СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХЛОРИДОВ БИЦИКЛИЧЕСКИХ АМИНОВ Российский патент 2015 года по МПК C07D471/08 C07C211/60 

Изобретение относится к органической химии, конкретно к получению бициклических аминов, которые широко применяют в органическом синтезе, а также как лекарственные и биологически активные препараты.

Известен способ получения бициклических третичных аминов, содержащих только один углеводородный радикал при атоме азота, N-алкилированием 6,6-дихлор-3-алкил-3-азобицикло[3.1.0]гексанов при температуре 117°С в течение 16-30 часов в среде бутанола-1 (Boswell R.F., Bass R.G. // J. Org. Chem. - 1975 - V.40 - №16 - P.2419-2420).

Недостатком известного способа является низкий выход (30%) полученных бициклических третичных аминов, содержащих только один углеводородный радикал при атоме азота.

Техническая задача, решение которой предлагается в настоящем изобретении, заключается в разработке способа получения хлоридов бициклических четвертичных аминов, содержащих два углеводородных радикала при атоме азота, отличающегося увеличением выхода целевого продукта.

Указанная задача решается тем, что предлагается способ получения хлоридов бициклических аминов N-алкилированием вторичных аминов цис-2,3-дихлорметил-гем-дихлорциклопропаном в присутствии межфазного катализатора триэтилбензиламмоний хлористого при температуре 75°С в течение 8 часов.

Процесс N-алкилирования вторичных аминов осуществляется в присутствии следующих компонентов, мас.%: диэтиламин 4,7; цис-2,3-дихлорметил-гем-дихлорциклопропан 6,7; диметилсульфоксид 87,8; триэтилбензиламмоний хлористый 0,26; гидроксид калия 0,54; реакцию с дибутиламином проводят при следующем соотношении компонентов, мас.%: дибутиламин 8; цис-2,3-дихлорметил-гем-дихлорциклопропан 6,45; диметилсульфоксид 84,8; триэтилбензиламмоний хлористый 0,25; гидроксид калия 0,5.

Способ осуществляется следующим образом.

Катализатор - триэтилбензиламмоний хлористый - используют непосредственно готовый продукт.

Используемый в реакции цис-2,3-дихлорметил-гем-дихлорциклопропан с количественным выходом образуется при карбенировании (2Z)-1,4-дихлорбутена-2 (Вильданова З.Р., Аминова Э.К., Байбулатова В.Д., Казакова А.Н., Торосян Г.О., Злотский С.С. // БХЖ - 2012 - Т.19 - №3 - С.5-7).

(2Z)-1,4-Дихлорбутен-2 помещают в колбу с хлороформом и межфазным катализатором - катамин АБ. При интенсивном перемешивании и нагревании до 45°С к реакционной массе добавляют по каплям 50% раствор NaOH в течение 2 часов. Затем реакционную массу перемешивают еще 10 часов при 45°С. После окончания реакции смесь охлаждают, разбавляют водой, экстрагируют хлороформом (1×10 мл), органический слой промывают водой до нейтральной реакции, сушат свежепрокаленным хлоридом кальция, отфильтровывают и после отгонки хлороформа реакционную смесь подвергают вакуумной разгонке.

Исходные реагенты должны соответствовать следующим требованиям:

- NaOH - ГОСТ 4328-77;

- КОН - ГОСТ 9285-78;

- К₂СО₃ - ГОСТ 4221-76;

- CaCl₂ - ГОСТ 450-77;

- Хлороформ - ГОСТ 20015-88;

- Диэтиловый эфир - ТУ 2600-00143852015-05;

- Диэтиламин - ГОСТ 9875-88;

- Дибутиламин - ТУ 6-09-1802-72;

- Триэтилбензиламмоний хлористый - ТУ 05763458-146-92;

- Катамин АБ - ТУ 9392-003-48482528-99;

- Диметилсульфоксид - ТУ 6-09-3818-77.

Хлориды бициклических аминов получают N-алкилированием вторичных аминов цис-2,3-дихлорметил-гем-дихлорциклопропаном. Амин, цис-2,3-дихлорметил-гем-дихлорциклопропан, диметилсульфоксид, ТЭБАХ и гидроксид калия помещают в колбу и перемешивают в течение 8 часов при 75°С. Мольное соотношение амин : цис-2,3-дихлорметил-гем-дихлорциклопропан : КОН : ТЭБАХ : ДМСО=5,7:2,85:0,89:0,1:100. После окончания реакции смесь охлаждают, экстрагируют диэтиловым эфиром (3×20 мл), органический слой промывают водой до нейтральной реакции, сушат свежепрокаленным карбонатом калия, отфильтровывают и после отгонки эфира на роторном испарителе получают соответствующие хлориды.

Пример 1.

В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, капельной воронкой и обратным холодильником, загружали смесь 0,365 г диэтиламина, 0,519 г гем-дихлорциклопропана, 0,042 г твердого КОН, 0.02 г межфазного катализатора - ТЭБАХ в 6.2 мл ДМСО перемешивали в течение 8 часов при нагревании до 75°С. После окончания реакции смесь охлаждали, экстрагировали диэтиловым эфиром (3×20 мл), органический слой промывали водой до нейтральной реакции, сушили свежепрокаленным К₂СО₃. После отгонки растворителя на роторном испарителе получили хлорид 6,6-дихлор-3,3-диэтил-3-азобицикло[3.1.0]гексана.

Выход хлорид 6,6-дихлор-3,3-диэтил-3-азобицикло[3.1.0]гексана - 90%.

Результаты синтезов с дибутиламином приведены в таблице 1, синтезы проведены аналогично примеру 1. Приведенные примеры не исчерпывают возможности способа в отношении аминов, содержащих другие радикалы, такие как пропил, пентил, гексил, бензил, и т.д.

Из таблицы видно, что предлагаемый способ позволит достигнуть высокого выхода хлоридов бициклических четвертичных аминов из доступного сырья при понижении температуры синтеза и сокращении времени реакции, что обеспечит широкое использование их в качестве промежуточных продуктов тонкого органического синтеза, лекарственных и биологически активных препаратов.

Изобретение относится к получению бициклических аминов, которые широко применяют в органическом синтезе. Способ заключается в том, что проводят процесс N-алкилирования вторичных аминов цис-2,3-дихлорметил-гем-дихлорциклопропаном в присутствии межфазного катализатора триэтилбензиламмоний хлористого при температуре 75°С в течение 8 часов в присутствии следующих компонентов, мас.%: диэтиламин 4,7; цис-2,3-дихлорметил-гем-дихлорциклопропан 6,7; диметилсульфоксид 87,8; триэтилбензиламмоний хлористый 0,26; гидроксид калия 0,54; реакцию с дибутиламином проводят при следующем соотношении компонентов, мас.%: дибутиламин 8; цис-2,3-дихлорметил-гем-дихлорциклопропан 6,45; диметилсульфоксид 84,8; триэтилбензиламмоний хлористый 0,25; гидроксид калия 0,5. Технический результат - увеличение выхода целевого продукта при повышении его качества. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.

1. Способ получения хлоридов бициклических аминов реакцией алкилирования, отличающийся тем, что проводят процесс N-алкилирования вторичных аминов цис-2,3-дихлорметил-гем-дихлорциклопропаном в присутствии межфазного катализатора триэтилбензиламмоний хлористого при температуре 75°С в течение 8 часов.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии следующих компонентов, мас.%: диэтиламин 4,7; цис-2,3-дихлорметил-гем-дихлорциклопропан 6,7; диметилсульфоксид 87,8; триэтилбензиламмоний хлористый 0,26; гидроксид калия 0,54; реакцию с дибутиламином проводят при следующем соотношении компонентов, мас.%: дибутиламин 8; цис-2,3-дихлорметил-гем-дихлорциклопропан 6,45; диметилсульфоксид 84,8; триэтилбензиламмоний хлористый 0,25; гидроксид калия 0,5.