Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 566 083

(13)

(51)

МПК

C07D491/107(2006-01-01)

C07D487/10(2006-01-01)

A01N43/80(2006-01-01)

A01N43/90(2006-01-01)

A01P7/04(2006-01-01)

(21) (22)

Заявка

2013139630/04, 2012-02-23

(24)

Дата начала отсчета патента

2012-02-23

(22)

дата подачи заявки

2012-02-23

(45)

опубликовано

2015-10-20

(72)

авторы

Биллен ДенисЧабб Нэтэн Энтони ЛоганКертис МайклГринвуд Шон ДидаблюМенон СанджайСтак ТимотиВэйлланкурт Вэлери А.

(73)

патентообладатели

Зоитис Элэлси

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

СПИРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОКСАЗОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫХ АГЕНТОВ Российский патент 2015 года по МПК C07D491/107 C07D487/10 A01N43/80 A01N43/90 A01P7/04

Описание патента на изобретение RU2566083C2

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА

Данное изобретение имеет приоритет Предварительной заявки на патент США №61/490804, поданной 27 мая 2011 года, в настоящее время находящейся на рассмотрении; Предварительной заявки на патент США №61/489913, поданной 25 мая 2011 года, в настоящее время находящейся на рассмотрении; и Предварительной заявки на патент США №61/451256, поданной 10 марта 2011 года, в настоящее время находящейся на рассмотрении.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к спироциклическим производным изоксазолина, обладающим противопаразитарной активностью. Представляющие интерес соединения являются спироциклическими производными изоксазолина с азетидиновой группировкой. Изобретение также относится к способам получения указанных спироциклических производных изоксазолина, композициям и способам их использования.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Существует потребность в улучшенных противопаразитарных агентах для применения у животных и, в частности, существует потребность в улучшенных инсектицидах и акарицидах. Кроме того, существует потребность в усовершенствованных местных и пероральных продуктах, удобных для введения и содержащих один или более таких противопаразитарных агентов, которые можно применять для эффективной борьбы против эктопаразитов, таких как насекомые (например, блохи, вши и крылатые насекомые) и акариды (например, зудни и клещи). Такие продукты будут особенно полезными для лечения животных, в том числе птиц (например, цыплят и индюков), рыбы, животных-компаньонов (например, кошек, собак, лам и лошадей) и скота (например, крупного рогатого скота, бизонов, свиней, овец, оленей, лосей и коз).

Соединения, доступные в настоящее время для инсектицидной и акарицидной терапии животных, не всегда демонстрируют хорошую активность, хорошее быстродействие или большую продолжительность действия. Большинство терапевтических средств содержат опасные химические вещества, которые могут иметь серьезные последствия, в том числе нейротоксичность и летальность при случайном проглатывании. Лицам, применяющим эти агенты, обычно рекомендуется ограничивать их воздействие. Для устранения некоторых проблем используют ошейники и медальоны домашних животных, но они допускают жевание, проглатывание и последующее токсикологическое воздействие на животного. Таким образом, применяемые в настоящее время терапии добиваются успеха в различной степени в зависимости отчасти от токсичности, способа введения и эффективности. В настоящее время некоторые агенты обычно становятся неэффективными из-за резистентности паразитов.

Производные изоксазолина раскрыты в данной области как обладающие инсектицидной и акарицидной активностью. Например, в WO 2007/105814, WO 2008/122375 и WO 2009/035004 перечислены некоторые алкилен-связанные амиды. В WO 2010/032437 указано, что бензиламид может быть перемещен в орто-положение изоксазолина. Кроме того, в WO 2007/075459 раскрыты фенилизоксазолины, замещенные 5-6-членными гетероциклами, и в WO 2010/084067 и WO 2010/025998 раскрыты фенилизоксазолины, замещенные 10-11-членным конденсированным арилом и гетероарилами. Хиральные способы получения изоксазолинов описаны в WO 2011/104089 и WO 2009/063910. Некоторые спироазетидиновые производные изобензофурана для лечения диабета и гиперлипидемии описаны в WO 2008/096746. Однако ни в одном из этих источников информации не приведены примеры спироциклических замещенных изоксазолинов или способов получения спироциклических соединений и нет никаких указаний на то, что такие соединения могли бы быть полезными против разнообразных видов паразитов, имеющих отношение к животным-компаньонам, скоту или домашней птице, против ряда морфологических стадий жизненного цикла паразита.

Несмотря на доступность эффективных разнообразных противопаразитарных агентов, остается потребность в более безопасных, удобных, эффективных и не наносящих ущерба окружающей среде продуктах, которые будут противостоять постоянной угрозе развития резистентности.

Настоящее изобретение устраняет один или более различных недостатков или улучшает свойства существующих соединений. В частности, согласно настоящему изобретению разработаны новые спироциклические изоксазолин-замещенные азетидиновые соединения, которые демонстрируют такие свойства.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы (V.1), формулы (V.2), формулы (V.1.1) и формулы (1), их стереоизомеры, которые действуют в качестве средств для уничтожения паразитов, в частности, средств для уничтожения эктопаразитов, и поэтому их можно применять для предупреждения, лечения, противостояния и контролирования, вызываемой акаридами и насекомыми инфекции и инвазии у животных. В добавление к этому, данное изобретение предусматривает контролирование и предупреждение заболеваний, вызываемых клещами, например болезни Лайма, собачьего и бычьего анаплазмоза, собачьего эрлихиоза, собачьего рикеттсиоза, собачьего и бычьего бабесиоза, эпизоотического коровьего аборта и тейлериоза. Таким образом, согласно изобретению предложено соединение формулы (V.1) и формулы (V.2)

где

каждый из Y и Z независимо представляет собой С или N;

каждый из W¹, W² и W³ независимо представляет собой C или N; V представляет собой C, N, O или S;

А вместе с Y и Z или V, Y и Z представляет собой 5-7-членное частично насыщенное или насыщенное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, причем это гетероциклическое кольцо содержит по меньшей мере от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О или S, и при этом кольцо А возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из оксо, =S, =NR⁷, галогено, гидроксила, циано, C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеноалкила и C₁-C₆алкокси;

каждый из R^1a, R^1b и R^1c независимо представляет собой водород, галогено, гидроксил, циано, нитро, C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеноалкил, C₁-C₆алкокси, C₀-C₃алкилC₃-C₆циклоалкил, C₁-C₆галогеноалкокси, -C(O)_nH₂, -SF₅ или -S(O)_pR;

R² представляет собой галогено, циано, C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеноалкил, нитро, гидроксил, -C(O)_nR^aR^b, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, -S(O)_pR или -OR;

R³ представляет собой циано, C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеноалкил, -C(O)_nR^aR^b, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, C₂-C₆галогеноалкенил или C₂-C₆галогеноалкинил;

R⁴ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, C₀-C₆алкилC₃-C₆циклоалкил, -C(O)R⁵, -C(S)R⁵, -C(O)_nR^aR⁵, -C(O)C(O)_nR^aR⁵, -S(O)_pR^c, -S(O)₂NR^aR⁵, -C(NR⁷)R⁵, -C(NR⁷)_nR^aR⁵, C₀-C₆алкилфенил, C₀-C₆алкилгетероарил или C₀-C₆алкилгетероцикл;

R⁵ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₀-C₆алкилC₃-C₆циклоалкил, C₀-C₆алкилфенил, C₀-C₆алкилгетероарил или C₀-C₆алкил гетероцикл;

R⁶ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, гидроксил или C₁-C₆алкокси;

R⁷ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, гидроксил, циано, нитро, -S(O)_pR^c или C₁-C₆алкокси;

R представляет собой C₁-C₆алкил или C₃-C₆циклоалкил возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем, представляющим собой галогено;

R^a представляет собой водород, C₁-C₆алкил или C₀-C₃алкилC₃-C₆циклоалкил; где алкил и алкилциклоалкил возможно замещены циано или по меньшей мере одним заместителем, представляющим собой галогено;

R^b представляет собой водород, C₁-C₆алкил, C₃-C₆циклоалкил, C₀-C₃алкилфенил, C₀-C₃алкилгетероарил или C₀-C₃алкилгетероцикл, каждый из которых возможно замещен, если это химически осуществимо, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, циано, галогено или -S(O)_pR;

R^c представляет собой C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеноалкил, C₁-C₆галогеноалкилC₃-C₆циклоалкил, C₀-C₃алкилC₃-C₆циклоалкил, C₀-C₃алкилфенил, C₀-C₃алкилгетероарил, или C₀-C₃алкилгетероцикл, каждый из которых возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, галогено, гидроксила, оксо, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеноалкокси, C₁-C₆галогеноалкила, -S(O)_pR, -SH, -S(O)_pNR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -SC(O)R, -SC_n или -C(O)_nR^aR^b;

каждая C₁-C₆алкильная или C₀-C₆алкилC₃-C₆гиклоалкильная группировка R⁴ и R⁵ возможно и независимо может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, галогено, гидроксила, оксо, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеноалкокси, C₁-C₆галогеноалкила, C₁-C₆алкила, группы гидроксилC₁-C₆алкил-, -S(O)_pR^c, -SH, -S(O)_pNR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -SC(O)R, -SC_n или -C(O)_nR^aR^b; и

каждая C₀-C₆алкилфенильная, C₀-C₆алкилгетероарильная или C₀-C₆алкилгетероциклическая группировка R⁴ и R⁵ возможно может быть дополнительно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, галогено, оксо, =S, =NR⁷, гидроксила, C₁-C₆алкокси, группы гидроксилC₁-C₆алкил-, C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеноалкила, -SH, -S(O)_pR и C₁-C₆галогеноалкокси;

n означает целое число 0, 1 или 2, и когда n означает 2, тогда R² могут быть идентичными или могут отличаться друг от друга;

p означает целое число 0, 1 или 2; и

означает одинарную или двойную связь;

его стереоизомеры и их ветеринарно приемлемые соли.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (V.1), которые представляют собой соединения формулы (V.1.1)

где

каждый из W¹, W² и W³ независимо представляет собой С или N;

каждый из X и W независимо представляет собой О, S, NR⁶, -СН₂-, -С(О)-, -C(NR⁷)- или -C(S)-; когда X представляет собой О, S или NR⁶, тогда W представляет собой -СН₂-, -С(О)-, -C(NR⁷)- или -C(S)-, и когда W представляет собой О, S или NR⁶, тогда X представляет собой -СН₂-, -С(О)-, -C(NR⁷)- или -C(S)-,

каждый из R^1a, R^1b и R^1c независимо представляет собой водород, галогено, гидроксил, циано, нитро, C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеноалкил, C₁-C₆алкокси, C₀-C₃алкилC₃-C₆гиклоалкил, C₁-C₆галогеноалкокси, -C(O)_nH₂, -SF₅ или -S(O)_pR;

R⁴ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, C₀-C₆алкилC₃-C₆циклоалкил, -C(O)R⁵, -C(S)R⁵, -C(O)NR^aR⁵, -C(O)C(O)NR^aR⁵, -S(O)_pR^c, -S(O)₂NR^aR⁵, -C(NR⁷)R⁵, -C(NR⁷)NR^aR⁵, C₀-C₆алкилфенил, C₀-C₆алкилгетероарил или C₀-C₆алкилгетероцикл;

R⁶ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, гидроксил или C₁-C₆алкокси;

R⁷ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, гидроксил, циано, нитро, -S(O)_pR^c или C₁-C₆алкокси;

R представляет собой C₁-C₆алкил или C₃-C₆гиклоалкил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем, представляющим собой галогено;

R^a представляет собой водород, C₁-C₆алкил, или C₀-C₃алкилC₃-C₆циклоалкил; причем алкил и алкилциклоалкил возможно замещены циано или по меньшей мере одним заместителем, представляющим собой галогено

R^c представляет собой C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеноалкил, C₁-C₆галогеноалкилC₃-C₆циклоалкил, C₀-C₃алкилC₃-C₆циклоалкил, C₀-C₃алкилфенил, C₀-C₃алкилгетероарил или C₀-C₃алкилгетероцикл, каждый из которых возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, галогено, гидроксила, оксо, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеноалкокси, C₁-C₆галогеноалкила, -S(O)_pR, -SH, -S(O)_pNR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -SC(O)R, -SCN или -C(O)NR^aR^b;

n означает целое число 0, 1 или 2, и когда n означает 2, тогда R² могут быть идентичными или могут отличаться друг от друга; и

p означает целое число 0, 1 или 2, его стереоизомеры и их ветеринарно приемлемые соли.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (V.1.1), где W¹ представляет собой N, а каждый из W² и W³ представляет собой С, или W² представляет собой N, а каждый из W¹ и W³ представляет собой С, или W³ представляет собой N, а каждый из W¹ и W² представляет собой С. В еще одном аспекте W¹ представляет собой N, а каждый из W² и W³ представляет собой С. В еще одном аспекте W² представляет собой N, а каждый из W¹ и W³ представляет собой С. В еще одном аспекте W³ представляет собой N, а каждый из W¹ и W² представляет собой С. В каждом случае X представляет собой О, и W представляет собой -С(О)- или -СН₂-, или W представляет собой О, и X представляет собой -С(О)- или -СН₂-, или X представляет собой -NR⁶-, и W представляет собой -СН₂- или -С(О)-, или W представляет собой -NR⁶-, и X представляет собой -СН₂- или -С(О)-. В одном воплощении X представляет собой О, и W представляет собой -С(О)-. В другом воплощении X представляет собой О, и W представляет собой -СН₂-. В другом воплощении X представляет собой -NR⁶-, и W представляет собой -СН₂-. В еще одном воплощении X представляет собой -NR⁶-, и W представляет собой -C(O)-. В другом воплощении W представляет собой O, и X представляет собой -C(O)-. В другом воплощении W представляет собой O, и X представляет собой -СН₂-. В другом воплощении W представляет собой -NR⁶-, и X представляет собой -СН₂-. В еще одном воплощении W представляет собой -NR⁶-, и X представляет собой -C(O)-, его стереоизомеры и их ветеринарно приемлемые соли.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (1)

где

каждый из X и W независимо представляет собой O, S, NR⁶, -СН₂-, -C(O)-, -C(NR⁷)- или -C(S)-; когда X представляет собой O, S или NR⁶, тогда W представляет собой -СН₂-, -C(O)-, -C(NR⁷)- или -C(S)-, и когда W представляет собой O, S или NR⁶, тогда X представляет собой -CH₂-, -C(O)-, -C(NR⁷)- или -C(S)-;

каждый из R^1a, R^1b и R^1c независимо представляет собой водород, галогено, гидроксил, циано, нитро, C₁-C₆алкил, C₁- C₆галогеноалкил, C₁-C₆алкокси, C₀-C₃алкилC₃-C₆циклоалкил, C₁-C₆галогеноалкокси, -C(O)_nH₂, -SF₅ или -S(O)_pR;

R⁴ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, C₀-C₆алкилC₃-C₆циклоалкил, -C(O)R⁵, -C(S)R⁵, -C(O)_nR^aR⁵, -C(O)C(O)_nR^aR⁵, -S(O)_pR^c, -S(O)₂NR^aR⁵, -C(NR⁷)R⁵, -C(NR⁷)NR^aR⁵, C₀-C₆алкилфенил, C₀-C₆алкилгетероарил или C₀-C₆алкилгетероцикл;

R⁶ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, гидроксил или C₁-C₆алкокси;

R⁷ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, гидроксил, циано, нитро, -S(O)_pR^c или C₁-C₆алкокси;

R представляет собой C₁-C₆алкил или C₃-C₆циклоалкил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем, представляющим собой галогено;

R^a представляет собой водород, C₁-C₆алкил или С₀-С₃алкилС₃-С₆циклоалкил, причем алкил и алкилциклоалкил возможно замещены циано или по меньшей мере одним заместителем, представляющим собой галогено;

R^b представляет собой водород, C₁-C₆алкил, С₃-С₆гиклоалкил, С₀-С₃алкилфенил, С₀-С₃алкилгетероарил или С₀-С₃алкилгетероцикл, каждый из которых возможно замещен, если это химически осуществимо, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, циано, галогено или -S(O)_pR;

R^c представляет собой C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеноалкил, C₁-C₆галогеноалкилC₃-C₆циклоалкил, C₀-C₃алкилC₃-C₆гиклоалкил, C₀-C₃алкилфенил, C₀-C₃алкилгетероарил или C₀-C₃алкилгетероцикл, каждый из которых возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, галогено, гидроксила, оксо, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеноалкокси, C₁-C₆галогеноалкила, -S(O)_pR, -SH, -S(O)_pNR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -SC(O)R, -SC_n или -C(O)_nR^aR^b;

p означает целое число 0, 1 или 2; его стереоизомеры, и их ветеринарно приемлемые соли.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (1), где X представляет собой -O-, и W представляет собой -C(O)-. Соединение формулы (1), где X представляет собой -O-, и W представляет собой -C(O)-, также представляет собой соединение формулы (1.1).

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (1), где X представляет собой -O-, и W представляет собой -C(NR⁷)-.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (1), где X представляет собой -O-, и W представляет собой -C(S)-.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (1), где X представляет собой -O-, и W представляет собой -СН₂-.

Соединение формулы (1), где X представляет собой -O-, и W представляет собой -СН₂-, также представляет собой соединение формулы (1.2).

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (1), где X представляет собой -NR⁶-, и W представляет собой -C(NR⁷)-.

Соединение формулы (1), где X представляет собой -NR⁶-, и W представляет собой -C(O)-, также представляет собой соединение формулы (1.3).

В другом аспекте изобретения, когда W представляет собой -С(О)-, и X представляет собой NR⁶, тогда R⁶ представляет собой водород или C₁-C₆алкил. В еще одном аспекте изобретения, когда W представляет собой -C(O)-, и X представляет собой NR⁶, тогда R⁶ представляет собой водород, метил, этил, изопропил, пропил или трет-бутил. В еще одном аспекте изобретения, когда W представляет собой -C(O)-, и X представляет собой NR⁶, тогда R⁶ представляет собой водород, метил, этил или изопропил. В еще одном аспекте изобретения, когда W представляет собой -C(O)-, и X представляет собой NR⁶, тогда R⁶ представляет собой водород, метил или этил. В еще одном аспекте изобретения, когда W представляет собой -C(O)-, и X представляет собой NR⁶, тогда R⁶ представляет собой водород или метил. В еще одном аспекте изобретения, когда W представляет собой -C(O)-, и X представляет собой NR⁶, тогда R⁶ представляет собой водород. В еще одном аспекте изобретения, когда W представляет собой -C(O)-, и X представляет собой NR⁶, тогда R⁶ представляет собой метил.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы X представляет собой -NR⁶-, и W представляет собой -C(S)-.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы X представляет собой -NR⁶-, и W представляет собой -СН₂-.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы X представляет собой -NR⁶-, и W представляет собой -C(O)-.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы X представляет собой -S-, и W представляет собой -C(S)-.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы X представляет собой -S-, и W представляет собой -C(O)-.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы X представляет собой -S-, и W представляет собой -C(NR⁷)-.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы X представляет собой -S-, и W представляет собой -СН₂-.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы W представляет собой -O-, и X представляет собой -С(О)-.

Соединение формулы (1), где W представляет собой -O-, и X представляет собой -С(О)-, также представляет собой соединение формулы (1.4).

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (1), где W представляет собой -O-, и X представляет собой -C(NR⁷)-.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (1), где W представляет собой -O-, и X представляет собой -C(S)-.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (1), где W представляет собой -O-, и X представляет собой -СН₂-.

Соединение формулы (1), где W представляет собой -O-, и X представляет собой -СН₂-, также представляет собой соединение формулы (1.5).

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (1), где W представляет собой -NR⁶-, и X представляет собой -C(S)-.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (1), где W представляет собой -NR⁶-, и X представляет собой -С(О)-.

Соединение формулы (1), где W представляет собой -NR⁶-, и X представляет собой -С(О)-, также представляет собой соединение формулы (1.6).

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (1), где W представляет собой -NR⁶-, и X представляет собой -СН₂-.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (1), где W представляет собой -S-, и X представляет собой -C(S)-.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (1), где W представляет собой -S-, и X представляет собой -С(О)-.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (1), где W представляет собой -S-, и X представляет собой -C(NR⁷)-.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (1), где W представляет собой -S-, и X представляет собой -СН₂-.

В еще одном аспекте изобретения каждый из R^1a, R^1b и R^1c независимо выбран из водорода, галогено, циано, C₁-C₆галогеноалкила и C₀-C₃алкилC₃-C₆гиклоалкила. В еще одном аспекте изобретения каждый из R^1a, R^1b и R^1c независимо выбран из водорода, галогено, циано и C₁-C₆галогеноалкила. В еще одном аспекте изобретения каждый из R^1a, R^1b и R^1c независимо выбран из водорода, фторо, хлоро, бромо, циано и C₁-C₆галогеноалкила. В еще одном аспекте изобретения каждый из R^1a, R^1b и R^1c независимо выбран из водорода, фторо, хлоро, бромо и C₁-C₆галогеноалкила. В еще одном аспекте изобретения каждый из R^1a, R^1b и R^1c независимо выбран из водорода, фторо, хлоро, бромо и -CF₃. В другом аспекте изобретения R^1a и R^1c оба представляют собой хлоро, и R^1b представляет собой фторо.

В другом аспекте изобретения целым числом n в (R²)_n является 0. В другом аспекте изобретения целым числом n в (R²)_n является 1. Когда целым числом n является 1, тогда R² представляет собой фторо, хлоро, метил или этил. В другом аспекте изобретения, когда целым числом n является 1, тогда R² представляет собой фторо. В еще одном аспекте изобретения, когда целым числом n является 1, тогда R² представляет собой хлоро. В еще одном аспекте изобретения, когда целым числом n является 1, тогда R² представляет собой метил. В еще одном аспекте изобретения, когда целым числом n является 1, тогда R² представляет собой этил. В еще одном аспекте изобретения, целым числом n в (R²)_n является 2. Когда целым числом n является 2, тогда каждый R² независимо представляет собой фторо или хлоро.

В еще одном аспекте изобретения R³ представляет собой циано, C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеноалкил или -C(O)_nH₂. В еще одном аспекте изобретения R³ представляет собой циано, C₁-C₆алкил или C₁-C₆галогеноалкил. В еще одном аспекте изобретения R³ представляет собой циано, метил, этил или C₁-C₆галогеноалкил. В еще одном аспекте изобретения R³ представляет собой циано, метил или C₁-C₆галогеноалкил. В еще одном аспекте изобретения R³ представляет собой циано или C₁-C₆галогеноалкил. В еще одном аспекте изобретения R³ представляет собой C₁-C₆галогеноалкил. В еще одном аспекте изобретения R³ представляет собой -CF₃, -CHF₂, -CH₂F и -CF₂Cl. В еще одном аспекте изобретения R³ представляет собой -CF₃, -CHF₂ и -CH₂F. В еще одном аспекте изобретения R³ представляет собой -CF₃.

В еще одном аспекте изобретения R⁴ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, C₀-C₆алкилC₃-C₆гиклоалкил, -C(O)R⁵, -C(S)R⁵, -C(O)_nR^aR⁵, -S(O)_pR^c, -S(O)₂NR^aR⁵, -C(NR⁷)R⁵, C₀-C₆алкилфенил, C₀-C₆алкилгетероарил или C₀-C₆алкилгетероцикл. В еще одном аспекте изобретения R⁴ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, C₀-C₆алкилC₃-C₆циклоалкил, -C(O)R⁵, -C(S)R⁵, -C(O)NR^aR⁵, -S(O)_pR^c, -S(O)₂NR^aR⁵ или -C(NR⁷)R⁵. В еще одном аспекте изобретения R⁴ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, C₀-C₆алкилC₃-C₆циклоалкил или -C(O)R⁵. В еще одном аспекте изобретения R⁴ представляет собой водород, C₁-C₆алкил или -C(O)R⁵. В еще одном аспекте изобретения R⁴ представляет собой водород или -C(O)R⁵. В еще одном аспекте изобретения R⁴ представляет собой водород. В еще одном аспекте изобретения R⁴ представляет собой -C(O)R⁵. R⁴ возможно может быть замещен, как определено в данном документе.

В еще одном аспекте изобретения R⁵ представляет собой C₁-C₆алкил, C₀-C₆алкилC₃-C₆гиклоалкил, C₀-C₆алкилгетероарил или C₀-C₆алкилгетероцикл. В еще одном аспекте изобретения R⁵ представляет собой C₁-C₆алкил. В еще одном аспекте изобретения R⁵ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил и изобутил. Каждый C₁-C₆алкил R⁵ возможно может быть замещен, как определено в данном документе, например по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогено, трифторметила, тиометила, тиотрифторметила, -SO₂CH₃, -SO₂CF₃ и -NHCHO. В еще одном аспекте изобретения R⁵ представляет собой C₀-C₆алкилC₃-C₆циклоалкил. В еще одном аспекте изобретения R⁵ представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил и циклопентил. Каждый C₀-C₆алкилC₃-C₆гиклоалкил R⁵ возможно может быть замещен, как определено в данном документе, например по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, -СН₂ОН, галогено, метила, этила и трифторметила. В еще одном аспекте изобретения R⁵ представляет собой C₀-C₆алкилгетероарил. В еще одном аспекте изобретения R⁵ представляет собой -СН₂пиразол и -СН₂пиридазин. Каждая C₀-C₆алкилгетероарильная группировка R⁵ возможно может быть замещена, как определено в данном документе, например по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, метила, галогено и трифторметила. В еще одном аспекте изобретения R⁵ представляет собой C₀-C₆алкилгетероцикл. В еще одном аспекте изобретения R⁵ представляет собой оксетан, тиатан, азетидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен и пирролидин. Каждая C₀-C₆алкилгетероциклическая группировка R⁵ возможно может быть замещена, как определено в данном документе, например по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогено, -СН₂ОН, метила, оксо и трифторметила.

В еще одном аспекте изобретения, когда X представляет собой -O-, и W представляет собой -С(О)-, или когда X представляет собой -O-, и W представляет собой -СН₂-, тогда каждый из R^1a, R^1b и R^1c независимо представляет собой водород, галогено или C₁-C₆галогеноалкил, R³ представляет собой -CF₃, и R⁴ представляет собой -C(O)R⁵; его стереоизомеры и их ветеринарно приемлемые соли. В еще одном аспекте изобретения, когда X представляет собой -O-, и W представляет собой -С(О)-, или когда X представляет собой -O-, и W представляет собой -СН₂-, тогда каждый из R^1a, R^1b и R^1c независимо представляет собой водород, галогено или C₁-C₆галогеноалкил, R³ представляет собой -CF₃, R⁴ представляет собой -C(O)R⁵, и R⁵ представляет собой C₁-C₆алкил, C₀-C₆алкилC₃-C₆гиклоалкил, C₀-C₆алкилгетероарил или C₀-C₆алкилгетероцикл, причем каждая C₁-C₆алкильная или C₀-C₆алкилC₃-C₆гиклоалкильная группировка R⁵ возможно и независимо может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, галогено, гидроксила, -СН₂ОН, оксо, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеноалкокси, C₁-C₆галогеноалкила, -S(O)_pR^c, -SH, -S(O)_pNR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -SC(O)R, -SC_n или -C(O)_nR^aR^b, и при этом каждая C₀-C₆алкилгетероарильная или C₀-C₆алкилгетероциклическая группировка R⁵ возможно может быть дополнительно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, -СН₂ОН, галогено, оксо, =S, =NR⁷, гидроксила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеноалкила, -SH, -S(O)_pR и C₁-C₆галогеноалкокси; его стереоизомеры и их ветеринарно приемлемые соли. Более конкретно, C₁-C₆алкильная или C₀-C₆алкилC₃-C₆гиклоалкильная группировка R⁵ возможно и независимо может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогено, гидроксила, C₁-C₆галогеноалкила, -S(O)_pR^c и -NR^aC(O)R^b. Более конкретно, C₀-C₆алкилгетероарильная или C₀-C₆алкилгетероциклическая группировка R⁵ возможно может быть дополнительно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогено, оксо и C₁-C₆алкила.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (1), выбранные из:

1-(циклопропанкарбонил)-5′-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро{азетидин-3,1′-изобензофуран}-3′-она;

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-пропионил-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;

1-(циклопропанкарбонил)-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(3-метилбутаноил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;

1-(2-циклопропилацетил)-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;

1-ацетил-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(1-гидроксициклопропанкарбонил)-3′Н-спиро[зетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;

1-(циклобутанкарбонил)-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-пивалоил-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(2-гидроксиацетил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(2-(1-гидроксициклопропил)ацетил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;

1-бутирил-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(2-(метилтио)ацетил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(2-(метилсульфинил)ацетил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(2-(метилсульфонил)ацетил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;

1-(2-(1Н-пиразол-1-ил)ацетил)-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-изобутирил-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)ацетил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(3-гидрокси-2-метилпропаноил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(2,2-дифторциклопропанкарбонил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(4,4,4-трифторбутаноил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;

1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-((трифторметил)тио)этанона;

(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)(1-оксидотиетан-3-ил)метанона;

(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)(1,1-диоксидотиетан-3-ил)метанона;

1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилтио)этанона;

(R)-1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилтио)этанона;

(S)-1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилтио)этанона;

1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфинил)этанона;

(R)-1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфинил)этанона;

(S)-1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфинил)этанона;

1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона;

(R)-1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона;

(S)-1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона;

1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-метилпропан-1-она;

1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-гидроксиэтанона;

циклобутил(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)метанона;

(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)(1-гидроксициклопропил)метанона;

N-(2-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-оксоэтил)формамида;

1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)этанона;

1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)пропан-1-она;

1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-она;

2-циклопропил-1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)этанона;

1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2,2-диметилпропан-1-она;

(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)(1-(трифторметил)циклопропил)-метанона;

1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-3-гидрокси-2-метилпропан-1-она;

1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)этанона;

1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-3-метилбутан-1-она;

1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)этанона;

1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-3-гидроксибутан-1-она;

циклопропил(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)метанона;

1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)бутан-1-она;

(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)(тиетан-3-ил)метанона;

(R)-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)(1,1-диоксидотиетан-3-ил)метанона;

(S)-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)(1,1-диоксидотиетан-3-ил)метанона;

2-(метилсульфонил)-1-(5′-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)этанона;

1-(5′-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона;

1-(5′-(5-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона;

1-(5′-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)-этанона;

1-(5′-(5-(4-бром-3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона;

1-(5′-(5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона;

(R)-1-(5′-(5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона;

(S)-1-(5′-(5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона;

1-(5′-(5-(3-бром-5-хлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона;

1-(5′-(5-(4-хлор-3,5-бис(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона;

1-(5′-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона;

1-(5′-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона;

(R)-1-(5′-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона;

(S)-1-(5′-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона;

2-(метилсульфонил)-1-(5′-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)этанона;

(R)-2-(метилсульфонил)-1-(5′-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)этанона;

(S)-2-(метилсульфонил)-1-(5′-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)этанона;

5′-(5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(2-(метилсульфонил)ацетил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-она;

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(2-(метилсульфонил)ацетил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-она;

1-(циклопропанкарбонил)-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)спиро[азетидин-3,1,-изоиндолин]-3′-она;

5′-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(2-(метилсульфонил)ацетил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-она;

1-(2-(метилсульфонил)ацетил)-5′-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-она;

5′-(5-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(2-(метилсульфонил)ацетил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-она;

5′-(5-(4-бром-3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(2-(метилсульфонил)ацетил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-она;

5′-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(2-(метилсульфонил)ацетил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-она;

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(тиетан-3-карбонил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-она;

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(1,1-диоксидотиетан-3-карбонил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-она;

5′-(5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(циклопропанкарбонил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-она;

5′-(5-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(циклопропанкарбонил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-она;

5′-(5-(4-бром-3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(циклопропанкарбонил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-она;

2′-метил-1-(2-(метилсульфонил)ацетил)-5′-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-она;

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2′-метил-1-(2-(метилсульфонил)ацетил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-она; и

1-(циклопропанкарбонил)-2′-метил-5′-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-она,

или их стереоизомеры, или их ветеринарно приемлемые соли.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (1), выбранные из:

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(1-гидроксициклопропанкарбонил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-пивалоил-3′Н-спиро[азетидин-3,1-изобензофуран]-3′-она;

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4)5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(4,4,4-трифторбутаноил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она, или их стереоизомеры, или их ветеринарно приемлемые соли.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (1), выбранные из:

(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3(1′-изобензофуран]-1-ил)(1-(трифторметил)циклопропил)-метанона;

или их стереоизомеры, или их ветеринарно приемлемые соли.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (1), выбранные из:

1-(циклопропанкарбонил)-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-она;

или их стереоизомеры, или их ветеринарно приемлемые соли.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (1):

1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилтио)этанон;

(R)-1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилтио)этанон;

(S)-1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилтио)этанон;

1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфинил)этанон;

1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон;

1-(5′-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон;

(R)-1-(5′-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон;

(S)-1-(5′-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон;

2-(метилсульфонил)-1-(5′-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)этанон;

или их стереоизомеры, или их ветеринарно приемлемые соли.

В другом аспекте изобретения предложен способ получения хиральных спироизоксазолинов формулы (63) из Схемы 16,

где

R² представляет собой галогено, циано, C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеноалкил, нитро, гидроксил, -C(O)NR^aR^b, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, -S(O)_pR или -OR;

R⁷ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, гидроксил, циано, нитро, -S(O)_pR^c или C₁-C₆алкокси;

R^a представляет собой водород, C₁-C₆алкил или C₀-C₃алкилC₃-C₆циклоалкил, причем алкил и алкилциклоалкил возможно замещены циано или по меньшей мере одним заместителем, представляющим собой галогено;

R^b представляет собой водород, C₁-C₆алкил, C₃-C₆гиклоалкил, C₀-C₃алкилфенил, C₀-C₃алкилгетероарил или C₀-C₃алкилгетероцикл, каждый из которых возможно замещен, если это химически осуществимо, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, циано, галогено или -S(O)_pR;

причем C₁-C₆алкильная или C₀-C₆алкилC₃-C₆циклоалкильная группировка R⁵ возможно и независимо может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, галогено, гидроксила, оксо, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеноалкокси, C₁-C₆галогеноалкила, C₁-C₆алкила, группы гидроксилC₁-C₆алкил-, -S(O)_pR^c, -SH, -S(O)_pNR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -SC(O)R, -SCN или -C(O)NR^aR^b; и

C₀-C₆алкилфенильня, C₀-C₆алкилгетероарильня или C₀-C₆алкилгетероциклическая группировка R⁵ возможно может быть дополнительно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, галогено, оксо, =S, =NR⁷, гидроксила, группы гидроксилC₁-C₆алкил-, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеноалкила, -SH, -S(O)_pR и C₁-C₆галогеноалкокси;

р означает целое число 0, 1 или 2; и

* указывает хиральный центр,

его стереоизомеров и их ветеринарно приемлемых солей;

включающий, возможно в растворителе,

а) металлирование йодбромбензильного производного формулы 57 с использованием реагента Гриньяра или обмен галоген-металл с использованием алкиллития и взаимодействие с защищенным азетидиноном одностадийным способом или многостадийным способом с получением соединения формулы 58, где Y² представляет собой бром, хлор, йод, гидроксил или сульфонатную уходящую группу;

б) катализируемую палладием конденсацию соединения формулы 58 с виниловым эфиром с получением соединения формулы 59, где R⁸ представляет собой C₁-C₆алкил;

в) конденсацию соединения формулы 59 с замещенным трифторацетофеноном формулы 56 с получением соединения формулы 60;

г) присоединение гидроксиламина к соединению формулы 60 и циклизацию в присутствии хирального катализатора на основе хинина с получением соединения формулы 61;

д) удаление защитной группы азетидина из соединения формулы 61 с получением соединения формулы 62; и

е) сочетание соединения формулы 62 с кислотой или хлорангидридом кислоты в стандартных условиях образования амида с получением соединения формулы 63

В другом аспекте изобретения предложен способ получения хиральных спироизоксазолинов формулы (63) из Схемы 16, где каждый из R^1a, R^1b и R^1c независимо представляет собой водород, галогено или C₁-C₆галогеноалкил; R⁵ представляет собой C₁-C₆алкил, C₀-C₆алкилC₃-C₆гиклоалкил, C₀-C₆алкилгетероарил или C₀-C₆алкилгетероцикл; причем C₁-C₆алкильная или C₀-C₆алкилC₃-C₆гиклоалкильная группировка R⁵ возможно и независимо может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогено, гидроксила, группы гидроксиC₁-C₆алкил-, C₁-C₆галогеноалкила или -S(O)_pR^c; и C₀-C₆алкилгетероарильная или C₀-C₆алкилгетероциклическая группировка R⁵ возможно может быть дополнительно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из оксо, гидроксила, группы гидроксиC₁-C₆алкил-, C₁-C₆алкила или C₁-C₆галогеноалкила; R^c представляет собой C₁-C₆алкил; n означает целое число 0; и р означает целое число 0, 1 или 2; их стереоизомеров и их ветеринарно приемлемых солей.

R⁵ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, циклопропил или циклобутил, причем каждый заместитель возможно и независимо может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогено, гидроксила, C₁-C₆галогеноалкила или -S(O)_pR^c; или R⁵ представляет собой тиетанил, пиразолил или -СН₂пиразолил, причем каждый заместитель возможно может быть дополнительно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из оксо или C₁-C₆алкила; и R^c представляет собой метил или этил; их стереоизомеров и их ветеринарно приемлемых солей.

В другом аспекте изобретения предложен способ получения хиральных спироизоксазолинов формулы (63) из Схема 16, где йодбромбензильное производное представляет собой 4-бром-2-(хлорметил)-1-йодбензол, и защищенный азетидинон представляет собой трет-бутиловый эфир 3-оксоазетидин-1-карбоновой кислоты или 1-бензгидрилазетидин-3-он.

В другом аспекте изобретения предложен способ получения хиральных спироизоксазолинов формулы (63) из Схема 16, где каждый из R^1a и R^1c представляет собой хлоро, R^1b представляет собой фторо, и R⁵ представляет собой -CH₂S(O)₂СН₃; их стереоизомеров и их ветеринарно приемлемых солей.

В другом аспекте изобретения предложены соединения, выбранные из группы, состоящей из:

трет-бутил-5′-бром-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-карбоксилата;

1-бензгидрил-5′-бром-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофурана]; трет-бутил-5′-ацетил-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-карбоксилата;

1-(1-бензгидрил-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-5′-ил)этанона;

трет-бутил-5′-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-2-еноил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-карбоксилата;

(R)-трет-бутил-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-карбоксилата;

(S)-трет-бутил-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-карбоксилата;

(E/Z)-1-(1-бензгидрил-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-5′-ил)-3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-2-ен-1-она;

трет-бутил-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-карбоксилата;

пара-толуолсульфоната (R)-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофурана];

пара-толуолсульфоната (S)-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофурана];

1-бензгидрил-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофурана];

(R)-1-бензгидрил-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофурана];

(S)-1-бензгидрил-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофурана]; и

пара-толуолсульфоната 5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофурана], или их стереоизомеры, или их ветеринарно приемлемые соли.

В другом аспекте изобретения предложена ветеринарная композиция, содержащая а) соединения формулы (V.1), формулы (V.2), формулы (V.1.1) и формулы (1), их стереоизомеры или их ветеринарно приемлемые соли, и б) ветеринарно приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель. Предпочтительно, композиция содержит терапевтически эффективное количество соединений формулы (V.1), формулы (V.2), формулы (V.1.1) и формулы (1), их стереоизомера, или их ветеринарно приемлемой соли, и ветеринарно приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель.

Композиция может содержать по меньшей мере один дополнительный ветеринарный агент. Предпочтительные дополнительные ветеринарные агенты включают средства для уничтожения эндопаразитов, эндектоциды, средства для уничтожения эктопаразитов, инсектициды и антигельминтные средства, и они описаны в данном документе. В одном аспекте изобретения дополнительный ветеринарный агент выбран из амитраза, аминоацетонитрилов, антигельминтных средств (например албендазола, камбендазола, фенбендазола, флубендазола, мебендазола, октадепсипептидов, оксфендазола, оксибендазола, парагерквамида, парбендазола, пиперазинов, празиквантела, тиабендазола, тетрамизола, триклабендазола, левамизола, пирантела памоата, оксантела, морантела и т.п.), авермектинов (например абамектина, дорамектина, эмамектина, эприномектина, ивермектина, моксидектина, селамектина и т.п.), милбемицина, милбемицина оксима, демидитраза, диэтилкарбамазина, фипронила, гидропрена, кинопрена, метопрена, метафлумизона, никлозамида, перметрина, пиретринов, пирипроксифена и спиносада. В другом аспекте изобретения дополнительный агент выбран из аминоацетонитрила, албендазола, камбендазола, фенбендазола, флубендазола, мебендазола, оксфендазола, оксибендазола, парагерквамида, парбендазола, празиквантела, тиабендазола, тетрамизола, триклабендазола, левамизола, пирантела памоата, оксантела, морантела, абамектина, дорамектина, эмамектина, эприномектина, ивермектина, моксидектина, селамектина, милбемицина, милбемицина оксима, демидитраза, диэтилкарбамазина, фипронила, гидропрена, кинопрена, метопрена, метафлумизона, никлозамида, пирипроксифена и спиносада. В еще одном аспекте изобретения дополнительный агент выбран из аминоацетонитрила, парагерквамида, празиквантела, абамектина, дорамектина, эмамектина, эприномектина, ивермектина, моксидектина, селамектина, милбемицина и милбемицина оксима. В еще одном аспекте изобретения дополнительный агент выбран из абамектина, дорамектина, эмамектина, эприномектина, ивермектина, моксидектина, селамектина, милбемицина и милбемицина оксима. В еще одном аспекте изобретения дополнительный агент выбран из абамектина, дорамектина, эприномектина, ивермектина, моксидектина, селамектина, милбемицина и милбемицина оксима. В еще одном аспекте изобретения дополнительный агент выбран из моксидектина, селамектина и милбемицина оксима. В еще одном аспекте изобретения дополнительный агент выбран из моксидектина и милбемицина оксима.

В еще одном аспекте изобретения предложено применение соединения формулы (V.1), формулы (V.2), формулы (V.1.1) и формулы (1) для изготовления лекарственного средства.

В еще одном аспекте изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции или инвазии у животного, включающий стадию введения указанному животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, его стереоизомера или его ветеринарно приемлемой соли. В одном аспекте животным является млекопитающее, конкретно животное-компаньон (например собака, кошка или лошадь) или скот (например овца, коза, крупный рогатый скот и свинья). В другом аспекте животным является птица, конкретно домашняя птица (например цыпленок, индюк, утка и гусь). В еще одном аспекте животным является рыба. Соединения по настоящему изобретению и композиции на их основе можно вводить животному перорально или местно. Соединения по настоящему изобретению и композиции на их основе можно также вводить животному внутримышечной, интраперитонеальной или подкожной инъекцией. Предпочтительно, соединения по настоящему изобретению и композиции на их основе можно вводить животному перорально или местно.

В еще одном аспекте изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции или инвазии у животного, включающий стадию введения указанному животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, его стереоизомера или его ветеринарно приемлемой соли в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным ветеринарным агентом. В одном аспекте животным является млекопитающее, конкретно животное-компаньон (например собака, кошка или лошадь) или скот (например овца, коза, крупный рогатый скот и свинья). В другом аспекте животным является птица, конкретно домашняя птица (например цыпленок, индюк, утка и гусь). В еще одном аспекте животным является рыба. Соединения по настоящему изобретению и композиции на их основе можно вводить животному перорально или местно. Соединения по настоящему изобретению и композиции на их основе можно также вводить животному внутримышечной, интраперитонеальной или подкожной инъекцией. Предпочтительно, соединения по настоящему изобретению и композиции на их основе можно вводить животному перорально или местно. Равным образом предпочтительно, соединения по настоящему изобретению можно вводить инъекцией.

Соединения по настоящему изобретению, одни или в комбинации с дополнительным(и) ветеринарным(и) агентом(ами), можно вводить в виде (а) единой ветеринарной композиции, которая содержит соединение по настоящему изобретению, его стереоизомер, его ветеринарно приемлемую соль и возможно по меньшей мере один дополнительный ветеринарный агент, который описан в данном документе, и ветеринарно приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель; или в виде (б) двух отдельных ветеринарных композиций, включая (1) первую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению, его стереоизомер, его ветеринарно приемлемую соль и ветеринарно приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель, и (2) вторую композицию, содержащую по меньшей мере один дополнительный ветеринарная агент, который описан в данном документе, и ветеринарно приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель. Ветеринарные композиции можно вводить одновременно или последовательно и в любом порядке.

Все перечисленные в данном документе патентные публикации WO включены посредством ссылки.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Для целей настоящего изобретения, которое описано и заявлено в данном документе, указанные ниже термины и фразы определены следующим образом:

"Дополнительный(е) ветеринарный(е) агент(ы)" в данном документе, если не указано иное, относится к другим ветеринарным или фармацевтическим соединениям или продуктам, которые обеспечивают терапевтически эффективное количество указанных агентов, которые полезны для лечения паразитарной инфекции у животного, как описано в данном документе.

"Алкокси" в данном документе, если не указано иное, относится к кислородной группировке, имеющей дополнительно алкильный заместитель. Алкильная часть (т.е. алкильная группировка) алкоксигруппы имеет такое же определение, как и определение, которое дано ниже. Неограничивающими примерами являются: -ОСН₃, -ОСН₂СН₃ и т.п.

"Алкил" в данном документе, если не указано иное, относится к насыщенным одновалентным углеводородным алкановым радикалам общей формулы C_nH_2n+1. Алкановый радикал может быть прямым или разветвленным и может быть незамещенным или замещенным. Например, термин "(C₁-C₆)алкил" относится к одновалентной, прямой или разветвленной алифатической группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Неисчерпывающими примерами (C₁-C₆)алкильных групп являются, без ограничения, метил, этил, пропил, изопропил, втор-бутил, трет-бутил, н-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, неопентил, 3,3-диметилпропил, 2-метилпентил, гексил и т.п. Алкильная группировка может быть присоединена к химической группировке по любому одному из атомов углерода алифатической цепи. Алкильные группы возможно замещены, как описано в данном документе. Кроме того, когда соединение определено такими словами, как алкилфенил, тогда указанная алкильная группировка имеет такое же значение, как определено здесь, и может быть присоединена к химической группировке по одному из атомов углерода алифатической цепи. Неограничивающие примеры алкилфенила включают СH₂алкилфенил, который представляет собой -СН₂фенил, С₂алкилфенил, который представляет собой -СН₂СН₂фенил, Софенил, который представляет собой фенил, и т.п.

"Алкенил" в данном документе, если не указано иное, относится к прямой или разветвленной алифатической углеводородной цепи, имеющей от 2 до 6 атомов углерода и содержащей по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь (например -С=С- или -С=СН₂). Неисчерпывающими примерами алкенила являются этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил и т.п.

"Алкинил" в данном документе, если не указано иное, относится к прямой или разветвленной алифатической углеводородной цепи, имеющей от 2 до 6 атомов углерода и содержащей по меньшей мере одну тройную углерод углеродную связь (например -С≡С- или -С=СН). Неисчерпывающими примерами алкинила являются этинил, 2-пропинил, 1-метил-2-пропинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 2-метил-3-бутинил и т.п.

"Животное(ые)" в данном документе, если не указано иное, относится к индивидуальному животному, которое является млекопитающим, птицей или рыбой. В частности, млекопитающее относится к позвоночному животному, являющемуся человеком и не являющемуся человеком, которое является членом таксономического класса Млекопитающие (Mammalia). Неисчерпывающими примерами млекопитающих, не являющихся человеком, являются животные-компаньоны и скот. Неисчерпывающими примерами животного-компаньона являются собака, кошка, лама и лошадь. Предпочтительными животными-компаньонами являются собака, кошка и лошадь, более предпочтительно собака. Неисчерпывающими примерами скота являются свинья, верблюд, кролики, коза, овца, олень, лось, бык (крупный рогатый скот) и бизон. Предпочтительным скотом является крупный рогатый скот и свинья. Конкретно, птица относится к позвоночному животному таксономического класса Птицы (Aves). Птицы имеют оперение, крылья, являются двуногими, эндотермическими и несут яйца. Неисчерпывающими примерами птицы является домашняя птица (например курица, индюк, утка и гусь, которые здесь также называются птицей. Конкретно, рыба относится к таксономическому классу Chodrichthyes (хрящевые рыбы, например акулы и скаты) и Osteichthyes (костные рыбы), которые живут в воде, имеют жабры или покрытую слизью кожу для дыхания, плавники и могут иметь чешую. Неисчерпывающими примерами рыбы являются акула, лосось, форель, белуга, зубатка, тилапия, сибас, тунец, палтус, калкан, камбала, морской язык, полосатый окунь, угорь, желтохвост, морской окунь и т.п.

"Карбоциклический" в данном документе, если не указано иное, относится к частично насыщенному или насыщенному 5-7-членному кольцу, содержащему только атомы углерода, которое может представлять собой моноциклическое кольцо или часть конденсированного кольца или спирокольцевой группировки. Примерами карбоциклических колец являются циклопентан, циклогексан и циклогептан. Карбоциклическое кольцо возможно замещено, как описано в данном документе.

"Хиральный" в данном документе, если не указано иное, относится к характеру структуры молекулы, делающему невозможным ее наложение на ее зеркальное отражение (например "R" и "S" энантиомеры). Этот термин также изображается звездочкой (т.е.*) в Примерах и Подготовительных примерах и относится к хиральному центру, который включает оба S и R энантиомера.

"Соединения по настоящему изобретению" в данном документе, если не указано иное, относится к соединениям формулы (V.1), формулы (V.2), формулы (V.1.1) и формулы (1) и их стереоизомерам.

"Циклоалкил" в данном документе, если не указано иное, охватывает полностью насыщенные или частично насыщенные карбоциклические алкильные группировки. Неограничивающими примерами частично насыщенных циклоалкилов являются циклопропен, циклобутен, циклогептен, циклооктен, циклогепта-1,3-диен и т.п. Предпочтительными циклоалкилами являются 3-6-членные насыщенные моноциклические кольца, включая циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкильная группа может быть присоединена к химической группировке по одному из атомов углерода в пределах карбоциклического кольца. Циклоалкильные группы возможно замещены по меньшей мере одним заместителем. Кроме того, когда используются сложные слова, такие как алкилциклоалкил, тогда указанная алкильная и циклоалкильная группировка имеет такое же значение, как определено в данном документе, и может быть присоединена к химической группировке по одному из атомов углерода алифатической цепи. Примерами C₀-C₆алкилC₃-C₆циклоалкила являются метилциклопропан (C₁алкилC₃циклоалкил или -СН₂циклопропан), этилциклопропан (C₂алкилC₃циклоалкил или -СН₂СН₂циклопропан), метилциклобутан (C₁алкилC₄циклоалкил или -СН₂циклобутан), этил цикл обутан (C₂алкилC₄циклоалкил или -СН₂СН₂циклобутан), метилциклогексан (C₁алкилC₆циклоалкил или -СН₂циклогексан) и т.п. C₀алкилC₃-C₆циклоалкил представляет собой C₃-C₆гиклоалкил. Циклоалкильные группировки возможно замещены, как описано в данном документе.

"Галоген" или "галогено" в данном документе, если не указано иное, относится к фтору, хлору, брому и йоду. Кроме того, в сложных словах, таких как "галогеноалкил", "галогеноалкокси", "галогеноалкенил" или "галогеноалкинил", указанные алкил, алкокси, алкенил и алкинил могут быть частично или полностью замещены атомами галогенов, которые могут быть одинаковыми или разными, и указанные алкильная, алкокси, алкенильная и алкинильная группировки имеют такое же значение, как указано выше, и могут быть присоединены к химической группировке по одному из атомов углерода алифатической цепи. Примерами "галогеноалкила" являются F₃C-, ClCH₂-, CF₃CH₂- и CF₃CCl₂- и т.п. Термин "галогеноалкокси" имеет определение, аналогичное определению термина "галогеноалкил". Примерами "галогеноалкокси" являются CF₃O-, CCl₃CH₂O-, HCF₂CH₂CH₂O- и CF₃CH₂O- и т.п. Термин "галогеноалкенил имеет определение, аналогичное определению термина "галогеноалкил", за исключением того, что алифатическая цепь содержит по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь. Примерами "галогеноалкенила" являются CF₃C=C-, CCl₃C=С-, HCF₂C=C- и CF₃C=СС- и т.п. Термин "галогеноалкинил" имеет определение, аналогичное определению термина "галогеноалкил", за исключением того, что алифатическая цепь содержит по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь. Примерами "галогеноалкинила" являются CF₃C≡C-, CCl₃C≡C-, HCF₂C≡C- и CF₃C≡CC- и т.п.

"Гетероарил" или "Het" в данном документе, если не указано иное, относится к 5-6-членному ароматическому моноциклическому кольцу или 8-10-членному конденсированному ароматическому кольцу, где указанная моноциклическая и конденсированная кольцевая группировка содержит один или более гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О или S, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов. Неисчерпывающими примерами моноциклических гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и т.п. Неисчерпывающими примерами конденсированных гетероарилов являются бензофуранил, бензотиофенил, индолил, бензимидазолил, индазолил, бензотриазолил, тиено[2,3-с]пиридин, тиено[3,2-b]пиридин, бензо[1,2,5]тиадиазол и т.п. Гетероарильная группа может быть присоединена к химической группировке по одному из атомов углерода или гетероатомов азота в пределах моноциклического или конденсированного кольца. Кроме того, когда эти термины использованы в сложных словах, таких как алкил гетероарил, тогда указанные алкильная и гетероарильная группировки имеют такое же значение, как определено в данном документе, и могут быть присоединены к химической группировке по одному из атомов углерода алифатической цепи. Например, С₀алкилгетероарил представляет собой гетероарил, С₁алкилгетероарил представляет собой -СН₂гетероарил, С₂алкилгетероарил представляет собой -СН₂СН₂гетероарил и т.п. Гетероарилы возможно замещены, как описано в данном документе.

"Гетероцикл" в данном документе, если не указано иное, относится к частично насыщенному или насыщенному 3-7-членному моноциклическому кольцу, содержащему один или более гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О или S, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов. Гетероциклическое кольцо может представлять собой часть конденсированного кольца или спирокольцевой группировки. Неисчерпывающими примерами гетероцикла являются оксиран, тиаран, азиридин, оксетан, азетидин, тиатан, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пирролидин, тетрагидропиран, пиперидин, пиперазин, тетрагидропиридин, 2Н-азирин, 2,3-дигидро-азет, 3,4-дигидро-2Н-пиррол и т.п. Гетероциклическая группа может быть присоединена к химической группировке по одному из атомов углерода или гетероатомов азота в кольце. Кроме того, когда эти термины использованы в сложных словах, таких как алкилгетероцикл, тогда указанные алкильная и гетероциклическая группировки имеют такое же значение, как определено в данном документе, и могут быть присоединены к химической группировке по одному из атомов углерода алифатической цепи. Например, С₀алкилгетероцикл представляет собой гетероцикл, С₁алкилгетероцикл представляет собой -СН₂гетероцикл, С₂алкилгетероцикл представляет собой -СН₂СН₂гетероцикл и т.п. Гетероциклы возможно замещены, как описано в данном документе.

"Возможно замещенный" используется в данном документе взаимозаменяемо с фразой "замещенный или незамещенный". Если не указано иное, возможно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы, и каждое замещение не зависит от другого. Возможно замещенная группа также может не иметь заместителей. Следовательно, фраза "возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем" означает, что количество заместителей может варьировать от нуля до количества доступных для замещения положений.

"Паразит(ы)" в данном документе, если не указано иное, относится к эндопаразитам и эктопаразитам. Эндопаразитами являются паразиты, которые живут в теле их хозяина и включают гельминтов (например трематод, цестотод и нематод) и простейших. Эктопаразитами являются организмы типа Членистоногие (Arthropoda phylum) (например паукообразные, насекомые и ракообразные (например копеподы-морские вши), которые питаются через кожу или на коже их хозяина. Предпочтительными паукообразными являются паукообразыные отряда Клещи (Acarina), например клещи и зудни. Предпочтительными насекомыми являются мошки, блохи, москиты, гнус (жигалка осенняя, жигалка коровья малая, муха мясная синяя, слепень и т.п.), клопы постельные и вши. Предпочтительные соединения по настоящему изобретению можно применять для уничтожения паразитов, т.е. для лечения паразитарной инфекции или инвазии.

"Защитная группа" или "Pg" в данном документе, если не указано иное, относится к заместителю, который обычно используют для блокировки или защиты аминогруппы на соединении, и который защищает его функциональную группу и одновременно допускает реагирование других функциональных групп на соединении. Неисчерпывающими примерами защитной группы аминогруппы являются ацильные группы (например формил, ацетил, хлорацетил, трихлор-ацетил, о-нитрофенилацетил, о-нитрофеноксиацетил, трифторацетил, ацетоацетил, 4-хлоробутирил, изобутирил, о-нитроциннамоил, пиколиноил, ацилизотиоцианат, аминокапроил, бензоил и т.п.), ацилоксигруппы (например 1-трет-бутилоксикарбонил (Boc), метоксикарбонил, 9-флуоренил-метоксикарбонил, 2,2,2-трифторэтоксикарбонил, 2-триметилсилилэтоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 1,1-диметил-пропинилоксикарбонил, бензилокси-карбонил, пара-нитробензилоксикарбонил, 2,4-дихлорбензилоксикарбонил и т.п.), дифенилметан и бензилкарбаматы.

"Сульфонатная уходящая группа" в данном документе, если не указано иное, относится к анионам общей формулы RSO₂O-. Неограничивающими примерами сульфонатной уходящей группы являются мезилат (R=CH₃), трифлат (R=CF₃), тозилат (R=CH₃C₆H₄), безилат (R=C₆H₅), трезилат (R=CH₂CF₃) и т.п.

"Терапевтически эффективное количество" в данном документе, если не указано иное, относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое (1) лечит конкретную паразитарную инфекцию или инвазию, (2) облегчает, ослабляет или устраняет один или более симптомов конкретной паразитарной инфекции или инвазии или (3) предупреждает или задерживает появление одного или более симптомов конкретной паразитарной инфекции или инвазии, описанной в данном документе.

"Лечение", "лечить" и т.п. в данном документе, если не указано иное, относится к реверсированию, облегчению состояния или подавлению паразитарной инфекции, инвазии или состояния. В данном документе эти термины также охватывают, в зависимости от состояния животного, предупреждение возникновения расстройства или состояния, или симптомов, связанных с расстройством или состоянием, включая снижение тяжести расстройства или состояния или симптомов, связанных с ним, до поражения указанной инфекцией или инвазией. Таким образом, лечение может относиться к введению соединения по настоящему изобретению животному не во время поражения инфекцией или инвазией. Лечение также охватывает предупреждение рецидива инфекции или инвазии или симптомов, связанных с ней, а также относится к "борьбе" (например, к уничтожению, противостоянию, изгнанию, лишению способности функционировать, отпугиванию, ликвидации, ослаблению, сведению количества к минимуму и искоренению).

"Ветеринарно приемлемый" в данном документе, если не указано иное, означает, что вещество или композиция должно(а) быть совместимым(ой) химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, входящими в состав композиции, и/или с животным, которого лечат. Термин "фармацевтически приемлемый" имеет такое же значение, как и термин "ветеринарно приемлемый".

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы (V.1), формулы (V.2), формулы (V.1.1) и Формулы (1), их стереоизомеры, а также ветеринарные композиции, полезные в качестве противопаразитарных агентов для животных, в частности соединения, которые действуют в качестве средств для уничтожения эктопаразитов.

Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы путями синтеза, включающими способы, аналогичные способам, известным в химических областях техники, в частности в свете данного описания. Исходные вещества обычно доступны из коммерческих источников, таких как Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.), или легко могут быть получены способами, известными специалистам в данной области (например, они могут быть получены способами, в общих чертах описанными в Louis F. Fieser and Mary Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", 1; 19, Wiley, New York (1967, 1999 ed.), или Beilsteins Handbuch der orqanischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, включая приложения (также доступные из он-лайн базы данных Beilstein)). В иллюстративных целях реакционные схемы, изображенные ниже, демонстрируют потенциальные пути синтеза соединений по настоящему изобретению и ключевых промежуточных соединений. Более подробное описание отдельных реакционных стадий приведено в разделе "Примеры" ниже. Для специалиста будет очевидно, что другие подходящие исходные вещества, реагенты и пути синтеза можно использовать для синтеза соединений по настоящему изобретению и их различных производных. Кроме того, многие соединения, полученные способами, описанными ниже, могут быть дополнительно модифицированы в свете данного описания с использованием обычных химических процессов, известных специалисту.

Соединения по настоящему изобретению, описанные в данном документе, содержат по меньшей мере один асимметрический или хиральный центр и, следовательно, существуют в разных стереоизомерных формах. R и S конфигурации основаны на знании химии хиральной инверсии/сохранения. Если конкретно не указано иное, предполагается, что все стереоизомерные формы соединения по настоящему изобретению, а также их смеси, включая рацемические смеси и диастереомерные смеси, составляют часть настоящего изобретения.

Энантиомерные смеси могут быть разделены на их индивидуальные энантиомеры, исходя из их физико-химических различий, способами, известными специалистам в данной области, такими как хроматография и/или фракционная кристаллизация. Более подробное описание методов, которые могут быть использованы для разделения стереоизомеров соединений из их рацемической смеси, можно найти в Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley and Sons, Inc. (1981).

Соединения по данному изобретению могут существовать в виде одного или более стереоизомеров. Различные стереоизомеры включают энантиомеры, диастереомеры и атропизомеры. Специалисту в данной области известно, что один стереоизомер может быть более активным и/или может проявлять полезные эффекты, когда он обогащен относительно другого(их) стереоизомера(ов) или когда он отделен от другого(их) стереоизомера(ов). Дополнительно, специалисту известны методы разделения, обогащения и/или селективного получения указанных стереоизомеров. Соединения по изобретению могут присутствовать в виде смеси стереоизомеров, индивидуальных стереоизомеров или в виде оптически активной формы. Например, два возможных энантиомера соединения формулы 1 представлены формулой 1а и формулой 1b, на изображениях которых хиральный центр спироциклического изоксазолина указан звездочкой (*). Изображения молекул в данном документе соответствуют общепринятым правилам изображения стереохимии.

Ветеринарно приемлемые соли соединений по настощему изобретению включают ветеринарно приемлемые неорганические и органические соли. Эти соли могут быть получены путем приведения соединений по настоящему изобретению во взаимодействие с подходящей неорганической или органической кислотой и выделения образующейся таким образом соли. Типичные соли включают гидробромид, гидрохлорид, гидроиодид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат, трифторацетат, оксалат и т.д., но не ограничиваются ими.

В иллюстративных целях реакционные схемы, изображенные ниже, демонстрируют потенциальные пути синтеза ключевых промежуточных соединений и соединений по настоящему изобретению. Более подробное описание отдельных реакционных стадий приведено в разделе "Примеры" ниже. Специалисту в данной области будет понятно, что другие подходящие исходные вещества, реагенты и пути синтеза могут быть использованы для синтеза промежуточных соединений и соединений по настоящему изобретению и их различных производных. Кроме того, многие соединения, полученные способами, описанными ниже, могут быть дополнительно модифицированы в свете этого описания с использованием обычных химических процессов, известных специалисту. Схемы 1-17 иллюстрируют общие методики, полезные для получения и выделения соединений по настоящему изобретению. Следует иметь в виду, однако, что данное изобретение, в том виде, как оно полностью раскрыто в данном описании и в формуле изобретения, не ограничено деталями приведенных ниже схем или конкретными режимами получения.

При получении соединений по настоящему изобретению защита функциональных групп промежуточных соединений от нежелательных реакций может быть осуществлена защитной группой. Термин "защитная группа" или "Pg" относится к заместителю, который обычно используют для блокировки или защиты конкретной функциональной группы во время взаимодействия других функциональных групп на соединении. Например, защитная группа аминогруппы представляет собой заместитель, присоединенный к аминогруппе, блокирующий или защищающий аминную функциональную группу соединения или промежуточного соединения. Подходящие защитные группы аминогруппы включают 1-трет-бутилоксикарбонил (Boc), ацильные группы, в том числе: формил, ацетил, хлорацетил, трихлорацетил, о-нитрофенилацетил, о-нитрофеноксиацетил, трифторацетил, ацетоацетил, 4-хлоробутирил, изобутирил, о-нитроциннамоил, пиколиноил, ацилизотиоцианат, аминокапроил, бензоил и т.п.; и ацилоксигруппы, в том числе метоксикарбонил, 9-флуоренил-метоксикарбонил, 2,2,2-трифторэтоксикарбонил, 2-триметилсилилэтоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 1,1-диметил-пропинилоксикарбонил, бензилокси-карбонил, пара-нитробензилоксикарбонил, 2,4-дихлорбензилоксикарбонил и т.п. Аналогично, дифенилметан и бензилкарбаматы могут быть использованы в качестве защитных групп аминогруппы. Подходящие защитные группы и их соответствующее использование специалист в данной области легко сможет определить. Общее описание защитных групп и их использования смотри в Т.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.

На Схемах и в Примерах, приведенных ниже, использованы следующие указанные катализаторы/реагенты и разнообразные сокращения: подвижная фаза (ПФ); сверхкритическая флюидная хроматография (СКФХ); N,N-диметилформамид (DMF); диметилацетамид (DMA); ацетонитрил (ACN или Acn); муравьиная кислота (FA); дихлорметан (DCM); N-хлор-сукцинимид (NCS); этанол (EtOH); метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ); триэтиламин (TEA); метанол (МеОН), тетрагидрофуран (THF); этилацетат (EtOAc); трифторуксусная кислота (TFA); трифенилфосфинпалладий (Pd(PPh₃)₄); (2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ил)оксил (TEMPO); и гидрид диизобутилалюминия (DIBAL-H); 4-диметиламинопиридин (DMAP); калий-бис(триметилсилил) (KHMDS); N-хлорсукцинимид (NCS); 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (DPPP); карбонилдиимидазол (CDI); гидрат 1-гидроксибензотриазола (HOBt); и гексафторфосфат N,N,N′,N′-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урония (HATU), метансульфонилхлорид (мезилхлорид, MsCl); изопропилмагнийхлорид (iPrMgCl); трет-бутилоксикарбонил (ВОС); ацетат палладия(II) (Pd(OAc)₂); и боргидрид лития (LiBH₄).

R^1a, R^1b и R^1c такие, как определено в данном документе.

Арилолефины (1АВ) могут быть получены согласно Схеме 1. Нужные органобораты могут быть получены в виде промежуточных боратных эфиров (1В2) способами, известными из литературы (Org. Lett. 2007, 9, 761-764), или могут быть приобретены в виде бороновых кислот (1А1), таких как 3,5-дихлорбороновая кислота, у Aldrich. Промежуточные соединения 1А1 или 1В2 могут быть добавлены в диоксан или THF и воду с последующим добавлением 2-бром-3,3,3-трифторпропена, карбоната калия и хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) с получением промежуточного олефина (1АВ).

R^1a, R^1b, R^1c, R² и n такие, как определено в данном документе.

Йодэфир 2 может быть получен путем обработки аминоэфира 1 нитритом натрия и йодидом калия. Восстановление эфира в спирт гидридом диизобутилалюминия с последующим окислением с использованием TEMPO или перйодинана Десс-Мартина приводит к получению йодальдегида 4. Этот альдегид может быть подвергнут реакции конденсации с гидроксиламином, хлорированию и циклизации с получением изоксазолина 6. Реакция с использованием реагента Гриньяра iPrMgCl протекает селективно с йодом, и полученное металлооргническое соединение присоединяется к N-защищенному азетидинону с образованием фенилазетидина 7. Лактон 8 может быть получен в результате катализируемой металлом цианизации с последующей межмолекулярной циклизацией после водной обработки. Удаление бензгидрильной защитной группы с использованием хлорэтилхлорформиатаприводит к получению спироциклического азетидина 9.

R^1a, R^1b, R^1c, R² и n такие, как определено в данном документе.

Ацеталь 3.2 может быть получен путем обработки альдегида 3.1 трибромидом тетрабутиламмония (ТВАТВ) и триэтилортоформиатом в EtOH. SNAr реакция соединения 3.2 с циано-азетидином и KHMDS в THF приводит к получению промежуточного соединения 3.3. Щелочной гидролиз промежуточного соединения 3.3 с использованием водного NaOH в EtOH при температуре дефлегмации приводит к получению кислоты 3.4. Эта кислота может быть превращена в ацилазид с использованием реагента сочетания, такого как 1-хлор-N,N,2-триметил-1-пропен-амин, с последующим добавлением азида натрия. Затем ацилазид может быть подвергнут нагреванию в толуоле до образования изоцианата, который может быть подвергнут взаимодействию с t-BuLi, представляющему собой межмолекулярную реакцию Курциуса (Curtius) (WO 2007/006688), с получением спиролактама 10а. Гидрирование с переносом водорода с использованием источника водорода, такого как формиат аммония, в присутствии Pd и in situ снова защита Boc ангидридом будут приводить к образованию промежуточного соединения 10b. Ацеталь 10b может быть подвергнут реакции конденсации с гидроксиламином, хлорированию и циклизации с получением изоксазолина 12. Удаление защитной группы Boc с использованием HCl в метаноле приводит к получению азетидина 13.

R^1a, R^1b, R^1c, R², R⁵ и n такие, как определено в данном документе.

Промежуточное соединение 14 может быть получено путем обработки соединения 7 мезилхлоридом с последующим добавлением тиоацетата (Tetrahedron, 1995, 3045-3050). Катализируемое металлом цианирование и затем кислотное водное удаление ацетатной группы будет приводить к межмолекулярной циклизации с образованием промежуточного соединения 16. Удаление бензгидрильной защитной группы с использованием хлорэтилхлорформиата приводит к получению азетидина 17.

R^1a, R^1b, R^1c, R², X и такие, как определено в данном документе.

Промежуточные производные 8, 13 или 16 могут быть превращены в тиокарбонильные аналоги с использованием электрофильного агента тионирования, такого как реагент Лавессона или P₂S₅, с получением промежуточных соединений 19. Удаление бензгидрильной защитной группы с использованием хлорэтилхлорформиата приводит к получению азетидина 20.

R^1a, R^1b, R^1c, R² и n такие, как определено в данном документе.

Фенилазетидин 7 может быть подвергнут катализируемой металлом межмолекулярной циклизации в присутствии монооксида углерода с получением лактона 21. Восстановление лактона 21 с использованием восстановителя, такого как LiBH₄, приводит к получению бис-спирта 22. Последующее мезилирование с использованием метансульфонилхлорида и затем замещение уходящей группы приводят к получению эфира 23. Дополнительно, азотные или серные аналоги эфира 23 могут быть получены аналогичным образом с использованием аминопроизводного или тиоацетата. Удаление бензгидрильной защитной группы с использованием хлорэтил-хлорформиата приводит к получению азетидина 24.

R^1a, R^1b, и R^1c такие, как определено в данном документе.

Введение нитрила в качестве аксиального заместителя фторазетидина может быть осуществлено так, как показано на Схеме 7. Из альдегида 25 с использованием этилформиата может быть осуществлено образование ацеталя. Арилфторид может быть подвергнут реакции замещения анионом 1-бензгидрилазетидин-3-карбонитрила с получением фенилазетидина 27. Удаление защитной бензгидрильной группы с последующей защитой Boc ангидридом приводит к получению N-Boc-фенилазетидина 29. Этот защищенный альдегид может быть подвергнут реакции конденсации с гидроксиламином, хлорированию и циклизации, как описано на Схеме 2, с получением изоксазолинов 31.

Нитрил 31 может быть гидролизован в присутствии NaOH в спиртовом растворителе, таком как метанол, с получением карбоновой кислоты 32 после кислотной обработки. Кислота 32 затем может быть превращена в амид 33 с использованием подходящего амина с агентом сочетания, таким как HATU или EDC. Спиролактам 34 может быть образован в результате межмолекулярной реакции перекрестного сочетания (Tett. Lett. 2008, 48, 4461-4465) амида 34 с использованием Pd(OAc)₂, X-Phos и основания, такого как К₂СО₃. Удаление Boc с использованием HCl или TFA будет приводить к получению спиролактама 35.

R^1a, R^1b и R^1c такие, как определено в данном документе.

Альтернативно, бромфенил-изоксазолин 31 может быть превращен в фенол 36 в результате реакции перекрестного сочетания (Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 918-921) с использованием Pd₂(dba)₃, фосфинового лиганда и КОН. Фенол 36 может быть гидролизован в присутствии NaOH в спиртовом растворителе, таком как метанол, с получением карбоновой кислоты 37 после кислотной обработки. Каталитический p-TsOH в кипящем толуоле будет приводить к получению спиролактона 38. Удаление Boc с использованием HCl или TFA будет приводить к получению спироциклических азетидинов 39.

R^1a, R^1b и R^1c такие, как определено в данном документе.

Восстановление карбоновой кислоты 37 боргидридом лития приводит к получению бис-спирта 40. Последующее мезилирование с использованием метансульфонилхлорида и затем замещение этой уходящей группы будут приводить к образованию эфира 41. Удаление защитной группы Boc с использованием HCl в метаноле приводит к получению спироциклического азетидина 42.

R^1a, R^1b, R^1c, R², R⁵, X, W и n такие, как определено в данном документе.

Амидные аналоги азетидинового кольца могут быть получены, как показано на Схеме 10. Ацилирование азетидинового кольца может быть осуществлено в результате реакции азетидина 43 с хлорангидридом кислоты в смеси пиридин/DMA или в результате реакции конденсации с карбоновой кислотой с использованием агента конденсации, такого как HATU или HOBt, с получением замещенного азетидина 44.

R^1a, R^1b, R^1c, R², R⁵, X, W и n такие, как определено в данном документе.

Сульфонамидные аналоги азетидинового кольца могут быть получены, как показано на Схеме 11. В результате взаимодействия азетидина 43 с сульфонилхлоридами в присутствии триэтиламина могут быть получены целевые сульфонамид-замещенные азетидины 45.

R^1a, R^1b, R^1c, R², R⁴, X, W и n такие, как определено в данном документе.

Соединения, в которых R⁴ представляет собой алкил или замещенный алкил, могут быть получены из азетидина 43 путем стандартного алкилирования или путем восстановительного аминирования соответствующими альдегидами, как показано на Схеме 12, с получением алкил-замещенных азетидинов 46 и 47.

R^1a, R^1b, R^1c, R², R³, R⁴, R⁵, X, W и n такие, как определено в данном документе.

Мочевинные аналоги могут быть получены, как показано на Схеме 13. Взаимодействие азетидина 43 с изоцианатом или предварительно образованным карбамоилхлоридом в присутствии третичного амина основания приводит к получению мочевин 48.

R^1a, R^1b, R^1c, R⁴, X и W такие, как определено в данном документе.

Тиоамиды и цианоамидины могут быть получены по Схеме 14. Промежуточное соединение азетидин 43 может быть превращено в тиоамид 49 с использованием реагента Лавессона в кипящем толуоле. Тиоамид 49 затем может быть обработан метилтрифлатом в CH₂Cl₂ с образованием промежуточного тио-имидата, который может быть напрямую обработан цианамидом в растворе THF/основание Хюнига с получением цианоамидина 50.

R^1a, R^1b, R^1c, R², R⁵ и n такие, как определено в данном документе.

Единственные энантиомеры соединений, описанных в данном документе, могут быть получены в результате разделения методом хиральной сверхкритической флюидной хроматографии (СКФХ). Разделение методом хиральной СКФХ промежуточного соединения 53 приводит к получению хирального промежуточного соединения, и это разделение может быть проведено с получением единственного энантиомера целевого спироазетидина. Альтернативно, может быть осуществлено хиральное разделение конечного рацемического продукта с получением обоих энантиомеров 54 как отдельных продуктов. Условия хирального разделения можно найти в разделе "Примеры".

R^1a, R^1b, R^1c, R², R⁵ и n такие, как определено в данном документе. Заместитель R⁸ представляет собой C₁-C₆алкильную группировку (например метил, этил, пропил, изопропил, бутил и т.п.). Рg представляет собой защитную группу, например Boc, дифенилметан или бензилкарбамат, и Y² может представлять собой бром, хлор, йод, гидроксил или сульфонатную уходящую группу. Звездочка (*) указывает хиральный центр (т.е. R или S стереохимию).

Хиральный синтез описанных соединений может быть осуществлен по Схеме 16. Из йодбромбензильного производного 57 в результате реакции Гриньяра и конденсации с трет-бутил-3-окС₀азетидин-1-карбоксилатом образуется циклизованный трет-бутил-5′-бром-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-карбоксилат в одну стадию или поэтапно. Катализируемая палладием конденсация с виниловым эфиром приводит к получению ацетофенона 59, который может быть подвергнут конденсации с трифторацетофеноном 56 с получением халькона 60. Присоединение гидроксиламина и циклизация в присутствии хирального катализатора, такого как 64, приводит к получению целевого энантиомера изоксазолина 61 с ее (энантиомерная чистота) 80%. Удаление защитной группы Boc может быть осуществлено в кислотных условиях, таких как пара-толуолсульфоновая кислота, в смеси этанол/вода с получением хирального азетидина 62, который может быть подвергнут реакции сочетания, как описано ранее, с получением хиральных амидов 63.

Гетероциклические аналоги могут быть получены по Схеме 17. Коммерчески доступный альдегид 64 может быть подвергнут реакции конденсации с гидроксиламином, хлорированию и циклизации с получением бром-изоксазолина 66. Реакция Гриньяра может быть осуществлена с использованием i-PrMgCl, и полученное металлоорганическое соединение может быть присоединено к N-защищенному азетидинону. После водной обработки будут происходить межмолекулярная циклизация и гидролиз с образованием спиролактона 67. Удаление защитных групп соединения 67 с использованием HCl в метаноле и последующее кислотное сочетание с добавлением CDl или хлорангидрида кислоты будут приводить к образованию конечных соединений 69. Альтернативно, восстановление соединения 67 с использованием восстановителя, такого как LiBH₄, и последующее мезилирование с использованием метансульфонилхлорида, а затем замещение уходящей группы будут приводить к образованию эфира 70. Удаление защитной группы соединения 70 с использованием HCl в метаноле и последующее кислотное сочетание с добавлением CDl или хлорангидрида кислоты будут приводить к получению конечных соединений 72.

Специалисту в данной области известно, что в некоторых случаях после введения указанного реагента, как это изображено на схемах, необходимо осуществлять дополнительные рутинные стадии синтеза, не описанные подробно для осуществления синтеза соединений формулы (1), формулы (V.1), формулы (V.1.1) и формулы (V.2).

Настоящее изобретение охватывает все ветеринарно приемлемые меченные изотопом соединения формулы (V.1), формулы (V.2), формулы (V.1.1) и формулы (1), в которых один или более атомов заменены атомами, имеющими такое же атомное число, но атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемых в природе.

Примеры изотопов, подходящих для введения в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, такие как ²Н и ³Н, углерода, такие как ¹¹С, ¹³С и ¹⁴С, хлора, такие как ³⁶Cl, фтора, такие как ¹⁸F, йода, такие как ¹²³I и ¹²⁵I, азота, такие как ¹³N и ¹5N, кислорода, такие как ¹⁵O, ¹⁷O и ¹⁸O, и серы, такие как ³⁵S.

Для специалиста очевидно, что соединения по настоящему изобретению могут быть получены способами, иными, чем способы, описанные в данном документе как включенные в данное описание посредством ссылки, путем адаптации описанных в данном документе способов и/или адаптации способов, известных в данной области, например в уровне техники, описанном в данном документе, или с использованием стандартных учебников, таких как ″Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations″, RC Larock, Wiley-VCH (1999) или более поздние издания.

Соединения формулы (V.1), формулы (V.1.1), формулы (V.2) и формулы (1) полезны в качестве противопаразитарных агентов, поэтому в еще одном воплощении настоящего изобретения предложена ветеринарная композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (V.1), формулы (V.1.1), формулы (V.2) и формулы (1), его стереоизомера, и ветеринарно приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель. Соединения по настоящему изобретению (включая композиции и способы, использованные для их получения) можно применять в изготовлении лекарственного средства для терапевтического применения, описанного в данном документе.

Типичную композицию готовят путем смешивания соединения формулы (V.1), формулы (V.1.1), формулы (V.2) и формулы (1) с носителем, разбавителем или эксципиентом. Подходящие носители, разбавители и эксципиенты известны специалистам в данной области и включают такие вещества, как углеводы, воски, полимеры, растворимые в воде и/или смешиваемые с водой, гидрофильные или гидрофобные вещества, желатин, масла, растворители, воду и т.п. Конкретный используемый носитель, разбавитель или эксципиент будет зависеть от средства и цели применения соединения по настоящему изобретению. Растворители обычно выбирают из растворителей, известных специалистам в данной области как безопасные для введения животному. Композиции могут также содержать один или более буферных агентов, стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, увлажняющих агентов, смазывающих агентов, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, матирующих агентов, глидантов, технологических вспомогательных веществ, красителей, подсластителей, отдушек, корригентов и других известных добавок, обеспечивающих презентабельность лекарственного средства (т.е. соединения по настоящему изобретению или ветеринарной композиции на его основе) или облегчающих технологию изготовления ветеринарного продукта (т.е. лекарственного средства).

Композиции могут быть приготовлены по общепринятым методикам растворения и смешения. Такие композиции и способы их приготовления можно найти, например, в ′Remington′s Veterinary Sciences′, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995; и "Veterinary Dosage Forms: Tablets, Vol.1", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X). Например, нефасованное лекарственное вещество (т.е. соединение по настоящему изобретению или стабилизированная форма соединения (например комплекс с производным циклодекстрина или другим известным комплексообразующим агентом)) растворяют в подходящем растворителе в присутствии одного или более других эксципиентов. Соединения по настоящему изобретению обычно включают в состав ветеринарных лекарственных форм, обеспечивая получение легко контролируемой лекарственной формы для введения.

Соединения можно вводить сами по себе или в композиции, подходящей для предусмотренного конкретного применения, конкретного вида животного-хозяина, которого лечат, и паразита. Как правило, их будут вводить в виде композиции совместно с одним или более ветеринарно приемлемыми эксципиентами, разбавителями или носителями. Термин "эксципиент", "разбавитель" или "носитель" использован в данном документе для описания любого ингредиента, не являющегося соединениями формулы (V.1), формулы (V.1.1), формулы (V.2) или формулы (1) или любого дополнительного противопаразитарного агента. Выбор эксципиента, разбавителя или носителя в большой степени будет зависеть от таких факторов, как конкретный способ введения, влияние эксципиента, носителя или разбавителя на растворимость и стабильность, а также характер лекарственной формы.

Способы, которыми соединения по настоящему изобретению можно вводить, включают пероральное, местное и подкожное введение. Предпочтительным способом введения соединений формулы (V.1), формулы (V.1.1), формулы (V.2) и формулы (1) является введение в пероральной твердой лекарственной форме или в пероральной жидкой лекарственной форме.

Соединения формулы (V.1), формулы (V.1.1), формулы (V.2) и формулы (1) можно вводить перорально в форме капсулы, болюса, таблетки, порошков, облаток, жевательных резинок, мульти и наночастиц, гелей, твердого раствора, пленок, спреев или жидкости. Этот способ является предпочтительным способом введения, и, как таковой, он является желательным для разработки активных соединений формулы (V.1), формулы (V.1.1), формулы (V.2) и формулы (1), которые подходят для таких композиций. Такие композиции можно использовать в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах, и они обычно содержат носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, N-метилпирролидон, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящие масло и один или более эмульгаторов и/или суспендирующих агентов. Жидкие формы включают суспензии, растворы, сиропы, вливания и эликсиры. Жидкие композиции могут быть также приготовлены путем разведения твердого вещества, например из саше. Пероральные вливания обычно готовят путем растворения или суспендирования активного ингредиента в подходящей среде. Пероральные композиции могут содержать от примерно 0,5 мг/кг до 50 мг/кг соединения формулы (V.1), формулы (V.1.1), формулы (V.2) и формулы (1) и предпочтительно от примерно 1 мг/кг до 30 мг/кг соединения формулы (V.1), формулы (V.1.1), формулы (V.2) и формулы (1).

Соединения можно вводить местно на кожу или слизистую оболочку, то есть дермально или трансдермально. Этот способ является предпочтительным способом введения, и, как таковой, он является желательным для разработки активных соединений формулы (V.1), формулы (V.1.1), формулы (V.2) и формулы (1), которые особенно подходят для таких композиций, например жидких форм. Типичные композиции для этой цели включают препараты для поливания, для точечной обработки, для многоточечной обработки, для нанесения полосок, нанесения гребнем, для шарикового аппликатора, препараты для погружения, спреи, муссы, шампуни, порошковые препараты, гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, повязки, пенки, пленки, пластыри, облатки, импланты, губки, тампоны, бинты и микроэмульсии. Можно также использовать липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, вазелиновое масло, белый вазелин, глицерин, N-метилформамид, монометиловые эфиры гликолей, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и т.п. В состав могут быть включены добавки, усиливающие проницаемость (смотри, например, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999)). Препараты для обливания или точечной обработки могут быть приготовлены путем растворения активных ингредиентов в приемлемом жидком носителе, таком как бутилдиголь, вазелиновое масло или нелетучий эфир, возможно с добавлением летучего компонента, такого как пропан-2-ол или эфир гликоля. Альтернативно, препараты для обливания, точечной обработки или спреи могут быть приготовлены путем инкапсулирования, чтобы остаток активного агента оставался на поверхности животного, обеспечивая увеличение продолжительности действия и стойкости соединений формулы (V.1), формулы (V.1.1), формулы (V.2) и формулы (1); например, они могут быть более устойчивыми к воде. Местные композиции комбинации, предусмотренной в данном документе, могут содержать от примерно 0,5 мг/кг до 50 мг/кг соединения формулы (V.1), формулы (V.1.1), формулы (V.2) и формулы (1) и предпочтительно примерно от 1 мг/кг до 10 мг/кг соединения формулы (V.1), формулы (V.1.1), формулы (V.2) и формулы (1).

Соединения по настоящему изобретению можно также вводить местно с помощью подложки-матрицы, например синтетической или натуральной резины, пластика, ткани, кожи или других таких полимерных систем, в форме ошейника или ушной бирки. Указанный ошейник или ушная бирка может быть покрыт(а), пропитан(а), прослоен(а) любым способом, обеспечивающим ветеринарно приемлемое количество соединения по настоящему изобретению, одного или с ветеринарно приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем и возможно дополнительным ветеринарным агентом, или его ветеринарно приемлемой соли.

Композиции, подходящие для точечного нанесения согласно изобретению, могут быть приготовлены обычными способами смешивания. Объем наносимой композиции может составлять от примерно 0,5 мл/кг до 5 мл/кг и предпочтительно от примерно 1 мл/кг до 3 мл/кг.

В композиции по настоящему изобретению можно добавлять агенты для увеличения продолжительности присутствия таких композиций на поверхности животного, на которое их наносят, например для увеличения продолжительности их присутствия на шкуре животного. Особенно предпочтительным является включение таких агентов в состав композиции, которую наносят в виде препарата для обливания или точечной обработки. Примерами таких агентов являются акриловые сополимеры и, в частности, фторированные акриловые сополимеры. Конкретным подходящим реагентом является реагент под товарным знаком "Foraperle" (Redline Products Inc, Texas, USA).

Некоторые местные композиции могут содержать невкусные добавки для минимизации перорального воздействия.

Подкожные инъекционные композиции могут быть приготовлены в форме стерильного раствора, который может содержать другие вещества, например соли или глюкозу в количестве, достаточном, чтобы сделать раствор изотоничным с кровью. Приемлемые жидкие носители включают растительные масла, такие как кунжутное масло, глицериды, такие как триацетин, эфиры, такие как бензилбензоат, изопропилмиристат и жирнокиспотные производные пропиленгликоля, а также органические растворители, такие как пирролидин-2-он и глицеролформаль. Композиции готовят путем растворения или суспендирования соединений по настоящему изобретению, одних или с дополнительным ветеринарным агентом, в жидком носителе таким образом, чтобы конечная композиция содержала от примерно 0,01 до 10 масс. % активных ингредиентов.

Подходящие устройства для подкожного введения включают игольные (в том числе микроигольные) инъекторы, безыгольные инъекторы и инфузионные технические средства. Подкожные композиции обычно представляют собой водные растворы, которые могут содержать эксципиенты, такие как соли, углеводы и буферные агенты (предпочтительно до pH от 3 до 9), но для некоторых применений они могут быть более удобно приготовлены в виде стерильного неводного раствора или в виде порошка, предназначенного для использования совместно с подходящим носителем, таким как стерильная, апирогенная вода. Приготовление подкожных композиций в стерильных условиях, например лиофилизацией, без труда может быть осуществлено стандартными ветеринарными способами, известными специалистам в данной области. Растворимость соединений формулы (V.1), формулы (V.1.1), формулы (V.2) и формулы (1), используемых в приготовлении подкожных растворов, может быть увеличена за счет использования соответствующих технологических приемов, таких как введение повышающих растворимость агентов.

Такие композиции получают общепринятым способом в соответствии со стандартной медицинской или ветеринарной практикой. Дополнительно, эти композиции будут варьировать в зависимости от массы активного соединения, содержащегося в них, в зависимости от вида животного-хозяина, которого лечат, тяжести и типа инфекции или инвазии и массы тела животного.

Как описано в данном документе, соединения по настоящему изобретению можно вводить одни или в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным ветеринарным агентом, включая инсектициды, акарициды, антигельминтные средства, фунгициды, нематоциды, средства против простейших, бактерициды и регуляторы роста с образованием многокомпонентного агента, что обеспечивает еще более широкий спектр ветеринарного применения. Таким образом, настоящее изобретение также относится к композиции, которая содержит эффективное количество соединения формулы (V.1), формулы (V.1.1), формулы (V.2) или формулы (1), его стереоизомера, и эффективного количество по меньшей мере одного дополнительного ветеринарного агента и может дополнительно содержать один или более ветеринарно приемлемых эксципиентов, разбавителей или носителей.

Приведенный ниже список дополнительных ветеринарных агентов, вместе с которыми можно применять соединения по настоящему изобретению, предназначен для иллюстрации возможных комбинаций, но не является ограничительным. Неограничивающими примерами дополнительных ветеринарных агентов являются амитраз, арилпиразолы, упомянутые в публикациях WO 1998/24767 и WO 2005/060749, аминоацетонитрилы, антигельминтные средства (например албендазол, камбендазол, фенбендазол, флубендазол, мебендазол, октадепсипептиды, оксфендазол, оксибендазол, парагерквамид, парбендазол, пиперазины, празиквантел, тиабендазол, тетрамизол, триклабендазол, левамизол, пирантела памоат, оксантел, морантел и т.п.), авермектины (например абамектин, дорамектин, эмамектин, эприномектин, ивермектин, моксидектин, селамектин и т.п.), милбемицин, милбемицина оксим, DEET, демидитраз, диэтилкарбамазин, фипронил, регуляторы развития насекомых (например гидропрен, кинопрен, метопрен и т.п.), метафлумизон, никлозамид, перметрин, пиретрины, пирипроксифен, спиносад и т.п. В некоторых случаях комбинации соединения формулы (V.1), формулы (V.1.1), формулы (V.2) и формулы (1) с дополнительным(и) ветеринарным(и) агентом(ами) могут вызывать более чем аддитивный эффект. Снижение количества активных ингредиентов, высвобождающихся в окружающую среду, и одновременно гарантированное эффективное уничтожение паразитов всегда желательны.

Желательным может быть введение соединений по настоящему изобретению, их стереоизомеров, одних или в композиции, содержащей ветеринарно приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель, например с целью лечения конкретной паразитарной инфекции или инвазии или состояния, ассоциированного с ней. В объеме настоящего изобретения две или более ветеринарных композиций, по меньшей мере одна из которых содержит соединение формулы (V.1), формулы (V.1.1), формулы (V.2) и формулы (1) по изобретению, а другая дополнительный ветеринарный агент, удобно могут быть объединены в форме набора, подходящего для совместного введения композиций.

Соединения по настоящему изобретению (включая используемые композиции и способы) можно применять также в изготовлении лекарственного средства для терапевтических применений, описанных в данном документе.

Соединения по настоящему изобретению, их стереоизомеры и композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы (V.1), формулы (V.1.1), формулы (V.2) и формулы (1) и ветеринарно приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель, полезны в качестве средства для уничтожения эктопаразитов для контроля и лечения инфекций или инвазий, вызываемых указанным эктопаразитом, у животного. Соединения по настоящему изобретению полезны в качестве средства для уничтожения эктопаразитов, в частности в качестве акарицидного средства и инсектицидного средства. В частности, их можно применять в ветеринарной медицине, животноводстве и здравоохранении против акаридов, насекомых и копеподов, которые паразитируют на позвоночных, особенно теплокровных позвоночных, включая животных-компаньонов, скот и птицу, и хладнокровных позвоночных, таких как рыба. Некоторыми неограничивающими примерами паразитов акаридов, насекомых и копеподов являются клещи (например Ixodes spp., Rhipicephalus spp., Boophilus spp., Amblyomma spp., Hyalomma spp., Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Omithodorus spp. и т.п.); зудни (например Dermanyssus spp., Sarcoptes spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Demodex spp. и т.п.); кусающие и сосущие вши (например Damalinia spp., Linognathus spp. и т.п.); копеподы (например морские вши отряда Siphonostomatoida, включая роды Lepeophtheirus и Caligus); блохи (например Siphonaptera spp., Ctenocephalides spp. и т.п.); гнус и мошки (например Tabanidae spp., Haematobia spp., Stomoxys spp., Dermatobia spp., Simuliidae spp., Ceratopogonidae spp., Psychodidae spp. и т.п.); и клопы постельные (например насекомые рода Cimex и семейства Cimicidae).

Соединения по изобретению можно также применять для уничтожения эндопаразитов, например сердечных гельминтов, нематод, анкилостом, власоглавов и ленточных червей.

Соединения по настоящему изобретению и композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению совместно с по меньшей мере одним другим ветеринарным агентом, имеют особое значение в борьбе с эктопаразитами, эндопаразитами и насекомыми, которые являются вредоносными для животных-компаньонов, скота, птиц и рыбы, или распространены или действуют в качестве векторов заболеваний у животных-компаньонов, скота, птиц и рыбы. Эктопаразиты, насекомые и эндопаразиты, которые могут быть обработаны комбинацией соединения формулы (V.1), формулы (V.1.1), формулы (V.2) и формулы (1) и дополнительного ветеринарного агента, включают те из них, которые описаны выше, а также гельминты типа платигельминтов (например трематоды, эуцестоды и цестоды) и нематгельминтов (например нематод).

Любые соединения по настоящему изобретению или подходящую комбинация соединения по настоящему изобретению и возможно по меньшей мере одного дополнительного ветеринарного агента можно вводить животному непосредственно и/или опосредованно путем применения его (ее) в локальной окружающей среде, в которой живет животное (такой как подстилка, огороженные места и т.п.). Непосредственное введение включает приведение в контакт с кожей, мехом или пером субъекта-животного соединением(ями), или введение с кормом или инъецирование соединений животному.

Соединения формулы (V.1), формулы (V.1.1), формулы (V.2) и формулы (1), их стереоизомеры и комбинации с по меньшей мере одним дополнительным ветеринарным агентом, как описано в данном документе, полезны для лечения и контроля различных стадий жизненного цикла насекомых и паразитов, включая яйцо, личинку, гусеницу, молодую особь и взрослую особь.

Настоящее изобретение также относится к способу введения соединения по настоящему изобретению, одного или в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным ветеринарным агентом и возможно ветеринарно приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем, животным в хорошем состоянии здоровья, включающему нанесение на указанное животное для снижения или устранения потенциальной возможности возникновения у человека паразитарной инфекции или инвазии паразитами, присутствующими у животного, и для улучшения окружающей среды, в которой животные обитают.

Реакции, описанные ниже, проводили, как правило, при положительном давлении аргона или азота или с использованием сушильной трубы, при температуре окружающей среды (если не указано иное), в безводных растворителях, и реакционные колбы были снабжены резиновыми мембранами для введения субстратов и реагентов посредством шприца. Стеклянную посуду сушили в сушильном шкафу и/или сушили нагреванием. Аналитическую тонкослойную хроматографию (ТСХ) осуществляли с использованием пластин из спеченного стекла, предварительно покрытых силикагелем 60 F 254, и элюировали растворителем с подходящим соотношением растворителей (об./об.). Реакционные смеси анализировали методом ТСХ или ЖХ/МС (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия), и о завершении реакции судили по расходованию исходного вещества. Визуализацию ТСХ-пластин выполняли с использованием УФ света (длина волны 254 нМ) или с подходящим визуализирующим растворителем для ТСХ и активировали нагреванием. Колоночную флэш-хроматографию (Still et al., J. Org. Chem. 43, 2923, (1978)) осуществляли с использованием силикагеля (RediSep Rf) или различных систем ЖХСД (жидкостная хроматография среднего давления), таких как система очистки Biotage или ISCO.

Для выделения соединений по настоящему изобретению, а также различных родственных промежуточных соединений могут быть использованы общепринятые способы и/или методы разделения и очистки, известные специалисту в данной области. Такие методы известны специалисту в данной области и могут включать, например, все типы хроматографии (жидкостная хроматография высокого давления (ЖХВД), колоночная хроматография с использованием обычных адсорбентов, таких как силикагель, и тонкослойная хроматография (ТСХ), перекристаллизацию и дифференциальные (т.е. жидкость-жидкость) экстракционные методы.

Структуры соединений в примерах, приведенных ниже, подтверждали одним или более следующими методами: протонная магнитно-резонансная спектроскопия и масс-спектроскопия. Протонные магнитно-резонансные (¹Н ЯМР) спектры определяли с использованием спектрометра Bruker, работающего при напряженности поля 400 мегагерц (МГц). Химические сдвиги записывали в миллионных долях (м.д., δ) относительно внутреннего тетраметилсиланового стандарта. Данные масс-спектров (МС) получали с использованием масс-спектрометра Agilent с химической ионизацией при атмосферном давлении. Метод: Acquity UPLC с хроматографией, осуществляемой на колонке Waters ВЕН С18 (2,1×50 мм, 1,7 мкм) при 50°С. Подвижная фаза представляла собой бинарный градиент ацетонитрила (содержащего 0,1% трифторуксусной кислоты) и воды (5-100%).

Воплощения настоящего изобретения иллюстрируются приведенными ниже Примерами. Следует иметь в виду, однако, что воплощения изобретения не ограничены конкретными деталями этих Примеров, так как другие их варианты будут известны или очевидны в свете настоящего описания специалисту в данной области.

ПРИМЕРЫ

В приведенных ниже примерах дано более подробное описание условий способов получения соединений по настоящему изобретению. Следует иметь в виду, однако, что изобретение, как оно полностью охарактеризовано в данном описании и в формуле изобретения, не ограничено подробностями приведенных схем или режимов получения.

Получение 1: Метил-3-бром-4-йодбензоат

Раствор метилового эфира 4-амино-3-бром-бензойной кислоты (5,0 г, 22,0 ммоль от Aldrich) в ацетоне (35 мл) обрабатывали 6М HCl (35 мл). Раствор охлаждали до 0°С и обрабатывали по каплям NaNO₂ (1,84 г, 26,1 ммоль), растворенным в 10 мл воды. После перемешивания в течение 2 часов при 0°С реакционную смесь медленно обрабатывали йодидом калия (5,47 г, 32,6 ммоль), растворенным в 20 мл воды. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (2×150 мл). Объединенную органическую фазу сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии (колонка 80 г Redi-Sep), элюируя с градиентом от 100% гептана до 20:80 EtOAc: гептан, с получением промежуточного соединения (4,1 г, 55%) в виде твердого вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 8.27 (1Н), 7.98 (1Н), 7.64 (1Н), 3.94 (3Н).

Получение 2: (3-бром-4-йодфенил)метанол

Раствор метил-3-бром-4-йодбензоата (4,3 г, 12,6 ммоль) в CH₂Cl₂ охлаждали под N₂ до -78°С. К этому раствору медленно добавляли DIBAL-H (25,2 мл 1М раствора в CH₂Cl₂), и перемешивали смесь при-78°С в течение 45 минут и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. Затем реакционную смесь разбавляли 1М HCL (40 мл) и перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь дополнительно разбавляли водой и экстрагировали CH₂Cl₂. Органическую фазу сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения (3,2 г, 82%) в виде твердого вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 7.85 (1Н), 7.67 (1Н), 7.02 (1Н), 4.65 (2Н), 1.76 (1Н, ОН).

Получение 3: 3-бром-4-йодбензальдегид

Раствор (3-бром-4-йодфенил)метанола (3,1 г, 9,9 ммоль) в смеси CH₂Cl₂/вода (2:1, 225 мл) обрабатывали NaHCO₃ (915 мг, 10,9 ммоль), NaBr (1060 мг, 10,2 ммоль) и свободным радикалом TEMPO (40 мг, 0,2 ммоль). Полученную смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли раствор NaOCl (0,8 мл, 10% водн.). Реакционную смесь оставляли доходить до комнатной температуры при перемешивании. ТСХ с использованием смеси 25:75 EtOAc: гептан через 30 минут показала приблизительно 50%-ную конверсию в менее полярное пятно. Последовательность операций повторяли с использованием такого же эквивалента реагентов. ТСХ все еще показывала непрореагировавшее исходное вещество. Реакционную смесь разделяли, и органическую фазу обрабатывали 1,0 × перйодинаном Десс-Мартина (2,1 г, 4,9 ммоль) при перемешивании. ТСХ через 10 минут показала полную конверсию в менее полярное пятно. Органическую фазу промывали насыщенным раствором NaHCO₃, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали с получением оранжевого твердого вещества. Это неочищенное вещество подвергали хроматографии (колонка Redi-Sep 80 г), элюируя с градиентом от 100% гептана до 50:50 EtOAc/гептан, с получением промежуточного соединения (2,7 г, 87%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 9.94 (1Н), 8.10 (2Н), 7.50 (1Н).

Получение 4: (Е/Z)-3-бром-4-йодбензальдегида оксим

В раствор 3-бром-4-йодбензальдегида (1000 мг, 3,2 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли NH₂OH, HCl (345 мг, 4,8 ммоль) и воду (10 мл). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 1 часа и затем перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме до удаления EtOH. К остатку добавляли воду и экстрагировали EtOAc (2×75 мл). Объединенную органическую фазу сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения (1035 мг, 98%) в виде стекла, m/z (Cl)=326 [М+Н]⁺.

Получение 5: 3-(3-бром-4-йодфенил)-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол

В раствор (E/Z)-3-бром-4-йодбензальдегида оксима (1000 мг, 3,1 ммоль) в DMF (25 мл) порциями добавляли NCS (500 мг, 3,7 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. ТСХ 50:50 EtOAc: гептан показала слегка менее полярное пятно и отсутствие исходного вещества. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали водой (2×50 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением промежуточного хлороксима (1056 мг, 96%) в виде твердого вещества. Затем в этилацетатный (70 мл) раствор хлороксима (1 г, 2,8 ммоль) и 1,2,3-трихлор-5-(1,1,1-трифторпроп-2-ен-2-ил)бензола (765 мг, 2,8 ммоль) добавляли бикарбонат калия (310 мг, 3,1 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных дней. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии (колонка Redi-Sep 80 г), элюируя с градиентом от 100% гептана до 20:80 EtOAc:гептан, с получением промежуточного соединения (1,53 г, 92%) в виде твердого вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 7.95 (1Н), 7.88 (1Н), 7.65 (2Н), 7.33 (1Н), 4.07 (1Н), 3.67 (1Н).

Получение 6: 1-бензгидрил-3-(2-бром-4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-3-ол

В высушенную в сушильном шкафу колбу, содержащую 3-(3-бром-4-йодфенил)-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол (1000 мг, 1,67 ммоль) в THF (25 мл), при -40°С медленно добавляли изопропилмагнийхлорид (1,7 мл 2,0 М раствора). Эту реакционную смесь перемешивали при приблизительно -40°С в течение 1,5 часов в атмосфере азота. Медленно добавляли 1-бензгидрилазетидин-3-он (520 мг в 4 мл THF). Реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение еще 30 минут и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Перемешивание продолжали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH₄Cl и экстрагировали EtOAc (2×75 мл). Объединенную органическую фазу сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество подвергали хроматографии (колонка Redi-Sep 40 г), элюируя с градиентом от 100% гептана до 60:40 EtOAc:гептан, с получением промежуточного соединения (615 мг, 52%) в виде стекла. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 7.87 (1Н), 7.66-7.63 (3Н), 7.45 (4Н), 7.36-7.21 (7Н), 4.39 (1Н), 4.07 (1Н), 3.73-3.58 (5Н), 3.06 (1Н); m/z (Cl) 711 [М+Н]⁺.

Получение 7: 1-бензгидрил-5′-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-он

В раствор 1-бензгидрил-3-(2-бром-4-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-3-ола (500 мг, 0,7 ммоль) в DMF (12 мл) добавляли Zn(CN)₂ (180 мг, 1,5 ммоль), и эту реакционную смесь дегазировали продувкой N₂. Добавляли Pd(PPH₃)₄ (40 мг, 0,04 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 15 минут под воздействием микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали EtOAc, сушили и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество подвергали хроматографии (колонка Redi-Sep 40 г), элюируя с градиентом от 100% гептана до 50:50 EtOAc:гептан, с получением промежуточного соединения (268 мг, 58%) в виде стекла. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 8.32 (1Н), 8.18 (1Н), 7.95 (1Н), 7.68 (2Н), 7.51 (4Н), 7.35-7.23 (6Н), 4.55 (1Н), 4.15 (1Н), 3.79-3.69 (3Н), 3.60 (2Н); m/z (Cl) 657 ([М+Н]⁺.

Получение 8: 5′-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро{азетидин-3,1′-изобензофуран}-3′-он

В раствор 1-бензгидрил-5′-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она (260 мг, 0,39 ммоль) в смеси MeCN/CH₂Cl₂ (5:1, 60 мл) при 0°С добавляли 1-хлорэтилхлорформиат (150 мкл, 1,4 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 2 часов, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры при перемешивании в течение 18 часов. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, растворяли в безводном МеОН (50 мл) и нагревали при температуре дефлегмации в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли диэтиловый эфир. Полученный осадок фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили на воздухе с получением промежуточного соединения (148 мг, 71%) в виде твердого вещества, m/z (Cl) 491 [М+Н]⁺.

Пример 1: 1-(циклопропанкарбонил)-5′-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро{азетидин-3,1′-изобензофуран}-3′-он

5′-(3,4,5-Трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро{азетидин-3,1′-изобензофуран}-3′-он (140 мг, 0,3 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (5 мл) при 0°С и добавляли TEA (0,15 мл, 1,1 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут и добавляли циклопропанкарбонилхлорид (35 мг, 0,3 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем добавляли несколько капель МеОН, и реакционную смесь концентрировали до примерно 3 мл в вакууме и прямо впрыскивали на колонку Redi-Sep 24 г. Неочищенное вещество подвергали хроматографии, элюируя с градиентом от 100% гептана до 60:40 EtOAc:гептан, с получением конечного продукта (68 мг, 46%) в виде твердого вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 8.29 (1Н), 8.04 (1Н), 7.85 (1Н), 7.67 (2Н) 4.94-4.83 (1Н), 4.86-4.58 (2Н), 4.49-4.37 (1Н), 4.16 (1Н), 3.78 (1Н), 1.50 (1Н), 1.11 (2Н), 0.90 (2Н); m/z (Cl) 559 [М+Н]⁺.

Пример 2: 5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-пропионил-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-он

Это соединение было получено аналогично соединению Примера 1 за исключением того, что циклопропанкарбонилхлорид был заменен пропионилхлоридом (10 мг, 0,1 ммоль), и олефин (1АВ) представлял собой 1,3-дихлор-2-фторо-5-(1-трифторметил-винил)-бензол, а не 1,2,3-трихлор-(1-трифторметил-винил)-бензол.

Реакционную смесь прямо впрыскивали на колонку Redi-Sep 24 г. Неочищенное вещество подвергали хроматографии, элюируя с градиентом от 100% гептана до 50:50 EtOAc:гептан, с получением конечного продукта (25 мг, 48%) в виде твердого вещества. m/z (CI) 531 [М+Н]⁺.

Получение 9: 1-бензгидрил-3-(2-бром-4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-3-ол

Это соединение было получено из соединения Получения 4 по методикам Получений 5 и 6 с использованием 1,3-дихлор-2-фторо-5-(1,1,1-трифторпроп-2-ен-2-ил)бензола вместо 1,2,3-трихлор-5-(1,1,1-трифторпроп-2-ен-2-ил)бензола. m/z (CI)=695 [М+Н]⁺.

Получение 10: 1-бензгидрил-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-он

Поток газообразного монооксида углерода барботировали через раствор 1-бензгидрил-3-(2-бром-4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-3-ола (Получение 9, 50 г, 72 ммоль) в толуоле (100 мл) и триэтиламине (100 мл) в течение 30 секунд. В этот раствор добавляли ацетат палладия (260 мг) и Xantphos (680 мг, 1,2 ммоль). Баллон, содержащий монооксид углерода, подсоединяли к колбе с реакционной смесью и нагревали ее до 85°C в течение 4 часов. В этот момент добавляли дополнительное и идентичное количество ацетата палладия и Xantphos. Реакционную смесь нагревали в течение еще восьми часов при 85°C. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали для удаления катализатора. Продукт выделяли колоночной хроматографией на диоксиде кремния: 400 г диоксида кремния, элюирование с градиентом от 0% до 10% этилацетата в смеси 1:1 CH₂Cl₂:гексан. Полученное вещество сушили в вакууме при 50°C с получением 35 г белого твердого вещества. m/z (CI)=642 [М+Н]⁺.

Получение 11: 1-бензгидрил-3-(2-гидроксиметил-4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-3-ол

В раствор 1-бензгидрил-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она (Получение 10, 20,0 г, 31 ммоль) в THF (200 мл) добавляли боргидрид лития (1,03 г, 47 ммоль) при температуре окружающей среды. Эту реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов и затем гасили, медленно добавляя метанол (20 мл). Раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток растворяли в EtOAc (200 мл) и затем промывали насыщенным водным раствором Na₂CO₃ (2×100 мл). Органические фазы концентрировали, и остаток очищали на колонке с диоксидом кремния: 400 г диоксида кремния с использованием градиента элюента от 0% до 30% EtOAc в CH₂Cl₂. Продукт сушили в вакууме при 50°C с получением 10,0 г белого твердого вещества, m/z (CI)=646 [М+Н]⁺.

Получение 12: 1-бензгидрил-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]

Раствор 1-бензгидрил-3-(2-гидроксиметил-4-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)фенил)азетидин-3-ола (Получение 11, 9,8 г, 15,2 ммоль) в толуоле (100 мл) охлаждали до 0°C. В этот раствор добавляли триэтиламин (5 г), затем добавляли ангидрид пара-толуолсульфоновой кислоты (5,7 г, 17,4 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором Na₂CO₃ (2×50 мл) и затем водой (50 мл). Органический раствор фильтровали через слой диоксида кремния (10 г) и концентрировали при пониженном давлении. m/z (CI)=628 [М+Н]⁺.

Получение 13: 5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]

В раствор 1-бензгидрил-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофурана] (Получение 12, 10,0 г, 16 ммоль) в MeCN (100 мл) при температуре окружающей среды добавляли 1-хлорэтил-хлорформиат (9,8 г, 68 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 75°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в безводном метаноле (200 мл) и нагревали до температуры дефлегмации в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали на колонке с диоксидом кремния: 200 г диоксида кремния, градиент от 0 до 20% EtOH в метиленхлориде. ¹Н ЯМР (d₆-DMSO) δ м.д.: 8.10 (1Н), 7.81 (3Н), 7.70 (1Н), 5.10 (2Н), 4.37 (2Н), 4.24 (2Н), 4.15 (2Н), m/z (CI) 462 [М+Н]⁺.

Пример 3: 1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-((трифторметил)тио)этанон

5′-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-[2]бензофуран] (0,05 ммоль) растворяли в DMF (0,5 мл). Этот раствор добавляли в [(трифторметил)сульфанил]уксусную кислоту (0,1 ммоль), затем добавляли раствор гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметил-урония в DMF (0,5 мл) и триэтиламин (0,5 ммоль). Полученную смесь встряхивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Растворитель удаляли дистилляцией в вакууме, и неочищенный продукт очищали препаративной ЖХВД с получением 3,2 мг указанного в заголовке соединения. m/z [М+Н]⁺ 603; время удерживания 4,21 минуты.

Пример 4: (5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)(1-оксидотиетан-3-ил)метанон

В раствор тиетан-3-карбоновой кислоты 1-оксида (53 мг, 0,4 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли CDI (65 мг, 0,4 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут и добавляли TEA (0,25 мл, 1,6 ммоль) и 5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран] (Получение 13, 150 мг, 0,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (2×75 мл). Объединенную органическую фазу сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения (100 мг, 53%) в виде твердого вещества. m/z (CI) 577 [М+Н]⁺.

Пример 5: (5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)(1,1-диоксидотиетан-3-ил)метанон

В сосуд вместимостью 20 мл, содержащий раствор оксона (320 мг, 0,52 ммоль) в воде (2 мл), при 0°C добавляли (5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)(1-оксидотиетан-3-ил)метанон из Примера 4 (100 мг, 0,17 ммоль) в виде раствора в метаноле (4 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при 0°C и оставляли нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение 2 часов. Затем реакционную смесь концентрировали для удаления избытка МеОН и разбавляли водой. Неочищенный продукт экстрагировали CH₂Cl₂ (75 мл), и органическую фазу сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ЖХВД с получением конечного продукта (16 мг, 16%) в виде твердого вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 7.69 (1Н), 7.63-7.60 (3Н), 7.49 (1Н), 5.19 (2Н), 4.61-4.45 (4Н), 4.36 (2Н), 4.24-4.09 (3Н), 3.72 (1Н), 3.30 (1Н); m/z (Cl) 593 [М+Н]⁺.

Получение 14: Общий способ амидного сочетания, который может быть осуществлен параллельно

Соответствующий амин (0,05 ммоль) растворяли в DMF (0,5 мл). Этот раствор добавляли в соответствующую кислоту (0,1 ммоль), затем добавляли раствор гексафторфосфата O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилурония в DMF (0,5 мл) и триэтиламин (0,5 ммоль). Полученную смесь встряхивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Растворитель удаляли дистилляцией в вакууме, и неочищенный продукт очищали препаративной ЖХВД.

Условия ЖХВД: прибор: Waters Alliance 2795 с ZQ МС-ЭРИ+ (масс-спектрометрия с электрораспылительной ионизацией и с регистрацией положительных ионов); колонка: 4,6×100 NXC18, 5 мкм; скорость потока: 1,0 мл/мин; растворитель А: 0,05% TFA в воде; растворитель В: ACN; градиент: от 50 до 95% В от 0 до 10 минут; впрыскиваемый объем: 2 мкл; время выполнения: 12 минут; детектирование: 254 нм, и соответствующая масса.

Получение 15: 2-бром-4-(диэтоксиметил)-1-фторобензол

В колбу вместимостью 250 мл загружали 3-бром-4-фторобензальдегид (13,5 г, 66,5 ммоль), триэтилортоформиат (13,3 мл, 79,8 ммоль) и безводный EtOH (150 мл). Добавляли тетрабутиламмонийтрибромид, и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Неочищенную реакционную смесь вливали в водный раствор NaHCO₃ и экстрагировали этилацетатом (75 мл). Органические слои объединяли, сушили с использованием Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения (16,2 г, 88%) в виде прозрачного масла. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 7.71 (1Н), 7.40 (1Н), 7.12 (1Н), 5.48 (1Н), 3.65-3.51 (4Н), 1.28-1.24 (6Н).

Получение 16: 1-бензгидрил-3-(2-бром-4-(диэтоксиметил)фенил)-азетидин-3-карбонитрил

В раствор 2-бром-4-(диэтоксиметил)-1-фторобензола (Получение 15, 10,0 г, 36,0 ммоль) в THF (125 мл) добавляли 1-бензгидрилазетидин-3-карбонитрил (13,4 г, 54,1 ммоль) и KHMDS (10,8 г, 54,1 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционную смесь концентрировали до масла в вакууме, разбавляли EtOAc и промывали 2х водой. Органическую фазу сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество подвергали хроматографии (колонка Redi-Sep 220 г), элюируя с градиентом от 100% гептана до 20:80 EtOAc:гептан, с получением промежуточного соединения (13,7 г, 75%) в виде твердого вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 7.73 (1Н), 7.48-7.44 (5Н), 7.37-23 (6Н), 7.13 (1Н), 5.47 (1Н), 4.33 (1Н), 4.14 (2Н), 3.65-3.52 (4Н), 3.41 (2Н), 1.29-1.25 (6Н).

Получение 17: 1-бензгидрил-3-(2-бром-4-(диэтоксиметил)фенил)-азетидин-3-карбоновая кислота

В суспензию 1-бензгидрил-3-(2-бром-4-(диэтоксиметил)фенил)-азетидин-3-карбонитрила (Получение 16, 13,5 г, 26,7 ммоль) в EtOH (150 мл) добавляли водн. NaOH (85 мл 25 масс. % раствора). Эту реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 36 часов. Смесь концентрировали в вакууме для удаления EtOH до концентрации примерно 100 мл, и раствор становился мутным. Остаток помещали в ледяную баню и охлаждали. рН остатка понижали до значения примерно 5-7 путем медленного добавления 3М HCl, и в это время образовывался осадок. Снова добавляли воду, и смесь перемешивали в течение 15 минут и фильтровали. Осадок растворяли в EtOAc (250 мл) и промывали насыщенным раствором NH₄Cl и рассолом. Органическую фазу сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. Твердое вещество помещали в глубокий вакуум на 18 ч и получали кислоту (14,1 г, 100%) в виде твердого вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 7.55 (1Н), 7.34-7.13 (11Н), 7.02 (1Н), 5.37 (1Н), 4.40 (1Н), 4.16 (2Н), 3.58-3.44 (6Н), 1.22-1.19 (6Н); m/z (Cl) 524 [М+Н]⁺.

Получение 18: 1-бензгидрил-5′-(диэтоксиметил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-он

В раствор 1-бензгидрил-3-(2-бром-4-(диэтоксиметил)фенил)-азетидин-3-карбоновой кислоты (Получение 17, 5,00 г, 9,5 ммоль) в CH₂Cl₂ (100 мл) добавляли 1-хлор-N,N,2-триметил-1-пропен-1-амин (1,4 мл, 10,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и растворяли в безводном DMF (75 мл). Добавляли азид натрия (950 мг, 8,6 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем добавляли МТВЕ (200 мл), и смесь промывали 0,5М Na₂CO₃ (2×100 мл), водой (100 мл) и рассолом (100 мл). Органическую фазу сушили (Na₂SO₄), разбавляли толуолом (100 мл) и концентрировали в вакууме для удаления МТВЕ. Ацил-азид/толуольный раствор затем нагревали до 90°С в течение 1 часа. При нагревании наблюдалось выделение газа N₂. Реакционную смесь затем охлаждали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного изоцианата (2,4 г). Этот остаток растворяли в THF (100 мл) и охлаждали до -78°С. Примерно через 15 минут по каплям добавляли трет-бутиллитий (5,4 мл, 9,2 ммоль), и перемешивание продолжали в течение еще 10 минут при -78°С. Реакционную смесь затем нагревали до 0°С и выдерживали при этой температуре в течение примерно 10 минут. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH₄Cl и нагревали до комнатной температуры. Дополнительно добавляли насыщенный раствор NH₄Cl, и реакционную смесь экстрагировали МТВЕ. Органическую фазу сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество подвергали хроматографии (колонка Redi-Sep 80 г), элюируя с градиентом от 100% гексанов до 50:50 EtOAc:гексаны, с получением промежуточного соединения (1,41 г, 33%) в виде твердого вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 8.12 (1Н), 7.95 (1Н), 7.86 (1Н), 7.53-7.51 (4Н), 7.34-7.21 (6Н), 6.88 (1Н), 5.61 (1Н), 4.49 (1Н), 3.68-3.56 (6Н), 3.45 (2Н), 1.29-1.26 (6Н); m/z (Cl) 443 [М+Н]⁺.

Получение 19: трет-бутил-5′-(диэтоксиметил)-3′-оксоспиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-1-карбоксилат

В дезоксигенированный раствор 1-бензгидрил-5′-(диэтоксиметил)спиро-[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-она (Получение 18, 1,4 г, 3,2 ммоль) в EtOH (75 мл) добавляли формиат аммония (1,4 г, 22,1 ммоль), Boc ангидрид (2,1 г, 9,5 ммоль) и 10% Pd/C (504 мг, 0,5 ммоль). Полученную суспензию нагревали до температуры дефлегмации при перемешивании в атмосфере N₂ в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через слой целита, и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток подвергали хроматографии (колонка Redi-Sep 40 г), элюируя с градиентом от 100% гексанов до 50:50 EtOAc:гексаны, с получением промежуточного соединения (885 мг, 74%) в виде твердого вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 7.96 (1Н), 7.83 (1Н), 7.74 (1Н), 7.13 (1Н), 5.60 (1Н), 4.38-4.29 (4Н), 3.66- 3.54 (4Н), 1.53 (9Н), 1.29-1.25 (6Н).

Получение 20: (Е/Z)-трет-бутил-5′-((гидроксиимино)метил)-3′-оксоспиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-1-карбоксилат

В раствор трет-бутил-5′-(диэтоксиметил)-3′-оксоспиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-1-карбоксилата (Получение 19, 880 мг, 2,3 ммоль) в EtOH (40 мл) добавляли NH₂OH.HCl (330 мг, 4,7 ммоль) и воду (5 мл). Эту реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 1 часа. Реакционную смесь затем охлаждали и концентрировали в вакууме для удаления EtOH. К остатку добавляли воду и экстрагировали CH₂Cl₂ (2×50 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения (755 мг, 100%) в виде твердого вещества, m/z (Cl) 262 [М-56+Н]⁺.

Получение 21: трет-бутил-5′-(5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′-оксоспиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-1-карбоксилат

В раствор (Е/Z)-трет-бутил-5′-((гидроксиимино)метил)-3′-оксоспиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-1-карбоксилата (Получение 20, 250 мг, 0,8 ммоль) в DMF (15 мл) порциями добавляли NCS (122 мг, 0,9 ммоль). Эту реакционную смесь затем нагревали до 50°С в течение 1 часа. Дополнительно добавляли NCS (60 мг, 0,4 ммоль), и нагревание продолжали в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc (15 мл). Затем добавляли 1,3-бис(трифторметил)-5-(1,1,1-трифторпроп-2-ен-2-ил)бензол (243 мг, 0,8 ммоль) и K₂CO₃ (174 мг, 1,7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и рассолом. Органическую фазу сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии (силикагелевая колонка 24 г), элюируя с градиентом от 100% гексанов до 50:50 EtOAc:гексаны, с получением промежуточного соединения (245 мг, 50%) в виде твердого вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 8.22 (1Н), 8.12 (2Н), 8.00-7.97 (2Н), 7.86 (1Н), 7.23 (1Н), 4.40 (2Н), 4.32-4.26 (3Н), 3.87 (1Н), 1.53 (9Н); m/z (Cl) 568 [М-56+Н]⁺.

Получение 22: 5′-(5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-он

В сосуд вместимостью 100 мл, оснащенный мешалкой, загружали трет-бутил-5′-(5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′-оксоспиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-1-карбоксилат (Получение 21, 240 мг, 0,4 ммоль) и безводный метанол (25 мл). Добавляли метанольный раствор HCl (1 мл 1,25 М раствора), и реакционную смесь нагревали до 65°С в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток промывали диэтиловым эфиром, концентрировали в вакууме и затем помещали в глубокий вакуум на 1 час с получением промежуточного соединения (216 мг, 95%) в виде HCl-соли. m/z (Cl) 524 [М+Н]⁺.

Пример 6: 5′-(5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(2-(метилсульфонил)ацетил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-он

В раствор 2-метансульфонилуксусной кислоты (40 мг, 0,3 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли CDl (40 мг, 0,2 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и добавляли TEA (0,15 мл, 1,0 ммоль) и 5′-(5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-он (Получение 22, 100 мг, 0,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем разбавляли 0,1 н. NaOH и экстрагировали EtOAc (2×75 мл). Объединенную органическую фазу сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали препаративной ЖХВД (прибор: Waters Alliance 2795 с ZQ МС-ЭРИ+; колонка: 4,6×100 NXC18, 5 мкм; скорость потока: 1,0 мл/мин; растворитель А: 0,05% TFA в воде; растворитель В: ACN; градиент: от 50 до 95% В от 0 до 10 минут; впрыскиваемый объем: 2 мкл; время выполнения: 12 минут; детектирование: 254 нм, и соответствующая масса) с получением конечного продукта (54 мг, 44%) в виде твердого вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 8.22 (1Н), 8.13 (2Н), 8.00 (2Н), 7.88 (1Н), 7.55 (1Н) 4.84 (2Н), 4.55 (2Н), 4.29 (1Н), 3.95 (2Н), 3.89 (1Н), 3.24 (3Н); m/z (Cl) 644 [М+Н]⁺.

Получение 23: Общая методика амидного сочетания для параллельного синтеза

Условия препаративной ЖХВД:

Прибор - Waters Autopurifer

Колонка - Gemini-NX 5 мкм, С18, 110A, 100×21,1 мм

Скорость потока - 20 мл/мин

ПФ А - Вода с 0,1% муравьиной кислоты

ПФ В - Ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты

Градиент - от 60% В до 95% В за 5 минут, выдержка 5 минут

Впрыскиваемый объем - 1000 мкл

Время выполнения - 10 минут

Детектор - ФДМ (фотодиодная матрица) (260 нм) и ЭРИ+

Получение 24: Хиральное разделение рацемических продуктов

Хиральное разделение энантиомеров рацемических продуктов осуществляли на препаративной колонке для СКФХ. Препаративная СКФХ = Berger Multigram, колонка = Chiralcel OJ 30×250 мм, 5 мкм, ПФ A = СО₂, ПФ В = 0,1% TEA в MeOH:CH₂Cl₂, изократическая 23% В, 120 бар (12000 кПа), 100 мл/мин.

Получение 25:

изобензофуран]-1-карбоксилат трет-бутил-5′-бром-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-карбоксилат

4-Бром-2-(хлорметил)-1-йодбензол (500 г, 1,509 моль) растворяли в тетрагидрофуране (3750 мл) и охлаждали до -20°С. Добавляли i-PrMgCl-LiCl (1,3 М раствор в THF) (1275 мл, 1,66 моль) при температуре ниже -15°С. Реакционную смесь охлаждали до -20°С. Добавляли трет-бутиловый эфир 3-оксо-азетидин-1-карбоновой кислоты (310 г, 1,81 моль) в виде раствора в тетрагидрофуране (750 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 90 минут и затем перемешивали в течение ночи. Добавляли 1М водный раствор лимонной кислоты (2 л), затем добавляли трет-бутилметиловый эфир (2 л). Смесь встряхивали. Органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали досуха с получением оранжевого масла. Это масло растворяли в EtOH (2,5 л), и этот раствор разбавляли водой (1 л). Смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Полученные кристаллы трет-бутил-5′-бром-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-карбоксилата отфильтровывали при пониженном давлении и сушили в вакууме при 50°С с получением 290 г. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1.49 (9H, s), 4.15 (2Н, d), 4.34 (2Н, d), 5.11 (2Н, s), 7.38 (2Н, m), 7.56 (1Н, d).

Получение 26: трет-бутил-5′-ацетил-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-карбоксилат

В сцинтилляционный флакон, содержащий 15 мл EtOH, добавляли Pd(OAc)₂ (8,3 мг, 0,037 ммоль) и DPPP (31 мг, 0,073 ммоль). Этот реакционный сосуд продували азотом, закрывали крышкой и нагревали до 60°С в течение 18 часов. В него добавляли трет-бутил-5′-бром-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-карбоксилат (Получение 25, 250 мг, 0,74 ммоль) и триэтиламин (205 мкл, 1,5 ммоль), и эту смесь нагревали до 90°С в течение 5 минут. Затем добавляли бутил-виниловый эфир (190 мкл, 1,5 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 4 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали и добавляли 1,0 н. HCl (2 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество подвергали хроматографии (колонка Redi-Sep 12 г), элюируя с градиентом от 100% гексанов до 35:65 EtOAc: гексаны, с получением промежуточного соединения (172 мг, 77%) в виде твердого вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 8.01 (1Н), 7.83 (1Н), 7.58 (1Н), 5.17 (2Н) 4.35 (2Н), 4.16 (2Н), 2.64 (3Н), 1.51 (9Н); m/z (Cl) 204 ([М+Н-100]⁺.

Получение 27: 1-(4-хлор-3,5-дифторфенил)-2,2,2-трифторэтанон

5-Бром-2-хлор-1,3-дифторбензол (2000 мг, 8,2 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в THF в атмосфере N₂ и добавляли изопропилмагнийхлорид/LiCl реагент (1310 мг, 9,02 ммоль, 6,94 мл) в течение примерно 1 минуты, при этом отмечалась очень слабая экзотермия до примерно 30°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего добавляли метилтрифторацетат (1580 мг, 12,3 ммоль, 1,24 мл) в течение примерно 1 минуты, при этом наблюдалась слабая экзотермия до примерно 40°С.Растворители выпаривали при пониженном давлении с получением целевого продукта. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 8.05 (s, 2Н).

Получение 28: трет-бутил-5′-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-2-еноил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-карбоксилат

1-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанон (Получение 27, 59,4 г, 227 ммоль) и трет-бутил-5′-ацетил-3′Н-спироЕазетидин-3,1′-изобензофуран]-1-карбоксилат (Получение 26, 60,0 г, 198 ммоль) смешивали в смеси 1:1 толуола и трифторметилбензола (250 мл) в 1-литровой трехгорлой колбе. Одно горло было оснащено модифицированной короткой ловушкой Дина-Старка с конденсатором наверху, а остальные были предназначены для подачи потока азота с очень низкой скоростью (подача азота отключена в начале реакции). Реакционную смесь нагревали до 110°С. Исходное вещество быстро растворялось, и тогда добавляли CS₂CO₃ (5 г, 16 ммоль). Наблюдалось интенсивное шипение, и поток азота подключали. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, опустошая ловушку Дина-Старка по мере необходимости. ЖХВД/МС показала протекание реакции примерно на 75%. В эту неочищенную смесь добавляли еще 1 г CS₂CO₃, и реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 часа. ЖХВД-МС показала конверсию более 95%. Неочищенную реакционную смесь затем вливали в 500 мл ТВМЕ и фильтровали через 2-дюймовый слой диоксида кремния. Растворители удаляли в вакууме, и полученную коричневую смолу растворяли в смеси 1:1 ТВМЕ. тексаны, фильтровали через 5-дюймовый слой диоксида кремния и элюировали 2 л того же раствора. Органические фазы концентрировали досуха. Твердое вещество растворяли в горячей смеси 95:5 гептан:ТВМЕ (приблизительно 250 мл). Раствор затем медленно охлаждали до 0°С при перемешивании, и вносили затравку твердого вещества из предыдущих партий. Через 30 минут образовалось бежевое твердое вещество. Суспензию перемешивали при 0°С в течение 2 часов. Бледно-бежевое твердое вещество отфильтровывали (выход 90 г, 83%). ЖХВД показала чистоту свыше 99%, и соотношение изомеров по двойной связи 85:15. Оставшуюся маточную жидкость концентрировали до масла (приблизительно 30 г) и очищали на картридже с диоксидом кремния (400 г, 10-100% ТВМЕ в гексанах за 12 КО (колоночный объем), 100 мл/мин, примерно 254 нм). Выделили дополнительно 13 г вещества. Аналитический метод: фенильная колонка Xbridge (250 мм × 3,0 мм); от 70% до 100% за 25 минут, метанол с 0,1% TFA в воде с 0,1% TFA, примерно 254 нм: 16,019 минут (84,5% основного изомера) и 16,439 минут (14,9% неосновного изомера). Метод ЖХ/МС: колонка Xbridge С18; от 90% до 100% ацетонитрил/метанол 1:1 с водой; [546] Ms+ примерно 4,970 минуты, примерно 254 нм (единственный пик).

Получение 29: Хиральный-трет-бутил-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-карбоксилат

Раствор (Z)-трет-бутил-5′-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-2-еноил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-карбоксилата (Получение 28, 1,0 г, 1,.83 ммоль) в дихлорэтане (8 мл) охлаждали до -2°C. Добавляли катализатор, (2S)-1-(акридин-9-ил метил)-2-((R)-гидрокси(6-метоксихинолин-4-ил)метил)-5-винилхинуклидин-1-ия бромид (180 мг, 0,37 ммоль), и перемешивали до растворения. В отдельной колбе 10 н. водный гидроксид натрия (0,42 мл) охлаждали до 5°C и добавляли 50 масс. % водный гидроксиламин (254 мг, 3,84 ммоль), и раствор перемешивали в течение 10 минут. Этот основной раствор добавляли одной порцией в реакционный раствор. Полученный раствор перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Реакционную смесь промывали водой (2×10 мл). Раствор концентрировали до объема 3 мл и затем добавляли 15 мл метил-трет-бутилового эфира, и гетерогенную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 минут. Выпавший в осадок катализатор удаляли фильтрованием. Органический раствор в этот момент содержал смесь энантиомеров изоксазолина в соотношении 90:10. Органические фазы концентрировали до объема 3 мл, и продукт оставляли медленно кристаллизоваться при температуре окружающей среды и затем охлаждали до 0°C. Продукт выделяли фильтрованием с получением 910 мг (89%) белых кристаллов. Кристаллизация обычно приводила к обогащению одним энантиомером, причем процент активного изомера составлял более 95%. Хиральная ЖХ: колонка Chiralpak AD 250×3,0 мм, 70:30 гексан:этанол (0,2% диэтиламина), 1,0 мл/мин, детектирование 260 нм. Времена удерживания: 5,4 минуты и 12,4 минуты. ¹Н ЯМР, 600 МГц (CDCl₃) δ м.д.: 7.70 (d, 1Н), 7.60 (m, 4Н), 5.18 (s, 2Н), 4.36 (d, 2Н), 4.15 (m, 3Н), 3.72 (d, 1Н), 1.55 (s, 9Н). m/z 462 ([М+Н]-Вос). Звездочка (*) указывает хиральный центр.

Получение 30: Хиральный 5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран], гидрохлорид

Хиральный-трет-бутил-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-карбоксилат (Получение 29, 1,1 г, 2,0 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл). Добавляли метанольный раствор HCl (5 мл 1,25 М раствора), и реакционную смесь нагревали до 65°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения (980 мг, 100%) в виде твердого вещества. ¹Н ЯМР, 300 МГц (d₆-DMSO) δ м.д.: 9.86 (1Н), 9.45 (1Н), 8.14 (1Н), 7.82 (3Н), 7.70 (1Н), 5.15 (2Н), 4.41-4.30 (6Н); m/z (Сl) 461 [М+Н] (свободный амин). Звездочка (*) указывает хиральный центр. Его оптический антипод был получен тем же путем и имел тот же спектр ЯМР.

Получение 31: Хиральный 5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран], пара-топуолсульфонат

Хиральный трет-бутил-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-карбоксилат (Получение 29, 162 г, 289 ммоль) растворяли в этаноле (1800 мл) и воде (200е мл). Добавляли моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (113 г, 577 ммоль), и этот раствор нагревали до 75°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до 20°C и фильтровали, выделяя продукт. Продукт сушили с получением 167,4 г (92%) белого порошка. ¹Н ЯМР, 600 МГц (d₆-DMSO) δ м.д.: 8.98 (brs, 2Н), 7.92 (d, 1Н), 7.80 (т, 3Н), 7.70 (s, 1Н), 7.50 (d, 2Н), 7.15 (d, 2Н), 5.15 (s, 2Н), 4.40 (m, 6Н), 2.25 (s, 3Н); m/z (СО 461 [М+Н] (свободный амин). Звездочка (*) указывает хиральный центр. Его оптический антипод был получен тем же путем и имел тот же спектр ЯМР.

Пример 7: Хиральный 1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилтио)этанон

В раствор 2-(метилтио)уксусной кислоты (210 мг, 2,0 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли CDI (390 мг, 2,3 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, затем добавляли TEA (1,4 мл, 9,7 ммоль) и хиральный 5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1-изобензофуран], гидрохлорид (Получение 30, 970 мг, 2,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем разбавляли 0,1 н. NaOH и экстрагировали EtOAc (2×75 мл). Объединенную органическую фазу сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии (силикагелевая колонка 40 г), элюируя с градиентом от 100% гексанов до 40:60 ЕЮАстексаны, с получением целевого продукта (772 мг, 72%) в виде твердого вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 7.68 (1Н), 7.60 (3Н), 7.54 (1Н), 5.18 (2Н), 4.64 (1Н), 4.45 (2Н), 4.32 (1Н) 4.11 (1Н), 3.72 (1Н), 3.15 (2Н), 2.30 (3Н); m/z (Cl) 549 [М+Н]⁺. Звездочка (*) указывает хиральный центр. Его оптический антипод был получен тем же путем и имел тот же спектр ЯМР.

Пример 8: Хиральный 1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфинил)этанон, смесь диастереомеров по сульфоксиду

В колбу, содержащую 18 мл воды, при 0°C добавляли перйодат натрия (345 мг, 1,6 ммоль). Затем при перемешивании добавляли раствор хирального 1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилтио)этанона (Пример 7, 770 мг, 1,4 ммоль) в метаноле (30 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли водой (100 мл), и неочищенный продукт экстрагировали CH₂Cl₂ (2×75 мл). Объединенную органическую фазу сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии (силикагелевая колонка 40 г), элюируя с градиентом от 100% гексанов до 90:10 CH₂Cl₂:MeOH, с получением продукта (658 мг, 83%) в виде смеси диастереомеров. ¹Н ЯМР (CDCl₃) 6 м.д.: 7.72-7.60 (5Н), 5.18 (2Н), 4.69-4.62 (2Н), 4.48-4.38 (2Н), 4.10 (1Н) 3.86-3.33 (3Н), 2.87-2.83 (3Н); m/z (Cl) 565 [М+Н]⁺. Звездочка (*) указывает хиральный центр. Его оптический антипод был получен тем же путем и имел тот же спектр ЯМР.

Пример 9: Хиральный 1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон

Соль хирального 5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофурана] с пара-толуолсульфоновой кислотой (Получение 31,157 г, 248 ммоль) перемешивали в виде суспензии в метил-трет-бутиловом эфире (700 мл) при температуре окружающей среды. В нее добавляли 0,5 н. водный раствор гидроксида натрия (600 мл, 300 ммоль), и смесь перемешивали в течение 15 минут, при этом происходило четкое расслоение на два слоя. Водный слой отделяли, и органические фазы промывали насыщенным рассолом (200 мл) и сушили с использованием сульфата натрия (5 г). Органические фазы фильтровали для удаления твердого вещества.

В отдельной колбе 43,2 г (297 ммоль) 2-метансульфонилуксусной кислоты растворяли в DMF (300 мл) при температуре окружающей среды. В этот раствор порциями добавляли карбонилдиимидазол (45,1 г, 271 ммоль) в течение 15 минут, не допуская пенообразования. После добавления раствор перемешивали в течение 15 минут при температуре окружающей среды. Вышеуказанный эфирный раствор амина добавляли в эту реакционную смесь одной порцией. Полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Чтобы погасить реакцию, добавляли воду (800 мл). После перемешивания в течение двух минут водный слой опускался, и его удаляли. Органический слой перемешивали при температуре окружающей среды в течение одного часа. В это время рацемат выпадал в осадок из реакционной смеси. Смесь затем фильтровали через фильтр (Celite 545) для извлечения рацемического вещества. Сульфонамид, оставшийся в растворе, более чем на 99% представляет собой единственный изомер. Органический раствор промывали дважды водой (2×1 л) и концентрировали до не совсем белого твердого вещества (138,2 г, 96%). Остаточную окраску можно удалить путем растворения вещества в этаноле, перемешивания с 10 масс. % древесного угля (Darco G-60), фильтрования и концентрирования до твердого вещества.

Хиральная ЖХВД энантиомеров сульфонамида: колонка Chiralpak IA (250×3,0 мм), изократическая смесь 50/50 метил-трет-бутиловый эфир/этанол с 0,2% диэтиламина, скорость потока 1,0 мл/мин, детектирование при 260 нм. Времена удерживания: 8,5 минут (продукт, представляющий собой активный изомер), 16,5 минут (неактивный неосновной изомер). Выделенное твердое вещество представляет собой 99% активного изомера и 1% или менее неактивного изомера. Дополнительного энантиомерного обогащения можно достичь в результате перемешивания в МТВЕ (например) и отфильтровывания всего образовавшегося твердого вещества. Продукт был идентичен энантиомеру рацемата, который элюировался первым в условиях препаративной хиральной СКФХ, описанной в Получении 24. ¹Н ЯМР, 600 МГц (d₆-DMSO): 7.88 (d, 2Н), 7.82 (d, 1Н), 7.73 (m, 2Н), 5.18 (s, 2Н), 4.62 (dd, 2Н), 4.42 (dd, 2Н), 4.28 (m, 4Н), 3.20 (s, 3Н); m/z(Cl) 582 [М+Н]. Звездочка (*) указывает хиральный центр.

Приведенные ниже хроматографические условия были использованы для получения указанных в Таблицах 1, 2 и 3 значений времени удерживания для синтезированных соединений.

Стандартные условия

Прибор - Waters Alliance 2795 с ZQ МС ЭРИ+

Колонка - Gemini-NX 5 мкм, С18, 110A, 100×4,6 мм

Скорость потока - 1 мл/мин

ПФ А - Вода с 0,1% муравьиной кислоты

ПФ В - Ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты

Градиент - от 50% В до 95% В за 5 минут, выдержка 5 минут

Впрыскиваемый объем - 2 мкл

Время выполнения - 10 минут

Детектор - ФДМ (260 нм) и ЭРИ+

Способами, описанными в данном документе, были получены спироциклические лактоны формулы 1.1а, номера Примеров получения которых указаны в Таблице 1.

Таблица 1 Спироциклические лактоны Пример № R^1a R^1b R^1c R⁵ m/z (ЭРИ) [М+Н]⁺ Время удерживания
(минуты) 10 Cl F Cl циклопропил 543 4,59 11 Cl F Cl изобутил 559 4,07 12 Cl F Cl -С(ОН)(СН₃)₂ 561 4,09 13 Cl F Cl -СН₂-циклопропил 557 4,78 14 Cl F Cl метил 517 4,09 15 Cl F Cl 559 4,03 16 Cl F Cl циклобутил 557 4,95 17 Cl F Cl трет-бутил 559 4,03 18 Cl F Cl -СН₂ОН 533 3,62 19 Cl F Cl -СН₂СН(СН₃)(ОН) 561 3,79 20 Cl F Cl пропил 545 4,80 21 Cl F Cl -CH₂SCH₃ 563 4,63 22 Cl F Cl 583 4,23 23 Cl F Cl 611 5,20 24 Cl F Cl изопропил 545 4,78 25 Cl F Cl 597 4,39 26 Cl F Cl -СН(СН₃)СН₂ОН 561 3,76 27 Cl F Cl 579 4,78 28 Cl F Cl -CH₂CF₃ 585 4,82

Соединениям Примеров, указанных в Таблице 1, названия были присвоены с использованием ChemBioDraw Ultra 12.0 из ChemBioOffice 2010, и они следующие:

1-(циклопропанкарбонил)-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-он (10);

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(3-метилбутаноил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-он (11);

1-(2-циклопропилацетил)-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-он (13);

1-ацетил-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-он (14);

1-(циклобутанкарбонил)-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-он (16);

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-пивалоил-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-он (17);

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(2-гидроксиацетил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-он (18);

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-ди гидроизоксазол-3-ил)-1-(2-(1-гидроксициклопропил)ацетил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-он (19);

1-бутирил-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-он (20);

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(2-(метилтио)ацетил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-он (21);

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(2-(метилсульфинил)ацетил)-3′Н-спиро[азетидин-3,Т-изобензофуран]-3′-он (сульфинил 21);

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(2-(метилсульфонил)ацетил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′он (сульфонил 21);

1-(2-(1Н-пиразол-1-ил)ацетил)-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-он (22);

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-изобутирил-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-он (24);

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(212-дифторциклопропанкарбонил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-он (27); и

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(4,4,4-трифторбутаноил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-он

Способами, описанными в данном документе, были получены спироциклические эфиры формулы 1.2а, Примеры которых указаны в Таблице 2.

Таблица 2 Спироциклические эфиры Пример № R^1a R^1b R^1c R⁵ m/z (ЭРИ) [M+H]⁺ Время удерживания
(минуты) 29 Cl F Cl изопропил 531,1 3,86 30 Cl F Cl -CH₂OH 519 3,1 31 Cl F Cl циклобутил 543,1 3,99 32 Cl F Cl 545,1 3,31 33 Cl F Cl CH₂NHCHO 546,1 2,98 34 Cl F Cl метил 503 3,41 35 Cl F Cl этил 517,1 3,66 36 Cl F Cl -C(OH)(CH₃)₂ 547,1 3,35 37 Cl F Cl -СН₂-циклопропил 543,1 3,88 38 Cl F Cl трет-бутил 545,1 4,14 39 Cl F Cl 597,1 4,23 40 Cl F Cl -СН(СН₃)СН₂ОН 547,1 3,16 41 Cl F Cl 583,1 3,50 42 Cl F Cl изобутил 545,1 4,07 43 Cl F Cl 569,1 3,46 44 Cl F Cl -CH₂CH(CH₃)(OH) 547,1 3,19 45 Cl F Cl циклопропил 529,1 3,75 46 Cl F Cl пропил 531,1 3,87 47 Cl F Cl 561 nt 48 Cl F Cl CH₂S(O)₂CH₃ 581 3,43 48а, идентичный Примеру 9 Cl F Cl CH₂S(O)₂CH₃ 581 nt 48b Cl F Cl CH₂S(O)₂CH₃ 581 nt

Продолжение таблицы 2 Пример № R^1a R^1b R^1c R⁵ m/z (ЭРИ) [M+H]⁺ Время удерживания
(минуты) 49а Cl F Cl 593 nt 50 Cl Cl Cl -CH₂S(O)₂CH₃ 599 3,52 51 Cl H Cl -CH₂S(O)₂CH₃ 563 3,40 52 Cl H CF₃ -CH₂S(O)₂CH₃ 597 3,45 53 Cl Cl CF₃ -CH₂S(O)₂CH₃ 631 3,57 54 Cl Br Cl -CH₂S(O)₂CH₃ 642 3,48 55 CF₃ H CF₃ -CH₂S(O)₂CH₃ 631 nt 56 Cl H Br -CH₂S(O)₂CH₃ 609 nt 57 CF₃ Cl CF₃ -CH₂S(O)₂CH₃ 665 nt 58 Cl H F -CH₂S(O)₂CH₃ 547 nt 59 Cl F H -CH₂S(O)₂CH₃ 547 nt 60 CF₃ H H -CH₂S(O)₂CH₃ 563 nt указывает единственный энантиомер, полученный в результате разделения рацемического продукта методом хиральной СКФХ. а указывает первый элюировавшийся энантиомер. b указывает второй элюировавшийся энантиомер. nt - не тестировали.

Соединениям Примеров, указанных в Таблице 2, названия были присвоены с использованием ChemBioDraw Ultra 12.0 из ChemBioOffice 2010, и они следующие:

1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-метилпропан-1-он (29);

1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-гидроксиэтанон (30);

циклобутил(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)метанон (31);

N-(2-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-оксоэтил)формамид (33);

1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)этанон (34);

1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)пропан-1-он (35);

2-циклопропил-1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)этанон (37);

1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2,2-диметилпропан-1-он (38);

1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-3-метилбутан-1-он (42);

1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)этанон (43);

1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-3-гидроксибутан-1-он (44);

циклопропил(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)метанон (45);

1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)бутан-1-он (46);

(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)(тиетан-3-ил)метанон (47);

1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон (48);

хиральный 1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон (48а,b);

хиральный-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)(1,1-диоксидотиетан-3-ил)метанон (49а);

2-(метилсульфонил)-1-(5′-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)этанон (50);

1-(5′-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон (51);

1-(5′-(5-(4-бром-3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон (54);

1-(5′-(5-(3-бром-5-хлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон (56);

1-(5′-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон (58);

1-(5′-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон (59); и

2-(метилсульфонил)-1-(5′-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)этанон (60).

Способами, описанными в данном документе, были получены спироциклические лактамы формулы 1.3а, номера Примеров получения которых указаны в Таблице 3.

Таблица 3 Спироциклические лактамы Пример № R^1a R^1b R^1c R⁵ R⁶ m/z (ЭРИ) [M+H]⁺ Время удерживания
(минуты) 61 Cl F Cl -CH₂S(O)₂CH₃ H 594 nt 62 Cl F Cl циклопропил H nt nt 63 Cl Cl CF₃ -CH₂S(O)₂CH₃ H 644 nt 4 Cl Cl Cl -CH₂S(O)₂CH₃ н 610 nt 65 Cl H CF₃ -CH₂S(O)₂CH₃ H 610 nt 66 Cl Br Cl -CH₂S(O)₂CH₃ Н 656 nt 67 Cl H Cl -CH₂S(O)₂CH₃ Н nt nt 68 Cl F Cl Н nt nt 69 Cl F Cl Н 606 6,00 70 CF₃ H CF₃ циклопропил Н 592 nt 71 CF₃ H Cl циклопропил Н 558 nt 72 Cl Br Cl циклопропил Н 604 nt 73 Cl Cl Cl -CH₂S(O)₂CH₃ метил 624 nt 74 Cl F Cl -CH₂S(O)₂CH₃ метил 608 nt 75 Cl Cl Cl циклопропил метил 572 nt nt - не тестировали.

Соединениям Примеров, указанных в Таблице 3, названия были присвоены с использованием ChemBioDraw Ultra 12.0 из ChemBioOffice 2010, и они следующие:

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(2-(метилсульфонил)ацетил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-он (61);

1-(циклопропанкарбонил)-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-он (62);

5′-(5-(3,4-ДИхлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(2-(метилсульфонил)ацетил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-он (63);

1-(2-(метилсульфонил)ацетил)-5′-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-он (64);

5′-(5-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(2-(метилсульфонил)ацетил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-он (65);

5′-(5-(4-бром-3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол- 3-ил)-1-(2-(метилсульфонил)ацетил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-он (66);

5′-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(2-(метилсульфонил)ацетил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-он (67);

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(тиетан-3-карбонил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-он (68);

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(1,1-диоксидотиетан-3-карбонил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-он (69);

5′-(5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(циклопропанкарбонил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-он (70);

5′-(5-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(циклопропанкарбонил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-он (71);

5′-(5-(4-бром-3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(циклопропанкарбонил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-он (72);

2′-метил-1-(2-(метилсульфонил)ацетил)-5′-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-он (73);

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2′-метил-1-(2-(метилсульфонил)ацетил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-он (74); и

1-(циклопропанкарбонил)-2′-метил-5′-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-он (75).

В Таблице 4 приведены дополнительные данные ЯМР для конкретных соединений представленных Примеров.

Таблица 4. Данные ЯМР, полученные для конкретных Примеров Пример № ¹Н ЯМР 9, 48, 48а, и 48b (CDCl₃) δ м.д.: 7.67-7.60 (5Н), 5.19 (2Н) 4.72-4.67 (2Н), 4.47-4.48 (1Н), 4.37-4.38 (1Н), 4.13-4.10 (1Н), 3.93-3.88 (2Н), 3.74-3.71 (1Н), 3.23 (3Н) 53 (CDCl₃) δ м.д.: 8.10 (2Н), 8.00 (1Н), 7.70-7.62 (3Н), 5.19 (2Н), 4.69

(2Н), 4.47 (1Н), 4.39 (1Н), 4.23 (1Н), 3.89 (2Н), 3.78 (1Н), 3.22 (3Н) 54 (CDCl₃) δ м.д.: 7.68-7.58 (6Н), 5.19 (2Н), 4.69 (2Н), 4.47 (1Н), 4.39 (1Н), 4.11 (1Н), 3.89 (2Н), 3.73 (1Н), 3.22 (3Н) 55 (CDCl₃) δ м.д.: 8.15 (2Н), 7.69-7.62 (3Н), 5.19 (2Н), 4.69 (2Н), 4.47 (1Н), 4.38 (1Н), 4.21 (1Н), 3.89 (2Н), 3.75 (1Н), 3.22 (3Н) 56 (CDCl₃) δ м.д.: 7.68-7.60 (3Н), 7.43 (1Н), 7.30 (1Н), 7.20 (1Н), 5.19 (2Н), 4.68 (2Н), 4.47 (1Н), 4.37 (1Н), 4.10 (1Н), 3.89 (2Н), 3.72 (1Н), 3.22 (3Н) 57 (CDCl₃) δ м.д.: 7.71-7.60 (4Н), 7.50 (1Н), 7.25 (1Н), 5.19 (2Н), 4.68 (2Н), 4.47 (1Н), 4.36 (1Н), 4.11 (1Н), 3.89 (2Н), 3.74 (1Н), 3.22 (3Н) 58 (CDCl₃) δ м.д.: 7.89 (1Н), 7.86 (1Н), 7.67-7.60 (5Н), 5.19 (2Н), 4.68 (2Н), 4.47 (1Н), 4.40 (1Н), 4.16 (1Н), 3.89 (2Н), 3.78 (1Н), 3.22 (3Н) 59 (CDCl₃) δ м.д.: 8.19 (1Н), 7.98 (1Н), 7.89 (1Н), 7.62 (2Н), 7.50 (1Н), 4.83 (2Н), 4.55 (2Н), 4.17 (1Н), 3.95 (2Н), 3.81 (1Н), 3.24 (3Н) 61 (CDCl₃) δ м.д.: 8.20 (1Н), 7.98 (2Н), 7.88 (2Н), 7.47 (1Н), 4.83 (2Н), 4.55 (2Н), 4.22 (1Н), 3.95 (2Н), 3.83 (1Н), 3.24 (3Н) 62 (CDCl₃) δ м.д.: 8.19 (1Н), 7.98 (1Н), 7.88 (1Н), 7.69 (2Н), 7.63 (1Н), 4.83 (2Н), 4.55 (2Н), 4.17 (1Н), 3.95 (2Н), 3.81 (1Н), 3.24 (3Н) 63 (CDCl₃) δ м.д.: 8.21 (1Н), 7.99 (1Н), 7.89-7.86 (2Н), 7.80 (1Н), 7.72 (1Н), 7.53 (1Н), 4.83 (2Н), 4.55 (2Н), 4.22 (1Н), 3.95 (2Н), 3.85 (1Н), 3.24 (3Н) 67 (d₆-DMSO) δ м.д.: 3.4-3.7 (m, 2Н), 4.2-4.7 (m, 9Н), 7.8-7.9 (m, 2Н), 7.95 (s, 1Н), 8.1 (2Н), 9.3 (s, 1Н). Этот ЯМР на моем CeN, 00110163-1240-002. 68 (CDCl₃) δ м.д.: 8.24 (1Н), 8.13 (2Н), 8.00 (2Н), 7.88 (1Н), 7.54 (1Н) 4.90-4.39 (4Н), 4.29 (1Н), 3.90 (1Н), 1.56 (1Н), 1.12 (2Н), 0.93 (2Н) 69 (CDCl₃) δ м.д.: 8.23 (1Н), 7.99 (1Н), 7.86 (2Н), 7.80 (1Н), 7.72 (1Н), 7.54 (1Н) 4.85-4.40 (4Н), 4.23 (1Н), 3.87 (1Н), 1.54 (1Н), 1.11 (2Н), 0.91 (2Н) 70 (CDCl₃) δ м.д.: 8.21 (1Н), 7.97 (1Н), 7.86 (1Н), 7.67 (2Н), 7.59 (1Н) 4.80-4.40 (4Н), 4.17 (1Н), 3.82 (1Н), 1.52 (1Н), 1.10 (2Н), 0.90 (2Н) 71 (CDCl₃) δ м.д.: 8.16 (1Н), 7.95 (1Н), 7.88 (1Н), 7.67 (2Н), 4.85 (1Н),

4.75 (1Н), 4.57 (1Н), 4.44 (1Н), 4.15 (1Н), 3.95 (2Н), 3.77 (1Н), 3.27 (3Н), 3.24 (3Н) 72 (CDCl₃) δ м.д.: 8.16 (1Н), 7.95 (1Н), 7.88 (1Н), 7.61 (2Н), 4.87 (1Н), 4.75 (1Н), 4.58 (1Н), 4.45 (1Н), 4.15 (1Н), 3.95 (2Н), 3.77 (1Н), 3.27 (3Н), 3.24 (3Н) 73 (CDCl₃) δ м.д.: 8.17 (1Н), 7.95 (1Н), 7.85 (1Н), 7.67 (2Н), 4.72 (1Н), 4.57-4.50 (2Н), 4.38 (1Н), 4.16 (1Н), 3.78 (1Н), 3.27 (3Н), 1.53 (1Н), 1.11 (2Н), 0.92 (2Н)

БИОЛОГИЧЕСКИЕ АНАЛИЗЫ

Биологическая активность соединений по настоящему изобретению против личинок твердых клещей, мягких клещей, блох и жигалок коровьих малых может быть протестирована методами тестирования, описанными ниже.

Анализ с питанием на мембране в отношении взрослых блох (Ctenocephalides felis)

Соединения формулы (1) растворяли в DMSO, и аликвоты добавляли к цитратной бычьей крови в покрытой мембраной чашке Петри, предварительно нагретой до 37°C. Питающие трубки, содержащие приблизительно 30-35 взрослых блох, помещали на чашки Петри. Блохам давали возможность питаться в течение приблизительно 2 часов. Осуществляли наблюдение обездвиживания или смерти блох приблизительно через 2 и 24 часа. Конечные данные регистрировали как летальную дозу 80% (LD⁸⁰) в мкг/мл. В этом анализе соединения Примеров 1-3, 5, 9, 13, 20, 21, 27-30, 35, 37, 42-43, 45-46, 48, 49а, 52 и 54-60 имели LD⁸⁰≤1 мкг/мл; соединения Примеров 8, 10-11, 36, 48b, 51 и 53 имели LD⁸⁰≤3 мкг/мл; соединения Примеров 14-19 и 25 имели LD⁸⁰≤30 мкг/мл; и соединения Примеров 61-64 имели LD⁸⁰≤100 мкг/мл.

Анализ с питанием кровью в отношении мягких клещей (Ornithidorus turicata)

Соединения формулы (1) растворяли в диметилсульфоксиде (DMSO), и аликвоты добавляли к цитратной бычьей крови в покрытой мембраной чашке Петри. Чашку Петри помещали на лоток с подогревом. Приблизительно 5 клещей в стадии личинки помещали на мембрану, накрывали и оставляли питаться. Получивших питание клещей извлекали и помещали в чашку Петри с песком. Осуществляли наблюдение за получившими питание клещами приблизительно через 24, 48 и 72 часа в отношении паралича и/или смерти. Конечные данные регистрировали как ED¹⁰⁰ и/или LD¹⁰⁰ в мкг/мл. Положительным контролем был фипронил, и DMSO использовали в качестве отрицательного контроля. В этом анализе соединения Примеров 5, 9, 29, 35, 49а и 51-59 имели LD¹⁰⁰≤0,01 мкг/мл; соединения Примеров 3, 13, 21, 28, 30, 36-37, 42-43, 45-46, 48, 50 и 60 имели LD¹⁰⁰≤0,03 мкг/мл; и соединения Примеров 1-2, 11 и 27 имели LD¹⁰⁰≤0,1 мкг/мл.

Анализ с питанием в отношении жигалки коровьей малой (Haematobia irritans)

Соединения формулы (1) растворяли в диметилсульфоксиде (DMSO), и аликвоты добавляли к цитратной бычьей крови в покрытой мембраной чашке Петри. Приблизительно десять жигалок коровьих малых помещали на каждую чашку Петри и накрывали. Жигалкам затем давали возможность питаться на обработанной кровяной клетке. Жигалок содержали приблизительно при 80°F с минимальной относительной влажностью приблизительно 50%. Жигалок исследовали в отношении обездвиживания и смерти приблизительно через 2 и 24 часа. Конечные данные регистрировали как летальную дозу 90% (LD⁹⁰) в мкг/мл. В этом анализе соединения Примеров 9, 35, 37 и 49а имели LD⁹⁰≤0,3 мкг/мл; соединения Примеров 2, 29, 30, 45, 46 и 48 имели LD⁹⁰≤1 мкг/мл; и соединения Примеров 1, 3, 5, 42 и 43 имели LD⁹⁰≤3 мкг/мл.

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ КОМПОЗИЦИИ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ

Гранулы

К смеси, содержащей 10 частей (масс.) соединения по настоящему изобретению (Пример 9), 30 частей бентонита (монтмориллонит), 58 частей талька и 2 части соли лигнинсульфоновый кислоты, добавляют 25 частей воды, и смесь хорошо перемешивали и гранулировали с использованием сита с размером ячеек от 10 до 40 меш с помощью экструдера-гранулятора и сушили при температуре от 40 до 50°C с получением гранул.

Реферат патента 2015 года СПИРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОКСАЗОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫХ АГЕНТОВ

Изобретение относится к спироциклическому производному изоксазолина формулы (V.1), где каждый из Y и Z представляет собой С; каждый из W¹, W² и W³ представляет собой С; А вместе с Y и Z представляет собой 5-членное гетероциклическое кольцо, причем это гетероциклическое кольцо содержит 1 гетероатом, выбранный из N или О, и при этом кольцо А возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из оксо и C₁-С₆алкила; каждый из R^1a, R^1b и R^1c независимо представляет собой водород, галогено или C₁-С₆галогеноалкил; R³ представляет собой C₁-С₆галогеноалкил; R⁴ представляет собой -C(O)R⁵; R⁵ представляет собой C₁-С₆алкил, С₀-С₆алкилС₃-С₆циклоалкил, С₀-С₆алкилгетероарил, где указанный гетероарил представляет собой пиразолил, или С₀-С₆алкилгетероцикл, где указанный гетероцикл представляет собой тиетанил; каждая C₁-С₆алкильная или С₀-С₆алкилС₃-С₆циклоалкильная группировка R⁵ возможно и независимо может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогено, гидроксила, C₁-С₆галогеноалкила, C₁-С₆алкила, группы гидроксилC₁-С₆алкил- и -S(O)_pR^c; и каждая С₀-С₆алкилгетероарильная или C₀-С₆алкилгетероциклическая группировка R⁵ возможно может быть дополнительно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из оксо и C₁-С₆алкила; R^c представляет собой C₁-С₆алкил или C₁-С₆галогеноалкил; n означает целое число 0; p означает целое число 0, 1 или 2; и означает одинарную или двойную связь; его стереоизомеры и их ветеринарно приемлемым солям. Также изобретение относится к спироциклическим производным изоксазолина формулы (1) и его конкретным производным. Спироциклические производные изоксазолина применяют для изготовления ветеринарных композиций, обладающих противопаразитарной активностью против эктопаразитов, для лечения эктопаразитарной инфекции или инвазии у животного. Изобретение также относится к способу получения соединения формулы (63) и конкретным соединениям, используемым в качестве промежуточных при получении целевых соединений. 11 н. и 12 з.п. ф-лы, 4 табл., 9 пр.

Формула изобретения RU 2 566 083 C2

1. Соединение формулы (V.1)

где
каждый из Y и Z представляет собой С;
каждый из W¹, W² и W³ представляет собой С;
А вместе с Y и Z представляет собой 5-членное гетероциклическое кольцо, причем это гетероциклическое кольцо содержит 1 гетероатом, выбранный из N или О, и при этом кольцо А возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из оксо и C₁-С₆алкила;
каждый из R^1a, R^1b и R^1c независимо представляет собой водород, галогено или C₁-С₆галогеноалкил;
R³ представляет собой C₁-С₆галогеноалкил;
R⁴ представляет собой -C(O)R⁵;
R⁵ представляет собой C₁-С₆алкил, С₀-С₆алкилС₃-С₆циклоалкил, С₀-С₆алкилгетероарил, где указанный гетероарил представляет собой пиразолил, или С₀-С₆алкилгетероцикл, где указанный гетероцикл представляет собой тиетанил; каждая C₁-С₆алкильная или С₀-С₆алкилС₃-С₆циклоалкильная группировка R⁵ возможно и независимо может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогено, гидроксила, C₁-С₆галогеноалкила, C₁-С₆алкила, группы гидроксилC₁-С₆алкил- и -S(O)_pR^c; и каждая С₀-С₆алкилгетероарильная или C₀-С₆алкилгетероциклическая группировка R⁵, возможно, может быть дополнительно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из оксо и C₁-С₆алкила;
R^c представляет собой C₁-С₆алкил или C₁-С₆галогеноалкил;
n означает целое число 0;
p означает целое число 0, 1 или 2; и
означает одинарную или двойную связь;
его стереоизомеры и их ветеринарно приемлемые соли.

2. Ветеринарная композиция, обладающая противопаразитарной активностью против эктопаразитов, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (V.1) по п. 1 и дополнительно содержащая ветеринарно приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель.

3. Соединение формулы (V.1) по п. 1, имеющее формулу (V.1.1)

где
X представляет собой О, и W представляет собой -С(О)-, или X представляет собой О, и W представляет собой -СН₂-, или X представляет собой NR⁶, и W представляет собой -С(О)-;
R⁶ представляет собой водород или C₁-С₆алкил;
его стереоизомеры и их ветеринарно приемлемые соли.

4. Ветеринарная композиция, обладающая противопаразитарной активностью против эктопаразитов, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (V.1.1) по п. 3 и дополнительно содержащая ветеринарно приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель.

5. Соединение формулы (1)

где
каждый из X и W независимо представляет собой О, NR⁶, -СН₂- или -С(О)-; когда X представляет собой О или NR⁶, тогда W представляет собой -СН₂- или -С(О)-;
каждый из R^1a, R^1b и R^1c независимо представляет собой водород, галогено или C₁-С₆галогеноалкил;
R³ представляет собой C₁-С₆галогеноалкил;
R⁴ представляет собой -C(O)R⁵;
R⁵ представляет собой C₁-С₆алкил, C₀-С₆алкилС₃-С₆циклоалкил, С₀-С₆алкилгетероарил, где указанный гетероарил представляет собой пиразолил, или С₀-С₆алкилгетероцикл, где указанный гетероцикл представляет собой тиетанил; каждая C₁-С₆алкильная или С₀-С₆алкилС₃-С₆циклоалкильная группировка R⁵ возможно и независимо может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогено, гидроксила, C₁-С₆галогеноалкила и -S(O)_pR^c; и каждая С₀-С₆алкилгетероарильная или С₀-С₆алкилгетероциклическая группировка R⁵, возможно, может быть дополнительно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из оксо и C₁-С₆алкила;
R⁶ представляет собой водород или C₁-С₆алкил;
R^c представляет собой C₁-С₆алкил или C₁-С₆галогеноалкил;
n означает целое число 0; и
р означает целое число 0, 1 или 2;
его стереоизомеры и их ветеринарно приемлемые соли.

6. Соединение по п.5, где X представляет собой -О-, и W представляет собой -С(О)-, или X представляет собой -О-, и W представляет собой -СН₂-, или X представляет собой -NR⁶-, и W представляет собой -С(О)-;
его стереоизомеры и их ветеринарно приемлемые соли.

7. Соединение по п.6, где X представляет собой -О-, и W представляет собой -С(О)-; и где
R³ представляет собой -CF₃;
его стереоизомеры и их ветеринарно приемлемые соли.

8. Соединение по п.6, где X представляет собой -О-, и W представляет собой -СН₂-; и где
R³ представляет собой -CF₃;
его стереоизомеры и их ветеринарно приемлемые соли.

9. Соединение по п.8, где
R⁵ представляет собой C₁-С₆алкил, С₀-С₆алкилС₃-С₆циклоалкил, С₀-С₆алкилгетероарил, где указанный гетероарил представляет собой пиразолил, или С₀-С₆алкилгетероцикл, где указанный гетероцикл представляет собой тиетанил;
причем каждая С₁-С₆алкильная или С₀-С₆алкилС₃-С₆циклоалкильная группировка R⁵ возможно и независимо может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогено, гидроксила, С₁-С₆галогеноалкила или -S(O)_pR^c; и каждая С₀-С₆алкилгетероарильная или С₀-С₆алкилгетероциклическая группировка R⁵, возможно, может быть дополнительно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из оксо или С₁-С₆алкила;
его стереоизомеры и их ветеринарно приемлемые соли.

10. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
1-(циклопропанкарбонил)-5′-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро{азетидин-3,1′-изобензофуран}-3′-она;
5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-пропионил-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;
1-(циклопропанкарбонил)-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;
5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(3-метилбутаноил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;
5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-
3-ил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;
1-(2-циклопропилацетил)-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;
1-ацетил-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;
5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(1-гидроксициклопропанкарбонил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;
1-(циклобутанкарбонил)-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;
5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-пивалоил-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;
5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(2-гидроксиацетил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;
5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(2-(1-гидроксициклопропил)ацетил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;
1-бутирил-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;
5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(2-(метилтио)ацетил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;
1-(2-(1Н-пиразол-1-ил)ацетил)-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;
5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;
5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-изобутирил-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;
5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-
3-ил)-1-(2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)ацетил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;
5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(3-гидрокси-2-метилпропаноил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;
5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(2,2-дифторциклопропанкарбонил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;
5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(4,4,4-трифторбутаноил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;
1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-((трифторметил)тио)этанона;
(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)(1-оксидотиетан-3-ил)метанона;
(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)(1,1-диоксидотиетан-3-ил)метанона;
1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилтио)этанона;
1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфинил)этанона;
1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона;
(R)-1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона;
(S)-1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона;
1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-метилпропан-1-она;
1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-гидроксиэтанона;
циклобутил(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)метанона;
(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)(1-гидроксициклопропил)метанона;
1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)этанона;
1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)пропан-1-она;
1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-она;
2-циклопропил-1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)этанона;
1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2,2-диметилпропан-1-она;
(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)(1-(трифторметил)циклопропил)-метанона;
1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-3-гидрокси-2-метилпропан-1-она;
1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)этанона;
1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-3-метилбутан-1-она;
1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)этанона;
1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-3-гидроксибутан-1-она;
циклопропил(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)метанона;
1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)бутан-1-она;
(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)(тиетан-3-ил)метанона;
2-(метилсульфонил)-1-(5′-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)этанона;
1-(5′-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона;
1-(5′-(5-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона;
1-(5′-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)-этанона;
1-(5′-(5-(4-бром-3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона;
1-(5′-(5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона;
1-(5′-(5-(3-бром-5-хлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона;
1-(5′-(5-(4-хлор-3,5-бис(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона;
1-(5′-(5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона;
1-(5′-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона;
2-(метилсульфонил)-1-(5′-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)этанона;
5′-(5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(2-(метилсульфонил)ацетил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-она;
5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(2-(метилсульфонил)ацетил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-она;
1-(циклопропанкарбонил)-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-она;
5′-(5-(3,4-дихлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(2-(метилсульфонил)ацетил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-она;
1-(2-(метилсульфонил)ацетил)-5′-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4_,5-дигидроизоксазол-3-ил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-она;
5′-(5-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(2-(метилсульфонил)ацетил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-она;
5′-(5-(4-бром-3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(2-(метилсульфонил)ацетил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-она;
5′-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(2-(метилсульфонил)ацетил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-она;
5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(тиетан-3-карбонил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-она;
5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(1,1-диоксидотиетан-3-карбонил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-она;
5′-(5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(циклопропанкарбонил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-она;
5′-(5-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(циклопропанкарбонил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-она;
5′-(5-(4-бром-3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(циклопропанкарбонил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-она;
2′-метил-1-(2-(метилсульфонил)ацетил)-5′-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-она;
5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2′-метил-1-(2-(метилсульфонил)ацетил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-она; и
1-(циклопропанкарбонил)-2′-метил-5′-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)спиро[азетидин-3,1′-изоиндолин]-3′-она;
или его ветеринарно приемлемая соль.

11. Соединение по п. 10, выбранное из:
1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилтио)этанона;
1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфинил)этанона;
1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона;
(R)-1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-
дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона;
(S)-1-(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона;
(5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)(1,1-диоксидотиетан-3-ил)метанона;
1-(5′-(5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона;
1-(5′-(5-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона;
2-(метилсульфонил)-1-(5′-(5-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-ил)этанона;
или его ветеринарно приемлемая соль.

12. Ветеринарная композиция, обладающая противопаразитарной активностью против эктопаразитов, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы 1

где
каждый из X и W независимо представляет собой О, NR⁶, -СН₂- или -С(О)-; когда X представляет собой О или NR⁶, тогда W представляет собой -СН₂- или -С(О)-;
каждый из R^1a, R^1b и R^1c независимо представляет собой водород, галогено или C₁-С₆галогеноалкил;
R³ представляет собой C₁-С₆галогеноалкил;
R⁴ представляет собой -C(O)R⁵;
R⁵ представляет собой C₁-С₆алкил, С₀-С₆алкилС₃-С₆циклоалкил, С₀-С₆алкилгетероарил, где указанный гетероарил представляет собой пиразолил, или С₀-С₆алкилгетероцикл, где указанный гетероцикл представляет собой тиетанил; каждая C₁-С₆алкильная или С₀-С₆алкилС₃-С₆циклоалкильная группировка R⁵ возможно и независимо может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогено, гидроксила, C₁-С₆галогеноалкила и -S(O)_pR^c; и каждая С₀-С₆алкилгетероарильная или С₀-С₆алкилгетероциклическая группировка R⁵, возможно, может быть дополнительно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из оксо и C₁-С₆алкила;
R⁶ представляет собой водород или C₁-С₆алкил;
R^c представляет собой C₁-С₆алкил или C₁-С₆галогеноалкил;
n означает целое число 0; и
р означает целое число 0, 1 или 2;
его стереоизомеры и их ветеринарно приемлемые соли,
и дополнительно содержащая ветеринарно приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель.

13. Ветеринарная композиция по п. 12, дополнительно содержащая по меньшей мере один дополнительный ветеринарный агент, представляющий собой средство для уничтожения эндопаразитов, выбранный из моксидектина, пирантела памоата, милбемицина оксима или их смесей.

14. Применение соединения формулы 1

где
каждый из X и W независимо представляет собой О, NR⁶, -СН₂- или -С(О)-; когда X представляет собой О или NR⁶, тогда W представляет собой -СН₂- или -С(О)-;
каждый из R^1a, R^1b и R^1c независимо представляет собой водород, галогено или С₁-С₆галогеноалкил;
R³ представляет собой C₁-С₆галогеноалкил;
R⁴ представляет собой -C(O)R⁵;
R⁵ представляет собой C₁-С₆алкил, С₀-С₆алкилС₃-С₆циклоалкил, С₀-С₆алкилгетероарил, где указанный гетероарил представляет собой пиразолил, или С₀-С₆алкилгетероцикл, где указанный гетероцикл представляет собой тиетанил; каждая C₁-С₆алкильная или С₀-С₆алкилС₃-С₆циклоалкильная группировка R⁵ возможно и независимо может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогено, гидроксила, C₁-С₆галогеноалкила и -S(O)_pR^c, и каждая С₀-С₆алкилгетероарильня или С₀-С₆алкилгетероциклическая группировка R⁵, возможно, может быть дополнительно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из оксо и C₁-С₆алкила;
R⁶ представляет собой водород или C₁-С₆алкил;
R^c представляет собой C₁-С₆алкил или C₁-С₆галогеноалкил;
n означает целое число 0; и
p означает целое число 0, 1 или 2;
его стереоизомеров и их ветеринарно приемлемых солей для лечения эктопаразитарной инфекции у животного.

15. Способ лечения эктопаразитарной инфекции или инвазии у животного, включающий введение указанному животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы 1

где
каждый из X и W независимо представляет собой О, NR⁶, -СН₂- или -С(О)-; когда X представляет собой О или NR⁶, тогда W представляет собой -СН₂- или -С(О)-;
каждый из R^1a, R^1b и R^1c независимо представляет собой водород, галогено или C₁-С₆галогеноалкил;
R³ представляет собой C₁-С₆галогеноалкил;
R⁴ представляет собой -C(O)R⁵;
R⁵ представляет собой C₁-С₆алкил, С₀-С₆алкилС₃-С₆циклоалкил, С₀-С₆алкилгетероарил, где указанный гетероарил представляет собой пиразолил, или С₀-С₆алкилгетероцикл, где указанный гетероцикл представляет собой тиетанил; каждая C₁-С₆алкильная или С₀-С₆алкилС₃-С₆циклоалкильная группировка R⁵ возможно и независимо может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогено, гидроксила, C₁-С₆галогеноалкила и -S(O)_pR^c; и каждая С₀-С₆алкилгетероарильная или С₀-С₆алкилгетероциклическая группировка R⁵, возможно, может быть дополнительно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из оксо и C₁-С₆алкила;
R⁶ представляет собой водород или C₁-С₆алкил;
R^c представляет собой C₁-С₆алкил или C₁-С₆галогеноалкил;
n означает целое число 0; и
p означает целое число 0, 1 или 2;
его стереоизомеров и их ветеринарно приемлемых солей.

16. Способ по п. 15, при котором соединение вводят местно, перорально или подкожно.

17. Способ по п. 16, где указанным животным является животное-компаньон.

18. Применение соединения формулы (1) по п. 5 для изготовления лекарственного средства для лечения эктопаразитарной инфекции или инвазии у животного.

19. Способ получения соединения формулы (63)

где
каждый из R^1a, R^1b и R^1c независимо представляет собой водород, галогено или C₁-С₆галогеноалкил;
R⁵ представляет собой C₁-С₆алкил, С₀-С₆алкилС₃-С₆циклоалкил, С₀-С₆алкилгетероарил, где указанный гетероарил представляет собой пиразолил, или С₀-С₆алкилгетероцикл, где указанный гетероцикл представляет собой тиетанил; причем C₁-С₆алкильная или С₀-С₆алкилС₃-С₆циклоалкильная группировка R⁵ возможно и независимо может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогено, гидроксила, C₁-С₆галогеноалкила и -S(O)_pR^c; и С₀-С₆алкилгетероарильная или С₀-С₆алкилгетероциклическая группировка R⁵, возможно, может быть дополнительно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из оксо и C₁-С₆алкила;
R^c представляет собой C₁-С₆алкил или C₁-С₆галогеноалкил;
n означает целое число 0;
p означает целое число 0, 1 или 2; и
* указывает хиральный центр,
его стереоизомеров и их ветеринарно приемлемых солей;
включающий, возможно, в растворителе,
а) металлирование йодбромбензильного производного формулы 57 с использованием реагента Гриньяра или обмен галоген-металл с использованием алкиллития и взаимодействие с защищенным азетидиноном одностадийным способом или многостадийным способом с получением соединения формулы 58, где Y² представляет собой бром, хлор, йод, гидроксил или сульфонатную уходящую группу;

б) катализируемую палладием конденсацию соединения формулы 58 с виниловым эфиром с получением соединения формулы 59, где R⁸ представляет собой С₁-С₆алкил;

в) конденсацию соединения формулы 59 с замещенным трифторацетофеноном формулы 56 с получением соединения формулы 60;

г) присоединение гидроксиламина к соединению формулы 60 и
циклизацию в присутствии хирального катализатора на основе хинина с получением соединения формулы 61;

д) удаление защитной группы азетидина из соединения формулы 61 с получением соединения формулы 62; и

е) сочетание соединения формулы 62 с кислотой в стандартных условиях образования амида с получением соединения формулы 63

20. Способ по п. 19, где
каждый из R^1a, R^1b и R^1c независимо представляет собой водород, хлоро, фторо, бромо или трифторметил;
R⁵ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, циклопропил или циклобутил, причем каждый заместитель возможно и независимо может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогено, гидроксила, С₁-С₆галогеноалкила или -S(O)_pR^c; или R⁵ представляет собой тиетанил, пиразолил или -СH₂пиразолил, причем каждый заместитель, возможно, может быть дополнительно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из оксо или С₁-С₆алкила; и
R^c представляет собой метил или этил;
его стереоизомеры и их ветеринарно приемлемые соли.

21. Способ по п. 20, где каждый из R^1a и R^1c представляет собой хлоро, R^1b представляет собой фторо;
R⁵ представляет собой -CH₂S(O)₂CH₃;
его стереоизомеры и их ветеринарно приемлемые соли.

22. Способ по п. 19, где йодбромбензильное производное представляет собой 4-бром-2-(хлорметил)-1-йодбензол, и защищенный азетидинон представляет собой трет-бутиловый эфир 3-оксоазетидин-1-карбоновой кислоты или 1-бензгидрилазетидин-3-он.

23. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
трет-бутил-5′-бром-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-карбоксилата;
трет-бутил-5′-ацетил-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-карбоксилата;
трет-бутил-5′-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-2-еноил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-карбоксилата;
трет-бутил-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-1-карбоксилата;
1-бензгидрил-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофурана]; и
пара-толуолсульфоната 5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофурана].

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2015 года RU2566083C2

Приспособление для суммирования отрезков прямых линий	1923	Иванцов Г.П.	SU2010A1
Обратный клапан	1928	Полянский Е.А.	SU11764A1
Колосоуборка	1923	Беляков И.Д.	SU2009A1
Станок для изготовления деревянных ниточных катушек из цилиндрических, снабженных осевым отверстием, заготовок	1923	Григорьев П.Н.	SU2008A1

RU 2 566 083 C2

Авторы

Биллен Денис

Чабб Нэтэн Энтони Логан

Кертис Майкл

Гринвуд Шон Дидаблю

Менон Санджай

Стак Тимоти

Вэйлланкурт Вэлери А.

Даты

2015-10-20—Публикация

2012-02-23—Подача

название	год	авторы	номер документа
КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 1-(5'-(5-(3,5-ДИХЛОРО-4-ФТОРФЕНИЛ)-5-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-4,5-ДИГИДРОИЗОКСАЗОЛ-3-ИЛ)-3'Н-СПИРО[АЗЕТИДИН-3,1'-ИЗОБЕНЗОФУРАН]-1-ИЛ)-2-(МЕТИЛСУЛЬФОНИЛ)ЭТАНОНА	2013	Биллен Денис Бёчмейер Мэтью Джозеф Вандерроест Рональд Джей	RU2614978C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОКСАЗОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫХ АГЕНТОВ	2011	Чабб Нэтэн А.Л. Кертис Майкл Пол Хоусон Уильям Кайн Грэхэм М. Менон Санджай Раджагопал Шихан Сьюзан Мэри Калт Скалицки Дональд Джеймс Вайлланкурт Вэлери Энн Уэндт Джон А.	RU2551354C2
ПИРАЗОЛОПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ-ИНГИБИТОРЫ JAK И СПОСОБЫ	2009	Блэйни Джеффри Гиббонс Пол А. Ханан Эмили Лиссикатос Джозеф П. Магнусон Стивен Р. Пастор Ричард Роусон Томас Е. Чжоу Айхэ Чжу Бин-Янь	RU2539568C2
ТРИАЗОЛПИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИРУЮЩИЕ JAK, И СПОСОБЫ	2009	Чжу Бин-Янь Сиу Майкл Магнусон Стивен Р. Пастор Ричард Хайин Хэ Исун Сяо Цзифу Чжэн Син Сюй Цзюньпин Чжао Харли Кристофер А. Лян Цзюнь Лю Венди Лиссикатос Джозеф П.	RU2560153C2
ФУНГИЦИДНЫЕ АЗОЦИКЛИЧЕСКИЕ АМИДЫ	2007	Пастерис Роберт Джеймс Хэнэган Мэри Энн Шапиро Рафаэль	RU2453544C2
АРИЛЬНЫЕ, ГЕТЕРОАРИЛЬНЫЕ И ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОПОСРЕДОВАННЫХ КОМПЛЕМЕНТОМ РАССТРОЙСТВ	2015	Гадхачанда Венкат Рао Ван Цюпин Пэйс Годвин Хашимото Акихиро Чэнь Давей Ван Сянчжу Агарвал Атул Дешпанде Милинд Фадке Авинаш С. Вайлс Джейсон Аллан	RU2707749C2
ПРИМЕНЕНИЕ ИЗОКСАЗОЛИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ НА ДОМАШНЕЙ ПТИЦЕ	2014	Хеккерот Аня Регина Цоллер Хартмут Флошле-Сигоньо Анни Юиг Бруно	RU2688167C1
ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛ-3-ИЛ-КАРБОНИЛ-СПИРО-ПИПЕРИДИНА	2006	Биссанц Катерина Грундшобер Кристоф Ратни Хасан Роджерс-Эванс Марк Шнайдер Патрик	RU2420529C2
НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, КОТОРЫЕ ЯВЛЯЮТСЯ ИНГИБИТОРАМИ ERK	2013	Уилсон Кевин Дж. Уиттер Дэвид Дж. Силипхаиванх Пхиенг Липфорд Кэтрин Сломан Дэвид Фалконе Дэниелл О'Бойл Брендан Мансур Умар Фарук Лим Чжонгвон Метот Джои Л. Бойс Кристофер Чэнь Лэй Дэниелс Мэттью Х. Февриер Салем Хуан Сяньхай Курукуласурия Рави Тун Лин Чжоу Вэй Козловски Джозеф Малетик Милана М. Шинкре Бидхан А. Тхатай Джаянтх Тхирувеллоре Бакши Раман Кумар Карунакаран Ганеш Бабу	RU2660429C2
ФУНГИЦИДНЫЕ СМЕСИ	2008	Грегори Ванн Пастерис Роберт Джеймс	RU2478287C2

СПИРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОКСАЗОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫХ АГЕНТОВ Российский патент 2015 года по МПК C07D491/107 C07D487/10 A01N43/80 A01N43/90 A01P7/04

Описание патента на изобретение RU2566083C2

Похожие патенты RU2566083C2

Реферат патента 2015 года СПИРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОКСАЗОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫХ АГЕНТОВ

Формула изобретения RU 2 566 083 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2015 года RU2566083C2

RU 2 566 083 C2