d) составляют 30-42% масс. (36% масс. +/- 6% масс.) указанной смеси или композиции и состоят из (b) полусинтетических лауроил-макрогол-32-глицеридов на основе гидрогенизированного пальмоядрового масла, имеющего точку плавления около 42,5-47,5°C (например, Gelucire® 44/14) и (d) полиэтиленгликоля 4000, в соотношении 1:1 масс./масс., и дополнительно содержат (с) 100-150 мд (млн^-1), предпочтительно, 150 мд бутилированного гидроксианизола (известная смесь 2-трет-бутил-4-гидроксианизола и 3-трет-бутил-4-гидроксианизола, сокращенно обозначаемую "ВНА" тут и далее), от суммарного веса компонентов (b) и (d).

Твердая или полутвердая композиция и/или смесь для получения твердой или полутвердой композиции, описанной в данном документе, предпочтительно, содержит менее 1% масс. растворителя (включая воду), от общего веса твердой композиции или смеси, и могут не содержать растворителя.

Компонент (а), представляющий собой панкреатин и/или содержащую панкреатин смесь пищеварительных ферментов, полученных от млекопитающего, предпочтительно является свиным панкреатином, обычно используемым в терапевтических целях, как более подробно описано в данном документе.

Поверхностно-активный компонент (b) содержит (i) по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество. Поверхностно-активное вещество, в используемом в данном документе значении, представляет собой химическое соединение, содержащее по меньшей мере два фрагмента, первый из которых является гидрофильным и/или полярным или ионным и имеет высокую аффинность к воде, и второй содержит алифатическую цепь большей или меньшей длины и является гидрофобным (липофильным); т.е., поверхностно-активное вещество обычно является амфифильным. Поверхностно-активные вещества, имеющие более низкие значения ГЛБ ("гидрофильно-липофильный баланс), являются более гидрофобными (липофильными), в то время как поверхностно-активные вещества, имеющие более высокие значения ГЛБ, являются более гидрофильными (липофобными). Поверхностно-активные вещества, пригодные для использования в способах, описанных в данном документе, имеют значение ГЛБ (в соответствии с определением и методом Гриффина) выше 6 и ниже 18, предпочтительно, выше 8 и ниже 16. Поверхностно-активные вещества могут быть любыми поверхностно-активным веществом, пригодным для использования в фармацевтической композиции и могут быть анионными, катионными, цвиттерионными или неионными. Поверхностно-активные вещества могут классифицироваться по их химическому строению. В общем, пригодными являются химические классы сложных моноэфиров полиэтиленгликоля и жирной кислоты; сложных диэфиров полиэтиленгликоля и жирной кислоты; сложных эфиров полиэтиленгликоля, глицерина и жирной кислоты; алкиловых простых эфиров этиленгликоля; сложных эфиров полиэтиленгликоля, глицерина и жирной кислоты; алкиловых простых эфиров полиэтиленгликоля; алкиловых простых эфиров олигоэтиленгликоля; простых эфиров полиэтиленгликоля и стерола; сложных эфиров полиэтиленгликоля, сорбитана и жирной кислоты; сложных эфиров сахара, в частности, сложные моно-, ди- и/или триэфиры сахарозы с пищевыми жирными кислотами, например, сахарозы стеарат, сахарозы пальмитат, сахарозы лаурат и/или сахарозы олеат; d-α-токоферил-полиэтиленгликоль-1000-сукцинат ("витамин E TPGS"); и амфотерные соединения, такие как амидоалкилбетаины жирной кислоты с C₂-C₂₂ жирными кислотами, и их смеси. Подразумевается, что олигоэтиленгликоли и их производные, описанные в данном документе, имеют степень полимеризации (или среднюю степень полимеризации, в зависимости от обстоятельств) этиленгликольных фрагментов, равную 2-8, и включают, в частности, ди(этиленгликоль), три(этиленгликоль), тетра(этиленгликоль), пента(этиленгликоль) и гекса(этиленгликоль). Репрезентативное, но не ограничительное описание предпочтительных поверхностно-активных веществ для использования в способах, описанных в данном документе, приведено от страницы 7, строка 13, до страницы 10, строка 31, документа WO 2005/092370 А1, с положительным образом указанным включением описания на с. 15, строки 4-32.

Более предпочтительные поверхностно-активные вещества, которые могут быть использованы в способах, раскрытых в данном документе, могут быть выбраны из (I) неионных поверхностно-активных веществ, включающих сложные моно- и/или диэфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот с алифатическими C₆-C₂₂ карбоновыми кислотами; сложные эфиры полиэтиленгликоля, глицерина и жирной кислоты с алифатическими C₆-C₂₂ карбоновыми кислотами; простые алкильные моно- и/или диэфиры полиэтиленгликоля с алифатическими C₁₂-C₁₈ спиртами, простые эфиры олигоэтиленгликоля с алифатическими C₂-C₁₈ спиртами; и смеси любых из вышеперечисленных материалов, и (II) ионных поверхностно-активных веществ, включающих лецитин, лизолецитин, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилглицерин, фосфатидилсерин, лизофосфатидилхолин, лизофосфатидилэтаноламин, лизофосфатидилглицерин, лизофосфатидилинозит, лизофосфатидиловую кислоту, лизофосфатидилсерин; и смеси любых из вышеперечисленных материалов, и смеси любых из вышеперечисленных поверхностно-активных веществ (I) и (II).

Неионные поверхностно-активные вещества являются предпочтительными. Из ионных поверхностно-активных веществ, предпочтительным является лецитин.

Алифатические карбоновые кислоты, описанные в данном документе, могут также называться "жирные кислоты" и могут включать насыщенные, ненасыщенные и полиненасыщенные карбоновые кислоты, которые могут иметь длину цепи от 4 до 22 атомов углерода, предпочтительно, 6-22 атомов углерода.

Алифатические спирты, описанные в данном документе, могут включать насыщенные, ненасыщенные и полиненасыщенные спирты (в соответствующих случаях), которые могут иметь длину цепи от 2 до 22 атомов углерода, например, 2-18 атомов углерода, 12-18 атомов углерода, или 12-22 атомов углерода.

В предпочтительных вариантах реализации, поверхностно-активный компонент (b) дополнительно содержит (ii) по меньшей мере одно вспомогательное поверхностно-активное вещество. Вспомогательное поверхностно-активное вещество или соэмульгатор, как оно называется в данном документе, представляет собой химическое соединение, которое содержит как гидрофобный (липофильный), так и гидрофильный фрагменты, но гидрофобный (липофильный) характер является преобладающим. Оно предназначено для обеспечения взаимной растворимости водной и масляной фаз микроэмульсий. Вторичные поверхностно-активные вещества, пригодные для использования в способе, описанном в данном документе, имеют значение ГЛБ ниже 10, предпочтительно, ниже 8, и еще более предпочтительно, ниже 6. Вторичные поверхностно-активные вещества могут быть неполными сложными эфирами многоатомных спиртов, таких как глицерин, пропиленгликоль и/или полиглицерины (такие как диглицерин, триглицерин, тетраглицерин) с алифатическими карбоновыми кислотами ("жирными кислотами"); сложными эфирами этилдигликоля с алифатическими карбоновыми кислотами; неполными простыми эфирами глицерина, пропиленгликоля и/или полиглицеринов с алифатическими спиртами ("жирными спиртами"); простыми эфирами этилдигликоля с алифатическими спиртами, и смесями любых из вышеперечисленных материалов. Вторичные поверхностно-активные вещества могут классифицироваться по их химическому строению. В общем, пригодными являются такие химические классы, как моноглицериды, полиглицеринизированные жирные кислоты и сложные эфиры пропиленгликоля и жирных кислот. Репрезентативное, но не ограничительное описание предпочтительных вторичных поверхностно-активных веществ для использования в способе, описанном в данном документе приведены от страницы 10, строка 33, до страницы 12, строка 6, документа WO 2005/092370 А1, с положительным образом указанным включением описания на с. 15, строки 4-32.

Более предпочтительные вторичные поверхностно-активные вещества могут быть выбраны из моноацилглицеридов с алифатическими C₆-C₂₂ карбоновыми кислотами, простых моноэфиров глицерина с алифатическими C₁₂-C₂₂ спиртами, неполных сложных эфиров пропиленгликоля с алифатическими C₆-C₂₂ карбоновыми кислотами, неполных сложных эфиров полиглицерина с алифатическими C₆-C₂₂ карбоновыми кислотами, сложных моноэфиров олигоэтиленгликоля с алифатическими C₆-C₂₂ карбоновыми кислотами, сложных диэфиров олигоэтиленгликоля с алифатическими C₆-C₂₂ карбоновыми кислотами и смесей любых из вышеперечисленных материалов.

В предпочтительных вариантах реализации, поверхностно-активный компонент (b) дополнительно содержит (iii) липофильную фазу. Липофильная фаза (также называемая липидной фазой), упоминаемая в данном документе, представляет собой не смешивающееся с водой вещество, например, не смешивающуюся с водой жидкость. В используемом в данном документе значении, липофильная фаза, предпочтительно, представляет собой диглицерид, триглицерид и/или смесь триглицерида и диглицерида. Пригодными липофильными фазами являются, предпочтительно, ди- и триглицериды алифатических карбоновых кислот (жирных кислот) с 4-22 атомами углерода, в частности, 6-22 атомами углерода, и их смеси. Репрезентативное, но не ограничительное описание предпочтительных липофильных фаз для использования в способе, описанном в данном документе, приведено от страницы 12, строка 8, до страницы 13, строка 24, документа WO 2005/092370 А1, а также включая описание на с. 15, строки 4-32.

Более предпочтительно, липофильные фазы могут быть выбраны из ди- и триацилглицеридов с алифатическими C₆-C₂₂ карбоновыми кислотами или их смесями.

Несколько коммерчески доступных композиций поверхностно-активного вещества и/или вспомогательного поверхностно-активного вещества могут содержать от малого до умеренного количества ди- и триглицеридов, типично, в результате неполной реакции исходного материала триглицерида, например, реакции переэтерификации. Примеры таких композиций, например, раскрыты от страницы 13, строка 26, до страницы 15, строка 32, документа WO 2005/092370 А1, и могут быть пригодны для обеспечения, в дополнение к части смеси (b), состоящей из поверхностно-активного вещества (i) и/или вспомогательного поверхностно-активного вещества (ii), всего или части липофильного компонента/фазы (iii).

Предпочтительные коммерчески доступные композиции, содержащие фазы поверхностно-активного вещества, вспомогательного поверхностно-активного вещества и/или липофильную фазу, содержат, например, пропиленгликолькаприлаты (CAS RN:85883-73-4, 85883-73-4), доступные, например, как Capryol®, и глицерилмонолинолеат (CAS RN:68424-61-3), доступный, например, как Maisine®, все от фирмы (Lyon, France).

В более предпочтительных вариантах, поверхностно-активный компонент (b) для всех вариантов реализации способов и композиций, описанных в данном документе, может быть смесью, содержащей следующие компоненты:

(i) по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из: моноэфиров полиэтиленгликоля с алифатическими C₆-C₂₂ карбоновыми кислотами; сложных диэфиров полиэтиленгликоля с алифатическими C₆-C₂₂ карбоновыми кислотами; сложных диэфиров полиэтиленгликоля-глицерина с алифатическими C₆-C₂₂ карбоновыми кислотами; простых алкильных моноэфиров полиэтиленгликоля с алифатическими C₁₂-C₁₈ спиртами; простых алкильных диэфиров полиэтиленгликоля с алифатическими C₁₂-C₁₈ спиртами, простых эфиров олигоэтиленгликоля с алифатическими C₂-C₁₈ спиртами; лецитина; лизолецитина; фосфатидилхолина; фосфатидилэтаноламина; фосфатидилглицерина; фосфатидилсерина; лизофосфатидилхолина; лизофосфатидилэтаноламина; лизофосфатидилглицерина; лизофосфатидилинозита; лизофосфатидиловой кислоты; лизофосфатидилсерина или смеси любых из вышеперечисленных материалов;

предпочтительно, в количестве 2-90% % масс. от поверхностно-активного компонента,

(ii) по меньшей мере одно вспомогательное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из: моноацилглицеридов с алифатическими C₆-C₂₂ карбоновыми кислотами; простых моноэфиров глицерина с алифатическими C₁₂-C₂₂ спиртами; неполных сложных эфиров пропиленгликоля с алифатическими C₆-C₂₂ карбоновыми кислотами; неполных сложных эфиров полиглицерина с алифатическими C₆-C₂₂ карбоновыми кислотами, сложных моноэфиров олигоэтиленгликоля с алифатическими C₆-C₂₂ карбоновыми кислотами, сложных диэфиров олигоэтиленгликоля с алифатическими C₆-C₂₂ карбоновыми кислотами, или смеси любых из вышеперечисленных материалов;

предпочтительно, в количестве 5-60% масс. от поверхностно-активного компонента, и

(iii) липофильную фазу выбранную из группы, состоящей из: диацилглицеридов с алифатическими C₆-C₂₂ карбоновыми кислотами, триацилглицеридов с алифатическими C₆-C₂₂ карбоновыми кислотами, или смеси любых из вышеперечисленных материалов;

предпочтительно, в количестве 0-70% % масс. от поверхностно-активного компонента.

Предпочтительные варианты поверхностно-активных компонентов (b) для всех вариантов реализации способов и композиций, описанных в данном документе, могут содержать 2-90% масс., более конкретно, 40-90% масс., и еще более конкретно, 60-85% масс. поверхностно-активных веществ (i); 5-60% масс., более конкретно, 5-40% масс., и еще более конкретно, 15-30% масс., вторичных поверхностно-активных веществ (ii); и 0-70% масс., более конкретно, 5-40% масс., еще более конкретно, 15-30% масс. липофильной фазы (iii), все % масс. указаны от общего веса поверхностно-активного компонента (b) и составляют в сумме 100% в каждом отдельном случае.

Предпочтительными для использования в качестве поверхностно-активного компонента (b) являются смеси поверхностно-активного вещества и/или вспомогательного поверхностно-активного вещества, которые могут, например, вследствие неполных реакций (переэтерификации) исходного материала, используемого для их производства, также содержать некоторое количество ди- и триглицеридов (т.е., липофильной фазы, в используемом в данном документе значении) и, таким образом, могут представлять собой полные системы, состоящие из поверхностно-активного вещества, вспомогательного поверхностно-активного вещества и липофильной фазы. Такие полные системы, которые могут представлять собой поверхностно-активный компонент (b), например, являются известными как самомикроэмульгирующиеся системы для доставки лекарственных средств (Self Microemulsifying Drug Delivery Systems, SMEDDS®) и, например, раскрыты в WO 95/08983 (эквивалентен US 6312704) или WO 99/44589 (эквивалентен US 2003/021844). Предпочтительными поверхностно-активными компонентами (b) такого типа являются олеоил-макрогол-6-глицериды ЕР (CAS RN:97488-91-0, 9004-96-0, 69071-70-1, 68424-61-3), например, коммерчески доступные как Labrafil® M1944CS; лауроил-полиоксил-6-глицериды (CAS RN:93334-20-4, 9004-81-3, 57107-95-6, 27638-00-2), например, коммерчески доступные как Labrafil® М2130 CS; линеоило-макрогол-6-глицериды ЕР (CAS RN:85536-08-9, 9004-96-0, 85536-08-9, 61789-25-1), коммерчески доступные как Labrafil® M2125CS; или каприлокапроил-полиоксилглицериды (CAS RN:85536-07-8, 84963-88-2, 223129-75-7, 85409-09-2, 73398-61-5, 61791-29-5), коммерчески доступные как Labrasol®, все производства фирмы (Lyon, France).

Особенно предпочтительными полными системами, которые могут представлять собой поверхностно-активный компонент (b), являются полусинтетические лауроил-макрогол-32-глицериды на основе гидрогенизированного пальмоядрового масла, имеющие точку плавления около 42,5-47,5°C и содержащие моно- и сложные диэфиры полиэтиленгликоля ("ПЭГ") 1500 в количестве около 72% масс., моно-, ди- и триглицериды жирных кислот - 20% масс. и свободный ПЭГ 1500 - около 8% масс., (распределение жирных кислот: С8<15% масс., C10<12% масс., С12<30-50% масс., С14 5-25% масс., С16 4-25% масс. С8 5-35% масс.), свободный глицерин <3% масс., коммерчески доступные как Gelucire® 44/14 (CAS RN:93334-20-4, 9004-81-3); и полусинтетические стеароил-макрогол-32-глицериды, имеющие точку плавления около 46-51°C и содержащие сложные моно- и диэфиры ПЭГ 1500 в количестве около 72% масс., моно-, ди- и триглицериды ПЭГ 1500 - 20% масс., и свободный ПЭГ 1500 в количестве около 8% масс. (распределение жирных кислот: С8<3% масс., C10<3% масс., С12<5% масс., С14<5% масс., С16 40-50% масс., С18 48-58% масс.), свободный глицерин <3% масс., коммерчески доступные как Gelucire® 50/13 (CAS RN:91744-66-0, 9004-99-3), все от фирмы (Lyon, France). Gelucire® 44/14 является наиболее предпочтительным.

В вариантах реализации, смесь для приготовления твердой или полутвердой композиции может дополнительно содержать (с) один или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных агентов. Пригодные фармацевтически приемлемые вспомогательные агенты могут быть выбраны из носителей (иногда также называемых "разбавители" или "наполнители"), связующих агентов (иногда также называемых "связующие"), разрыхлителей, смазывающих веществ, скользящих веществ, стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, пленкообразователей, размягчителей, смачивающих агентов, подсластителей, пигментов/красящих веществ, антиоксидантов и консервантов.

Пригодные носители включают, без ограничения, полиолы, такие как маннит, сорбит, ксилит; дисахариды, такие как лактоза, сахароза, декстроза и мальтоза; полисахариды, такие как мальтодекстрин и декстраны; крахмалы, такие как кукурузный крахмал; целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза, натрия карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, или их смеси; циклодекстрины и неорганические агенты, такие как дикальцийфосфат, вторичный кислый фосфат кальция; гидроксиапатит, трикальцийфосфат, тальк и диоксид кремния. Микрокристаллическая целлюлоза, сахароза и/или лактоза являются предпочтительными носителями.

Пригодные антиоксиданты включают, без ограничения, аскорбиновую кислоту, α-токоферол, ресвератрол, каротиноиды, пропилгаллат, октилгаллат, додецилгаллат, трет-бутилгидрохинон, ВНА и бутилгидрокситолуол. ВНА является предпочтительным антиоксидантом.

Пригодные связующие агенты включают, без ограничения, гидроксипропилметилцеллюлозу (ГМПЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), пепсидированный крахмал и их комбинации, предпочтительно, ГМПЦ.

Пригодные разрыхлители включают, без ограничения, карбоксиметилцеллюлозу кальция (СМС-Ca), карбоксиметилцеллюлозу натрия (CMC-Na), сшитый ПВП (например, кросповидон, Polyplasdone® или Kollidon® XL), альгиновую кислоту, альгинат натрия, гуаровую камедь, сшитую CMC (кроскармелоза натрия, например, Ac-Di-Sol®), карбоксиметилкрахмал-Na (натрия крахмалгликолят) (например, Primojel® или Explotab®), предпочтительно, сшитый ПВП и/или кроскармелозу натрия.

Пригодные смазывающие вещества, включают, без ограничения, стеарат магния, силикат алюминия или кальция, стеариновую кислоту, гидрогенизированное касторовое масло, тальк, глицерилбегенат, натрия стеарат-фумарат и их комбинации, предпочтительно, стеарат магния.

Пригодные скользящие вещества включают, без ограничения, коллоидный SiO₂ (например, Aerosil® 200), трисиликат магния, порошкообразную целлюлозу, тальк и их комбинации, предпочтительно, коллоидный SiO₂.

Предпочтительно, компонентом (с), используемым в данном документе, являются носители, предпочтительно, микрокристаллическая целлюлоза, сахароза и/или лактоза; антиоксиданты, предпочтительно, ВНА, и разрыхлители, предпочтительно, сшитый ПВП. Антиоксиданты, в частности, ВНА, предпочтительно присутствуют в концентрации от 50 до 200 мд, более предпочтительно, от 100 до 150 мд, в частности, 150 мд, от общего веса расплавленной массы.

В предпочтительных вариантах реализации способов, описанных в данном документе, смесь для приготовления твердой или полутвердой композиции содержит полимерную добавку (d). Предусматриваются смеси одной или нескольких полимерных добавок. Предпочтительно, полимерную добавку выбирают из гидрофильных полимеров с точками плавления или температурами стеклования 50-160°C, более предпочтительно, 50-70°C, или 50-65°C. В других предпочтительных вариантах реализации, полимерную добавку выбирают из гидрофильных полимеров, имеющих точку плавления или температура стеклования 50-110°C. В одном варианте реализации, указанные гидрофильные полимеры с точкой плавления или температурой стеклования 50-110°C iвыбирают из полимеров с цепью, по меньшей мере концы которой являются гидрофильными цепями.

Пригодные гидрофильные полимеры, предпочтительно, могут быть выбраны из полиоксиалкиленов, полоксамеров, поливинилпиролидонов ("ПВП") и/или сополимеров поливинилпиролидон-винилацетат.

В предпочтительных вариантах реализации, указанная полимерная добавка представляет собой гидрофильный полимер, выбранный из полиэтиленгликолей и полоксамеров, или смесь указанных гидрофильных полимеров. Предпочтительно, могут быть использованы ПЭГ и/или полоксамеры, имеющие средний молекулярный вес 3000-30000 г/моль, более предпочтительно, 3250-25000 г/моль, такие как ПЭГ 4000, ПЭГ 8000, ПЭГ 20000 и/или полоксамер 188 (последний является коммерчески доступным как Kolliphor® 188 от фирмы BASF SE (Ludwigshafen, Germany)). Также предпочтительными являются гидрофильные полимеры имеющие средний молекулярный вес 3250-15000 г/моль, и более предпочтительно, 3500-9000 г/моль. В наиболее предпочтительном варианте реализации, полимерная добавка представляет собой ПЭГ 4000. ПЭГ с разными средними молекулярными весами коммерчески доступны от различных поставщиков, например, Merck Chemicals GmbH (Darmstadt, Germany).

Пригодными гидрофильными полимерами также могут быть поливинилпиролидон ("ПВП"), в частности, сорта ПВП с номинальным значением K (измеренным для 1% или 5% масс./об. растворов в воде) не менее 16, например, Kollidon® 17PF, Kollidon® 30 или Kollidon® 90 F; и/или сополимеры поливинилпиролидон-винилацетат, в частности, коповидон, например, Kollidon® VA64, которые все являются коммерчески доступными от фирмы BASF SE.

В предпочтительном варианте реализации способов, описанных в данном документе, смесь для получения твердой или полутвердой композиции содержит:

(a) 40-75% масс., предпочтительно, 40-70% масс. панкреатина и/или содержащей панкреатин смеси пищеварительных ферментов, полученных от млекопитающего;

(b) 10-50% масс., предпочтительно, 15-45% масс. поверхностно-активного компонента,

(c) 0-10% масс. одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных агентов, и

(d) 5-35% масс., предпочтительно, 10-30% масс., полимерной добавки,

где % масс. компонентов (а), (b), (с) и (d) представляют собой весовые соотношения компонентов смеси для получения твердой или полутвердой композиции и составляют в сумме 100% масс. указанной смеси в каждом отдельном случае.

В более предпочтительном варианте реализации способа получения твердой композиции, описанного в данном документе, смесь для получения твердой композиции является особенно пригодной для экструзии из расплава или двухшнековой грануляции расплава и содержит:

(a) 50-75% масс., предпочтительно, 50-70% масс. свиного панкреатина;

(b) 15-30% масс. поверхностно-активного компонента, содержащего:

(i) 2-90% масс., от поверхностно-активного компонента, по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества,

(ii) 5-60% масс., от поверхностно-активного компонента, по меньшей мере одного вспомогательного поверхностно-активного вещества, и

(iii) 0-70% масс., от поверхностно-активного компонента, липофильной фазы,

где процентные содержания (i), (ii) и (iii) составляют в сумме 100% масс. поверхностно-активного компонента в каждом отдельном случае,

(c) 0-5% масс. одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных агентов, выбранных из носителей и/или антиоксидантов, и

(d) 10-25% масс. по меньшей мере одного гидрофильного полимера, имеющего точку плавления или температуру стеклования 50-160°C,

где % масс. компонентов (а), (b), (с) и (d) выражают массовое соотношение компонентов смеси для приготовления твердой композиции и составляют в сумме 100% масс. указанной смеси в каждом отдельном случае.

В другом более предпочтительном варианте реализации, смесь для получения твердой композиции является особенно пригодной для экструзии из расплава, двухшнековой экструзии расплава или двухшнековой грануляции расплава и содержит:

(a) 50-75% масс., предпочтительно, 50-70% масс. свиного панкреатина;

(b) 15-30% масс. поверхностно-активного компонента, содержащего:

(i) 2-90% масс., от поверхностно-активного компонента, по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества, выбранного из моноэфиров полиэтиленгликоля с алифатическими C₆-C₂₂ карбоновыми кислотами; сложных диэфиров полиэтиленгликоля с алифатическими C₆-C₂₂ карбоновыми кислотами; сложных диэфиров полиэтиленгликоля-глицерина с алифатическими C₆-C₂₂ карбоновыми кислотами; простых алкильных моноэфиров полиэтиленгликоля с алифатическими C₁₂-C₁₈ спиртами, простых алкильных диэфиров полиэтиленгликоля с алифатическими C₁₂-C₁₈ спиртами, простых эфиров олигоэтиленгликоля с алифатическими C₂-C₁₈-спиртами; лецитина, и смесей любых из вышеперечисленных материалов,

(ii) 5-60% масс., от поверхностно-активного компонента, по меньшей мере одного вспомогательного поверхностно-активного вещества, выбранного из моноацилглицеридов с алифатическими C₆-C₂₂ карбоновыми кислотами, простых моноэфиров глицерина с алифатическими C₁₂-C₂₂ спиртами, неполных сложных эфиров пропиленгликоля с алифатическими C₆-C₂₂ карбоновыми кислотами и/или неполных сложных эфиров полиглицерина с алифатическими C₆-C₂₂ карбоновыми кислотами, сложных моноэфиров олигоэтиленгликоля с алифатическими C₆-C₂₂-карбоновыми кислотами, и/или сложных диэфиров олигоэтиленгликоля с алифатическими C₆-C₂₂-карбоновыми кислотами, и смесей любых из вышеперечисленных материалов, и

(iii) 0-70% масс., от поверхностно-активного компонента, липофильной фазы, выбранной из диацилглицеридов с алифатическими C₆-C₂₂ карбоновыми кислотами; триацилглицеридов с алифатическими C₆-C₂₂ карбоновыми кислотами, и смесей любых из вышеперечисленных материалов,

где процентные содержания (i), (ii) и (iii) составляют в сумме 100% масс. поверхностно-активного компонента в каждом отдельном случае,

(c) 0-5% одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных агентов, выбранных из носителей, разрыхлителей и/или антиоксидантов,

(d) 10-25% по меньшей мере одной полимерной добавки, представляющей собой гидрофильный полимер, имеющий точку плавления или температуру стеклования 50-110°C,

где % масс. компонентов (а), (b), (с) и (d) выражают массовое соотношение компонентов смеси для приготовления твердой композиции и составляют в сумме 100% масс. указанной смеси в каждом отдельном случае.

Смеси для приготовления твердой композиции, описанные в данном документе, в частности, предпочтительные смеси, как описано в данном документе, обычно являются термопластическими и могут быть сформованы с пригодными формами при повышенной температуре. Указанные смеси могут содержать компоненты, которые имеют более высокие точки плавления или температуры стеклования, чем фактически используемые температуры обработки, но могут, тем не менее, беспрепятственно перерабатываться при заданных температурах вариантами способов грануляции расплава, пеллетизации расплава и/или экструзии расплава. Например, смеси, описанные в данном документе, могут содержать в качестве полимерной добавки (добавок) (с) определенные марки ПВП, имеющие температуру стеклования выше 130°C. Такие смеси могут, тем не менее, перерабатываться при температуре ниже температуры стеклования указанных полимерных добавок ПВП, например, при температуре 90-130°C, при условии, что смесь в целом является в достаточной степени размягченной или расплавленной для переработки, как описано в данном документе.

В способах, описанных в данном документе, смеси для получения твердой или полутвердой композиции перерабатывают способом, выбранным из грануляции расплава, пеллетизации расплава и экструзии расплава. Грануляция расплава и экструзия расплава являются предпочтительными. Экструзия расплава является наиболее предпочтительной.

В определенных вариантах способов, описанных в данном документе, смеси для получения твердой или полутвердой композиции перерабатывают путем пеллетизации расплава с получением состоящих из множества частиц форм, таких как гранулы, грануляты, пеллеты, сферы и/или порошки. В указанных способах пеллетизации расплава, один или несколько плавких компонентов смеси для приготовления твердых или полутвердых композиций, например, компоненты (b), такие как Gelucire® 44/14, и/или (с), такие как полиэтиленгликоль 4000, смешивают с панкреатином и/или содержащей панкреатин смесью пищеварительных ферментов, полученных от млекопитающего, и полученную смесь затем перерабатывают выше точки плавления (или температуры стеклования) указанного плавкого компонента (компонентов) (в целом) пригодными вариантами способа, например, с центробежной подачей и/или нагревом. Перерабатываемой смеси затем дают остыть с образованием состоящих из множества частиц твердых или полутвердых композиций. Состоящие из множества частиц формы, получаемые по этому варианту способа, могут быть дополнительно переработаны в другие формы для перорального введения, такие как таблетки, известными способами. Способы пеллетизации расплава для процессов прямой пеллетизации являются общеизвестными, например, из WO 02/40045.

В предпочтительных вариантах способов, описанных в данном документе, смеси для получения твердой или полутвердой композиции перерабатывают путем грануляции расплава. Термин "грануляция расплава" используется в данном документе для описания способа, в котором состоящие из множества частиц формы, такие как гранулы, грануляты, пеллеты, сферы и/или порошки получают путем прибавления расплавленного связующего или связующего агента или твердого связующего или связующего агента, которые плавятся в ходе проведения способа. Этот способ также известен как "агломерация расплава" или "термопластическая грануляция". Он может использоваться для составления композиций активных фармацевтических ингредиентов для приготовления фармацевтических композиций, обычно, для перорального введения (см., например, Halle P.D. et al., Journal of Pharmacy and Phytotherapeutics 1 (3) (2013) 6-10). Состоящие из множества частиц формы, получаемые по этому варианту способа, могут быть дополнительно переработаны в другие формы для перорального введения, такие как таблетки, известными способами.

В вариантах способа грануляции из расплава, описанных в данном документе, смесь для получения твердой или полутвердой композиции, предпочтительно, перерабатывают при температуре (температура продукта) не менее 90°C и не более 125°C, в течение периода времени не менее 180 с (3 мин) и не более 30 мин (1800 с). В более предпочтительном варианте способа грануляции из расплава смесь для получения твердой или полутвердой композиции обрабатывают при температуре не ниже 90°C и не выше 125°C, в течение периода времени не менее 300 с (5 мин) и не более 30 мин (1800 с). Как более подробно описано в данном документе, термин "обрабатывают при температуре" означает, что смесь для приготовления твердой или полутвердой композиции (расплавленная композиция) перерабатывают при указанной температуре в результате полного приложения энергии.

В общем протоколе вариантов способа грануляции расплава, описанных в данном документе, компоненты смеси для получения твердой или полутвердой композиции, как описано выше, смешивают в пригодном реакционном сосуде, например, лабораторном стакане, при желательных количествах и соотношениях. Плавкие компоненты, например, компоненты (b), такие как Gelucire® 44/14, и/или (с), такие как полиэтиленгликоль 4000, могут быть сначала расплавлены или размягчены при повышенной температуре, например, при температуре 40-60°C, более конкретно, 45-55°C, например, при 50°C. Пригодные фармацевтически приемлемые вспомогательные агенты, такие как антиоксиданты, например, ВНА, могут быть добавлены при необходимости, и полученная первичная смесь или расплавленная масса может быть гомогенизирована известным способом, например, путем перемешивания, в течение периода времени 1-15 мин, предпочтительно, в течение 3-10 мин, например, в течение 5 мин. Перемешивание может осуществляться с помощью любых пригодных средств, например, шпателей, известных лабораторных смесителей или известных смесителей для интенсивного перемешивания. Компонент (а), например, свиной панкреатин в форме порошка поджелудочной железы для терапевтического применения, может быть затем добавлен при повышенной температуре, например, при повышенных температурах, описанных выше, например, при примерно 50°C, и полученная смесь может быть затем дополнительно гомогенизирована, например, путем перемешивания. При продолжении перемешивания, смесь может быть затем нагрета, например, с помощью масляной бани, до требуемой температуры (температуры продукта) варианта способа, как описано выше, такой как 70-120°C или 90-130°C, предпочтительно, до 90-125°C, например, до 90°C. Требуемая температура может поддерживаться в течение желательного периода времени, такого как 30-1800 с, например, в течение 300 с.

В других вариантах реализации способов грануляции расплава для получения твердой или полутвердой композиции, описанной в данном документе, смесь, содержащую:

(a) фермент или смесь ферментов, обладающих по меньшей мере липазной активностью, и

(b) поверхностно-активный компонент, включающий:

(i) по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество,

(ii) по меньшей мере одно вспомогательное поверхностно-активное вещество, и

(iii) необязательно, липофильную фазу,

(c) необязательно, один или несколько дополнительных фармацевтически приемлемых вспомогательных агентов, и

(d) необязательно, по меньшей мере одну полимерную добавку,

обрабатывают при температуре не ниже 70°C в течение периода времени не менее 300 с, причем указанную смесь гомогенизируют перед переработкой и/или во время переработки, и грануляцию расплава используют для обработки указанной смеси.

В альтернативных к данному, и в других вариантах реализации способов грануляции расплава, указанную смесь обрабатывают при температуре не ниже 70°C и не выше 130°C в течение периода времени не менее 300 с и не более 45 мин. В других альтернативах данного варианта реализации, указанную смесь обрабатывают при температуре не ниже 80°C и не выше 130°C в течение периода времени не менее 300 с и не более 30 мин.

В особенно предпочтительных вариантах способов, описанных в данном документе, смеси для получения твердой или полутвердой композиции перерабатывают путем экструзии расплава. Термин "экструзия расплава" или "экструдированный из расплава" ("ME") используется в данном документе для описания способа, в котором подвергнутую перемешиванию композицию нагревают и/или сжимают до достижения расплавленного или размягченного состояния, и затем продавливают через отверстие, причем экструдированный продукт (экструдат) приобретает форму, в которой он может отвердеть при охлаждении. Подвергнутую перемешиванию композицию перемещают через одну или несколько зон нагрева, обычно, с помощью шнекового механизма. Шнек или шнеки могут приводиться во вращение с помощью двигателя с переменной скоростью вращения, внутри оболочки, обычно цилиндрической формы, причем между наружным диаметром шнека и внутренним диаметром цилиндра может существовать только маленький зазор. Благодаря природе смеси, используемой в способе, описанном в данном документе для приготовления твердой композиции, варианты способа с использованием двухшнекового экструдера могут также называться "двухшнековая грануляция" или "двухшнековая грануляция расплава". Технология экструзии расплава и ее применение в фармацевтической промышленности известны per se, например, из Breitenbach, European Journal of Pharmaceutics и Biopharmaceutics 54 (2002) 107-117.

Способы экструзии расплава, раскрытые в данном документе, могут быть удобно осуществлены с использованием экструдера, предпочтительно, гомогенизирующего экструдера, такого как одношнековый экструдер, двухшнековый экструдер, трехшнековый экструдер или планетарный экструдер. Двухшнековый экструдер, в частности, двухшнековый экструдер с одинаковым направлением вращения шнеков, является предпочтительным.

В предпочтительных альтернативных вариантах описанных вариантов способа экструзии расплава, указанные смеси для получения твердой или полутвердой композиции перерабатывают при температуре продукта не менее 95°C и не более 125°C (95-125°C), более предпочтительно, при температуре продукта 90-120°C, еще более предпочтительно, при температуре продукта 100-110°C. В предпочтительных альтернативных вариантах температура продукта (экструдата) в мундштуке не превышает 108 +/- 5°C в процессе переработки.

В предпочтительных альтернативных вариантах описанных вариантов способа экструзии расплава, указанные смеси для получения твердой или полутвердой композиции перерабатывают при температуре продукта в течение периода времени не менее 30 с и не более 30 мин, предпочтительно, не менее 40 с и не более 20 мин, более предпочтительно, не менее 50 с и не более 10 мин, и еще более предпочтительно, не менее 60 с и не более 5 мин (60-300 с). В дополнительных предпочтительных вариантах реализации, указанную смесь перерабатывают при температуре продукта в течение периода времени 60-100 с, более предпочтительно, 80 +/- 15 с, еще более предпочтительно, 83 +/- 5 с и еще более предпочтительно, 83 +/- 3 с, во всех указанных выше случаях - при предпочтительной температуре, как описано в предыдущем абзаце.

В особенно предпочтительных альтернативах описанных вариантов способа экструзии расплава, указанные смеси для получения твердой или полутвердой композиции перерабатывают при температуре продукта не менее 90°C и не более 130°C (90-130°C) в течение периода времени не менее 30 с и не более 30 мин. В предпочтительном альтернативном варианте, указанные смеси перерабатывают при температуре продукта не менее 95°C и не более 125°C (95-125°C) в течение периода времени не менее 50 с и не более 10 мин. В другом особенно предпочтительном альтернативном варианте, указанные смеси перерабатывают при температуре продукта не менее 100°C и не более 120°C (100-120°C), в частности, 105-115°C, в течение периода времени не менее 60 с и не более 5 мин.

Пригодные периоды времени для вариантов способа экструзии расплава (например, конкретных вариантов реализации, альтернативных вариантов и вариантов, описанных ниже) могут, предпочтительно, быть измерены как "минимальные времена пребывания", описанные в данном документе.

В одном варианте реализации вариантов способа экструзии расплава, описанных в данном документе, компонент (а) сначала смешивают с одним или несколькими плавкими компонентами (поверхностно-активный компонент (b) и/или компонент (d)) с образованием первичной смеси, затем первичную смесь, полученную таким образом, нагревают для получения расплава и, наконец, расплавленную первичную смесь помещают в экструдер (вариант "подачи премикса") для обработки. В экструдере, первичная смесь может быть смешана с дополнительными компонентами композиции или может быть подвергнута переработке без дополнительного смешения ее с дополнительными компонентами. Вариант подачи премикса используется для проведения процесса в прерывистом режиме (партиями).

В другом варианте реализации вариантов способа экструзии расплава, описанных в данном документе, компонент (а) непосредственно подают в экструдер в виде порошка, порошкообразной смеси, прессованного или гранулированного порошка или порошкообразной смеси и смешивают в экструдере со смесью поверхностно-активного компонента (b) и необязательной полимерной добавки (компонент (d)), причем указанная смесь находится в расплавленном или в достаточной степени размягченном состоянии (вариант "прямой подачи"). Указанная смесь в расплавленном или достаточно размягченном состоянии может также содержать антиоксиданты в концентрации, достаточной для предотвращения окисления смеси. Вариант прямой подачи обычно является предпочтительным, поскольку он позволяет осуществлять переработку в непрерывном режиме.

Примеры предпочтительного оборудования для экструзии расплава, пригодного для вариантов способа экструзии расплава, описанных в данном документе, приведены ниже:

В предпочтительных вариантах реализации, оборудование для экструзии расплава может типично быть известным двухшнековым экструдером с одинаковым направлением вращения шнеков, включающим зону смешения/подачи, а зону нагревания/плавления, и зону выдавливания, расположенные последовательно друг за другом до выпускного отверстия (головки). В зоне смешения/подачи, порошкообразные смеси перемешиваются и агрегаты измельчаются до первичных частиц под действием сдвиговых сил между элементами шнека и цилиндром. В зоне нагревания/плавления, температура равна или превышает точку плавления, температуру стеклования или температуру размягчения/диапазон температур размягчения расплавленной массы или расплавленной композиции до достаточной степени ее плавления или размягчения для беспрепятственной экструзии. В вариантах реализации, способ, описанный в данном документе, может быть двухшнековым способом грануляции расплава, в котором порошкообразный АФИ смешивают с другими компонентами, как было описано, под действием двойного шнека для получения расплавленной массы, которая затем экструдируется через решетчатую пластину мундштука.

После достижения в достаточной степени расплавленного или размягченного состояния после подачи в виде порошка, гомогенизированная смесь (расплавленная масса) может подаваться под давлением на стержни шнеков через входное отверстие. В выпускном отверстии (головке), расплавленная масса может формоваться в стренги, цилиндры или пленки. Выходящий экструдат затем отвердевает, типично, в результате процесса охлаждения. После отверждения, экструдат может быть затем далее переработан для получения пеллет, гранул, сфер, тонкодисперсного порошка, таблеток и т.п.

Типичные опытные экструдеры имеют диаметры в диапазоне 18-30 мм, в то время как экструдеры для промышленного производства типично имеют большие размеры, например, с диаметрами не менее 50 мм. В фармацевтике, оборудование для экструзии расплава часто включает экструдер, вспомогательное оборудование для последующей переработки при экструзии и другие контрольные инструменты, используемые для оценки технологических характеристик и качества продукта.

Индивидуальными компонентами экструдера, которые являются известными per se и типично могут использоваться в предпочтительных вариантах способов реализации, описанных в данном документе, являются, например:

- Загрузочный бункер (бункеры), используемые для подачи материала в зону подачи цилиндра;

- Цилиндр с регулируемой температурой, в котором размещены шнеки экструдера. Секции цилиндра могут нагреваться, например, с помощью электрических нагревателей или жидкостью. Охлаждение цилиндра способствует поддержанию заданного значения температуры для обеспечения желательной температуры продукта (расплавленной композиции) в секции переработки. Цилиндры экструдеров типично охлаждаются с помощью жидкости и иногда воздуха. В наиболее эффективной схеме теплообмена используются осевые охлаждающие каналы в цилиндре, расположенные близко к потоку перерабатываемого расплава;

- Вращающиеся шнеки: экструдеры, используемые в способе, описанном в данном документе, предпочтительно включают два шнека, вращающиеся в одном направлении, расположенные внутри стационарной цилиндрической оболочки ("двухшнековый экструдер с одинаковым направлением вращения шнеков"). Экструзионный шнек характеризуется "соотношением длины-к-диаметру" или "L/D", равным длине шнека, деленной на диаметр, например, для экструдеров, имеющих модульную конструкцию для облегчения возможности получения шнеков переменной конфигурации. Длина шнеков в процессе экструзии часто выражается через соотношение L/D (длина шнека, деленная на диаметр шнека). Предпочтительно, шнеки, используемые в способах, описанных в данном документе, имеют L/D, равное по меньшей мере 15:1, например, 25:1 или 32:1. В общем, могут использоваться обычные шнеки, известные специалистам. Пригодные длины шнеков и конфигурации шнеков пригодные для способа, описанного в данном документе, могут быть легко адаптированы с помощью мероприятий, известных специалистам, и дополнительно раскрытых в данном документе. В одном предпочтительном варианте реализации, общая конструкция (на шнек) включает по меньшей мере один блок смешения, предпочтительно, 2-8 блоков смешения, более предпочтительно, 4-6 блоков смешения, в каждом отдельном случае в диапазоне 4-6 L/D, причем шнеки с одинаковым направлением вращения являются предпочтительными;

- Привод(ы) шнека;

- Головка (головки): в способах, описанных в данном документе, головки, используемые в способе/конструкции экструдера, могут, предпочтительно, представлять собой головки со сквозными каналами с диаметрами отверстий от 0,5 до 2,0 мм, предпочтительно, от 0,7 до 1,5 мм, и более предпочтительно, 0,8 мм.

Варианты способа экструзии расплава, описанные в данном документе, могут, предпочтительно, осуществляться в двухшнековом экструдере с одинаковым направлением вращения шнеков, предпочтительно, дополнительно имеющем смесительные элементы на двойных шнеках. Таким образом, конструкция для осуществления типичного способа экструзии может включать следующие элементы известные per se:

- один или несколько загрузочных бункеров для гравиметрической или объемной подачи порошка или расплавленных/жидких компонентов; в предпочтительных вариантах реализации способа, описанного в данном документе, АФИ подается в виде порошка, в то время как компоненты смеси b), предпочтительно, подаются с помощью жидкостного питателя;

- цилиндры с регулируемой температурой, в которых размещены стержни шнеков;

- систему подачи и смешения (предпочтительны) или элементы подачи и смешения (предпочтительно), соответственно, для транспортировки и смешения материалов. Для модификации времени пребывания и для оптимизации гомогенизации расплавленной массы и/или расплавленной композиции шнеки могут быть собраны из модулей. Общая схема, показывающая конкретные модули/секции шнеков (начальная секция для недопущения обратного потока/подача твердых материалов/подача жидкого расплава/смесительный элемент/транспортирующий элемент) изображена на Фигуре 1. Оптимизированные комбинации таких элементов шнекового стержня могут, например, быть определены путем проведения исследований по планированию эксперимента DoE, (Design of Experiments) на основе статистических программ, как известно специалистам, например, с использованием такого программного обеспечения, как "Design Expert®" фирмы Stat-Ease Inc., в ее последней версии.

- Систему мундштука для формования экструдатов (предпочтительно, головка с решетчатыми отверстиями), а также

- Вспомогательное оборудование для последующей обработки (например, для охлаждения, пеллетизации, сферонизации, сбора), также встроенное в технологическую линию для непрерывной обработки.

Предпочтительные варианты реализации вариантов способа экструзии расплава, описанные в данном документе, включают следующие признаки:

- Торцы транспортирующего элемента (например, торцы шнекового стержня) со стороны мундштука, предпочтительно, являются плоскими (т.е. около 90°), а не кубическими или скругленными;

- мундштук, предпочтительно, не имеет канала мундштука, в котором расплавленная композиция должна была бы проходить определенное расстояние без активного принуждающего или перемещающего воздействия. Таким образом, предпочтительной является плоская конструкция мундштука, такая как ситообразная пластина мундштука. Зазор, образующийся между торцом мундштука и формовочным участком мундштука (матричной пластиной) должен быть минимизирован (<1 мм) для того, чтобы минимизировать или предотвратить образование мертвого объема у формовочного участка мундштука, который может приводить к расслоению смеси или выделению ее компонентов. В предпочтительных вариантах реализации, расстояние между торцами транспортирующего элемента (элементов) (например, торцом (торцами) шнекового стержня) и формовочным участком мундштука (например, ситоподобной пластиной мундштука или перфорированным диском) должно составлять не более 1 миллиметра ("мм"), предпочтительно, не более 0,5 мм, предпочтительнее, не более 0,4 мм и еще предпочтительнее, не более 0,3 мм.

В миниатюрном масштабе или лабораторном масштабе может быть использован, например, двухшнековый экструдер Three Тес 9 мм (ZE9) в сочетании с весовым питателем для подачи порошков (питатель с дозированием по потере веса) Three Tec (ZD5) 5 мм, насос HNP (питатель для жидкостей) и инфракрасное (IR) оборудование для измерения температуры (например, Testo 845) обеспечивающее быстрое измерение температуры, при котором значения минимальной и максимальной температуры обновляются с интервалами времени 100 мс.

Для осуществления способов в опытных масштабах может быть использован, например, двухшнековый экструдер Gabler DE-40 (диаметр 40 мм), при необходимости, оборудованный для высокотемпературной обработки, в сочетании с весовым питателем (питателем с дозированием по потере веса) K-Tron, насосом HNP 024 (питатель для жидкостей) и инфракрасным (IR) измерительным оборудованием (измерение температуры) Testo 845.

Для осуществления способов в промышленных масштабах может быть пригодным, например, экструдер Gabler DE-100 (диаметр 100 мм) или экструдер Gabler DE-120 (диаметр 120 мм), при необходимости, оборудованные каждый для высокотемпературной обработки, необязательно, в комбинации с Gabler сферонизатор R-400 или R-600.

Оборудование, описанное выше, поставляется фирмами Three Tec GmbH, Seon СН; Gabler GmbH & Со KG, Ettlingen DE, HNP Microsysteme GmbH, Schwerin DE; Coperion K-Tron Sewell, USA и Testo AG, Lenzkirch, DE.

Предпочтительные переменные параметры способа экструзии расплава, пригодные для способов, описанных в данном документе, приведены ниже:

"Производительность" экструдера характеризуется массой расплавленной композиции, проходящей через экструдер за данный период времени. Следует понимать, что производительность будет зависеть, в т.ч., от размера/диаметра экструдера. В вариантах реализации способа, описанного в данном документе, пригодными производительностями являются, например, около 2-3 г/мин для 9 мм экструдера и около 133 г/мин +/- 5% для 40 мм экструдера. Для больших масштабов, в частности, промышленного масштаба, производительность может составлять например, от 8 до 60 кг/ч (от 133 г/мин +/- 5% до 3600 г/мин +/- 5%) для 100 мм экструдера.

"Скорость шнека" используется для контроля времени пребывания. Следует понимать, что пригодная скорость шнека должна соответствовать масштабу способа экструзии. В предпочтительном варианте реализации, в частности, при использовании экструдер Gabler D40, скорость шнека устанавливается равной от 50 до 120 об/мин, предпочтительно, 75 +/- 15 об/мин, и наиболее предпочтительно, 70-80 об/мин.

Термин "время пребывания", в используемом в данном документе значении, относится ко времени нахождения расплавленной композиции в экструдере (в частности, двухшнековом экструдере), от входного отверстия экструдера для АФИ до выпускного отверстия (мундштука). Время пребывания зависит, в т.ч., от конкретных свойств перерабатываемого материала (таких как состав, текучесть и вязкость), и может быть определено после установления равновесного процесса или режима работы в соответствии со способами, известными специалистам, такими как способы, описанные в Altomare et al., Biotechnology Progress, 2 (3) (1986) 157-163; Gao et al., Polymer Engineering and Science, 40(1) (2000) 227-237, Poulesquen et al., Polymer Engineering and Science 43 (2) (2003) 1849-1862 и/или Dhenge et al., Powder Technology 229 (2012) 126-136, или в ссылках, содержащихся в любом из вышеуказанных документов. В литературе обычно указывают "среднеарифметические времена пребывания" или "средние времена пребывания". Они могут быть рассчитаны по экспериментально определенному "распределению времен пребывания" известным способом (см., например, Dhenge et al.). Для способа, описанного в данном документе, индикаторным веществом, используемым для определения времени пребывания, может быть краситель, такой как куркумин или судан красный. Времена пребывания ("минимальное время пребывания", "среднеарифметическое время пребывания" или "среднее время пребывания") обычно не требуют постоянного определения или контроля при серийном производстве. Вместо этого, после определения времени пребывания для конкретных экструдера, конфигурации шнека, расплавленной композиции и параметров обработки, обычно достаточно проводить процесс без дополнительного контроля и/или добавления индикаторного вещества. В случае необходимости проведения повторной калибровки процесса, минимальное время пребывания для любой новой или измененной конфигурации может быть легко определено снова способами, описанными выше.

В тех случаях, когда биологический материал, полученный из ткани человека или млекопитающего животного, является ферментом или смесью ферментов, обладающими липазной активностью, в частности, панкреатином или содержащей панкреатин смесью, полученной от млекопитающего, приемлемые времена пребывания являются функцией используемой температуры и приемлемой активности фермента (в частности, липазы и амилазы), сохраняющейся после процесса экструзии. Следует стремиться к потере активности ключевого фермента после процесса экструзии по сравнению с ферментативной активностью до процесса экструзии не более примерно 30%, предпочтительно, не более 25%, 20%, 15% или 10%. В промышленных масштабах, время пребывания должно быть таким, чтобы потеря ключевой ферментативной активности после процесса экструзии, предпочтительно, не превышала 10-15%. В более предпочтительных вариантах реализации потеря ключевой ферментативной активности не превышает 10%.

Следует понимать, что температура продукта, измеренная в мундштуке, является функцией температуры цилиндра экструдера и механической энергии, обеспечиваемой шнеками экструдера. Для достижения и поддержания желательной температуры продукта (измеряемой как температура экструдата на выходе мундштука экструдера, обычно с помощью ИК-термометра), необходимо сбалансировать приложение тепловой энергии путем нагревания цилиндра с приложением механической энергии шнеками и используемые настройки/конфигурацию шнека. В способе, описанном в данном документе, желательная температура продукта (расплавленной композиции и/или экструдата) обычно достигается, когда температура цилиндра типично поддерживается в диапазоне 60-130°C. В предпочтительных вариантах реализации, экструзию проводят при температуре цилиндра 80-130°C, предпочтительно, при температуре цилиндра 80-120°C, чтобы таким образом обеспечить температуру продукта в мундштуке в диапазоне 90-130°C или предпочтительные значения температуры, указанные в данном документе (см., выше). Регулирование желательной температуры продукта путем согласования соответствующих параметров, например, температуры цилиндра, конфигурации шнека и/или скорости шнека, известно специалистам.

В предпочтительных альтернативных вариантах описанных вариантов способа экструзии расплава, используются или регулируются следующие параметры червячного экструдера, предпочтительно, двухшнекового экструдера с одинаковым направлением вращения шнеков:

- Подача АФИ на шнековый стержень осуществляется с помощью транспортирующих элементов, имеющих осевой шаг 1,5 L/D на протяженности 2,25 L/D;

- Расплавленная масса дозируется в экструдер транспортирующими элементами, имеющими осевой шаг 1 L/D на протяженности 3 L/D после отверстия для дозирования АФИ;

- Расстояние между дозировочными отверстиями АФИ и расплавленной массы равно 3,2 L/D;

- Первая зона смешения характеризуется одним смесительным элементом с длиной 1 L/D, имеющим пять гребней, причем каждый гребень расположен со смещением на 45° по отношению к следующему гребню. Ориентированный в обратную сторону смесительный элемент, также со смещением на 45°, расположен на шнековом стержне после дополнительного транспортирующего сегмента;

- Зона транспортировки с осевым шагом 0,75 и затем 0,5 L/D размещена на шнековом стержне между двумя зонами смешения;

- Перед мундштуком конструкция шнекового стержня предусматривает зону транспортировки с двумя разными осевыми шагами 0,75 и затем 0,5 L/D в течение 3,25 L/D;

- Эффективная длина экструзии составляет в общем 15 L/D или больше;

- соотношение D_o/D_i равно 1,8;

- D_o/межцентровое расстояние равно 0,8;

- D_i/межцентровое расстояние равно 1,5;

- Питающее отверстие для подачи АФИ расположено на расстоянии 0-2,25 L/D;

- Питающее отверстие для подачи расплавленной массы расположено на расстоянии 4-6 L/D;

- Ситообразная пластина мундштука имеет конструкцию с соотношением поверхности заготовок (общая поверхность отверстий мундштука) к общей площади поверхности, находящейся в контакте с продуктом, равным 0,19 (число отверстий в пластине мундштука равно 32 для мини-установки и 387 для опытной установки; диаметр отверстия мундштука равен 1,0 мм для обоих установок; толщина пластины мундштука равна 1,0 мм).

"D_o" обозначает наружный диаметр шнека/шнекового элемента (двух)шнекового экструдера. "D_i" обозначает внутренний диаметр шнека/шнекового элемента (двух)шнекового экструдера. "Соотношение D_o/D_i" относится к соотношению наружного диаметра к внутреннему диаметру шнекового элемента (двух)шнекового экструдера. При назких величинах соотношения D_o/D_i экструдер имеет очень мальенький свободный объем, при более высоких величинах соотношения D_o/D_i экструдер имеет больший свободный объем, что позволяет перерабатывать большее количество материала.

Типичный пример конструкции шнекового стержня с указанием разных зон шнекового стержня изображен на Фигуре 1.

Предпочтительная конфигурация шнекового стержня обозначена "Х4.1". Детальное описание этой конфигурации приведено в таблице 1 ниже. Дополнительно, эскиз конфигурации Х4.1 шнекового стержня изображен на Фигуре 2.

Композиции или экструдаты, сформованные способами, описанными в данном документе, могут быть затем дополнительно переработаны в гранулы, грануляты, пеллеты, сферы, капсулы, таблетки или порошки способами, известными специалистам. Экструдаты могут быть раздроблены на мелкие кусочки (активно или пассивно), которым затем может быть придана округлая форма в обычном аппарате для придания округлой формы или сферонизаторе для получения пеллет, гранул или сфер желательного размера. Предпочтительно, экструдаты могут быть перенесены в обычный аппарат для придания округлой формы и подвергнуты округлению формы до сфер диаметром 0,5-2 мм, имеющих правильную форму, например, как описано в WO 2007/020259 А2 и WO 2007/020260 А2. Сферы указанных желательных размеров и формы также иногда называются "микросферы" или "мини-микросферы".

Предпочтительные варианты реализации способов, описанных в данном документе, включают сферонизацию экструдата или фрагментов экструдата в пеллеты или сферы. Имеющие правильную форму пеллеты или сферы пригодного размера, предпочтительно, с диаметрами 0,5-2 мм, могут затем быть получены, например, путем сферонизации известными способами. Экструдаты, полученные способами, описанными в данном документе, обычно не требуют разрезания на фрагменты меньшего размера перед сферонизацией, поскольку они обычно будут разламываться на более мелкие фрагменты, например, приблизительно цилиндрической формы, после экструзии из мундштука. Перед сферонизацией, экструдаты могут быть охлаждены, например, путем выдерживания их при комнатной температуре или с использованием конвейерной ленты для охлаждения экструдата окружающим воздухом или с использованием активного охлаждения перед их сбором. Активное охлаждение может быть осуществлено с использованием пригодного барабана, оснащенного охлаждающим механизмом, который может быть воздушным и/или охлаждением с помощью водяных труб. Придание округлой формы или сферонизация экструдатов или фрагментов экструдата проводится, предпочтительно, после предварительного нагрева сферонизатора до температуры, например, в диапазоне от 35 до 56°C, такого как до температуры между 45 и 50°C. Подвергнутые сферонизации фрагменты экструдата могут быть затем охлаждены пытем их выдерживания при комнатной температуре или с использованием конвейерной ленты для охлаждения окружающим воздухом или путем использования активного охлаждения, перед сбором. В особенно предпочтительном варианте реализации, канатообразные экструдаты могут быть преобразованы в сферы правильной формы (пеллеты) на последующей стадии сферонизации, в зависимости от размера партии, например, в сферонизаторах с двойной рубашкой, таких как сферонизатор Gabler R-250, сферонизатор Gabler R-400 или сферонизатор Gabler R-600 (все производства фирмы Gabler, Ettlingen, Germany). Пеллеты или сферы диаметры или любой из размеров которых не превышают 5 мм в длину, часто называются "минимикросферами" или "микропеллетами". Минимикросферы или микропеллеты, содержащие свиной панкреатин и производимые способами, описанными в данном документе, являются особенно предпочтительными фармацевтическими формами.

В предпочтительных вариантах реализации, экструдаты округленной формы, полученные после сферонизации, могут быть классифицированы, например, путем использования известных сит Kressner с размером отверстий около 0,7 мм и около 1,6 мм, с выходом после классификации >/= 75%. ">/=", в используемом в данном документе значении, означает "больше или равно".

В других вариантах реализации, способы, описанные в данном документе, могут включать стадию, на которой полученные композиции или экструдаты могут быть затем переработаны в другие лекарственные формы для перорального введения, например, гранулы, таблетки, таблетки с покрытием или порошки.

В дополнительных вариантах реализации, на полученные таким образом гранулы, пеллеты, сферы, таблетки, таблетки с покрытием или порошки может быть дополнительно нанесено покрытие, при необходимости, с использованием функциональных покрытий, например, энтеросолюбильных покрытий, или нефункциональных покрытий, например, эстетических покрытий. В предпочтительных вариантах реализации, на полученные таким образом гранулы, пеллеты, сферы, таблетки, таблетки с покрытием или порошки не наносятся энтеросолюбильные покрытия.

Символы и аббревиатуры, используемые во всех таблицах данного документа:

Пр.: пример; нпр.: неприменимо; н.д.: нет данных; н.о.: не определено; *: измеренное значение отличается от ожидаемого теоретического значения вследствие непостоянства способа.

Твердая фармацевтическая композиция или лекарственная форма для перорального введения, полученная способом, описанным в данном документе, предпочтительно имеет форму пеллет или сфер, более предпочтительно, форму микропеллет или микросфер. Все вышеперечисленное может быть дополнительно включено в капсулы, например, желатиновые капсулы; блистерные упаковки, пакетики-саше или бутылки, например, ПВХ-бутылки, все в виде, пригодном для фармацевтического применения.

Таким образом, в соответствии с вышеуказанным, последующие технологические операции способа, описанного в данном документе, могут включать одну или несколько из следующих стадий, перечисленных ниже:

- охлаждение экструдата, полученного с помощью способов экструзии расплава, описанных в данном документе;

- необязательно, помол экструдата и, необязательно, просеивание смолотого экструдата;

- разрезание/разламывание полученного экструдата на цилиндрические пеллеты;

- сферонизация экструдатов до сфер/микросфер, пеллет/микропеллет или гранул;

- высушивание;

- необязательно, нанесение (пленочного) покрытия на пеллеты, гранулы или гранулы;

- необязательно, смешение смолотого экструдата с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами;

- необязательно, смешение пеллет, сфер или гранул с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами;

- приготовление из полученной смеси твердой лекарственной формы для перорального введения, такой как твердая желатиновая капсула или таблетка или наполнение ею пригодных контейнров, таких как бутылки, например, ПВХ-бутылки.

В предпочтительном варианте реализации, способы, описанные в данном документе, включают одну или несколько из вышеописанных стадий в виде непрерывных процессов.

Все процессы, описанные выше, могут быть при необходимости масштабированы в сторону укрупнения. Для вариантов способа экструзии расплава, описанных в данном документе, специалистам известно, что базовая геометрия экструдера должна в максимально возможной степени соответствовать вышеописанной, причем ключевым параметром является соотношение наружного диаметра (D_o) и внутреннего диаметра (D_i) шнека. Кроме того, также должны использоваться схожие профиль шнека и/или конфигурация шнекового стержня. Однако, как известно, могут возникать ограничения, связанные с массо- и теплопереносом, требующие адаптации конструкции и более длинных технологических секций и/или использования альтернативных конструкций шнека для обеспечения диспергирования и однородности (см., например, Swanborough, A., "Benefits of Continuous Granulation for Pharmaceutical Research, Development and Manufacture", Application Note LR-63, Thermo Fisher Scientific, 2008, или Markarian, J., "Scale-up Challenges in Hot Melt Extrusion", Pharmaceutical Technology, 20 (4) (2012) 88-92).

В дополнительном аспекте, предлагается фармацевтическая композиция, содержащая твердую или полутвердую композицию, полученную способом, описанным в данном документе, необязательно, дополнительно содержащая один или несколько обычных фармацевтически приемлемых эксципиентов. Фармацевтические композиции, полученные способом, описанным в данном документе, могут быть использованы в качестве добавок пищеварительных ферментов при лечении и/или профилактике нарушения пищеварения у млекопитающих, в частности, нарушения пищеварения, вызванного хронической экзокринной недостаточностью поджелудочной железы, такой как у пациентов с муковисцидозом, хроническим панкреатитом, или пациентов, подвергнутых хирургии верхней части желудочно-кишечного тракта. Фармацевтические композиции или лекарственные формы, описанные в данном документе, предпочтительно, могут быть лекарственными формами для перорального введения, которые, в частности, могут быть введены людям.

Твердые или полутвердые композиции и/или лекарственные формы, описанные в данном документе, могут быть дополнительно приготовлены в виде фармацевтических композиций с использованием одного или нескольких обычных фармацевтически приемлемых эксципиентов, широко используемых в технологии приготовления композиций, например, таких как упоминаемые, наряду с другими, в Fiedler's "Lexikon der Hilfstoffe" 5^th Edition, Editio Cantor Verlag Aulendorf 2002, "The Handbook of Pharmaceutical Excipients", 4^th Edition, American Pharmaceuticals Association, 2003, и которые могут быть выбраны из носителей, разбавителей или наполнителей, связующих агентов, разрыхлителей, смазывающих веществ, скользящих веществ, стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, пленкообразователей, размягчителей, смачивающих агентов, подсластителей, пигментов/красящих веществ, антиоксидантов, консервантов и т.п. Пригодные носители, связующие агенты, разрыхлители, смазывающие вещества и скользящие вещества могут, например, представлять собой материалы, описанные более подробно выше в данном документе как фармацевтически приемлемые вспомогательные агенты.

Кроме того, на фармацевтические композиции и/или лекарственные формы, описанные в данном документе, могут быть нанесены покрытия с использованием пленочных покрытий или покрытий для модификации высвобождения, с использованием известных методов нанесения покрытий и коммерчески доступных материалов покрытий, таких как смесь пленкообразующих полимеров, замутнителей, красящих веществ и пластификаторов. Предпочтительно, и благодаря своим полезным свойствам, таким как прекрасная устойчивость к воздействию кислоты, на фармацевтические композиции и/или лекарственные формы, предлагаемые в данном документе, предпочтительно, не наносят энтеросолюбильные покрытия.

Лекарственные формы, описанные в данном документе, могут быть составлены в соответствии с известными способами, например, как описано в "Pharmazeutische Technologie", 11^th Edition Deutscher Apotheker Verlag 2010, или "Pharmazeutische Technologie", 9^th Edition. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 2012.

Перечень дополнительных пригодных эксципиентов можно также найти в справочных изданиях, таких как Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th Ed. (Alfonso R. Gennaro, ed.; Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990); Remington: the Science and Practice of Pharmacy 19^th Ed. (Lippincott, Williams & Wilkins, 1995); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3^rd Ed. (Arthur H. Kibbe, ed.; Amer. Pharmaceutical Assoc, 1999); the Pharmaceutical Codex: Principles и Practice of Pharmaceutics 12^th Ed. (Walter Lund ed.; Pharmaceutical Press, London, 1994); The United States Pharmacopeia: The National Formulary (United States Pharmacopeial Convention); и Goodman and Gilman's: the Pharmacological Basis of Therapeutics (Louis S. Goodman and Lee E. Limbird, eds.; McGraw Hill, 1992), описания которых настоящим включены в данный документ в качестве ссылок.

В предпочтительных вариантах реализации, сферические частицы диаметром 0,5-2 мм (микросферы или микропеллеты) могут быть получены, как описано выше, и затем они могут быть помещены в твердые желатиновые капсулы или бутылки без каких-либо дополнительных эксципиентов или добавок.

Во втором аспекте, настоящее изобретение также предлагает твердую или полутвердую композицию, предпочтительно, для фармацевтического применения, содержащую:

(a) 40-75% масс. композиции панкреатина и/или содержащей панкреатин смеси пищеварительных ферментов, полученных от млекопитающего;

(b) 10-50% масс. композиции поверхностно-активного компонента, включающей

(i) 2-90% масс., от поверхностно-активного компонента, по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества, выбранного из (аа) неионных поверхностно-активных веществ, включающих сложные моно- и/или диэфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот с алифатическими C₆-C₂₂-карбоновыми кислотами; сложные эфиры полиэтиленгликоля, глицерина и жирной кислоты с алифатическими C₆-C₂₂-карбоновыми кислотами; простые алкильные моно- и/или диэфиры полиэтиленгликоля с алифатическими C₁₂-C₁₈-спиртами, простые эфиры олигоэтиленгликоля с алифатическими С₂-С₁₈-спиртами; и смеси любых из вышеперечисленных материалов, и (bb) ионных поверхностно-активных веществ, включающих лецитин, лизолецитин, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилглицерин, фосфатидилсерин, лизофосфатидилхолин, лизофосфатидилэтаноламин, лизофосфатидилглицерин, лизофосфатидилинозит, лизофосфатидиловую кислоту, лизофосфатидилсерин; и смеси любых из вышеперечисленных материалов, и смеси любых из вышеперечисленных поверхностно-активных веществ из (аа) и (bb);

(ii) 5-60% масс., от поверхностно-активного компонента, по меньшей мере одного вспомогательного поверхностно-активного вещества, выбранного из моноацилглицеридов с алифатическими C₆-C₂₂-карбоновыми кислотами, простых моноэфиров глицерина с алифатическими C₁₂-C₂₂-спиртами, неполных сложных эфиров пропиленгликоля с алифатическими C₆-C₂₂-карбоновыми кислотами, неполных сложных эфиров полиглицерина с алифатическими C₆-C₂₂-карбоновыми кислотами, сложных моноэфиров олигоэтиленгликоля с алифатическими C₆-C₂₂-карбоновыми кислотами, сложных диэфиров олигоэтиленгликоля с алифатическими C₆-C₂₂-карбоновыми кислотами, и смесей любых из вышеперечисленных материалов, и

(iii) 0-70% масс., от поверхностно-активного компонента, липофильной фазы, выбранной из ди- и триацилглицеридов с алифатическими C₆-C₂₂-карбоновыми кислотами, и/или смесей любых из вышеперечисленных материалов;

где процентные содержания (i), (ii) и (iii) составляют в сумме 100% масс. поверхностно-активного компонента в каждом отдельном случае;

(c) 0-25% масс., от композиции, одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных агентов, и

(d) 5-50% масс. полимерной добавки, выбранной из гидрофильных полимеров с точками плавления или температурами стеклования 50-160°C;

причем соотношение полимерной добавки (d) и поверхностно-активного компонента (b) составляет от 0,4 (2:5) до 1,5 (3:2), предпочтительно, 1 (1:1), и все весовые проценты компонентов (а), (b), (с) и (d) в композиции составляют в сумме 100% масс.

Панкреатин и/или содержащая панкреатин смесь пищеварительных ферментов, полученных от млекопитающего (а), предпочтительно, может присутствовать в количестве 40-70% масс., 45-68% масс., 47-68% масс. или 68% масс. от твердой или полутвердой композиции. В других особенно предпочтительных вариантах реализации, компонент (а) присутствует в количестве 50-70% масс., более предпочтительно, в количестве 58-70% масс. (64% масс. +/- 6% масс.) и еще более предпочтительно, в количестве 60-68% масс. Поверхностно-активный компонент (b) предпочтительно, может присутствовать в количестве 15-40% масс., 15-30% масс., 15-25% масс., 17,5-25% масс. или 20% масс. от твердой или полутвердой композиции. Компоненты поверхностно-активного вещества (i), вспомогательного поверхностно-активного вещества (ii) и липофильной фазы (iii), предпочтительно, могут присутствовать в твердой или полутвердой композиции в таких же количествах и соотношениях, как было описано выше для способов по первому аспекту изобретения.

Один или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных агентов (с), предпочтительно, может присутствовать в количестве 0-20% масс., более предпочтительно, 0-10% масс. и еще более предпочтительно, 0-5% масс. от твердой или полутвердой композиции.

Полимерная добавка (d), предпочтительно, может присутствовать в количестве 5-35% масс., 10-30% масс., 10-25% масс. или 15-25% масс. от твердой или полутвердой композиции.

Предпочтительно, весовое соотношение между компонентами полимерной добавки (d) и поверхностно-активного компонента (b) в твердой или полутвердой композиции имеет значение от 0,4 (2:5) до 1,5 (3:2), более предпочтительно, между 0,75 и 1,3. Наиболее предпочтительно, их весовое соотношение составляет 1:1.

Компонент (а), панкреатин и/или содержащая панкреатин смесь пищеварительных ферментов, полученных от млекопитающего, в твердой или полутвердой композиции, предпочтительно, представляет собой панкреатин и, более предпочтительно, свиной панкреатин, обычно используемый в терапевтических целях, как более подробно описано в данном документе.

Компонент (b), поверхностно-активный компонент в твердой или полутвердой композиции, описанной выше, может быть таким же или по существу таким же, как и предпочтительные поверхностно-активные компоненты для способов по первому аспекту изобретения. Смесь поверхностно-активных веществ (b) вышеуказанной твердой или полутвердой композиции может, в частности и, предпочтительно, быть выбрана из Gelucire® 44/14 и/или Gelucire® 50/13, которые оба были подробно описаны выше. Твердые или полутвердые композиции, содержащие Gelucire® 44/14 в качестве смеси поверхностно-активных веществ (b), являются наиболее предпочтительными.

Компонент (с), один или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных агентов, в твердой или полутвердой композиции, описанной выше, могут быть такими же или по существу такими же, как и пригодные фармацевтически приемлемые вспомогательные агенты для способов по первому аспекту изобретения. Предпочтительно, компонент (с) может быть выбран из носителей, предпочтительно, микрокристаллической целлюлозы, сахарозы и/или лактозы; антиоксидантов, предпочтительно, ВНА, и разрыхлителей, предпочтительно, сшитого ПВП. Антиоксиданты, в частности, ВНА, предпочтительно присутствуют в концентрации от 50 до 200 мд, более предпочтительно, от 100 до 150 мд, в частности, 150 мд, от общего веса твердой или полутвердой композиции.

Компонент (d), полимерная добавка в твердой или полутвердой композиции, описанной выше, может быть такими же или по существу такими же, как и пригодные полимерные добавки для способов по первому аспекту изобретения. Предпочтительно, полимерную добавку выбирают из гидрофильных полимеров с точками плавления или температурами стеклования 50-70°C, или 50-65°C. В других предпочтительных вариантах реализации, полимерную добавку выбирают из гидрофильных полимеров, имеющих точку плавления или температура стеклования 50-110°C. В одном варианте реализации, указанные гидрофильные полимеры с точкой плавления или температурой стеклования 50-110°C выбирают из полимеров с цепью, по меньшей мере концы которой являются гидрофильными цепями. В более предпочтительных вариантах реализации, полимерная добавка в твердой или полутвердой композиции может быть выбрана из ПЭГ и/или полоксамеров, которые имеют средний молекулярный вес 3000-30000 г/моль, более предпочтительно, 3250-25000 г/моль. В частности, полимерная добавка в твердой или полутвердой композиции может представлять собой ПЭГ 4000, ПЭГ 8000, ПЭГ 20000 и/или полоксамер 188.

Предпочтительными являются, кроме того, твердые или полутвердые композиции, содержащие ПЭГ 20000 в качестве гидрофильной полимерной добавки (d) при соотношении (d):(b), равном 1:1, и композиции, содержащие ПЭГ 4000 в качестве полимерной добавки (d), которая используется в соотношении (d):(b), составляющем от 1:1 до 2:1,5.

Другие предпочтительные твердые или полутвердые композиции содержат:

(a) свиной панкреатин в количестве 58-70% масс., предпочтительно, 60-68% масс. от композиции,

(b) Gelucire® 44/14 в количестве 15-20% масс. от композиции, и

(d) ПЭГ 4000 в количестве 15-25% масс. от композиции,

причем относительные весовые количества компонентов (а), (b) и (d) составляют в сумме 100% масс./масс.,

В своих аспектах, настоящее изобретение также предлагает твердые или полутвердые композиции, содержащие:

(a) фермент или смесь ферментов, обладающие липазной активностью;

(b) смесь поверхностно-активных веществ, содержащую

(i) по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество

(ii) по меньшей мере одно вспомогательное поверхностно-активное вещество, и

(iii) липофильную фазу;

(c) необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных агентов и

(d) гидрофильную полимерную добавку с точкой плавления или температурой стеклования 50-65°C;

причем соотношение добавки (d) и смеси (b) составляет от 0,4 (2:5) до 1,5 (3:2).

Твердые или полутвердые композиции, описанные в данном документе во втором аспекте изобретения, предпочтительно, могут быть получены путем экструзии расплава с помощью двухшнекового экструдера, предпочтительно, двухшнекового экструдера с одинаковым направлением вращения шнеков. В определенных вариантах реализации, указанные композиции могут быть обычно также получены при более низких температурах, например, при температуре цилиндра экструдера около 50-60°C или при температуре продукта около 45-70°C.

В дополнительном варианте реализации, настоящее изобретение также предлагает фармацевтические композиции, содержащие твердую или полутвердую композицию в соответствии с настоящим изобретением, необязательно, дополнительно содержащую один или несколько обычных фармацевтически приемлемых эксципиентов. Обычные фармацевтически приемлемые эксципиенты в фармацевтической композиции, описанной выше, могут быть такими же или по существу такими же, как и пригодные обычные фармацевтически приемлемые вспомогательные агенты для способов по первому аспекту изобретения, или могут быть выбраны из фармацевтически приемлемых вспомогательных агентов, описанных выше для способов по первому аспекту изобретения.

Типичные примеры композиций и способов получения расплавленной композиции в соответствии с способом, описанным в данном документе, подробно описаны в примерах ниже. Следующие примеры, таким образом, должны иллюстрировать изобретение, не ограничивая его объем.

Примеры

Панкреатин (свиной порошок панкреатина, для терапевтического применения), используемый в примерах ниже, был предоставлен фирмой Abbott (Neustadt, Germany), если не указано иное.

1. Грануляция расплава

Для производства твердых или полутвердых композиций по варианту способа грануляции расплава, поверхностно-активный компонент (b) и/или полимерную добавку (с) (необходимую для целевой композиции) смешивают в стеклянном лабораторном стакане в требуемых весовых соотношениях и нагревают (масляная баня) до плавления (обычно, около 50°C). Добавляют один или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных агентов (с), необходимых для получения расплава, полученного таким образом, (например, 150 мд ВНА, от общего веса готовящегося расплава, может быть добавлено к образцам, не предназначенным для испытаний с введением вируса) и объединенные компоненты смешивают в течение примерно 5 мин шпателем для гомогенизации. Затем, свиной порошок панкреатина (с добавкой вируса или без добавки вируса, в зависимости от обстоятельств), для терапевтического применения, прибавляли в желательном количестве (весовом соотношении) к приготавливаемому расплаву при примерно 50°C и смешение продолжали. Нагрев осторожно повышают при перемешивании до достижения заданной целевой температуры (продукта) смеси (70-130°C), например, 120°C. Температуру измеряют цифровым погружным термометром (Testo 720). После заданного времени выдерживания при целевой температуре (например, 5 мин), образцы около 2 г отбирают из стеклянного лабораторного стакана, по меньшей мере по одному из верхней, средней и нижней частей стеклянного лабораторного стакана и пропускают через сито (800 микрометров). Образцы (около 1 г), взятые из свиного панкреатина без дабавленного вируса используют для определения остаточной ферментативной активности. Аналогично, образцы (около 1 г), взятые из порошка панкреатина с добавкой вируса (без антиоксиданта/ВНА) используют для определения остаточной вирусной нагрузки. Твердые или полутвердые композиции, полученные в соответствии с этим протоколом, представлены в таблицах 2а и 2b, ниже.

Коэффициенты снижения вирусной нагрузки (в виде логарифмичекого коэффициента снижения нагрузки (Log Reduction Factor, LRV), как описано ниже) и восстановление липазной активности после проведения процесса (измеряемой как липазная активность, определенная после проведения процесса, деленная на липазную активность, определенную до проведения процесса, в %) определяют, как описано в разделе способов.

Примеры 38-57 были получены способами грануляции расплава в соответствии с изобретением. Примеры 38-43 и 47-57 были получены предпочтительными способами грануляции расплава в соответствии с изобретением. Пример С1 представляет собой сравнительный пример для композиции не по данному изобретению. Примеры 36-54 и 56-57 представляют собой твердые или полутвердые композиции в соответствии с изобретением.

По примерам, полученным вариантами способа грануляции расплава, описанными в данном документе, можно увидеть (см. таблицы 2c-2e), что активность целевых ферментов от высокой до очень высокой в свином панкреатине может быть сохранена, если температура процесса (целевая) не менее 90°C и не более 130°C (90-130°C), 95-125°C или 105-130°C, применяется в течение периодов времени (времена обработки; времена выдержки при целевой температуре) не менее 30 с и не более 45 мин., таких как не менее 180 с и не более 30 мин, или таких как не менее 300 с и не более 30 мин.

По примерам, полученным вариантами способа грануляции расплава, описанными в данном документе, можно также видеть (см. таблицы 2а-2c), что концентрация вирусов со средней степенью резистентности (с использованием PsRV в качестве модели для типа вирусов со средней степенью резистентности) может быть в очень значительной степени уменьшена в полученных твердых или полутвердых композициях при переработке смеси при температуре 70°C в течение периода времени 300 с (LRV≥6,8). Концентрация вирусов со степенью резистентности от средней до высокой (с использованием, например, FCV в качестве модели для типа вирусов со степенью резистентности от средней до высокой) может быть в очень значительной степени уменьшена в получаемых твердых композициях при переработке смеси при температуре 90°C в течение периода времени 300 с (LRV≥6,4). Концентрация высокорезистентных вирусов (с использованием, например, ПВС в качестве модели для типа высокорезистентных вирусов) может быть значительно снижена (LRV примерно 3) в получаемых твердых композициях при переработке смеси при температуре 110°C в течение периода времени 1800 с (30 мин) или, альтернативно, при температуре 120°C в течение периода времени 180 с. При температуре 120°C в течение периода времени 300 с может наблюдаться даже еще более значительная инактивация вируса (LRV>/=3,6).

Таблицы 2а-2c (последние строки) также показывают, для сравнения, значения LRV для препаратов одного лишь панкреатина, которые подвергались такой же обработке (тип вируса, введение добавки вируса, целевая температура, время выдержки при целевой температуре), как и соответствующий пример, указанный в той же строке соответствующей таблицы. Данные позволяют предположить, что инактивация вируса путем тепловой обработки образцов, содержащих только панкреатин, значительно меньше, чем инактивация вируса в образцах, обработанных вариантом способа грануляции расплава в соответствии с изобретением и/или в образцах, представляющих собой твердые или полутвердые композиции в соответствии с изобретением.

2. Экструзия расплава

Для оптимизации смесей или композиций для обеспечения их пригодности для способов, выбранных из пеллетизации расплава, грануляции расплава и экструзии расплава, описанных в данном документе, в частности, для экструзии расплава, и для оптимизации содержания АФИ панкреатина, были приготовлены композиции с различным составом и содержанием АФИ и подвергнуты оценке их технологичности, принимая во внимание экструзию, сферонизацию и поддержание желательной биологической активности (липазной активности). Результаты этих экспериментов сведены в таблицы 3a-3d, ниже. Указанную липазную активность определяли, как описано в в разделе способов ниже.

Композиции, представленные в таблицах 3a-3d, были получены способом экструзии расплава с использованием двухшнекового экструдера Gabler DE-40-T D15 (опытная установка, диаметр шнека 40 мм, длина шнека 600 мм) с пластиной мундштука (толщина стенки 1,0 мм и 387 отверстий мундштука диаметром 1,0 мм, пластина мундштука закреплена на опорной пластине с зазором 0,2-0,3 мм от шнеков экструдера), и последующей сферонизации в сферонизаторе Gabler R 250 с двойной рубашкой, оснащенном устройством для отпуска. Шнеки экструдера имеют зарактеристики, рассмотренные в описании Фиг. 1. Тут и далее, обозначения позиций и терминология, относящаяся к секциям, соответствующим изображенным на Фиг. 1 используются для указания частей экструдера.

Порошок панкреатина или премикс с панкреатином подается в экструдер в секции подачи твердого вещества 2, расположенной сразу за начальной секцией 1, с помощью питателя с дозированием по потере веса.

Расплавленная масса (компоненты (b) и (d) предпочтительных композиций, указанных выше) поступала в перемешиваемых сосудах, нагретых на примерно 20°C выше ее точки отверждения, и подавалась в экструдер в секцию со средним шагом резьбы (секция подачи расплава), 3 расположенную сразу за секцией подачи твердого вещества 2, с помощью насоса (обычно перистальтического дозирующего насоса Verderflex (Verder, Haan, Germany)). Подающая трубка насоса была снабжена внешней трубкой подогрева с теплоносителем, поддерживаемым при приблизительно 75°C (+/-5°C), изолированной для предотвращения потери тепла. Дозировка расплава регулировалась путем установки скорости работы насоса на основании калибровки масса-скорость для соответствующего расплава. Дозировки расплава и панкреатина задавались в соответствии с композициями, приведенными в таблицах 3a-3c ниже.

Перед пластиной мундштука возникает сжатие, создаваемое давлением материалов, подаваемых шнеками экструдера и сопротивлением пластины мундштука, что обеспечивает однородность получаемого экструдата в течение периода осуществления способа с гомогенным составом и консистенцией. Для получения такого однородного экструдата, сначала устанавливали равномерный поток расплава из нагретого сосуда и далее до прохождения через пластину мундштука с отрегулированным дозированием расплава. Затем запускали питатель с дозированием по потере веса в соответствии с заданной концентрацией панкреатина или содержащего панкреатин премикса в экструдатах, для подачи соответствующих твердых порошков панкреатина на участке секции подачи твердого вещества 2 шнеков экструдера, расположенном рядом со стыком между начальной секцией 1 и секцией подачи твердого вещества 2. Такая последовательность технологических операций позволяет избежать нежелательных механических нагрузок. Период сремени с момента, когда в экструдере вырабатывается стабильная композиция экструдата и подается к пластине мундштука, и до момента, когда расплав в нагретом сосуде или порошок панкреатина в питателе с дозированием по потере веса заканчиваются, использовали для сбора экструдатов в емкости, изготовленные из нержавеющей стали. Этот период составлял примерно 1 час. В течение этого периода, 8 кг экструдата было произведено в примере "4" (таблица 3а), в то время как обычно 10 кг экструдата было произведено во всех других примерах и сравнительных примерах. После завершения указанного периода, сначала останавливали подачу порошка панкреатина, и после этого прекращали подачу расплава.

При всех операциях экструдера, температура цилиндра экструдера установливалась в диапазоне примерно 50-60°C (обычно эквивалентна температуре продукты около 45-70°C). Секции первого и второго смесительных элементов 4 и 6 были предназначены для смешения материалов, используемых для производства экструдатов. Эксперименты, описанные в данном разделе, проводили при температуре цилиндра ниже 90°C (температура продукта не определена), но было определено, что такие условия пригодны для предварительного выбора пригодных смесей и/или композиций для переработки при более высоких температурах (см., ниже).

Сферонизация экструдатов, предпочтительно, до формы сферических пеллет, требует установления внутренней температуры экструдата ниже температуры плавления экструдированного материала, конкретнее, достаточно низкой, чтобы избежать агломерации, и достаточно высокой во избежание хрупкости, которая является нежелательной для формования, в частности, сферонизации.

Для установления пригодной внутренней температуры экструдатов, собранные экструдаты оставляли при комнатной температуре на 2 часа и затем загружали в сферонизатор. Затем сферонизатор помещали и приводили в действие в нагревательный шкаф при 50°C с целью достижения температуры материала внутри сферонизатора, близкой к 42°C.

Было обнаружено, что сферонизатор может эксплуатироваться для получения однородных пеллет со средним выходом 90% при следующих рабочих параметрах для партии : загрузка 250-400 г; продолжительность сферонизации 4-7 мин и скорость вращения 600-1200 об/мин.

Классификацию округленных пеллет проводили с использованием сит Kressner с размерами отверстий ок. 0,7 мм и около 1,6 мм, выход классификации составлял 75-80% от теоретического.

Обозначения, используемые в таблицах 3a-3c для оценки экструзии (характеризующие качество):

(1): отсутствие проблем при экструдировании, хорошая технологичность; (2): переработка возможна, но высокое содержание фракции >1,6 мм (3): переработка возможна, но не является оптимальной, высокая вязкость; (4): слишком высокая влажность для переработки; (5): очень сухой, высокое содержание пыли.

Обозначения, используемые в таблицах 3a-3c для оценки сферонизации (характеризующие качество):

(01): сферонизация от хорошей до очень хорошей, низкие потери; (02): переработка не является оптимальной, отложения; (03): переработка не является оптимальной, низкий выход; (04): переработка возможна, но не является оптимальной.

Примеры 2-4, 8-14, Н и а-b относятся к твердым или полутвердым композициям в соответствии с изобретением. Примеры 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 и Н представляют собой предпочтительные твердые или полутвердые композиции в соответствии с изобретением. Примеры приведеные в таблицах 3a-3c, были получены способами экструзии расплава, аналогичными способам в соответствии с изобретением.

По результатам экспериментов, приведенным в таблицах 3a-3c, видно, что смеси для приготовления твердых или полутвердых композиций с содержанием панкреатина около 40-75% масс. могут без проблем перерабатываться способами экструзии из расплава, описанными в данном документе, когда компоненты и их количества и соотношения выбирают в соответствии с данным описанием, и что твердые или полутвердые композиции, полученные такими способами, сохраняют желательную ферментативную активность в высшей степени. Более предпочтительные способы и твердые или полутвердые композиции могут быть получены при выборе вариантов способов и композиций, охарактеризованных в данном документе как предпочтительные или более предпочтительные.

Таким образом, в одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, предпочтительными являются твердые или полутвердые композиции, содержащие ПЭГ 20000 в качестве полимерной добавки (d) и имеющие соотношение (d):(b), равное 1:1, и композиции, содержащие ПЭГ 4000 в качестве полимерной добавки (d), которую используют при соотношении (d):(b) от 1:1 до 2:1,5.

В дополнительных экспериментах, твердые или полутвердые композиции получали способами двухшнековой экструзии расплава в разных масштабах. Общий протокол таких способов приведен ниже. Указываемые в данном документе экструдеры служат иллюстрацией определенных аспектов изобретения, не ограничивая его объем, в то время как они, с другой стороны, являются предпочтительными вариантами осуществления способа двухшнековой экструзии расплава, описанного в данном документе, в соответствии с первым аспектом изобретения.

Расплавленную массу готовят путем смешения и нагревания поверхностно-активного компонента (b) (например, Gelucire® 44/14) и/или полимерной добавки (d) (например, ПЭГ 4000) в весовых соотношениях, требующихся для получения желательной композиции (например, при соотношении 1:1 масс./масс.), до процесса экструзии. Один или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных агентов (с) добавляют в требуемом количестве/соотношении (например, 150 мд ВНА, от общего веса расплавленной массы, перед началом нагревания и перемешивания. Расплавленная масса затем поступает в стеклянный лабораторный стакан с магнитной мешалкой и нагревается при непрерывном перемешивании до пригодной температуры во избежание отверждения расплавленной массы в ходе проведения способа (например, примерно 75 +/- 5°C) в течение всего производственного процесса. Система трубопроводов (нагретых до примерно 80°C) транспортирует расплавленную массу в экструдер с помощью пригодного насоса, предпочтительно, подогреваемого насоса (например, подогреваемого насоса HNP). Перед подачей АФИ (порошок панкреатина) в экструдер, расплавленная масса поступает на шнековые стержни экструдера через заливное отверстие (таким образом, дозирование расплавленной массы осуществляется с помощью системы подогреваемого насоса и обогреваемой трубы). Состав соответствующей композиции контролируется путем предварительного взвешивания, а также путем регулировки скорости подачи порошка панкреатина (система подачb твердых материалов) и скорости подачи расплавленной массы, которая регулируется насосным агрегатом. На стадии предварительной наладки проводится регулировка параметров процесса и состава композиций для соответствующих эксципиентов.

До начала процесса экструзии, оба устройства подачи - питатель для подачи твердых материалов (для порошка АФИ, например, гравиметрический питатель для твердых материалов ZD 5), а также питатель для подачи расплава (для расплавленной массы) калибруют путем определения характеристических кривых для контроля дозирования. Аналогично, калибруют блок подачи жидкости (насос HNP). Наконец, проводят весовой контроль объема продукции, который регулируют для получения требуемого соотношения панкреатин : расплавленная масса. После подтверждения соответствия заданных показателей скорости подачи обоих компонентов (АФИ и расплавленной массы) составу композиции, начинают рабочую фазу экструзии.

АФИ (панкреатин) подают в виде твердого порошка на шнековые стержни экструдера с помощью системы питателя (например, питателя K-Tron для опытного производства; питателя Three Тес 5 мм для миниатюрного масштаба), причем скорость подачи контролируется гравиметрически системой подачи.

Цилиндры экструдера нагревают до целевой температуры (пригодной для достижения требуемой температуры продукта) до начала экструзии и дозирования компонентов (включая необязательные эксципиенты). В конце экструдера, расплавленная композиция проходит через пластину мундштука (диаметр отверстий мундштука около 1,0 мм) с получением нескольких похожих на спагетти стренгов экструдата. В процессе экструзии, производительность контролируют путем взвешивания экструдата и количества расходуемой расплавленной массы за определенный период времени (примерно 10 мин). При продолжительности рабочего периода (на партию) около 40 мин, получают размер партии около 100 г для миниатюрного масштаба и около 5,3 кг для опытного производства (размер партии с учетом эффективной производительности/выхода).

После охлаждения до комнатной температуры, пригодную порцию полученного таким образом экструдата переносят в обычный сферонизатор (например, сферонизатор Gabler R-250), который предварительно нагревают до пригодной температуры, например, около 49°C. Экструдат затем подвергают округлению, получая пеллеты приблизительно сферической формы диаметром около 2 мм. После охлаждения до комнатной температуры, панкреатиновые пеллеты сортируют на сите Kressner 0,7 мм (нижний гранулометрический класс) и затем на сите Kressner 1,6 мм (верхний гранулометрический класс) с выходом примерно 90% от теоретического выхода панкреатиновых пеллет в типичном рабочем процессе. Готовыми панкреатиновыми пеллетами могут затем быть наполнены пригодные контейнры (например, ПВХ-бутылки) для хранения.

Минимальное время пребывания для рабочего процесса экструзии определяют визуально с использованием пригодного индикаторного или маркерного вещества (например, куркумина фирмы Merck (Darmstadt, Germany)). После стабилизации условий обработки, единичную дозу маркерного вещества (куркумина) добавляют аккуратно к порошку панкреатина (примерно 50 мг куркумина при производительности 2,5 г/мин для миниатюрного масштаба, примерно 500 мг куркумина при производительности 8 кг/ч для опытного производства) и помеченый таким образом панкреатин подается непосредственно во входное отверстие экструдера. Период времени до первого появления меченого панкреатина на мундштуке экструдера затем регистрируют как минимальное время пребывания путем визуального наблюдения.

В альтернативном способе, минимальное время пребывания также может быть определено методом спектроскопии. Порошок панкреатина, помеченый, например, куркумином, подают непосредственно во входное отверстие экструдера, как описано выше. Из рабочего процесса экструзии отбирают образцы с интервалами 5 с (примерно по 0,2 г каждый для миниатюрного масштаба, примерно 2 г каждый для опытного производства) после примерно 55 с в течение периода времени около 150 с Образцы (примерно 7,3 г на образец) затем растворяют в ацетоне (примерно 66 мл на образец) и концентрацию куркумина в образцах определяют фотометрически при длине волны λ=421 нм (Shimadzu UV-1602). Строят график зависимости концентрации от времени для получения кривой зависимости концентрации от времени. В этом методе нет необходимости в определении абсолютной концентрации или количества индикаторного вещества (например, куркумина), поскольку проводится только сравнение образцов, отобранных в разные моменты времени. Для определения минимального времени пребывания достаточно определить начальную точку кривой распределения времен пребывания, соответствующую моменту появления индикаторного вещества в мундштуке.

Сравнение минимальных времен пребывания, определенных визуальным методом и методом спектроскопии, соответственно, для выбранных рабочих процессов представлено в таблице 4 и демонстрирует очень хорошую корреляцию результатов, полученных обоими методами для одного и того же данного рабочего процесса.

Предпочтительные композиции (композиции расплава или твердые композиции), пригодные для использования в способах, описанных в данном документе, в частности, для вариантов способа экструзии расплава, приведены в таблице 5 ниже.

В таблице 6 приведены типичные примеры композиций и рабочих параметров для вариантов способов экструзии расплава, описанных в данном документе, в которых используется двухшнековая экструзия в миниатюрном масштабе (экструдер Three Tec ZE9) и определенные конфигурации шнековых стержней.

Примеры 19-24 представляют собой твердые или полутвердые композиции в соответствии с изобретением и были получены способами экструзии расплава в соответствии с изобретением. Например, рабочий процесс 23 был неполноценным, поскольку была превышена целевая температура продукта 130°C вследствие перегрева и (возникла) закупорка во входном отверстии порошка панкреатина. Примеры С2-С4 представляют собой сравнительные примеры, которые не являются твердыми или полутвердыми композициями в соответствии с изобретением, но примеры C3 и С4 были получены способами экструзии расплава в соответствии с изобретением. Хотя примеры С3-С4 могли быть подвергнуты переработке, полученные экструдаты/стренги не являлись оптимальными для дальнейшей переработки в стабильные фармацевтические продукты, поскольку полученные стренги имели слишком мягкую консистенцию и были липкими. Сравнение технологичности/результатов для Пр. 5 и 6 с Пр. C3 и С4 позволяет предположить, что твердые или полутвердые композиции в соответствии с изобретением демонстрируют лучшую технологичность в условиях проведения процессов в соответствии с изобретением (включающих обработку при более высоких температурах), в частности, в вариантах способа экструзии расплава.

Пояснение примечаний, используемых в таблицах 6а и 6b:

¹: путем визуального контроля;

²: по весу на выходе;

³: минимальное время пребывания не определялось, но было оценено на основании других рабочих процесов со схожими параметрами.

В таблице 7 приведены типичные примеры композиций и параметров процессов для вариантов способов экструзии расплава, описанных в данном документе, использующих двухшнековую экструзию в лабораторном масштабе и определенные конфигурации шнековых стержней.

Пояснения к примечаниям, используемым в таблице 7: мод.: модифицированный;

# В2: Конструкция шнекового стержня, аналогичная Х4.1, но создающая большую механическую нагрузку. В таблице 8 приведены типичные примеры композиций и параметров процессов для вариантов способов экструзии расплава, описанных в данном документе, использующих двухшнековую экструзию при опытном производстве (экструдер Gabler DE 40) и определенную конфигурацию шнековых стержней. Панкреатин для Пр. 58-60 поставлялся фирмой SPL.

Символы, используемые в таблице 8 для оценки экструзии (характеризующие качество): (1): хорошая технологичность. Символы, используемые в таблице 8 для оценки сферонизации (характеризующие качество):

(01): хорошая сферонизация, низкие потери; (02) сферонизация возможна, но с более низким выходом округленных пеллет.

Из приведенных экспериментальных примеров можно также увидеть, что времена обработки при температуре продукта для эффективного снижения вирусной нагрузки в биологическом материале, полученном из ткани человека или млекопитающего животного, в частности, в панкреатине, могут быть дополнительно уменьшены в предпочтительных вариантах способа с использованием гомогенизирующего экструдера до периодов времени, составляющих, например, менее 10 мин, таких как менее 5 мин.

3. Сравнительные испытания

Влияние экструзии на инактивацию вируса

Был изучен потенциал обычного способа экструзии с последующей стадией сушки по снижению инфекционной вирусной нагрузки в образце панкреатина.

В промежуточный продукт панкреатина из производственного процесса (для терапевтического применения) добавляли суспензию вируса FCV с высоким титром аналогично тому, как описано в разделе методов со следующими отклонениями: Маточный раствор использовали "как есть", жидкость из зараженного образца удаляли фильтрованием для получения материала, эквивалентного влажному промежуточному продукту технологического процесса перед сушкой. Сушку осуществляли с использованием лабораторного оборудования, получая зараженный панкреатин. Панкреатин осторожно измельчали с помощью пестика и повторно увлажняли чистым изопропанолом (50% масс./масс. от используемого панкреатина). Образец материала до проведения обработки отбирали для определения общей вирусной нагрузки, как описано в разделе методов. Увлажненный панкреатин подавали в обычный одношнековый экструдер (тип: Wyss & Probst Pharmes 35Т), оснащенный отверстиями (диаметр 1,0 мм) в пластине (толщина 0,8 мм) и дважды экструдировали при скорости шнека 45 об/мин. После экструзии (в общей сложности около 90 мин) брали образец материала после обработки и анализировали на содержание вируса. После этого, аликвоты экструдированного панкреатина помещали в стеклянные бутылки (примерно 2,5 г в каждую) и закрывали. Непосредственно перед тем, как флаконы помещали в предварительно нагретый сушильный шкаф (45°C с контролем температуры), крышечки удаляли. Образцы из сушильного шкафа брали через 90 мин, 12 ч, 20 ч и 60 ч и анализировали на содержание вирусов в каждом отдельном случае, аналогично тому, как описано в разделе методов.

Результаты этого эксперимента (см., таблицу 9) позволяют предположить, что экструзия и/или нагрев до 45°C не влияют на инактивацию вируса в увлажненном панкреатине.

Влияние поверхностно-активного компонента на инактивацию вируса

Из уровня техники известно, что использование детергентов может способствовать инактивации оболочечных вирусов в биологическом материале (см., например, Sofer, "Biopharm Int. (2002), 15(9), 28-42), тогда как безоболочечные вирусы обычно нельзя инактивировать детергентами (см., например, WHO Technical Report, Series No. 924, 2004, Annex 4, p. 168). Наши эксперименты смогли подтвердить, что отдельно взятые Gelucire® 44/14 и Gelucire® 55/13 при 37°C продемонстрировали только умеренную инактивацию оболочечных вирусов (LRV 2-3; вирус диареи крупного рогатого скота, PsRV), в то время как инактивация безоболочечных вирусов (ротавирусы группы A, FCV, ПВС) в данных условиях не наблюдалась.

Методы

1. Общий метод оценки элиминации вируса для зараженных препаратов

Для определения снижения вирусной нагрузки вследствие применения варианта способа, образцы компонента (а) (АФИ, панкреатин) заражали определенной концентрацией пригодного модельного вируса до проведения способа и остаточную концентрацию вируса после проведения способа анализировали, как описано более подробно ниже. Аналогично, но для других образцов, которые не были заражены вирусами, определяли основные ферментативные активности АФИ (панкреатина) до и после проведения способа, как описано более подробно ниже.

Способ определения снижения вирусной нагрузки - VCS (исследования элиминации вируса) Демонстрацию инактивации или возможности удаления вируса или биофармацевтических производственных процессов проводили путем намеренного заражения варианта стадии конкретного производственного процесса в уменьшенном масштабе препаратами модельных вирусов с высокими титрами (например, вирус псевдобешенства, "PsRV", оболочечный ДНК-вирус, низкорезистентный), калицивирус кошачьих ("FCV"), безоболочечный РНК-вирус (резистентность от средней до высокой), реовирус типа 3 (Reo3), безоболочечный РНК-вирус (резистентность от средней до высокой) и парвовирус свиней ПВС, безоболочечный ДНК-вирус (очень высокорезистентный) и последующего сравнения титров инфекционного вируса в образцах до обработки и после обработки методами анализа вирус-специфической инфективности в клеточных культурах. Парвовирусы представляют собой вирусы, представляющие наибольший интерес в препаратах, предназначенных для использования людьми и/или для других животных, поскольку они являются вездесущими у свиней и представляют собой и моделируют наиболее сложные для инактивации загрязняющие примеси-мишени, с учетом чувствительности активного фармацевтического ингредиента. Соответственно, демонстрация того, что парвовирус-мишень был инактивирован, обычно принимается за подтверждение того, что раскрытый способ будет также инактивировать другие схожие или менее резистентные вирусы, например, безоболочечные вирусы и более крупные оболочечные вирусы.

Примеры, описанные в данном документе, проводили в соответствии с рекомендациями Дополнения к Руководству по валидации вирусных исследований: разработка, проведение и интерпретация исследований по валидации инактивации и удаления вирусов ("Note for guidance on virus validation studies: The design, contribution and interpretation of studies validating the inactivation and removal of viruses (CPMP/BWP/268/95, February 1996)").

Исходным материалом для каждого способа был порошок панкреатина (АФИ), зараженный модельным вирусом-мишенью, представляющим интерес (например, ПВС). Маточные суспензии вируса с высокими титрами собирали с клеточной культуры, сушили вымораживанием в лиофилизационной камере и титр вируса (инфекционность) проверяли на части лиофилизата. Незадолго до экспериментов по элиминации вируса, вирусный лиофилизат гомогенно перемешивали с лекарственным веществом путем помола для достижения соотношения вирусной добавки к АФИ приблизительно 5-10% (масс./масс.). Зараженный АФИ затем использовали для способов экструзии расплава или грануляции расплава, в зависимости от обстоятельств.

Как понятно специалистам и в используемом в данном документе значении, снижение вирусного титра при сравнении двух образцов обычно называют "логарифмическим показателем величины снижения (вирусной нагрузки)" (log reduction value, LRV), также иногда называют "логарифмом коэффициента снижения нагрузки". Логарифмический показатель снижения показывает снижение концентрации вируса в логарифмических единицах по основанию 10. Например, логарифмический показатель снижения титра с LRV, равным 1, указывает на снижение концентрации вирусов на 90% (т.е. число вирусов, обнаруженных после проведения процесса, в 10 раз меньше, чем до проведения процесса); логарифмический показатель снижения титра с LRV, равным 2, указывает на снижение концентрации вирусов на 99% (т.е. число вирусов, обнаруженных после проведения процесса, в 100 раз меньше, чем до проведения процесса); логарифмический показатель снижения титра с LRV, равным 3, указывает на снижение концентрации вирусов на 99,9% (т.е. число вирусов, обнаруженных после проведения процесса, в 1000 раз меньше, чем до проведения процесса), и логарифмический показатель снижения титра с LRV, роавным 4, указывает на снижение концентрации вирусов на 99,99% (т.е. число вирусов, обнаруженных после проведения процесса, в 10000 раз меньше, чем до проведения процесса).

В экспериментах по элиминации вирусов, образцы обрабатываемого материала отбирали непосредственно перед обработкой и после инактивационной обработки вирусов (способ экструзии или способ грануляции расплава, в зависимости от обстоятельств) и количественно анализировали стандартным методом титрования до конечной точки, а для образцов после проведения обработки - дополнительно методом посева больших объемов.

В общем, для каждого модельного вируса, использовали соответствующую систему пермиссивной клеточной линии и вирусного штамма для определения инфекционности до и после обработки. Маточные суспензии вирусов были приготовлоены из исходных маточных суспензий вирусов, охарактеризованных, например, методами анализа последовательностей, кинетики роста, анализа фенотипа и/или иммуноокрашивания соответствующим антителом (например, против ПВС). Исходные маточные суспензии вирусов использовали для приготовления промежуточной маточной суспензии вирусов, и из нее готовили рабочие партии вирусов, которые использовались, после лиофилизации, в качестве препарата для вирусного заражения. Клеточные культуры, используемые в экспериментах по элиминации вирусов, получали из базовых банков клеток, и характеризовались, например, по идентичности, чистоте и отсутствию микоплазм. Базовыце банки клеток использовались для приготовления рабочих банков клеток. Для этого, клетки субкультивировали в колбах для клеточных культур при плотности, специфической для клеточной линии, и после достижения слияния или высокой плотности клеток, собирали, центрифугировали, подсчитывали, и высемвали в свежие колбы для клеточных культур и/или на микротитровальные планшеты при удельной плотности клеток, пригодной для титрования образцов до и после проведения обработки. Попарно подобранные системы модельного вирусного штамма и пермиссивной клеточной линии включали следующие: PsRV-штамм AK MK 35 в клетках Vero 76, клеточная линия почки африканских зеленых мартышек; FCV-штамм F9 (АТСС VR-782) в KE-R CCLV-RIE 138, клеточная линия кошачьего эмбриона; ПВС-штамм NADL-2 (АТСС VR-742) в SK6 CCLV-RIE 262, клеточная линия почки свиньи; Reo3-штамм RVB-011 в HEK 293, клеточная линия почки человеческого эмбриона. Клеточные линии "Vero 76", "KE-R CCLV-RIE 138", "SK6 CCLV-RIE 262" и вирусные штаммы "PsRV AK MK35" и "Reo-3 RVB-011" могут быть получены из банка клеток FLI - Bundesforschungsinstitut Tiergesundheit, 17493 Greifswald, Insel Riems, Germany, см. также веб-сайт FLI по адресу: https://www.fli.bund.de/de/startseite/service. Клеточная линия "HEK 293" (CRL-1573) и вирусные штаммы "FCV F9" (VR-782) и "ПВС NADL-2" (VR-742) могут быть получены из Американской коллекции типовых культур (American тип Culture Collection, АТСС), расположенной по адресу: LGC Standards GmbH, Mercator str. 51, 46485 Wesel, см. также веб-сайт АТСС по адресу http://www.lgcstandards-atcc.org/products/all.

Кроме того, до фактического проведения экспериментов по элиминации вирусов определяли не-интерферирующие и нецитотоксичные разбавления образца путем предварительного тестирования цитотоксичности и интерференции исходного материала (незараженного АФИ, представляющего образцы до обработки) и приготовленных композиций АФИ (экструдат расплава или гранулят расплава, в зависимости от обстоятельств, представляющие образцы после проведения обработки).

Вирусные титры определяли путем титрования до конечной точки и посева больших объемов. Для титрования до конечной точки, серийные трехкратные разбавления готовили из неинтерферирующей и нецитотоксичной концентрации образца со средой для клеточных культур и культивировали на соответствующей детекторной клеточной линии в течение заданного периода инкубации. Считывание проводили путем микроскопического наблюдения индуцируемых вирусом изменений морфологии клеток (цитопатогенных эффектов, СРЕ), а для ПВС, дополнительно - методом иммуноокрашивания. Для посева больших объемов, больший объем ресуспендированной неинтерферирующей и нецитотоксичной концентрации тестируемого продукта прибавляли в определенное число лунок, содержащих соответствующую детекторную клеточную линию в среде для культивации клеток. Считывание результатов проводили аналогично методу титрования до концевой точки.

Для расчета полумаксимального значения инфицирующей ткань дозы (значение TCID₅₀), его стандартного отклонения и расчета границ 95% доверительного интервала использовали алгоритм Spearman-Kaerber, описанный Loewer (см., Bundesanzeiger Nr. 84, S. 3-8, 1994). В случае, когда вирус не был обнаружен ни в одном из параллельных образцов с наименьшим разбавлением или при посеве больших объемов, титр рассчитывали по уравнению Пуассона и приводили как log₁₀ TCID50/мл с вероятностью 95%. Коэффициенты снижения (вирусной нагрузки) определяли как разность значений log₁₀ TCID50 образцов до обработки (образцов, загружаемых для экструзии) и образцов после проведения обработки (т.е., после экструзии).

Экструзия расплава

Миниатюрный экструдер расплава (экструдер Three Tec ZE 9) был использован для воспроизведения соответствующих рабочих параметров процесса экструзии расплава. Приготовление расплавленной массы эксципиентов проводили, как описано для экспериментов по приготовлению композиций. АФИ равномерно заражали лиофилизированным препаратом модельного вируса для достижения, например, содержания заражающего материала 5-10% (масс./масс.). Дозирование расплавленной массы и подачу зараженного АФИ осуществляли, как описано для экспериментов по приготовлению композиций. После подтверждения того, что заданные значения скорости подачи обеспечивают контроль над приготовлением композиции, начиналась рабочая экструзия. Образцы для анализа вирусного титра отбирали непосредственно перед засыпкой зараженного АФИ в блок подачи твердых материалов и немедленно разбавляли для титрования на соответствующих индикаторных клетках. Перерабатываемый материал получали в виде экструдата из мини-экструдера через пластину мундштука и собирали в стеклянный лабораторный стакан. После достижения стабильного режима процесса экструзии (примерно 15 мин), собирали экструдат для образцов после процесса обработки. После сбора приблизительно 10 г, собранный экструдат охлаждали до температуры окружающей среды. Затем экструдат пропускали через сито (800 микрометров) и взвешивали две порции по 0,5 г порошка, ресуспендировали в среде для культивации клеток до предварительно определенной нецитотоксичной и неинтерферирующей концентрации и немедленно титровали на соответствующих индикаторных клеток.

Рабочие параметры, использованные для изготовления четырех образцов путем двухшнековой экструзии расплава в миниатюрном масштабе, приведены в таблицах 10 и 11 ниже. Примеры 32-35 имели весовое содержание АФИ, указанное в таблице 11. Каждая из композиций 32-35 дополнительно содержала Gelucire® 44/14 и ПЭГ 1:1 (масс./масс.) до 100% масс., и 150 мд ВНА. Для приготовления композиций всех четырех примеров использовали АФИ (свиной панкреатин) из одной и той же партии. Результаты анализов на вирусы для образцов, полученных двухшнековым экструдированием из расплава, приведены в таблице 11 ниже.

Результаты демонстрируют значительную степень инактивации для полного спектра выбранных модельных вирусов. Способ/рабочие условия в соответствии со способом, описанным в данном документе, обеспечивают значительную степень инактивации, достигающую 3 log₁₀ (LRV равен 3) для высокорезистентных вирусов (ПВС) и очень эффективную инактивацию вирусов со степенью резистентности от средней до высокой (FCV и Reo3). Оболочечные вирусы (PsRV), а также безоболочечные вирусы Reo3 и FCV все инактивировались до значений ниже предела детектирования (DL).

Грануляция расплава

Образцы для определения остаточной вирусной нагрузки после применения способа грануляции расплава готовили, как описано выше. Аналитическое тестирование образцов проводили, как описано выше для образцов, полученных экструзией расплава, но с использованием образцов, отобранных из реакционного сосуда способа грануляции расплава, вместо экструдатов.

Для каждого примера экспериментов по инактивации вирусов (36-49), 6 г АФИ (свиной порошок панкреатина, для терапевтического применения) гомогенизировали с 1 г лиофилизированного препарата соответствующего типа вируса. Зараженный АФИ смешивали с приготавливаемым расплавом, полученным из 2 г Gelucire® 44/14 и 2 г ПЭГ 4000, как описано выше.

Результаты анализов на содержание вирусов для образцов, полученных гранулированием расплава, приведены в таблицах 2а-2c.

2. Общий метод определения достигаемой ферментативной активности

Активности ферментов в образцах после переработки (грануляцией расплава или экструзией расплава, в зависимости от обстоятельств) определяли в соответствии со следующими процедурами. Результаты приведены выше (см., например, таблицы 6 и 7 и раздел "Грануляция расплава")

Образцы для определения ферментативной активности (липолитической, протеолитической или амилолитической, в зависимости от обстоятельств) обычно отбирали непосредственно из производственного процесса и, после охлаждение до комнатной температуры, использовали без дополнительной обработки, т.е. в виде экструдатов в случае экструзии, или из реакционного сосуда в случае грануляции расплава (см., выше). В некоторых случаях, экструдаты дополнительно перерабатывались в образцы для испытаний путем придания частицам округлой формы перед определением ферментативной активности. Можно продемонстрировать, что придание частицам округлой формы не имело влияния или не имело существенного влияния на ферментативную активность.

Все испытания на ферментативную активность проводили в соответствии с пригодными методами Европейской фармакопеи, для "порошка поджелудочной железы". Все измеренные ферментативные активности приведены в "ед./г". Ферментативные активности содержащих панкреатин образцов для испытьаний определяли следующим образом:

Ферментативную активность панкреатического порошка (для терапевтического применения), используемого для приготовления образцов для испытаний, определяли в соответствии с Европейской фармакопеей по сравнению с релевантными референсными стандартами (см. более подробно ниже) и принимали за исходную ферментативную (липолитическую, протеолитическую, амилолитическую, в зависимости от обстоятельств) активность. Затем готовили образцы для испытаний, как раскрыто в данном документе (обычно в виде гранул или экструдатов) с использованием панкреатина из тех же партий, которые использовались для определения исходных ферментативных активностей. Полученные ферментативные активностей образцов для испытаний затем рассчитывались на основании относительного (% масс./масс.) содержания панкреатина в образцах для испытаний, причем образцы для испытаний дополнительно содержали дополнительные компоненты, такие как поверхностно-активное вещество (поверхностно-активные вещества), вспомогательное поверхностно-активное вещество (поверхностно-активные вещества), липофильную фазу (липофильные фазы), полимерную добавку (полимерные добавки) и/или дополнительные фармацевтически приемлемые агенты (вспомогательные вещества), как раскрыто в данном документе.

В качестве примера расчета липазной (липолитической) активности панкреатина и тестируемого образца, исходную липазную активность порошка панкреатина (для терапевтического применения) определяли по сравнению с референсным стандартом липазы (см. Европейскую фармакопею), и нашли ее равной, например, 70000 ед./г. Порошок панкреатина из этой же партии затем использовали для приготовления образцов для испытаний, например, в форме экструдатов. В состав экструдатов входят, например, 60% масс./масс. панкреатина и 40% масс./масс. других компонентов (как раскрыто в данном документе). Этот метод дополнительно рассматривается в типичном примере методики расчета ниже:

- Исходная липазная активность панкреатина, по результатам определения: 70000 ед./г;

- липазная активность, ожидаемая для образца для испытаний после переработки: 42000 ед./г (60% 70000 ед./г);

- Липазная активность, определенная для образца для испытаний после переработки: 40000 ед./г;

- Остаточная липазная активность образца для испытаний после переработки: 95% (100*40000 ед./г / 42000 ед./г).

Методы, используемые для определения ферментативной активности, являются стандартными в данной области техники и демонстрируют общепринятую величину отклонений около 5% для всех тестируемых ферментативных активностей, таким образом, потенциально приводя к измеренным значениям ферментативной активности выше 100%. Такие отклонения могут быть вызваны двойным влиянием погрешностей метода анализа в соответствии с Европейской фармакопеей (на определение ферментативной, например, липазной, активности в лекарственном веществе, и на определение ферментативной, например, липазной, активности, в готовой лекарственной форме).

Определение липазной активности: Берут аликвоту содержащего панкреатин образца для испытаний, как описано выше (примерно 2-5 г) и используют для последующего анализа. Требуемое количество образца для испытаний, используемое для определения липазной активности (в зависимости от ожидаемой активности), измельчают (например, дробят или размалывают, в зависимости от состояния/консистенции образца для испытаний) и экстрагируют напрямую буферным раствором из образца для испытаний, как описано в Европейской фармакопее). По данному стандартному методу анализа, гидролитическую активность липазы в исследуемом образце определяют с использованием эмульсии оливкового масла в качестве субстрата. Свободные жирные кислоты, отщепляемые от триглицеридов оливкового масла, титруют раствором гидроксида натрия при постоянном значении pH 9,0. Липазную активность образца определяют путем сравнения скорости, с которой суспензия содержащего панкреатин образца гидролизует субстрат эмульсии орливкового масла, со скоростью, с которой суспензия стандартного панкреатического референсного порошка (референсный стандарт Европейской фармакопеи, как описано в фармакопейной статье "Порошок поджелудочной железы (липаза) BRP") гидролизует такой же субстрат в таких же условиях.

Определение амилазной активности: Берут аликвоту содержащего панкреатин образца для испытаний, как описано выше (примерно 2-5 г) и используют для последующего анализа, как описано выше для липазной активности. Амилолитическую активность в каждом отдельном случае определяют путем сравнения скорости, с которой суспензия, содержащая амилазу гидролизует субстрат раствора крахмала, со скоростью, с которой суспензия референсного стандарта гидролизует этот же субстрат в таких же условиях. Определение амилазы основано на гидролизе крахмала. Крахмал гидролизуется амилазой при pH 6,8 и постоянной температуре (25,0 +/- 0,1°C) в присутствии хлорида натрия. Восстановительные группы, образующиеся при гидролизе, реагируют с йодом в щелочном растворе, и избыток титруют тиосульфатом.

Определение протеазной активности: Берут аликвоту содержащего панкреатин образца для испытаний, как описано выше (примерно 2-5 г) и используют для последующего анализа, как описано выше для липазной активности. Протеолитическую активность определяют путем сравнения количеств пептидов (не осаждаемых 50 г/л раствором трихлоруксусной кислоты, как описано в фармакопейной статье на порошок поджелудочной железы в Европейской фармакопее), высвобождающихся за минуту из субстрата раствора казеина, с количеством таких пептидов, высвобождаемых референсным стандартом порошка поджелудочной железы ("протеаза BRP") из этого же субстрата в таких же условиях. Казеин гидролизуется протеазой при pH 7,5 и при температуре 35°C +/- 0,5°C в течение определенного периода времени (15 минут).

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения твердой и полутвердой композиции. Способ получения твердой или полутвердой композиции, включающий стадию обработки смеси, содержащей панкреатин и/или смесь пищеварительных ферментов, полученных от млекопитающего, поверхностно-активный компонент, антиоксидант, полимерные добавки, выбранные из гидрофильных полимеров с температурами плавления или температурами стеклования 50-160 °C, при этом масса компонентов в сумме 100 % масс.; соотношение полимерной добавки и поверхностно-активного компонента составляет от 0,4 (2:5) до 1,5 (3:2); смесь подвергают обработке формованием из расплава при температуре 90-130 °C в течение периода времени от 30 с до 45 мин. Твердая или полутвердая композиция для профилактики или лечения заболеваний, выбранных из расстройств пищеварения, экзокринной недостаточности поджелудочной железы, панкреатита, муковисцидоза, диабета типа I и/или диабета типа II. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболеваний, выбранных из расстройств пищеварения, экзокринной недостаточности поджелудочной железы, панкреатита, муковисцидоза, диабета типа I и/или диабета типа II. Твердая или полутвердая композиция или фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболеваний, выбранных из расстройств пищеварения, экзокринной недостаточности поджелудочной железы, панкреатита, муковисцидоза, диабета типа I и/или диабета типа II. Вышеописанный способ позволяет снизить нежелательное загрязнение композиции при сохранении ферментативной активности. 4 н. и 18 з.п. ф-лы, 2 ил., 19 табл., 60 пр.

1. Способ получения твердой или полутвердой композиции, включающий стадию обработки смеси, содержащей

(a) 40-75 % масс. панкреатина и/или содержащей панкреатин смеси пищеварительных ферментов, полученных от млекопитающего;

(b) 10-50 % масс. поверхностно-активного компонента, содержащего

(i) 2-90 % масс., от массы поверхностно-активного компонента, по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества, выбранного из (aa) неионных поверхностно-активных веществ, включающих полиэтиленгликолевые жирнокислотные моно- и/или диэфиры алифатических C₆-C₂₂-карбоновых кислот; полиэтиленгликолевые глицерин-жирнокислотные эфиры алифатических C₆-C₂₂-карбоновых кислот; простые алкильные моно- и/или диэфиры полиэтиленгликоля с алифатическими C₁₂-C₁₈-спиртами, простые эфиры олигоэтиленгликоля с алифатическими C₂-C₁₈-спиртами и смеси любых из вышеперечисленных материалов, и (bb) ионных поверхностно-активных веществ, включающих лецитин, лизолецитин, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилглицерин, фосфатидилсерин, лизофосфатидилхолин, лизофосфатидилэтаноламин, лизофосфатидилглицерин, лизофосфатидилинозит, лизофосфатидиловую кислоту, лизофосфатидилсерин и смеси любых из вышеперечисленных материалов; и смеси любых из вышеперечисленных поверхностно-активных веществ из (aa) и (bb), и

(ii) 5-60 % масс., от массы поверхностно-активного компонента, по меньшей мере одного вспомогательного поверхностно-активного вещества, выбранного из моноацилглицеридов алифатических C₆-C₂₂-карбоновых кислот, простых моноэфиров глицерина с алифатическими C₁₂-C₂₂-карбоновыми кислотами, сложных моноэфиров олигоэтиленгликоля с алифатическими C₆-C₂₂-карбоновыми кислотами, сложных диэфиров олигоэтиленгликоля с алифатическими C₆-C₂₂-карбоновыми кислотами и смесей любых из вышеперечисленных материалов, и

(iii) 0-70 % масс., от массы поверхностно-активного компонента, липофильной фазы, выбранной из ди- и триацилглицеридов алифатических C₆-C₂₂-карбоновых кислот или смесей любых из вышеперечисленных материалов;

(c) 0-5 % масс. одного или более антиоксиданта, где указанный(ые) один или более антиоксидант(ы) присутствует(ют) в концентрации от 50 до 200 м.д. от общей массы указанной твердой или полутвердой композиции, и

(d) 5-50 % масс. полимерной добавки, выбранной из гидрофильных полимеров с температурами плавления или температурами стеклования 50-160 °C;

где

(i) % масс. компонентов (a), (b), (c) и (d) составляют в сумме 100 % масс.;

(ii) соотношение полимерной добавки (d) и поверхностно-активного компонента (b) составляет от 0,4 (2:5) до 1,5 (3:2); и

(iii) смесь подвергают обработке формованием из расплава при температуре 90-130 °C в течение периода времени от 30 с до 45 мин.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что смесь для получения твердой композиции содержит:

(a) 40-70 % масс. панкреатина и/или содержащей панкреатин смеси пищеварительных ферментов, полученных от млекопитающего;

(b) 15-45 % масс. поверхностно-активного компонента,

(c) 0-5 % масс. одного или нескольких антиоксидантов, и

(d) 10-30 % масс. полимерной добавки;

где % масс. компонентов (a), (b), (c) и (d) составляют в сумме 100 % масс. для указанной смеси.

3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что смесь для получения твердой композиции гомогенизируют перед обработкой и/или во время обработки.

4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что полимерную добавку (d) выбирают из гидрофильных полимеров с температурами плавления или температурами стеклования 50-70 °C.

5. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что компонент (a) представляет собой свиной панкреатин в количестве 64 +/- 6 % масс. от массы смеси и компоненты (b), (c) и (d) вместе присутствуют в количестве 36 +/- 6 % масс. от массы смеси.

6. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что указанный поверхностно-активный компонент представляет собой полусинтетические лауроил-макрогол-32-глицериды на основе гидрогенизированного пальмоядрового масла с температурой плавления около 42,5-47,5 °C и указанная полимерная добавка представляет собой полиэтиленгликоль 4000, при этом (b) и (d) присутствуют в соотношении 1:1 по весу и указанная композиция дополнительно содержит 150 м.д. бутилированного гидроксианизола (BHA) в расчете на суммарную массу компонентов (b) и (d).

7. Способ по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что указанную смесь подвергают экструзии из расплава с использованием одношнековых экструдеров, двухшнековых экструдеров, трехшнековых экструдеров или планетарных экструдеров.

8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что используют двухшнековый экструдер.

9. Способ по п. 7 или 8, отличающийся тем, что смесь для приготовления твердой композиции обрабатывают при температуре продукта от 95 до 125 °C в течение периода времени от 50 с до 10 мин.

10. Способ по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что указанную смесь подвергают гранулированию из расплава при температуре от 90 до 125 °C в течение периода времени от 180 с до 30 мин.

11. Способ по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что полученную композицию перерабатывают в гранулы, грануляты, пеллеты, сферы, таблетки и/или порошки.

12. Твердая или полутвердая композиция для профилактики или лечения заболеваний, выбранных из расстройств пищеварения, экзокринной недостаточности поджелудочной железы, панкреатита, муковисцидоза, диабета типа I и/или диабета типа II, содержащая:

(a) 40-75 % масс., от массы композиции, панкреатина и/или содержащей панкреатин смеси пищеварительных ферментов, полученных от млекопитающего;

(b) 10-50 % масс., от массы композиции, поверхностно-активного компонента, содержащего

(i) 2-90 % масс., от поверхностно-активного компонента, по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества, выбранного из (aa) неионных поверхностно-активных веществ, включающих полиэтиленгликолевые жирнокислотные моно- и/или диэфиры алифатических C₆-C₂₂-карбоновых кислот; полиэтиленгликолевые глицерин-жирнокислотные эфиры алифатических C₆-C₂₂-карбоновых кислот; простые алкильные моно- и/или диэфиры полиэтиленгликоля с алифатическими C₁₂-C₁₈-спиртами, простые эфиры олигоэтиленгликоля с алифатическими C₂-C₁₈-спиртами и смеси любых из вышеперечисленных материалов, и (bb) ионных поверхностно-активных веществ, включающих лецитин, лизолецитин, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилглицерин, фосфатидилсерин, лизофосфатидилхолин, лизофосфатидилэтаноламин, лизофосфатидилглицерин, лизофосфатидилинозит, лизофосфатидиловую кислоту, лизофосфатидилсерин и смеси любых из вышеперечисленных материалов, и смеси любых из вышеперечисленных поверхностно-активных веществ из (aa) и (bb);

(ii) 5-60 % масс., от массы поверхностно-активного компонента, по меньшей мере одного вспомогательного поверхностно-активного вещества, выбранного из моноацилглицеридов алифатических C₆-C₂₂-карбоновых кислот, простых моноэфиров глицерина с алифатическими C₁₂-C₂₂-спиртами, неполных сложных эфиров пропиленгликоля с алифатическими C₆-C₂₂-карбоновыми кислотами, неполных сложных эфиров полиглицерина с алифатическими C₆-C₂₂-карбоновыми кислотами, сложных моноэфиров олигоэтиленгликоля с алифатическими C₆-C₂₂-карбоновыми кислотами, сложных диэфиров олигоэтиленгликоля с алифатическими C₆-C₂₂-карбоновыми кислотами и смесей любых из вышеперечисленных материалов, и

(iii) 0-70 % масс., от массы поверхностно-активного компонента, липофильной фазы, выбранной из ди- и триацилглицеридов алифатических C₆-C₂₂-карбоновых кислот и/или смесей любых из вышеперечисленных материалов;

где процентные содержания (i), (ii) и (iii) составляют в сумме 100 % масс. поверхностно-активного компонента;

(c) 0-5 % масс., от массы композиции, одного или более антиоксиданта, где указанный(ые) антиоксидант(ы) присутствует(ют) в концентрации от 50 до 200 м.д. от общей массы указанной твердой или полутвердой композиции, и

(d) 5-50 % масс. полимерной добавки, выбранной из гидрофильных полимеров с температурами плавления или температурами стеклования 50-160 °C;

где

(i) соотношение полимерной добавки (d) и поверхностно-активного компонента (b) составляет от 0,4 (2:5) до 1,5 (3:2), и

(ii) все массовые процентные содержания компонентов (a), (b), (c) и (d) в композиции составляют в сумме 100 % масс.

13. Композиция по п. 12, отличающаяся тем, что панкреатин и/или содержащая панкреатин смесь полученных от млекопитающего пищеварительных ферментов представляют собой свиной панкреатин.

14. Композиция по п. 12 или 13, отличающаяся тем, что полимерная добавка (d) выбрана из гидрофильных полимеров с температурами плавления или температурами стеклования 50-65 °C.

15. Композиция по любому из пп. 12-14, отличающаяся тем, что полимерная добавка выбрана из ПЭГ 20000, ПЭГ 4000 и полоксамера 188.

16. Композиция по любому из пп. 12-15, отличающаяся тем, что панкреатин и/или содержащая панкреатин смесь полученных от млекопитающего пищеварительных ферментов присутствует в количестве 40-70 % масс. от массы композиции.

17. Композиция по любому из пп. 12-16, отличающаяся тем, что поверхностно-активный компонент (b) присутствует в количестве 15-40 % масс. от массы композиции.

18. Композиция по любому из пп. 12-17, отличающаяся тем, что полимерная добавка (d) присутствует в количестве 5-35 % масс. от массы композиции.

19. Композиция по любому из пп. 12-18, отличающаяся тем, что поверхностно-активный компонент (b) выбран из полусинтетических лауроил-макрогол-32-глицеридов на основе гидрогенизированного пальмоядрового масла с температурой плавления около 42,5-47,5 °C и содержащих примерно 72 % масс. сложных моно- и диэфиров полиэтиленгликоля 1500, 20 % масс. моно-, ди- и триглицеридов жирных кислот, примерно 8 % масс. свободного полиэтиленгликоля 1500 и < 3 % масс. свободного глицерина, где распределение указанных жирных кислот составляет: C₈< 15 % масс., C₁₀< 12 % масс., C₁₂<30-50 % масс., C₁₄ 5-25 % масс., C₁₆ 4-25 % масс. и C₁₈ 5-35 % масс.

20. Композиция по любому из пп. 12-19, содержащая

(a) свиной панкреатин в количестве 58-70 % масс./масс.;

(b) Gelucire® 44/14 в количестве 15-20 % масс./масс.,

(с) 100-150 м.д. бутилированного гидроксианизола от общей массы твердой или полутвердой композиции; и

(d) ПЭГ 4000 в количестве 15-25 % масс./масс.,

где количества компонентов (a), (b), (c) и (d) составляют в сумме 100 % масс./масс.

21. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболеваний, выбранных из расстройств пищеварения, экзокринной недостаточности поджелудочной железы, панкреатита, муковисцидоза, диабета типа I и/или диабета типа II, содержащая композицию по любому из пп. 12-20 и фармацевтически приемлемые эксципиенты.

22. Твердая или полутвердая композиция по любому из пп. 12-20 или фармацевтическая композиция по п. 21 для профилактики или лечения заболеваний, выбранных из расстройств пищеварения, экзокринной недостаточности поджелудочной железы, панкреатита, муковисцидоза, диабета типа I и/или диабета типа II.