ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение относится к производным изоксазолина, обладающим паразитицидной активностью. Рассматриваемые соединения представляют собой производные изоксазолина, замещенные фенил-азетидинами, нафтил-азетидинами или гетероарил-азетидинами. Изобретение также относится к композициям и способам их применения.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Существует потребность в усовершенствованных противопаразитарных агентах для применения у млекопитающих и, в частности, существует потребность в усовершенствованных инсектицидах и акарицидах. Кроме того, существует потребность в усовершенствованных продуктах для удобного местного и перорального введения, которые содержат один или более таких противопаразитарных агентов, и которые могут быть использованы для эффективного уничтожения эктопаразитов, таких как насекомые (например блохи, вши и мухи) и акарид (например акариформные клещи и паразитиформные клещи). Такие продукты особенно полезны для обработки животных-компаньонов, таких как кошки, собаки, ламы и лошади, и домашнего скота, такого как крупный рогатый скот, бизоны, свиньи, овцы и козы.
Доступные в настоящее время соединения для противоинсектицидной и противоакарицидной обработки животных-компаньонов и домашнего скота не всегда демонстрируют хорошую активность, высокую скорость действия или большую продолжительность действия. Большинство средств для обработки содержат опасные химические средства, которые могут иметь серьезные последствия, включая смертельные исходы в случае случайного попадания внутрь. Лицам, применяющим эти агенты, в общем рекомендуется ограничивать их использование. Для преодоления ряда проблем использовали защитные наконечники и воротники для животных, но они поддаются жеванию, и проглатыванию и в силу этого могут оказывать последующее токсикологическое воздействие на млекопитающее. Таким образом, существующее лечение обеспечивает разные степени успеха, которые частично зависят от токсичности, способа введения и эффективности. Кроме того, в настоящее время ряд агентов в действительности становится неэффективным из-за устойчивости паразитов.
Производные изоксазолина в уровне техники как обладающие акарицидной и акарицидной активностью. Например, в WO 2007/105814 (US 2009/0156643), WO 2008/122375 и WO 2009/035004 описаны определенные алкилен-связанные амиды. Кроме того, в WO 2007/075459 раскрыты фенилизоксазолины, замещенные 5-6-членными гетероциклами. Однако, ни в одном из этих документов не приведены примеры изоксазолина, замещенного фенилазетидином, и в уровне техники не указано, что такие соединения могли бы быть полезны против широкого спектра паразитов, безотносительно к морфологическим стадиям их жизненного цикла, у животных.
Несмотря на доступность эффективных противопаразитарных агентов широкого спектра действия, сохраняется потребность в более безопасном, удобном, эффективном и благоприятном для окружающей среды продукте, который сможет преодолеть угрозу развития устойчивости.
Настоящее изобретение преодолевает одно или более различных недостатков существующих соединений или улучшает их свойства. В частности, настоящее изобретение предлагает новый изоксазолин, замещенный фенил-азетидинами, который демонстрирует такие свойства.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении предложены соединения формулы (1) и формулы (XX), их стереооизомеры, их фармацевтически или ветеринарно приемлемые соли, которые действуют в качестве паразитицидов, в частности, эктопаразитицидов; и которые поэтому могут быть использованы для лечения инфекций и инвазий акарид и насекомых у животных. Кроме того, изобретение охватывает контроль и предупреждение появления эндопаразитов у животных. Настоящее изобретение также охватывает контроль и лечение заболеваний клещевого происхождения, например, болезни Лайма (Lyme), анаплазмоза собак и крупного рогатого скота, эрлихиоза собак, риккетсиоза собак, бабезиоза собак и крупного рогатого скота, эпизоотического аборта крупного рогатого скота и тейлериоза. Таким образом, согласно изобретению предложено соединение формулы (1)
,
где
А представляет собой фенил, нафтил или гетероарил, где указанный гетероарил содержит от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S;
каждый из R1a, R1b и R1c независимо представляет собой водород, галоген, гидроксил, циано, нитро, C1-С6алкил, C1-С6галогеналкил, C1-С6алкокси, С0-С3алкилС3-С6циклоалкил, C1-С6галогеналкокси, -C(O)NH2, -SF5 или -S(O)pR;
R2 представляет собой галоген, циано, C1-С6алкил, C1-С6галогеналкил, нитро, гидроксил, -C(O)NRaRb, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, -S(O)pR или -OR;
R3 представляет собой водород, галоген, гидроксил, циано, C1-С6алкил, C1-С6галогеналкил, С0-С3алкилС3-С6циклоалкил, -C(O)NH2, нитро, -SC(O)R, -C(O)NRaRb, С0-С3алкилNRaRb, -NRaNRbR4, -NRaORb, -ONRaRb, N3, -NHR4, -OR или -S(O)pR;
R4 представляет собой водород, C1-С6алкил, C0-С6алкилС3-С6циклоалкил, -C(O)R5, -C(S)R5, -C(O)NRaR5, -C(O)C(O)NRaR5, -S(O)pRc, -S(O)2NRaR5, -C(NR7)R5, -C(NR7)NRaR5, С0-С6алкилфенил, С0-С6алкилгетероарил или С0-С6алкилгетероцикл;
R5 представляет собой водород, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С0-С6алкилС3-С6циклоалкил, С0-С6алкилфенил, С0-С6алкилгетероарил или С0-С6алкилгетероцикл;
R6 представляет собой циано, C1-С6алкил, C1-С6галогеналкил, -C(O)NRaRb, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С2-С6галогеналкенил или С2-С6галогеналкинил;
R7 представляет собой водород, C1-С6алкил, гидроксил, циано, нитро, -S(O)pRc или C1-С6алкокси;
R представляет собой C1-С6алкил или С3-С6циклоалкил, каждый из которых возможно замещен по меньшей мере одним галогеном;
Ra представляет собой водород, C1-С6алкил или С0-С3алкилС3-С6циклоалкил; где алкил и алкилциклоалкил возможно замещены циано или по меньшей мере одним заместителем галоген;
Rb представляет собой водород, C1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, С0-С3алкилфенил, С0-С3алкилгетероарил или С0-С3алкилгетероцикл, каждый из которых возможно замещен, где это химически возможно, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, циано, галогена или -S(O)pR;
Rc представляет собой C1-С6алкил, C1-С6галогеналкил, C1-С6галогеналкилС3-С6циклоалкил, С0-С3алкилС3-С6циклоалкил, С0-С3алкилфенил, С0-С3алкилгетероарил или С0-С3алкилгетероцикл, каждый из которых возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, галогена, гидроксила, оксо, C1-С6алкокси, C1-С6галогеналкокси, C1-С6галогеналкила, -S(O)pR, -SH, -S(O)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SC(O)Rb, -SCN или -C(O)NRaRb;
каждая из групп C1-С6алкил или С0-С6алкилС3-С6циклоалкил в качестве R4 и R5 может быть возможно и независимо замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, галогена, гидроксила, оксо, C1-С6алкокси, C1-С6галогеналкокси, C1-С6галогеналкила, -S(O)pRc, -SH, -S(O)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SC(O)Rc, -SCN или -C(O)NRaRb; и
где группировка С0-С6алкилфенил, С0-С6алкилгетероарил или С0-С6алкилгетероцикл в качестве R4 и R5 может быть дополнительно возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, галогена, оксо, =S, =NR7, гидроксила, C1-С6алкокси, C1-С6алкила, C1-С6галогеналкила, -SH, -S(O)pR и C1-С6галогеналкокси;
n представляет собой целое число 0, 1 или 2, и когда n представляет собой 2, тогда группы R2 могут быть одинаковыми или разными; и
р представляет собой целое число 0, 1 или 2;
его стереооизомеры и фармацевтически или ветеринарно приемлемые соли.
В другом аспекте изобретения А представляет собой фенил, нафтил, пиридинил, пиримидинил, пиразолил, имидазолил пирролил, фуранил, тиофенил, триазолил, тетразолил, тиазолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил, бензимидазолил, индазолил, бензотриазолил, тиено[2,3-с]пиридин, тиено[3,2-b]пиридин и бензо[1,2,5]тиадиазол. В другом аспекте изобретения А представляет собой фенил, нафтил, пиридинил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, изоксазолил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил и бензо[1,2,5]тиадиазол. В другом аспекте изобретения А представляет собой фенил, нафтил, пиридинил, пиразолил, триазолил, изоксазолил, бензофуранил и бензо[1,2,5]тиадиазол. В другом аспекте изобретения А представляет собой фенил, нафтил, пиридинил, пиразолил и бензо[1,2,5]тиадиазол. В другом аспекте изобретения А представляет собой фенил, пиридинил, нафтил или бензо[1,2,5]тиадиазол. В другом аспекте изобретения А представляет собой фенил или пиридинил. В другом аспекте изобретения А представляет собой фенил. В другом аспекте изобретения А представляет собой пиридинил. В другом аспекте изобретения А представляет собой нафтил. В еще одном другом аспекте изобретения А представляет собой бензо[1,2,5]тиадиазол.
Другой аспект изобретения составляют соединения формул (2), (3), (4), (5) и (6)
, 
,
, 
и
.
Еще один другой аспект изобретения составляют соединения формул (2а), (2b), (2c), (2d), (2e), (2f), (3а), (4а), (4b), (5а), (6а) и (6b)
, 
,
, 
,
, 
,
, 
,
, 
,
или 
.
Еще один другой аспект изобретения составляют соединения формулы (2а), (2b), (2с), (2d), (6а) и (6b)
, ,
, 
,
и
Еще один другой аспект изобретения составляют соединения формулы (2a)
.
Еще один другой аспект изобретения составляют соединения формулы (2b)
.
Еще один другой аспект изобретения составляют соединения формулы (2c)
.
Еще один другой аспект изобретения составляют соединения формулы (2d)
.
Еще один другой аспект изобретения составляют соединения формулы (6а)
.
Еще один другой аспект изобретения составляют соединения формулы (6b)
.
В другом аспекте изобретения каждый из R1a, R1b и R1c независимо выбран из водорода, галогена, гидроксила, циано, C1-С6алкила, C1-С6галогеналкила, группы С0-С3алкилС3-С6циклоалкил, -S(O)pR и -SF5. В еще одном другом аспекте изобретения каждый из R1a, R1b и R1c независимо выбран из водорода, галогена, гидроксила, циано, C1-С6галогеналкила и группы С0-С3алкилС3-С6циклоалкил. В еще одном другом аспекте изобретения каждый из R1a, R1b, R1c независимо выбран из водорода, галогена, гидроксила, циано и C1-С6галогеналкила. В еще одном другом аспекте изобретения каждый из R1a, R1b и R1c независимо выбран из водорода, фтора, хлора, брома, циано и C1-С6галогеналкила. В еще одном другом аспекте изобретения каждый из R1a, R1b и R1c независимо выбран из водорода, фтора, хлора, брома и C1-С6галогеналкила. В еще одном другом аспекте изобретения каждый из R1a, R1b и R1c независимо выбран из водорода, фтора, хлора, брома и -CF3. В еще одном другом аспекте изобретения каждый из R1a, R1b и R1c независимо выбран из водорода, фтора, хлора и -CF3.
В еще одном другом аспекте изобретения целое число n в (R2)n представляет собой 2. Когда целое число n представляет собой 2, тогда R2 могут быть одинаковыми или разными. В еще одном другом аспекте изобретения целое число n в (R2)n представляет собой 1. В еще одном другом аспекте изобретения целое число n в (R2)n представляет собой 0.
В еще одном другом аспекте изобретения R2 выбран из галогена, циано, C1-С6алкила, C1-С6галогеналкила, гидроксила, -C(O)NRaRb, С2-С6алкенила или -OR. В еще одном другом аспекте изобретения R2 выбран из галогена, циано, C1-С6алкила, C1-С6галогеналкила, гидроксила, -C(O)NRaRb или -OR. В еще одном другом аспекте изобретения R2 выбран из галогена, циано, C1-С6алкила, -С(O)NRaRb или гидроксила. В еще одном другом аспекте изобретения R2 выбран из галогена, циано, -С(O)NRaRb или гидроксила. В еще одном другом аспекте изобретения R2 выбран из циано, или -C(O)NRaRb, или гидроксила. В еще одном другом аспекте изобретения R2 выбран из циано. В еще одном другом аспекте изобретения R2 выбран из -C(O)NRaRb.
В другом аспекте изобретения R3 представляет собой водород, галоген, гидроксил, циано, C1-С6алкил, C1-С6галогеналкил, С0-С3алкилС3-С6циклоалкил, -C(O)NH2, -SC(O)R, -C(O)NRaRb, С0-С3алкилNRaR4, -NRaNRbR4, -NRaORb, -ONRaRb, N3, -NHR4, -OR или -S(O)pR. В еще одном другом аспекте изобретения R3 представляет собой водород, галоген, гидроксил, циано, C1-С6алкил, C1-С6галогеналкил, С0-С3алкилС3-С6циклоалкил, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, С0-С3алкилNRaR4, -NRaNRbR4, -NRaORb, -ONRaRb, N3, -NHR4 или -S(O)pR. В еще одном другом аспекте изобретения, R3 представляет собой водород, галоген, гидроксил, циано, C1-С6алкил, C1-С6галогеналкил, С0-С3алкилС3-С6циклоалкил, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, С0-С3алкилNRaR4, -NRaNRbR4, -NHR4, N3 или -S(O)pR. В еще одном другом аспекте изобретения R3 представляет собой водород, галоген, гидроксил, циано, C1-С6алкил, C1-С6галогеналкил, С0-С3алкилС3-С6циклоалкил, -С(O)NH2, -C(O)NRaRb, -NHR4, N3 или -S(O)pR. В еще одном другом аспекте изобретения R3 представляет собой водород, галоген, гидроксил, циано, C1-С6алкил, C1-С6галогеналкил, С0-С3алкилС3-С6циклоалкил, -C(O)NH2 или N3.
В еще одном другом аспекте изобретения R3 представляет собой водород, галоген, гидроксил, циано, C1-С6алкил, C1-С6галогеналкил или N3. В еще одном другом аспекте изобретения R3 представляет собой водород, галоген, гидроксил, циано, C1-С6алкил или N3. В еще одном другом аспекте изобретения R3 представляет собой водород, галоген, гидроксил, циано или N3. В еще одном другом аспекте изобретения R3 представляет собой водород, фтор, хлор, бром, N3, гидроксил или циано. В еще одном другом аспекте изобретения R3 представляет собой водород, фтор, N3, гидроксил или циано. В еще одном другом аспекте изобретения R3 представляет собой водород. В еще одном другом аспекте изобретения R3 представляет собой фтор. В еще одном другом аспекте изобретения R3 представляет собой хлор. В еще одном другом аспекте изобретения R3 представляет собой гидроксил. В еще одном другом аспекте изобретения R3 представляет собой циано. В еще одном другом аспекте изобретения R3 представляет собой N3.
В другом аспекте изобретения R4 представляет собой C1-С6алкил, С0-С6алкилС3-С6циклоалкил, -C(O)R5, -C(S)R5, -C(O)NRaR5, -C(O)C(O)NRaR5, -S(O)pRc, -S(O)2NRaR5, -C(NR7)R5, -C(NR7)NRaR5, С0-С6алкилгетероарил или С0-С6алкилгетероцикл; где каждая из групп C1-С6алкил или С0-С6алкилС3-С6циклоалкил в качестве R4 и R5 может быть возможно и независимо замещена так, как раскрыто в данном описании, и где каждый из заместителей Ra, Rc, R4 и R5 может быть возможно и независимо замещен так, как раскрыто в данном описании. В еще одном другом аспекте изобретения R4 представляет собой -C(O)R5, -C(O)NRaR5, -S(O)pRc, -C(S)R5, -S(O)2NRaR5, -C(NR7)R5 или -С(NR7)NRaR5, и где каждый из заместителей Ra, Rc и R5 может быть возможно и независимо замещен так, как раскрыто в данном описании.
В еще одном другом аспекте изобретения R4 представляет собой -C(O)R5 или -С(O)NRaR5, и где каждый из заместителей Ra и R5 может быть возможно и независимо замещен так, как раскрыто в данном описании.
В еще одном другом аспекте изобретения, когда R4 представляет собой -C(O)R5, то тогда R5 представляет собой водород, C1-С6алкил, С0-С6алкилС3-С6циклоалкил, С0-С6алкилфенил, С0-С6алкилгетероарил или С0-С6алкилгетероцикл, где указанный C1-С6алкил или С0-С6алкилС3-С6циклоалкил в качестве R5 может быть возможно и независимо замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, галогена, гидроксила, оксо, C1-С6алкокси, C1-С6галогеналкокси, C1-С6галогеналкила, -S(O)pRc, -SH, -S(O)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SC(O)Rc, -SCN или -C(O)NRaRb, где указанная группировка С0-С6алкилфенил, С0-С6алкилгетероарил или С0-С6алкилгетероциклил в качестве R5 может быть дополнительно возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, галогена, гидроксила, C1-С6алкокси, C1-С6алкила, C1-С6галогеналкила, -SH, -S(O)pR и C1-С6галогеналкокси. Заместители Ra и Rc также возможно замещены по меньшей мере одним заместителем, как определено в данном описании.
В еще одном другом аспекте изобретения, когда R4 представляет собой -C(O)R5, то тогда R5 представляет собой водород, C1-С6алкил, С0-С6алкилС3-С6циклоалкил или С0-С6алкилгетероарил, где указанные группировки С0-С6алкилС3-С6циклоалкил или С0-С6алкилгетероарил возможно замещены так, как определено в данном описании.
В еще одном другом аспекте изобретения, когда R4 представляет собой -C(O)R5, то тогда R5 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, -СН2-циклопропил, -СН2-циклобутил, -СН2-циклопентил, -(СН2)2-циклопропил, -(СН2)2-циклобутил, -(СН2)2-циклопентил, пиразолил, -СН2-пиразолил, -(СН2)2-пиразолил, пиридинил, -CH2-пиридинил, -(СН2)2-пиридинил, где алкил (например метил, этил и пропил), циклоалкил (например циклопропил и циклобутил) или алкилциклоалкил (например -СН2-циклопропил и -(СН2)2-циклобутил) может быть возможно и независимо замещен так, как определено в данном описании.
В еще одном другом аспекте изобретения, когда R4 представляет собой -C(O)R5, то тогда R5 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, -СН2-циклопропил, -СН2-циклобутил, -СН2-циклопентил, -(СН2)2-циклопропил, -(СН2)2-циклобутил, -(СН2)2-циклопентил, пиразолил, -СН2-пиразолил, -(СН2)2-пиразолил, пиридинил, -СН2-пиридинил, -(СН2)2-пиридинил, где алкил (например метил, этил и пропил), циклоалкил (например циклопропил и циклобутил) или алкилциклоалкил (например -СН2-циклопропил и -(СН2)2-циклобутил) может быть возможно и независимо замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, галогена, гидроксила, оксо, метокси, -CF3, этокси, -S(O)pR, -SCH3, -SCH2CH3, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(СН2)2СН3, групп -NНциклопропил, -NНциклобутил, -NНСН2циклопропил, -NНСН2циклобутил, -NRC(O)Rb или -C(O)NH2.
В еще одном другом аспекте изобретения, когда R4 представляет собой -C(O)R5, то тогда R5 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, -СН2-циклопропил, -СН2-циклобутил, -СН2-циклопентил, пиразолил, -СН2-пиразолил, пиридинил, -СН2-пиридинил, где алкил (например метил, этил и изопропил), циклоалкил (например циклопропил и циклобутил) или алкилциклоалкил (например -СН2-циклопропил) может быть возможно и независимо замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранными из циано, галогена, гидроксила, оксо, -CF3, S(O)pR, метокси, этокси, -SCH3, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, групп -NHциклопропил, -NHциклобутил, -NHC(O)H или -С(O)NH2.
В еще одном другом аспекте изобретения, когда R4 представляет собой -C(O)R5, то тогда R5 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, -СН2-циклопропил, -СН2-циклобутил, -СН2-циклопентил, пиразолил, -CH2-пиразолил, пиридинил, -СН2-пиридинил, где алкил (например метил, этил и изопропил), циклоалкил (например циклопропил и циклобутил) или алкилциклоалкил (например -СН2циклопропил) может быть возможно и независимо замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, галогена, гидроксила, оксо, -CF3, метокси, -SCH3, S(O)pR, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, групп -NНциклопропил, -NHC(O)Н или -С(O)NH2.
В еще одном другом аспекте изобретения, когда R4 представляет собой -C(O)R5, то тогда R5 представляет собой оксетан, тиатан, азетидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пирролидин, -СН2-оксетан, -СН2-тиатан, -СН2-азетидин или -СН2-тетрагидрофуран, каждый из которых возможно замещен так, как определено в данном описании. В еще одном другом аспекте изобретения, когда R4 представляет собой -C(O)R5, то тогда R5 представляет собой оксетан, тиатан, азетидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, -СН2-оксетан, -СН2-тиатан или -СН2-азетидин, каждый из которых возможно замещен так, как определено в данном описании. В еще одном другом аспекте изобретения, когда R4 представляет собой -C(O)R5, то тогда R5 представляет собой оксетан, тиатан, азетидин, -СН2-оксетан, -СН2-тиатан или -СН2-азетидин, каждый из которых возможно замещен так, как определено в данном описании. В еще одном другом аспекте изобретения, когда R4 представляет собой -C(O)R5, то тогда R5 представляет собой оксетан, тиатан или азетидин, каждый из которых возможно замещен так, как определено в данном описании. В еще одном другом аспекте изобретения, когда R4 представляет собой -C(O)R5, то тогда R5 представляет собой -СН2-оксетан, -СН2-тиатан или -СН2-азетидин, каждый из которых возможно замещен так, как определено в данном описании. В еще одном другом аспекте изобретения, когда R4 представляет собой -C(O)R5, то тогда R5 представляет собой пиразол, имидазол, изоксазол, оксазол, изотиазол, тиазол, триазол, пиридин, пиридазин, пиразин или пиримидин, каждый из которых возможно замещен так, как определено в данном описании.
В еще одном другом аспекте изобретения, когда R4 представляет собой -C(O)R5, то тогда R5 представляет собой C1-С6алкил, С3-С6алкенил или С0-С6алкилС3-С6циклоалкил, где каждый из C1-С6алкила или группы С0-С6алкилС3-С6циклоалкил возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранными из циано, галогена, гидроксила, -S(O)pRc, C1-С6алкокси, -S(O)pNRaRb или -SC(O)Rc; пиразол, пиридин, оксазол, пиридазин, триазол, азетидин, тиатан, где каждая гетероциклильная и гетероарильная группировка возможно дополнительно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из фтора, гидроксила, метила и оксо;
где р, Ra, Rb и Rc являются такими, как определено в данном описании.
В еще одном другом аспекте изобретения, когда R4 представляет собой -C(O)NRaR5, тогда Ra представляет собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, -СН2-циклопропил, -СН2-циклобутил, -СН2-циклопентил, -(СН2)2-циклопропил, -(СН2)2-циклобутил или -(СН2)2-циклопентил; где алкил (например метил и пропил), циклоалкил (например циклопропил и циклопентил) или алкилциклоалкил (например -СН2-циклопропил, -СН2-циклопентил и -(СН2)2циклобутил) возможно замещены циано или по меньшей мере одним заместителем галоген; и R5 является таким, как определено в данном описании.
В еще одном другом аспекте изобретения, когда R4 представляет собой -С(O)NRaR5, то тогда Ra представляет собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, -СН2-циклопропил, -СН2-циклобутил, -СН2-циклопентил; где алкил (например метил и пропил), циклоалкил (например циклопропил и циклопентил) или алкилциклоалкил (например -СН2-циклопропил и -СН2-циклопентил) возможно замещены циано или по меньшей мере одним заместителем галоген; и R5 является таким, как определено в данном описании.
В еще одном другом аспекте изобретения, когда R4 представляет собой -C(O)NRaR5, то тогда Ra представляет собой водород или метил, и R5 выбран из водорода, метила, этила, пропила, циклопропила и группы С0-С6алкилгетероцикл, где каждая группировка алкил и алкилгетероциклил возможно замещена так, как раскрыто в данном описании.
В еще одном другом аспекте изобретения, когда R4 представляет собой -S(O)pRc, целое число р равно 2, и Rc является таким, как определено в данном описании, то тогда указанный заместитель Rc возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, как определено в данном описании. В еще одном другом аспекте изобретения, когда R4 представляет собой -S(O)pRc, целое число р равно 2, Rc представляет собой C1-С6алкил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем, как определено в данном описании. В еще одном другом аспекте изобретения, когда R4 представляет собой -S(O)pRc, целое число р равно 2, то тогда Rc представляет собой C1-С6алкил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано или галогена. В еще одном другом аспекте изобретения, когда R4 представляет собой -S(O)pRc, целое число р равно 2, и Rc представляет собой C1-С6алкил. В еще одном другом аспекте изобретения, когда R4 представляет собой -S(O)pRc, целое число р равно 2, и Rc представляет собой метил, этил, пропил или изопропил. В еще одном другом аспекте изобретения, когда R4 представляет собой -S(O)pRc, целое число р равно 2, и Rc представляет собой метил или этил.
В еще одном другом аспекте изобретения R6 представляет собой циано, C1-С6алкил, C1-С6галогеналкил или -C(O)NH2. В еще одном другом аспекте изобретения R6 представляет собой циано, C1-С6алкил или C1-С6галогеналкил. В еще одном другом аспекте изобретения R6 представляет собой циано, метил, этил или C1-С6галогеналкил. В еще одном другом аспекте изобретения R6 представляет собой циано, метил или C1-С6галогеналкил. В еще одном другом аспекте изобретения R6 представляет собой циано или C1-С6галогеналкил. В еще одном другом аспекте изобретения R6 представляет собой C1-С6галогеналкил. В еще одном другом аспекте изобретения R6 представляет собой -CF3, -CHF2, -CH2F и -CF2Cl. В еще одном другом аспекте изобретения R6 представляет собой -CF3, -CHF2 и -CH2F. В еще одном другом аспекте изобретения R6 представляет собой -CF3.
В еще одном другом аспекте изобретения R представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, циклобутил или циклопентил. В еще одном другом аспекте изобретения R представляет собой метил, этил, изопропил, циклопропил или циклобутил.
В еще одном другом аспекте изобретения Ra представляет собой водород, метил, этил, пропил, изопропил или изобутил, причем каждая алкильная группировка возможно замещена так, как определено в данном описании. В еще одном другом аспекте изобретения Ra представляет собой водород, метил, этил, пропил или изопропил, причем каждая алкильная группировка возможно замещена так, как определено в данном описании. В еще одном другом аспекте изобретения Ra представляет собой водород, метил или этил, причем каждый алкил возможно замещен так, как определено в данном описании.
В еще одном другом аспекте изобретения Ra представляет собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, -СН2-циклопропил или -CH2-циклобутил, причем каждая группировка алкил, циклоалкил и алкилциклоалкил возможно замещена так, как определено в данном описании. В еще одном другом аспекте изобретения Ra представляет собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, циклобутил, -СН2-циклопропил или -СН2-циклобутил, причем каждая группировка алкил, циклоалкил и алкилциклоалкил возможно замещена так, как определено в данном описании. В еще одном другом аспекте изобретения Ra представляет собой водород, метил, этил, изопропил, циклопропил, циклобутил, -СН2-циклопропил или -СН2-циклобутил, причем каждая группировка алкил, циклоалкил и алкилциклоалкил возможно замещена так, как определено в данном описании.
В другом аспекте изобретения Rb представляет собой водород, C1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, С0-С3алкилфенил или С0-С3алкилгетероарил. В еще одном другом аспекте изобретения Rb представляет собой водород, C1-С6алкил, С3-С6циклоалкил или С0-С3алкилгетероарил. В еще одном другом аспекте изобретения Rb представляет собой водород, C1-С6алкил или С3-С6циклоалкил. В еще одном другом аспекте изобретения Rb представляет собой водород, метил, этил, изопропил, пропил, изобутил, циклопропил или циклобутил.
Другой аспект изобретения составляют соединения формулы (1), выбранные из следующих соединений:
1-(3-фтор-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)этанон;
циклопропил(3-фтор-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)метанон;
3-фтор-N-метил-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-карбоксамид;
N-этил-3-фтор-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-карбоксамид;
N-циклопропил-3-фтор-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-карбоксамид;
циклопропил(3-(4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)метанон;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он;
3-(4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фтор-N-метилазетидин-1-карбоксамид;
3-(4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-N-этил-3-фторазетидин-1-карбоксамид;
N-циклопропил-3-(4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-карбоксамид;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)бутан-1-он;
2-циклопропил-1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)этанон;
3-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилтио)этанон;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метоксиэтанон;
циклобутил(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)метанон;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-он;
N-циклопропил-3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-карбоксамид;
3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фтор-N-метилазетидин-1-карбоксамид;
3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-N-этил-3-фторазетидин-1-карбоксамид;
3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-карбоксамид;
циклопропил(3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-гидроксиазетидин-1-ил)метанон;
циклобутил(3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-гидроксиазетидин-1-ил)метанон;
3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фтор-N-метилазетидин-1-карбоксамид;
3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-N-этил-3-фторазетидин-1-карбоксамид;
N-циклопропил-3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-карбоксамид;
3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-N-этил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамид;
N-циклопропил-3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамид;
3-(4-(5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фтор-N-метилазетидин-1-карбоксамид;
3-(4-(5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-N-этил-3-фторазетидин-1-карбоксамид;
3-(4-(5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-N-циклопропил-3-фторазетидин-1-карбоксамид;
3-(4-(5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-N-цикпопропил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамид;
3-(4-(5-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-N-этил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамид;
3-(4-(5-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-N-этил-3-фторазетидин-1-карбоксамид;
3-(4-(5-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-N-циклопропил-3-фторазетидин-1-карбоксамид;
3-(4-(5-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фтор-N-метилазетидин-1-карбоксамид;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)этанон;
циклопропил(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)метанон;
2-циклопропил-1-(3-(4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)этанон;
3-(3-(4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-он;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метоксиэтанон;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)бутан-1-он;
5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-{4-[1-(циклобутилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-{4-[1-(циклопропилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-[4-(3-фтор-1-изобутирилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-[4-(1-бутирил-3-фторазетидин-3-ил)фенил]-5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-[4-(3-фтор-1-пропионилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-[4-(1-ацетил-3-фторазетидин-3-ил)фенил]-5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-[3-(4-{5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-3-фторазетидин-1-ил]-3-оксопропаннитрил;
1-[(3-{4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)карбонил]циклопропанол;
1-[(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)карбонил]циклопропанол;
3-{4-[3-фтор-1-(метоксиацетил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-1-изобутирилазетидин-3-ол;
1-бутирил-3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)азетидин-3-ол;
5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-{4-[1-(циклопропилацетил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
2-[3-(4-{5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-3-фторазетидин-1-ил]-2-оксоэтанол;
5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-(4-{3-фтор-1-[(метилтио)ацетил]азетидин-3-ил}фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-{4-[1-(циклобутилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-[3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-3-фторазетидин-1-ил]-3-оксопропанамид;
3-[3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-3-фторазетидин-1-ил]-3-оксопропанамид;
1-[(3-фтор-3-{4-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-1-ил)карбонил]циклопропанол;
5-(3,5-дихлорфенил)-3-{4-[3-фтор-1-(3-метилбутаноил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-(4-{3-фтор-1-[(метилтио)ацетил]азетидин-3-ил}фенил)-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-1-пропионилазетидин-3-ол;
5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-{4-[1-(циклопропилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-{4-[3-фтор-1-(1Н-пиразол-3-илкарбонил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
4-{2-[3-(4-{5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-3-фторазетидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиридин;
5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-{4-[1-(циклопропилацетил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-3-[4-(3-фтор-1-пропионилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-{4-[1-(циклопропилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-[4-(1-ацетил-3-фторазетидин-3-ил)фенил]-5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-3-[4-(3-фтор-1-изобутирилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-[3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-3-фторазетидин-1-ил]-3-оксопропаннитрил;
4-[(3-фтор-3-{4-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-1-ил)карбонил]пиридин;
5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-[4-(3-фтор-1-пропионилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-{4-[1-(циклопентилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-3-(4-{3-фтор-1-[(метилтио)ацетил]азетидин-3-ил}фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
1-(циклопропилкарбонил)-3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-3-ол;
(3-(2-бром-4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(циклопропил)метанон;
2-(1-(циклопропанкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил)-5-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)бензонитрил;
5-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(4-(3-фтор-1-(метилсульфонил)-азетидин-3-ил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-(2-бром-4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-1-(циклопропанкарбонил)азетидин-3-карбонитрил;
1-(циклопропанкарбонил)-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-3-карбонитрил;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он;
2-метил-1-(3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)пропан-1-он;
циклопропил(3-(4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)метанон;
циклопропил(3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)метанон;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)этанон;
1-(3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)этанон;
1-изобутирил-3-{4-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-3-ол;
3-{4-[3-фтор-1-(3,3,3-трифторпропаноил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-{4-[1-(циклопропилацетил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-[4-(1-бутирил-3-фторазетидин-3-ил)фенил]-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-[4-(3-фтор-1-изобутирилазетидин-3-ил)фенил]-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-[4-(3-фтор-1-пропионилазетидин-3-ил)фенил]-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-[4-(3-фтор-1-изобутирилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
2-[3-(4-{5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-3-фторазетидин-1-ил]-2-оксоэтанол;
5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-{4-[1-(циклопентилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-[4-(1-бутирил-3-фторазетидин-3-ил)фенил]-5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-(3,5-дихлорфенил)-3-[4-(1-пропионилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
1-[(3-{4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-1-ил)карбонил]циклопропанол;
5-(3,5-дихлорфенил)-3-{4-[1-(метоксиацетил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-{4-[1-(циклопропилацетил)азетидин-3-ил]фенил}-5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-[4-(1-ацетилазетидин-3-ил)фенил]-5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-3-[4-(1-пропионилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-[4-(1-бутирилазетидин-3-ил)фенил]-5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-[4-(1-бутирилазетидин-3-ил)фенил]-5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
2-[3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)азетидин-1-ил]-2-оксоэтанол;
1-{[3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)азетидин-1-ил]карбонил}циклопропанол;
5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-3-(4-{1-[(метилтио)ацетил]-азетидин-3-ил}фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-{4-[1-(циклопропилацетил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-{4-[1-(метоксиацетил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-[3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)азетидин-1-ил]-3-оксопропаннитрил;
1-{[3-(4-{5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)азетидин-1-ил]карбонил}циклопропанол;
5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-3-{4-[1-(метоксиацетил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-[4-(1-пропионилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-[4-(1-бутирилазетидин-3-ил)фенил]-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-[4-(1-изобутирилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
1-[(3-{4-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-1-ил)карбонил]циклопропанол;
3-[4-(1-пропионилазетидин-3-ил)фенил]-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-(4-{1-[(метилтио)ацетил]азетидин-3-ил}фенил)-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-{4-[1-(метоксиацетил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-{4-[1-(циклопропилацетил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-(4-{1-[(метилтио)ацетил]азетидин-3-ил}фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-{4-[1-(метоксиацетил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
1-[(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-1-ил)карбонил]циклопропанол;
5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-[4-(1-пропионилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-[4-(1-изобутирилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-(4-{1-[(3,3-дифторазетидин-1-ил)карбонил]-3-фторазетидин-3-ил}фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-1-(3,3,3-трифторпропаноил)азетидин-3-ол;
5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-3-{4-[3-фтор-1-(3,3,3-трифтор-пропаноил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-(4-{3-фтор-1-[(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)карбонил]азетидин-3-ил}фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
N-[2-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)-2-оксоэтил]формамид;
4-[(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)карбонил]пиридазин;
1-[2-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)-2-оксоэтил]-1Н-1,2,4-триазол;
5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-(4-{3-фтор-1-[(метилсульфонил)ацетил]-азетидин-3-ил}фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-{4-[3-фтор-1-(1Н-пиразол-1-илацетил)-азетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-{4-[3-фтор-1-(1,3-оксазол-5-илкарбонил)-азетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-{4-[1-(2,2-дифторпропаноил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
1-{[3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-3-фторазетидин-1-ил]карбонил}азетидин-3-ол;
1-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)-2-метил-1-оксопропан-2-ол;
3-[4-(1-бут-3-еноил-3-фторазетидин-3-ил)фенил]-5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
2-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)-N,N-диметил-2-оксоэтансульфонамид;
5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-[4-(3-фтор-1-{[(трифторметил)тио]ацетил}-азетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-{4-[3-фтор-1-(2-метоксипропаноил)-азетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-(4-{1-[(2,2-дифторциклопропил)карбонил]-3-фторазетидин-3-ил}фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)-2-метил-3-оксопропан-1-ол;
(2S)-4-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)-4-оксобутан-2-ол;
4-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)-4-оксобутан-2-ол;
3-{4-[3-хлор-1-(цикпопропилкарбонил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-{4-[3-хлор-1-(циклопропилкарбонил)азетидин-3-ил]фенил}-5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-(3-хлорфенил)-3-{4-[1-(циклопропилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-{4-[5-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-1-(циклопропилкарбонил)-азетидин-3-ол;
3-{4-[1-(циклопропилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-[3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
(2S)-1-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)-1-оксопропан-2-ол;
(2R)-1-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)-1-оксопропан-2-ол;
(2S)-4-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)-4-оксобутан-2-ол;
5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-(4-{3-фтор-1-[(метилсульфинил)ацетил]-азетидин-3-ил}фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-{4-[3-азидо-1-(циклопропилкарбонил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-[4-(3-азидо-1-пропионилазетидин-3-ил)фенил]-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
8-[2-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)-2-оксоэтил] этантиоат;
5-(3-фторфенил)-3-[4-(3-фтор-1-пропионилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-(3-хлорфенил)-3-[4-(3-фтор-1-пропионилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-(3,4-дихлорфенил)-3-[4-(3-фтор-1-пропионилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-{4-[1-(циклопропилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-5-[3-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидроизоксазол;
5-(3-хлор-5-фторфенил)-3-{4-[1-(циклопропилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-{4-[1-(циклопропилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(3,4-дифторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-он;
3-{4-[1-(азетидин-1-илкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-{4-[1-(азетидин-1-илкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-{4-[1-(азетидин-1-илкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
1-(циклопропилкарбонил)-3-{4-[(5R)-5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)-фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-3-ол;
5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-[4-(3-фтор-1-изобутирилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
{[2-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)-2-оксоэтил]сульфонил}ацетонитрил;
1-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фтор-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-фенил}-3-фтор-азетидин-1-ил)-3-метансульфонил-пропан-1-он;
1-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фтор-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-фенил}-3-фтор-азетидин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-этансульфонил)-этанон;
диметиламид 2-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фтор-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-фенил}-3-фтор-азетидин-1-ил)-2-оксо-этансульфо-новой кислоты;
2-бензолсульфонил-1-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фтор-фенил)-5-трифтор-метил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-фенил}-3-фтор-азетидин-1-ил)-этанон;
1-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фтор-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-фенил}-3-фтор-азетидин-1-ил)-2-метансульфонил-пропан-1-он;
(1-циклопропанкарбонил-3-{4-[5-(3,4-дихлор-5-трифторметил-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-фенил}-азетидин-3-ил)-амид циклопропанкарбоновой кислоты;
(3-амино-3-{4-[5-(3,4-дихлор-5-трифторметил-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-фенил}-азетидин-1-ил)-циклопропил-метанон;
3-фтор-3-{4-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-1-карбоксамид;
N-циклопропил-3-{4-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-1-карбоксамид;
N-циклопропил-3-{4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-1-карбоксамид;
3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-3-гидрокси-N-пропилазетидин-1-карбоксамид;
3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-3-гидрокси-N,N-диметилазетидин-1-карбоксамид;
N-этил-3-{4-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]фенил}азетидин-1-карбоксамид;
3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]фенил}-N-метилазетидин-1-карбоксамид;
3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-N-метилазетидин-1-карбоксамид;
3-{4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-N-этилазетидин-1-карбоксамид;
3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]фенил}-N-этилазетидин-1-карбоксамид;
3-(4-{5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-N-метилазетидин-1-карбоксамид;
3-(4-{5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил}фенил)-N-циклопропилазетидин-1-карбоксамид;
N-циклопропил-3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-1-карбоксамид;
N-циклопропил-3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)азетидин-1-карбоксамид;
3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-3-фтор-N-(2,2,2-трифторэтил)азетидин-1-карбоксамид;
3-фтор-N,N-диметил-3-{4-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-1-карбоксамид;
3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-3-фтор-М,N-диметилазетидин-1-карбоксамид;
3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-3-фтор-N-(3,3,3-трифторпропил)азетидин-1-карбоксамид;
3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-3-фтор-N-оксетан-3-илазетидин-1-карбоксамид;
3-азидо-N,N-диметил-3-{4-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-1-карбоксамид;
2-[1-(циклопропилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]-5-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]бензонитрил;
2-(1-ацетил-3-фторазетидин-3-ил)-5-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]бензонитрил;
5-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-[3-фтор-1-(3,3,3-трифторпропаноил)азетидин-3-ил]бензонитрил;
5-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-(3-фтор-1-пропионилазетидин-3-ил)бензонитрил;
5-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-(3-фтор-1-изобутирилазетидин-3-ил)бензонитрил;
5-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-(3-фтор-1-гликолоилазетидин-3-ил)бензонитрил;
2-(1-бутирил-3-фторазетидин-3-ил)-5-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]бензонитрил;
2-[1-(циклобутилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]-5-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]бензонитрил;
2-[1-(циклопентилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]-5-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]бензонитрил;
5-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-[3-фтор-1-(метоксиацетил)азетидин-3-ил]бензонитрил;
2-[1-(циклопропилацетил)-3-фторазетидин-3-ил]-5-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]бензонитрил;
5-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-(3-фтор-1-пентаноилазетидин-3-ил)бензонитрил;
5-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-{3-фтор-1-[(метилтио)ацетил]-азетидин-3-ил}бензонитрил;
2-[1-(циклопропилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]-5-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]пиридин;
(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(1-оксидотиетан-3-ил)метанон;
(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(1,1-диоксидотиетан-3-ил)метанон;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-тион;
(1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропилиден)цианамид;
(1-(3-фтор-3-{4-[5-(3,4,5-трихлор-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-фенил}-азетидин-1-ил)-2-метансульфонил-этанон; и
1-(3-{4-[5-(3,4-дихлор-5-трифторметил-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-фенил}-3-фтор-азетидин-1-ил)-2-метансульфонил-этанон,
их стереоизомеры, фармацевтически и ветеринарно приемлемые соли.
Другой аспект изобретения составляют соединения формулы (1), которые, как было показано, имеют биологические показатели по меньшей мере в одном биоанализе с величиной ED100, LD100, LD90 и/или ED80 не более 1 мкг/мл или 1 мкг/муху, выбранное из Примеров 1-60, 65-70, 72-77, 82, 84-85, 87, 89, 91, 95-101, 103-104, 106-107, 109-110, 113, 116-117, 119-121, 123-126, 128-133, 135-143, 145-146, 148, 152-155, 158, 160-165, 167-171, 173-176, 187-188, 197-199 и 200-224, их стереоизомеры, фармацевтически и ветеринарно приемлемые соли.
Другой аспект изобретения составляют соединения формулы (1), которые, как было показано, имеют биологические показатели по меньшей мере в одном биоанализе с величиной ED100, LD100, LD90 и/или ED80 не более 0,3 мкг/мл или не более 0,3 мкг/муху, выбранные из Примеров 1-17, 19-30, 32-54, 56-60, 65-70, 72-74, 76-77, 82, 84, 87, 95-99, 103-104, 117, 131, 133, 135-143, 145-146, 148, 152-155, 158, 160-161, 165, 167-171, 173-175, 187-188, 202-204, 206, 209-221 и 223, их стереоизомеры, фармацевтически и ветеринарно приемлемые соли.
Другой аспект изобретения составляют соединения формулы (1), которые, как было показано, имеют биологические показатели по меньшей мере в одном биоанализе с величиной ED100, LD100, LD90 и/или ED80 не более 0,1 мкг/мл или не более 0,1 мкг/муху, выбранные из Примеров 1-17, 19-21, 24, 26-30, 32-34, 36-48, 50-54, 56-60, 65-70, 72-74, 76-77, 84, 87, 95-99, 103-104, 117, 131, 133, 135-137, 139-143, 145-146, 148, 152-155, 158, 160, 165, 168-171, 173-175, 188, 202, 206, 209-213, 215-221 и 223, их стереоизомеры, фармацевтически и ветеринарно приемлемые соли.
Другой аспект изобретения составляют соединения формулы (1), которые, как было показано, имеют биологические показатели по меньшей мере в одном биоанализе с величиной ED100, LD100, LD90 и/или ED80 не более 0,03 мкг/мл, выбранные из Примеров 1-17, 19-21, 26-28, 32-34, 36-38, 40-48, 50-54, 56, 59-60, 65-66, 68, 70, 72-74, 76, 84, 95-99, 103, 131, 133, 135, 141-143, 145-146, 155, 158, 165, 168-169, 171, 173-175, 202, 206, 209-210, 212-213, 215-216, 218-219 и 221, их стереоизомеры, фармацевтически и ветеринарно приемлемые соли.
Другой аспект изобретения составляют соединения формулы (1), которые, как было показано, имеют биологические показатели по меньшей мере в одном биоанализе с величиной ED100, LD100, LD90 и/или ED80 не более 0,01 мкг/мл или не более 0,01 мкг/муху, выбранные из Примеров 1, 5, 10-12, 16, 19-21, 26-28, 33-34, 38, 40, 47, 50, 52, 54, 60, 84, 95, 99, 146, 168-169, 173-175, 202 и 221, их стереоизомеры, фармацевтически и ветеринарно приемлемые соли.
Другой аспект изобретения составляют соединения формулы (1), которые, как было показано, имеют биологические показатели по меньшей мере в одном биоанализе с величиной ED100, LD100, LD90 и/или ED80 не более 0,003 мкг/мл, выбранные из Примеров 11, 19, 40, 169, и 175, их стереоизомеры, фармацевтически и ветеринарно приемлемые соли.
Другой аспект изобретения составляют соединения формулы (1), выбранные из следующих соединений:
5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-(4-{3-фтор-1-[(метилсульфонил)ацетил]-азетидин-3-ил}фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
1-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)-2-метил-1-оксопропан-2-ол;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-он;
5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-[4-(3-фтор-1-изобутирилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол; и
(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(1,1-диоксидотиетан-3-ил)метанон,
их стереоизомеры, фармацевтически и ветеринарно приемлемые соли.
Другой аспект изобретения составляют соединения формулы (1), выбранные из следующих соединений:
2,2-дихлор-1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)этанон;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-фтор-2-метилпропан-1-он;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-3-(метилтио)пропан-1-он
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-3-(метилсульфонил)пропан-1-он;
(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(тиетан-3-ил)метанон;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизо-ксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-3,3,3-трифтор-2-метилпропан-1-он;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)-пропан-1-он;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)пропан-1-он;
(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(1-(метилсульфонил)-циклопропил)метанон;
5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-(4-(3-фтор-1-(1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ил)азетидин-3-ил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-3,3-дифторпропан-1-он;
2-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-N-метил-2-оксоэтансульфонамид;
2-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-N-изопропил-2-оксоэтансульфонамид;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этанон;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он;
(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(тиетан-2-ил)метанон;
N-(1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)ацетамид;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-меркапто-2-метилпропан-1-он;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизо-ксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-3-гидрокси-2,2-диметилпропан-1-он;
3-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2,2-диметил-3-оксопропаннитрил;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-3,3-дифторпропан-1-он;
8-(1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-этантиоат;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метил-2-(метилтио)пропан-1-он;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)-пропан-1-он;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метил-1-оксопропан-2-сульфонамид;
1-(1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)мочевина;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)этанон;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)этанон;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он;
(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фтор-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-фенил}-3-фтор-азетидин-1-ил)-тиетан-3-ил-метанон;
(Е)-N-(1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропилиден)-цианамид;
1-(3-фтор-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он;
3,3,3-трифтор-1-(3-фтор-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-фтор-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-(метилтио)этанон;
1-(3-фтор-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)этанон;
1-(3-фтор-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон;
1-(3-фтор-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)этанон;
1-(3-фтор-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он;
(3-фтор-3-{4-[5-(3,4,5-трихлор-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-фенил}-азетидин-1-ил)-тиетан-3-ил-метанон;
(3-фтор-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)(1-оксидотиетан-3-ил)метанон;
(1,1-диоксидотиетан-3-ил)(3-фтор-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)метанон;
(Е)-N-(1-(3-фтор-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-метилпропилиден)цианамид;
1-(3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он;
циклопропил(3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)метанон;
1-(3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-ди-гидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-он;
1-(3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилтио)этанон;
1-(3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)-этанон;
1-(3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)-этанон;
1-(3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)этанон;
1-(3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он;
(3-{4-[5-(3,4-дихлор-5-трифторметил-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-фенил}-3-фтор-азетидин-1-ил)-тиетан-3-ил-метанон;
(3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(1-оксидотиетан-3-ил)метанон;
(3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(1,1-диоксидотиетан-3-ил)метанон;
(Е)-N-(1-(3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропилиден)-цианамид;
1-(3-(4-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он;
(3-(4-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(цикпопропил)метанон;
1-(3-(4-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-ди-гидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-он;
1-(3-(4-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилтио)этанон;
1-(3-(4-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-ди-гидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)этанон;
1-(3-(4-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)-этанон;
1-(3-(4-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)этанон;
1-(3-(4-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он;
(3-{4-[5-(3-хлор-4-трифторметил-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-фенил}-3-фтор-азетидин-1-ил)-тиетан-3-ил-метанон;
(3-(4-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(1-оксидотиетан-3-ил)метанон;
(3-(4-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(1,1-диоксидотиетан-3-ил)метанон;
(Е)-N-(1-(3-(4-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропилиден)-цианамид;
1-(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он;
циклопропил(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)метанон;
3,3,3-трифтор-1-(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)-фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-(метилтио)этанон;
1-(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)этанон;
1-(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон;
1-(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)этанон;
1-(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он;
(3-фтор-3-{4-[5-трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-фенил}-азетидин-1-ил)-тиетан-3-ил-метанон;
(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)(1-оксидотиетан-3-ил)метанон;
(1,1-диоксидотиетан-3-ил)(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифтор-метил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)метанон;
(Е)-N-(1-(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-метилпропилиден)цианамид;
1-(3-(4-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он;
циклопропил(3-(4-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)метанон;
1-(3-(4-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-ди-гидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-он;
1-(3-(4-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилтио)этанон;
1-(3-(4-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-ди-гидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)этанон;
1-(3-(4-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-ди-гидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон;
1-(3-(4-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-ди-гидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)этанон;
1-(3-(4-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-ди-гидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он;
(3-{4-[5-(3,4-дифтор-5-трифторметил-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-фенил}-3-фтор-азетидин-1-ил)-тиетан-3-ил-метанон;
(3-(4-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-ди-гидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(1-оксидотиетан-3-ил)метанон;
(3-(4-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(1,1-диоксидотиетан-3-ил)метанон;
(Е)-N-(1-(3-(4-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропилиден)-цианамид;
1-(3-(4-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1 -ил)-2-метилпропан-1 -он;
(3-(4-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(циклопропил)метанон;
1-(3-(4-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-он;
1-(3-(4-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилтио)этанон;
1-(3-(4-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)этанон;
1-(3-(4-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон;
1-(3-(4-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)этанон;
1-(3-(4-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он;
(3-{4-[5-(3-Хлор-4-фтор-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-фенил}-3-фтор-азетидин-1-ил)-тиетан-3-ил-метанон;
(3-(4-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(1-оксидотиетан-3-ил)метанон;
(3-(4-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(1,1-диоксидотиетан-3-ил)метанон;
(Е)-N-(1-(3-(4-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропилиден)цианамид;
1-(3-(4-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он;
(3-(4-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(циклопропил)метанон;
1-(3-(4-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-он;
1-(3-(4-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилтио)этанон;
1-(3-(4-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)этанон;
1-(3-(4-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон;
1-(3-(4-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)этанон;
1-(3-(4-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он;
(3-{4-[5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-фенил}-3-фтор-азетидин-1-ил)-тиетан-3-ил-метанон;
(3-(4-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(1-оксидотиетан-3-ил)метанон;
(3-(4-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(1,1-диоксидотиетан-3-ил)метанон;
(Е)-N-(1-(3-(4-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропилиден)цианамид;
1-(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он;
циклопропил(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)метанон;
3,3,3-трифтор-1-(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-(метилтио)этанон;
1-(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)этанон;
1-(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон;
1-(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)этанон;
1-(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он;
(3-фтор-3-{4-[5-трифторметил-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-фенил}-азетидин-1-ил)-тиетан-3-ил-метанон;
(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)(1-оксидотиетан-3-ил)метанон;
(1,1-диоксидотиетан-3-ил)(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)метанон;
(Е)-N-(1-(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-метилпропилиден)цианамид;
2-(1-(циклопропанкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил)-5-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)бензонитрил; и
циклопропил(3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-гидроксиазетидин-1-ил)метанон,
их стереоизомеры, фармацевтически и ветеринарно приемлемые соли.
Другой аспект изобретения составляют соединения формулы (1), выбранные из следующих соединений:
1-(3-(5-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он;
циклопропил(3-(5-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)метанон;
1-(3-(5-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-он;
1-(3-(5-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилтио)этанон;
1-(3-(5-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизо-ксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)этанон;
1-(3-(5-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизо-ксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон;
1-(3-(5-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизо-ксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)этанон;
1-(3-(5-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизо-ксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он;
(3-{5-[5-(3,5-дихлор-4-фтор-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-пиридин-2-ил}-3-фтор-азетидин-1-ил)-тиетан-3-ил-метанон;
(3-(5-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизо-ксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)(1-оксидотиетан-3-ил)метанон;
(3-(5-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)(1,1-диоксидотиетан-3-ил)метанон;
(Е)-N-(1-(3-(5-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропилиден)цианамид;
1-(3-фтор-3-(5-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он;
циклопропил(3-фтор-3-(5-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)метанон;
3,3,3-трифтор-1-(3-фтор-3-(5-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-фтор-3-(5-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)-2-(метилтио)этанон;
1-(3-фтор-3-(5-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)этанон;
1-(3-фтор-3-(5-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон;
1-(3-фтор-3-(5-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)этанон;
1-(3-фтор-3-(5-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он;
(3-фтор-3-{5-[5-(3,4,5-трихлор-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-пиридин-2-ил}-азетидин-1-ил)-тиетан-3-ил-метанон;
(3-фтор-3-(5-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизо-ксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)(1-оксидотиетан-3-ил)метанон;
(1,1-диоксидотиетан-3-ил)(3-фтор-3-(5-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)метанон;
(Е)-N-(1-(3-фтор-3-(5-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-ди-гидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)-2-метилпропилиден)-цианамид;
1-(3-(5-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-ди-гидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он;
циклопропил(3-(5-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)метанон;
1-(3-(5-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-ди-гидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-он;
1-(3-(5-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-ди-гидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилтио)этанон;
1-(3-(5-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-ди-гидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)-этанон;
1-(3-(5-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-ди-гидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)-этанон;
1-(3-(5-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)этанон;
1-(3-(5-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он;
(3-{5-[5-(3,4-дихлор-5-трифторметил-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-пиридин-2-ил}-3-фтор-азетидин-1-ил)-тиетан-3-ил-метанон;
(3-(5-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)(1-оксидотиетан-3-ил)метанон;
(3-(5-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-ди-гидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)(1,1-диоксидотиетан-3-ил)метанон;
(Е)-N-(1-(3-(5-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропилиден)цианамид;
1-(3-(5-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-ди-гидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он;
(3-(5-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)(циклопропил)метанон;
1-(3-(5-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-ди-гидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-он;
1-(3-(5-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилтио)-этанон;
1-(3-(5-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)этанон;
1-(3-(5-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон;
1-(3-(5-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)этанон;
1-(3-(5-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он;
(3-{5-[5-(4-Хлор-3-трифторметил-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-пиридин-2-ил}-3-фтор-азетидин-1-ил)-тиетан-3-ил-метанон;
(3-(5-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)(1-оксидотиетан-3-ил)метанон;
(3-(5-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)(1,1-диоксидотиетан-3-ил)метанон;
(Е)-N-(1-(3-(5-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропилиден)цианамид;
1-(3-фтор-3-(5-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он;
циклопропил(3-фтор-3-(5-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)метанон;
3,3,3-трифтор-1-(3-фтор-3-(5-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)-фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-фтор-3-(5-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)-2-(метилтио)этанон;
1-(3-фтор-3-(5-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)-этанон;
1-(3-фтор-3-(5-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)-этанон;
1-(3-фтор-3-(5-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-ди-гидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)-2-(1H-пиразол-1-ил)этанон;
1-(3-фтор-3-(5-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-ди-гидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он;
(3-фтор-3-{5-[5-трифторметил-5-(3-трифторметил-фенил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-пиридин-2-ил}-азетидин-1-ил)-тиетан-3-ил-метанон;
(3-фтор-3-(5-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)(1-оксидотиетан-3-ил)метанон;
(1,1-диоксидотиетан-3-ил)(3-фтор-3-(5-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)метанон;
(Е)-N-(1-(3-фтор-3-(5-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)-2-метилпропилиден)-цианамид;
1-(3-(5-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он;
циклопропил(3-(5-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)метанон;
1-(3-(5-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-он;
1-(3-(5-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилтио)-этанон;
1-(3-(5-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)этанон;
1-(3-(5-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон;
1-(3-(5-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)этанон;
1-(3-(5-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он;
(3-{5-[5-(3,4-дифтор-5-трифторметил-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-пиридин-2-ил}-3-фтор-азетидин-1-ил)-тиетан-3-ил-метанон;
(3-(5-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)(1-оксидотиетан-3-ил)метанон;
(3-(5-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)(1,1-диоксидотиетан-3-ил)метанон;
(Е)-N-(1-(3-(5-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропилиден)цианамид;
1-(3-(5-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он;
(3-(5-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)(циклопропил)метанон;
1-(3-(5-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-он;
1-(3-(5-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилтио)этанон;
1-(3-(5-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)этанон;
1-(3-(5-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон;
1-(3-(5-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(1H-пиразол-1-ил)этанон;
1-(3-(5-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он;
(3-{5-[5-(3-Хлор-4-фтор-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-пиридин-2-ил}-3-фтор-азетидин-1-ил)-тиетан-3-ил-метанон;
(3-(5-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)(1-оксидотиетан-3-ил)метанон;
(3-(5-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)(1,1-диоксидотиетан-3-ил)метанон;
(Е)-N-(1-(3-(5-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропилиден)цианамид;
1-(3-(5-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он;
(3-(5-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)(циклопропил)метанон;
1-(3-(5-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-он;
1-(3-(5-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилтио)этанон;
1-(3-(5-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)этанон;
1-(3-(5-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон;
1-(3-(5-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)этанон;
1-(3-(5-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он;
(3-{5-[5-(3-Хлор-5-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-пиридин-2-ил}-3-фтор-азетидин-1-ил)-тиетан-3-ил-метанон;
(3-(5-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)(1-оксидотиетан-3-ил)метанон;
(3-(5-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)(1,1-диоксидотиетан-3-ил)метанон;
(Е)-N-(1-(3-(5-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропилиден)цианамид;
1-(3-фтор-3-(5-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он;
циклопропил(3-фтор-3-(5-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)метанон;
3,3,3-трифтор-1-(3-фтор-3-(5-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-1,2-диазетидин-1-ил)-2-(метилтио)этанон;
1-(3-фтор-3-(5-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)этанон;
1-(3-фтор-3-(5-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон;
1-(3-фтор-3-(5-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)-2-(1H-пиразол-1-ил)этанон;
1-(3-фтор-3-(5-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он;
(3-фтор-3-{5-[5-трифторметил-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-пиридин-2-ил}-азетидин-1-ил)-тиетан-3-ил-метанон;
(3-фтор-3-(5-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)(1-оксидотиетан-3-ил)метанон;
(1,1-диоксидотиетан-3-ил)(3-фтор-3-(5-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)метанон; и
(Е)-N-(1-(3-фтор-3-(5-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)-2-метилпропилиден)цианамид,
их стереоизомеры, фармацевтически и ветеринарно приемлемые соли.
Другой аспект изобретения составляет соединение формулы (XX)
.
Еще один другой аспект изобретения составляет композиция, которая содержит (а) соединение формулы (XX), его стереоизомеры или ветеринарно или фармацевтически приемлемую соль, и (б) ветеринарно или фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель, или носитель. Переменные R1a, R1b, R1c, R2, R4, R6 и n являются такими, как определено в данном описании. Предпочтительно композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (XX), его стереоизомера или ветеринарно или фармацевтически приемлемой соли и ветеринарно или фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель, или носитель.
Другой аспект изобретения составляет ветеринарная или фармацевтическая композиция, которая содержит (а) соединение формулы (1) или формулы (XX), его стереоизомеры или ветеринарно или фармацевтически приемлемую соль и (б) ветеринарно или фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель, или носитель. Предпочтительно композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (1) или формулы (XX), его стереоизомера или ветеринарно или фармацевтически приемлемой соли его и ветеринарно или фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель, или носитель.
Композиция может содержать по меньшей мере один дополнительный ветеринарный агент. Предпочтительные дополнительные ветеринарные агенты включают эндопаразитициды, эндэктоциды, эктопаразитициды, инсектициды и противогельминтные средства.
Еще один другой аспект изобретения составляет применение соединения формулы (1) или формулы (XX) для изготовления лекарственного средства.
Еще один другой аспект изобретения составляет способ лечения паразитарной инфекции или инвазии у животного, который включает стадию введения указанному животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, его стереоизомера или ветеринарно или фармацевтически приемлемой соли. Соединения формулы (1) и формулы (XX), их стереоизомеры, ветеринарно или фармацевтически приемлемые соли или их композиции могут быть введены перорально, местно, внутримышечно, подкожно и посредством внутрибрюшинной инъекции. Предпочтительно животное представляет собой млекопитающее. Более предпочтительно млекопитающее представляет собой животное-компаньона или домашний скот. Предпочтительно животное-компаньон представляет собой собаку, кошку или лошадь. Предпочтительно домашний скот представляет собой представителя семейства бычьих, свиных или подсемейства овцы. Предпочтительно животное представляет собой птицу. Более предпочтительно птица представляет собой домашнюю птицу. Предпочтительно животное представляет собой рыбу. Соединение по настоящему изобретению и его композиции могут быть введены животному перорально, местно и посредством внутримышечной, внутрибрюшинной и подкожной инъекции. Предпочтительно соединения по настоящему изобретению и их композиции могут быть введены животному перорально или местно.
Еще один другой аспект изобретения составляет способ лечения паразитарной инфекции или инвазии у животного, который включает стадию введения указанному животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (1) или формула (XX), его стереоизомера или ветеринарно или фармацевтически приемлемой соли в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным ветеринарным агентом. Соединения формулы (1) или формулы (XX), их стереоизомеры, ветеринарно или фармацевтически приемлемые соли сами по себе, с дополнительным ветеринарным агентом или их композиция могут быть введены животному перорально, местно или посредством инъекции (внутримышечной, внутрибрюшинной или подкожной). Предпочтительные дополнительные ветеринарные агенты включают эндопаразитициды, эндэктоциды, эктопаразитициды, инсектициды и противогельминтные средства.
Соединения по настоящему изобретению сами по себе или в комбинации с дополнительным ветеринарным агентом могут быть введены в виде (а) единой ветеринарной композиции, которая содержит соединение по настоящему изобретению, его стереоизомер, ветеринарно или фармацевтически приемлемую соль и возможно по меньшей мере один дополнительный ветеринарный агент, как раскрыто в данном описании, и ветеринарно или фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель, или носитель; или (б) двух раздельных ветеринарных композиций, содержащих (1) первую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению, его стереоизомер, ветеринарно или фармацевтически приемлемую соль и ветеринарно или фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель, и (2) вторую композицию, содержащую по меньшей мере один дополнительный ветеринарный агент, как в раскрыто данном описании, и ветеринарно или фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель, или носитель. Ветеринарные или фармацевтические композиции могут быть введены одновременно или последовательно и в любом порядке.
Другой аспект изобретения составляют композиции, содержащие соединение формулы (1), его стереоизомер, фармацевтическую или ветеринарную соль, возможно по меньшей мере один дополнительный ветеринарный агент, которые полезны для контроля и уничтожения паразитов у животных.
Все упомянутые в данном описании патентные публикации, патенты и приоритетные документы включены в него посредством ссылки во всей их полноте.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Для целей настоящего изобретения, как оно в раскрыто данном описании и заявлено, следующие ниже термины и фразы определены следующим образом.
Термин «дополнительный(е) ветеринарный(е) агент(ы)» как он используется в данном описании, если не указано иного, относится к другим ветеринарным или фармацевтическим соединениям или продуктам, которые обеспечивают терапевтически эффективное количество указанных агентов, являющихся полезными для лечения паразитарной инфекции у животного, как раскрыто в данном описании.
Термин «алкокси», как он используется в данном описании, если не указано иного, относится к кислородной группировке, имеющей дополнительный алкильный заместитель. Алкильная часть (то есть алкильная группировка) алкокси-группы имеет такое же определение, как ниже. Неограничивающие примеры включают: -ОСН3, -ОСН2СН3 и тому подобное.
Термин «алкил», как он используется в данном описании, если не указано иного, относится к насыщенным моновалентным углеводородным алкановым радикалам общей формулы CnH2n+1. Алкановый радикал может быть прямым или разветвленным и может быть незамещенным или замещенным. Например, термин «(С1-С6)алкил» относится к моновалентной прямой или разветвленной алифатической группе, содержащей от 1 до 6 углеродных атомов. Неограничивающие примеры (С1-С6)алкильных групп включают, без ограничения ими, метил, этил, пропил, изопропил, втор-бутил, трет-бутил, н-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, неопентил, 3,3-диметилпропил, 2-метилпентил, гексил и тому подобное. Алкильная группировка может быть присоединена к химической группировке посредством любого одного из углеродных атомов алифатической цепи. Алкильные группы возможно замещены так, как раскрыто в данном описании.
Термин «алкенил» как он используется в данном описании, если не указано иного, относится к прямой или разветвленной алифатической углеводородной цепи, имеющей от 2 до 6 углеродных атомов и содержащей по меньшей мере одну углерод-углерод двойную связь (например -С=С- или -С=СН2). Неограничивающие примеры алкенила включают: этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил и тому подобное.
Термин «алкинил» как он используется в данном описании, если не указано иного, относится к прямой или разветвленной алифатической углеводородной цепи, имеющей от 2 до 6 углеродных атомов и содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь (например -С≡С- или -C≡CH). Неограничивающие примеры алкинила включают: этинил, 2-пропинил, 1-метил-2-пропинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 2-метил-3-бутинил и тому подобное.
Термин «животное», как он используется в данном описании, если не указано иного, относится к индивидуальному животному, которое представляет собой млекопитающего, птицу или рыбу. Конкретно, термин «млекопитающее» относится к позвоночному животному, которое является человеком либо не является человеком, являющемуся членом таксономического класса Mammalia. Неограничивающие примеры млекопитающих, не являющихся человеком, включают животных-компаньонов и домашний скот. Неограничивающие примеры животного-компаньона включают собаку, кошку, ламу, козу и лошадь. Предпочтительными животными-компаньонами являются собака, кошка и лошадь. Более предпочтительной является собака. Равно предпочтительной является кошка или лошадь. Неограничивающие примеры представителей домашнего скота включают свинью, верблюда, кроликов, козу, овцу, оленя, лося, представителей семейства бычьих (крупный рогатый скот) и бизона. Предпочтительным представителем домашнего скота является крупный рогатый скот. Равно предпочтительной является свинья. Конкретно, термин «птица» относится к позвоночному животному таксономического класса Aves. Птицы являются оперенными, крылатыми, двуногими, эндотермическими и яйцекладущими. Неограничивающие примеры птицы включают домашнюю птицу (например курицу, индюка, утку и гуся), все представители которой также именуются здесь как птица. Конкретно, рыба относится к таксономическому классу Chondrichthyes (хрящевые рыбы, например акулы и ромбовые скаты) и Osteichthyes (костистые рыбы), представители которых живут в воде, имеют жабры или покрытую слизью кожу для дыхания, плавники и могут иметь чешую. Неограничивающие примеры рыбы включают акулу, лосося, радужную форель, сига, полосатую зубатку, тиляпию, морского окуня, тунца, палтуса, белокрылого палтуса, камбалу, морского языка, полосатого окуня, угря, желтохвоста, групера и тому подобное.
Термин «соединения по настоящему изобретению», как он используется в данном описании, если не указано иного, относится к соединению формулы (1) или формулы (XX), его стереоизомерам и ветеринарно или фармацевтически приемлемым солям.
Термин «циклоалкил», как он используется в данном описании, если не указано иного, включает полностью насыщенные или частично насыщенные карбоциклические алкильные группировки. Неограничивающие примеры частично насыщенных циклоалкилов включают циклопропен, циклобутен, циклогептен, циклооктен, циклогепта-1,3-диен и тому подобное. Предпочтительные циклоалкилы представляют собой 3-6-членные насыщенные моноциклические кольца, включая циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкильная группа может быть присоединена к химической группировке посредством любого одного углеродного атома в пределах карбоциклического кольца. Циклоалкильные группы возможно замещены по меньшей мере одним заместителем. Кроме того, при использовании в таких сложных словах, как алкилциклоалкил, указанные алкильная и циклоалкильная группировки имеют такое же значение, как определено в данном описании, и могут быть присоединены к химической группировке посредством любого одного углеродного атома алифатической цепи. Примеры группы «алкилциклоалкил» включают метилциклопропан (-СН2-циклопропан), этилциклопропан (-СН2СН2-циклопропан), метилциклобутан (-CH2-циклобутан), этилциклобутан (-СН2СН2-циклобутан), метилциклогексан (-СН2-циклогексан) и тому подобное. Циклоалкилы возможно замещены так, как раскрыто в данном описании.
Термин «галоген» или «галогено», как он используется в данном описании, если не указано иного, относится к фтору, хлору, брому и иоду. Далее, при использовании в сложных словах, таких как «галогеналкил», «галогеналкокси», «галогеналкенил» или «галогеналкинил», указанные алкил, алкокси, алкенил и алкинил могут быть частично или полностью замещены атомами галогенов, которые могут быть одинаковыми или разными, и указанная алкильная, алкокси, алкенильная и алкинильная группировка имеет такое же значение, как указано выше, и может быть присоединена к химической группировке посредством любого одного углеродного атома алифатической цепи. Примеры «галогеналкила» включают F3C-, ClCH2-, CF3CH2- и CF3CCl2- и тому подобное. Термин «галогеналкокси» определен аналогично термину «галогеналкил». Примеры «галогеналкокси» включают CF3O-, CCl3CH2O-, HCF2CH2CH2O- и CF3CH2O- и тому подобное. Термин «галогеналкенил» определен аналогично термину «галогеналкил», за исключением того, что алифатическая цепь содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Примеры «галогеналкенила» включают CF3C=С-, CCl3C=С-, HCF2C=C- и CF3C=СС- и тому подобное. Термин «галогеналкинил» определен аналогично термину «галогеналкил», за исключением того, что алифатическая цепь содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Примеры «галогеналкинила» включают CF3C≡С-, CCl3C≡С-, HCF2C≡C- и CF3C(СС- и тому подобное.
Термин «гетероцикл», как он используется в данном описании, если не указано иного, относится к частично насыщенному или насыщенному 3-6-членному моноциклическому кольцу, содержащему один или более гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О, или S, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов. Неограничивающие примеры гетероцикла включают оксиранил, тиаранил, азиридинил, оксетанил, тиатанил, азетидинил, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиридинил, 2Н-азирин, 2,3-дигидро-азет, 3,4-дигидро-2Н-пиррол и тому подобное Гетероциклическая группа может быть присоединена к химической группировке посредством любого одного углеродного атома или гетероатома (например N, О и S) в пределах моноциклического кольца. Гетероциклы возможно замещены так, как раскрыто в данном описании.
Термин «гетероарил» или «Het», как он используется в данном описании, если не указано иного, относится к 5-6-членному ароматическому моноциклическому кольцу или 8-10-членному конденсированному ароматическому кольцу, где указанная моноциклическая и конденсированная кольцевая группировка содержит один или более гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О или S, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов. Неограничивающие примеры моноциклических гетероарилов включают пирролил, фуранил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и тому подобное. Неограничивающие примеры конденсированных гетероарилов включают бензофуранил, бензотиофенил, индолил, бензимидазолил, индазолил, бензотриазолил, тиено[2,3-с]пиридин, тиено[3,2-b]пиридин, бензо[1,2,5]тиадиазол и тому подобное. Гетероарильная группа может быть присоединена к химической группировке посредством любого одного из углеродных атомов или гетероатомов (например N, О и S) в пределах моноциклического или конденсированного кольца. Гетероарилы возможно замещены так, как раскрыто в данном описании.
Термин «возможно замещенный» используется в данном описании взаимозаменяемо с фразой «замещенный или незамещенный». Если не указано иного, возможно замещенная группа может иметь заместитель по каждому приемлемому положению группы, и каждое замещение является независимым от других. Возможно замещенная группа также может не иметь заместителей. Таким образом, фраза «возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем» означает, что количество заместителей может варьировать от нуля вплоть до числа доступных положений для замещения.
Термин «паразит(ы)», как он используется в данном описании, если не указано иного, относится к эндопаразитам и эктопаразитам. Эндопаразиты представляют собой паразитов, которые живут в пределах тела своего хозяина и включают гельминтов (например трематод, цестод и нематод) и простейших. Эктопаразиты представляют собой организмы, принадлежащие к типу членистоногих (Arthropoda) (например арахниды, насекомые и ракообразные (например веслоногие ракообразные - морская вошь), которые питаются через кожу или на коже хозяина. Предпочтительными арахнидами являются представители отряда клещи (Acarina), например паразитиморфные и акариморфные клещи. Предпочтительными насекомыми являются галлицы, блохи, комары, жалящие мухи (жигалка осенняя, жигалка коровья малая, падальная муха, слепень и тому подобное) и вши. Предпочтительно соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для уничтожения паразитов, то есть лечения паразитарной инфекции или инвазии.
Термин «терапевтически эффективное количество», как он используется в данном описании, если не указано иного, относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое (1) лечит конкретную паразитарную инфекцию или инвазию, (2) ослабляет, снижает интенсивность проявления или элиминирует один или более симптомов конкретной паразитарной инфекции или инвазии, или (3) предупреждает или отсрочивает наступление одного или более симптомов конкретной описанной в данном описании паразитарной инфекции или инвазии.
Термин «лечение», «лечить» и тому подобное, как он используется в данном описании, если не указано иного, относится к реверсированию, ослаблению или ингибированию паразитарной инфекции, инвазии или состояния. Как они используются в данном описании, эти термины также охватывают, в зависимости от состояния млекопитающего, предотвращение наступления расстройства или состояния, или симптомов, ассоциированных с расстройством или состоянием, включая снижение тяжести расстройства, или состояния, или симптомов, ассициированных с ним, перед поражением указанной инфекцией или инвазией. Таким образом, лечение может относиться к введению соединения по настоящему изобретению млекопитающему, которое в момент введения не поражено инфекцией или инвазией. Лечение также охватывает предупреждение рецидива инфекции, или инвазии, или симптомов, ассоциированных с ними, а также ссылки на «контроль» (например, убивать, отпугивать, изгонять, далать недееспособными, отпугивать, элиминировать, ослаблять, минимизировать и уничтожать).
Термин «ветеринарно приемлемый», как он используется в данном описании, если не указано иного, указывает на то, что вещество или композиция должны быть совместимы химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, содержащимися в препарате, композиции, и/или с млекопитающим, которого ими лечат. Термин «фармацевтически» приемлемый имеет то же самое значение, которое приведено для термина «ветеринарно» приемлемый.
Символ «
», как он используется в данном описании, если не указано иного, относится к точке присоединения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении предложены соединения формулы (1), их стереоизомеры, а также ветеринарные композиции, которые полезны в качестве противопаразитарных агентов для животных и птиц, в частности, соединения, которые действуют как эктопаразитициды. Кроме того, в настоящем изобретении предложены соединения формулы (XX), их стереоизомеры, а также ветеринарные композиции, которые полезны в качестве противопаразитарных агентов для животных и птиц, в частности, соединения, которые действуют как эктопаразитициды.
Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы посредством путей синтеза, которые включают способы, аналогичные способам, хорошо известным в области химии, в частности в свете содержащегося там описания. Исходные материалы являются общедоступными из коммерческих источников, таких как Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.), либо могут быть легко получены посредством способов, хорошо известных специалистам в данной области (например получены способами, в общем описанными в Louis F. Fieser and Mary Fieser, «Reagents for Organic Synthesis», 1; 19, Wiley, New York (1967, 1999 ed.), или Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, включая дополнения (также доступны через электронные базы данных Beilstein)).
Соединения по данному изобретению могут существовать в виде одного или более стереоизомеров. Различные стереоизомеры включают энантиомеры, диастереомеры и атропоизомеры. Специалисту в данной области очевидно, что один стереоизомер может быть более активным и/или может проявлять благоприятные эффекты, когда он обогащен относительно другого(их) стереоизомера(ов) или когда он отделен от другого(их) стереоизомера(ов). Кроме того, специалисту известно, как разделять, обогащать и/или селективно получать указанные стереоизомеры. Соединения по изобретению могут быть представлены в виде смеси стереоизомеров, индивидуальных стереоизомеров или в оптически активной форме. Например, два возможных энантиомера формулы 1 изображены как формула 1а и формула Ib, включая изоксазолиновый хиральный центр, идентифицированный звездочкой (*). Молекулярные изображения, представленные ниже, следуют стандартным условным обозначениям для отражения стереохимии.
Для иллюстративных целей реакционные схемы, изображенные ниже, показывают возможные пути синтеза ключевых промежуточных соединений и соединений по настоящему изобретению. Для более подробного описания отдельных реакционных стадий, смотри раздел Примеры ниже. Для специалиста в данной области понятно, что для синтеза промежуточных соединений и соединений по настоящему изобретению и их разнообразных производных могут быть использованы другие подходящие исходные материалы, реагенты и пути синтеза. Далее, многие соединения, полученные способами, описанными ниже, могут быть дополнительно модифицированы в свете этого описания, используя традиционную химию. Схемы 1-17 представляют общие процедуры, подходящие для получения соединений по настоящему изобретению. Следует понимать, однако, что изобретение, как оно полностью раскрыто в данном описании и как представлено в формуле изобретения, не следует ограничивать деталями следующих ниже схем или способов получения.
Приведенные ниже Схемы и Примеры включают следующие катализаторы/реагенты: N,N-диметилформамид (DMF); N-N-диметилсульфоксид (DMSO); N-хлор-сукцинимид (NCS); N-бром-сукцинимид (NBS); этанол (EtOH); метанол (МеОН); тетрагидрофуран (THF); триэтиламин (TEA); ацетонитрил (CH3CN, ACN); n-BuOH (н-бутанол); гидроксид лития (LiOH); гидразин (H2NNH2); бикарбонат калия (КНСО3); карбонат калия (К2СО3); диэтиловый эфир (Et2O); карбонат натрия (Na2CO3); гидроксиламин (NH2OH); серная кислота (H2SO4); хлорид аммония (NH4Cl); дихлорметан (CH2Cl2); соляная кислота (HCl); трифторуксусная кислота (TFA); метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ); ацетат калия (КОАс); изопропиловый спирт (IPA); н-бутиллитий (n-BuLi); триэтиламин (Et3N); этилацетат (EtOAc); ацетат натрия (NaOAc); хлорид бис(трифенилфосфин)палладия II (PdCl2(PPh3)2) от Strem; гексафторфосфат N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урония (HATU); гидрат 1-гидроксибензотриазола (HOBt); ди-трет-бутил-дикарбонат (Boc2O); карбонилдиимидазол (CDI); триоксид диэтиламиносеры (DAST); 2,2'-азобис(2-метилрпропионитрил) (AIBN); фторид тетрабутиламмония (TBAF); трифторид бис(2-метоксиэтил)аминосеры (BAST); трет-бутил-карбонат (Boc); пиридин сератриоксид (PySO3); трифенилфосфин палладия (Pd(PPh3)4); 4-диметиламинопиридин (DMAP); гексаметилдисилазид (KHMDS); (2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ил)оксил (TEMPO); и диизобутилалюмогидрид (DIBAL-Н).
Схема 1
R2 и n являются такими, как определено в данном описании.
Фенилазетидины могут быть получены так, как показано на Схеме 1. В результате введения Вос-защиты в гидрохлорид гидроксиазетидина с последующим окислением гидроксильной группы получают кетоазетидин 2. Он может быть подвергнут конденсированию с бромарилсиланами посредством образования арильного реагента Гриньяра (Grignard) и последующего конденсирования с кетоном с получением силилфенилазетадина 3. Замену силана бромом осуществляли посредством обработки бромидом калия в уксусной кислоте с получением целевого бромфенилазетидина 4. Фторирование гидроксиазетидина 4 может быть осуществлено посредством обработки BAST с получением 5.
Схема 1.5
R1a, R1b и R1c являются такими, как определено в данном описании.
Арилолефины (8) могут быть получены согласно Схеме 1.5. Требуемые органобораты могут быть получены в виде промежуточных соединений -боратных эфиров (1.5 В2) посредством литературных методов (Org. Lett. 2007, 9, 761-764) или приобретены в виде бороновых кислот (1.5А1), таких как 3,5-дихлорбороновая кислота от Aldrich. Промежуточные соединения 1.5А1 или 1.5 В2 могут быть добавлены к диоксану или THF и воде с последующим добавлением 2-бром-3,3,3-трифторпропена, карбоната калия и хлорида бис(трифенилфосфин)палладия II с получением промежуточных соединений (8).
Схема 2
R1a, R1b, R1c, R2 и n являются такими, как определено в данном описании.
Схема 2 отражает получение изоксазолинов из арилбромидов или арилальдегидов. Из бромфенилазетидина 5 в результате реакции обмена галоген-металл с последующим гашением посредством DMF получают арилальдегид 6, который также может быть получен другими способами (Схемы 3 и 4). Альдегид подвергают конденсации с гидроксиламином с получением оксима 7. Из оксима посредством двухстадийного процесса, проводящегося в одном реакционном сосуде, может быть получено изоксазолиновое кольцо. В результате обработки оксима N-хлорсукцинимидом получают хлороксим, который претерпевает [3+2] циклизацию с арилолефинами 8 с получением изоксазолина 9. Эти стадии также могут быть осуществлены в виде раздельных реакций. Удаление Вое защитной группы на азетидине может быть осуществлено посредством обработки трифторуксусной кислотой.
Схема 3
R1a, R1b, R1c, R2 и n являются такими, как определено в данном описании. Альтернативный синтез Вос-защищенных азетидинов показан на Схеме 3. В результате взаимодействия диэтилацеталя 4-бромбензальдегида 10 с металлическим Mg или iPrMgCl с последующей обработкой CeCl3 получают металлоорганический реагент, который добавляют к N-защищенному 3-азетидинону. В результате конденсирования с гидроксиламином, хлорирования и циклизации, как описано на Схеме 2, получают изоксазолин 13. Фторирование гидроксильной группы может быть осуществлено посредством взаимодействия с Xtaflor-E.
Схема 4
R2 и т являются такими, как определено в данном описании.
Альтернативно фенилазетидины могут быть получены из бромариловых сложных эфиров или бромарилметанолов, как показано на Схеме 4. В результате восстановления арилового сложного эфира алюмогидридом лития получают арилметанол 15, который может быть защищен в виде силана. Посредством образования арила Гриньяра с магнием или в результате реакции обмене галоген-металл получают арильный анион, который может конденсироваться с Т-защищенным азетидиноном 2 с получением арилазетидина 17. Снятие защиты со спирта и окисление обеспечивают получение формилфенилазетидина 19, который может претерпевать конденсирование с гидроксиламином с получением оксима 12.
Схема 5
R1a, R1b и R1c являются такими, как определено в данном описании.
Аналогичным образом соединения, в которых центральное фенильное кольцо заменено конденсированными арильными или гетероарильными группами, могут быть получены так, как показано на Схеме 5 для нафтильного ряда. Целевые нафтилазетидины могут быть получены из 1-бром-4-метилнафталина так, как показано на Схеме 5. В результате реакции обмена галоген-металл или образования реагента Гриньяра из бромнафталина 20 получают нафтильный анион, который может конденсироваться с кетоазетидином 2 с получением нафтилазетидина 21. Фторирование полученного спирта может быть осуществлено посредством обработки BAST, DAST или Xtafluor-E с получением фторазетидина 22. В результате бромирования метильной группы с последующим гидроксилированием и окислением получают целевой альдегид 24, который может быть подвергнут образованию из него оксима, хлорированию и циклизации так, как описано на Схеме 2, с получением изоксазолинов 25.
Схема 6
R1a, R1b и Rc являются такими, как определено в данном описании.
Соединения, в которых центральное фенильное кольцо заменено гетероарильными группами, могут быть получены так, как показано на Схеме 6 для пиридильного ряда. Образование диэтилацеталя может быть осуществлено с помощью этилформиата. В результате обработки йодпиридина 27 н-BuLi получают металлоорганический реагент, который добавляют к N-защищенному 3-азетидинону 28. В результате конденсирования полученного «замаскированного» альдегида с гидроксиламином с последующим хлорированием и циклизацией получают изоксазолин 31. Бензгидрильная защитная группа может быть удалена посредством гидрирования или обработки хлорэтилхлорформиатом с получением гидроксиазетидина 32, или альтернативно, гидроксиазетидин 31 может быть фторирован путем обработки XtaFluor-E с последующим аналогичным снятием защиты с получением фторазетидина 33.
Схема 7
R1a, R1b и R1c являются такими, как определено в данном описании.
Заместитель на азетидиновом кольце может быть элиминирован так, как показано на Схеме 7. В результате катализируемой палладием/цинком реакции перекрестного сочетания йодальдегида 34 с N-защищенным йодазетидином 35 получают фенилазетидин 36. Этот альдегид может быть подвергнут конденсированию с гидроксиламином, хлорированию и циклизации так, как описано на Схеме 2, с получением гидридо-соединения 38.
Схема 8
R1a, R1b и R1c являются такими, как определено в данном описании.
Введение нитрила в качестве аксиального заместителя фторазетидина может быть осуществлено так, как показано на Схеме 8. Образование ацеталя из альдегида 39 может быть осуществоено с помощью этилформиата. Арильный фтор может затем быть заменен анионом 1-бензгидрилазетидин-3-карбонитрила с получением фенилазетидина 42. В результате снятия защиты с бензгидрильной группы с последующим повторным введением защиты посредством Вое ангидрида получают N-Вос-фенилазетидин 44. Этот «замаскированный» альдегид может быть подвергнут конденсированию с гидроксиламином, хлорированию и циклизации, как представлено на Схеме 2, с получением изоксазолинов 46. Посредством удаления Вос-защитной группы и ацилирования полученного амина получают изоксазолинамиды 48. Атом брома на фенильном кольце может быть удален посредством обработки цинком Рейке (Reike) в уксусной кислоте с получением изоксазолинов 49.
Схема 9
R1a, R1b и R1c являются такими, как определено в данном описании.
Атом брома на фенильном кольце также может быть удален на более ранних стадиях в последовательности для того, чтобы получить «трафарет» для параллельного синтеза амидов, аминов, мочевин и тому подобного.
Схема 10
R1a, R1b, R1c и R5 являются такими, как определено в данном описании.
Природа заместителя R2 может быть изменена либо посредством выбора исходного материала, либо взаимным превращением заместителей на арильном кольце так, как показано на Схеме 10. Йодэфир 52 может быть получен посредством обработки аминоэфира 51 нитритом натрия и йодидом калия. В результате восстановления сложного эфира до спирта с помощью гидрида диизобутилалюминия с последующим окислением с помощью TEMPO получают йодальдегид 54. Этот альдегид может быть подвергнут конденсированию с гидроксиламином, хлорированию и циклизации так, как показано на Схеме 2, с получением изоксазолина 56. Селективным образом с йодом происходит образование реактива Гриньяра с использованием iPrMgCl и полученное металлоорганическое соединение добавляют к N-защищенному азетидинону с получением фенилазетидина 57. Фторирование азетидина может быть осуществлено с помощью Xtafluro-E. Посредством удаления бензгидрильной защитной группы с помощью хлорэтилхлорформиата и ацилирования полученного амина с помощью хлорангидридов или ангидридов (или посредством сочетания с желаемыми органическими кислотами) получают фенилазетидинамиды 60. В этот момент атом брома фенильного кольца может претерпевать взаимное преобразование в другие функциональные группы (то есть нитрил, как показано) посредством катализируемых металлом перекрестных сочетаний. Альтернативно, 58 может быть превращен в нитрил посредством палладиевой реакции перекрестного сочетания с последующей защитой бензгидраля и ацилированием с образованием конечных продуктов 61.
Схема 11
R1a, R1b, R1c, R2 и n являются такими, как определено в данном описании.
налоги, в которых азетидиновое кольцо находится в мета-положении по отношению к изоксазолину, могут быть получены из 3-бромбензальдегидных производных, как показано на Схеме 11. В результате обработки бромальдегида 62 i-PrMgCl получают металлоорганический реагент, который добавляют к N-защищенному азетинону с получением гидроксиазетидина 63. Этот «замаскированный» альдегид может претерпевать конденсирование с гидроксиламином, хлорирование и циклизацию так, как показано на Схеме 2, с получением изоксазолина 65 В результате удаления защиты с помощью хлорэтилхлорформиата или фторирования с последующим снятием защиты получают искомые амины (66 и 67), которые могут быть дополнительно функционализированы в целевые амиды, мочевины, амины и сульфонамиды, описанные ниже.
Схема 12
R1a, R1b, R1c, R2, R3 и n являются такими, как определено в данном описании.
Удаление Вос-защитной группы на азетидинах на схемах выше (например в структурах 9, 25, 38, 50) может быть осуществлено посредством обработки HCl в метаноле или трифторуксусной кислотой в дихлорметане.
Схема 13
R1a, R1b, R1c, R2, R3, R5 и n являются такими, как определено в данном описании.
Амидные аналоги азетидинового кольца могут быть получены так, как показано на Схеме 13. Ацилирование азетидинового кольца может быть осуществлено посредством взаимодействия азетидина 70 с хлорангидридом в смеси пиридин/DMA или посредством конденсирования с карбоновой кислотой с помощью конденсирующего агента, такого как HATU или HOBt
Схема 14
R1a, R1b, R1c, R2, R3, R5 и n являются такими, как определено в данном описании.
Сульфонамидные аналоги азетидинового кольца могут быть получены так, как показано на Схеме 14. В результате взаимодействия азетидина 70 с сульфонилхлоридами в присутствии триэтиламина можно получать целевые сульфонамиды.
Схема 15
R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4 и n являются такими, как определено в данном описании.
Соединения, в которых R4 представляет собой алкил или замещенный алкил, могут быть получены из азетидина 70 посредством стандартной химии алкилирования или посредством восстановительного аминирования с соответствующими альдегидами, как показано на Схеме 15.
Схема 16
R1a, R1b, R1c, R2, R3, Ra, R5 и n являются такими, как определено в данном описании.
Мочевинные аналоги могут быть получены так, как показано на Схеме 16. В результате взаимодействия азетидина 70 с изоцианатом или предварительно образованным карбамоилхлоридом в присутствии третичного аминного основания получают мочевины.
Схема 17
Тиоамид 76 может быть получен посредством обработки амида 71 реагентом Лавессона (Lawesson's) в толуоле, кипящем с обратным холодильником. К тиоамиду 76 в растворителе, таком как CH2Cl2, может быть добавлен метилтрифлат с образованием тиоимидатного промежуточного соединения в виде раствора. Затем непосредственно к тиоимидатному раствору могут быть добавлены цианамид и основание Хюнига (Hunig's) в THF с получением цианамида 77.
Для специалиста в данной области очевидно, что в ряде случаев после введения данного реагента, как показано на схемах, может оказаться необходимым осуществить дополнительные рутинные стадии синтеза, не описанные подробно, для того, чтобы завершить синтез соединения формулы (1) или формулы (XX).
Настоящее изобретение включает все ветеринарно приемлемые меченные изотопами соединения формулы (1) и формулы (XX), где один или более атомов заменены атомами, имеющими такое же атомное число, а атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемого в природе.
Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, такие как 2H и 3Н, углерода, такие как 11С, 13С и 14С, хлора, такие как 36Cl, фтора, такие как 18F, йода, такие как 123I и 125I, азота, такие как 13N и 15N, кислорода, такие как 15О, 17O и 18О, и серы, такие как 35S.
Для специалиста в данной области очевидно, что соединения по настоящему изобретению могут быть получены способами, отличными от способов, раскрытых в данном описании, включенных в данное описание посредством ссылок, путем адаптирования способов, раскрытых в данном описании, и/или адаптирования способов, известных из уровня техники, например раскрытого в данном описании уровня техники, либо путем использования стандартных руководств, таких как «Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations», RC Larock, Wiley-VCH (1999 или более поздние издания).
Соединения формулы (1) и формулы (XX) полезны в качестве агентов против эктопаразитов и эндопаразитов, поэтому другое воплощение настоящего изобретения составляет ветеринарная или фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (1) или формулы (XX), его стереоизомера и ветеринарно или фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель. Соединения по настоящему изобретению (включая композиции и используемые способы) также могут быть использованы в изготовлении лекарственного средства для раскрытых в данном описании терапевтических приложений.
Типичную композицию готовят путем смешивания соединения формулы (1) или формулы (XX) с носителем, разбавителем или эксципиентом. Подходящие носители, разбавители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области и включают такие вещества, как углеводороды, воска, водорастворимые и/или набухающие полимеры, гидрофильные или гидрофобные вещества, желатин, масла, растворители, вода и тому подобное. Конкретный используемый носитель, разбавитель или эксципиент будет зависеть от средств и задач, для которых применяется соединение по настоящему изобретению. Растворители обычно выбирают, основываясь на растворителях, которые специалистами в данной области признаны как безопасные при введении животным. Композиции также могут включать один или более буферов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активных веществ, увлажняющих агентов, смазывающих агентов, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, замутнителей, скользящих веществ, веществ, облегчающих обработку, красителей, подстластителей, ароматизаторов, корригентов и других известных добавок для обеспечения элегантного внешнего вида лекарственного средства (а именно, соединения по настоящему изобретению или его ветеринарной композиции) или для содействия изготовлению ветеринарного или фармацевтического продукта (то есть лекарственного средства).
Композиции могут быть получены с помощью обычных процедур растворения и смешивания. Такие композиции и способы их получения могут быть найдены, например, в 'Remington's Veterinary Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995; и « Veterinary Dosage Forms: Tablets, Vol.1», by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X). Например, массу лекарственного вещества (то есть соединения по настоящему изобретению или стабилизированной формы соединения (например комплекса с производным циклодекстрина или другим известным комплексообразующим агентом)) растворяют в подходящем растворителе в присутствии одного или более других эксципиентов. Соединения по настоящему изобретению обычно готовят в ветеринарных или фармацевтических лекарственных формах с получением легко контролируемых лекарственных форм для введения. Соединения по настоящему изобретению также могут быть смешаны с кормом для животного.
Соединения могут быть введены сами по себе или в композиции, подходящей для конкретного предусмотренного применения, конкретного вида домашнего животного, подвергающегося лечению, и вовлеченного паразита. В общем их вводят в виде композиции в сочетании с одним или более из ветеринарно или фармацевтически приемлемых солей, эксципиентов, разбавителей или носителей. Термин «эксципиент», «разбавитель» или «носитель» используют в данном описании для описания любого ингредиента, отличного от соединения формулы (1) или формулы (XX), или любого дополнительного противопаразитарного агента. Выбор эксципиента, разбавителя или носителя будет в большой степени зависеть от таких факторов, как конкретный путь введения, влияние эксципиента, носителя или разбавителя на растворимость и стабильность, природа лекарственной формы и вида животного.
Способы, посредством которых соединения по настоящему изобретению могут быть введены, включают пероральное, местное и инъекционное (подкожное, внутрибрюшинное и внутримышечное) введение. Предпочтительный способ введения соединения формулы (1) или формулы (XX) представляет собой пероральную твердую лекарственную форму или пероральную жидкую лекарственную форму. Равно предпочтительным является местное введение.
Соединения формулы (1) или формулы (XX) могут быть введены перарально посредством капсулы, болюса, таблетки, порошков, пастилок, жевательных пастилок, мульти- и наночастиц, гелей, раствора твердого вещества, пленок, спреев, жидкой формы или в смеси с пищей/кормом. Пероральное введение представляет собой предпочтительный способ введения, и поэтому желательно создавать активные соединения формулы (1) или формулы (XX), которые являются особенно пригодными для таких композиций. Такие композиции могут быть использованы в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах, таблетках или жевательных пастилках, и обычно содержат носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, N-метилпирролидон, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло, и один или более эмульгирующих агентов и/или суспендирующих агентов. Жидкие формы включают суспензии, растворы, сиропы, кисели и эликсиры. Жидкие композиции также могут быть приготовлены посредством растворения твердого вещества, например из саше. Пероральные кисели обычно получают посредством растворения или суспендирования активного ингредиента в подходящей среде. Для домашнего скота и рыбы могут быть получены пищевые смеси. Пероральные композиции могут содержать от примерно 0,5 мг/кг до 50 мг/кг соединения формулы (1) или формулы (XX) и предпочтительно от примерно 1 мг/кг до 30 мг/кг соединения формулы (1) или формулы (XX). В зависимости от вида хозяина, подвергающегося лечению, и паразита, против которого осуществляется лечение, может быть осуществлена корректировка дозы.
Соединения могут быть введены местно на кожу или слизистую оболочку, то есть дермально или трансдермально. Это предпочтительный способ введения, и поэтому желательно создавать активные соединения формулы (1) или формулы (XX), которые особенно пригодны для таких композиций, например жидких форм. Типичные композиции для этой цели включают наносимые путем разливания (pour-on), путем точечного нанесения (spot-on), путем многоточечного нанесения (multi-spot-on), в виде стрипов (stripe-on), в виде расчесок (comb-on), в виде роллов (roll-on), пропитывающие, распыляемые, муссированные композиции, шампунь, порошковые композиции, гели, гидрогели, лосьоны, растворы, крема, мази, присыпки, повязки, пены, пленки, кожные пластыри, подложки, имплантаты, губки, волокна, бандажи и микроэмульсии. Также могут быть использованы липосомы. Обычные носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, N-метилформамид, гликольмонометиловые сложные эфиры, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и тому подобное. Могут быть включены усилители проникновения - смотри, например, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999). Наносимые путем разливания или путем точечного нанесения композиции могут быть получены посредством растворения активных ингредиентов в приемлемом жидком носителе, таком как бутилдиголь, жидкий парафин или нелетучий сложный эфир, возможно с добавлением летучего компонента, такого как пропан-2-ол или гликолевый сложный эфир. Альтернативно наносимые путем разливания, путем точечного нанесения или распыляемые композиции могут быть получены посредством инкапсулирования, чтобы оставлять остаток активного агента на поверхности животного, этот эффект может гарантировать, что соединения формулы (1) или формулы (XX) будут обладать повышенной персистентностью действия и большей длительностью действия, например, они могут быть более быстродействующими в воде. Местные композиции рассматриваемой в данном описании комбинации могут содержать примерно от 0,5 мг/кг до 50 мг/кг соединения формулы (1) и предпочтительно примерно от 1 мг/кг до 10 мг/кг соединения формулы (1) или формулы (XX). Композиции, подходящие для точечного нанесения по изобретению, могут быть получены посредством традиционного смешивания. Объем наносимой композиция может составлять примерно от 0,5 мл/кг до 5 мл/кг и предпочтительно примерно от 1 мл/кг до 3 мл/кг. Аналогичным образом, доза может быть скорректирована.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть введены местно посредством матрицы-подложки, например синтетической или натуральной смолы, пластмассы, ткани, кожи или другой такой полимерной системы в форме ушной бирки или бирки на ошейнике. Указанная ушная бирка или бирка на ошейнике может быть покрыта, пропитана, прослоена любым образом так, чтобы обеспечивать ветеринарно или фармацевтически приемлемое количество соединения по настоящему изобретению самого по себе или с ветеринарно или фармацевтически приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем и возможно дополнительным ветеринарным агентом, или его ветеринарно или фармацевтически приемлемой солью.
К композициям по настоящему изобретению могут быть добавлены агенты для улучшения персистентности таких композиций на поверхности животного, на которую их наносят, например, для улучшения их персистентности на попоне животного. Особенно предпочтительно включать такие агенты в композиции, которые наносят путем разливания или путем точечного нанесения. Примеры таких агентов включают акриловые сополимеы и в частности фторированные акриловые сополимеры. Особенно подходящим реагентом является реагент с товарным знаком «Foraperle» (Redline Products Inc, Texas, USA). Некоторые местные композиции могут включать негорькие добавки для минимизации перорального воздействия.
Инъецируемые композиции могут быть получены в форме стерильного раствора, который может содержать другие вещества, например соли или глюкозу, в количестве, достаточном для того, чтобы сделать раствор изотоничным с кровью. Приемлемые жидкие носители включают растительные масла, такие как кунжутное масло, глицериды, такие как триацетин, сложные эфиры, такие как бензилбензоат, изопропилмиристат, и жирнокислотные производные пропиленгликоля, а также органические растворители, такие как пирролидин-2-он и глицеринформаль. Композиции получают растворением или суспендированием соединения по настоящему изобретению самого по себе или с дополнительным ветеринарным агентом в жидком носителе так, что окончательная композиция содержит примерно от 0,01 до 50% по массе активных ингредиентов, предпочтительно от примерно 0,01% до примерно 10% по массе активных ингредиентов.
Подходящие устройства для инъекции включают игольные (включая микроигольные) инъекторы, безигольные инъекторов и инфузионные техники. Композиции для подкожного введения обычно представляют собой водные растворы, которые могут содержать эксципиенты, такие как соли, углеводороды и забуферивающие агенты (предпочтительно до рН от 3 до 9), но для ряда приложений, они более целесообразным образом могут быть приготовлены в виде стерильного неводного раствора или в форме сухого порошка для использования в сочетании с приемлемым носителем, таким как стерильная апирогенная вода. Приготовление композиций для подкожного введения в стерильных условиях, например посредством лиофилизации, может с легкостью быть осуществлено с использованием стандартных ветеринарных техник, хорошо известных специалистам в данной области. Растворимость соединения формулы (1) или формулы (XX), используемого в приготовлении растворов для подкожного введения, может быть повышена посредством применения соответствующих методик изготовления препаратов, таких как включение агентов, повышающих растворимость.
Такие композиции получают традиционным образом в соответствии со стандартной медицинской или ветеринарной практикой. Кроме того, эти композиции будут варьировать в зависимости от массы содержащегося в ней активного соединения, в зависимости от вида животного-хозяина, подлежащего лечению, тяжести и типа инфекции или инвазии и массы тела животного.
Для рыб соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде композиций для перорального введения посредством смешивания с кормом. Например, соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде кормового продукта (например гранул), который может легко быть распределен рыбе в виде кормового агента. Далее, соединения по настоящему изобретению могут быть введены местно путем погружения рыбы в водное окружение, содержащее по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению. Например, рыба может быть перенесена в танк для лечения или принуждена перемещаться из одного садка для содержания в другой. Соединения по настоящему изобретению также могут быть введены непосредственно в воду, где содержится рыба. Соединение по настоящему изобретению может быть представлено в любой диспергируемой композиции так, что при введении в воду соединение растворяется с образованием раствора. Альтернативно, соединения по настоящему изобретению могут быть введены посредством инъекции. Предпочтительными инъекционными путями для лечения рыбы являются внутрибрюшинный или внутримышечный. Инъецируемые композиции включают любую жидкую суспензию, такую как масла, водные растворы или эмульсии масла и воды. Соединения по настоящему изобретению могут также быть введены совместно с дополнительными агентами, антигенами, адьвантами, носителями, разбавителями или питательными веществами.
Соединения формулы (1) и формулы (XX) также являются активными против всех или индивидуальных стадий развития насекомых, паразитирующих на животном, демонстрирующих нормальную чувствительность, а также против тех, которые демонстрируют устойчивость к широко используемым паразитицидам.
Как в данном описании раскрыто, соединения по настоящему изобретению могут быть введены сами по себе или в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным ветеринарным агентом, включая инсектициды, акарициды, противогельминтные препараты, фунгициды, нематициды, противопротозойные агенты, бактерициды и регуляторы роста, с образованием многокомпонентного агента, дающего более широкий спектр ветеринарной пригодности. Таким образом, настоящее изобретение также относится к композиции, содержащей эффективное количество соединения формулы (1), его стереоизомера и эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного ветеринарного агента и может дополнительно содержать один или более ветеринарно или фармацевтически приемлемых эксципиентов, разбавителей или носителей.
Следующий далее список дополнительных ветеринарных агентов, вместе с которыми могут быть использованы соединения по настоящему изобретению, предназначен для иллюстрирования возможных комбинаций, но не налагает никаких ограничений. Неограничивающие примеры дополнительных ветеринарных агентов включают: амитраз, арилпиразолы, как указано в публикациях WO 1998/24767 и WO 2005/060749, аминоацетонитрилы, противогельминтные средства (например албендазол, камбендазол, фенбендазол, флубендазол, мебендазол, октадепсипептиды, оксфендазол, оксибендазол, парагерквамид (2-дезоксопарагерквамид, дерквантел), парбендазол, пиперазины, празиквантел, тиабендазол, тетрамизол, триклабендазол, левамизол, пирантел памоат, оксантел, морантел и тому подобное), индоксакарб и его производные, авермектины (например абамектин, дорамектин, эмамектин, эприномектин, ивермектин, моксидектин, селамектин и тому подобное), милбемицин, милбемицин оксим, DEET (N,N'-диэтил-3-метилбензамид), демидитраз, диэтилкарбамазин, фипронил, регуляторы роста насекомых (например гидропрен, кинопрен, метопрен, пирипроксифен и тому подобное), метафлумизон, никлозамид, перметрин, пиретрины, спиносад и формамидины (например демидитраз, амитраз и тому подобное). В определенных случаях комбинации соединения формулы (1) или формулы (XX) с дополнительным(и) ветеринарным(и) агентом(ами) может иметь результатом более чем аддитивный эффект. Уменьшенное количество активных ингредиентов, высвобождающихся в окружающую среду при сохранении эффективного контроля насекомых всегда является желательным.
Может быть желательно вводить соединение по настоящему изобретению, его стереоизомеры самих по себе или в композиции, содержащей ветеринарно приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель, например, для цели лечения конкретной паразитарной инфекции, или инвазии, или ассоциированного с ними состояния. В рамках настоящего изобретения две или более ветеринарных композиций, по меньшей мере одна из которых содержит соединение формулы (1) или формулы (XX) в соответствии с изобретением, и другой, дополнительный ветеринарный агент, могут удобным образом быть объединены в форме набора, подходящего для совместного введения композиций.
Соединения по настоящему изобретению (включая композиции и используемые в них способы) также могут быть использованы в изготовлении лекарственного средства для описанных здесь терапевтических приложений.
Соединения по настоящему изобретению, их стереоизомеры и композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы (1) или формулы (XX) и ветеринарно приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель, полезны в качестве паразитицидов (против эндо- и экто-паразитов) для контроля и лечения инфекций или инвазий, обусловленных указанным паразитом, у животного. Соединения по настоящему изобретению находят применение в качестве эктопаразитицидов, в частности в качестве акарицида и инсектицида. Они могут, в частности, быть использованы в области ветеринарии, скотоводства, разведения рыбы и поддержании общественного здоровья: против акарид и насекомых, которые паразитируют на позвоночных животных, в частности на теплокровных позвоночных животных, включая животных-компаньонов, домашний скот и птиц. Соединения по настоящему изобретению также являются паразитицидами для холоднокровных рыб. Ряд неограничивающих примеров акарид и насекомых -паразитов включает следующее: иксодовые клещи (например, Ixodes spp., Rhipicephalus spp., Boophilus spp., Amblyomma spp., Hyalomma spp., Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Ornithodorus spp.и тому подобное); клещи (например Dermanyssus spp., Sarcoptes spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Demodex spp.и тому подобное); грызущие и кровососущие вши (например, Damalinia spp., Linognathus spp.и тому подобное); блохи (например Siphonaptera spp., Ctenocephalides spp.и тому подобное); и жалящие мухи и комары (например Tabanidae spp., Haematobia spp., StomoKcus spp., Dermatobia spp., Simuliidae spp., Ceratopogonidae spp., Psychodidae spp. и тому подобное). В другом примере эктопаразиты веслоногие ракообразные порядка ракообразные, более конкртено родов Lepeophtheirus (особенно лососевая вошь, Lepeoptheirus salmonis) и/или Caligus (например С. elongates, C. rogercreysii, С. teres, С. Flexispina и тому подобное), особенно морская вошь, могут быть обработаны соединением по настоящему изобретению. Соединения по изобретению также могут быть использованы для уничтожения эндопаразитов, например сердечных гельминтов, круглых червей, анкилостом, власоглавов и ленточных червей.
Соединения по настоящему изобретению и композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению в сочетании по меньшей мере с одним другим ветеринарным агентом, имеют особое значение в контроле эктопаразитов, эндопаразитов и насекомых, которые являются вредными для животного, либо распространяют заболеваний у животных или действуют в качестве их переносчиков. Эктопаразиты, насекомые и эндопаразиты, с которыми можно бороться с помощью комбинации соединения формулы (1) или формулы (XX) и дополнительного ветеринарного агента, включают раскрытых выше в данном описании, в том числе гельминтов тип platyhelminthes (например трематоды, эуцестода и цестода) и nemathelminthes (например нематод).
Любое из соединений по настоящему изобретению или подходящая комбинация соединения по настоящему изобретению и возможно по меньшей мере одного дополнительного ветеринарного агента может быть введена непосредственно животному и/или опосредованно путем внесения ее в локальное окружение, в котором животное находится. Прямое введение включает контактирование с кожей, языком или перьями субъекта - животного или птицы с соединением(ями), или скармливание соединения животному или птице либо введение соединения им посредством инъекции.
Соединения формулы (1) или формулы (XX), их стереоизомеры и комбинации по меньшей мере с одним дополнительным ветеринарным агентом, как раскрыто в данном описании, имеют значение для лечения и контроля разных стадий жизненного цикла насекомых и паразитов, включая яйца, нимфу, личинку, ювенильную и взрослую стадии.
Настоящее изобретение также относится к способу введения соединения по настоящему изобретению самого по себе или в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным ветеринарным агентом и возможно ветеринарно или фармацевтически приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем животному с хорошим состоянием здоровья, включающему нанесение на указанное животное для снижения или устранения возможности паразитарной инфекции или инвазии у человека от паразитов, переносимых животным, и для улучшения окружающих условий, в которых обитают животное и человек.
Взаимодействия, раскрытые ниже, в общем осуществляли при положительном давлении аргона или азота или с осушающей трубкой, при температуре окружающей среды (если не указано иного), в безводных растворителях, и реакционные колбы затыкали резиновой пробкой для введения субстратов и реагентов посредством шприца. Стеклянную посуду подвергали сушке в печи и/или сухим жаром. Аналитическую тонкослойную хроматографию (ТСХ) осуществляли с использованием пластин, предварительно покрытых аморфным силикагелем 60 F 254, и элюировали соответствующими соотношениями растворителей (об./об.). Реакции оценивали с помощью ТСХ или ЖХ-МС и завершали по потреблении исходных веществ. Визуализацию ТСХ пластин осуществляли с помощью УФ света (длина волны 254 нМ) или с помощью соответствующего ТСХ визуализирующего растворителя и активировали нагреванием. Флэш-колоночную хроматографию (Still et al., J. Org. Chem. 43, 2923, (1978)) проводили с использованием силикагеля (RediSep Rf) или различных ЖХВД систем, таких как система очистки Biotage или ISCO.
Для выделения соединения по настоящему изобретению, а также различных связанных с ним промежуточных соединений могут быть использованы традиционные методы и/или технологии разделения и очистки, известные специалисту в данной области. Такие методики хорошо известны специалистам в данной области и могут включать, например, все типы хроматографии (жидкостная хроматография высокого давления (ЖХВД), колоночная хроматография с использованием обычных адсорбентов, таких как силикагель, и тонкослойная хроматография (ТСХ), перекристаллизация и методики дифференциальной (то есть, жидкость - жидкость) экстракции.
Структуры соединений в примерах, приведенных ниже, были подтверждены одним или более из следующих методов: спектроскопия протонного магнитного резонанса и масс-спектроскопия. Спектры протонного магнитного резонанса (1H ЯМР) определяли с помощью спектрометра Bruker, работавшего при длине волны 400 мегаГерц (МГц). Химические сдвиги приведены в миллионных долях (м.д., δ) вниз от внутреннего тетраметилсиланового стандарта. Данные масс-спектров (МС) получали с помощью Agilent масс-спектрометра с химической ионизацией при атмосферном давлении. Метод: Acquity HPLC с хроматографией выполняли на колонке Waters ВЕН С18 (2,1×50 мм, 1,7 мкм) при 50°С. Подвижная фаза представляла собой бинарный градиент ацетонитрила (содержащего 0,1% трифторуксусной кислоты) и воды (5-00%).
Воплощения настоящего изобретения проиллюстрированы посредством следующих далее Примеров. Следует, однако, понимать, что воплощения изобретения не ограничены конкретными деталями этих Примеров, поскольку другие его вариации известны или очевидны специалисту в данной области в свете настоящего описания изобретения.
ПРИМЕРЫ
Также специалист в данной области поймет, что для присоединения заместителей или модифицирования существующих заместителей соединения формулы (1) или формулы (XX) и промежуточные соединения, раскрытые в данном описании, могут быть подвергнуты различным электрофильным, нуклеофильным, радикальным, металлорганическим реакциям, реакциям окисления и реакциям восстановления.
Следующие примеры обеспечивают более подробное описание условий процессов. Следует понимать, однако, что изобретение, как оно полностью раскрыто в данном описании и как представлено в формуле изобретения, не следует ограничивать деталями следующих ниже схем или способов получения.
Подготовительный пример 1: трет-Бутил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат
К перемешиваемому холодному (0°С) раствору гидрохлорида 3-гидроксиазетидина (75 г, 0,68 моль) в этаноле (1300 мл) добавляли триэтиламин (208 г/280 мл, 2,05 моль), а затем Вос2О (164 г, 0,75 моль). Полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. ГХ (газохроматографический)/МС (масс-спектрометрический) анализ реакционной смеси показал, что реакция завершилась. Летучие вещества удаляли в вакууме, и остаток разбавляли EtOAc (1300 мл) и промывали 10%-ной лимонной кислотой (700 мл), водой (700 мл) и рассолом (700 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением целевого продукта (100,8 г, 85%-ный выход). 1H ЯМР (CDCl3) δ 4.6 (m, 1H), 4.2 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 1.4 (s, 9H).
Подготовительный пример 2: трет-Бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилат
В трехгорлую колбу объемом 5 л, снабженную мешалкой с приводом, термопарой, капельной воронкой и устройством для подачи азота, загружали Ру-SO3 (277 г, 1,74 моль) и DMSO (900 мл) и охлаждали до 10°С в ледяной бане. Добавляли TEA (177 г/244 мл, 1,74 моль). Медленно через капельную воронку при 10°С добавляли раствор трет-бутил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (Подготовительный пример 1, 100,8 г, 0,58 моль) в DMSO (500 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. ГХ/МС анализ реакционной смеси показал, что реакция завершилась. Реакционную смесь гасили рассолом (1 л). Твердую фазу отфильтровывали, а водную экстрагировали этилацетатом (3×1 л). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным NaHCO3 (1,5 л), рассолом (1,5 л), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением целевого продукта (94 г, 95%-ный выход). 1H ЯМР (CDCl3) δ 4.6 (s, 4H), 1.4 (s, 9H).
Подготовительный пример 3: трет-Бутил-3-гидрокси-3-(4-(триметилсилил)фенил)азетидин-1-карбоксилат
В трехгорлую колбу объемом 2 л, снабженную мешалкой с приводом, термопарой, капельной воронкой и устройством для подачи азота, загружали (4-бромфенил)триметилсилан (80,4 г, 0,35 моль), THF (600 мл), Mg (8,5 г) и I2 (каталитическое количество). Суспензию кипятили с обратным холодильником при 68°С в течение 1,5 часов до полного исчезновения магния. Раствор охлаждали до 0°С в ледяной бане. Затем медленно через капельную воронку добавляли раствор трет-бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилата (Подготовительный пример 2, 30 г, 0,17 моль) в THF (200 мл). Раствор перемешивали при 0°С в течение 3 часов. Анализ методом ЖХ/МС указал на образование целевого продукта. Реакционную смесь гасили рассолом при 0°С. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×800 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением целевого продукта (47,4 г, 84%-ный выход). 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.3 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 4.0 (d, 2H), 3.9 (d, 2H), 2.9 (s, 1H), 1.2 (s, 9H), 0.0 (s, 9H).
Подготовительный пример 4: трет-Бутил-3-(4-бромфенил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил-3-гидрокси-3-(4-(триметилсилил)фенил)азетидин-1-карбоксилата (Подготовительный пример 3, 45 г, 0,14 моль) и KBr (25 г, 0,21 моль) в уксусной кислоте (1 л) и МеОН (100 мл) нагревали при 60°С в течение 20 минут. Затем к реакционной смеси добавляли N-хлорсукцинимид (22,4 г, 0,17 моль) и перемешивали при 60°С в течение 2 часов. Анализ методом ЖХ/МС показал, что реакция завершилась (только пик продукта). После охлаждения до температуры окружающей среды смесь вливали в смесь лед-вода (1 л). Смесь экстрагировали CHCl3 (2×800 мл). Объединенные органические фазы промывали 3М NaOH (2×600 мл), водой (600 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт промывали эфиром с получением целевого продукта (35 г, 76%-ный выход). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7.5 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 4.2 (s, 4H), 3.4 (s, 1H), 1.4 (s, 9H).
Подготовительный пример 5: трет-Бутил-3-(4-бромфенил)-3-фторазетидин-1-карбоксилат
трет-Бутил-3-(4-бромфенил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат (Подготовительный пример 4, 25 г, 0,076 моль) в CH2Cl2 (500 мл) охлаждали до -78°С. К этой суспензии медленно через капельную воронку добавляли BAST (20,2 г, 0,09 моль). Температура реакционной смеси медленно увеличилась от -78°С до температуры окружающей среды. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Анализ методом ЖХ/МС показал, что реакция завершилась. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 (500 мл) и 1М NaOH (500 мл). Водный слой экстрагировали CH2Cl2 (2×800 мл). Объединенные органические фазы промывали водной лимонной кислотой (2×700 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением целевого продукта в виде желто-коричневого твердого вещества (24,4 г, 97%-ный выход). 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.5 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 1.4 (s, 9H).
Подготовительный пример 6: трет-Бутил-3-фтор-3-(4-формилфенил)азетидин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил-3-(4-бромфенил)-3-фторазетидин-1-карбоксилата (Подготовительный пример 5, 1,0 г, 3 ммоль) в THF (10 мл) при -78(С медленно добавляли н-BuLi (2,1 мл 1,6М раствора в гексанах). Реакционную смесь перемешивали при -78(С в течение 15 минут, после чего добавляли DMF (0,5 мл, 6 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешиваться в течение еще 1 часа. Добавляли насыщенный водный NH4Cl (10 мл) и водную фазу экстрагировали эфиром (2(10 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на диоксиде кремния (колонка 12g), используя градиент: 0-30% EtOAc/гексаны за время прогона, составляющее 12 минут. Выход 460 мг. ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,004 минуты; МС: вычислено для (C15H18FNO3) 279,127, найдено 180,2 М-ВОС. 1H ЯМР (CDCl3) δ 10.0 (s, 1H), 8.0 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 4.5 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 1.6 (s, 9H).
Подготовительный пример 7: трет-Бутил-3-фтор-3-(4-((гидроксиимино)метил)фенил)азетидин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил-3-фтор-3-(4-формилфенил)азетидин-1-карбоксилата (Подготовительный пример 6, 460 мг, 1,65 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляли NH2OH·HCl (127 мг, 1,8 ммоль) и воду (2,5 мл). Раствор нагревали до 50°С в течение 1 часа, а затем оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 часов. Для удаления этанола реагирующие вещества концентрировали под вакуумом. К остатку добавляли воду (5 мл) и экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом с получением промежуточного соединения в виде твердого вещества. Выход 485 мг. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 8.17 (s, 1Н), 7.65 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.37-4.50 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 1.45-1.55 (m, 9H). ЖХ/МС: время удерживания составляет 2,926 минуты; МС: вычислено для (C15H19FN2O3) 294,13, найдено 195,0 N-Вос.
Подготовительный пример 8: трет-Бутил-3-фтор-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил-3-фтор-3-(4-((гидроксиимино)метил)-фенил)азетидин-1-карбоксилата (Подготовительный пример 7, 486 мг, 1,65 ммоль) в DMF (8 мл) двумя порциями в течение 10 минут добавляли NCS (232 мг, 1,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (8 мл) и добавляли 1,2,3-трихлор-5-(1,1,1-трифторпроп-2-ен-2-ил)бензол (546 мг, 1,98 ммоль), а затем бикарбонат калия (248 мг, 2,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток распределяли между EtOAc (50 мл) и водой (50 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили и конденсировали. Неочищенный слой адсорбировали на диоксиде кремния и подвергали хроматографии на колонке диоксида кремния 40д, элюируя градиентом: 0%-40% EtOAc/гексаны в течение 20 минут. Фракции, содержащие целевое вещество, объединяли и концентрировали с получением 526 мг белого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.74 (d, 2H), 7.67 (s, 2H), 7.56 (d, 2H), 4.39-4.51 (m, 2H), 4.24 (m 2H), 4.12 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 1.5 (s, 9H).
Подготовительный пример 9: 3-(4-(3-Фторазетидин-3-ил)фенил)-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол
К раствору 250 мг трет-бутил-3-фтор-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-карбоксилата (Подготовительный пример 8) в 2 мл CH2Cl2 добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при положительном давлении азота. Реакционную смесь концентрировали. Остаток распределяли между EtOAc и насыщенным водным NaHCO3. Водный слой экстрагировали 2х EtOAc (20 мл). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и конденсировали с получением 188 мг вещества в виде пленки. Анализ методом ТСХ показал намного более полярное пятно. Неочищенный продукт использовали в последующих реакциях. МС: вычислено для (C19H13Cl3F4N2O) 466,00, найдено 467,9 М+Н.
Пример 1: 1-(3-Фтор-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)этанон
К раствору 3-(4-(3-фторазетидин-3-ил)фенил)-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазола (Подготовительный пример 9, 94 мг) в 2 мл CH2Cl2 добавляли пиридин (0,05 мл), а затем ацетилхлорид (31 мг). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли воду (3 мл). Реакционную смесь разбавляли 3 мл CH2Cl2, перемешивали в течение 30 минут и проливали через устройство для экстракции фаз. CH2Cl2 слой собирали и концентрировали. Неочищенный продукт реакции адсорбировали на диоксиде кремния и подвергали хроматографии на колонке диоксида кремния 12g, элюируя градиентом: от 50% EtOAc/гексаны до 100% EtOAc/гексаны с получением 90 мг целевого соединения в виде белой пены. 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.76 (d, 2H)m 7.67 (s, 2H), 7.56 (d, 2H), 4.71-4.31 (m, 4H), 4.12 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 2.01 (s, 3Н). ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,591 минуты; МС: вычислено для (C21H15Cl3F4N2O2) 509,714, найдено 511 М+Н.
Пример 2: Циклопропил(3-фтор-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)метанон
К раствору 3-(4-(3-фторазетидин-3-ил)фенил)-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазола (Подготовительный пример 9, 94 мг) в 2 мл CH2Cl2 добавляли пиридин (0,05 мл), а затем циклопропанкарбонилхлорид (31 мг). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли воду (10 мл). Реакционную смесь разбавляли дополнительными 10 мл CH2Cl2, перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, затем пропускали через трубку для разделения фаз. CH2Cl2 слой собирали и конденсировали. Неочищенный слой адсорбировали на диоксиде кремния и подвергали хроматографии на колонке диоксида кремния 12g, элюируя градиентом: от 20% EtOAc/гексан до 80% EtOAc/гексан. Фракции, содержащие целевое вещество, объединяли и концентрировали. К полученной пленке добавляли Et2O (примерно ½ мл). Помещение колбы в условия глубокого вакуума на ночь привело к образованию продукта в виде белой пены (87 мг). 1Н ЯМР (CDCl3) δ м.д. 7.76 (d, 2H), 7.67 (s, 2H), 7.58 (d, 2H), 4.8-4.7 (m, 1H), 4.6-4.2 (m, 3Н), 4.12 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 1.5-1.4 (m, 1H), 1.08 (m, 2H), 0.86 (m, 2H). ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,710 минуты, МС: вычислено для (C23H17Cl3F4N2O2) 534,03, найдено 535,0 М+Н.
Пример 3: 3-Фтор-N-метил-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-карбоксамид
Соединение получали с использованием методики, аналогичной методике, изложенной в Примере 2, используя метилизоцианат вместо циклопропанкарбонилхлорида. Выход 124 мг (94%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.73 (d, 2H), 7.66 (s, 2H), 7.56 (d, 2H), 4.49-4.40 (m, 2H), 4.28-4.17 (m, 3Н), 4.10 (d, 1H), 3.70 (d, 1H), 2.86 (d, 3Н). ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,559 минуты, МС: вычислено для (C21H16Cl3F4N3O2) 523,02, найдено 524,0 М+Н.
Пример 4: N-Этил-3-фтор-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-карбоксамид
Соединение получали с использованием методики, аналогичной методике, изложенной в Примере 2, используя этилизоцианат вместо циклопропанкарбонилхлорида. Выход 130 мг (96%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.73 (d, 2H), 7.66 (s, 2H), 7.56 (d, 2H), 4.49-4.38 (m, 2H), 4.27-4.15 (m, 3Н), 4.10 (d, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.31 (m, 2H), 1.18 (t, 3Н). ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,638 минуты, МС: вычислено для (C22H18Cl3F4N3O2) 537,04, найдено 538,0 М+Н.
Пример 5: N-Циклопропил-3-фтор-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-карбоксамид
Соединение получали с использованием методики, аналогичной методике, изложенной в Примере 2, используя циклопропилизоцианат вместо циклопропанкарбонилхлорида. Выход 130 мг (94%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.73 (d, 2Н), 7.66 (s, 2H), 7.56 (d, 2H), 4.55-4.40 (m, 3Н), 4.28-4.19 (m, 2H), 4.10 (d, 1H), 3.70 (d, 1H), 2.65 (m, 1H), 0.78 (m, 2H), 0.55 (m, 2H). ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,647 минуты, МС: вычислено для (C23H18Cl3F4N3O2) 549,04, найдено 550,0 М+Н.
Подготовительный пример 10: трет-Бутил-3-(4-(диэтоксиметил)фенил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат
Хлорид церия (71,4 г, 290 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране (600 мл) и нагревали до 65°С в течение 2,5 часов, затем охлаждали до комнатной температуры. В отдельной колбе 4-бромбензальдегид-диэтилацеталь (100 г, 386 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (750 мл). Добавляли магниевую стружку (5,9 г, 241 ммоль) и дибромэтан (0,5 мл) и смесь нагревали до образования флегмы в течение 2,5 часов до тех пор, пока магний полностью не прореагировал. Нагревание устраняли, и раствор Гриньяра охлаждали в ледяной бане. Суспензию хлорид церия/тетрагидрофуран охлаждали в ледяной бане до 0°С. Порциями добавляли раствор Гриньяра, и смесь перемешивали при 0°С в течение 45 минут. Порциями добавляли N-(трет-бутоксикарбонил)азетидинон (41,3 г, 241 ммоль), растворенный в тетрагидрофуране (200 мл), и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 0°С в течение 30 минут. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором карбоната натрия (500 мл), а затем разбавляли этилацетатом (2000 мл). Органическую фазу промывали водой (3×500 мл), отделяли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали досуха с получением желтого масла, имеющего массу 120 г, которое очищали нормально-фазовой хроматографией (колонка SiO2 600g, загружали в виде раствора в 25 мл дихлорметана, линейный градиент: от 10% трет-бутилметилового эфира в н-гептане до 100% трет-бутилметилового эфира в течение 60 минут, 150 мл/мин, фракции объемом 55 мл, использование способа «Threshold OR Slope») с получением светло-желтого масла, имеющего массу 65 г, которое после анализа методом ЯМР считали представляющим собой целевой ацетальный продукт. 1H ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 7.50 (4Н), 5.50 (1Н), 4.15 (2Н), 4.30 (2Н), 3.55 (4Н), 1.50 (9Н), 1.25 (6Н); m/z (ионизация электрораспылением (ИЭР)) 252 [М+Н-Boc]+.
Подготовительный пример 11: (Е)-трет-Бутил-3-гидрокси-3-(4-((гидроксиимино)метил)фенил)-азетидин-1-карбоксилат
Продукт Подготовительного примера 10 (54 г, 195 ммоль) растворяли в метаноле (800 мл) и воде (400 мл). Порциями добавляли гидрохлорид гидроксиламина (14 г, 200 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 минут. Для удаления избытка метанола реакционную смесь упаривали. Водный остаток экстрагировали этилацетатом (3000 мл), отделяли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали досуха с получением густого желтого сиропа, имеющего массу 49 г 1H ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 8.15 (1Н), 7.60 (2Н), 7.50 (2Н), 4.20 (4Н), 1.52 (9Н); m/z (ИЭР) 193 [М+Н-Вос]+.
Подготовительный пример 12: трет-Бутил-3-(4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат
Продукт Подготовительного примера 11 (56 г, 192 ммоль) растворяли в этилацетате (1000 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Порциями добавляли Т-хлорсукцинимид (29,9 г, 224 ммоль). Через 60 минут к реакционной смеси добавляли бикарбонат калия (57,5 г, 575 ммоль), воду (5 мл) и 1,3-дихлор-2-фтор-5-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)бензол (49,7 г, 192 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водой (750 мл), разбавляли этилацетатом (1500 мл); слои встряхивали для растворения всей твердой фазы, разделяли; органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали до суспензии (объемом примерно 1 литр). Добавляли гексаны (1 литр) и смесь встряхивали и фильтровали с получением белого осадка на фильтре, который промывали дополнительными 300 мл гексанов и сушили с использованием насоса, получая белое твердое вещество, имеющее массу 52 г. 1Р ЯМР (DMSO-d6) δ м.д.: 7.80 (2Н), 7.75 (2Н), 7.62 (2Н), 4.32 (2Н), 4.05 (4Н), 1.40 (9Н); m/z (ИЭР) 449 [M+H-Boc]+, 547 [M-H]+.
Подготовительный пример 13: 3-(4-(5-(3,5-Дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-3-ол
К суспензии продукта Подготовительного примера 12 (52 г, 95 ммоль) в метаноле (650 мл) добавляли концентрированную водную соляную кислоту (38 мл). При перемешивании нагревали смесь. При примерно 50°С суспензия начала растворяться - образование раствора при кипячении с обратным холодильником. После кипячения с обратным холодильником в течение 2 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении, осуществляя отгонку с помощью толуола с получением белого твердого вещества, которое суспендировали в толуоле (1000 мл) и фильтровали при пониженном давлении. Осадок на фильтре промывали гексанами (500 мл), а затем сушили в вакуумной печи при 50°С с получением белого твердого вещества, имеющего массу 42 г. 1H ЯМР (DMSO-d6) δ м.д.: 7.80 (6Н), 4.30 (4Н), 4.12 (2Н); m/z (ИЭР) 449 [M+H]+, 447 [M-H]+.
Подготовительный пример 14: трет-Бутил-3-(4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-карбоксилат
Ссылка на литературу: J. Org. Chem. 2010, 75, 3401-3411. Тригидрофторид триэтиламина (5,3 г, 32,8 ммоль) растворяли в дихлорметане (97 мл). Добавляли триэтиламин (2,3 мл, 16,4 ммоль) и раствор охлаждали до -78°С. К охлажденной смеси добавляли XtalFluor-E (5,6 г, 24,6 ммоль), а затем продукт Подготовительного примера 12 (9 г, 16,4 ммоль). Это привело к образованию густой суспензии. Охлаждение устраняли, и смесь при перемешивании оставляли нагреваться до комнатной температуры. Суспензию растворяли с получением светло-коричневого раствора. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора карбоната натрия (100 мл) и дихлорметана (100 мл). Затем разделяли слои. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали досуха с получением коричневого масла, имеющего массу 9 г. 1H ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 7.75 (2Н), 7.60 (2Н), 7.55 (2Н), 4.45 (2Н), 4.25 (2Н), 4.15 (1Н), 3.70 (1Н), 1.50 (9Н); m/z (ИЭР) 451 [M+H-Boc]+, 549 [M-H]+.
Подготовительный пример 15: 5-(3,5-Дихлорфенил)-3-(4-(3-фторазетидин-3-ил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол
К раствору трет-бутил-3-(4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-карбоксилата (Подготовительный пример 14) в метаноле (10 мл) добавляли метанольный раствор HCl (10 мл 1,25М раствора). Реакционную смесь нагревали до 65°С в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрировали на роторном вакуумном испарителе с получением вязкого масла. После добавления CH2Cl2 образовывался осадок. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением 573 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 9.8-9.6 (br s, 2Н), 7.9-7.8 (m, 3H), 7.75 (d, 2Н), 7.63 (d, 2Н), 4.64-4.29 (m, 6H). ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,039 минуты, МС: вычислено для (C19H14Cl2F4N2O) 432,04, найдено 433,0 М+Н.
Пример 6: Циклопропил(3-(4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)метанон
К раствору 5-(3,5-дихлорфенил)-3-(4-(3-фторазетидин-3-ил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазола (Подготовительный пример 15, 65 мг) в 2 мл CH2Cl2 добавляли триэтиламин (50 мкл), а затем циклопропанкарбонилхлорид (19 мг). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли воду (5 мл). Реакционную смесь разбавляли дополнительными 5 мл CH2Cl2, перемешивали в течение 5 минут при комнатной температуре, затем пропускали через трубку для разделения фаз. CH2Cl2 слой собирали и конденсировали. Неочищенный слой адсорбировали на диоксиде кремния и подвергали хроматографии на колонке диоксида кремния 12g, элюируя градиентом: от 0% до 100% этилацетата в гептане. Фракции, содержащие целевое вещество, объединяли и концентрировали. К полученной пленке добавляли Et2O (примерно ½ мл). Помещение колбы в условия глубокого вакуума на ночь привело к образованию белой пены. Выход целевого продукта 67 мг (98%). 1H ЯМР (CDCl3) δ м.д. 7.76 (d, 2Н), 7.63-7.51 (s, 4H), 7.45 (s, 1H), 4.8-4.7 (m, 1H), 4.6-4.3 (m, 3Н), 4.12 (d, 1H), 3.74 (d, 1H), 1.6-1.4 (m, 1H), 1.07 (m, 2Н), 0.86 (m, 2Н). ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,654 минуты, МС: вычислено для (C23H18Cl2F4N2O2) 500,07, найдено 501,0 М+Н.
Пример 7 1-(3-(4-(5-(3,5-Дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он
Соединение получали с использованием методики, аналогичной методике, изложенной в Примере 6, используя изобутироилхлорид вместо циклопропанкарбонилхлорида. Выход 146 мг (95%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.76 (d, 2Н), 7.58-7.51 (m, 4H), 7.45 (m, 1H), 4.71-4.58 (m, 1H), 4.56-4.32 (m 3H), 4.12 (d, 1H), 3.73 (d, 1H), 2.53 (m, 1H), 1.22-1.14 (m, 6H). ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,660 минуты, МС: вычислено для (C23H20Cl2F4N2O2) 502,08, найдено 503,0 М+Н.
Пример 8: 3-(4-(5-(3,5-Дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фтор-N-метилазетидин-1-карбоксамид
Соединение получали с использованием методики, аналогичной методике, изложенной в Примере 6, используя метилизоцианат вместо циклопропанкарбонилхлорида. Выход 118 мг (96%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.73 (d, 2Н), 7.61-7.51 (m, 4H), 7.44 (m, 1H), 4.50-4.39 (m, 2Н), 4.28-4.16 (m, 3H), 4.10 (d, 1H), 3.71 (d, 1H), 2.87 (d, 3H). ЖХ/МС: время удерживания составляет 2,965 минуты, МС: вычислено для (C21H17Cl2F4N3O2) 489,06, найдено 490,0 М+Н.
Пример 9: 3-(4-(5-(3,5-Дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-N-этил-3-фторазетидин-1-карбоксамид
Соединение получали с использованием методики, аналогичной методике, изложенной в Примере 6, используя этилизоцианат вместо циклопропанкарбонилхлорида. Выход 123 мг (97%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.73 (d, 2Н), 7.59-7.50 (m, 4H), 7.44 (m, 1H), 4.50-4.38 (m, 2Н), 4.27-4.14 (m, 3H), 4.10 (d, 1Н), 3.71 (d, 1H), 3.31 (m, 2H), 1.18 (t, 3H). ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,018 минуты, МС: вычислено для (C22H19Cl2F4N3O2) 503,08, найдено 504,0 М+Н.
Пример 10: N-Циклопропил-3-(4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-карбоксамид
Соединение получали с использованием методики, аналогичной методике, изложенной в Примере 6, используя циклопропилизоцианат вместо циклопропанкарбонилхлорида. Выход 124 мг (96%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.73 (d, 2H), 7.58-7.51 (m, 4H), 7.44 (m, 1H), 4.55-4.39 (m, 3H), 4.29-4.19 (m, 2H), 4.10 (d, 1H), 3.71 (d, 1H), 2.65 (m, 1H), 0.77 (m, 2H), 0.55 (m, 2H). ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,026 минуты, МС: вычислено для (C23H196Cl2F4N3O2) 515,08, найдено 516,0 М+Н.
Подготовительный пример 16: 5-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-3-(4-(3-фторазетидин-3-ил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол
Продукт получали согласно способам, описанным в Подготовительных примерах 12, 14, и 15, используя 1,3-дихлор-2-фтор-5-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)бензол. 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 10.0-9.6 (br s, 2H), 7.9-7.7 (m, 6H), 4.68-4.24 (m, 6H). ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,020 минуты, МС: вычислено для (C19H13Cl2F5N2O) 450,03, найдено 450,9 М+Н.
Пример 11: 1-(3-(4-(5-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)пропан-1-он
Соединение получали из соединения Подготовительного примера 16 согласно способу, описанному в Примере 6, используя пропионилхлорид вместо циклопропанкарбонилхлорида. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7.74 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 4.66-4.30 (m, 4H), 2.22 (m, 1H), 1.19 (m, 3H). ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,611 минуты, МС: вычислено для (C22H17Cl2F5N2O2) 506,6, найдено 507,0 М+Н.
Пример 12: 1-(3-(4-(5-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)бутан-1-он
К раствору масляной кислоты (50 мг) в DMF (5 мл) добавляли HATU (200 мг), а затем триэтиламин (150 мкл). Полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 минут, затем одной порцией добавляли гидрохлорид 5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-(4-(3-фторазетидин-3-ил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазола (Подготовительный пример 16, 100 мг). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток распределяли между водой (10 мл) и CH2Cl2 (10 мл). Органическую фазу собирали и конденсировали. Неочищенную фазу адсорбировали на диоксиде кремния и подвергали хроматографии на колонке диоксида кремния 12g, элюируя градиентом: от 0% до 100% этилацетата в гептане. Фракции, содержащие целевое вещество, объединяли и концентрировали. К полученной пленке добавляли Et2O (примерно ½ мл). Помещение колбы в условия глубокого вакуума на ночь привело к образованию белой пены. Выход 86 мг (80%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.75 (d, 2Н), 7.61 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 4.68-4.33 (m, 4H), 4.12 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 2.19 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.01 (m, 3Н). ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,688 минуты, МС: вычислено для (C23H19Cl2F5N2O2) 520,07, найдено 521,0 М+Н.
Пример 13: 2-Циклопропил-1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)этанон
Соединение получали из соединения Подготовительного примера 16 согласно способу, описанному в Примере 12, используя циклопропилуксусную кислоту вместо масляной кислоты. Выход 73 мг (67%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.74 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 4.67-4.33 (m, 4H), 4.10 (d, 1H), 3.70 (d, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.09 (m, 1H), 0.61 (m, 2H), 0.20 (m, 2H). ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,694 минуты, МС: вычислено для (C24H19Cl2F5N2O2) 532,07, найдено 533,0 М+Н.
Пример 14: 3-(3-(4-(5-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил
Соединение получали из соединения Подготовительного примера 16 согласно способу, описанному в Примере 12, используя цианоуксусную кислоту вместо масляной кислоты. Выход 88 мг (55%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.77 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 4.79 (m, 1H), 4.71-4.40 (m, 3Н), 4.11 (d, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.40 (s, 2H). ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,533 минуты, МС: вычислено для (C22H14Cl2F5N3O2) 517,04, найдено 539,9 M+H+Na+.
Пример 15: 1-(3-(4-(5-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилтио)этанон
Соединение получали из соединения Подготовительного примера 16 согласно способу, описанному в Примере 12, используя 2-(метилтио)уксусную кислоту вместо масляной кислоты. Выход 208 мг (94%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7.75 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 4.72 (m, 1H), 4.61-4.34 (m, 3Н), 4.11 (d, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.26 (s, 3Н). ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,637 минуты, МС: вычислено для (C22H17Cl2F5N2O2S) 538,03, найдено 538,9 М+Н+.
Пример 16: 1-(3-(4-(5-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метоксиэтанон
Соединение получали из соединения Подготовительного примера 16 согласно способу, описанному в Примере 6, используя метоксиацетилхлорид вместо циклопропанкарбонилхлорида. Выход 114 мг (88%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.74 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 4.82-4.68 (m, 1H), 4.66-4.34 (m, 3Н), 4.15-4.04 (m, 3Н), 3.71 (d, 1H), 3.42 (s, 3Н). ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,543 минуты, МС: вычислено для (C22H17Cl2F5N2O3) 522,05, найдено 523,0 М+Н.
Пример 17: Циклобутил (3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)метанон
Соединение получали из соединения Подготовительного примера 16 согласно способу, описанному в Примере 6, используя циклобутанкарбонилхлорид вместо циклопропанкарбонилхлорида. Выход 115 мг (88%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.73 (d, 2Н), 7.59 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 4.59-4.26 (m, 4H), 4.10 (d, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.07-1.87 (m, 2H). ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,743 минуты, МС: вычислено для (C24H19Cl2F5N2O2) 532,07, найдено 533,0 М+Н.
Пример 18: 1-(3-(4-(5-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он
Соединение получали из соединения Подготовительного примера 16 согласно способу, описанному в Примере 6, используя изобутироилхлорид вместо циклопропанкарбонилхлорида. Выход 166 мг (90%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.74 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 4.70-4,29 (m, 4H), 4.10 (d, 1H), 3.71 (d, 1H), 2.51 (m, 1H), 1.17 (m, 6H). ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,685 минуты, МС: вычислено для (C23H19Cl2F5N2O2) 520,07, найдено 521,0 М+Н.
Пример 19: 1-(3-(4-(5-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-он
Соединение получали из соединения Подготовительного примера 16 согласно способу, описанному в Примере 6, используя 3,3,3-трифторпропаноилхлорид вместо циклопропанкарбонилхлорида. Выход 96 мг (70%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.76 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 4.76-4.65 (m, 1H), 4.61-4.38 (m, 3Н), 4.10 (d, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.09 (m, 2H). ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,712 минуты, МС: вычислено для (C22H14Cl2F8N2O2) 560,03, найдено 561,0 М+Н.
Пример 20: N-Циклопропил-3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-карбоксамид
Соединение получали из соединения Подготовительного примера 16 согласно способу, описанному в Примере 6, используя циклопропилизоцианат вместо циклопропанкарбонилхлорида. Выход 126 мг (94%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.73 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 4.56-4.39 (m, 3Н), 4.29-4.18 (m, 2H), 4.10 (d, 1H), 3.70 (d, 1H), 2.65 (m, 1H), 0.78 (m, 2H), 0.55 (m, 2H). ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,233 минуты, МС: вычислено для (C23H18Cl2F5N3O2) 533,07, найдено 534,0 М+Н.
Пример 21: 3-(4-(5-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фтор-N-метилазетидин-1-карбоксамид
Соединение получали из соединения Подготовительного примера 16 согласно способу, описанному в Примере 6, используя метилизоцианат вместо циклопропанкарбонилхлорида. Выход 44 мг (94%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.71 (d, 2H), 7.59-7.53 (m, 4H), 4.45 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.24-4.17 (m, 3Н), 4.08 (d, 1H), 3.68 (d, 1H), 2.83 (d, 3Н). ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,001 минуты, МС: вычислено для (C21H16Cl2F5N3O2) 507, найдено 508 М+Н.
Пример 22: 3-(4-(5-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-N-этил-3-фторазетидин-1-карбоксамид
Соединение получали из соединения Подготовительного примера 16 согласно способу, описанному в Примере 6, используя этилизоцианат вместо циклопропанкарбонилхлорида. Выход 44 мг (91%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.71 (d, 2H), 7.59-7.53 (m, 4H), 4.44 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.24-4.17 (m, 3Н), 4.08 (d, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.33-3.26 (m, 2H), 1.16 (t, 3Н). ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,531 минуты, МС: вычислено для (C22H18Cl2F5N3O2) 521, найдено 522 М+Н.
Пример 23: 3-(4-(5-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-карбоксамид
К суспензии гидрохлоридной соли азетидина (Подготовительный пример 16, 0,200 г, 0,410 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли триэтиламин (0,070 мл, 0,492 ммоль). Затем добавляли триметилсилилизоцианат (0,308 мл, 2,05 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор Na2CO3 (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут. Органическую фазу отделяли, промывали рассолом и сушили (безводным Na2SO4). Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением не совсем белого твердого вещества. Остаток очищали хроматографией [система Teledyne Isco CombiFlash Rf, картридж RediSep Rf силикагель 24g, градиентное элюирование: от CH2Cl2 до CH2Cl2-MeOH (95:5) за 10 CV (10 объемов колонки)] с получением очищенного целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,089 г, 44%). ЖХ/МС: Rt составляет 378 минуты, m/z 494 [M+H]+.
Подготовительный пример 17: 3-(4-(5-(3,4-Дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-3-ол
Получали согласно способам, описанным в Подготовительном примере 12 и Подготовительном примере 13, используя 1,2-дихлор-3-(трифторметил)-5-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)бензол. Подготовительный пример 18: 5-(3,4-Дихлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(4-(3-фторазетидин-3-ил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол
Получали согласно способам, описанным в Подготовительных примерах 12, 14 и 15, используя 1,2-дихлор-3-(трифторметил)-5-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)бензол. 1H ЯМР (DMSO-d6) δ м.д.: 8.20 (1Н), 7.93 (1Н), 7.86 (2Н), 7.75 (2Н), 4.62-4.36 (6Н); m/z (химическая ионизация (ХИ)) 501 [М+Н]+.
Пример 24: Циклопропил(3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-гидроксиазетидин-1-ил)метанон
Соединение получали из соединения Подготовительного примера 17 согласно способу, описанному в Примере 6, используя циклопропилкарбоксилхлорид вместо циклопропанкарбонилхлорида. Выход 112 мг (88%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.96 (d, 1Н), 7.85 (d, 1Н), 7.71 (m, 2Н), 7.62 (m, 2Н), 4.51 (m, 2H), 4.29 (m, 2Н), 4.16 (d, 1H), 3.95(s, 1H), 3.73 (d, 1Н), 1.47 (m, 1Н), 1.01 (m, 2Н), 0.82 (m, 2Н). ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,564 минуты, МС: вычислено для (C24H18Cl2F6N2O3) 566,06, найдено 567,0 М+Н.
Пример 25: Циклобутил (3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-гидроксиазетидин-1-ил)метанон
Соединение получали из соединения Подготовительного примера 17 согласно способу, описанному в Примере 6, используя циклобутанкарбонилхлорид вместо цикпопропанкарбонилхлорида. Выход 111 мг (85%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.96 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 4.37-4.21 (m, 4H), 4.15 (m, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.06-1.83 (m, 2H). ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,650 минуты, МС: вычислено для (C25H20Cl2F6N2O3) 580,08, найдено 581,0 М+Н.
Пример 26: 3-(4-(5-(3,4-Дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фтор-N-метилазетидин-1-карбоксамид
Соединение получали из соединения Подготовительного примера 18 согласно способу, описанному в Примере 6, используя метилизоцианат вместо цикпопропанкарбонилхлорида. Выход 132 мг (94%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.96 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.50-4.39 (m, 2H), 4.28-4.11 (m, 4H), 3.72 (d, 1H), 2.86 (d, 3H). ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,090 минуты, МС: вычислено для (C22H16Cl2F7N3O2) 557,05, найдено 558,0 М+Н.
Пример 27: 3-(4-(5-(3,4-Дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-N-этил-3-фторазетидин-1-карбоксамид
Соединение получали из соединения Подготовительного примера 18 согласно способу, описанному в Примере 6, используя этилизоцианат вместо циклопропанкарбонилхлорида. Выход 141 мг (98%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.96 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.49-4.38 (m, 2H), 4.27-4.11 (m, 4H), 3.72 (d, 1H), 3.31 (m, 2H), 1.18 (t, 3Н). ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,133 минуты, МС: вычислено для (C23H18Cl2F7N3O2) 571,01, найдено 572,0 М+Н.
Пример 28: N-Циклопропил-3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-карбоксамид
Соединение получали из соединения Подготовительного примера 18 согласно способу, описанному в Примере 6, используя циклопропилизоцианат вместо циклопропанкарбонилхлорида. Выход 142 мг (97%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.96 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 4.55-4.38 (m, ЗН), 4.29-4.19 (m, 2H), 4.16 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 2.64 (m, 1H), 0.78 (m, 2H), 0.55 (m, 2H). ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,152 минуты, МС: вычислено для (C24H18Cl2F7N3O2) 583,07, найдено 584,0 М+Н.
Пример 29: 3-(4-(5-(3,4-Дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-N-этил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамид
Соединение получали из соединения Подготовительного примера 17 согласно способу, описанному в Примере 6, используя этилизоцианат вместо циклопропанкарбонилхлорида. Выход 50 мг (94%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 4.21-4.11 (m, 6H), 3.90 (s, 1H), 3.70 (d, 1Н), 3.26 (q, 2H), 1.13 (t, 3H). ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,179 минуты, МС: вычислено для (C23H19Cl2F6N3O3) 569, найдено 570 М+Н.
Пример 30: N-Циклопропил-3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамид
Соединение получали из соединения Подготовительного примера 17 согласно способу, описанному в Примере 6, используя циклопропанкарбонилхлорид. Выход 51 мг (94%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.94 (s, 1Н), 7.83 (s, 1Н), 7.68 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 4.49 (s, 1Н), 4.23-4.18 (m, 4H), 4.13 (d, 1Н), 3.70 (d, 1Н), 3.3.8 (s, 1Н), 2.63-2.59 (m, 1Н), 0.76-0.72 (m, 2H), 0.53-0.49 (m, 2H). ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,481 минуты, МС: вычислено для (C24H19Cl2F6N3O3) 581, найдено 582 М+Н.
Подготовительный пример 19: 3-(4-(5-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-3-ол
Получали согласно способам, описанным в Подготовительном примере 12 и Подготовительном примере 13, используя 1,3-бис(трифторметил)-5-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)бензол.
Подготовительный пример 20: 5-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-3-(4-(3-фторазетидин-3-ил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол
Получали согласно способам, описанным в Подготовительных примерах 12, 14 и 15, используя 1,3-бис(трифторметил)-5-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)бензол. 1H ЯМР (DMSO-d6) δ м.д.: 8.36 (1Н), 8.22 (2Н), 7.87 (2Н), 7.76 (2Н), 4.62-4.42 (6Н); m/z (ХИ) 501 [M+H]+.
Пример 31: 3-(4-(5-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фтор-N-метилазетидин-1-карбоксамид
Соединение получали из соединения Подготовительного примера 20 согласно способу, описанному в Примере 6, используя метилизоцианат вместо циклопропанкарбонилхлорида. Выход 131 мг (94%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 8.10 (s, 2Н), 7.98 (s, 1Н), 7.75 (d, 2Н), 7.57 (d, 2Н), 4.50-4.39 (m, 2Н), 4.28-4.17 (m, 4H), 3.76 (d, 1Н), 2.86 (d, 3H). ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,015 минуты, МС: вычислено для (C23H17F10N3O2) 557,12, найдено 558,0 М+Н.
Пример 32: 3-(4-(5-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-N-этил-3-фторазетидин-1-карбоксамид
Соединение получали из соединения Подготовительного примера 20 согласно способу, описанному в Примере 6, используя этилизоцианат вместо циклопропанкарбонилхлорида. Выход 131 мг (92%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 8.10 (s, 2Н), 7.98 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.50-4.39 (m, 2H), 4.27-4.16 (m, 4H), 3.76 (d, 1H), 3.31 (m, 2H), 1.18 (t, 3Н). ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,089 минуты, МС: вычислено для (C24H19F10N3O2) 571,13, найдено 572,0 М+Н.
Пример 33: 3-(4-(5-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-N-циклопропил-3-фторазетидин-1-карбоксамид
Соединение получали из соединения Подготовительного примера 20 согласно способу, описанному в Примере 6, используя циклопропилизоцианат вместо циклопропанкарбонилхлорида. Выход 141 мг (96%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 8.10 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.55-4.39 (m, 3Н), 4.28-4.18 (m, 3Н), 3.77 (d, 1H), 2.65 (m, 1H), 0.78 (m, 2H), 0.55 (m, 2H). ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,086 минуты, МС: вычислено для (C25H19F10N3O2) 583,13, найдено 584,0 М+Н.
Пример 34: 3-(4-(5-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-N-циклопропил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамид
Соединение получали из соединения Подготовительного примера 19 согласно способу, описанному в Примере 6, используя циклопропилизоцианат вместо циклопропанкарбонилхлорида. Выход 119 мг (89%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 8.10 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 4.57 (d, 1H), 4.28-4.16 (m, 6H), 3.77 (d, 1H), 2.61 (m, 1H), 0.74 (m, 2H), 0.52 (m, 2H). ЖХ/МС: время удерживания составляет 2,989 минуты, МС: вычислено для (C25H20F9N3O3) 581,14, найдено 582,0 М+Н.
Подготовительный пример 21: 3-(4-(5-(3-Хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-3-ол
Получали согласно способам, описанным в Подготовительном примере 12 и Подготовительном примере 13, используя 1-хлор-3-(трифторметил)-5-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)бензол.
Подготовительный пример 22: 5-(3-Хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(4-(3-фторазетидин-3-ил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол
Получали согласно способам, описанным в Подготовительных примерах 12, 14 и 15, используя 1-хлор-3-(трифторметил)-5-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)бензол. 1H ЯМР (DMSO-d6) δ м.д.: 8.10 (1Н), 7.99 (1Н), 7.87-7.85 (3Н), 7.75 (2Н), 4.62-4.37 (6Н); m/z (ХИ) 467 [М+Н]+.
Пример 35: 3-(4-(5-(3-Хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-N-этил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамид
Соединение получали из соединения Подготовительного примера 21 согласно способу, описанному в Примере 6, используя этилизоцианат вместо циклопропанкарбонилхлорида. Выход 121 мг (90%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.84 (s, 1Н), 7.77 (m, 1Н), 7.74-7.68 (m, 3Н), 7.66-7.62 (m, 2Н), 4.22-4.13 (m, 6Н), 3.74 (d, 1Н), 3.30 (m, 2H), 1.16 (t, 3H). ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,312 минуты, МС: вычислено для (C23H20ClF6N3O3) 535,11, найдено 536,0 М+Н.
Пример 36: 3-(4-(5-(3-Хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-N-этил-3-фторазетидин-1-карбоксамид
Соединение получали из соединения Подготовительного примера 22 согласно способу, описанному в Примере 6, используя этилизоцианат вместо циклопропанкарбонилхлорида. Выход 133 мг (99%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.84 (s, 1Н), 7.79-7.68 (m, 4H), 7.57 (d, 2H), 4.49-4.38 (m, 2H), 4.27-4.12 (m, 4H), 3.74 (d, 1Н), 3.32 (m, 2H), 1.18 (t, 3H). ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,571 минуты, МС: вычислено для (C23H19ClF7N3O2) 537,11, найдено 538,0 М+Н.
Пример 37: 3-(4-(5-(3-Хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-N-циклопропил-3-фторазетидин-1-карбоксамид
Соединение получали из соединения Подготовительного примера 22 согласно способу, описанному в Примере 6, используя циклопропилизоцианат вместо циклопропанкарбонилхлорида. Выход 131 мг (95%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.83 (s, 1Н), 7.79-7.68 (m, 4H), 7.56 (d, 2H), 4.55-4.39 (m, 3H), 4.29-4.20 (m, 2H), 4.16 (d, 1Н), 3.74 (d, 1Н), 2.65 (m, 1Н), 0.78 (m, 2H), 0.55 (m, 2H). ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,574 минуты, МС: вычислено для (C22H17ClF7N3O2) 549,11, найдено 550,0 М+Н.
Пример 38: 3-(4-(5-(3-Хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фтор-N-метилазетидин-1-карбоксамид
Соединение получали из соединения Подготовительного примера 22 согласно способу, описанному в Примере 6, используя метилизоцианат вместо циклопропанкарбонилхлорида. Выход 126 мг (96%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.79-7.68 (m, 4H), 7.57 (d, 2H), 4.50-4.39 (m, 2H), 4.28-4.12 (m, 4H), 3.74 (d, 1H), 2.86 (d, 3H). ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,487 минуты, МС: вычислено для (C22H17ClF7N3O2) 523,09, найдено 524,0 М+Н.
Пример 39: 1-(3-(4-(5-(3,5-Дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)этанон
К раствору 5-(3,5-дихлорфенил)-3-(4-(3-фторазетидин-3-ил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазола (Подготовительный пример 15, 200 мг, 0,462 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли триэтиламин (0,192 мл), а затем уксусный ангидрид (50,2 мкл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Раствор разбавляли водой и оставляли перемешиваться в течение 10 минут. Смесь пропускали через фазоразделитель ISCO Phase Separator. Органическую фазу обдували потоком азота, затем помещали в глубокий вакуум с образованием 200 мг белой пены (91%-ный выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 2.01 (s, 3H), 3.73 (d, 1H), 3.92 (qd, 1H), 4.12 (d, 1H), 4.32-4.56 (m, 3H), 4.59-4.70 (m, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.52-7.59 (m, 4H), 7.76 (d, 2H), ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,510 мин; МС: вычислено для (C21H16Cl2F4N2O2) 474,052, найдено 475,0 М+Н.
Пример 40: Циклопропил (3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)метанон
Соединение получали из соединения Подготовительного примера 16 согласно способу, описанному в Примере 6, используя циклопропилизоцианат вместо циклопропанкарбонилхлорида. Выход: 87% стекловидного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 0.85 (t, Гц, 2Н), 1.06 (dd, 2H), 1.42-1.51 (m, 1H), 3.71 (d, 1H), 4.11 (d, 1H), 4.28-4.82 (m, 4H), 7.53-7.64 (m, 4H), 7.75 (d, 2H), ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,675 минуты; МС; вычислено для (C23H17Cl2F5N2O2) 518,059, найдено 519 М+Н.
Пример 41: 2-Циклопропил-1-(3-(4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)этанон
Соединение получали из соединения Подготовительного примера 15 согласно способу, описанному в Примере 12, используя 2-циклопропилуксусную кислоту вместо масляной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. -0.04-0.04 (m, 2H), 0.41 (d, 2H), 0.86-0.92 (m, 1H), 1.95 (d, 2H), 3.51 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 4.12-4.46 (m, 4H), 7.24 (t, 1H), 7.30-7.37 (m, 4H), 7.54 (d, 2H), ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,682 минуты; МС: вычислено для (C24H20Cl2F4N2O2) 514,084, найдено 515,0 [M+H]+.
Пример 42: 3-(3-(4-(5-(3,5-Дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил
Соединение приготавливали из соединения Подготовительного примера 15 согласно способу, описанному в Примере 12, используя 2-цианоуксусную кислоту вместо масляной кислоты с получением стекловидного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 3.41 (s, 1H), 3.73 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 4.41-4.72 (m, 4H), 4.76-4.86 (m, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.54-7.58 (m, 4H), 7.78 (d, 2H); MC: вычислено для (C22H15Cl2F4N3O2) 499,048, найдено 500,0 [M+H]+.
Пример 43: 1 -(3-(4-(5-(3,5-Дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-он
Соединение получали из соединения Подготовительного примера 15 согласно способу, описанному в Примере 6, используя 3,3,3-трифторпропаноилхлорид вместо циклопропанкарбонилхлорида. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 3.09 (q, 2H), 3.64 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 4.39-4.63 (m, 4H), 7.37 (t, 1H), 7.44-7.46 (m, 4H), 7.76 (d, 2H); MC: вычислено для (C22H15Cl2F7N2O2) 543,266, найдено 544,0 [M+H]+.
Пример 44: 1-(3-(4-(5-(3,5-Дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метоксиэтанон
Соединение приготавливали из соединения Подготовительного примера 15 согласно способу, описанному в Примере 6, используя 2-метоксиацетилхлорид вместо циклопропанкарбонилхлорида с получением белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 3.44 (s, 3H), 3.73 (d, 1H), 4.09-4.14 (m, 3H), 4.37-4.63 (m, 3H), 4.65-4.85 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.51-7.60 (m, 4H), 7.76 (d, 2H); MC: вычислено для (C22H18Cl2F4N3O3) 505,295, найдено m/z (ИЭР) 506,0 [М+H]+.
Пример 45: 1-(3-(4-(5-(3,5-Дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)пропан-1-он
Соединение приготавливали из соединения Подготовительного примера 15 согласно способу, описанному в Примере 6, используя пропионилхлорид вместо циклопропанкарбонилхлорида с получением белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 1.14-1.25 (m, 3H), 2.24 (m, 2H), 3.73 (d, 1H), 4.11 (d, 1H), 4.32-4.67 (m, 4H), 7.46 (t, 1H), 7.52-7.60 (m, 4H), 7.76 (d, 2H); MC: вычислено для (C22H18Cl2F4N2O2) 489,296, найдено m/z (ИЭР) 490,0 [M+H]+.
Пример 46: 1-(3-(4-(5-(3,5-Дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)бутан-1-он
Соединение приготавливали из соединения Подготовительного примера 15 согласно способу, описанному в Примере 6, используя бутирилхлорид вместо циклопропанкарбонилхлорида с получением белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 1.01 (t, 3H), 1.73 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 3.73 (d, 1H), 4.11 (d, 1H), 4.33-4.66 (m, 4H), 7.46 (t, 1H), 7.53-7.58 (m, 4H), 7.76 (d, 2H); MC: вычислено для (C23H20Cl2F4N2O2) 503,323, найдено m/z (ИЭР) 503,0 [M+H]+.
Примеры 47-82
Примеры, приведенные ниже в Таблице 1, получали в следующих условиях:
.
Изоксазолинфенилазетидин (0,05 ммоль) растворяли в диметилформамиде (0,5 мл). Смесь добавляли к соответствующей кислоте (0,2 ммоль) с последующим добавлением раствора гексафторфосфата O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (0,10 ммоль) в диметилформамиде (0,5 мл) и Et3N (0,5 ммоль). Полученную смесь встряхивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Растворитель удаляли перегонкой под вакуумом, и неочищенный продукт очищали препаративной ЖХВД (Waters,Gemini NX C18 21×100 мм, 5 мкм, подвижная фаза А: 0,1% TFA в H2O, подвижная фаза В: ацетонитрил, линейный градиент: от 30% В до 100% в течение 8 минут, удерживание в течение 1 минуты, 20 мл/мин, пики собирали по массе). Приведенные ниже значения времени удерживания (RT) получали с использованием следующего способа анализа: Agilent 1200, колонка: Gemini NX C18 4,6×50 мм, 3 мкм, подвижная фаза А: 0,1% TFA в H2O, подвижная фаза В: ацетонитрил, линейный градиент: от 30% В до 100% в течение 5 минут, удерживание в течение 1 минуты, 1,5 мл/мин.
означает точку присоединения, RT - время удерживания
Следующие названия согласно номенклатуре ИЮПАК для Примеров (47-82) из Таблицы 1 включают: 5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-{4-[1-(циклобутилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (47); 5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-{4-[1-(циклопропилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (48); 5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-[4-(3-фтор-1-изобутирилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (49); 3-[4-(1-бутирил-3-фторазетидин-3-ил)фенил]-5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (50); 5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-[4-(3-фтор-1-пропионилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (51); 3-[4-(1-ацетил-3-фторазетидин-3-ил)фенил]-5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (52); 3-[3-(4-{5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-3-фторазетидин-1-ил]-3-оксопропаннитрил (53); 1-[(3-{4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)карбонил]циклопропанол (54); 1-[(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)карбонил]циклопропанол (55); 3-{4-[3-фтор-1-(метоксиацетил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (56); 3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-1-изобутирилазетидин-3-ол (57); 1-бутирил-3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)азетидин-3-ол (58); 5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-{4-[1-(циклопропилацетил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (59); 2-[3-(4-{5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-3-фторазетидин-1-ил]-2-оксоэтанол (60); 5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-(4-{3-фтор-1-[(метилтио)ацетил]азетидин-3-ил}фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (61); 5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-{4-[1-(циклобутилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (62); 3-[3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-3-фторазетидин-1-ил]-3-оксопропанамид (63); N-(1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-3-фторазетидин-1-карбонил)циклопропил)формамид (64); 1-[(3-фтор-3-{4-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-1-ил)карбонил]цикпопропанол (65); 5-(3,5-дихлорфенил)-3-{4-[3-фтор-1-(3-метилбутаноил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (66); 3-(4-{3-фтор-1-[(метилтио)ацетил]азетидин-3-ил}фенил)-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (67); 3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-1-пропионилазетидин-3-ол (68); 5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-{4-[1-(циклопропилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (69); 5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-{4-[3-фтор-1-(1Н-пиразол-3-илкарбонил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (70); 4-{2-[3-(4-{5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-3-фторазетидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиридин (71); 5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-{4-[1-(циклопропилацетил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (72); 5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-3-[4-(3-фтор-1-пропионилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (73); 3-{4-[1-(циклопропилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (74); 3-[4-(1-ацетил-3-фторазетидин-3-ил)фенил]-5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (75); 5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-3-[4-(3-фтор-1-изобутирилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (76); 3-[3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-3-фторазетидин-1-ил]-3-оксопропаннитрил (77); 4-[(3-фтор-3-{4-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-1-ил)карбонил]пиридин (78); 5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-[4-(3-фтор-1-пропионилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (79); 3-{4-[1-(циклопентилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (80); 5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-3-(4-{3-фтор-1-[(метилтио)ацетил]азетидин-3-ил}фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (81) и 1-(циклопропилкарбонил)-3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-3-ол (82).
Подготовительный пример 23: Метил-3-бром-4-йодбензоат
Раствор метилового эфира 4-амино-3-бром-бензойной кислоты (5,0 г, 22,0 ммоль, Aldrich) в ацетоне (35 мл) обрабатывали 6М HCl (35 мл). Раствор охлаждали до 0°С и обрабатывали NaNO2 по каплям (1,84 г, 26,1 ммоль), растворенным в 10 мл воды. После перемешивания при 0°С в течение 2 часов реакционную смесь медленно обрабатывали йодидом калия (5,47 г, 32,6 ммоль), растворенным в 20 мл воды. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешиваться в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (2×150 мл). Объединенную органическую фазу сушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом. Остаток подвергали хроматографии (колонка Redi-Sep 80g) с элюированием от 100% гептана до EtOAc:гептан (20:80) и получением промежуточного соединения (4,1 г, 55%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3): 8.27 (1Н), 7.98 (1Н), 7.64 (1Н), 3.94 (3Н).
Подготовительный пример 24: (3-Бром-4-йодфенил)метанол
Раствор метил-3-бром-4-йодбензоата (Подготовительный пример 23, 4,3 г, 12,6 ммоль) в Chisel охлаждали под N2 до -78°С. DIBAL-H медленно добавляли к раствору, который перемешивали при -78°С в течение 45 минут, а затем оставляли достигать комнатной температуры. Затем реакционную смесь разбавляли 1М HCl (40 мл) и перемешивали в течение 30 минут. Далее реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали CH2Cl2. Органическую фазу сушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом с получением промежуточного соединения (3,2 г, 82%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3): 7.85 (1Н), 7.67 (1Н), 7.02 (1Н), 4.65 (2Н), 1.76 (1Н, ОН).
Подготовительный пример 25: 3-Бром-4-йодбензальдегид
Раствор (3-бром-4-йодфенил)метанола (Подготовительный пример 24, 3,1 г, 9,9 ммоль) в смеси CH2Cl2/вода (2:1, 225 мл) обрабатывали NaHCO3 (915 мг, 10,9 ммоль), NaBr (1060 мг, 10,2 ммоль) и свободным радикалом TEMPO (40 мг, 0,2 ммоль). Полученную смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли раствор NaOCl (0,8 мл, 10%-ный водный). Реакционную смесь при перемешивании оставляли достигать комнатной температуры. Через 30 минут анализ методом ТСХ указал на примерно 50%-ную конверсию до менее полярного пятна. Повторяли последовательность операций с использованием тех же самых эквивалентов реагентов. Анализ методом ТСХ (25:75 EtOAc:гептан) показал, что все еще есть непрореагировавшее исходное вещество. Реакционную смесь разделяли и органическую фазу при перемешивании обрабатывали 1.0х перйодинаном Десс-Мартина (2,1 г, 4,9 ммоль). Через 10 минут анализ методом ТСХ указал на полную конверсию до менее полярного пятна. Органическую фазу промывали насыщ. NaHCO3, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали с получением оранжевого твердого вещества. Неочищенное вещество подвергали хроматографии (колонка Redi-Sep 80g) с элюированием от 100% гептана до EtOAc/гептан (50:50) и получением промежуточного соединения (2,7 г, 87%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3): 9.94 (1Н), 8.10 (2Н), 7.50 (1Н).
Подготовительный пример 26: (Е/Z)-3-Бром-4-йодбензальдегид-оксим
К раствору 3-бром-4-йодбензальдегида (Подготовительный пример 25, 1000 мг, 3,2 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли NH2OH.HCl (345 мг, 4,8 ммоль) и воду (10 мл). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 1 часа, а затем оставляли перемешиваться в течение 18 часов при комнатной температуре. Для удаления ЕЮН реакционную смесь концентрировали под вакуумом. К остатку добавляли воду и экстрагировали EtOAc (2×75 мл). Объединенную органическую фазу сушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом с получением промежуточного соединения (1035 мг, 98%) в виде стекловидного вещества. M/z (ХИ)=326 [M+H]+.
Подготовительный пример 27: 3-(3-Бром-4-йодфенил)-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол
К раствору (Е/Z)-3-бром-4-йодбензальдегид-оксима (1000 мг, 3,1 ммоль) в DMF (25 мл) порциями добавляли NCS (Подготовительный пример 26, 500 мг, 3,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Анализ методом ТСХ (50:50 EtOAc:гептан) показывает немного менее полярное пятно без исходного вещества. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали водой (2×50 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением хлороксимного промежуточного соединения (1056 мг, 96%) в виде твердого вещества. Затем к этилацетатному (70 мл) раствору хлороксима (1000 мг, 2,8 ммоль) и 1,2,3-трихлор-5-(1,1,1-трифторпроп-2-ен-2-ил)бензола (765 мг, 2,8 ммоль) добавляли бикарбонат калия (310 мг, 3,1 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение по меньшей мере 48 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток подвергали хроматографии (колонка Redi-Sep 80g) с элюированием от 100% гептана до EtOAc:гептан (20:80) и получением промежуточного соединения (1,53 г, 92%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3): 7.95 (1Н), 7.88 (1Н), 7.65 (2Н), 7.33 (1Н),4.07(1Н), 3.67 (1Н).
Подготовительный пример 28: 1-Бензгидрил-3-(2-бром-4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-3-ол
В высушенную в печи колбу, содержащую 3-(3-бром-4-йодфенил)-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол
(Подготовительный пример 27, 1000 мг, 1,67 ммоль) в THF (25 мл) при -40°С медленно добавляли изопропилмагнийхлорид (1,7 мл 2,ОМ раствора). Реакционную смесь перемешивали при примерно -40°С в течение 1,5 под азотом. Медленно добавляли 1-бензгидрилазетидин-3-он (520 мг в 4 мл THF). Реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение еще 30 минут и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Перемешивание продолжали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным NH4Cl и экстрагировали EtOAc (2×75 мл). Объединенную органическую фазу сушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом. Неочищенную фазу подвергали хроматографии (колонка Redi-Sep 40g) с элюированием от 100% гептана до EtOAc:гептан (60:40), собирая промежуточное соединение (615 мг, 52%) в виде стекловидного вещества. 1H ЯМР (CDCl3): 7.87 (1Н), 7.66-7.63 (3Н), 7.45 (4Н), 7.36-7.21 (7Н), 4.39 (1Н), 4.07 (1 Н), 3.73-3.58 (5Н), 3.06 (1 H); m/z (ХИ) 711 [М+Н]+.
Подготовительный пример 29: 3-(4-(1-Бензгидрил-3-фторазетидин-3-ил)-3-бромфенил)-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол
Тригидрофторид триэтиламина (0,3 мл, 1,7 ммоль) и триэтиламин (0,11 мл, 0,8 мл) растворяли в дихлорметане (30 мл) и охлаждали до -78°С. К охлажденной смеси добавляли XtalFluor-E (310 мг, 1,4 ммоль), а затем 1-бензгидрил-3-(2-бром-4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-3-ол (Подготовительный пример 28, 600 мг, 0,8 ммоль). Охлаждение устраняли, и смесь при перемешивании оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 2 часов. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор карбоната натрия (100 мл) и органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха. Неочищенную фазу подвергали хроматографии (колонка Redi-Sep 40g) с элюированием от 100% гептана до EtOAc:гептан (20:80) и получением промежуточного соединения (523 мг, 87%) в виде стекловидного вещества. 1H ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 7.90 (1Н), 7.69-7.66 (3Н), 7.47-7.21 (11Н), 4.46 (1Н), 4.08 (1Н), 3.90-3.66 (5Н); m/z (ХИ) 713 [M+H]+.
Подготовительный пример 30: 3-(3-Бром-4-(3-фторазетидин-3-ил)фенил)-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол
К раствору 3-(4-(1-бензгидрил-3-фторазетидин-3-ил)-3-бромфенил)-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазола
(Подготовительный пример 29, 515 мг, 0,76 ммоль) в MeCN/DCM (5:1, 60 мл) при 0°С добавляли 1-хлорэтил-хлорформиат (275 мкл, 2,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до образования флегмы в течение 3 часов, затем при перемешивании оставляли охлаждаться до комнатной температуры в течение 18 часов. Потом реакционную смесь концентрировали под вакуумом, перерастворяли в безводном МеОН (50 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли диэтиловый эфир. Полученный осадок отфильтровывали, ополаскивали диэтиловым эфиром и сушили на воздухе с получением промежуточного соединения (365 мг, 87%) в виде твердого вещества. M/z (ХИ) 713 [М+Н]+.
Пример 83: (3-(2-Бром-4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(циклопропил)метанон
Получали из соединения Подготовительного примера 30 согласно способу, описанному в Примере 6. 1H ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 7.98 (1Н), 7.71 (1Н), 7.66 (2Н), 7.53 (1Н), 4.96-4.46 (4Н), 4.09 (1Н), 3.70 (1Н), 1.49 (1Н), 1.11-0.77 (4Н); m/z (ХИ) 615 [М+Н]+.
Пример 84: 2-(1-(Циклопропанкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил)-5-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)бензонитрил
К раствору (3-(2-бром-4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(циклопропил)метанона (Пример 83, 35 мг, 0,06 ммоль) в DMF добавляли ZnCN (15 мг, 0,12 ммоль) и реакционную смесь дегазировали с помощью продувки N2. Добавляли Pd(PPh3)4 (4 мг, 0,003 ммоль) и реакционную смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 150°С в течение 15 минут. Затем реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (75 мл). Органическую фазу сушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт подвергали хроматографии (колонка Redi-Sep 12g) с элюированием от 100% гептана до EtOAc:гептан (60:40) и получением конечного продукта (18 мг, 56%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 8.08 (1Н), 8.00 (1Н), 7.70 (1Н), 7.66 (2Н), 4.98-4.52 (4Н), 4.12 (1Н), 3.73 (1Н), 1.49 (1Н), 1.10-0.81 (4Н); m/z (ХИ) 560 [M+H]+.
Пример 85: 5-(3-Хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(4-(3-фтор-1-(метилсульфонил)азетидин-3-ил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол
К раствору 5-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(4-(3-фторазетидин-3-ил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазола (Подготовительный пример 22, 95 мг, 0,2 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли триэтиламин (0,15 мл, 1,1 ммоль) и DMAP (5 мг, 0,04 ммоль). Содержимое перемешивали в течение 30 минут, после чего добавляли метансульфонилхлорид (25 мг, 0,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали до примерно 3 мл при продувке азотом и непосредственно впрыскивали в колонку Redi-Sep 24g. Неочищенный материал подвергали хроматографии с элюированием от 100% гептана до EtOAc:гептан (30:70) и получением конечного продукта (95 мг, 94%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 7.85 (1Н), 7.79-7.77 (3Н), 7.72 (1Н), 7.64 (2Н), 4.50-4.42 (2Н), 4.34-4.27 (2Н), 4.18 (1Н), 3.76 (1Н), 3.03 (3Н); m/z (ХИ) 545 [М+Н]+.
Подготовительный пример 31: 2-Бром-4-(диэтоксиметил)-1-фторбензол
В 10 мл флакон, снабженный перемешивающим элементом, загружали 1 г 3-бром-4-фтор-бензальдегида, 2 мл триэтилортоформиата и 5 мл безводного этанола. Затем добавляли 50 мг трибромида тетрабутиламмония и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Анализ методом ТСХ указывает на полную конверсию в слегка менее полярный продукт. Неочищенную реакционную смесь вливают в NaHCO3 и экстрагируют этилацетатом (2×25 мл). Объединенные фазы сушат над MgSO4 и фильтруют через слой диоксида кремния. Растворители уменьшают в объеме под вакуумом и выделяют бесцветное масло (1 г). Диэтилацетальное промежуточное соединение используют как таковое на следующей стадии. 74%-ный выход.
Подготовительный пример 32: 1-Бензгидрил-3-(2-бром-4-(диэтоксиметил)фенил)азетидин-3-карбонитрил
2-Бром-4-(диэтоксиметил)-1-фторбензол (Подготовительный пример 31, 1 г) и 1-бензгидрилазетидин-3-карбонитрил (2,7 г) растворяли в безводном THF (4 мл). Затем полностью за один раз добавляли KHMDS (2,2 г). Раствор мгновенно стал темно-коричневым. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Анализ методом ЖХ-МС подтверждает полную конверсию в целевой продукт: [433] при примерно 3,31 мин и [505] при примерно 3,62 мин. Оба пика соответствуют целевому продукту: один представляет собой альдегид, а другой представляет собой ацеталь. Неочищенную реакционную смесь концентрировали до масла и загружали в картридж SiO2 80g, затем элюировали градиентом: 0-100% этилацетата в гептане. Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Полученное масло суспендировали в метаноле и обрабатывали ультразвуком в течение 30 секунд, и полученный белый порошок фильтруют и используют как таковой на следующей стадии. 55%-ный выход. ЖХ-МС [505].
Подготовительный пример 33: 3-(2-Бром-4-(диметоксиметил)фенил)азетидин-3-карбонитрил
Продукт из Подготовительного примера 32 (500 мг) растворяли в ацетонитриле и реакционную смесь охлаждали до 0°С, затем полностью за один раз добавляли хлорэтилхлорформиат (0,2 мл). Реакционную смесь нагревали до образования флегмы в течение 2 часов. Анализ методом ЖХ-МС указывает на образование целевого пика при примерно 2,329 мин [339], однако осталось некоторое количество исходного вещества. Добавляли другой эквивалент хлорэтилхлорформиата, и реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение еще одного часа при кипячении с обратным холодильником. Анализ методом ТСХ указывает на завершение реакции. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме, и полученное желтое масло растворяли в МеОН, и снова нагревали до образования флегмы в течение 30 минут. Анализ методом ТСХ указывает на полную конверсию до базисного пятна. Реакционную смесь концентрировали до масла, и добавляли 20 мл диэтилового эфира. Затем смолу обрабатывали ультразвуком в течение 15 минут, и твердое вещество фильтруют и анализируют. Анализ методом ЖХ-МС ([311] при примерно 2,036 мин) подтверждает целевой продукт, хотя этилацеталь вследствие нагревания до образования флегмы в метаноле уже представляет собой метилацеталь. Использовали как таковой на следующей стадии. Предполагали количественный выход.
Подготовительный пример 34: трет-Бутил-3-(2-бром-4-(диметоксиметил)фенил)-3-цианоазетидин-1-карбоксилат
Продукт Подготовительного примера 33 (300 мг) и boc ангидрид (252 мг) смешивали в CH2Cl2 (4 мл) и добавляли основание Хюнига (500 мкл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 часа, затем провели анализ методом ТСХ (50/50 этилацетат/гептан), который указал на завершение реакции. Неочищенную смесь концентрировали до масла и подвергали хроматографии на колонке SiO2 25g, элюируя градиентом: 0-100% этилацетата в гептане. Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Анализ методами ЖХ-МС и ЯМР подтверждает целевой продукт [m/z 411], используемый как таковой на следующей стадии. Смесь альдегида и диметоксиацеталя.
Подготовительный пример 35: трет-Бутил-3-(2-бром-4-((гидроксиимино)метил)фенил)-3-цианоазетидин-1-карбоксилат
Продукт Подготовительного примера 34 (320 мг) добавляли к 4 мл МеОН и добавляли 1 мл воды, а затем гидрохлорид гидроксиламина (85 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре; через 30 минут анализ методом ЖХ-МС указывает на образование нового пика при 2,976 мин, без ионизации. Через 60 минут анализ методом ЖХ-МС указывает на незначительное течение реакции, поэтому смесь нагревали до 65°С в течение 10 минут. Анализ методом ЖХ-МС указывает уже на полную конверсию в целевой продукт с массой [446] при примерно 3,165 мин. Неочищенную реакционную смесь концентрировали до минимального объема (белая суспензия), затем экстрагировали этилацетатом/NaHCO3. Этилацетатный слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, и полученную смолу анализируют посредством ЯМР. Показан целевой продукт, 300 мг, используемый как таковой на следующей стадии.
Подготовительный пример 36: трет-Бутил-3-(2-бром-4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-цианоазетидин-1-карбоксилат
Оксим из Подготовительного примера 35 (130 мг) смешивали с N-хлорсукцинимидом (50 мг) в этилацетате, и реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 15 минут. Анализ методом ЖХ-МС подтверждает образование целевого продукта (исходное вещество полностью исчезло). К реакционной смеси добавляли трихлорстирол (95 мг), а затем КНСО3 (63 мг). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Анализ методом ЖХ-МС указывает на завершение реакции. Смесь фильтровали через слой MgSO4, и желтый раствор концентрировали с получением твердого вещества. Анализ методом ЖХ-МС подтверждает целевой продукт с массой [553] при примерно 4,059 мин. Твердое вещество загружали в колонку диоксида кремния 25д и элюировали градиентом: 0-100% этилацетат/гептан. Целевые фракции концентрировали и собирали белый порошок. 95 мг. 46%-ный выход.
Подготовительный пример 37: 3-(2-Бром-4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-3-карбонитрил
Продукт из Подготовительного примера 36 (90 мг) растворяли в безводном метаноле. Добавляли метанольный раствор HCl (300 мкл) и нагревали до 65°С. Через 3 часа анализ методом ЖХ-МС показывает целевой продукт [m/z 553] при примерно 3,195 мин. Затем смесь концентрировали досуха и к твердому веществу добавляли диэтиловый эфир (6 мл). Полученную суспензию обрабатывали ультразвуком в течение 10 минут, а затем отфильтровывали мелкий белый порошок. Его использовали как таковой на следующей стадии. Анализ методом ЖХ-МС подтверждает целевой продукт [553]. 75 мг. 98%-ный выход.
Пример 86: 3-(2-Бром-4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-1-(циклопропанкарбонил)азетидин-3-карбонитрил
Продукт Подготовительного примера 37 (75 мг) растворяли в CH2Cl2 (5 мл) и добавляли основание Хюнига (74 мг, 97 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 минуты, затем добавляли циклопропанкарбонилхлорид (18,4 мг, 16 мкл) и смесь перемешивали в течение 15 минут. Анализ методом ЖХ-МС указывает на образование целевого продукта [m/z 621] при примерно 3,73 мин. Смесь концентрировали, загружали в колонку SiO2 25g и элюировали градиентом этилацетата в гептане (0-50% за 8 CV). Целевые фракции выделяли и концентрировали в вакууме. 60 мг, 62%-ный выход. ЯМР 400 МГц δ м.д.: 7.99 (s, 1Н), 7.74 (d, 1Н), 7.64 (s, 2H), 7.49 (d, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.73 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.68 (d, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.10-1.06 (m, 2H), 0.91-0.86 (m, 2H); ЖХ-МС: [m/z 621] @ 3,73 минуты.
Пример 87: 1-(Циклопропанкарбонил)-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-3-карбонитрил
Соединение Примера 86 (60 мг) растворяли в THF (2 мл) и затем по каплям добавляли Zn Rieke (цинк Рике) в THF (2 мл 0,7 н. раствора). Потом смесь обрабатывали ультразвуком в течение 5 минут. Анализ методом ЖХ-МС (THF с несколькими каплями уксусной кислоты) указывает на примерно 50%-ную конверсию. Добавляли еще 4 эквивалента Zn и снова обрабатывали ультразвуком в течение 15 минут. Анализ методом ЖХ-МС показывает, что реакция протекает с примерно 90%-ной конверсией. Затем добавляли примерно 200 мкл уксусной кислоты; реакционную смесь перемешивали в течение 2 минут, потом фильтровали через целит. Раствор концентрировали под вакуумом и оставшееся масло растворяли в этилацетате и промывали NaHCO3, затем сушили над MgSC>4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Оставшееся масло очищают обращенно-фазовой хроматографией. Выход 55 мг.Анализ методом ЖХ-МС подтверждает целевой продукт [m/z 542]. ЯМР 400 МГц δ м.д.: 7.78 (d, 2Н), 7.67 (d, 2Н), 7.66 (s, 2H), 4.99 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.71 (d, 1H), 1.45-1.39 (m, 1H), 1.10-1.06 (m, 2Н), 0.91-0.86 (m, 2H).
Подготовительный пример 38: трет-Бутиловый эфир 3-(4-формил-фенил)-азетидин-1-карбоновой кислоты
К перемешиваемой суспензии активированного цинка (5,636 г, 86,19 ммоль, 2 эквивалента) в сухом DMF (20 мл) добавляли дибромметан (1,89 г, 10,77 ммоль, 0,25 эквивалента), предварительно растворенный в сухом DMF (5 мл), и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 30 минут в атмосфере азота. Через 30 минут реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. К полученной реакционной смеси добавляли хлортриметилсилан (1,12 г, 10,77 ммоль, 0,25 эквивалента), предварительно растворенный в сухом DMF (5 мл), и перемешивали в течение 15 минут с последующим добавлением 3-йод-N-Вос-азетидина (15,24 г, 53,86 ммоль, 1,25 экв.), предварительно растворенного в сухом DMF (30 мл), и реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 30 минут в атмосфере азота. Реакционную смесь обрабатывали ультразвуком в течение 30 минут; во время обработки ультразвуком цинковый порошок равномерно суспендировался с предоставлением мутной реакционной смеси. К обработанной ультразвуком реакционной смеси (цинкату) добавляли 4-йодбензальдегид (10 г, 43,099 ммоль, 1 экв.), предварительно растворенный в сухом DMF (42 мл), а затем три-2-фурилфосфин (1,1 г, 4,73 ммоль, 0,1 экв.) и трис(дибензилиден-ацетон)-дипалладий(0) (1,18 г, 1,292 ммоль, 0,03 эквивалента). Полученную реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 18 часов в атмосфере азота. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ, используя 10% этилацетата в гексане, и осуществляли визуализацию в УФ свете (254 нм). 0,3 и 0,7 представляли собой контрольные точки для нового пятна и исходного вещества, соответственно. После максимального израсходования исходного вещества (18 часов) реакционную смесь гасили насыщенным хлоридом аммония (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением жидкости коричневого цвета (15 г, неочищенной). Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией, используя силикагели размером 100-200 меш. Целевое соединение элюировали 10% этилацетата в гексанах с получением 6,5 г (57,79%) жидкости коричневого цвета. 1H ЯМР и ЖХ-МС не противоречили друг другу. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 1.40 (s, 9H), 3.86-3.89 (m, 3H), 4.26-4.29 (m, 2H), 7.57 (d, J=8,04 Гц, 2Н), 7.90 (d, J=8,16 Гц, 2Н), 9.99 (s, 1H). ЖХ-МС (m/z):=262,30 (М+Н).
*** Активация цинка: цинковый порошок (5 г) перемешивали с 10%-ным раствором HCl (20 мл) в течение 5 минут при комнатной температуре и декантировали. Эту методику повторяли дважды и фильтровали через воронку Бюхнера, промывали водой (3×25 мл), ацетоном (2×20 мл), хорошо сушили в вакууме с получением активированного цинка (2 г).
Подготовительный пример 39: трет-Бутиловый эфир 3-[4-(гидроксиимино-метил)-фенил]-азетидин-1-карбоновой кислоты
К перемешиваемой суспензии mpem-бутилового эфира 3-(4-формил-фенил)-азетидин-1-карбоновой кислоты (Подготовительный пример 38, 6,5 г, 24,904 ммоль, 1 эквивалент) в смеси этанол:вода (1:1, 120 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (2,5 г, 37,356 ммоль, 1,5 эквивалента), а затем ацетат натрия (3,67 г, 44,82 моль, 1,8 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ, используя 20% этилацетата в гексане, и осуществляли визуализацию в УФ свете (254 нм). 0,32 и 0,67 представляли собой контрольные точки для нового пятна и исходного вещества, соответственно. После израсходования исходного вещества растворители выпаривали при пониженном давлении, и экстрагировали DCM (3×25 мл). После выпаривания летучих веществ получали светло-желтое твердое вещество (6,5 г, 94,51%). ЖХ-МС и 1H ЯМР не противоречили друг другу. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1.39 (s, 9H), 3.81 (уширенный s, 3H), 4.42 (уширенный s, 2Н), 7.36 (d, J=8 Гц, 2Н), 7.57 (d, J=8 Гц, 2H), 8.12 (s, 1H), 11.19 (s, 1H). ЖХ-МС (m/z):=277,30 (M+H).
Подготовительный пример 40: трет-Бутиловый эфир 3-{4-[5-(3,5-дихлор-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-фенил}-азетидин-1-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору mpem-бутилового эфира 3-[4-(гидроксиимино-метил)-фенил]-азетидин-1-карбоновой кислоты (Подготовительный пример 39, 1 г, 3,62 ммоль, 1,0 эквивалент) в DMF (6,0 мл) добавляли NCS (725,26 мг, 5,43 ммоль, 1,5 эквивалента) и нагревали до 50°С в течение 1 часа. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ, используя 5% метанола в дихлорметане. После полного израсходования исходного вещества реакционную смесь охлаждали до 0°С с последующим добавлением гидрокарбоната калия (543,18 мг, 5,43 ммоль, 1,5 эквивалента) и предварительно растворенного 1,3-дихлор-5-(1-трифторметил-винил)-бензола (1,04 г, 4,345 ммоль, 1,2 эквивалента) в растворе в DMF (4,0 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере азота. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ, используя 20% этилацетата в гексане, и осуществляли визуализацию в УФ свете (254 нм). 0,6 и 0,5 представляли собой контрольные точки для целевого продукта и исходного вещества. После израсходования исходного вещества реакционную смесь гасили водой (40 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3×50 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 1,50 г (неочищенного) вещества. После дополнительной очистки колоночной хроматографией (на нейтральной окиси алюминия) с использованием 10% этилацетата в гексане в качестве элюента получали не совсем белое твердое вещество (1,3 г, 69,84%). 1H ЯМР и ЖХ-МС не противоречили друг другу. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1.39 (s, 9H), 3.84 (m, 3Н), 4.25-4.38 (m, 4H), 7.47 (d, J=8 Гц, 2Н), 7.62 (d, J=1 Гц, 2Н), 7.71 (d, J=8 Гц, 2Н), 7.81 (t, J=2 Гц, 1H). ЖХ-МС (m/z):=513 (М-Н).
Подготовительный пример 41: Гидрохлоридная соль 3-(4-азетидин-3-ил-фенил)-5-(3,5-дихлор-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазола
Перемешиваемый раствор трет-бутилового эфира 3-{4-[5-(3,5-дихлор-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-фенил}-азетидин-1-карбоновой кислоты (Подготовительный пример 40, 1 г, 1,94 ммоль, 1 экв.) в МеОН (10 мл) продували HCl (г) при 0°С в течение 0,5 часа, а затем реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 70°С в течение 0,5 часа. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ; после полного израсходования исходного вещества реакционную смесь упаривали при пониженном давлении досуха с получением 1,15 г (неочищенного) вещества, которое промывали метил-трет-бутиловым эфиром (10 мл × 2) с получением 1,1 г (95,21%). 1H-ЯМР и ЖХ-МС не противоречили друг другу. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 4.05 (t, J=8 Гц, 2H), 4.15-4.21 (m, 1H), 4.24-4.39 (m, 4H), 7.55 (d, J=8 Гц, 2H), 7.62 (d, J=1 Гц, 2H), 7.74 (d, J=8 Гц, 2H), 7.81 (t, J=2 Гц, 1 Н), 8.99 (bs, 2H). ЖХ-МС (m/z):=415 (M+H).
Подготовительный пример 42: Гидрохлоридная соль 3-(4-(азетидин-3-ил)фенил)-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазола
Получали из соединения Подготовительного примера 39 с использованием методик, аналогичных методикам, изложенным в Подготовительных примерах 40 и 41, используя 1,2,3-трихлор-5-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)бензол вместо 1,3-дихлор-5-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)бензола. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 4.06 (t, J=17 Гц, 2H), 4.15-4.19 (m, 1H), 4.24-4.29 (m, 2H), 4.35 (t, J=18 Гц, 2H), 7.55 (d, J=8 Гц, 2H), 7.74 (d, J=8 Гц, 2H), 7.84 (s, 2H), 9.004 (bs, 2H). ЖХ-МС (m/z):=488,90 (M+H).
Пример 88: 1-(3-(4-(5-(3,5-Дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он
Соединение получали из соединения Подготовительного примера 41 с использованием методики, аналогичной методике, изложенной в Примере 6, используя изобутирилхлорид вместо циклопропанкарбонилхлорида. 1H ЯМР (DMSO-d6) δ м.д.: 7.81 (1H), 7.72 (2H), 7.63 (2H), 7.49 (2H), 4.59-3.81 (8Н), 1.0 (6Н); m/z (электрораспыление+ (ЭР+), химическая ионизация при атмосферном давлении (ХИАД), положит.) 485 [M+H]+.
Пример 89: 2-Метил-1-(3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)пропан-1-он
Указанное соединение получали из соединения Подготовительного примера 42 с использованием методики, аналогичной методике, изложенной в Примере 6, используя изобутирилхлорид вместо циклопропанкарбонилхлорида. 1HЯМР (DMSO-d6) δ м.д.: 7.84 (2Н), 7.72 (2Н), 7.50 (2Н), 4.59-3.84 (8Н), 1.0 (6Н); m/z (ЭИ+ХИАД, положит.) 519 [M+H]+.
Пример 90: Циклопропил-(3-(4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)метанон
Указанное соединение получали из соединения Подготовительного примера 41 с использованием методики, аналогичной методике, изложенной в Примере 6, используя изобутирилхлорид вместо циклопропанкарбонилхлорида. 1HЯМР (DMSO-d6) δ м.д.: 7.81 (1Н), 7.72 (2Н), 7.63 (2Н), 7.51 (2Н), 4.66-3.16 (8Н), 0.72 (4Н); m/z (ЭИ+ХИАД, положит.) 483 [M+H]+.
Пример 91: Циклопропил-(3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)метанон
Указанное соединение получали из соединения Подготовительного примера 42 с использованием методики, аналогичной методике, изложенной в Примере 6, используя изобутирилхлорид вместо циклопропанкарбонилхлорида. 1HЯМР (CDCl3) δ м.д.: 7.84 (2Н), 7.71 (2Н), 7.51 (2Н), 4.69-3.18 (8Н), 0.72 (4Н); m/z (ЭИ+ХИАД, положит.) 517 [M+H]+.
Пример 92: 1-(3-(4-(5-(3,5-Дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)этанон
Указанное соединение получали из соединения Подготовительного примера 41 с использованием методики, аналогичной методике, изложенной в Примере 1. 1HЯМР (CDCl3) δ м.д. 7.81 (1Н), 7.72 (2Н), 7.63 (2Н), 7.51 (2Н), 4.53-3.80 (7Н), 1.80 (ЗН); m/z (ЭИ+ХИАД, положит.) 457 [М+Н]+.
Пример 93: 1-(3-(4-(5-(3,4,5-Трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)этанон
Указанное соединение получали из соединения Подготовительного примера 42 с использованием методики, аналогичной методике, изложенной в Примере 1. 1HЯМР (CDCl3) δ м.д.: 7.84 (2Н), 7.71 (2Н), 7.50 (2Н), 4.53-3.83 (7Н), 1.80 (3Н); m/z (ЭИ+ХИАД, положит.) 491 [М+Н]+.
Подготовительный пример 43 - окисление сульфида до сульфоксида:
1-(3-(4-(5-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)-этанон (Пример 162)
Раствор (мета)перйодата натрия (49 мг, 0,23 ммоль) в смеси 1:1 метанол/вода (6 мл) охлаждали с помощью ледяной бани и добавляли по каплям через пипетку раствор 1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилтио)этанона (102 мг, 0,19 ммоль) в метаноле (приблизительно 2 мл). Образовывался осадок, и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ледяной бане на месте, медленно нагревая до температуры окружающей среды в течение ночи. По завершении реакционную смесь распределяли между водой (5 мл) и CH2Cl2 (5 мл). Водную фазу экстрагировали дополнительным количеством CH2Cl2 (2×5 мл). Органическую фазу собирали и конденсировали. Неочищенную фазу адсорбировали на диоксиде кремния и подвергали хроматографии на колонке диоксида кремния 12g, элюируя градиентом от 0% до 100% этилацетата в гептане. Фракции, содержащие целевое вещество, объединяли и концентрировали. К полученной пленке добавляли CH2Cl2 (приблизительно 100 мкл). Помещение колбы в условия глубокого вакуума на ночь привело к образованию белой пены. Выход 90 мг (86%). ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,317 минут; МС: вычислено для (C22H17Cl2F5N2O3S) 554,03, найдено 555,0 М+Н+.
Подготовительный пример 44: амидное сочетание параллельным химическим синтезом
Изоксазолинфенилазетидин (0,05 ммоль) растворяли в диметилформамиде (0,5 мл); этот раствор добавляли к соответствующей кислоте (0,1 ммоль) с последующим добавлением раствора гексафторфосфата O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония в диметилформамиде (0,5 мл) и триэтиламина (0,5 ммоль). Полученную смесь встряхивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Растворитель удаляли перегонкой под вакуумом и неочищенный продукт очищали препаративной ЖХВД. Пример получения этим препаративным способом показан ниже:
3-(4-(3-Фторазетидин-3-ил)фенил)-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (0,05 ммоль) растворяли в диметилформамиде (0,5 мл); этот раствор добавляли к масляной кислоте (0,1 ммоль) с последующим добавлением раствора гексафторфосфата O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония в диметилформамиде (0,5 мл) и триэтиламина (0,5 ммоль). Полученную смесь встряхивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Растворитель удаляли перегонкой под вакуумом и неочищенный продукт очищали препаративной ЖХВД с получением 3,2 мг 1-(3-фтор-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)бутан-1-она. МН+ 537; время удерживания 9,83 минут.
Подготовительный пример 45: образование мочевины параллельным химическим синтезом
Раствор изоксазолинфенилазетидина (0,05 ммоль) в DMF (1 мл) обрабатывали триэтиламином (0,20 ммоль). Добавляли раствор соответствующего изоцианата (0,055 ммоль) в DMF (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали препаративной ЖХВД. Пример получения этим препаративным способом показан ниже:
3-(4-(Азетидин-3-ил)фенил)-5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (0,05 ммоль) растворяли в DMF (1 мл); добавляли триэтиламин (0,20 ммоль), а затем раствор изоцианатометана. Полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали препаративной ЖХВД с получением 3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-М-метилазетидин-1-карбоксамида (11,2 мг), МН+ 540,1; время удерживания 6,14 минут.
Подготовительный пример 46: азидообразование
Азидные промежуточные соединения могут быть получены согласно следующей методике для 3-(4-(3-азидо-1-бензгидрилазетидин-3-ил)фенил)-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазола (промежуточное соединение для Примера 163).
К раствору 1,19 грамм (1,88 ммоль, 1,0 экв.) 1-бензгидрил-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-3-ола в 17 мл CH2Cl2 добавляли с помощью шприца 500 мкл (2,8 ммоль, 1,5 экв.) чистого диизопропилэтиламина с последующим добавлением 438 мг (2,5 ммоль, 1,3 экв.) твердого метилсульфонового ангидрида. После перемешивания в течение 3,5 часов при комнатной температуре аликвоту реакционной смеси помещали в 1,0 мл метанола и анализировали посредством ЖХ/МС. Хроматография показала, что исходное вещество израсходовано. Реакционную смесь разбавляли 20 мл CH2Cl2 и 20 мл насыщенного раствора NaHCO3. После перемешивания в течение 2 часов слои разделяли с помощью картриджа фазоразделителя Biotage Phase Separator. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением 1,29 грамм (96%-ный выход) промежуточного соединения 1-бензгидрил-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-3-ил-метансульфоната в виде светло-желтого твердого вещества. Образец 227 мг 1-бензгидрил-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-3-ил-метансульфоната (0,35 ммоль, 1,0 экв.) и 72,1 мг азида натрия (1,1 ммоль, 3,1 экв.) взвешивали в колбу объемом 100 мл, к которой добавляли 3 мл безводного DMSO. После перемешивания в течение 1,5 часов при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли 30 мл CH2Cl2 и 15 мл насыщенного раствора NaHCO3. После перемешивания этой смеси в течение 1 часа слои разделяли с помощью картриджа фазоразделителя Biotage Phase Separator. Водный слой промывали дополнительным количеством CH2Cl2 и объединенные органические слои концентрировали упариванием в потоке газообразного N2. Полученное неочищенное масло очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 100% CH2Cl2. Путем упаривания соответствующей фракции получили 144,5 мг продукта, представляющего собой 3-(4-(3-азидо-1-бензгидрилазетидин-3-ил)фенил)-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол, (63%-ный выход) в виде стекловидного желтого твердого вещества: МС 656 [М+Н]; ЖХВД: время удерживания 3,600 минут.
Подготовительный пример 47: хиральное разделение энантиомеров В качестве примера отделения индивидуального энантиомера от рацемической смеси, рацемическую смесь Примера 18 разделяли на хиральной колонке с получением соединения Примера 177 согласно следующей ЖХВД-методике хирального разделения: аналитическая сверхкритическая флюидная хроматография (СФХ) Berger, хиральная колонка IC 4,6×250 мм, 5 мкм, подвижная фаза (А) представляла собой СO2, и подвижная фаза (В) представляла собой 0,1% TEA в метаноле. Линейный градиент от 5% В до 65% В за 12 минут, 3 мл/мин при 100 бар (10 МПа). Препаративную СФХ осуществляли на колонке Berger Multigram с IC 30×250 мм, 5 мкм, с подвижной фазой (А) СO2 и подвижной фазой (В) метанол, изократическое элюирование 25% В при 100 мл/мин и 120 бар (12 МПа). Соединение Примера 172 представляет собой индивидуальный энантиомер из рацемата Примера 19. Соединение Примера 176 представляет собой индивидуальный энантиомер из рацемата Примера 24.
Условия ЖХВД, используемые для получения значений времени удерживания и масс для соединений Примеров в Таблицах 2, 3 и 4, основывались на следующих методиках. Каждое время удерживания в соответствующих таблицах перечислено с обозначениями «а», «b», «с», «d», «e» или «f». Каждый буквенный символ относится к условиям и способам разделения ЖХВД. Для способа «а» данные по масс-спектрам (МС) получали с использованием масс-спектрометра Agilent с химической ионизацией при атмосферном давлении. Способ: Acquity ЖХВД с хроматографией, осуществленной на колонке Waters ВЕН С18 (2,1×50 мм, 1,7 мкм) при 50°С. Подвижная фаза представляла собой бинарный градиент воды (содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты) и ацетонитрила (5-100% ацетонитрила за
время прогона 5 минут) при 254 нм. Для способа «b» ЖХВД с хроматографией осуществляли на колонке Gemini NX-50×4,60 mm, 5 мкм. Подвижная фаза представляла собой бинарный градиент буфера 10 мМ ацетата аммония (рН 4,6) и ацетонитрила (градиент: 10-100% ацетонитрила за время прогона 12 минут со скоростью потока 1 мл/мин) при 254 нм. Для способа «с» ЖХВД с хроматографией осуществляли на колонке Gemini NX-50×4,60 мм, 5 мкм. Подвижная фаза представляла собой бинарный градиент буфера 10 мМ ацетата аммония (рН 4,6) и ацетонитрила (градиент: 50-100% ацетонитрила за время прогона 4,5 минуты со скоростью потока 1 мл/мин) при 254 нм. Для способа «d» ЖХВД с хроматографией осуществляли на колонке Waters Alliance 2795 с ZQ MS-ESI+ с колонкой Gemini NX C18 4,6×100, 5 мкм. Подвижная фаза представляла собой бинарный градиент воды (содержащей 0,05% трифторуксусной кислоты) и ацетонитрила (градиент: 50-95% ацетонитрила за время прогона 12 минут, скорость потока 1 мл/мин) при 254 нм. Для способа «е» ЖХВД с хроматографией осуществляли на колонке Waters Alliance 2795 с ZQ MS-ESI+ с колонкой Gemini NX C18 4,6×150, 5 мкм. Подвижная фаза представляла собой бинарный градиент воды (содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты) и ацетонитрила (градиент: 50-95% ацетонитрила за время прогона 12 минут, скорость потока 1 мл/мин) при 254 нм. Для способа Т СФХ-хроматографию осуществляли на колонке Berger 2-EP 5 мкм, 4,6×250 мм. Подвижная фаза представляла собой бинарный градиент CO2 и 0,1% триэтиламина в МеОН (градиент: 5-65% 0,1% ТЕА в МеОН за время прогона 9 минут, скорость потока 3 мл/мин).
Используя методики, аналогичные изложенным в данном описании, были получены соединения (Примеры 94-185) формулы (2с), которые представлены в Таблице 2.
означает точку присоединения;
^ представляет собой индивидуальный энантиомер, выделенный на хиральной колонке;
nd означает «не определено»;
ЖХВД-способы а, b, с, d и е являются такими, как определено в данном описании.
Следующие названия соединений Примеров 94-185 из Таблицы 2 включают:
1-изобутирил-3-{4-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-3-ол (94); 3-{4-[3-фтор-1-(3,3,3-трифторпропаноил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (95); 3-{4-[1-(циклопропилацетил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (96); 3-[4-(1-бутирил-3-фторазетидин-3-ил)фенил]-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (97); 3-[4-(3-фтор-1-изобутирилазетидин-3-ил)фенил]-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (98); 3-[4-(3-фтор-1-пропионилазетидин-3-ил)фенил]-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (99); 5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-[4-(3-фтор-1-изобутирилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (100); 2-[3-(4-{5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-3-фторазетидин-1-ил]-2-оксоэтанол (101); 5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-{4-[1-(циклопентилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (102); 3-[4-(1-бутирил-3-фторазетидин-3-ил)фенил]-5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (103); 5-(3,5-дихлорфенил)-3-[4-(1-пропионилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (104); 1-[(3-{4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-1-ил)карбонил]циклопропанол (105); 5-(3,5-дихлорфенил)-3-{4-[1-(метоксиацетил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (106); 3-{4-[1-(циклопропилацетил)азетидин-3-ил]фенил}-5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)-фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (107); 3-[4-(1-ацетилазетидин-3-ил)фенил]-5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (108); 5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-3-[4-(1-пропионилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (109); 3-[4-(1-бутирилазетидин-3-ил)фенил]-5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (110); 3-[4-(1-бутирилазетидин-3-ил)фенил]-5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (111); 2-[3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)азетидин-1-ил]-2-оксоэтанол (112); 1-{[3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)азетидин-1-ил]карбонил}циклопропанол (113); 5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-3-(4-{1-[(метилтио)ацетил]азетидин-3-ил}фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (114); 5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-{4-[1-(циклопропилацетил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (115); 5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-{4-[1-(метоксиацетил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (116); 3-[3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)азетидин-1-ил]-3-оксопропаннитрил (117); 1-{[3-(4-{5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)азетидин-1-ил]карбонил}-циклопропанол (118); 5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-3-{4-[1-(метоксиацетил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (119); 5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-[4-(1-пропионилазетидин-3-ил)-фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (120); 3-[4-(1-бутирилазетидин-3-ил)фенил]-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (121); 5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-[4-(1-изобутирилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (122); 1-[(3-{4-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-1-ил)карбонил]циклопропанол (123); 3-[4-(1-пропионилазетидин-3-ил)фенил]-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (124); 3-(4-{1-[(метилтио)ацетил]азетидин-3-ил}фенил)-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (125); 3-{4-[1-(метоксиацетил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (126); 3-{4-[1-(циклопропилацетил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (127); 5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-(4-{1-[(метилтио)ацетил]азетидин-3-ил}фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (128); 5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-{4-[1-(метоксиацетил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (129); 1-[(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-1-ил)карбонил]-циклопропанол (130); 5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-[4-(1-пропионилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (131); 5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-[4-(1-изобутирилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (132); 5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-(4-{1-[(3,3-дифторазетидин-1-ил)карбонил]-3-фторазетидин-3-ил}фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (133); 3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-1-(3,3,3-трифторпропаноил)азетидин-3-ол (134); 5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-3-{4-[3-фтор-1-(3,3,3-трифторпропаноил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (135); 5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-(4-{3-фтор-1-[(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)карбонил]азетидин-3-ил}фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (136); N-[2-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)-2-оксоэтил]формамид (137); 4-[(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)карбонил]пиридазин (138); 1-[2-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)-2-оксоэтил]-1Н-1,2,4-триазол (139); 5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-(4-{3-фтор-1-[(метилсульфонил)ацетил]азетидин-3-ил}фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (140); 5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-{4-[3-фтор-1-(1Н-пиразол-1-илацетил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (141); 5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-{4-[3-фтор-1-(1,3-оксазол-5-илкарбонил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (142); 5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-{4-[1-(2,2-дифторпропаноил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (143); 1-{[3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-3-фторазетидин-1-ил]карбонил}азетидин-3-ол (144); 1-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)-2-метил-1-оксопропан-2-ол (145); 3-[4-(1-бут-3-еноил-3-фторазетидин-3-ил)-фенил]-5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (146); 2-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)-N,N-диметил-2-оксоэтансульфонамид (147); 5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-[4-(3-фтор-1-{[(трифторметил)тио]ацетил}азетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (148); 5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-{4-[3-фтор-1-(2-метоксипропаноил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (149); 5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-(4-{1-[(2,2-дифторциклопропил)карбонил]-3-фторазетидин-3-ил}фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (150); 3-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)-2-метил-3-оксопропан-1-ол (151); (2S)-4-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)-4-оксобутан-2-ол (152); 4-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)-4-оксобутан-2-ол (153); 3-{4-[3-хлор-1-(циклопропилкарбонил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (154); 3-{4-[3-хлор-1-(циклопропилкарбонил)азетидин-3-ил]фенил}-5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (155); 5-(3-хлорфенил)-3-{4-[1-(цикпопропилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (156); 3-{4-[5-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-1-(циклопропилкарбонил)-азетидин-3-ол (157); 3-{4-[1-(циклопропилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-[3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (158); (23)-1-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)-1-оксопропан-2-ол (159); (2R)-1-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)-1-оксопропан-2-ол (160); (2S)-4-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)-4-оксобутан-2-ол (161); 5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-(4-{3-фтор-1-[(метилсульфинил)ацетил]азетидин-3-ил}фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (162); 3-{4-[3-азидо-1-(циклопропилкарбонил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (163); 3-[4-(3-азидо-1-пропионилазетидин-3-ил)фенил]-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (164); 8-[2-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)-2-оксоэтил]этантиоат (165); 5-(3-фторфенил)-3-[4-(3-фтор-1-пропионилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (166); 5-(3-хлорфенил)-3-[4-(3-фтор-1-пропионилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (167); 5-(3,4-дихлорфенил)-3-[4-(3-фтор-1-пропионилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (168); 3-{4-[1-(циклопропилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-5-[3-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидроизоксазол (169); 5-(3-хлор-5-фторфенил)-3-{4-[1-(циклопропилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (170); 3-{4-[1-(циклопропилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(3,4-дифторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (171); 1 -(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-он (172); 3-{4-[1-(азетидин-1-илкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (173); 3-{4-[1-(азетидин-1-илкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (174); 3-{4-[1-(азетидин-1-илкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (175); 1-(циклопропилкарбонил)-3-{4-[(5К)-5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)-фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-3-ол (176); 5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-[4-(3-фтор-1-изобутирилазетидин-3-ил)-фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (177), {[2-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)-2-оксоэтил]сульфонил}ацетонитрил (178), 1-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фтор-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-фенил}-3-фтор-азетидин-1-ил)-3-метансульфонил-пропан-1-он (179), 1-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фтор-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-фенил}-3-фтор-азетидин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-этансульфонил)-этанон (180), диметиламид 2-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фтор-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-фенил}-3-фтор-азетидин-1-ил)-2-оксо-этансульфоновой кислоты (181), 2-бензолсульфонил-1-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фтор-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-фенил}-3-фтор-азетидин-1-ил)-этанон (182), 1-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фтор-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-фенил}-3-фтор-азетидин-1-ил)-2-метансульфонил-пропан-1-он (183), (1-циклопропанкарбонил-3-{4-[5-(3,4-дихлор-5-трифторметил-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-фенил}-азетидин-3-ил)-амид циклопропанкарбоновой кислоты (184) и (3-амино-3-{4-[5-(3,4-дихлор-5-трифторметил-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-фенил}-азетидин-1-ил)-циклопропил-метанон (185).
С использованием методик, аналогичных изложенным в данном описании, были получены соединения (Примеры 186-205) формулы (2d), которые представлены в Таблице 3.
означает точку присоединения;
nd означает «не определено»;
ЖХВД-способы a, b, c, d и е являются такими, как определено в данном описании.
Следующие названия согласно номенклатуре ИЮПАК для соединений Примеров 186-205 из Таблицы 3 включают:
3-фтор-3-{4-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-1-карбоксамид (186); N-циклопропил-3-{4-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-1-карбоксамид (187); N-циклопропил-3-{4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-1-карбоксамид (188); 3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-3-гидрокси-N-пропилазетидин-1-карбоксамид (189); 3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-3-гидрокси-N,N-диметилазетидин-1-карбоксамид (190); N-этил-3-{4-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-1-карбоксамид (191); 3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-N-метилазетидин-1-карбоксамид (192); 3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-N-метилазетидин-1-карбоксамид (193); 3-{4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-N-этилазетидин-1-карбоксамид (194); 3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-N-этилазетидин-1-карбоксамид (195); 3-(4-{5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-N-метилазетидин-1 -карбоксамид (196); 3-(4-{5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-N-циклопропилазетидин-1-карбоксамид (197); N-циклопропил-3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-1-карбоксамид (198); N-циклопропил-3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)азетидин-1-карбоксамид (199); 3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-3-фтор-N-(2,2,2-трифторэтил)азетидин-1-карбоксамид (200); 3-фтор-N,N-диметил-3-{4-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-1-карбоксамид (201); 3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-3-фтор-N,N-диметилазетидин-1-карбоксамид (202); 3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-3-фтор-N-(3,3,3-трифторпропил)азетидин-1-карбоксамид (203); 3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-3-фтор-N-оксетан-3-илазетидин-1-карбоксамид (204) и 3-азидо-N,N-диметил-3-{4-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-1-карбоксамид (205).
С использованием методик, аналогичным изложенным в данном описании, были получены соединения (Примеры 206-218) формулы (2е), которые представлены в Таблице 4.
ЖХВД-способы а, b, с, d и е являются такими, как определено в данном описании.
Следующие названия согласно номенклатуре ИЮПАК для соединений Примеров 206-218 из Таблицы 4 включают:
2-[1-(циклопропилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]-5-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]бензонитрил (206); 2-(1-ацетил-3-фторазетидин-3-ил)-5-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]бензонитрил (207); 5-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-[3-фтор-1-(3,3,3-трифторпропаноил)азетидин-3-ил]бензонитрил (208); 5-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-(3-фтор-1-пропионилазетидин-3-ил)бензонитрил (209); 5-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-(3-фтор-1-изобутирилазетидин-3-ил)бензонитрил (210); 5-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-(3-фтор-1-гликолоилазетидин-3-ил)бензонитрил (211); 2-(1-бутирил-3-фторазетидин-3-ил)-5-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]бензонитрил (212); 2-[1-(циклобутилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]-5-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]бензонитрил (213); 2-[1-(циклопентилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]-5-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]бензонитрил (214); 5-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-[3-фтор-1-(метоксиацетил)азетидин-3-ил]бензонитрил (215); 2-[1-(циклопропилацетил)-3-фторазетидин-3-ил]-5-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]бензонитрил (216); 5-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-(3-фтор-1-пентаноилазетидин-3-ил)бензонитрил (217) и 5-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-{3-фтор-1-[(метилтио)ацетил]-азетидин-3-ил}-бензонитрил (218).
Пример 219: 2-[1-(Циклопропилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]-5-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]пиридин
С использованием описанных выше методик 2-[1-(циклопропилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]-5-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]пиридин получали из 6-бромникотинальдегида и трет-бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилата. МС 533,80 [М-Н], ЖХВД: время удерживания 6,41 минут. ЖХВД-способ «b». 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) d 0.79-0.86 (m, 2H), 1.03-1.05 (m, 2H), 1.44-1.47 (m, 1H), 3.70 (d, J=16,88 Гц, 1H), 4.10 (d, J=17,28 Гц, 1H), 4.34-4.52 (m, 2H), 4.61 (dd, J=9,48, 22,36 Гц, 1H), 4.84 (dd, J=9,56, 20,32 Гц, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.07-8.11 (m, 1H), 8.85 (s, 1H).
Пример 220: (3-(4-(5-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(1-оксидотиэтан-3-ил)-метанон
Указанное соединение получали из соединения Подготовительного примера 16 согласно способу Примера 12, используя 1-оксид тиэтан-3-карбоновой кислоты вместо масляной кислоты. Выход 133 мг (70%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.69 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.47 (m, 2H), 4.67-4.32 (m, 4H), 4.09 (d, 1H), 3.91-3.64 (m, 4H), 3.60-3.33 (m, 2H). ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,355 минут, МС: вычислено для (C23H17Cl2F5N2O3S) 566,03, найдено 567,0 М+Н+.
Пример 221: (3-(4-(5-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(1,1-диоксидотиэтан-3-ил)-метанон
Раствор (3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(1-оксидотиэтан-3-ил)-метанона (30 мг) в метаноле (2 мл) добавляли к раствору оксона (160 мг) в воде (1 мл), охлажденному на ледяной бане. Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до температуры окружающей среды, затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Основную часть метанола удаляли при пониженном давлении, затем оставшуюся водную фазу экстрагировали DCM (2×5 мл). Органическую фазу собирали и конденсировали. Неочищенную фазу адсорбировали на диоксиде кремния и подвергали хроматографии на колонке диоксида кремния 4g, элюируя градиентом от 0% до 100% этилацетата в гептане. Фракции, содержащие целевое вещество, объединяли и концентрировали. Помещение колбы в условия глубокого вакуума на ночь привело к образованию белой пены. Выход 15,7 мг (51%). 1H ЯМР (DMSO-D6) δ 7.82 (m, 4H), 7.69 (m, 2H), 4.67 (d, 2H), 4.46-4.29 (m, 8H), 3.56-3.43 (m, 1H). ЖХ/МС: время удерживания составляет 3,455 минут, МС; вычислено для (C23H17Cl2F5N2O4S) 582,02, nd M+H+.
Пример 222: 1-(3-(4-(5-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-тион
1-(3-(4-(5-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он (500 мг, 1,9 ммоль) растворяли в толуоле (35 мл). Добавляли реагент Лавессона (790 мг, 1,9 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и оставляли перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Неочищенный остаток от фильтрата подвергали хроматографии (колонка Redi-Sep 40g), элюируя от 100% гептана до смеси 25:75 EtOA:гептан с получением продукта (415 мг, 80%) в виде твердого вещества. 1HЯМР (CDCl3): 7.77 (2Н), 7.61 (2Н), 7.54 (2Н), 4.68 (4Н), 4.12 (1Н), 3.72 (1Н), 2.88 (1Н), 1.28 (6Н); m/z (ХИ) 537 ([M+H]+.
Пример 223: (1-(3-(4-(5-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропилиден)-цианамид
1-(3-(4-(5-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-тион (325 мг, 0,6 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (15 мл) при 0°С и добавляли метилтрифлат (130 мкл, 1,2 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Затем раствор охлаждали до 0°С и добавляли по каплям раствор цианимида (54 мг, 1,2 ммоль) и основание Хюнига (220 мкл, 1,2 ммоль) в THF. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. К этому раствору добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали CH2Cl2. Органическую фазу сушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом. Неочищенную фазу подвергали хроматографии (колонка Redi-Sep 24g), элюируя от 100% гептана до смеси 50:50 EtOAc:гептан с получением продукта (104 мг, 31%) в виде твердого вещества. 1HЯМР (CDCl3): 7.79 (2Н), 7.61 (2Н), 7.54 (2Н), 4.68 (4Н), 4.12 (1Н), 3.72 (1Н), 3.44 (1Н), 1.38 (6Н); m/z (ХИ) 545 [М+Н]+.
Соединения Примеров 224 и 225 получали согласно способам и схемам, раскрытым в данном описании.
Пример 224: (1-(3-Фтор-3-{4-[5-(3,4,5-трихлор-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-фенил}-азетидин-1-ил)-2-метансульфонил-этанон
Пример 225: 1-(3-{4-[5-(3,4-Дихлор-5-трифторметил-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-фенил}-3-фтор-азетидин-1-ил)-2-метансульфонил-этанон
Данные ЯМР для выбранных соединений, как раскрыто в данном описании, представлены в Таблице 5.
В дополнение к предыдущему Примеру 225, следующие соединения могут быть получены согласно упомянутым выше Схемам и Подготовительным примерам, и они охватываются настоящим изобретением в данном описании. Такие соединения формулы (1) включают:
2,2-дихлор-1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)этанон; 1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-фтор-2-метилпропан-1-он; 1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-3-(метилтио)пропан-1-он; 1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-3-(метилсульфонил)пропан-1-он; (3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(тиэтан-3-ил)метанон; 1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-3,3,3-трифтор-2-метилпропан-1-он; 1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)пропан-1-он; 1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)пропан-1-он; (3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(1-(метилсульфонил)циклопропил)метанон; 5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-(4-(3-фтор-1-(1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ил)азетидин-3-ил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол; 1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-3,3-дифторпропан-1-он; 2-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-М-метил-2-оксоэтансульфонамид; 2-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-М-изопропил-2-оксоэтансульфонамид; 1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этанон; 1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он; (3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(тиэтан-2-ил)метанон; N-(1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)ацетамид; 1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-меркапто-2-метилпропан-1-он; 1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он; 1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-3-гидрокси-2,2-диметилпропан-1-он; 3-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2,2-диметил-3-оксопропаннитрил; 1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-3,3-дифторпропан-1-он; S-(1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)этантиоат; 1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метил-2-(метилтио)-пропан-1-он; 1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)пропан-1-он; 1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метил-1-оксопропан-2-сульфонамид; 1-(1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)мочевину; 1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)этанон; 1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон; 1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)-этанон; 1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1 -он; (3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-фенил}-3-фтор-азетидин-1-ил)-тиэтан-3-ил-метанон; (Е)-N-(1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропилиден)цианамид; 1-(3-фтор-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он; 3,3,3-трифтор-1-(3-фтор-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)пропан-1-он; 1-(3-фтор-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-(метилтио)этанон; 1-(3-фтор-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)этанон; 1-(3-фтор-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон; 1-(3-фтор-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)этанон; 1-(3-фтор-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он; (3-фтор-3-{4-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-фенил}-азетидин-1-ил)-тиэтан-3-ил-метанон; (3-фтор-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)(1-оксидотиэтан-3-ил)метанон; (1,1-диоксидотиэтан-3-ил)(3-фтор-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)метанон; (Е)-N-(1-(3-фтор-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-метилпропилиден)цианамид; 1-(3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он; циклопропил-(3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)метанон; 1-(3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-он; 1-(3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилтио)этанон; 1-(3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)-этанон; 1-(3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)-этанон; 1-(3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)-этанон; 1-(3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он; (3-{4-[5-(3,4-дихлор-5-трифторметил-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-фенил}-3-фторазетидин-1-ил)-тиэтан-3-ил-метанон; (3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(1-оксидотиэтан-3-ил)-метанон; (3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(1,1-диоксидотиэтан-3-ил)метанон; (Е)-N-(1-(3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропилиден)-цианамид; 1-(3-(4-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он; (3-(4-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(циклопропил)метанон; 1-(3-(4-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-он; 1-(3-(4-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилтио)этанон; 1-(3-(4-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)этанон; 1-(3-(4-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон; 1-(3-(4-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)этанон; 1-(3-(4-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1 -он; (3-{4-[5-(3-хлор-4-трифторметил-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-фенил}-3-фтор-азетидин-1-ил)-тиэтан-3-ил-метанон; (3-(4-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(1-оксидотиэтан-3-ил)-метанон; (3-(4-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(1,1-диоксидотиэтан-3-ил)-метанон; (E)-N-(1-(3-(4-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропилиден)цианамид; 1-(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он; циклопропил-(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1 -ил)метанон; 3,3,3-трифтор-1-(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)-фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)пропан-1-он; 1-(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-(метилтио)этанон; 1-(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)этанон; 1-(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон; 1-(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)этанон; 1-(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он; (3-фтор-3-{4-[5-трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-фенил}-азетидин-1-ил)-тиэтан-3-ил-метанон; (3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)(1-оксидотиэтан-3-ил)метанон; (1,1-диоксидотиэтан-3-ил)(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-метанон; (Е)-N-(1-(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-метилпропилиден)цианамид; 1-(3-(4-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он; циклопропил-(3-(4-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-метанон; 1-(3-(4-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-он; 1-(3-(4-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилтио)этанон; 1-(3-(4-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)-этанон; 1-(3-(4-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)-этанон; 1-(3-(4-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)-этанон; 1-(3-(4-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он; (3-{4-[5-(3,4-дифтор-5-трифторметил-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-фенил}-3-фтор-азетидин-1-ил)-тиэтан-3-ил-метанон; (3-(4-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(1-оксидотиэтан-3-ил)-метанон; (3-(4-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(1,1-диоксидотиэтан-3-ил)-метанон; (Е)-N-(1-(3-(4-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропилиден)-цианамид; 1-(3-(4-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он; (3-(4-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(циклопропил)метанон; 1-(3-(4-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-он; 1-(3-(4-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилтио)этанон; 1-(3-(4-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1 -ил)-2-(метилсульфинил)этанон; 1 -(3-(4-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон; 1-(3-(4-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)этанон; 1-(3-(4-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он; (3-{4-[5-(3-хлор-4-фтор-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-фенил}-3-фтор-азетидин-1-ил)-тиэтан-3-ил-метанон; (3-(4-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(1-оксидотиэтан-3-ил)метанон; (3-(4-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(1,1-диоксидотиэтан-3-ил)метанон; (Е)-N-(1-(3-(4-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропилиден)-цианамид; 1-(3-(4-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он; (3-(4-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(циклопропил)метанон; 1-(3-(4-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-он; 1-(3-(4-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилтио)этанон; 1-(3-(4-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)-этанон; 1-(3-(4-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)-этанон; 1-(3-(4-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)этанон; 1-(3-(4-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он; (3-{4-[5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-фенил}-3-фтор-азетидин-1-ил)-тиэтан-3-ил-метанон; (3-(4-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(1-оксидотиэтан-3-ил)метанон; (3-(4-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(1,1-диоксидотиэтан-3-ил)метанон; (Е)-N-(1-(3-(4-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропилиден)цианамид; 1-(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он; циклопропил(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)метанон; 3,3,3-трифтор-1-(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)пропан-1-он; 1-(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-(метилтио)этанон; 1-(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)этанон; 1-(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон; 1-(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)этанон; 1-(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он; (3-фтор-3-{4-[5-трифторметил-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-фенил}-азетидин-1-ил)-тиэтан-3-ил-метанон; (3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)(1-оксидотиэтан-3-ил)метанон; (1,1-диоксидотиэтан-3-ил)(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)метанон; (E)-N-(1-(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-метилпропилиден)цианамид; 2-(1-(циклопропанкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил)-5-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)бензонитрил; циклопропил-(3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-гидроксиазетидин-1-ил)-метанон; 1-(3-(5-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он; циклопропил-(3-(5-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)метанон; 1-(3-(5-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-он; 1-(3-(5-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилтио)этанон; 1-(3-(5-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)этанон; 1-(3-(5-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон; 1-(3-(5-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)этанон; 1-(3-(5-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он; (3-{5-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-пиридин-2-ил}-3-фтор-азетидин-1-ил)-тиэтан-3-ил-метанон; (3-(5-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)(1-оксидотиэтан-3-ил)метанон; (3-(5-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)(1,1-диоксидотиэтан-3-ил)метанон; (E)-N-(1-(3-(5-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропилиден)цианамид; 1-(3-фтор-3-(5-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он; циклопропил-(3-фтор-3-(5-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)метанон; 3,3,3-трифтор-1-(3-фтор-3-(5-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)пропан-1-он; 1-(3-фтор-3-(5-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)-2-(метилтио)этанон; 1-(3-фтор-3-(5-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)-этанон; 1-(3-фтор-3-(5-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)-этанон; 1-(3-фтор-3-(5-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)-этанон; 1-(3-фтор-3-(5-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он; (3-фтор-3-{5-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-пиридин-2-ил}-азетидин-1-ил)-тиэтан-3-ил-метанон; (3-фтор-3-(5-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)(1-оксидотиэтан-3-ил)метанон; (1,1-диоксидотиэтан-3-ил)(3-фтор-3-(5-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)-метанон; (E)-N-(1-(3-фтор-3-(5-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)-2-метилпропилиден)цианамид; 1-(3-(5-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он; циклопропил-(3-(5-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)метанон; 1-(3-(5-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-он; 1-(3-(5-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилтио)-этанон; 1-(3-(5-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)этанон; 1-(3-(5-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон; 1-(3-(5-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)этанон; 1-(3-(5-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он; (3-{5-[5-(3,4-дихлор-5-трифторметил-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-пиридин-2-ил}-3-фторазетидин-1-ил)-тиэтан-3-ил-метанон; (3-(5-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)(1-оксидотиэтан-3-ил)метанон; (3-(5-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)(1,1-диоксидотиэтан-3-ил)метанон; (Е)-N-(1-(3-(5-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропилиден)цианамид; 1-(3-(5-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он; (3-(5-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)(циклопропил)метанон; 1-(3-(5-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-он; 1-(3-(5-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилтио)этанон; 1-(3-(5-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)этанон; 1-(3-(5-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон; 1-(3-(5-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1 -ил)этанон; 1-(3-(5-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он; (3-{5-[5-(4-хлор-3-трифторметил-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-пиридин-2-ил}-3-фтор-азетидин-1-ил)-тиэтан-3-ил-метанон; (3-(5-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)(1-оксидотиэтан-3-ил)метанон; (3-(5-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)(1,1-диоксидотиэтан-3-ил)метанон; (E)-N-(1-(3-(5-(5-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропилиден)цианамид; 1-(3-фтор-3-(5-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он; циклопропил-(3-фтор-3-(5-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)метанон; 3,3,3-трифтор-1-(3-фтор-3-(5-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)-фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)пропан-1-он; 1-(3-фтор-3-(5-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)-2-(метилтио)этанон; 1-(3-фтор-3-(5-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)этанон; 1-(3-фтор-3-(5-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон; 1-(3-фтор-3-(5-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)этанон; 1-(3-фтор-3-(5-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он; (3-фтор-3-{5-[5-трифторметил-5-(3-трифторметил-фенил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-пиридин-2-ил}-азетидин-1-ил)-тиэтан-3-ил-метанон; (3-фтор-3-(5-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)(1-оксидотиэтан-3-ил)-метанон; (1,1-диоксидотиэтан-3-ил)(3-фтор-3-(5-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)метанон; (Е)-N-(1-(3-фтор-3-(5-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)-2-метилпропилиден)цианамид; 1-(3-(5-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он; циклопропил-(3-(5-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)метанон; 1-(3-(5-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-он; 1-(3-(5-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилтио)этанон; 1-(3-(5-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)этанон; 1-(3-(5-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон; 1-(3-(5-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)этанон; 1-(3-(5-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он; (3-{5-[5-(3,4-дифтор-5-трифторметил-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-пиридин-2-ил}-3-фторазетидин-1-ил)-тиэтан-3-ил-метанон; (3-(5-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)(1-оксидотиэтан-3-ил)метанон; (3-(5-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)(1,1-диоксидотиэтан-3-ил)метанон; (Е)-N-(1-(3-(5-(5-(3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропилиден)цианамид; 1-(3-(5-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он; (3-(5-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)(циклопропил)-метаном; 1-(3-(5-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-он; 1-(3-(5-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилтио)-этанон; 1-(3-(5-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)этанон; 1-(3-(5-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон; 1-(3-(5-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)этанон; 1-(3-(5-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он; (3-{5-[5-(3-хлор-4-фтор-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-пиридин-2-ил}-3-фторазетидин-1-ил)-тиэтан-3-ил-метанон; (3-(5-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)(1-оксидотиэтан-3-ил)метанон; (3-(5-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)(1,1-диоксидотиэтан-3-ил)метанон; (E)-N-(1-(3-(5-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропилиден)цианамид; 1-(3-(5-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он; (3-(5-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)(циклопропил)метанон; 1-(3-(5-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-он; 1-(3-(5-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилтио)этанон; 1-(3-(5-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)этанон; 1-(3-(5-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон; 1-(3-(5-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)этанон; 1-(3-(5-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он; (3-{5-[5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-пиридин-2-ил}-3-фторазетидин-1-ил)-тиэтан-3-ил-метанон; (3-(5-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)(1-оксидотиэтан-3-ил)метанон; (3-(5-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)(1,1-диоксидотиэтан-3-ил)метанон; (E)-N-(1-(3-(5-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропилиден)цианамид; 1-(3-фтор-3-(5-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он; циклопропил-(3-фтор-3-(5-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)метанон; 3,3,3-трифтор-1-(3-фтор-3-(5-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)пропан-1-он; 1-(3-фтор-3-(4-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-1,2-диазетидин-1-ил)-2-(метилтио)этанон; 1-(3-фтор-3-(5-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)-этанон; 1-(3-фтор-3-(5-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)-этанон; 1-(3-фтор-3-(5-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)-этанон; 1-(3-фтор-3-(5-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он; (3-фтор-3-{5-[5-трифторметил-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-пиридин-2-ил}-азетидин-1-ил)-тиэтан-3-ил-метанон; (3-фтор-3-(5-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)(1-оксидотиэтан-3-ил)-метанон; (1,1-диоксидотиэтан-3-ил)(3-фтор-3-(5-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)-метанон и (Е)-N-(1-(3-фтор-3-(5-(5-(трифторметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-1-ил)-2-метилпропилиден)цианамид, их стереоизомеры, их фармацевтически или ветеринарно приемлемые соли.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ АНАЛИЗЫ
Тестировали биологическую активность соединений по настоящему изобретению против блох, клещей, мух и/или вшей с использованием методик тестирования, описанных ниже.
Анализ подпитки жигалки коровьей малой (Haematobia irritans)
Соединения формулы (1) растворяли в DMSO и аликвоту добавляли к цитратной бычьей крови в покрытой мембраной чашке Петри. На каждую чашку Петри помещали приблизительно десять жигалок и покрывали. Указанных насекомых оставляли питаться на обработанной кровью ячейке. Насекомых держали при приблизительно 80°F (26,67°C) при минимум приблизительно 50%-ной относительной влажности. Насекомых проверяли на парализующее действие и летальность в моменты времени приблизительно 2 и 24 часа. Конечные данные регистрировали в виде 90%-ной летальной дозы (LD90) в мкг/мл. В данном анализе соединения Примеров 8-10, 28, 32-34, 36, 38, 54, 160, 168-69, 171, 209 и 221 демонстрировали LD90 менее или равное 0,3 мкг/мл. Кроме того, в данном анализе соединения Примеров 3-5, 11, 13-16, 20-22, 26-27, 31, 37, 40, 42, 45, 56, 59, 84-85, 87, 95, 99, 117, 137, 141, 145, 148, 152-53, 158, 162, 200, 206-07, 220 и 224 демонстрировали LD90 менее или равное 1 мкг/мл. Кроме того, в данном анализе соединения Примеров 1, 2, 6, 12, 46, 60, 65,69, 77, 98, 108, 112, 133, 135, 138, 140, 142-44, 147, 154, 163, 170, 179, 187, 193, 197, 199, 201-02, 204, 216, 219, 222 и 225 демонстрировали LD90 менее или равное 3 мкг/мл.
Анализ местного воздействия на жигалку осеннюю (Stomoxys calcitrans} Соединения формулы (1) растворяли в ацетоне и 1 мкл помещали на грудной отдел жигалки, находящейся под анестезией (n=10). Насекомых оставляли восстанавливаться и инкубировали в течение 24 часов при комнатной температуре. Насекомых проверяли на парализующее действие и летальность в моменты времени приблизительно 2 и 24 часа. Конечные данные регистрировали в виде 90%-ной летальной дозы (LD90) в мкг/насекомое. В данном анализе соединения Примеров 1 и 11 демонстрировали LD90 менее или равное 0,01 мкг/насекомое. Кроме того, в данном анализе соединения Примеров 2, 9, 12 и 99 демонстрировали LD90 менее или равное 0,03 мкг/насекомое. Кроме того, в данном анализе соединения Примеров 6, 16, 26, 28, 33, 36, 37 и 98 демонстрировали LD90 менее или равное 0,1 мкг/насекомое. Кроме того, в данном анализе соединения Примеров 3, 14, 19, 27, 46, 84, 91 и 188 демонстрировали LD90 менее или равное 1 мкг/насекомое.
Анализ подпитки зрелых особей блох (Ctenocephalidei felis) под мембраной
Соединения формулы (1) растворяли в DMSO и аликвоты добавляли к цитратной бычьей крови в покрытой мембраной чашке Петри, предварительно нагретой до 37°С. Пробирки для подпитки, содержащие приблизительно 30-35 зрелых особей блох, помещали на чашки Петри. Блох оставляли питаться в течение приблизительно 2 часов. Блох наблюдали в отношении парализующего действия и/или гибели в моменты времени приблизительно 2 и 24 часа. Конечные данные регистрировали в виде 90%-ной летальной дозы (LD90) в мкг/мл. В данном анализе соединение Примера 10 демонстрировало LD90 менее или равное 0,03 мкг/мл. Кроме того, в данном анализе соединения Примеров 27 и 36 демонстрировали LD90 менее или равное 0,1 мкг/мл. Кроме того, в данном анализе соединения Примеров 4-5, 11, 19, 23, 28, 32-33, 38, 84, 104, 117, 131, 137, 141, 160-161, 167-169, 175, 215-216 и 221 демонстрировали LD90 менее или равное 0,3 мкг/мл. Кроме того, в данном анализе соединения Примеров 1-3, 6-8, 12-16, 20-22, 26, 31, 37, 40-41, 43, 45-56, 59-60, 68, 72-77, 82, 91, 95-101, 103, 106-107, 109-110, 113, 116, 119-121, 123-126, 128-130, 132-133, 135, 138, 140, 145-146, 148, 152-153, 158, 162-164, 170, 173-174, 176, 197-199, 201-202, 205-210, 212-213, 218-220 и 222-223 демонстрировали LD90 менее или равное 1 мкг/мл. Кроме того, в данном анализе соединения Примеров 17, 24-25, 29-30, 34-35, 39, 42, 44, 57-58, 61-65, 67, 69-70, 79-81, 87, 89, 94, 102, 105, 108, 111-112, 114-115, 118, 122, 127, 134, 136, 139, 142-144, 147, 154-157, 165-166, 171, 179, 186-196, 200, 203-204, 211, 214-215, 217 и 224-225 демонстрировали LD90 менее или равное 3 мкг/мл.
Анализ подпитки кровью аргасовых клещей (Ornithidorus turicata)
Соединения формулы (1) растворяли в диметилсульфоксиде (DMSO) и аликвоты добавляли к цитратной бычьей крови в покрытой мембраной чашке Петри. Эту чашку Петри затем помещали на нагревающий лоток. Приблизительно 5 клещей стадии нимфы помещали на мембрану, покрывали и оставляли питаться. Напитавшихся клещей удаляли и помещали на чашку Петри с песком. Напитавшихся клещей наблюдали в моменты времени приблизительно 24, 48 и 72 часа в отношении парализующего действия и/или гибели. Конечные данные записывали в виде ED100 (100%-ная эффективная доза) и/или LD100 (абсолютная смертельная доза) в мкг/мл. Положительный контроль представлял собой фипронил, a DMSO использовали в качестве отрицательного контроля. В данном анализе соединения Примеров 11, 19, 40, 169 и 175 демонстрировали ED100 менее или равное 0,003 мкг/см2. Кроме того, в данном анализе соединения Примеров 2-8, 10-17, 20-21, 26-28, 32-34, 36-38, 41-48, 50-54, 56, 59-60, 65-66, 68, 70, 72-74, 76, 84, 95-99, 103, 131, 133, 135, 141-143, 145-146, 155, 158, 165, 168, 171, 173-174, 202, 206, 209-210, 212-213, 215-216, 218-219 и 221 демонстрировали ED100 менее или равное 0,03 мкг/см2. В данном анализе соединения Примеров 1, 9, 22-25, 29-31, 35, 39, 49, 55, 57-58, 67, 69, 71, 75, 77, 82, 87, 104, 117, 136-140, 144, 148, 152-154, 160, 170, 187-188, 203-204, 207, 211, 214, 217, 220 и 223 демонстрировали ED100 менее или равное 0,3 мкг/см2. Кроме того, в данном анализе соединения Примеров 18, 89 и 91 демонстрировали ED100 менее или равное 1 мкг/см2. Кроме того, в данном анализе соединение Примера 86 демонстрировало ED100 менее или равное 3 мкг/см2.
Биоанализ в отношении лососевых вшей (Lepeophtheirus salmonis}
Два соединения формулы (1) растворяли в морской воде. Отрицательный контроль представлял собой морскую воду, а положительный контроль представлял собой бензоат эмамектина. Десять незрелых/зрелых особей лососевых вшей подвергали воздействию в течение 24 часов. Вшей наблюдали в отношении гибели, и конечные данные записывали в виде 100%-ной эффективной концентрации (ЕС100) на основании неподвижности. В данном анализе соединения Примеров 19 и 177 показали значение ЕС100 равное 50 ppb (частей на миллиард).
Сравнительные данные: анализ подпитки блох
Соединения для сравнения Т1 и Т2 тестировали в анализе подпитки блох, как описано выше, и сравнивали с соединениями Примеров 39 и 43, соответственно. Соединения Т1 (WO 2008/122375) и Т2 (US 2009/0156643) представляют примеры ближайшего уровня технкии. Данные представляют 24-часовой период времени. Конечные данные регистрировали в виде 90%-ной летальной дозы (LD90) в мкг/мл. В данном анализе соединения Примеров 39 и 43 показали LD90 менее или равное 3 мкг/см2 и менее или равное 1 мкг/см2, соответственно. Соединения для сравнения Т1 и Т2 оба показали значения LD90 более 30 мкг/см2.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| СПИРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОКСАЗОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫХ АГЕНТОВ | 2012 |
|
RU2566083C2 |
| АМИДЫ КОНДЕНСИРОВАННОГО ПИПЕРИДИНА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ИОННЫХ КАНАЛОВ | 2014 |
|
RU2741810C2 |
| МОДУЛЯТОРЫ МОНОАЦИЛГЛИЦЕРИНЛИПАЗЫ | 2019 |
|
RU2797323C2 |
| ПЕСТИЦИДНЫЕ КОМПОЗИЦИИ И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ СПОСОБЫ | 2012 |
|
RU2614976C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ИНГИБИТОРЫ MELK | 2011 |
|
RU2582610C2 |
| ПЕСТИЦИДНЫЕ АРИЛПИРРОЛИДИНЫ | 2011 |
|
RU2578720C2 |
| НОВЫЕ БЕНЗОДИОКСОЛЫ | 2003 |
|
RU2304580C2 |
| Соединения, полезные в качестве пестицидов, и промежуточные соединения, композиции и способы, связанные с ними | 2016 |
|
RU2821715C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА | 2009 |
|
RU2514427C2 |
| МОДУЛЯТОРЫ ЯДЕРНЫХ РЕЦЕПТОРОВ | 2016 |
|
RU2715897C2 |
Настоящее изобретение относится к замещенным азетидином производным изоксазолина формулы (1), где А представляет собой фенил, нафтил или гетероарил, где указанный гетероарил представляет собой 5-6-членное ароматическое моноциклическое кольцо и содержит 1 гетероатом N; каждый из R1a, R1b и R1c независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро или C1-C6галогеналкил; R2 представляет собой галоген, циано или нитро; R3 представляет собой водород, галоген, гидроксил, циано, N3 или -NHR4; R4 представляет собой водород, -C(O)R5, -C(S)R5, -C(O)NRaR5, -S(O)pRc, -S(O)2NRaR5 или -C(NR7)R5; R5 представляет собой водород, C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C0-C6алкилС3-C6циклоалкил, C0-C6алкилфенил, C0-C6алкилгетероарил, представляющий собой 5-6-членное ароматическое моноциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, или C0-C6алкилгетероцикл, где указанный гетероцикл представляет собой 4-членное моноциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из N, О и S; R6 представляет собой C1-C6галогеналкил; R7 представляет собой циано; Ra представляет собой водород, C1-C6алкил или C0-C3алкилC3-C6циклоалкил; Rb представляет собой водород, C1-C6алкил или C3-C6циклоалкил; Rc представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6галогеналкилС3-С6циклоалкил, C0-C3алкилC3-C6циклоалкил или С0-С3алкилфенил, каждый из которых возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано или галогена; каждая из групп С1-С6алкил или С0-С6алкилС3-С6циклоалкил в качестве R5 может быть возможно и независимо замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, галогена, гидроксила, С1-С6алкокси, С1-С6галогеналкокси, С1-С6галогеналкила, -S(O)pRc, -SH, -S(O)pNRaRb, -NRaC(O)Rb, -SC(O)Rc и -C(O)NRaRb; и где группировка С0-С6алкилгетероарил или С1-С6алкилгетероцикл в качестве R5 может быть дополнительно возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, оксо, гидроксила, С1-С6алкила и -SH; n представляет собой целое число 0 или 1; и p представляет собой целое число 0, 1 или 2 и его стереоизомерам. Также изобретение относится к фармацевтической или ветеринарной композиции, обладающей паразитицидной активностью, содержащей терапевтическое количество производного формулы (I) и фармацевтически или ветеринарно приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель. Технический результат - замещенные азетидином производные изоксазолина формулы (1), предназначенные для изготовления лекарственного лекарственного средства для лечения или контроля паразитарной инфекции или инвазии у животного. 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 5 табл., 225 пр.
1. Соединение формулы (1)
где
А представляет собой фенил, нафтил или гетероарил, где указанный гетероарил представляет собой 5-6-членное ароматическое моноциклическое кольцо и содержит 1 гетероатом N;
каждый из R1a, R1b и R1c независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро или C1-C6галогеналкил;
R2 представляет собой галоген, циано или нитро;
R3 представляет собой водород, галоген, гидроксил, циано, N3 или -NHR4;
R4 представляет собой водород, -C(O)R5, -C(S)R5, -C(O)NRaR5, -S(O)pRc, -S(O)2NRaR5 или -C(NR7)R5;
R5 представляет собой водород, C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C0-C6алкилС3-C6циклоалкил, C0-C6алкилфенил, C0-C6алкилгетероарил, представляющий собой 5-6-членное ароматическое моноциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, или C0-C6алкилгетероцикл, где указанный гетероцикл представляет собой 4-членное моноциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из N, О и S;
R6 представляет собой C1-C6галогеналкил;
R7 представляет собой циано;
Ra представляет собой водород, C1-C6алкил или C0-C3алкилC3-C6циклоалкил;
Rb представляет собой водород, C1-C6алкил или C3-C6циклоалкил;
Rc представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6галогеналкилС3-С6циклоалкил, C0-C3алкилC3-C6циклоалкил или С0-С3алкилфенил, каждый из которых возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано или галогена;
каждая из групп С1-С6алкил или С0-С6алкилС3-С6циклоалкил в качестве R5 может быть возможно и независимо замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, галогена, гидроксила, С1-С6алкокси, С1-С6галогеналкокси, С1-С6галогеналкила, -S(O)pRc, -SH, -S(O)pNRaRb, -NRaC(O)Rb, -SC(O)Rc и -C(O)NRaRb; и
где группировка С0-С6алкилгетероарил или С1-С6алкилгетероцикл в качестве R5 может быть дополнительно возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, оксо, гидроксила, С1-С6алкила и -SH;
n представляет собой целое число 0 или 1; и
p представляет собой целое число 0, 1 или 2 и его стереоизомеры.
2. Соединение по п. 1, имеющее формулу (2а), (2b) или (6а)
где
каждый из R1a, R1b и R1c независимо выбран из водорода, галогена и С1-С6галогеналкила;
R2 представляет собой галоген или циано; и
R3 представляет собой водород, галоген, гидроксил, N3 или циано.
3. Соединение по п. 1, где
каждый из R1a, R1b и R1c независимо выбран из водорода, фтора, хлора, брома и -CF3;
R2 представляет собой галоген, или циано;
R3 представляет собой водород, фтор, хлор, гидроксил, N3 или циано; и
R4 представляет собой -C(O)R5, -C(O)NRaR5, -S(O)pRc, -C(S)R5, -S(O)2NRaR5 или -C(NR7)R5.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, где
R2 представляет собой циано;
R3 представляет собой водород, фтор, гидроксил, N3 или циано;
R4 представляет собой -C(O)R5, -C(O)NRaR5 или -C(NR7)R5.
5. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
1-(3-фтор-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)этанон;
циклопропил(3-фтор-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)метанон;
3-фтор-N-метил-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-карбоксамид;
N-этил-3-фтор-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-карбоксамид;
N-циклопропил-3-фтор-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-карбоксамид;
циклопропил(3-(4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)метанон;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он;
3-(4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фтор-N-метилазетидин-1-карбоксамид;
3-(4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-N-этил-3-фторазетидин-1-карбоксамид;
N-циклопропил-3-(4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-карбоксамид;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)бутан-1-он;
2-циклопропил-1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)этанон;
3-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-(метилтио)этанон;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метоксиэтанон;
циклобутил(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)метанон;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-он;
N-циклопропил-3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-карбоксамид;
3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фтор-N-метилазетидин-1-карбоксамид;
3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-N-этил-3-фторазетидин-1-карбоксамид;
3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-карбоксамид;
циклопропил(3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифтор-метил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-гидроксиазетидин-1-ил)метанон;
циклобутил(3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифтор-метил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-гидроксиазетидин-1-ил)метанон;
3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фтор-N-метилазетидин-1-карбоксамид;
3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-N-этил-3-фторазетидин-1-карбоксамид;
N-циклопропил-3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифтор-метил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-карбоксамид;
3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-N-этил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамид;
N-циклопропил-3-(4-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифтор-метил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамид;
3-(4-(5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фтор-N-метилазетидин-1-карбоксамид;
3-(4-(5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-N-этил-3-фторазетидин-1-карбоксамид;
3-(4-(5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-N-циклопропил-3-фторазетидин-1-карбоксамид;
3-(4-(5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-N-циклопропил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамид;
3-(4-(5-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-N-этил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамид;
3-(4-(5-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-N-этил-3-фторазетидин-1-карбоксамид;
3-(4-(5-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-N-циклопропил-3-фторазетидин-1-карбоксамид;
3-(4-(5-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фтор-N-метилазетидин-1-карбоксамид;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)этанон;
циклопропил(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)метанон;
2-циклопропил-1-(3-(4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)этанон;
3-(3-(4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-он;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метоксиэтанон;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)бутан-1-он;
5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-{4-[1-(циклобутилкарбонил)-3-фтор-азетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-{4-[1-(циклопропилкарбонил)-3-фтор-азетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-[4-(3-фтор-1-изобутирилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-[4-(1-бутирил-3-фторазетидин-3-ил)фенил]-5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-[4-(3-фтор-1-пропионилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-[4-(1-ацетил-3-фторазетидин-3-ил)фенил]-5-[3-хлор-5-(трифторметил)-фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-[3-(4-{5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-3-фторазетидин-1-ил]-3-оксопропаннитрил;
1-[(3-{4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)карбонил]циклопропанол;
1-[(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)карбонил]циклопропанол;
3-{4-[3-фтор-1-(метоксиацетил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-1-изобутирилазетидин-3-ол;
1-бутирил-3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)азетидин-3-ол;
5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-{4-[1-(циклопропилацетил)-3-фтор-азетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
2-[3-(4-{5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-3-фторазетидин-1-ил]-2-оксоэтанол;
5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-(4-{3-фтор-1-[(метилтио)ацетил]-азетидин-3-ил}фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-{4-[1-(циклобутилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-[3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-3-фторазетидин-1-ил]-3-оксопропанамид;
N-(1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)5-(трифторметил)-4,5-дигидроксиизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-карбонил)циклопропил)формамид;
1-[(3-фтор-3-{4-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-1-ил)карбонил]циклопропанол;
5-(3,5-дихлорфенил)-3-{4-[3-фтор-1-(3-метилбутаноил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-(4-{3-фтор-1-[(метилтио)ацетил]азетидин-3-ил}фенил)-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-1-пропионилазетидин-3-ол;
5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-{4-[1-(циклопропилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-{4-[3-фтор-1-(1Н-пиразол-3-илкарбонил)-азетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
4-{2-[3-(4-{5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-3-фторазетидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиридин;
5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-{4-[1-(циклопропилацетил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-3-[4-(3-фтор-1-пропионил-азетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-{4-[1-(циклопропилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-[4-(1-ацетил-3-фторазетидин-3-ил)фенил]-5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-3-[4-(3-фтор-1-изобутирилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-[3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-3-фторазетидин-1-ил]-3-оксопропаннитрил;
4-[(3-фтор-3-{4-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-1-ил)карбонил]метилпиридин;
5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-[4-(3-фтор-1-пропионилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-{4-[1-(циклопентилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-3-(4-{3-фтор-1-[(метилтио)ацетил]азетидин-3-ил}фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
1-(циклопропилкарбонил)-3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-3-ол;
(3-(2-бром-4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(циклопропил)метанон;
2-(1-(циклопропанкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил)-5-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)бензонитрил;
5-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(4-(3-фтор-1-(метилсульфонил)-азетидин-3-ил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-(2-бром-4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-1-(циклопропанкарбонил)азетидин-3-карбонитрил;
1-(циклопропанкарбонил)-3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-3-карбонитрил;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он;
2-метил-1-(3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)пропан-1-он;
циклопропил(3-(4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)метанон;
циклопропил(3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)метанон;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)этанон;
1-(3-(4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-1-ил)этанон;
1-изобутирил-3-{4-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-3-ол;
3-{4-[3-фтор-1-(3,3,3-трифторпропаноил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-{4-[1-(циклопропилацетил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-[4-(1-бутирил-3-фторазетидин-3-ил)фенил]-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-[4-(3-фтор-1-изобутирилазетидин-3-ил)фенил]-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-[4-(3-фтор-1-пропионилазетидин-3-ил)фенил]-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-[4-(3-фтор-1-изобутирилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
2-[3-(4-{5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-3-фторазетидин-1-ил]-2-оксоэтанол;
5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-{4-[1-(циклопентилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-[4-(1-бутирил-3-фторазетидин-3-ил)фенил]-5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-(3,5-дихлорфенил)-3-[4-(1-пропионилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
1-[(3-{4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-1-ил)карбонил]циклопропанол;
5-(3,5-дихлорфенил)-3-{4-[1-(метоксиацетил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-{4-[1-(циклопропилацетил)азетидин-3-ил]фенил}-5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-[4-(1-ацетилазетидин-3-ил)фенил]-5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-3-[4-(1-пропионилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-[4-(1-бутирилазетидин-3-ил)фенил]-5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-[4-(1-бутирилазетидин-3-ил)фенил]-5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)-фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
2-[3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)азетидин-1-ил]-2-оксоэтанол;
1-{[3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)азетидин-1-ил]карбонил}циклопропанол;
5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-3-(4-{1-[(метилтио)ацетил]-азетидин-3-ил}фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-{4-[1-(циклопропилацетил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-{4-[1-(метоксиацетил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-[3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)азетидин-1-ил]-3-оксопропаннитрил;
1-{[3-(4-{5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)азетидин-1-ил]карбонил}циклопропанол;
5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-3-{4-[1-(метоксиацетил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-[4-(1-пропионилазетидин-3-ил)-фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-[4-(1-бутирилазетидин-3-ил)фенил]-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-[4-(1-изобутирилазетидин-3-ил)-фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
1-[(3-{4-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-1-ил)карбонил]циклопропанол;
3-[4-(1-пропионилазетидин-3-ил)фенил]-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-(4-{1-[(метилтио)ацетил]азетидин-3-ил}фенил)-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-{4-[1-(метоксиацетил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-{4-[1-(циклопропилацетил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-(4-{1-[(метилтио)ацетил]азетидин-3-ил}фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-{4-[1-(метоксиацетил)азетидин-3-ил]-фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
1-[(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-1-ил)карбонил]циклопропанол;
5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-[4-(1-пропионилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-[4-(1-изобутирилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-(4-{1-[(3,3-дифторазетидин-1-ил)карбонил]-3-фторазетидин-3-ил}фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-1-(3,3,3-трифторпропаноил)азетидин-3-ол;
5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-3-{4-[3-фтор-1-(3,3,3-трифторпропаноил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-(4-{3-фтор-1-[(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)карбонил]азетидин-3-ил}фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
N-[2-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)-2-оксоэтил]формамид;
4-[(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)карбонил]пиридазин;
1-[2-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)-2-оксоэтил]-1Н-1,2,4-триазол;
5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-(4-{3-фтор-1-[(метилсульфонил)ацетил]азетидин-3-ил}фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-{4-[3-фтор-1-(1Н-пиразол-1-илацетил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-{4-[3-фтор-1-(1,3-оксазол-5-илкарбонил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-{4-[1-(2,2-дифторпропаноил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
1-{[3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-3-фторазетидин-1-ил]карбонил}азетидин-3-ол;
1-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)-2-метил-1-оксопропан-2-ол;
3-[4-(1-бут-3-еноил-3-фторазетидин-3-ил)фенил]-5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
2-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)-N,N-диметил-2-оксоэтансульфонамид;
5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-[4-(3-фтор-1-{[(трифторметил)тио]ацетил}-азетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-{4-[3-фтор-1-(2-метоксипропаноил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-(4-{1-[(2,2-дифторциклопропил)карбонил]-3-фторазетидин-3-ил}фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)-2-метил-3-оксопропан-1-ол;
(2S)-4-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)-4-оксобутан-2-ол;
4-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)-4-оксобутан-2-ол;
3-{4-[3-хлор-1-(циклопропилкарбонил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-{4-[3-хлор-1-(циклопропилкарбонил)азетидин-3-ил]фенил}-5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-(3-хлорфенил)-3-{4-[1-(циклопропилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-{4-[5-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-1-(циклопропилкарбонил)-азетидин-3-ол;
3-{4-[1-(циклопропилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-[3,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
(2S)-1-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)-1-оксопропан-2-ол;
(2R)-1-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)-1-оксопропан-2-ол;
(2S)-4-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)-4-оксобутан-2-ол;
5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-(4-{3-фтор-1-[(метилсульфинил)ацетил]-азетидин-3-ил}фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-{4-[3-азидо-1-(циклопропилкарбонил)азетидин-3-ил]фенил}-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-[4-(3-азидо-1-пропионилазетидин-3-ил)фенил]-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
S-[2-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)-2-оксоэтил]этантиоат;
5-(3-фторфенил)-3-[4-(3-фтор-1-пропионилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-(3-хлорфенил)-3-[4-(3-фтор-1-пропионилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
5-(3,4-дихлорфенил)-3-[4-(3-фтор-1-пропионилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-{4-[1-(циклопропилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-5-[3-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидроизоксазол;
5-(3-хлор-5-фторфенил)-3-{4-[1-(циклопропилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-{4-[1-(циклопропилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(3,4-дифторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-он;
3-{4-[1-(азетидин-1-илкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-{4-[1-(азетидин-1-илкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
3-{4-[1-(азетидин-1-илкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]фенил}-5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
1-(циклопропилкарбонил)-3-{4-[(5R)-5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-3-ол;
5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-[4-(3-фтор-1-изобутирилазетидин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол;
{[2-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)-2-оксоэтил]сульфонил}ацетонитрил;
1-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)-3-метансульфонилпропан-1-он;
1-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)-2-(2,2,2-трифторэтансульфонил)этанон;
диметиламид 2-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-3-фторазетидин-1-ил)-2-оксо-этансульфоновой кислоты;
2-бензолсульфонил-1-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-фенил}-3-фторазетидин-1-ил)этанон;
1-(3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-фенил}-3-фторазетидин-1-ил)-2-метансульфонилпропан-1-он;
(1-циклопропанкарбонил-3-{4-[5-(3,4-дихлор-5-трифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-3-ил)амид циклопропанкарбоновой кислоты;
(3-амино-3-{4-[5-(3,4-дихлор-5-трифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]фенил}-азетидин-1-ил)циклопропилметанон;
3-фтор-3-{4-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-1-карбоксамид;
N-циклопропил-3-{4-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-1-карбоксамид;
N-циклопропил-3-{4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-1-карбоксамид;
3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-3-гидрокси-N-пропилазетидин-1-карбоксамид;
3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-3-гидрокси-N,N-диметилазетидин-1-карбоксамид;
N-этил-3-{4-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-1-карбоксамид;
3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-N-метилазетидин-1-карбоксамид;
3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-N-метилазетидин-1-карбоксамид;
3-{4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-N-этилазетидин-1-карбоксамид;
3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}-N-этилазетидин-1-карбоксамид;
3-(4-{5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-N-метилазетидин-1-карбоксамид;
3-(4-{5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-N-циклопропилазетидин-1-карбоксамид;
N-циклопропил-3-{4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-1-карбоксамид;
N-циклопропил-3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)азетидин-1-карбоксамид;
3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-3-фтор-N-(2,2,2-трифторэтил)азетидин-1-карбоксамид;
3-фтор-N,N-диметил-3-{4-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-1-карбоксамид;
3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-3-фтор-N,N-диметилазетидин-1-карбоксамид;
3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-3-фтор-N-(3,3,3-трифторпропил)азетидин-1-карбоксамид;
3-(4-{5-[3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил}фенил)-3-фтор-N-оксетан-3-илазетидин-1-карбоксамид;
3-азидо-N,N-диметил-3-{4-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}азетидин-1-карбоксамид;
2-[1-(циклопропилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]-5-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]бензонитрил;
2-(1-ацетил-3-фторазетидин-3-ил)-5-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]бензонитрил;
5-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-[3-фтор-1-(3,3,3-трифторпропаноил)азетидин-3-ил]бензонитрил;
5-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-(3-фтор-1-пропионилазетидин-3-ил)бензонитрил;
5-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-(3-фтор-1-изобутирилазетидин-3-ил)бензонитрил;
5-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-(3-фтор-1-гликолоилазетидин-3-ил)бензонитрил;
2-(1-бутирил-3-фторазетидин-3-ил)-5-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]бензонитрил;
2-[1-(циклобутилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]-5-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]бензонитрил;
2-[1-(циклопентилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]-5-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]бензонитрил;
5-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-[3-фтор-1-(метоксиацетил)азетидин-3-ил]бензонитрил;
2-[1-(циклопропилацетил)-3-фторазетидин-3-ил]-5-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]бензонитрил;
5-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-(3-фтор-1-пентаноилазетидин-3-ил)бензонитрил;
5-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-{3-фтор-1-[(метилтио)ацетил]-азетидин-3-ил}бензонитрил;
2-[1-(циклопропилкарбонил)-3-фторазетидин-3-ил]-5-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]пиридин;
(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(1-оксидотиетан-3-ил)метанон;
(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)(1,1-диоксидотиетан-3-ил)метанон;
1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропан-1-тион;
(1-(3-(4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторазетидин-1-ил)-2-метилпропилиден)цианамид;
(1-(3-фтор-3-{4-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-фенил}-азетидин-1-ил)-2-метансульфонилэтанон и
1-(3-{4-[5-(3,4-дихлор-5-трифторметил-фенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-фенил}-3-фтор-азетидин-1-ил)-2-метансульфонилэтанон,
его стереоизомеры.
6. Фармацевтическая или ветеринарная композиция, обладающая паразитицидной активностью, содержащая терапевтическое количество соединения формулы (1)
где
А представляет собой фенил, нафтил или гетероарил, где указанный гетероарил представляет собой 5-6-членное ароматическое моноциклическое кольцо и содержит 1 гетероатом N;
каждый из R1a, R1b и R1c независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро или С1-С6галогеналкил;
R2 представляет собой галоген, циано или нитро;
R3 представляет собой водород, галоген, гидроксил, циано, N3 или -NHR4;
R4 представляет собой водород, -C(O)R5, -C(S)R5, -C(O)NRaR5, -S(O)pRc, -S(O)2NRaR5 или -C(NR7)R5;
R5 представляет собой водород, С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С0-С6алкилС3-C6циклоалкил, С0-С6алкилфенил, С0-С6алкилгетероарил, представляющий собой 5-6-членное ароматическое моноциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, или С0-С6алкилгетероцикл, где указанный гетероцикл представляет собой 4-членное моноциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из N, О и S;
R6 представляет собой С1-С6галогеналкил;
R7 представляет собой циано;
Ra представляет собой водород, С1-С6алкил или С0-С3алкилС3-С6циклоалкил;
Rb представляет собой водород, С1-С6алкил или С3-С6циклоалкил;
Rc представляет собой С1-С6алкил, С1-С6галогеналкил, С1-С6галогеналкилС3-С6циклоалкил, С0-С3алкилС3-С6циклоалкил или С0-С3алкилфенил, каждый из которых возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано или галогена;
каждая из групп С1-С6алкил или С0-С6алкилС3-С6циклоалкил в качестве R5 может быть возможно и независимо замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, галогена, гидроксила, С1-С6алкокси, С1-С6галогеналкокси, С1-С6галогеналкила, -S(O)pRc, -SH, -S(O)pNRaRb, -NRaC(O)Rb, -SC(O)Rc и -C(O)NRaRb; и
где группировка С0-С6алкилгетероарил или С0-С6алкилгетероцикл в качестве R5 может быть дополнительно возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, оксо, гидроксила, С1-С6алкила и -SH;
n представляет собой целое число 0 или 1; и
p представляет собой целое число 0, 1 или 2;
и фармацевтически или ветеринарно приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель.
7. Фармацевтическая или ветеринарная композиция по п. 6, дополнительно содержащая по меньшей мере один дополнительный ветеринарный агент, выбранный из группы, состоящей из инсектицидов, акарицидов, противогельминтных препаратов и нематицидов.
8. Фармацевтическая или ветеринарная композиция по п. 7, где указанный дополнительный ветеринарный агент выбран из группы, состоящей из абамектина, ивермектина, авермектина, моксидектина, эмамектина, эприномектина, селамектина, дорамектина, немадектина, албендазола, камбендазола, фенбендазола, флубендазола, мебендазола, оксфенбендазола, оксибендазола, парбендазола, тетрамизола, левамизола, пирантела памоата, оксантела, морантела, индоксакарба, клозантела, триклабендазола, клорсулона, никлозамида, празиквантела, эпсипрантела, 2-дезоксопарагерквамида, пирипола, пирафлупрола, спиромесифена, тебуфенозида, спиносада, спинеторама, имидаклоприда, динотефурана, метафлумизона, хлорантранилипрола, пирифлуквиназона, милбемицина оксима, милбемицина, DEET (N,N′-диэтил-3-метилбензамид), демидитраза, амитраза, фипронила, перметрина и пиретрина или их смесей.
9. Фармацевтическая или ветеринарная композиция по п. 8, где указанный дополнительный ветеринарный агент представляет собой милбемицина оксим.
10. Фармацевтическая или ветеринарная композиция по п. 8, где указанный дополнительный ветеринарный агент представляет собой моксидектин.
11. Применение соединения по любому из пп. 1-5 для изготовления лекарственного средства, обладающего паразитицидной активностью.
12. Применение соединения по любому из пп. 1-5 в изготовлении лекарственного средства для лечения или контроля паразитарной инфекции или инвазии у животного, включающее введение животному указанного лекарственного средства.
13. Применение по п. 12, где животным является животное-компаньон или домашний скот.
14. Применение по п. 12, где животное-компаньон представляет собой собаку.
15. Применение по п. 12, где домашний скот представляет собой крупный рогатый скот.
16. Применение по п. 12, где животное представляет собой птицу.
17. Применение по п. 12, где животное представляет собой рыбу.
18. Применение по любому из пп. 12-17, где соединение вводят местно, перорально или посредством инъекции.
19. Применение по любому из пп. 12-17, где соединение вводят местно.
20. Применение по любому из пп. 12-17, где соединение вводят перорально.
| Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек | 1923 |
|
SU2007A1 |
| Станок для изготовления деревянных ниточных катушек из цилиндрических, снабженных осевым отверстием, заготовок | 1923 |
|
SU2008A1 |
| Станок для изготовления деревянных ниточных катушек из цилиндрических, снабженных осевым отверстием, заготовок | 1923 |
|
SU2008A1 |
| ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ | 2006 |
|
RU2382781C2 |
| Колосоуборка | 1923 |
|
SU2009A1 |
| Приспособление для суммирования отрезков прямых линий | 1923 |
|
SU2010A1 |
| Приспособление для суммирования отрезков прямых линий | 1923 |
|
SU2010A1 |
