Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к производному хинолина, которое ингибирует активность MELK, способу его получения и к фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение в качестве активного ингредиента.
Уровень техники
http://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf" \l "H14, материнская эмбриональная киназа с “лейциновой застежкой”, была идентифицирована как новый член семейства серин-треонин киназ snfl/AMPK, которая участвует в эмбриональном развитии млекопитающих (Heyer BS et al., Dev Dyn. 1999 Aug 215(4):344-51). Ген, как было показано, играет важную роль в обновлении стволовых клеток (Nakano I et al., J Cell Biol. 2005 Aug 1, 170(3):413-27), развитии клеточного цикла (Blot J et al., Dev Biol. 2002 Jan 15, 241(2):327-38; Seong HA et al., Biochem J. 2002 Feb 1, 361(Pt 3):597-604) и сплайсинге пре-мРНК (Vulsteke V et al., J Biol Chem. 2004 Mar 5, 279(10):8642-7. Epub 2003 Dec 29). Кроме того, посредством анализа профиля экспрессии генов с использованием полногеномного ДНК-микрочипа, http://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf" \l "H17 23040 генов, недавно было показано, http://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf" \l "H18 активирует ген при раке молочной железы (Lin ML et al., Breast Cancer Res. 2007; 9 (1):R17, WO2006/016525, WO2008/023841). Более того, http://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf" \l "H19 активирует ген в нескольких клетках злокачественной опухоли, например, клетках злокачественной опухоли легких, мочевого пузыря, лимфомы и клетках злокачественной опухоли шейки матки (см. WO2004/031413, WO2007/013665 и WO2006/085684, описание которых включено здесь в качестве ссылки). Анализ Нозерн блот различных человеческих тканей и клеточных линий клеток злокачественных опухолей показал, что http://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf" \l "H21 была сверхэкспрессирована на весьма высоком уровне в большинстве случаев злокачественных опухолей молочной железы и клеточных линий, но не была экспрессирована в нормальных жизненно важных органах (сердце, печени, легких и почках) (WO2006/016525). Кроме того, было показано, что подавление экспрессии http://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf" \l "H22 посредством миРНК существенно подавляет рост клеток злокачественной опухоли молочной железы у человека. Таким образом, http://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf" \l "H23 рассматривается в качестве подходящей мишени для терапии злокачественной опухоли при лечении большого количества типов злокачественной опухоли. Авторы настоящего изобретения попытались разработать эффективный http://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf" \l "H26 http://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf" \l "H27 и обнаружили, что соединение может селективно подавлять активность http://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf" \l "H29.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к следующим пунктам (1)-(33).
(1) Соединение, представленное следующей формулой, или его фармацевтически приемлемая соль:
где
R1 представляет собой
атом водорода,
галоген,
циано,
необязательно замещенный C3-C10 циклоалкил,
необязательно замещенную ароматическую гетероциклическую группу,
необязательно замещенный C1-C6 алкилсульфинил,
необязательно замещенный C1-C6 алкилсульфонил или
-CO-R5 [где
R5 представляет собой
необязательно замещенный C1-C6 алкил,
необязательно замещенный алифатический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил),
необязательно замещенный C3-C10 циклоалкил,
необязательно замещенный арил,
необязательно замещенную ароматическую гетероциклическую группу,
гидрокси,
необязательно замещенный C1-C6 алкокси или
-NR8R9 (где
R8 и R9 являются одинаковыми или различными и представляют собой
атом водорода,
необязательно замещенный арил,
необязательно замещенный C1-C6 алкил,
необязательно замещенный C3-C10 циклоалкил,
необязательно замещенный ароматический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил) или
необязательно замещенный алифатический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил))],
R2 представляет собой
атом водорода,
галоген,
гидрокси,
ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленилокси),
необязательно замещенный арил,
необязательно замещенную ароматическую гетероциклическую группу,
необязательно замещенную алфатическую гетероциклическую группу,
-NR6R7 [где
R6 и R7 являются одинаковыми или различными и представляют собой
атом водорода,
необязательно замещенный C1-C6 алкил,
C1-C6 аминоалкил,
необязательно замещенный C1-C6 алкиламино-(C1-C6 алкиленил),
необязательно замещенный ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил),
необязательно замещенный C2-C7 алканоиламино-(C1-C6 алкиленил) или
-(CH2)n-R10 (где
n равно целому числу от 0 до 6, и
R10 представляет собой
необязательно замещенный C3-C10 циклоалкил,
необязательно замещенный арил,
необязательно замещенную ароматическую гетероциклическую группу, или
необязательно замещенную алфатическую гетероциклическую группу) или
R6 и R7 образуют с соседним атом азота необязательно замещенную гетероциклическую группу],
R3 представляет собой
атом водорода,
галоген,
необязательно замещенный C1-C6 алкил,
необязательно замещенный C1-C6 алкокси,
необязательно замещенный C3-C8 циклоалкенил,
необязательно замещенный арил,
необязательно замещенную ароматическую гетероциклическую группу, или
необязательно замещенную алфатическую гетероциклическую группу,
R4 представляет собой
атом водорода,
галоген
циано,
C1-C6 алкил, который может содержать галоген в качестве заместителя, или
необязательно замещенный C1-C6 алкокси,
R представляет собой
атом водорода или
галоген, и
R101 представляет собой
атом водорода или C1-C6 алкил.
В частности, следующие соединения или их фармацевтически приемлемые соли из соединений, представленных вышеуказанной формулой (I):
где
R1 представляет собой
атом водорода,
галоген,
циано,
C3-C10 циклоалкил,
ароматическую гетероциклическую группу,
C1-C6 алкилсульфинил,
C1-C6 алкилсульфонил или
-CO-R5 [где
R5 представляет собой
необязательно замещенный C1-C6 алкил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей A,
алифатический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил),
C3-C10 циклоалкил,
необязательно замещенный арил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей B,
ароматическую гетероциклическую группу,
гидрокси,
C1-C6 алкокси или
-NR8R9 (где
R8 и R9 являются одинаковыми или различными и представляют собой
атом водорода,
необязательно замещенный арил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей B,
C1-C6 алкил,
необязательно замещенный C3-C10 циклоалкил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей B,
ароматический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил) или
необязательно замещенный алифатический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил), который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей B)],
R2 представляет собой
атом водорода,
галоген,
гидрокси,
ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленилокси),
необязательно замещенный арил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей B,
необязательно замещенную ароматическую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей B,
необязательно замещенную алфатическую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей B,
-NR6R7 [где
R6 и R7 являются одинаковыми или различными и представляют собой
атом водорода,
необязательно замещенный C1-C6 алкил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей A,
C1-C6 аминоалкил,
C1-C6 алкиламино-(C1-C6 алкиленил),
ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил), который может быть замещен гидрокси,
C2-C7 алканоиламино-(C1-C6 алкиленил) или
-(CH2)n-R10 (где
n равно целому числу от 0 до 6, и
R10 представляет собой
необязательно замещенный C3-C10 циклоалкил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей B,
необязательно замещенный арил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей B,
необязательно замещенную ароматическую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей B, или
необязательно замещенную алфатическую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей B) или
R6 и R7 образуют с соседним атом азота необязательно замещенную гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей B],
R3 представляет собой
атом водорода,
галоген,
C1-C6 алкил,
необязательно замещенный C1-C6 алкокси, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей A,
необязательно замещенный C3-C8 циклоалкенил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей B,
необязательно замещенный арил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей B,
необязательно замещенную ароматическую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей B, или
необязательно замещенную алфатическую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей B, и
R4 представляет собой
атом водорода или
галоген,
R101 представляет собой
атом водорода,
вышеуказанные заместители являются от одного до трех заместителями, где каждый выбран из следующей Группы заместителей:
Группа заместителей A: галоген, алифатическая гетероциклическая группа, необязательно замещенный алифатический гетероциклический-карбонил, который может быть замещен C1-C6 алкилом (C1-C6 алкил имеет те же значения, что и вышеуказанный C1-C6 алкил)
Группа заместителей B:
галоген,
гидрокси,
циано,
C1-C6 алкил,
C1-C6 алкокси,
карбоксил,
C1-C6 алкоксикарбонил,
трифторметокси,
дифторметокси,
трифторметил,
дифторметил,
амино,
C1-C6 алкиламино (где C1-C6 алкил может содержать гидрокси в качестве заместителя),
ди(C1-C6 алкил)амино,
диаллиламино,
C1-C6 алкилсульфониламино,
C2-C7 алканоиламино,
карбамоил,
сульфамоил,
бензилуреидо,
(C1-C6 алкил)уреидо,
C1-C6 гидроксиалкил,
C1-C6 аминоалкил,
C1-C6 аминоалкиленилокси,
C1-C6 алкиламино-(C1-C6 алкиленил) (где C1-C6 алкил может содержать галоген в качестве заместителя),
ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил) (где как C1-C6 алкил, так и C1-C6 алкиленил могут содержать гидрокси или циано в качестве заместителя, и где атом водорода в C1-C6 алкиле может быть замещен атом дейтерия),
ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил)окси,
ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил)амино,
ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил)карбонил,
ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил)карбониламино,
ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил)аминокарбонил,
алифатическая гетероциклическая группа (где алифатическая гетероциклическая группа может содержать C1-C6 алкил, амино, гидрокси, галоген, ди(C1-C6 алкил)амино, C1-C6 алкиламино или C1-C6 алкокси в качестве заместителя),
алифатический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил) (где алифатический гетероциклический радикал может содержать C1-C6 алкил, амино, гидрокси, C1-C6 гидроксиалкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкиламино, ди(C1-C6 алкил)амино или галоген в качестве заместителя),
алифатический гетероциклический-карбонил (где алифатический гетероциклический радикал может содержать C1-C6 алкил в качестве заместителя),
алифатический гетероциклический-карбониламино (где алифатический гетероциклический радикал может содержать C1-C6 алкил в качестве заместителя),
алифатический гетероциклический-амино (где алифатический гетероциклический радикал может содержать C1-C6 алкил или амино в качестве заместителя),
алифатический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил)амино,
алифатический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил)окси,
ароматический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил),
алифатический гетероциклический-сульфонил, который может быть замещен C1-C6 алкилом,
C1-C6 аминоалкилкарбониламино,
гидроксифенил,
диметиламинокарбонил,
аминоциклогексиламинокарбонил,
метилпиперазинилфосфонил,
C3-C8 циклоалкил (где циклоалкил может содержать амино, C1-C6 алкиламино или C1-C6 аминоалкил в качестве заместителя), и
оксо.
(2) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным (1), где R4 представляет собой атом водорода или галоген, и R101 представляет собой атом водорода.
(3) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным (2), где
R1 представляет собой R1A [R1A представляет собой циано, C1-C6 алкилсульфинил, C1-C6 алкилсульфонил или -CO-R5A (где R5A представляет собой C1-C6 алкил или C3-C10 циклоалкил)],
R2 представляет собой R2A {R2A представляет собой необязательно замещенный арил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей C, необязательно замещенную ароматическую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей H, или -NR6AR7A [где R6A представляет собой атом водорода, и R7A представляет собой-(CH2)n-R10A (где n равно целому числу от 0 до 6, и R10A представляет собой необязательно замещенный C3-C10 циклоалкил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей D, необязательно замещенный арил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей E, алифатическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена C1-C6 алкилом, или ароматическую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей I), или R6A и R7A образуют с соседним атом азота необязательно замещенную гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей F]},
R3 представляет собой R3A (R3A представляет собой необязательно замещенный арил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей G, или необязательно замещенную ароматическую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей H), и
R4 представляет собой атом водорода или галоген, и R101 представляет собой атом водорода.
Более конкретно, соединение, представленное следующей формулой (IA), или его фармацевтически приемлемая соль:
где
R1A представляет собой
циано,
C1-C6 алкилсульфинил,
C1-C6 алкилсульфонил или
-CO-R5A (где R5A представляет собой C1-C6 алкил или C3-C10 циклоалкил),
R2A представляет собой
необязательно замещенный арил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей C,
необязательно замещенную ароматическую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей H, или
-NR6AR7A [где
R6A представляет собой атом водорода, и
R7A представляет собой
-(CH2)n-R10A (где
n равно целому числу от 0 до 6, и
R10A представляет собой
необязательно замещенный C3-C10 циклоалкил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей D,
необязательно замещенный арил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей E,
алифатическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена C1-C6 алкилом, или
необязательно замещенную ароматическую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей I), или
R6A и R7A образуют с соседним атом азота необязательно замещенную гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей F],
R3A представляет собой
необязательно замещенный арил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей G, или
необязательно замещенную ароматическую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей H,
R4A представляет собой атом водорода или галоген, и
вышеуказанные заместители C - I представляют собой один-три заместителя, каждый из которых независимо выбран из следующих Групп заместителей:
Группа заместителей C: галоген, гидрокси, C1-C6 алкокси и ди(C1-C6 алкил)амино;
Группа заместителей D: гидрокси, C1-C6 алкил, C1-C6 аминоалкил, алифатический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил) (где алифатический гетероциклический радикал может содержать амино, гидрокси, C1-C6 гидроксиалкил, C1-C6 алкокси или галоген в качестве заместителя), C1-C6 алкиламино-(C1-C6 алкиленил), ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил) (где каждый C1-C6 алкил может содержать гидрокси или циано в качестве заместителя, и где атом водорода в C1-C6 алкиле может быть заменен на атом дейтерия), амино, C1-C6 алкиламино, ди(C1-C6 алкил)амино, C1-C6 аминоалкилкарбониламино, ди(C1-C6 алкил)амино(C1-C6 алкиленил)карбониламино, алифатическая гетероциклическая группа (где алифатическая гетероциклическая группа может содержать C1-C6 алкокси в качестве заместителя) и алифатический гетероциклический-карбониламино;
Группа заместителей E: галоген, ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил) (где C1-C6 алкиленил может содержать гидрокси в качестве заместителя), амино, C2-C7 алканоиламино, ди(C1-C6 алкил)амино, C1-C6 аминоалкил и алифатический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил) (где алифатический гетероциклический радикал может содержать C1-C6 алкил в качестве заместителя);
Группа заместителей F: карбамоил, амино, C1-C6 аминоалкил, ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил), C1-C6 алкиламино-(C1-C6 алкиленил), алифатический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил) и алифатическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена C1-C6 алкилом;
Группа заместителей G: галоген, гидрокси, циано, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, трифторметокси, C1-C6 аминоалкил, C1-C6 алкиламино-(C1-C6 алкиленил), ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил), амино, C1-C6 алкилсульфониламино, карбамоил, сульфамоил, (C1-C6 алкил)уреидо, бензилуреидо и алифатическая гетероциклическая группа;
Группа заместителей H: галоген, циано, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, амино, карбамоил, диметиламинопропиламинокарбонил и аминоциклогексиламинокарбонил;
Группа заместителей H: галоген, циано, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, амино, карбамоил, диметиламинопропиламинокарбонил и аминоциклогексиламинокарбонил;
Группа заместителей I: алифатическая гетероциклическая группа (где алифатическая гетероциклическая группа может содержать C1-C6 алкил, амино группу или C1-C6 алкиламино в качестве заместителя); алифатический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил); алифатический гетероциклический-амино (где алифатический гетероциклический радикал может содержать C1-C6 алкил или амино в качестве заместителя); ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил); C1-C6 аминоалкилокси; ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил)окси; ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил)амино; циклогексил (где циклогексил может содержать амино или C1-C6 аминоалкил в качестве заместителя).
(4) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(3), где R1 представляет собой -CO-R5A (где R5A имеет те же значения, что описаны выше).
(5) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным (4), где R5A представляет собой C1-C6 алкил или C3-C10 циклоалкил.
(6) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным (4), где R5A представляет собой метил, н-пропил, изопропил, изобутил или циклопропил.
(7) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(3), где R1 представляет собой циано.
(8) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(3), где R1 представляет собой C1-C6 алкилсульфонил.
(9) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(3), где R1 представляет собой метилсульфонил.
(10) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(9), где R2 представляет собой -NR6AR7A (где R6A и R7A имеют те же значения, что описаны выше).
Особенно, соединение, представленное следующей формулой (IB) или его фармацевтически приемлемая соль:
где R1A, R3A, R4A, R6A, и R7A имеют те же значения, что описаны выше.
(11) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным (10), где R6A представляет собой атом водорода, и R7A представляет собой-(CH2)n-R10A (где n и R10A имеют те же значения, что описаны выше).
(12) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным (11), где R10A представляет собой трех-восьми-членную моноциклическую алифатическую гетероциклическую группу, содержащую, по меньшей мере, один атом азота, которая может быть замещена C1-C6 алкилом; C3-C10 циклоалкил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей D; фенил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей E; или ароматическую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей I, где ароматическая гетероциклическая группа представляет собой пиридил, пиримидинил, или пиразолил.
Группа заместителей D: гидрокси, C1-C6 алкил, C1-C6 аминоалкил, алифатический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил) (где алифатический гетероциклический радикал может содержать амино, гидрокси, C1-C6 гидроксиалкил, C1-C6 алкокси или галоген в качестве заместителя), C1-C6 алкиламино-(C1-C6 алкиленил), ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил) (где любой C1-C6 алкил может содержать гидрокси или циано в качестве заместителя, и где атом водорода в C1-C6 алкиле может быть заменен на атом дейтерия), амино, C1-C6 алкиламино, ди(C1-C6 алкил)амино, C1-C6 аминоалкилкарбониламино, ди(C1-C6 алкил)амино(C1-C6 алкиленил)карбониламино, алифатическая гетероциклическая группа (где алифатическая гетероциклическая группа может содержать C1-C6 алкокси в качестве заместителя) и алифатический гетероциклический-карбониламино.
Группа заместителей E: галоген, ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил) (где C1-C6 алкиленил может содержать гидрокси в качестве заместителя), амино, C2-C7 алканоиламино, ди(C1-C6 алкил)амино, C1-C6 аминоалкил и алифатический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил) (где алифатический гетероциклический радикал может содержать C1-C6 алкил в качестве заместителя).
(13) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным (11) или (12), где n равно целому числу от 0 до 2.
(14) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным (10), где R6A и R7A образуют с соседним атом азота необязательно замещенную гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей F.
(15) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным (10), где R2 представляет собой пиперидин-4-спиро-3'-пирролидин-1-ил, необязательно замещенный пиперидино, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей F, или необязательно замещенный 1-пиперазинил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей F.
(16) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным (10), где R2 представляет собой пиперидин-4-спиро-3'-пирролидин-1-ил, пиперидино, который может содержать заместитель, выбранный из заместителя Fa, или 1-пиперазинил, который может содержать заместитель, выбранный из заместителя Fa, где заместитель Fa представляет собой заместитель, выбранный из группы, включающей амино, ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил), C1-C6 алкиламино-(C1-C6 алкиленил), пирролидинил-(C1-C6 алкиленил), морфолино-(C1-C6 алкиленил), 1-пиперазинил, в котором атом водорода на атоме азота в положении 4 может быть замещен C1-C6 алкилом, и пиперазин-1-ил-(C1-C6 алкиленил), в котором атом водорода на атоме азота в положении 4 может быть замещен C1-C6 алкилом.
(17) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(9), где R2 представляет собой необязательно замещенный арил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей C.
(18) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным (1)-(9), где R2 представляет собой необязательно замещенный фенил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей C.
(19) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(18), где R3 представляет собой необязательно замещенный арил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей G, или необязательно замещенную ароматическую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей H.
(20) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(18), где R3 представляет собой необязательно замещенный фенил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей G, или необязательно замещенную ароматическую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей H, где ароматическая гетероциклическая группа выбрана из группы, включающей тиенил, пирролил, имидазолил, изоксазолил, пиридил, пиримидинил, пиразолил, 1H-индазолил, бензимидазолил, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил, или пирроло[2,3-b]пиридил.
(21) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(18), где R3 представляет собой необязательно замещенный фенил, который может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей G, или необязательно замещенную ароматическую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из Группы заместителей H, где ароматическая гетероциклическая группа выбрана из группы, включающей пиридил, тиенил, пиримидинил, бензимидазолил и 1H-индазолил.
(22) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(21), где R представляет собой атом водорода.
(23) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из следующей группы соединений:
этанон
Из указанных предпочтительными являются следующие соединения;
соединения №№:
55, 81, 96, 108, 116, 119, 133, 155, 156, 157(a), 157(b), 160, 165, 177, 179, 180, 181, 185(a), 185(b), 187, 192, 193, 201, 205, 212, 213, 214, 215, 219, 225(a), 225(b), 240, 243, 245, 246, 249, 250, 255, 256, 258, 259, 262, 263, 264, 266, 267, 269, 270, 276, 279, 280, 283, 284, 294, 295, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 314, 315, 316, 318, 321, 323, 324, 325, 327, 332, 334, 335, 336, 339, 342, 343, 345, 347, 348, 349, 350, 351, 353, 356, 366, 374, 378, 379, 396, 397, 400, 409, 415, 416, 421, 425, 425, 447, 487, 493, 494, 495, 496, 497, 501, 502, 504, 505, 507, 508, 510, 511, 513, 517, 518, 519, 520, 523, 524, 527, 529, 530, 531, 532, 535, 537, 541, 542, 543, 548, 549, 554, 556, 558, 561, 562, 568, 570, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 582, 584, 585, 587, 588, 592, 593, 594, 597, 598, 600, 601, 602, 604, 605, 608, 610, 613, 614, 615, 620, 623, 624, 626, 627, 628, 629, 631, 632, 634, 638, 639, 641, 644, 646, 647, 648, 649, 650, 651, 652, 655, 657, 658, 660, 661, 666, 667, 673, 681, 685, 693, 698, 699, 702, 703, 705, 706, 707, 709, 710, 711, 714, 715, 716, 720, 723, 724, 725, 729, 732, 733, 739, 740, 741, 742, 744, 745, 747, 748, 753, 754, 757, 758, 760, 761, 762, 763, 765, 766, 767, 768, 770, 771, 772, 773, 774, 775, 776, 777, 783, 785, 788, 789, 790, 792, 794, 797, 798, 799, 800, 801, 802, 804, 806, 807, 810, 812, 813, 814, 815, 817, 818, 824, 825, 829, 836, 843, 845, 846, 852, 864, 876, 878, 881, 886, 907, 909, 913, 915, 920, 921, 934, 936, 937, 938, 939, 940, 941, 942, 943 и 944.
(24) Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(23).
(25) Ингибитор MELK, содержащий в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(23).
(26) Агент, модулирующий MELK-экспрессию, содержащий в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(23).
(27) Противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(23).
(28) Терапевтический и/или профилактический агент для лечения заболевания, которое включает сверхэкспрессию MELK, содержащий в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(23).
(29) Терапевтический и/или профилактический агент в соответствии с вышеуказанным (28), где заболевание представляет собой рак.
(30) Терапевтический и/или профилактический агент в соответствии с вышеуказанным (29), где рак выбран из группы, включающей рак молочной железы, рак легкого, рак мочевого пузыря, лимфому и рак матки.
(31) Способ лечения и/или профилактики заболевания, которое включает сверхэкспрессию MELK, где эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с вышеуказанным (1)-(23) вводят субъекту при необходимости этого.
(32) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(23) для применения при лечении и/или профилактике заболевания, которое включает сверхэкспрессию MELK.
(33) Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(23) при получении терапевтического и/или профилактического агента при лечении заболевания, которое включает сверхэкспрессию MELK.
Соответственно, объектом настоящего является соединение для ингибирования активности MELK.
Другим объектом настоящего изобретения является ингибитор, обладающий высокой ингибирующей активностью в отношении MELK.
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения соединения.
Далее объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая соединение, его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или изомер.
Описание вариантов осуществления изобретения
Определение
Здесь и далее, на соединение, представленное формулой (I), будут ссылаться как на соединение (I). То же применимо к соединениям, представленными формулами под другими номерами. Следует отметить, что, как используется здесь и в прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа подразумевают и множественное число, если в контексте не указано иного. Таким образом, например, ссылка на “группу” является ссылкой на одну или несколько групп.
В определениях каждой из групп формул (I), (IA) и (IB),
термин “C1-C6 алкил” и термин “C1-C6 алкильная часть” в терминах “C1-C6 алкокси”, “C1-C6 алкилсульфинил” и “C1-C6 алкилсульфонил” означают “моновалентную алкильную группу (группу, образованную путем удаления одного атома водорода у алкана)” с прямой цепью или с разветвленной цепью, содержащую от одного до шести атомов углерода. В частности, примеры “C1-C6 алкила” и “C1-C6 алкильной части” включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, изопентил, трет-пентил, 1,2-диметилпропил, неопентил, гексил, 1-метилпентил, 1-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 1-изопропилпропил, 1-этил-1-метилпропил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2-этилбутил и 3-этилбутил, но этим не ограничиваются. В частности, для R5 или R5A, предпочтительным является метил, этил, пропил, изопропил, изобутил или трет-бутил, и наиболее предпочтительными являются метил, этил, пропил, изопропил или изобутил.
Здесь и далее, в данном описании, C1-C6 алкильная часть в каждой группе имеет то же значение, как и вышеуказанная “C1-C6 алкильная часть”, если не указано иного.
Конкретные примеры “C1-C6 алкокси” включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, изобутилокси, трет-бутилокси, бутокси, пентилокси и гексилокси, но этим не ограничиваются. В частности, для R5 предпочтительным является этокси. В частности, для R4 предпочтительным является метокси.
Термин “C1-C6 алкоксикарбонил” относится к моновалентной группе, в которой “C1-C6 алкокси” присоединен к карбонилу.
Предпочтительные примеры “C1-C6 алкилсульфонила” включают метилсульфонил, этилсульфонил, изопропилсульфонил и тому подобное, но этим не ограничиваются. В частности, наиболее предпочтительным является метилсульфонил.
Предпочтительные примеры “C1-C6 алкилсульфинил” включают метилсульфинил, этилсульфинил, изопропилсульфинил и тому подобное, но этим не ограничиваются. В частности, наиболее предпочтительным является метилсульфинил.
Термин “галоген” означает каждый из атомов фтора, хлора, брома и йода.
Термин “галогенированный C1-C6 алкил” относится к “C1-C6 алкилу”, замещенному вышеуказанным “галогеном”, где C1-C6 алкил имеет то же значение, что определено выше. Предпочтительным примером “галогенированного C1-C6 алкила” является трифторметил и тому подобное, но этим не ограничиваются.
Термин “C3-C10 циклоалкил” относится к насыщенной моноциклической углеводородной группе, содержащей от трех до восьми атомов углерода, и мостиковой циклической углеводородной группе, содержащей от четырех до десяти атомов углерода, которая образуется, когда два или более насыщенных моноциклических углеводородов обладают двумя или более общими атомами углерода. В частности, примеры “C3-C10 циклоалкила” включают насыщенные моноциклические углеводородные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил, и мостиковые циклические углеводородные группы, такие как адамантил, но этим не ограничиваются. В частности, для R5 или R5A предпочтительными являются циклопропил или циклопентил, и наиболее предпочтительным является циклопропил. В частности, для R10 или R10A предпочтительными являются циклогексил или адамантил.
Термин “C3-C8 циклоалкенил” относится к ненасыщенной моноциклической углеводородной группе, содержащей от трех до восьми атомов углерода. Конкретные примеры включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил, но этим не ограничиваются. В частности, предпочтительным является циклогексенил.
Термин “арил” относится к ароматической углеводородной группе, содержащей от шести до 14 атомов углерода, и к бициклической или трициклической группе, в которой ароматическая углеводородная группа и трех-восьмичленный циклический углеводород конденсированы. Конкретные примеры включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрил, 2-антрил, 9-антрил и 2,3-дигидро-1H-инденил, но этим не ограничиваются. В частности, предпочтительными являются фенил или 2,3-дигидро-1H-инденил.
Термин “гетероциклическая группа” относится к ароматической гетероциклической группе и/или алифатической гетероциклической группе.
Термин “ароматическая гетероциклическая группа” относится к пяти-членной или шести-членной моноциклической ароматической гетероциклической группе, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, предпочтительно, от одного до трех гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода или атома серы; и бициклической или трициклической конденсированной ароматической гетероциклической группе, содержащей, по меньшей мере, один атом, предпочтительно, от одного до трех атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода или атома серы, образованных конденсацией четырех-восьми-членных колец. Конкретные примеры включают фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, бензофуранил, бензотиофенил, бензооксазолил, бензотиазолил, изоиндолил, индолил, 1H-индазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, оксазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, имидазопиридинил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, пиридопиримидинил, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил и пирроло[2,3-b]пиридил, но этим не ограничиваются. В частности, предпочтительными являются тиенил, пирролил, имидазолил, изоксазолил, пиридил, пиримидинил, пиразолил, 1H-индазолил, бензимидазолил, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил или пирроло[2,3-b]пиридил. В частности, для R1 наиболее предпочтительными являются пиридил или бензимидазолил. В частности, для R3 или R3A наиболее предпочтительными являются тиенил, пиридил, пиримидинил, 1H-индазолил или бензимидазолил. В частности, для R5 или R5A наиболее предпочтительным является тиенил. В частности, для R10 или R10A более предпочтительными являются пиридил, пиримидинил, пиразолил, тиенил или имидазолил, и наиболее предпочтительными являются пиридил, пиразолил или тиенил.
Термин “алифатическая гетероциклическая группа” относится к трех-восьми-членной моноциклической алифатической гетероциклической группе, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, предпочтительно, от одного до трех атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы; бициклической или трициклической конденсированной алифатической гетероциклической группе, содержащей, по меньшей мере, один атом, предпочтительно, от одного до трех атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, образованной путем конденсации трех-восьми-членных колец; и спиро-циклической или мостиковой-циклической алифатической гетероциклической группе, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, предпочтительно, от одного до трех атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы. Группа алифатическая гетероциклическая, конденсированная с арильной группой или ароматической гетероциклической, также включена в определение “алифатическая гетероциклическая группа”.
Конкретные примеры включают азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидино, пиперидил, азепаниил, 1,2,5,6-тетрагидропиридил, 1,2,3,6-тетрагидропиридил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, пиразолинил, оксиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидро-2H-пиранил, 5,6-дигидро-2H-пиранил, оксазолидинил, морфолино, морфолинил, тетрагидротиофенил, тетрагидро-2H-тиопиранил, тиоксазолидинил, тиоморфолинил, 2H-оксазолил, 2H-тиоксазолил, дигидроиндолил, дигидроизоиндолил, дигидробензофуранил, бензоимидазолидинил, 2,3-дигидробензимидазолил, 2,3-дигидробензоксазолил, дигидробензотиоксазолил, бензодиоксолинил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолил, дигидро-2H-хроманил, дигидро-1H-хроманил, дигидро-2H-тиохроманил, дигидро-1H-тиохроманил, тетрагидрохиноксалинил, тетрагидрохиназолинил, дигидробензодиоксанил, оксетанил, 1,2-дигидропиридил, 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил, 2,5-азабицикло[2.2.1]гептил, 8-азабицикло[3.2.1]октил, пиперидин-4-спиро-3'-пирролидин-1-ил и изоиндолил, но этим не ограничиваются. В частности, предпочтительными являются азетидинил, пирролидинил, пиперидино, пиперидил, пиперазинил, морфолино, морфолинил, 1,2-дигидропиридил, 1,2,5,6-тетрагидропиридил, 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил, 2,5-азабицикло[2.2.1]гептил, 8-азабицикло[3.2.1]октил, 2,3-дигидробензимидазолил или пиперидин-4-спиро-3'-пирролидин-1-ил. В частности, для R3 или R3A наиболее предпочтительными являются морфолино, морфолинил, 1,2-дигидропиридил, 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил, 1,2,5,6-тетрагидропиридил или 2,3-дигидробензимидазолил. В частности, для R10 или R10A предпочтительными являются пиперидил, пирролидинил или пиперазинил, и пиперидил или пиперазинил являются наиболее предпочтительными.
“Гетероциклическая группа, образованная с соседним атомом азота”, относится к группе, образованной путем удаления атома водорода на атоме азота в гетероциклах из трех-восьми-членной моноциклической гетероциклической группе, содержащей, по меньшей мере, один атом азота, предпочтительно один или два атома (моноциклическая гетероциклическая группа может содержать другие атомы азота, атомы кислорода или атомы серы); бициклической или трициклической конденсированной гетероциклической группе, содержащей, по меньшей мере, один атом азота, предпочтительно один или два атома, образованной путем конденсации трех-восьми-членных колец (конденсированная гетероциклическая группа может содержать другие атомы азота, атомы кислорода или атомы серы); и спиро-циклической гетероциклической группе, содержащей, по меньшей мере, один атом азота, предпочтительно один или два атома (моноциклическая гетероциклическая группа может содержать другие атомы азота, атомы кислорода или атомы серы). Конкретные примеры включают 1-азиридинил, 1-азетидинил, 1-пирролидинил, пиперидино, 1-азепанил, 1-пергидроазепинил, 1-пергидроазоцинил, 1-пирролил, 1-имидазолидинил, 1-имидазолил, 1-пиразолидинил, 1-пиразолинил, 1-пиразолил, 1-пиперадинил, 1-гомопиперадинил, 1-оксазолидинил, морфолино, тиоморфолино, 1-дигидроиндолил, 2-дигидроизоиндолил, 1-индолил, 2-изоиндолил, 1-тетрагидрохинолил, 2-тетрагидроизохинолил и пиперидин-4-спиро-3'-пирролидин-1-ил, но этим не ограничиваются. В частности, предпочтительными являются пиперидино, 1-пиперазинил и пиперидин-4-спиро-3'-пирролидин-1-ил.
“Ароматический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил)” и “алифатический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил)” относятся к моновалентной группе, в которой ароматический гетероциклический или алифатический гетероциклический радикал присоединен к C1-C6 алкиленовой части. “C1-C6 Алкиленовая часть” в “ароматический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил)” и “алифатический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил)” означают “дивалентную алкильную группу (группу, образованную путем удаления двух атомов водорода у алкана)” с прямой цепью или с разветвленной цепью, содержащую от одного до шести атомов углерода. Конкретные примеры включают группы, образованные путем удаления одного атома водорода у каждой из групп, указанных в качестве примеров для вышеуказанного “C1-C6 алкила”. “Ароматическая гетероциклическая часть” в ароматический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил) имеет те же значения, что и вышеуказанная ароматическая гетероциклическая группа, и конкретные примеры включают группы, указанные в качестве примеров для вышеуказанной ароматической гетероциклической группы. “Алифатическая гетероциклическая часть” в алифатический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил) имеет те же значения, что и вышеуказанная алифатическая гетероциклическая группа, и конкретные примеры включают группы, указанные в качестве примеров для вышеуказанной алифатической гетероциклической группы.
Здесь и далее, в данном описании “-(C1-C6 алкиленил)” в каждой группе имеет то же значение, как и вышеуказанный “-(C1-C6 алкиленил)”, если не указано иного.
Предпочтительные примеры “ароматический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил)” включают ароматический гетероциклический метил, ароматический гетероциклический этил и ароматический гетероциклический пропил, и более предпочтительные примеры включают имидазолилметил, имидазолилэтил и имидазолилпропил, и наиболее предпочтительные примеры включают имидазолилэтил, но этим не ограничиваются.
Предпочтительные примеры “алифатический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил)” включают алифатический гетероциклический метил, алифатический гетероциклический этил и алифатический гетероциклический пропил, и более предпочтительные примеры включают морфолинометил, морфолиноэтил, морфолинопропил, пиперадинилметил, пиперадинилэтил, пиперадинилпропил, пиперидилметил, пиперидилэтил, пиперидилпропил, пирролидинилметил, пирролидинилэтил и пирролидинилпропил, и наиболее предпочтительные примеры включают морфолинопропил, пирролидинилметил, пиперадинилметил, пиперадинилэтил и пиперидилметил, но этим не ограничиваются.
“Ароматический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил)амино” и “алифатический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил)амино” относятся к группе, в которой атом водорода аминогруппы заменен на вышеуказанный “ароматический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил)” или “алифатический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил)”.
“Алифатический гетероциклический-амино” относится к группе, в которой атом водорода аминогруппы заменен на вышеуказанную алифатическую гетероциклическую группу.
“C1-C6 Аминоалкил” относится к группе, в которой атом водорода вышеуказанной алкильной группы заменен на амино группу.
“C1-C6 Алкиламино” и “ди(C1-C6 алкил)амино” относятся к группе, в которой один и два атома водорода, соответственно, аминогруппы заменен/заменены на вышеуказанный C1-C6 алкил. В данном случае, атом водорода в C1-C6 алкильной части “C1-C6 алкиламино” и “ди(C1-C6 алкил)амино” может быть дейтерием.
“C2-C7 Алканоиламино” и “C1-C6 алкилсульфониламино” относятся к группе, в которой один атом водорода аминогруппы заменен на “C2-C7 алканоил” и “C1-C6 алкилсульфонил”, соответственно.
“C1-C6 Алкиламино-(C1-C6 алкиленил)”, “ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил)” и “C2-C7 алканоиламино-(C1-C6 алкиленил)” относятся к группе, в которой “C1-C6 алкиламино”, “ди(C1-C6 алкил)амино” и “C2-C7 алканоиламино”, соответственно, присоединены к “(C1-C6 алкиленил)”.
“Ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленилокси)” относится к группе, в которой “ди(C1-C6 алкил)амино” присоединен к “(C1-C6 алкиленилокси)”.
“C1-C6 Алкиленовая часть” в “C1-C6 алкиламино-(C1-C6 алкиленил)”, “ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил)”, “C2-C7 алканоиламино-(C1-C6 алкиленил)” и “ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленилокси)” означает “дивалентную алкильную группу (группу, образованную путем удаления двух атомов водорода у алкана)” с прямой цепью или с разветвленной цепью, содержащую от одного до шести атомов углерода. Конкретные примеры включают группы, образованные при удалении одного атома водорода у каждой из групп, указанных в качестве примеров для вышеуказанного “C1-C6 алкила”.
“C1-C6 Алкильная часть” в “C1-C6 аминоалкиле”, “C1-C6 алкиламино”, “ди(C1-C6 алкил)амино”, “C1-C6 алкиламино-(C1-C6 алкиленил)”, “ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил)”, “C2-C7 алканоиламино-(C1-C6 алкиленил)” и “ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленилокси)” имеет те же значения, что и вышеуказанная C1-C6 алкильная часть, и конкретные примеры включают группы, указанные в качестве примеров для вышеуказанной C1-C6 алкильной части. Две алкильные части ди(C1-C6 алкил)амино могут быть одинаковыми или различными.
“Ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил)карбонил” относится к моновалентной группе, в которой вышеуказанный “ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил)” присоединен к карбонилу.
“Ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил)аминокарбонил” относится к моновалентной группе, в которой группа, где один атом водорода амино заменен на вышеуказанный “ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил)”, присоединена к карбонилу.
“C1-C6 Аминоалкилкарбонил” относится к моновалентной группе, в которой вышеуказанный “C1-C6 аминоалкил” присоединен к карбонилу.
“C1-C6 Аминоалкилкарбониламино” относится к моновалентной группе, в которой один атом водорода амино заменен на вышеуказанный “C1-C6 аминоалкилкарбонил”.
“Ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил)карбонил” относится к моновалентной группе, в которой вышеуказанный “ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил)” присоединен к карбонилу.
“Ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкил)карбониламино” относится к моновалентной группе, в которой один атом водорода аминогруппы заменен на вышеуказанный “ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкил)карбонил”.
“Алифатическая гетероциклическая группа-карбонил” относится к моновалентной группе, в которой вышеуказанная “алифатическая гетероциклическая группа” присоединена к карбонилу.
“Алифатическая гетероциклическая группа-карбониламино” относится к моновалентной группе, в которой один атом водорода аминогруппы заменен на вышеуказанный “алифатическая гетероциклическая группа-карбонил”.
“Ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил)амино” относится к моновалентной группе, в которой один атом водорода аминогруппы заменен на вышеуказанный “ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил)”.
“C1-C6 Гидроксиалкил” относится к группе, в которой атом водорода алкильной группы заменен на гидрокси группу.
“C1-C6 Аминоалкилокси” относится к моновалентной группе, в которой атом водорода гидрокси группы заменен на вышеуказанный “C1-C6 аминоалкил”.
Предпочтительные примеры “C1-C6 аминоалкил” включают аминометил, аминоэтил, аминопропил, 1-амино-1-метилэтил и 3-амино-2-метилпропил.
Предпочтительные примеры “C1-C6 алкиламино-(C1-C6 алкиленил)” включают метиламинометил, метиламиноэтил, этиламиноэтил и этиламинопропил.
Предпочтительные примеры “ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил)” включают диметиламинометил, (метил)(этил)аминометил, диэтиламинометил, ди(трет-бутил)аминометил, диметиламиноэтил, диэтиламиноэтил, диметиламинопропил и диэтиламинопропил.
Предпочтительные примеры “C2-C7 алканоиламино-(C1-C6 алкиленил)” включают ацетиламинометил, ацетиламиноэтил, ацетиламинопропил и 3-(ацетиламино)-2-метилпропил.
Предпочтительные примеры “ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленилокси)” включают ди(C1-C6 алкил)аминометилокси, ди(C1-C6 алкил)аминоэтилокси и ди(C1-C6 алкил)аминопропилокси, и более предпочтительные примеры включают диметиламиноэтилокси и диметиламинопропилокси.
Заместители необязательно замещенного C1-C6 алкила, необязательно замещенного C1-C6 алкокси, необязательно замещенного C1-C6 алкилсульфинила, необязательно замещенного C1-C6 алкилсульфонила, необязательно замещенного C2-C7 алканоиламино-(C1-C6 алкиленил), необязательно замещенного C1-C6 алкиламино-(C1-C6 алкиленил) и необязательно замещенного ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил) могут быть одинаковыми или различными, и могут быть представлены в количестве от одного до допустимого числа заместителей, например, предпочтительно, от одного до трех заместителей. Конкретные примеры включают галоген, гидрокси, циано, C1-C6 алкокси, трифторметокси, амино, C1-C6 алкиламино, ди(C1-C6 алкил)амино, C1-C6 алкилсульфониламино, карбамоил, сульфамоил, бензилуреидо, (C1-C6 алкил)уреидо, C2-C7 алканоиламино, алифатическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена C1-C6 алкилом (C1-C6 алкил имеет те же значения, что и вышеуказанный C1-C6 алкил), диметиламинопропиламинокарбонил, аминоциклогексиламинокарбонил, оксо и алифатический гетероциклический-карбонил, который может быть замещен C1-C6 алкилом (C1-C6 алкил имеет те же значения, что и вышеуказанный C1-C6 алкил), но этим не ограничиваются.
Заместители необязательно замещенного C3-C10 циклоалкила, необязательно замещенного C3-C8 циклоалкенила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенной ароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенного ароматического гетероциклического-(C1-C6 алкиленил), необязательно замещенного алифатического гетероциклического-(C1-C6 алкиленил), необязательно замещенной гетероциклической группы, образованной с соседним атомом азота, и необязательно замещенного ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленилокси) могут быть одинаковыми или различными, и могут быть представлены в количестве от одного до допустимого числа заместителей, например, предпочтительно, от одного до трех заместители. Конкретные примеры включают
галоген,
гидрокси,
циано,
C1-C6 алкил,
C1-C6 алкокси,
карбоксил,
C1-C6 алкоксикарбонил,
трифторметокси,
дифторметокси,
трифторметил,
дифторметил,
амино,
C1-C6 алкиламино (где C1-C6 алкил может содержать гидрокси в качестве заместителя),
ди(C1-C6 алкил)амино,
диаллиламино,
C1-C6 алкилсульфониламино,
C2-C7 алканоиламино,
карбамоил,
сульфамоил,
бензилуреидо,
(C1-C6 алкил)уреидо,
C1-C6 гидроксиалкил,
C1-C6 аминоалкил,
C1-C6 аминоалкиленилокси,
C1-C6 алкиламино-(C1-C6 алкиленил) (где C1-C6 алкил может содержать галоген в качестве заместителя),
ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил) (где либо C1-C6 алкил, либо и C1-C6 алкиленил могут содержать гидрокси или циано в качестве заместителя, и где атом водорода в C1-C6 алкиле может быть заменен на атом дейтерия),
ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил)окси,
ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил)амино,
ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил)карбонил,
ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил)карбониламино,
ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил)аминокарбонил,
алифатическая гетероциклическая группа (где алифатическая гетероциклическая группа может содержать в качестве заместителя C1-C6 алкил, амино, гидрокси, галоген, ди(C1-C6 алкил)амино, C1-C6 алкиламино или C1-C6 алкокси),
алифатическая гетероциклической-(C1-C6 алкиленил) (где алифатическая гетероциклическая группа может содержать в качестве заместителя C1-C6 алкил, амино, гидрокси, C1-C6 гидроксиалкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкиламино, ди(C1-C6 алкил)амино или галоген),
алифатический гетероциклический-карбонил (где алифатический гетероциклический радикал может содержать в качестве заместителя C1-C6 алкил),
алифатический гетероциклический-карбониламино (где алифатический гетероциклический радикал может содержать в качестве заместителя C1-C6 алкил),
алифатический гетероциклический-амино (где алифатический гетероциклический радикал может содержать в качестве заместителя C1-C6 алкил или амино),
алифатический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил)амино,
алифатический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил)окси,
ароматический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил),
алифатический гетероциклический-сульфонил, который может быть замещен C1-C6 алкилом,
C1-C6 аминоалкилкарбониламино,
гидроксифенил,
диметиламинокарбонил,
аминоциклогексиламинокарбонил,
метилпиперазинилфосфонил,
C3-C8 циклоалкил (где циклоалкил может содержать в качестве заместителя амино, C1-C6 алкиламино или C1-C6 аминоалкил), и
оксо, но этим не ограничиваются.
В частности, заместителями, выбранными из Группы заместителей A или B в качестве более предпочтительных заместителей в формуле (I), являются следующие.
Группа заместителей A: галоген;
Группа заместителей B:
галоген,
гидрокси,
циано,
C1-C6 алкил,
C1-C6 алкокси,
трифторметокси,
амино,
C1-C6 алкиламино,
ди(C1-C6 алкил)амино,
C1-C6 алкилсульфониламино,
C1-C6 аминоалкил,
алифатическая гетероциклическая группа (где алифатическая гетероциклическая группа может содержать в качестве заместителя C1-C6 алкил, амино, C1-C6 алкиламино или C1-C6 алкокси),
алифатический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил) (где алифатический гетероциклический радикал может содержать в качестве заместителя C1-C6 алкил, амино, гидрокси, C1-C6 гидроксиалкил, C1-C6 алкокси или галоген),
алифатический гетероциклический-амино (где алифатический гетероциклический радикал может содержать в качестве заместителя C1-C6 алкил или амино),
C1-C6 алкиламино-(C1-C6 алкиленил),
ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил) (где либо C1-C6 алкил, либо C1-C6 алкиленил могут содержать в качестве заместителя гидрокси или циано, и где атом водорода в C1-C6 алкиле может быть заменен на атом дейтерия),
карбамоил,
сульфамоил,
(C1-C6 алкил)уреидо,
бензилуреидо,
диметиламинопропиламинокарбонил,
аминоциклогексиламинокарбонил,
C1-C6 аминоалкилкарбониламино,
ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил)карбониламино,
ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил)окси,
ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил)амино,
алифатический гетероциклический-карбониламино,
C2-C7 алканоиламино,
C1-C6 аминоалкиленилокси,
циклогексил (где циклогексил может содержать амино или C1-C6 аминоалкил в качестве заместителя),
и оксо.
Кроме того, заместителями, выбранными из Группы заместителей C-I в качестве более предпочтительных заместителей в формулах (IA) и (IB), являются следующие.
Группа заместителей C: галоген, гидрокси, C1-C6 алкокси и ди(C1-C6 алкил)амино;
Группа заместителей D: гидрокси, C1-C6 алкил, C1-C6 аминоалкил, алифатический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил) (где алифатический гетероциклический радикал может содержать в качестве заместителя амино, гидрокси, C1-C6 гидроксиалкил, C1-C6 алкокси или галоген), C1-C6 алкиламино-(C1-C6 алкиленил), ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил) (где любой C1-C6 алкил может содержать в качестве заместителя гидрокси или циано, и где атом водорода в C1-C6 алкиле может быть заменен на атом дейтерия), амино, C1-C6 алкиламино, ди(C1-C6 алкил)амино, C1-C6 аминоалкилкарбониламино, ди(C1-C6 алкил)амино(C1-C6 алкиленил)карбониламино, алифатическая гетероциклическая группа (где алифатическая гетероциклическая группа может содержать в качестве заместителя C1-C6 алкокси) и алифатический гетероциклический-карбониламино;
Группа заместителей E: галоген, ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил) (где C1-C6 алкиленил может содержать гидрокси в качестве заместителя), амино, C2-C7 алканоиламино, ди(C1-C6 алкил)амино, C1-C6 аминоалкил и алифатический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил) (где алифатический гетероциклический радикал может содержать в качестве заместителя C1-C6 алкил);
Группа заместителей F: карбамоил, амино, C1-C6 аминоалкил, ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил), C1-C6 алкиламино-(C1-C6 алкиленил), алифатический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил) и алифатическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена C1-C6 алкилом;
Группа заместителей G: галоген, гидрокси, циано, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, трифторметокси, C1-C6 аминоалкил, C1-C6 алкиламино-(C1-C6 алкиленил), ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил), амино, C1-C6 алкилсульфониламино, карбамоил, сульфамоил, (C1-C6 алкил)уреидо, бензилуреидо и алифатическая гетероциклическая группа;
Группа заместителей H: галоген, циано, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, амино, карбамоил, диметиламинопропиламинокарбонил и аминоциклогексиламинокарбонил;
Группа заместителей I: алифатическая гетероциклическая группа (где алифатическая гетероциклическая группа может содержать в качестве заместителя C1-C6 алкил, амино группу или C1-C6 алкиламино); алифатический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил); алифатический гетероциклический-амино (где алифатический гетероциклический радикал может содержать в качестве заместителя C1-C6 алкил или амино); ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил); C1-C6 аминоалкиленилокси; ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил)окси; ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил)амино; циклогексил (где циклогексил может содержать в качестве заместителя амино или C1-C6 аминоалкил).
“C1-C6 Алкильная часть” в (C1-C6 алкил)уреидо, C1-C6 гидроксиалкил, C1-C6 алкиламино, ди(C1-C6 алкил)амино, C2-C7 алканоиламино и C1-C6 алкилсульфониламино каждого заместителя, проиллюстрированного в данном документе, имеет те же значения, что и вышеуказанная C1-C6 алкильная часть, и конкретные примеры включают группы и тому подобное, приведенные в качестве примеров для вышеуказанной C1-C6 алкильной части. Две алкильные части в ди(C1-C6 алкил)амино могут быть одинаковыми или различными.
Предпочтительные примеры “(C1-C6 алкил)уреидо” включают метилуреидо и этилуреидо, но этим не ограничиваются.
Предпочтительные примеры “C1-C6 гидроксиалкил” включают гидроксиметил и гидроксиэтил, но этим не ограничиваются.
Предпочтительные примеры “C1-C6 алкилсульфониламино” включают метилсульфониламино, этилсульфониламино и изопропилсульфониламино, но этим не ограничиваются.
Предпочтительные примеры “C1-C6 алкиламино” включают метиламино и этиламино, но этим не ограничиваются.
Предпочтительные примеры “ди(C1-C6 алкил)амино” включают диметиламино и диэтиламино, но этим не ограничиваются.
Конкретные примеры “C2-C7 алканоиламино” включают ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, изобутириламино, валериламино, изовалериламино и гексаноиламино, но этим не ограничиваются. В частности, предпочтительными является ацетиламино.
Помимо этого, более предпочтительные примеры из каждой Группы заместителей показаны далее.
В Группе заместителей C, наиболее предпочтительным является диметиламино.
В Группе заместителей D, наиболее предпочтительными являются метил, гидрокси, аминометил, диметиламинометил, (CD3)2NCH2- (где D означает атом дейтерия), этилметиламинометил, диэтиламинометил, ди-трет-бутиламинометил, диметиламиноэтил, амино, метиламино, диметиламино, диэтиламино, метиламинометил, цианометил(метил)аминометил, 2-гидроксиэтил(метил)аминометил, пирролидинил, метоксипирролидинил, пирролидинилметил, пирролидинилэтил, пиперазинилметил, фторпирролидинилметил, гидроксипирролидинилметил, гидроксиметилпирролидинилметил, метоксипирролидинилметил, аминопиперидинилметил, диметиламинометилкарбониламино, 1-аминоэтилкарбониламино, 1-аминоизобутилкарбониламино или пирролидинилкарбониламино.
В Группе заместителей E, более предпочтительными являются галоген, аминометил, 1-амино-1-метилэтил, 2-(диметиламино)-1-гидроксиэтил, диметиламинометил, диметиламиноэтил, ацетиламино, диметиламино, метилпиперазинилметил, пирролидинилметил, пирролидинилэтил или метилпиперазинилэтил, и наиболее предпочтительным является диметиламинометил.
В Группе заместителей F, предпочтительными являются карбамоил, амино, аминометил, метиламинометил, диметиламинометил, 1-(диметиламино)этил, пирролидинилметил, пирролидинилэтил, морфолино, морфолинометил или 4-метилпиперазинил, и наиболее предпочтительными являются диметиламинометил, 1-(диметиламино)этил, пирролидинилметил, морфолинометил или 4-метилпиперазинил.
В Группе заместителей G, более предпочтительными являются галоген, гидрокси, циано, метил, метокси, этокси, трифторметокси, амино, метилсульфониламино, карбамоил, сульфамоил, диметиламинометил, метилуреидо, бензилуреидо или пиперазинил, и наиболее предпочтительными являются галоген, гидрокси, метокси, этокси или трифторметокси.
В Группе заместителей H, предпочтительными являются галоген, циано, метил, метокси, амино, карбамоил, или диметиламинопропиламинокарбонил, или аминоциклогексиламинокарбонил, и наиболее предпочтительным является циано.
В Группе заместителей I, наиболее предпочтительными являются диметиламинометил, пиперазинил, метилпиперазинил, пиперидил, метилпиперидил, аминопиперидил, метиламинопиперидил, метилпирролидинил, пирролидинилметил, аминопирролидинил, метиламинопирролидинил, диметиламинопирролидинил, пиперидиламино, пирролидиниламино, аминоциклогексил, метиламиноциклогексил, 2-аминоэтокси, 2-(диметиламино)этокси, 2-(диметиламино)этиламино, 2-пирролидинилэтил или диметиламиноэтилокси.
Фармацевтически приемлемые соли соединения (1) обозначают, например, аддитивные соли фармацевтически приемлемых кислот, аддитивные соли аминокислот или тому подобное. Конкретные примеры аддитивных солей фармацевтически приемлемых кислот соединения (I) включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат и фосфат, соли органических кислот, такие как ацетат, малеат, фумарат, цитрат и тому подобное, и примеры солей фармацевтически приемлемых аминокислот включают аддитивные соли аминокислот, таких как лизин, глицин, фенилаланин, аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота.
Примеры заболеваний, вовлекающих сверхэкспрессию MELK, которые можно лечить и/или, предотвращать посредством фармацевтических композиций, содержащих в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению, включают, но этим не ограничиваются, рак, рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак шейки матки, холангеогенную карциному, хроническую миелоидную лейкемию (CML), рак ободочной и прямой кишки, эндометриоз, рак пищевода, рак желудка, рак печени, немелкоклеточный рак легких (NSCLC), лимфому, остеогенную саркому, рак яичника, рак поджелудочной железы, рак простаты, почечную карциному и мелкоклеточный рак легких (SCC). Примеры рака, который можно лечить и/или предотвратить, включают, но этим не ограничиваются, рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак шейки матки, холангеогенную карциному, CML, рак ободочной и прямой кишки, эндометриоз, рак пищевода, рак желудка, рак печени, NSCLC, лимфому, остеогенную саркому, рак яичника, рак поджелудочной железы, рак простаты, почечную карциному и SCC.
Соединение (I) охватывает соединения, которые могут обладать стереоизомерами, такими как изомеры положения, геометрические изомеры, оптические изомеры и таутомеры, и все возможные изомеры, в том числе и их смеси включены в настоящее изобретение.
Когда необходимо получение соли соединения (I), если соединение (I) может быть получено в виде соли, она может быть очищена как таковая, и, если соединение (I) получено в свободной форме, оно может быть выделено и очищено путем растворения или суспендирования в подходящем растворителе, и к нему добавлена кислота или аминокислота для образования соли.
Кроме того, соединение (I) и его фармацевтически приемлемые соли могут существовать в виде аддуктов с водой или различными другими растворителями, и указанные аддукты также включены в настоящее изобретение.
Конкретные примеры соединения (I) по настоящему изобретению показаны в таблице 1. Однако, соединения по настоящему изобретению ими не ограничиваются. (№ Примера соответствует номеру вышеуказанного соединения)
(m/z)
метанона
Соединение (I) и его фармацевтически приемлемые соли могут быть введены самостоятельно, как они есть; однако, обычно, они предпочтительно представлены в виде различного типа фармацевтических композиций. Такие фармацевтические композиции могут быть использованы для животных или человека.
При использовании для лечения, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать в качестве активного ингредиента только соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль, или смесь с любыми другими активными ингредиентами. Кроме того, эти фармацевтические композиции получают любыми способами, известными в области техники получения лекарственных препаратов путем смешивая активного ингредиента вместе с одним или несколькими типами фармацевтически приемлемых носителей (например, разбавителей, растворителей и наполнителей).
Целесообразно, когда при лечении используется наиболее эффективный способ введения, и примеры способов введения включают пероральный или парентеральный способ, такой как внутривенный способ.
Формой введения являются, например, таблетки и инъекции.
Таблетки и тому подобное, подходящие для перорального введения, могут быть получены, используя наполнители, такие как лактоза, разрыхлители, такие как крахмал, смазки, такие как стеарат магния, и связующие вещества, такие как гидроксипропилцеллюлоза.
Инъекции и тому подобное, которые подходят для парентерального введения, могут быть получены, используя, например, растворители или разбавители, такие как солевые растворы, растворы глюкозы или смесь соленой воды и раствора глюкозы.
Доза соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли, и количество доз различны в зависимости от формы введения, возраста и массы тела пациента, природы симптома, подвергаемого лечению, или тяжести и тому подобного, но обычно для перорального введения доза составляет от 0,01 мг до 1000 мг, предпочтительно, в пределах от 0,05 мг до 100 мг для взрослого человека, и ее вводят от одного до нескольких раз в день. В случае парентерального введения, такого как внутривенное введение, доза составляет от 0,001 мг до 1000 мг, или, предпочтительно, от 0,01 мг до 100 мг для взрослого человека от одного до нескольких раз в день. Однако, эти дозы и число доз изменяются в зависимости от различных условий, указанных выше.
Здесь и далее, настоящее изобретение будет, в частности, описано посредством отсылки к примерам, но не ограничивая ими объем настоящего изобретения.
Представляющие интерес промежуточные соединения и соединения в следующих примерах могут быть выделены и очищены способами разделения и очистки, обычно используемыми в области синтетической органической химии, если не указанно иного, и примеры включают фильтрацию, экстракцию, промывку, высушивание, концентрирование, перекристаллизацию и различные виды хроматографий. Альтернативно, промежуточные соединения могут быть подвергнуты последующему взаимодействию без очистки.
Кроме того, в примерах, показанных ниже, если не указано иного, когда определенную группу преобразуют в условиях способа получения или она является неподходящей для выполнения способа, представляющее интерес соединение может быть получено с использованием способов введения и удаления защитных групп, обычно используемых в синтетической органической химии (например, “Protective Groups in Organic Synthesis”, T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc., 1999). Кроме того, порядок реакционных процессов в группе введения заместителей может быть изменен по мере необходимости.
Примеры
Конкретные способы получения вышеуказанных соединений приведены далее.
Схема 1
Требуемые анилины A нагревали в присутствии триэтилортоформиата и подходящих замещенных сложных эфиров B с получением продуктов конденсации C (Схема 1). Промежуточные соединения C нагревали в Даутерме A для облегчения внутримолекулярной циклизации и получали замещенные хинолины D. В конце, спирт в 4-положении преобразовывали в хлорид, используя оксихлорид фосфора с получением ключевых промежуточных соединений E (схема 1).
Схема 2
Хлоридную группу, присутствующую в промежуточных соединениях E, подвергали воздействию в различных реакционных условиях (например, замещению аминами R6R7N или опосредованными металлами поперечным конденсациям) для замены на требуемые заместители (R2,2A) в 4-положении хинолинового кольца и получали соединения F-1. Необязательно, промежуточные соединения E могут быть подвергнуты воздействию в различных реакционных условиях (например, опосредованными металлами поперечным конденсациям) для замены на подходящие заместители (R3,3A) в 6-положении хинолинового кольца и получали соединения F-2. В конце, промежуточные соединения F-1 и F-2 могут быть обработаны требуемым заместителем R3 и R2, соответственно, с получением хинолиновых соединений G (Схема 2).
Схема 3
Промежуточные соединения D (где R1 = этиловый эфир) подвергали преобразованию в промежуточные соединения H путем замены бромида на подходящую группу R3. Последующая реакция с оксихлоридом фосфора давала 4-хлорхинолин промежуточные соединения I (схема 3). Указанные промежуточные соединения подвергали взаимодействию в различных реакционных условиях для введения требуемых заместителей R2 и получали соединения J. В конце, этиловый эфир омыляли и промежуточную кислоту подвергали взаимодействию с требуемыми аминами (R8R9N) с получением хинолиновых соединений K (схема 3).
Схема 4
Требуемые анилины A конденсировали с триэтилортоформиатом, и промежуточное соединение подвергали циклизации с получением хинолиновых промежуточных соединений D, где R1 представляет собой протон (схема 4). Обработка промежуточных соединений D оксихлоридом фосфора и далее N-йодсукцинимидом давала соединения E, где R1 представляет собой йод. Йодиды подвергали преобразованию в требуемые группы R1, как описано в разделе формула изобретения. В конце, 4- и 6-положения подвергали преобразованию в соответствующие заместители R2 и R3 с получением хинолиновых соединений G (Схема 4).
Общий способ A-1 (методика с boc-защитой)
В суспензию boc-защищенных аминов в ТГФ (0,1 M) добавляли избыток водной HCl, и реакционную смесь нагревали при температуре 65°C до полного завершения реакции, как показывали данные LCMS анализа. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали с получением желаемых соединений G в виде соли HCl.
Общий способ A-2 (методика с boc-защитой)
В суспензию boc-защищенных аминов в ТГФ (0,1 M) добавляли трифторуксусную кислоту, и реакционную смесь нагревали при температуре 65°C до полного завершения реакции, как показывали данные LCMS анализа. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали, и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (C18 силикагель, 10-90% метанол/вода с 0,05% ТФУ). Желаемые фракции объединяли, концентрировали и элюировали через колонку с ионообменной смолой (используя метанол в качестве начального элюента и 7н аммиак в метаноле в качестве следующего элюента) с получением продуктов G в виде свободного основания.
Общий способ B (замена хлора в 4-положении)
В суспензию промежуточного соединения E (1,0 эквив.) в диоксане добавляли требуемый амин (1,0-2,0 эквив.) и N,N-диизопропилэтиламин (2,0-5,0 эквив.), и реакционную смесь нагревали при температуре 80°C в течение 16 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и остаток очищали путем колоночной хроматографии (силикагель, 0-20% метанол/дихлорметан) с получением желаемых продуктов F.
Общий способ C (замена хлора в 4-положении)
В суспензию промежуточного соединения E (1,0 эквив.) в смеси 2:1 диоксан:ДМФ добавляли требуемый амин (1,0-2,0 эквив.), N,N-диизопропилэтиламин (2,0-5,0 эквив.) и мелко измельченный K2CO3 (2,0-3,0 эквив.), и реакционную смесь нагревали при температуре 100°C в течение 16 час. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и остаток очищали путем колоночной хроматографии (силикагель, 0-20% метанол/дихлорметан) с получением желаемых продуктов F.
Общий способ D (замещение в 6-положении с использованием условий микроволнового излучения)
В суспензию промежуточного соединения F (1,0 эквив.), требуемого эфира бороновой кислоты (1,5-2,0 эквив.) и Pd(dppf)Cl2 (0,1-0,2 эквив.) в диоксане добавляли Cs2CO3 (1,0 M в H2O, 3,0-4,0 экв.). Реакционную смесь дегазировали азотом и помещали в реактор микроволновой печи при температуре 120-140°C на 30-60 мин. Реакционную смесь охлаждали и очищали путем колоночной хроматографии (силикагель, 0-20% метанол/дихлорметан) с получением желаемых продуктов G.
Общий способ E (синтез эфиров бороновой кислоты)
В суспензию соответствующего арилбромида (1,0 эквив.), бис(пинаколато)диборона (1,5-2,0 эквив.) и K2CO3 (2,0-3,0 эквив.) в диоксане добавляли Pd(dppf)Cl2 (0,05-0,1 эквив.). Реакционную смесь дегазировали азотом с последующим нагреванием при температуре 80°C в течение 2-16 час. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали, и остаток очищали путем колоночной хроматографии (силикагель, градиент этилацетат/гексан) с получением желаемого продукта. В некоторых случаях продукт перекристаллизовывали из гексана или смеси гексан/дихлорметан.
Общий способ F (замещение в 6-положении)
В суспензию промежуточного соединения F (1,0 эквив.), требуемого эфира бороновой кислоты (1,5-2,0 эквив.) и Pd(dppf)Cl2 (0,1-0,2 эквив.) в диоксане добавляли Cs2CO3 (1,0 M в H2O, 3,0 эквив.). Реакционную смесь дегазировали азотом с последующим нагреванием при температуре 80°C в течение 2-3 час. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (силикагель, 0-20% метанол/дихлорметан) с получением желаемого продукта.
Общий способ A-2 (замещение в 4-положении в кислотных условиях)
В раствор соответствующего 6-бром-4-хлорхинолина в смеси 2:1 диоксан:ДМФ добавляли требуемые амин и п-толуолсульфоновую кислоту (0,8 эквив.). Реакционную смесь нагревали при температуре 80°C в течение 2-16 час, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом или смесью 3:1 CHCl3/изопропанол. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали путем колоночной хроматографии (силикагель, 0-20% метанол/дихлорметан) с получением желаемого продукта.
Общий способ H (замещенные пиридин и пиримидин, имеющие 4-положения)
В раствор 2-хлор-5-нитропиридина или 2-хлор-5-нитропиримидина в ТГФ (0,1 M) добавляли требуемый амин (1,1-1,6 эквив.) и триэтиламин (1,1-1,6 эквив.), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до полного завершения реакции, как показывали данные LCMS анализа. Реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в дихлорметане, промывали водной 1н HCl и затем водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в тетрагидрофуране или этаноле (0,1-0,3 M), дегазировали и помещали в аппарат Парра с Pd/C (10%, 0,1 эквив.) и при давлении водорода 40-50 фунтов на кв.дюйм. Реакции давали протекать при комнатной температуре до завершения, как показывали данные LCMS анализа. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю, и фильтрат концентрировали с получением желаемого анилина.
Общий способ I (замещенные пиридин и пиримидин, имеющие 4-положения)
В раствор 2-хлор-5-нитропиридина или 2-хлор-5-нитропиримидина в диоксане (0,1 M) добавляли требуемый спирт (1,1 эквив.) и гидрид натрия (60%-ная дисперсия в масле, 1,1 эквив.), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до полного завершения реакции, как показывали данные LCMS анализа. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, и продукт экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в тетрагидрофуране или этаноле (0,1-0,3 M), дегазировали и помещали в аппарат Парра с Pd/C (10%, 0,1 эквив.) и при давлении водорода 40-50 фунтов на кв.дюйм. Реакции давали протекать при комнатной температуре до завершения, как показывали данные LCMS анализа. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю, и фильтрат концентрировали с получением желаемого анилина.
Общий способ J (однореакторное получение амина в 4-положении посредством восстановительного аминирования)
В раствор требуемого амина (1,4 эквив.) в дихлорметане (0,1 M), в атмосфере азота добавляли ацетат натрия (1,4 эквив.), и смесь перемешивали в течение 15 мин с последующим добавлением трет-бутил 4-оксоциклогексилкарбамата. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 15 мин, затем осторожно добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,5 эквив.), и реакционную смесь перемешивали до полного завершения реакции, как показывали данные LCMS анализа. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Сырой продукт растворяли в смеси 1:1 тетрагидрофурана и водной HCl (3н), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 час. Реакционную смесь концентрировали и добавляли водный раствор гидроксида натрия (6н) до достижения щелочного pH. Продукт экстрагировали смесью 3:1 хлороформа и изопропанола, органический слой сушили и растворитель удаляли с получением желаемого амина.
Пример 384
Метил 3-(4-бромфениламино)-2-(циклопропанкарбонил)акрилат
Перемешиваемую смесь метил 3-циклопропил-3-оксопропаноата (20 г, 0,141 моль), триэтилортоформиата (28 мл, 0,169 моль) и 4-броманилина (24,2 г, 0,141 моль) нагревали при температуре 130°C в течение 5 час с насадкой Дина-Старка. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли метиленхлоридом и фильтровали через слой из силикагеля. Фильтрат упаривали с получением желаемого продукта (26,5 г, 55%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 324 [C14H14BrNO2 + H]+.
Пример 385
(6-Бром-4-гидроксихинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Даутерм нагревали до температуры 250°C, порциями добавляли метил 3-(4-бромфениламино)-2-(циклопропанкарбонил)акрилат (24 г, 74,1 ммоль), и после завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли смесью 2:1 гексан/диэтиловый эфир и фильтровали с получением желаемого продукта (9,71 г, 45%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,65 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,32 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,89 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,73-3,49 (м, J=7,5, 5,0 Гц, 1H), 1,15-0,76 (м, 4H).
Пример 386
(6-Бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Фосфорилхлорид (50 мл, 0,547 моль) охлаждали до температуры 0°C и добавляли (6-бром-4-гидроксихинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (21 г, 67,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 2 час, при комнатной температуре в течение 2 час и концентрировали. Остаток растворяли в метиленхлориде и выливали в холодный 30%-ный водн. раствор гидроксида аммония. Водный слой отделяли и экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические фракции высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на слое из силикагеля с получением желаемого продукта (5,8 г, 22%) в виде твердого вещества коричневого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,91 (с, J=6,4 Гц, 1H), 8,55-8,49 (м, 1H), 8,07-7,97 (м, 1H), 7,91 (дд, J=8,9, 2,1 Гц, 1H), 2,69-2,54 (м, 1H), 1,50-1,40 (м, 2H), 1,28-1,19 (м, 2H).
Пример 387
Этил 2-[(4-бромфениламино)метилен]-4-метил-3-оксопентаноат
Смесь этил 4-метил-3-оксопентаноата (31,6 г, 0,200 моль), триэтилортоформиата (41,6 мл, 0,250 моль) и 4-броманилина (36,1 г, 0,210 моль) нагревали при температуре 150°C в течение 2 час с насадкой Дина-Старка. По прошествии этого времени добавляли триэтилортоформиат (20,8 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 16 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли смесью 1:1 метиленхлорид/гексан (200 мл) и фильтровали через слой из силикагеля. Фильтрат концентрировали, растирали в гексане и фильтровали с получением желаемого продукта (33,2 г, 53%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,80 (д, J=11,9 Гц, 1H), 8,46 (д, J=13,0 Гц, 1H), 7,55-7,42 (м, 2H), 7,12-6,96 (м, 2H), 4,27 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,89-3,72 (м, 1H), 1,35 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,13 (д, J=6,8 Гц, 6H).
Пример 388
1-(6-Бром-4-гидроксихинолин-3-ил)-2-метилпропан-1-он
В Даутерм при температуре 250°C порциями помещали этил 2-[(4-бромфениламино)метилен]-3-оксобутаноат (33,2 г, 97,6 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли гексаном, и образовавшийся осадок фильтровали с получением желаемого продукта (17 г, 59%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,66 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,11-3,89 (м, 1H), 1,06 (дд, J=6,8, 1,6 Гц, 6H).
Пример 389
1-(6-Бром-4-хлорхинолин-3-ил)-2-метилпропан-1-он
К фосфорилхлориду (160 мл) добавляли 1-(6-бром-4-гидроксихинолин-3-ил)-2-метилпропан-1-он (16,0 г, 54,4 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре 85°C в течение 1,5 часа. Реакционную смесь охлаждали и медленно выливали в смесь 2:1 насыщенный водн. раствор бикарбоната натрия/этилацетат при температуре 0°C. Органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением желаемого продукта (14,8 г, 89%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 312 [C13H11BrClNO + H]+.
Пример 390
Этил 3-(4-бромфениламино)-2-(метилсульфонил)акрилат
Смесь этил 2-(метилсульфонил)ацетата (1,9 г, 11,4 ммоль), триэтилортоформиата (5,64 мл, 34,2 ммоль) и уксусного ангидрида (5 мл) нагревали при температуре 130°C в течение 5 час с насадкой Дина-Старка. Реакционную смесь охлаждали, добавляли 4-броманилин (3,1 г, 18,0 ммоль), и реакционную смесь нагревали при температуре 150°C в течение 2 час. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали, и остаток очищали путем колоночной хроматографии с получением желаемого продукта (1,08 г, 27% за 2 стадии) в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,58 (д, J=13,5 Гц, 1H), 8,39 (д, J=13,7 Гц, 1H), 7,59-7,48 (м, 2H), 7,15-7,02 (м, 2H), 4,41 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,19 (с, 3H), 1,43 (т, J=7,1 Гц, 3H).
Пример 391
6-Бром-3-(метилсульфонил)хинолин-4-ол
В Даутерм при температуре 250°C порциями добавляли этил 3-(4-бромфениламино)-2-(метилсульфонил)акрилат (1,08 г, 3,10 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли гексаном и образовавшийся осадок фильтровали с получением желаемого продукта (573 мг, 61%) в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета: ESI MS m/z 302 [C10H8BrNO3S + H]+.
Пример 392
6-Бром-4-хлор-3-(метилсульфонил)хинолин
К фосфорилхлориду (19 мл) добавляли 6-бром-3-(метилсульфонил)хинолин-4-ол (573 мг, 1,90 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре 100°C 16 часов. Добавляли еще ТГФ (5 мл), и реакционную смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 4 час. Реакционную смесь охлаждали и медленно выливали в раствор смеси 2:1 насыщенного бикарбоната натрия/этилацетата, предварительно охлажденный до температуры 0°C. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением желаемого продукта (360 мг, 59%) в виде твердого вещества белого цвета: ESI MS m/z 321 [C10H7BrClNO2S + H]+.
Пример 393
Этил 2-[(4-бромфениламино)метилен]-3-оксобутаноат
Перемешиваемую смесь этил 3-оксобутаноата (3,16 мл, 25,0 ммоль), триэтилортоформиата (4,99 мл, 30,0 ммоль) и броманилина (4,47 г, 26,0 ммоль) нагревали при температуре 150°C в течение 4 час с насадкой Дина-Старка. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и образовавшийся осадок суспендировали в смеси 1:1 эфир/гексан и фильтровали с получением желаемого продукта (3,4 г, 44%) в виде твердого вещества коричневого цвета: ESI MS m/z 312 [C13H14BrNO3 + H]+.
Пример 394
1-(6-Бром-4-гидроксихинолин-3-ил)этанон
В Даутерм при температуре 250°C порциями добавляли этил 2-[(4-бромфениламино)метилен]-3-оксобутаноат (3,4 г, 10,9 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли гексаном, и образовавшийся осадок фильтровали с получением желаемого продукта (2,2 г, 76%) в виде твердого вещества коричневого цвета: ESI MS m/z 266 [C11H8BrNO2 + H]+.
Пример 395
1-(6-Бром-4-хлорхинолин-3-ил)этанон
1-(6-Бром-4-гидроксихинолин-3-ил)этанон (2,2 г, 8,27 ммоль) суспендировали в фосфорилхлориде (30 мл), и реакционную смесь нагревали до температуры 85°C и перемешивали в течение 3 час. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно выливали в раствор смеси 2:1 насыщ. водн. бикарбоната натрия/этилацетат, который охлаждали до температуры 0°C. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с получением желаемого продукта (710 мг, 72%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета: ESI MS m/z 280 [C11H7BrClNO + H]+.
Пример 396
Этил 2-[(4-бромфениламино)метилен]-5-метил-3-оксогексаноат
Перемешиваемую смесь метил 5-метил-3-оксогексаноата (2,14 г, 13,5 ммоль), триэтилортоформиата (2,64 мл, 16,2 ммоль) и броманилина (2,32 г, 13,5 ммоль) нагревали с насадкой Дина-Старка при температуре 150°C в течение 3 час. По прошествии этого времени добавляли триэтилортоформиат (2,69 мл), и смесь продолжали перемешивать в течение 2 час. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли метиленхлоридом и фильтровали через слой из силикагеля. Слой промывали смесью 1:1 метиленхлорид/гексан, фильтрат концентрировали, и остаток очищали путем колоночной хроматографии с получением желаемого продукта (2,37 г, 50%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: ESI MS m/z 354 [C16H20BrNO3 + H]+.
Пример 397
1-(6-Бром-4-гидроксихинолин-3-ил)-3-метилбутан-1-он
В Даутерм при температуре 250°C порциями добавляли раствор этил 2-[(4-бромфениламино)метилен]-5-метил-3-оксогексаноата (700 мг, 6,75 ммоль) в Даутерме (5 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли гексаном, и образовавшийся осадок фильтровали с получением желаемого продукта (490 мг, 23%) в виде твердого вещества белого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,65 (с, 1H), 8,55 (д, J=6,4 Гц, 1H), 8,30 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,88 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,8 Гц, 1H), 2,99 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,21-2,04 (м, 1H), 0,91 (д, J=6,7 Гц, 6H).
Пример 398
1-(6-Бром-4-хлорхинолин-3-ил)-3-метилбутан-1-он
К фосфорилхлориду (9,7 мл) добавляли 1-(6-бром-4-гидроксихинолин-3-ил)-3-метилбутан-1-он (300 мг, 0,970 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре 85°C в течение 1 часа. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно выливали в раствор смеси 2:1 насыщ. водн. бикарбоната натрия/этилацетат, который охлаждали до температуры 0°C. Органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта (309 мг, 98%) в виде масла желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,86 (с, 1H), 8,51 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=8,9, 2,0 Гц, 1H), 2,96 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,39-2,23 (м, 1H), 1,03 (д, J=6,7 Гц, 6H).
Пример 399
Метил 3-(4-бром-3-фторфениламино)-2-(циклопропанкарбонил)акрилат
Перемешиваемую смесь метил 3-циклопропил-3-оксопропаноата (3,49 г, 26,3 ммоль), триэтилортоформиата (5,2 мл, 31,6 ммоль) и 4-бром-3-фторанилина (4,47 г, 26,0 ммоль) нагревали с насадкой Дина-Старка при температуре 140°C в течение ночи. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли метиленхлоридом и фильтровали через слой из силикагеля. Фильтрат упаривали с получением желаемого продукта (7,5 г, 85%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета: ESI MS m/z 343 [C14H13BrFNO3 + H]+.
Пример 400
(6-Бром-7-фтор-4-гидроксихинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
В Даутерм при температуре 250°C порциями добавляли метил 3-(4-бром-3-фторфениламино)-2-(циклопропанкарбонил)акрилат (7,5 г, 21,9 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли гексаном, и образовавшийся осадок фильтровали с получением желаемого продукта (5,38 г, 79%) в виде твердого вещества коричневого цвета: ESI MS m/z 311 [C13H9BrFNO2 + H]+.
Пример 401
(6-Бром-4-хлор-7-фторхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
(6-Бром-7-фтор-4-гидроксихинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (3,35 г, 10,8 ммоль) суспендировали в фосфорилхлориде (10 мл) при температуре 0°C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. По прошествии этого времени добавляли по каплям 2M гидроксид аммония до образования твердого вещества. Добавляли этилацетат и слои разделяли. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с получением желаемого продукта (1,5 г, 42%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,92 (с, 1H), 8,63 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,9 Гц, 1H), 2,70-2,45 (м, 1H), 1,55-1,35 (м, 2H), 1,35-1,05 (м, 2H).
Пример 1001
Этил 2-(((4-бромфенил)амино)метилен)-3-оксопентаноат
Перемешиваемую смесь этилпропионилацетата (33 г, 0,23 моль), триэтилортоформиата (46 мл, 0,28 моль) и 4-броманилина (42 г, 0,24 моль) нагревали при температуре 150°C в течение 2 час с насадкой Дина-Старка. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Растирание в смеси 1:1 гексан/диэтиловый эфир приводило к получению желаемого продукта (25,1 г, 33%) в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО - d6) δ 12,44 (д, J=13,1 Гц, 1H), 8,42 (д, J=13,1 Гц 1H), 7,64-7,51 (м, 2H), 7,50-7,34 (м, 2H), 4,17 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 2,86 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 1,27 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,02 (т, J=7,3 Гц, 3H).
Пример 1002
1-(6-Бром-4-гидроксихинолин-3-ил)пропан-1-он
Даутерм A (200 мл) нагревали до температуры 240°C. Порциями добавляли этил 2-(((4-бромфенил)амино)метилен)-3-оксопентаноат (25,1 г, 77 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали до температуры 250°C и перемешивали в течение 1,25 часа. Реакционную смесь медленно охлаждали до комнатной температуры, и образовывался осадок. Суспензию разбавляли гексаном (500 мл) и фильтровали с получением желаемого продукта (15,9 г, 73%) в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО - d6) δ 12,64 (ушир. с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,30 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,88 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,10 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,05 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 1003
1-(6-Бром-4-хлорхинолин-3-ил)пропан-1-он
К фосфорилхлориду (80 мл) добавляли 1-(6-бром-4-гидроксихинолин-3-ил)пропан-1-он (21 г, 67,7 ммоль). Полученную суспензию затем нагревали до температуры 85°C и перемешивали в течение 1,5 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали осторожно в смесь насыщенного бикарбоната натрия (250 мл) и 2н водного раствора гидроксида натрия (250 мл). Раствор далее экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фракции промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта (16 г, 96%) в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета: APCI MS m/z 298 [C12H9BrClNO + H]+.
Пример 1004
Этил 2-(((4-бромфенил)амино)метилен)-3-оксогексаноат
Перемешиваемую смесь этил 3-оксогексаноата (12,1 мл, 75 ммоль), триэтилортоформиата (16,6 мл, 100 ммоль) и 4-броманилина (12,9 г, 75 ммоль) нагревали при температуре 120°C в течение 4 час с насадкой Дина-Старка. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Полученное твердое вещество растирали в диэтиловом эфире с получением желаемого продукта (8,17 г, 32%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI MS m/z 340 [C15H18BrNO3 + H]+
Пример 1005
1-(6-Бром-4-гидроксихинолин-3-ил)бутан-1-он
В Даутерм (82 мл) при температуре 250°C порциями добавляли этил 2-(((4-бромфенил)амино)метилен)-3-оксогексаноат (700 мг, 6,75 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и осадок фильтровали и промывали гексаном с получением желаемого продукта (3,73 г, 53%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. ESI MS m/z 294 [C13H12BrNO2 + H]+
Пример 1006
1-(6-Бром-4-хлорхинолин-3-ил)бутан-1-он
К фосфорилхлориду (37 мл) добавляли 1-(6-бром-4-гидроксихинолин-3-ил)бутан-1-он (3,73 г, 12,7 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре 75°C в течение 2 час. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно выливали в раствор насыщ. водн. карбоната натрия, который охлаждали до температуры 0°C. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка путем колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат) приводила к получению желаемого продукта (3,90 г, 98%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ESI MS m/z 312 [C13H13BrClNO + H]+
Пример 1007
Бензил 4-((диметиламино)метил)циклогексилкарбамат
В суспензию бензил 4-(аминометил)циклогексилкарбамата (15,0 г, 57 ммоль) в воде (150 мл) добавляли формальдегид (14,0 мл, 0,17 моль, 37% раствор) и муравьиную кислоту (6,5 мл, 0,17 моль). Смесь нагревали при температуре кипения в течение 2 час, охлаждали до комнатной температуры, нейтрализовали с помощью 2н NaOH, и экстрагировали CH2Cl2. Органический экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта (15,87 г, 96%) в виде воскообразного твердого вещества рыжевато-коричневого цвета. APCI MS m/z 291 [C17H26N2O2 + H]+.
Пример 1008
транс-4-((Диметиламино)метил)циклогексанамин диуксусная кислота
В колбу, содержащую Pd/C (1,5 г, тип Degussa E101) добавляли смесь метанол/уксусная кислота (100 мл, 3:1). Добавляли бензил 4-((диметиламино)метил)циклогексилкарбамат (15,8 г, 54 ммоль) в смеси метанол/уксусная кислота (300 мл, 3:1). Добавляли H2 из баллона, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 час. Реакционную смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали и подвергали азеотропной отгонке с толуолом. Вязкое масло сушили в вакууме с получением желаемого продукта (17,9 г, сырой) в виде воскообразного твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 3,11-2,98 (м, 1H), 2,78 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,69 (с, 6H), 2,07 (ушир. д, J=13,9 Гц, 4H), 2,02-1,86 (м, 2H), 1,92 (с, 6H), 1,79-1,67 (м, 1H), 1,53-1,35 (м, 2H), 1,20-1,05 (м, 2H).
Пример 1009
6-Бром-N-(1R,4R)-4-((диметиламино)метил)циклогексил)-3-(метилсульфонил)хинолин-4-амин
Следуя общему способу C, 6-бром-4-хлор-3-(метилсульфонил)хинолин (6,5 г, 20 ммоль) подвергали взаимодействию с гидрохлоридом (1R,4R)-4-((диметиламино)метил)циклогексанамина (6,0 г, 26 ммоль) с получением желаемого продукта (5,7 г, 64%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: ESI MS m/z 440 [C19H26BrN3O2S+ H]+.
Пример 1010
1-(6-Бром-4-((транс-4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)пропан-1-он
В суспензию 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)пропан-1-она (500 мг, 1,67 ммоль) в диоксане (10 мл) и ДМФ (4 мл) добавляли транс-4-((диметиламино)метил)циклогексанамин, двойная соль уксусной кислоты, (583 мг, 2,11 ммоль) и Cs2CO3 (3,27 г, 10,0 ммоль). Полученную суспензию затем нагревали до температуры 90°C и перемешивали в течение 5,5 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Раствор далее промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и потом насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Очистка путем колоночной хроматографии (силикагель, 0-10% метанол/дихлорметан) приводила к получению желаемого продукта (403 мг, 58%) в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,79 (д, J=8,4 Гц, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,27 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,83-7,67 (м, 2H), 4,01-3,88 (м, 1H), 3,08 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,24 (с, 6H), 2,21-2,12 (м, 2H), 1,98 (д, J=13,4 Гц, 2H), 1,61-1,42 (м, 3H), 1,25 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,19-1,00 (м, 2H).
Пример 1011
1-(6-Бром-4-((транс-4-(диметиламино)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)пропан-1-он
Следуя общему способу C, 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)пропан-1-он (800 мг, 2,68 ммоль) подвергали взаимодействию с дигидрохлоридом транс-N1,N1-диметилциклогексан-1,4-диамина (692 мг, 3,21 ммоль) с получением желаемого продукта (629 мг, 58%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,77 (ушир. д, J=8,1 Гц, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,27 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,84-7,68 (м, 2H), 4,05-3,89 (м, 1H), 3,08 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,33 (с, 6H), 2,33-2,23 (м, 2H), 2,12-1,99 (м, 2H), 1,63-1,31 (м, 4H), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 1012
1-(6-Бром-4-((4-((диметиламино)метил)фенил)амино)хинолин-3-ил)пропан-1-он
Следуя общему способу C, 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)пропан-1-он (750 мг, 2,51 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-(диметиламинометил)анилином (377 мг, 2,51 ммоль) с получением желаемого продукта (889 мг, 86%) в виде твердого вещества желтого цвета. APCI MS m/z 412 [C21H22BrN3O + H]+.
Пример 1013
транс-4-((трет-Бутоксикарбонил)амино)циклогексил)метилметансульфонат
В суспензию трет-бутил (транс-4-(гидроксиметил)циклогексил)карбамата (5,05 г, 22 ммоль) в дихлорметане (70 мл) добавляли триэтиламин (3,8 мл, 27,3 ммоль). Полученную суспензию охлаждали до температуры 0°C и добавляли по каплям метансульфонилхлорид (1,78 мл, 23 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 час. Раствор затем разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Очистка путем колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат/гексан) приводила к получению желаемого продукта (6,65 г, 98%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 4,39 (ушир. с, 1H), 4,03 (д, J=7,5 Гц, 1H), 3,39 (ушир. с, 1H), 3,00 (с, 3H), 2,13-2,00 (м, 2H), 1,93-1,79 (м, 2H), 1,79-1,62 (м, 1H), 1,20-1,02 (м, 4H).
Пример 1014
трет-Бутил (транс-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексил)карбамат
В суспензию транс-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)метилметансульфоната (1,84 г, 6,0 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) добавляли K2CO3 (1,66 г, 12 ммоль) и KI (600 мг, 3,6 ммоль). Добавляли по каплям пирролидин (5,01 мл, 60 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 85°C в течение 16 час. Раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали смесью CHCl3/изопропанол (3:1). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Очистка путем колоночной хроматографии (силикагель, 0-20% метанол/дихлорметан) приводила к получению желаемого продукта (1,28 г, 76%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI MS m/z 283 [C16H30N2O2 + H]+
Пример 1015
трет-Бутил (транс-4-(((R)-3-фторпирролидин-1-ил)метил)циклогексил)карбамат
В суспензию транс-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)метилметансульфоната (942 мг, 3,07 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляли K2CO3 (1,27 г, 9,21 ммоль) и KI (100 мг, 0,60 ммоль). Добавляли гидрохлорид (R)-3-фторпирролидина (385 мг, 3,07 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 50°C в течение 72 час. Раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Очистка путем колоночной хроматографии (силикагель, 0-20% метанол/дихлорметан) приводила к получению желаемого продукта (265 мг, 29%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI MS m/z 301 [C16H29FN2O2 + H]+
Пример 1016
Дигидрохлорид транс-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексанамина
В раствор трет-бутил (транс-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексил)карбамата (1,28 г, 4,53 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли 6н водный раствор HCl (6 мл) и воду (6 мл), и реакционную смесь нагревали при температуре 65°C в течение 3 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали с получением желаемого продукта (1,2 г, >99%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ESI MS m/z 183 [C11H22FN2 + H]+
Пример 1017
трет-Бутил (цис-4-((диметиламино)метил)-4-гидроксициклогексил)карбамат
В раствор диметиламина (33% в этаноле, 7 мл) добавляли трет-бутил цис-1-оксаспиро[2,5]октан-6-илкарбамат (700 мг, 3,08 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 час и концентрировали с получением желаемого продукта (840 мг, 100%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI MS m/z 273 [C14H28N2O3 + H]+
Пример 1018
цис-4-Амино-1-((диметиламино)метил)циклогексанол
В раствор HCl (2,0 M в диэтиловом эфире, 10 мл, 20 ммоль) добавляли трет-бутил (цис-4-((диметиламино)метил)-4-гидроксициклогексил)карбамат (840 мг, 3,08 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 час и концентрировали. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл) и 1 M водный раствор гидроксида натрия (50 мл), и полученный раствор экстрагировали смесью CHCl3/изопропанол (3:1). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и упаривали с получением желаемого продукта (90 мг, 12%) в виде полутвердого вещества белого цвета. ESI MS m/z 173 [C9H20N2O + H]+
Пример 1019
трет-Бутил (1-(диметиламино)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)карбамат
В раствор трет-бутил (1-оксо-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)карбамата (371 мг, 1,5 ммоль) в диметиламине (2,0 M раствор в ТГФ, 5 мл, 10 ммоль) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (636 мг, 3,0 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 час, разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Очистка путем колоночной хроматографии (силикагель, 0-20% метанол/дихлорметан) приводила к получению желаемого продукта (225 мг, 54%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ESI MS m/z 277 [C16H24N2O2 + H]+
Пример 1020
Дигидрохлорид N1,N1-диметил-2,3-дигидро-1H-инден-1,5-диамина
Следуя общему способу A-1, трет-бутил (1-(диметиламино)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)карбамат (225 мг, 0,814 ммоль) подвергали взаимодействию с 6н водной HCl (2 мл) с получением желаемого продукта в виде твердого вещества светло-коричневого цвета, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ESI MS m/z 177 [C11H16N2 + H]+
Пример 1021
трет-Бутил (транс-4-(2-(диметиламино)этил)циклогексил)карбамат
В суспензию трет-бутил (транс-4-(2-аминоэтил)циклогексил)карбамата (970 мг, 4 ммоль) и параформальдегида (360 мг, 12 ммоль) в метаноле (40 мл) добавляли цианборгидрид натрия (754 мг, 12 ммоль) и уксусную кислоту (1 капля). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 час, разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали смесью CHCl3/изопропанол (3:1). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Очистка путем колоночной хроматографии (силикагель, 0-20% метанол/дихлорметан) приводила к получению желаемого продукта (336 мг, 31%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI MS m/z 271 [C15H30N2O2 + H]+
Пример 1022
трет-Бутил метил(1-(5-нитропиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)карбамат
В раствор трет-бутил метил(пирролидин-3-ил)карбамата (1,00 г, 5,0 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли триэтиламин (0,70 мл, 5,0 ммоль) и 2-хлор-5-нитропиридин (500 мг, 3,15 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 час, разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Очистка путем колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат/гексан) приводила к получению желаемого продукта (1,02 г, 100%) в виде твердого вещества желтого цвета. ESI MS m/z 323 [C15H22N4O4 + H]+
Пример 1023
трет-Бутил (1-(5-аминопиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамат
В раствор трет-бутил метил(1-(5-нитропиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)карбамата (1,02 г, 3,2 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли Pd/C (10 масс. %, 500 мг). Реакционную смесь перемешивали под давлением водорода в 1 атм в течение 16 час, фильтровали через целит и упаривали с получением желаемого продукта (940 мг, 100%) в виде масла красного цвета. ESI MS m/z 293 [C15H24N4O2 + H]+
Пример 1024
трет-Бутил метил(1-(5-нитропиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)карбамат
В раствор трет-бутил метил(пиперидин-3-ил)карбамата (1,00 г, 4,67 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли триэтиламин (0,70 мл, 5,0 ммоль) и 2-хлор-5-нитропиридин (500 мг, 3,1 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 час, разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Очистка путем колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат/гексан) приводила к получению желаемого продукта (1,03 г, 99%) в виде твердого вещества желтого цвета. ESI MS m/z 337 [C16H24N4O4 + H]+
Пример 1025
трет-Бутил (1-(5-аминопиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)(метил)карбамат
В раствор трет-бутил метил(1-(5-нитропиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)карбамата (1,03 г, 3,1 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли Pd/C (10 масс. %, 500 мг). Реакционную смесь перемешивали под давлением водорода в 1 атм в течение 16 час, фильтровали через целит и упаривали с получением желаемого продукта (902 мг, 96%) в виде масла красного цвета. ESI MS m/z 307 [C16H26N4O2 + H]+
Пример 1026
трет-Бутил (транс-4-((диметил-d6-амино)метил)циклогексил)карбамат
В суспензию транс-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)метилметансульфоната (307 мг, 1,0 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляли KI (332 мг, 2,0 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (1,78 мл, 10 ммоль) и, наконец, гидрохлорид диметил-d6-амина (350 мг, 4,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при температуре 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщ. водным раствором NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и упаривали с получением желаемого продукта (236 мг, 90%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. ESI MS m/z 263 [C14H22D6N2O2 + H]+
Пример 1027
1-(6-Бром-4-((транс-4-((диметил-d6-амино)метил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)этанон
В раствор трет-бутил (транс-4-((диметил-d6-амино)метил)циклогексил)карбамата (750 мг, 2,85 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли воду (5 мл) и HCl (6,0 M в H2O, 5,0 мл, 30 ммоль), и реакционную смесь нагревали при температуре 65°C в течение 2 час. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали, и остаток растворяли в диоксане (40 мл) с последующим добавлением N,N-диизопропилэтиламина (5,0 мл, 28,7 ммоль), K2CO3 (1,0 г, 7,24 ммоль) и 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)этанона (0,59 г, 2,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 100°C в течение 16 час, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщ. водным раствором NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и упаривали с получением желаемого продукта (273 мг, 33%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ESI MS m/z 410 [C20H20D6BrN3O + H]+
Пример 1028
1-(6-Бром-4-((1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)амино)хинолин-3-ил)этанон
Следуя общему способу C, 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)этанон (285 мг, 1,0 ммоль) подвергали взаимодействию с 1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-амином (0,30 г, 1,66 ммоль) с получением желаемого продукта (223 мг, 52%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. ESI MS m/z 428 [C20H22BrN5O + H]+
Пример 1029
трет-Бутил (1-(5-((3-ацетил-6-бромхинолин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)(метил)карбамат
Следуя общему способу C, 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)этанон (285 мг, 1,0 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил (1-(5-аминопиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)(метил)карбаматом (442 мг, 1,45 ммоль) с получением желаемого продукта (446 мг, 80%) в виде твердого вещества оранжевого-красного цвета. ESI MS m/z 554 [C27H32BrN5O3 + H]+
Пример 1030
трет-Бутил (1-(5-((6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)(метил)карбамат
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (310 мг, 1,0 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил (1-(5-аминопиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)(метил)карбаматом (460 мг, 1,51 ммоль) с получением желаемого продукта (590 мг, 100%) в виде твердого вещества оранжевого-красного цвета. ESI MS m/z 580 [C29H34BrN5O3 + H]+
Пример 1031
1-(6-Бром-4-((1-(1-метилпирролидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)амино)хинолин-3-ил)этанон
Следуя общему способу C, 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)этанон (285 мг, 1,0 ммоль) подвергали взаимодействию с 1-(1-метилпирролидин-3-ил)-1H-пиразол-4-амином (0,28 г, 1,68 ммоль) с получением желаемого продукта (360 мг, 87%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. ESI MS m/z 414 [C19H20BrN5O + H]+
Пример 1032
трет-Бутил (1-(5-((3-ацетил-6-бромхинолин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамат
Следуя общему способу C, 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)этанон (285 мг, 1,0 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил (1-(5-аминопиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)(метил)карбаматом (440 мг, 1,50 ммоль) с получением желаемого продукта (273 мг, 51%) в виде твердого вещества оранжевого цвета. ESI MS m/z 540 [C26H30BrN5O3 + H]+
Пример 1033
трет-Бутил (1-(5-((6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамат
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (310 мг, 1,0 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил (1-(5-аминопиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)(метил)карбаматом (500 мг, 1,71 ммоль) с получением желаемого продукта (350 мг, 62%) в виде твердого вещества оранжевого-красного цвета. ESI MS m/z 566 [C28H32BrN5O3 + H]+
Пример 1034
1-(6-Бром-4-((транс-4-(2-(диметиламино)этил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)этанон
Следуя общему способу A-1, трет-бутил (транс-4-(2-(диметиламино)этил)циклогексил)карбамат (336 мг, 1,24 ммоль) подвергали взаимодействию с 6н водной HCl (2 мл) с получением вязкого бесцветного масла. Масло растворяли в диоксане (10 мл) и ДМФ (5 мл) с последующим добавлением 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)этанона (285 мг, 1,0 ммоль), K2CO3 (0,55 г, 4,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,0 мл, 5,8 ммоль), и полученную суспензию нагревали при температуре 100°C в течение 16 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщ. водн. NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Очистка путем колоночной хроматографии (силикагель, 0-20% метанол/дихлорметан) приводила к получению желаемого продукта (227 мг, 54%) в виде твердого вещества светло-желтого-коричневого цвета. ESI MS m/z 418 [C21H28BrN3O + H]+
Пример 1035
трет-Бутил 4-((транс-4-((3-ацетил-6-бромхинолин-4-ил)амино)циклогексил)метил)пиперазин-1-карбоксилат
В раствор ((транс-4-((3-ацетил-6-бромхинолин-4-ил)амино)циклогексил)метилметансульфоната (300 мг, 0,66 ммоль) и трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (566 мг, 3,0 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) и диоксане (5 мл) добавляли KI (500 мг, 3,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,60 мл, 3,44 ммоль), и реакционную смесь нагревали при температуре 70°C в течение 16 час. Раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщ. водн. NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали путем колоночной хроматографии (силикагель, 0-20% метанол/дихлорметан) с получением желаемого продукта (248 мг, 69%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ESI MS m/z 545 [C27H37BrN4O3 + H]+
Пример 1036
1-(6-Бром-4-((1-(диметиламино)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)амино)хинолин-3-ил)этанон
Следуя общему способу C, 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)этанон (256 мг, 0,90 ммоль) подвергали взаимодействию с дигидрохлоридом N1,N1-диметил-2,3-дигидро-1H-инден-1,5-диамина (0,814 ммоль) с получением желаемого продукта (19 мг, 5,5%) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета. ESI MS m/z 424 [C22H22BrN3O + H]+
Пример 1037
(6-Бром-4-((цис-4-((диметиламино)метил)-4-гидроксициклогексил)амино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (155 мг, 0,5 ммоль) подвергали взаимодействию с цис-4-амино-1-((диметиламино)метил)циклогексанолом (90 мг, 0,37 ммоль) с получением желаемого продукта (72 мг, 44%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ESI MS m/z 446 [C22H28BrN3O2 + H]+
Пример 1038
трет-Бутил (транс-4-(4-((6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)циклогексил)карбамат
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (310 мг, 1,0 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил (цис-4-(4-амино-1H-пиразол-1-ил)циклогексил)карбаматом (610 мг, 2,18 ммоль) с получением желаемого продукта (90 мг, 16%) в виде твердого вещества желтого цвета. ESI MS m/z 554 [C27H32BrN5O3 + H]+
Пример 1039
(6-Бром-4-((транс-4-(((R)-3-фторпирролидин-1-ил)метил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
В раствор трет-бутил (транс-4-(((R)-3-фторпирролидин-1-ил)метил)циклогексил)карбамата (265 мг, 0,88 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляли 6н водный раствор HCl (6 мл) и воду (6 мл), и реакционную смесь нагревали при температуре 65°C в течение 3 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и 1M водным раствором гидроксида натрия (50 мл) и экстрагировали смесью CHCl3/изопропанол (3:1). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением полутвердого вещества белого цвета. Остаток растворяли в диоксане с последующим добавлением (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанона (225 мг, 0,724 ммоль), K2CO3 (415 мг, 3,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,39 мл, 3,0 ммоль), и полученную суспензию нагревали при температуре 80°C в течение 16 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщ. водн. NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Очистка путем колоночной хроматографии (силикагель, 0-20% метанол/дихлорметан) приводила к получению желаемого продукта (180 мг, 52%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ESI MS m/z 474 [C24H29BrFN3O + H]+
Пример 1040
(6-Бром-4-((транс-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (466 мг, 1,5 ммоль) подвергали взаимодействию с дигидрохлоридом транс-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексанамина (847 мг, 3,0 ммоль) с получением желаемого продукта (180 мг, 52%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ESI MS m/z 456 [C24H30BrN3O + H]+
Пример 1041
(6-Бром-4-((транс-4-(гидроксиметил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (1,16 г, 3,75 ммоль) подвергали взаимодействию с (транс-4-аминоциклогексил)метанолом (726 мг, 5,61 ммоль) с получением желаемого продукта (1,23 г, 81%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI MS m/z 403 [C20H23BrN2O2 + H]+
Пример 1042
(транс-4-((6-Бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)метилметансульфонат
В суспензию (6-бром-4-((транс-4-(гидроксиметил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанона (1,23 г, 3,05 ммоль) в дихлорметане (60 мл) добавляли триэтиламин (2,09 мл, 15 ммоль) и по каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,35 мл, 4,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 час. Затем раствор разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Очистка путем колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат/гексан) приводила к получению желаемого продукта (0,98 г, 67%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI MS m/z 481 [C21H25BrN2O4S + H]+
Пример 1043
(6-Бром-4-((транс-4-((3-метоксипирролидин-1-ил)метил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
В раствор (транс-4-((6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)метилметансульфоната (362 мг, 0,75 ммоль) и гидрохлорида 3-метоксипирролидина (410 мг, 2,98 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляли K2CO3 (1,24 г, 9 ммоль) и KI (300 мг, 1,81 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,5 мл, 2,9 ммоль), и реакционную смесь нагревали при температуре 50°C в течение 16 час и 80°C в течение 24 час. Раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщ. водн. NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали путем колоночной хроматографии (силикагель, 0-20% метанол/дихлорметан) с получением желаемого продукта (155 мг, 42%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ESI MS m/z 486 [C25H32BrN3O2 + H]+
Пример 1044
(6-Бром-4-((транс-4-((3-гидроксипирролидин-1-ил)метил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
В раствор (транс-4-((6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)метилметансульфоната (362 мг, 0,75 ммоль) и 3-гидроксипирролидина (262 мг, 3,0 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (1,0 мл, 5,8 ммоль), и реакционную смесь нагревали при температуре 80°C в течение 16 час. Раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщ. водн. NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали путем колоночной хроматографии (силикагель, 0-20% метанол/дихлорметан) с получением желаемого продукта (174 мг, 49%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ESI MS m/z 472 [C24H30BrN3O2 + H]+
Пример 1045
(6-Бром-4-((транс-4-(((2-гидроксиэтил)(метил)амино)метил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
В раствор (транс-4-((6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)метилметансульфоната (361 мг, 0,75 ммоль) и 2-(метиламино)этанола (0,30 мл, 3,75 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (1,0 мл, 5,8 ммоль), и реакционную смесь нагревали при температуре 70°C в течение 16 час. Раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Очистка путем колоночной хроматографии (силикагель, 0-20% метанол/дихлорметан) приводила к получению желаемого продукта (150 мг, 43%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ESI MS m/z 460 [C23H30BrN3O2 + H]+
Пример 1046
(6-Бром-4-((транс-4-((метиламино)метил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Суспензию (транс-4-((6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)метилметансульфоната (175 мг, 0,36 ммоль) в метиламине (2,0 M раствор в ТГФ, 4,0 мл, 8,0 ммоль) в герметично закрытом сосуде нагревали в условиях микроволнового излучения при температуре 120°C в течение 2 час. Раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (C18 силикагель, 10-90% метанол/вода с 0,05% ТФУ). Остаток подвергали элюированию через колонку с ионообменной смолой (используя метанол и 7н аммиак в метаноле) с получением желаемого продукта (42 мг, 28%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI MS m/z 416 [C21H26BrN3O + H]+
Пример 1047
трет-Бутил (транс-4-((6-бром-3-бутирилхинолин-4-ил)амино)циклогексил)карбамат
Следуя общему способу B, 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)бутан-1-он (470 мг, 1,50 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил (транс-4-аминоциклогексил)карбаматом (643 мг, 3 ммоль) с получением желаемого продукта (498 мг, 68%) в виде твердого вещества светло-оранжевого цвета. ESI MS m/z 490 [C24H32BrN3O3 + H]+
Пример 1048
1-(6-Бром-4-((4-((диметиламино)метил)фенил)амино)хинолин-3-ил)бутан-1-он
Следуя общему способу C, 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)бутан-1-он (470 мг, 1,50 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-((диметиламино)метил)анилином (451 мг, 3 ммоль) с получением желаемого продукта (402 мг, 63%) в виде твердого вещества желтого цвета. ESI MS m/z 426 [C22H24BrN3O + H]+
Пример 1049
1-(6-Бром-4-((4-((диметиламино)метил)фенил)амино)хинолин-3-ил)этанон
Следуя общему способу C, 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)этанон (500 мг, 1,76 ммоль) подвергали взаимодействию с гидрохлоридом 4-((диметиламино)метил)анилина (479 мг, 2,56 ммоль) с получением желаемого продукта (491 мг, 70%) в виде твердого вещества желтого цвета. ESI MS m/z 398 [C20H20BrN3O + H]+
Пример 1050
1-(6-Бром-4-((транс-4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)этанон
Следуя общему способу C, 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)этанон (256 мг, 0,90 ммоль) подвергали взаимодействию с дигидрохлоридом транс-4-((диметиламино)метил)циклогексанамина (320 мг, 1,40 ммоль) с получением желаемого продукта (149 мг, 70%) в виде твердого вещества светло-оранжевого цвета. ESI MS m/z 404 [C20H26BrN3O + H]+
Пример 1051
6-Бром-N-(4-((диметиламино)метил)фенил)-3-(метилсульфонил)хинолин-4-амин
В суспензию 6-бром-4-хлор-3-(метилсульфонил)хинолина (250 мг, 0,78 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляли 4-((диметиламино)метил)циклогексанамин (233 мг, 1,55 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,42 мл, 2,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 90°C в течение 4 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Очистка путем колоночной хроматографии (силикагель, 0-20% метанол/дихлорметан) приводила к получению желаемого продукта (225 мг, 66%) в виде твердого вещества желтого цвета. ESI MS m/z 434 [C29H20BrN3O2 + H]+
Пример 1052
1-(6-Бром-4-((4-(пирролидин-1-илметил)фенил)амино)хинолин-3-ил)этанон
Следуя общему способу C, 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)этанон (285 мг, 1,00 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-(пирролидин-1-илметил)анилином (374 мг, 1,50 ммоль) с получением желаемого продукта (182 мг, 43%) в виде твердого вещества светло-оранжевого цвета. ESI MS m/z 424 [C22H22BrN3O + H]+
Пример 1053
6-Бром-4-((транс-4-(диметиламино)циклогексил)амино)хинолин-3-карбонитрил
Следуя общему способу C, 6-бром-4-хлорхинолин-3-карбонитрил (262 мг, 0,98 ммоль) подвергали взаимодействию с дигидрохлоридом транс-N1,N1-диметилциклогексан-1,4-диамина (422 мг, 1,96 ммоль) с получением желаемого продукта (56 мг, 15%) в виде твердого вещества желтого цвета. ESI MS m/z 373 [C18H21BrN4 + H]+
Пример 1054
трет-Бутил 4-(5-((6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-ил)амино)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (311 мг, 1,0 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил 4-(5-аминопиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилатом (419 мг, 1,5 ммоль) с получением желаемого продукта (215 мг, 39%) в виде твердого вещества желтого цвета. ESI MS m/z 553 [C26H29BrN6O3 + H]+
Пример 1055
трет-Бутил 4-(4-((6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (311 мг, 1,0 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил 4-(4-амино-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилатом (400 мг, 1,5 ммоль) с получением желаемого продукта (441 мг, 82%) в виде твердого вещества желтого цвета. ESI MS m/z 540 [C26H30BrN5O3 + H]+
Пример 402
трет-Бутил транс-4-(диметиламино)циклогексилкарбамат
В раствор трет-бутил транс-4-аминоциклогексилкарбамата (750 мг, 3,50 ммоль), параформальдегида (318 мг, 10,5 ммоль) и цианборгидрида натрия (660 мг, 13,5 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли уксусную кислоту (каталитическое количество), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 час. Реакционную смесь гасили водой, и слои разделяли. pH водного слой устанавливали равным 10, используя 1M водный раствор гидроксида натрия, затем экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением желаемого продукта (805 мг, 95%) в виде твердого вещества белого цвета: ESI MS m/z 243 [C13H26N2O2 + H]+.
Пример 403
транс-N1,N1-Диметилциклогексан-1,4-диамин
В раствор трет-бутил транс-4-(диметиламино)циклогексилкарбамата (805 мг, 3,33 ммоль) добавляли ТФУ (5 мл), и реакционную смесь нагревали при температуре 75°C в течение 18 час. Реакционную смесь концентрировали, и остаток подвергали элюированию через колонку с ионообменной смолой (используя метанол и 7н аммиак в метаноле) с получением желаемого продукта в виде свободного основания (400 мг, 85%) в виде масла оранжевого цвета: ESI MS m/z 143 [C8H18N2 + H]+.
Пример 404
трет-Бутил 1-(3-аминоадамантан)карбамат
В смесь дигидрохлорида 1,3-диаминоадамантана (500 мг, 2,09 ммоль) и карбоната натрия (1,10 г, 10,5 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (10 мл) при температуре 0°C порциями добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (450 мг, 2,09 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 18 час, разбавляли метиленхлоридом и слои разделяли. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением желаемого продукта (420 мг, 76%) в виде твердого вещества белого цвета: ESI MS m/z 267 [C15H26N2O2 + H]+.
Пример 405
трет-Бутил [транс-4-(диметиламино)циклогексил]метилкарбамат
В раствор трет-бутил [транс-4-аминоциклогексил]метилкарбамата (1,15 г, 5,00 ммоль), параформальдегида (454 мг, 15,0 ммоль) и цианборгидрида натрия (940 мг, 15,0 ммоль) в метаноле (40 мл) добавляли уксусную кислоту (каталитическое количество), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 час. Реакционную смесь гасили водой и концентрировали для удаления метанола. pH водного слой устанавливали равным 10 с помощью 1 M водного раствора гидроксида натрия, затем экстрагировали метиленхлоридом. Органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением желаемого продукта (1,23 г, 96%) в виде вязкого масла: ESI MS m/z 257 [C14H28N2O2 + H]+.
Пример 406
транс-4-(Аминометил)-N,N-диметилциклогексанамин
Следуя общему способу A-1, трет-бутил [транс-4-(диметиламино)циклогексил]метилкарбамат (1,23 г, 4,80 ммоль) подвергали взаимодействию с 3M соляной кислотой (10 мл) с получением желаемого продукта (1,15 г, >99%) в виде твердого вещества белого цвета: ESI MS m/z 230 [C9H20N2 + H]+.
Пример 407
трет-Бутил транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексилкарбамат
В раствор трет-бутил транс-4-(аминометил)циклогексилкарбамата (1,02 г, 4,47 ммоль), параформальдегида (407 мг, 13,4 ммоль) и цианборгидрида натрия (842 мг, 13,4 ммоль) в метаноле (40 мл) добавляли уксусную кислоту (каталитическое количество), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 час. Реакционную смесь гасили водой и концентрировали для удаления метанола. pH водного слоя устанавливали равным 10 с помощью 1 M водного раствора гидроксида натрия, затем экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением желаемого продукта (1,1 г, 96%) в виде масла: ESI MS m/z 257 [C14H28N2O2 + H]+.
Пример 408
транс-4-[(Диметиламино)метил]циклогексанамин
Следуя общему способу A-1, трет-бутил транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексилкарбамат (1,1 г, 4,30 ммоль) подвергали взаимодействию с 3 M соляной кислотой (10 мл) с получением желаемого продукта (1,0 г, >99%) в виде стеклообразного вещества: ESI MS m/z 230 [C9H20N2 + H]+.
Пример 409
трет-Бутил транс-4-(пирролидин-1-ил)циклогексилкарбамат
Перемешиваемый раствор трет-бутил транс-4-аминоциклогексилкарбамата (2,0 г, 9,33 ммоль), 1,4-дибромбутана (1,33 мл, 11,2 ммоль) и гидрокарбоната калия (4,67 г, 46,7 ммоль) в ДМФ (90 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляли водным раствором хлорида лития и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фракции высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта (399 мг, 16%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: ESI MS m/z 269 [C15H28N2O2 + H]+.
Пример 410
Гидрохлорид транс-4-(пирролидин-1-ил)циклогексанамина
В раствор трет-бутил транс-4-(пирролидин-1-ил)циклогексилкарбамата (399 мг, 1,44 ммоль) в ТГФ (12 мл) добавляли 6н водный раствор HCl (6 мл) и воду (6 мл), и реакционную смесь нагревали при температуре 65°C в течение 18 час. Реакционную смесь охлаждали и упаривали с получением желаемого продукта (350 мг, >99%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: ESI MS m/z 169 [C10H20N2 + H]+.
Пример 411
трет-Бутил транс-4-[6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат
Следуя общему способу B, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (581 мг, 1,87 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил транс-4-аминоциклогексилкарбаматом (865 мг, 4,00 ммоль) с получением желаемого продукта (525 мг, 56%): ESI MS m/z 488 [C24H30BrN3O3 + H]+.
Пример 412
(6-Бром-4-{4-[(диметиламино)метил]пиперидин-1-ил}хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу B, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (211 мг, 0,680 ммоль) подвергали взаимодействию с N,N-диметил-1-(пиперидин-4-ил)метанамином (97 мг, 0,680 ммоль) с получением желаемого продукта (160 мг, 46%) в виде стеклообразного вещества желтого цвета: ESI MS m/z 417 [C21H26BrN3O + H]+.
Пример 413
трет-Бутил 8-[6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-ил]-2,8-диазаспиро[4,5]декан-2-карбоксилат
Следуя общему способу B, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (200 мг, 0,640 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил 2,8-диазаспиро[4,5]декан-2-карбоксилатом (169 мг, 0,704 ммоль) с получением желаемого продукта (240 мг, 73%) в виде пены желтого цвета: ESI MS m/z 514 [C26H32BrN3O3 + H]+.
Пример 414
трет-Бутил цис-4-[6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат
Следуя общему способу B, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (200 мг, 0,640 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил цис-4-аминоциклогексилкарбаматом (164 мг, 0,767 ммоль) с получением желаемого продукта (259 мг, 83%) в виде твердого вещества коричневого цвета: ESI MS m/z 489 [C24H30BrN3O3 + H]+.
Пример 415
[6-Бром-4-(1-метилпиперидин-4-иламино)хинолин-3-ил](циклопропил)метанон
Следуя общему способу B, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (510 мг, 1,64 ммоль) подвергали взаимодействию с 1-метилпиперидин-4-амином (375 мг, 3,28 ммоль) с получением желаемого продукта (552 мг, 87%) в виде твердого вещества коричневого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9,12 (с, 1H), 8,38 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=8,9, 2,1 Гц, 1H), 7,79-7,71 (м, 1H), 4,20-3,97 (м, 1H), 2,93-2,69 (м, 3H), 2,47-2,19 (м, 5H), 2,19-2,03 (м, 2H), 1,86-1,60 (м, 2H), 1,32-1,16 (м, 2H), 1,16-1,00 (м, 2H).
Пример 416
{6-Бром-4-[4-(диэтиламино)циклогексиламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу B, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (1,01 г, 3,25 ммоль) подвергали взаимодействию с N1,N1-диэтилциклогексан-1,4-диамином (660 мг, 3,90 ммоль) с получением желаемого продукта (1,12 г, 78%) в виде воскообразного вещества желтого цвета: ESI MS m/z 523 [C23H30BrN3O + H]+.
Пример 417
(6-Бром-4-{4-[1-(диметиламино)этил]пиперидин-1-ил}хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу B, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (300 мг, 0,965 ммоль) подвергали взаимодействию с N,N-диметил-1-(пиперидин-4-ил)этанамином (332 мг, 1,45 ммоль) с получением желаемого продукта (264 мг, 63%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,78 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 7,95-7,80 (м, 2H), 3,57-3,39 (м, 2H), 3,21 3,05 (м, 2H), 2,59-2,42 (м, 2H), 2,31 (с, 6H), 2,11-1,97 (м, 1H), 1,89 (д, J=12,4 Гц, 1H), 1,80-1,67 (м, 1H), 1,68-1,49 (м, 2H), 1,36-1,16 (м, 4H), 1,06 (д, J=6,6 Гц, 3H).
Пример 418
{6-Бром-4-[(1-метилпиперидин-4-ил)метиламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу B, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (0,880 г, 2,83 ммоль) подвергали взаимодействию с (1-метилпиперидин-4-ил)метанамином (435 мг, 3,39 ммоль) с получением желаемого продукта (970 мг, 85%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,87 (с, 1H), 9,22 (с, 1H), 8,36 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=8,9, 2,0 Гц, 1H), 3,69 (дд, J=6,4, 5,2 Гц, 2H), 2,93 (д, J=11,4 Гц, 2H), 2,79-2,60 (м, 1H), 2,31 (с, J=9,0 Гц, 3H), 2,01 (т, J=11,7 Гц, 2H), 1,89 (д, J=12,7 Гц, 2H), 1,76-1,60 (м, 1H), 1,53-1,30 (м, 2H), 1,30-1,17 (м, 2H), 1,10-0,95 (м, 2H).
Пример 419
трет-Бутил 4-{2-[6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]этил}пиперазин-1-карбоксилат
Следуя общему способу B, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (940 мг, 3,03 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил 4-(2-аминоэтил)пиперазин-1-карбоксилатом (830 мг, 86%) с получением желаемого продукта в виде твердого вещества оранжевого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,69 (с, 1H), 9,21 (с, 1H), 8,39 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=8,9, 2,0 Гц, 1H), 3,87 (дд, J=11,1, 5,5 Гц, 2H), 3,49 (т, J=4,9 Гц, 4H), 2,76-2,59 (м, 3H), 2,50 (т, J=4,9 Гц, 4H), 1,47 (с, J=11,3 Гц, 9H), 1,32-1,16 (м, 2H), 1,10-0,95 (м, 2H).
Пример 420
трет-Бутил 4-{[6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]метил}пиперидин-1-карбоксилат
Следуя общему способу B, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (500 мг, 1,60 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил 4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилатом (516 мг, 2,41 ммоль) с получением желаемого продукта (80 мг, >99%) в виде пены оранжевого цвета: ESI MS m/z 489 [C24H30BrN3O3 + H]+.
Пример 421
{6-Бром-4-[транс-4-(диметиламино)циклогексиламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу B, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (870 мг, 2,80 ммоль) подвергали взаимодействию с транс-N1,N1-диметилциклогексан-1,4-диамином (400 мг, 2,80 ммоль) с получением желаемого продукта (398 мг, 36%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9,12 (с, 1H), 8,41 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,85 (дд, J=8,9, 2,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,10-3,84 (м, 1H), 2,93-2,70 (м, 1H), 2,56-2,40 (м, 1H), 2,37 (с, 6H), 2,25 (д, J=12,0 Гц, 2H), 2,05 (д, J=11,4 Гц, 2H), 1,62-1,31 (м, 4H), 1,31-1,01 (м, 4H).
Пример 422
{6-Бром-4-[4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-ил]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу B, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (210 мг, 0,680 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-(пирролидин-1-илметил)пиперидином (229 мг, 1,36 ммоль) с получением желаемого продукта (210 мг, 70%) в виде полутвердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 443 [C23H28BrN3O + H]+.
Пример 423
трет-Бутил 4-[6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]адамантилкарбамат
Следуя общему способу B, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (326 мг, 1,05 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил 1-(3-аминоадамантан)карбаматом (420 мг, 1,58 ммоль) с получением желаемого продукта (230 мг, 40%) в виде пены желтого цвета: ESI MS m/z 541 [C23H26BrN3O + H]+.
Пример 424
(6-Бром-4-{[транс-4-(диметиламино)циклогексил]метиламино}хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (537 мг, 1,73 ммоль) подвергали взаимодействию с транс-4-(аминометил)-N,N-диметилциклогексанамином (595 мг, 2,60 ммоль) с получением желаемого продукта (440 мг, 59%) в виде твердого вещества белого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CH3OD) δ 9,13 (с, 1H), 8,48 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=9,0, 2,0 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,9 Гц, 1H), 3,65 (д, J=6,4 Гц, 2H), 2,91-2,67 (м, 1H), 2,41-2,18 (м, 7H), 1,99 (д, J=10,1 Гц, 4H), 1,67 (д, J=3,3 Гц, 1H), 1,43-0,99 (м, 8H).
Пример 425
{6-Бром-4-[транс-4-{(диметиламино)метил}циклогексиламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (560 мг, 1,80 ммоль) подвергали взаимодействию с транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексанамином (620 мг, 2,70 ммоль) с получением желаемого продукта (335 мг, 43%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9,12 (с, 1H), 8,41 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=8,9, 2,1 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,12-3,84 (м, 1H), 2,91-2,72 (м, 1H), 2,42-2,26 (м, J=6,6 Гц, 8H), 2,21 (д, J=11,6 Гц, 2H), 1,94 (д, J=12,1 Гц, 2H), 1,75-1,59 (м, 1H), 1,59-1,35 (м, 2H), 1,25-0,98 (м, 6H).
Пример 426
{6-Бром-4-[4-(морфолинометил)пиперидин-1-ил]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу B, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (144 мг, 0,460 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-(пиперидин-4-илметил)морфолином (102 мг, 0,552 ммоль) с получением желаемого продукта (177 мг, 84%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 458 [C23H28BrN3O2 + H]+.
Пример 427
(6-Бром-4-{4-[(диметиламино)метил]фениламино}хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (320 мг, 1,03 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-[(диметиламино)метил]анилином (210 мг, 1,54 ммоль) с получением желаемого продукта (218 мг, 50%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 425 [C22H22BrN3O + H]+.
Пример 428
{6-Бром-4-[транс-4-(пирролидин-1-ил)циклогексиламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (220 мг, 0,708 ммоль) подвергали взаимодействию с гидрохлоридом транс-4-(пирролидин-1-ил)циклогексанамина (350 мг, 2,08 ммоль) с получением желаемого продукта (75 мг, 24%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: ESI MS m/z 442 [C23H28BrN3O + H]+.
Пример 429
{6-Бром-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу B, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (155 мг, 0,500 ммоль) подвергали взаимодействию с 3-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-1-амином (183 мг, 1,00 ммоль) с получением желаемого продукта (102 мг, 45%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета: ESI MS m/z 457 [C23H29BrN4O + H]+.
Пример 430
трет-Бутил транс-4-(6-бром-3-изобутирилхинолин-4-иламино)циклогексилкарбамат
Следуя общему способу B, 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)-2-метилпропан-1-он (10 г, 32,0 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил транс-4-аминоциклогексилкарбаматом (10,3 г, 48,0 ммоль) с получением желаемого продукта (12,8 г, 81%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: ESI MS m/z 491 [C24H32BrN3O3 + H]+.
Пример 431
1-{6-Бром-4-[4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-ил]хинолин-3-ил}-2-метилпропан-1-он
Следуя общему способу B, 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)-2-метилпропан-1-он (250 мг, 0,800 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-(пирролидин-1-илметил)пиперидином (168 мг, 1,00 ммоль) с получением желаемого продукта (243 мг, 68%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 444 [C23H30BrN3O + H]+.
Пример 432
N1-[6-Бром-3-(метилсульфонил)хинолин-4-ил]-N4,N4-диэтилциклогексан-1,4-диамин
Следуя общему способу B, 6-бром-4-хлор-3-(метилсульфонил)хинолин (161 мг, 0,500 ммоль) подвергали взаимодействию с N1,N1-диэтилциклогексан-1,4-диамином (170 мг, 1,00 ммоль) с получением желаемого продукта (197 мг, 87%) в виде твердого вещества белого цвета: ESI MS m/z 454 [C20H28BrN3O2S + H]+.
Пример 433
1-{1-[6-Бром-3-(метилсульфонил)хинолин-4-ил]пиперидин-4-ил}-N,N-диметилэтанамин
Следуя общему способу B, 6-бром-4-хлор-3-(метилсульфонил)хинолин (100 мг, 0,311 ммоль) подвергали взаимодействию с N,N-диметил-1-(пиперидин-4-ил)этанамином (229 мг, 1,00 ммоль) с получением желаемого продукта (93 мг, 68%) в виде твердого вещества белого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,24 (с, 1H), 8,50 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,11-7,93 (м, 2H), 3,67-3,55 (м, 2H), 3,44 (с, 3H), 3,34 (с, 2H), 2,75-2,62 (м, 1H), 2,46 (с, 6H), 2,07-1,96 (м, 1H), 1,90 (д, J=12,3 Гц, 2H), 1,73-1,53 (м, 2H), 1,15 (д, J=6,6 Гц, 3H).
Пример 434
трет-Бутил транс-4-(3-ацетил-6-бромхинолин-4-иламино)циклогексилкарбамат
Следуя общему способу B, 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)этанон (420 мг, 1,48 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил транс-4-аминоциклогексилкарбаматом (642 мг, 3,00 ммоль) с получением желаемого продукта (550 мг, 80%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: ESI MS m/z 462 [C22H28BrN3O3 + H]+.
Пример 435
1-(6-Бром-4-{4-[(диметиламино)метил]пиперидин-1-ил}хинолин-3-ил)этанон
Следуя общему способу B, 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)этанон (160 мг, 0,560 ммоль) подвергали взаимодействию с N,N-диметил-1-(пиперидин-4-ил)метанамином (172 мг, 0,800 ммоль) с получением желаемого продукта (17,7 мг, 8%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: ESI MS m/z 390 [C19H24BrN3O + H]+.
Пример 436
1-{6-Бром-4-[4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-ил]хинолин-3-ил}этанон
Следуя общему способу B, 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)этанон (200 мг, 0,703 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-(пирролидин-1-илметил)пиперидином (168 мг, 1,00 ммоль) с получением желаемого продукта (233 мг, 80%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 416 [C21H26BrN3O + H]+.
Пример 437
1-{6-Бром-4-[4-(диэтиламино)циклогексиламино]хинолин-3-ил}этанон
Следуя общему способу B, 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)этанон (116 мг, 0,408 ммоль) подвергали взаимодействию с N1,N1-диэтилциклогексан-1,4-диамином (138 мг, 0,812 ммоль) с получением желаемого продукта (157 мг, 51%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: ESI MS m/z 418 [C21H28BrN3O + H]+.
Пример 438
трет-Бутил транс-4-{6-бром-3-(3-метилбутаноил)хинолин-4-иламино}циклогексилкарбамат
Следуя общему способу B, 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)-3-метилбутан-1-он (309 мг, 0,950 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил транс-4-аминоциклогексилкарбаматом (407 мг, 1,90 ммоль) с получением желаемого продукта (267 мг, 56%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 504 [C20H26BrN3O + H]+.
Пример 439
1-{6-Бром-4-[транс-4-(диметиламино)циклогексиламино]хинолин-3-ил}-3-метилбутан-1-он
Следуя общему способу B, 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)-3-метилбутан-1-он (44 мг, 0,14 ммоль) подвергали взаимодействию с транс-N1,N1-диметилциклогексан-1,4-диамином (92 мг, 0,43 ммоль) с получением желаемого продукта (13 мг, 21%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: ESI MS m/z 433 [C22H30BrN3O + H]+.
Пример 440
трет-Бутил транс-4-{6-бром-3-(циклопропанкарбонил)-7-фторхинолин-4-иламино}циклогексилкарбамат
Следуя общему способу B, (6-бром-4-хлор-7-фторхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (350 мг, 1,06 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил транс-4-аминоциклогексилкарбаматом (270 мг, 1,27 ммоль) с получением желаемого продукта (400 мг, 75%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,67 (д, J=8,3 Гц, 1H), 9,22 (с, 1H), 8,32 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,62 (д, J=9,5 Гц, 1H), 4,42 (с, 1H), 3,91 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,52 (с, 1H), 2,75-2,56 (м, 1H), 2,18 (т, J=13,4 Гц, 4H), 1,72-1,62 (м, 1H), 1,59-1,50 (м, 2H), 1,45 (с, 9H), 1,30-1,18 (м, 3H), 1,13-1,01 (м, 2H).
Пример 441
{6-Бром-4-[транс-4-(диметиламино)циклогексиламино]-7-фторхинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлор-7-фторхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (297 мг, 0,900 ммоль) подвергали взаимодействию с транс-N1,N1-диметилциклогексан-1,4-диамином (290 мг, 1,35 ммоль) с получением желаемого продукта (212 мг, 54%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: ESI MS m/z 435 [C21H25BrFN3O + H]+.
Пример 442
[4-Хлор-6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)хинолин-3-ил](циклопропил)метанон
В суспензию (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанона (104 мг, 0,320 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (23 мг, 0,03 ммоль) и Cs2CO3 (0,95 мл, 1,0 M в H2O) в диоксане (5 мл) добавляли 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол (109 мг, 0,384 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с помощью газообразного N2, и сосуд герметично закрывали и нагревали при температуре 40°C в течение 18 час. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и фильтровали. Раствор концентрировали и подвергали хроматографии на колонке (силикагель, гексан/этилацетат) с получением желаемого продукта (21 мг, 13%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,91 (с, 1H), 8,43 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,19 (т, J=7,5 Гц, 1H), 8,10-7,91 (м, 1H), 7,36 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,13 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,03 (с, 1H), 4,04 (с, 3H), 2,77-2,50 (м, 1H), 1,50-1,37 (м, 2H), 1,35-1,10 (м, 2H).
Пример 1056
1-(6-Бром-4-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино)хинолин-3-ил)этанон
Следуя общему способу B, 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)этанон (200 мг, 0,704 ммоль) подвергали взаимодействию с 6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амином (163 мг, 0,845 ммоль) с получением желаемого продукта (90 мг, 29%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 440, [C21H22BrN5O + H]+
Пример 1057
{6-Бром-4-[(1R,4R)-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу B, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (300 мг, 0,967 ммоль) подвергали взаимодействию с (1R,4R)-4-((диметиламино)метил)циклогексанамином (153 мг, 1,16 ммоль) с получением желаемого продукта (220 мг, 53%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 431, [C22H28BrN3O + H]+
Пример 1058
2-(((1R,4R)-4-(6-Бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)циклогексил)метил)(метил)амино)ацетонитрил
Следуя общему способу B, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (200 мг, 0,645 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-(((1R,4R)-4-аминоциклогексил)метил)(метил)амино)ацетонитрилом (140 мг, 0,774 ммоль) с получением желаемого продукта (100 мг, 34%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 455, [C23H27BrN4O+ H]+
Пример 1059
(6-Бром-4-(4-((диметиламино)метил)фениламино)-7-фторхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу B, (6-бром-4-хлор-7-фторхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (328 мг, 1,00 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-(((1R,4R)-4-аминоциклогексил)метил)(метил)амино)ацетонитрилом (180 мг, 1,2 ммоль) с получением желаемого продукта (150 мг, 34%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: ESI MS m/z 442, [C22H21BrFN3O+ H]+
Пример 1060
трет-Бутил (1R,4R)-4-(3-ацетил-6-бромхинолин-4-иламино)циклогексил(метил)карбамат
Следуя общему способу B, 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)этанон (300 мг, 1,06 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил (1R,4R)-4-аминоциклогексил(метил)карбаматом (362 мг, 1,59 ммоль) с получением желаемого продукта (250 мг, 47%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 501, [C25H32BrN3O3 + H]+
Пример 1061
трет-Бутил 4-(5-(3-ацетил-6-бромхинолин-4-иламино)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Следуя общему способу B, 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)этанон (300 мг, 1,06 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил 4-(5-аминопиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилатом (495 мг, 1,59 ммоль) с получением желаемого продукта (250 мг, 44%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 527, [C24H27BrN6O3 + H]+
Пример 1062
трет-Бутил 4-(5-(3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Следуя общему способу D, трет-бутил 4-(5-(3-ацетил-6-бромхинолин-4-иламино)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (60 мг, 0,114 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (46 мг, 0,171 ммоль) с получением желаемого продукта (50 мг, 74%) в виде твердого вещества оранжевого цвета: ESI MS m/z 593, [C30H30ClFN6O4 + H]+
Пример 1063
1-(6-Бром-4-(1R,4R)-4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)-2-метилпропан-1-он
Следуя общему способу B, 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)-2-метилпропан-1-он (604 мг, 1,93 ммоль) подвергали взаимодействию с (1R,4R)-4-((диметиламино)метил)циклогексанамином (882 мг, 3,87 ммоль) с получением желаемого продукта (224 мг, 27%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 432, [C22H30BrN3O + H]+
Пример 1064
1-(6-Бром-4-(4-((диметиламино)метил)фениламино)хинолин-3-ил)-2-метилпропан-1-он
Следуя общему способу B, 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)-2-метилпропан-1-он (604 мг, 1,93 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-((диметиламино)метил)анилином (882 мг, 3,87 ммоль) с получением желаемого продукта (224 мг, 27%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 432, [C22H30BrN3O + H]+
Пример 1065
трет-Бутил 1-(5-(3-ацетил-6-бромхинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат
Следуя общему способу B, 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)этанон (194 мг, 0,681 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил 1-(5-аминопиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбаматом (210 мг, 0,821 ммоль) с получением желаемого продукта (205 мг, 55%) в виде твердого вещества коричневого цвета: ESI MS m/z 540, [C26H30BrN5O3 + H]+
Пример 1066
трет-Бутил 1-(5-(3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат
Следуя общему способу D, трет-бутил 1-(5-(3-ацетил-6-бромхинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат (60 мг, 0,110 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (48 мг, 0,166 ммоль) с получением желаемого продукта (52 мг, 76%) в виде твердого вещества коричневого цвета: ESI MS m/z 622, [C32H33Cl2N5O4 + H]+
Пример 1067
трет-Бутил 4-(5-(3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Следуя общему способу D, трет-бутил 4-(5-(3-ацетил-6-бромхинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (55 мг, 0,104 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (36 мг, 0,125 ммоль) с получением желаемого продукта (65 мг, 72%) в виде масла зеленого цвета: ESI MS m/z 608, [C31H31Cl2N5O4 + H]+
Пример 1068
1-(6-Бром-4-(1R,4R)-4-(гидроксиметил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)этанон
Следуя общему способу B, 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)этанон (1,4 г, 4,89 ммоль) подвергали взаимодействию с (1R,4R)-4-аминоциклогексил)метанолом (970 мг, 5,87 ммоль) с получением желаемого продукта (877 мг, 48%) в виде твердого вещества коричневого цвета: ESI MS m/z 377, [C18H21BrN2O2 + H]+
Пример 1069
1-(6-Бром-4-(1R,4R)-4-((3-гидроксипирролидин-1-ил)метил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)этанон
В раствор 1-(6-бром-4-(1R,4R)-4-(гидроксиметил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)этанона (210 мг, 0,550 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли триэтиламин (229 мкл, 1,65 ммоль) и метансульфонилхлорид (64 мкл, 0,835 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 час. В реакционную смесь добавляли пирролидин-3-ол (222 мкл, 2,75 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре 85°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью флеш хроматографии с получением предполагаемого продукта (150 мг, 61%) в виде твердого вещества коричневого цвета. ESI MS m/z 446, [C22H28BrN3O2 + H]+
Пример 170
1-(6-Бром-4-(1R,4R)-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)этанон
В раствор 1-(6-бром-4-(1R,4R)-4-(гидроксиметил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)этанона (200 мг, 0,530 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли триэтиламин (216 мкл, 1,59 ммоль) и метансульфонилхлорид (60 мкл, 0,795 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 час. В реакционную смесь добавляли пирролидин (213 мкл, 2,65 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре 85°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью флеш хроматографии с получением предполагаемого продукта (127 мг, 56%) в виде твердого вещества коричневого цвета. ESI MS m/z 430, [C22H28BrN3O + H]+
Пример 1071
(1R,4R)-4-(3-Ацетил-6-бромхинолин-4-иламино)циклогексил)метилметансульфонат
В раствор 1-(6-бром-4-(1R,4R)-4-(гидроксиметил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)этанона (1,0 г, 2,65 ммоль) в дихлорметане (70 мл) добавляли триэтиламин (1,1 мл, 7,95 ммоль) и метансульфонилхлорид (306 мкл, 3,97 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 час. Полученную реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью флеш хроматографии с получением предполагаемого продукта (990 мг, 82%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ESI MS m/z 455, [C19H23BrN2O4S + H]+
Пример 1072
1-(6-Бром-4-(1R,4R)-4-((диэтиламино)метил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)этанон
В 5 мл ДМФ объединяли (1R,4R)-4-(3-ацетил-6-бромхинолин-4-иламино)циклогексил)метилметансульфонат (200 мг, 0,437 ммоль) с диэтиламином (95 мг, 1,31 ммоль) в присутствии триэтиламина (183 мкл, 1,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 20 час в герметически закрытой пробирке. Полученную реакционную смесь разбавляли 50 мл этилацетата или смесью CHCl3/изопропанол 3:1 и промывали насыщенным солевым раствором (2×50 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали до остатка оранжевого цвета. Продукт очищали с помощью флеш хроматографии с получением предполагаемого продукта (120 мг, 63%) в виде твердого вещества желтого цвета. ESI MS m/z 432, [C22H30BrN3O+ H]+
Пример 1073
1-(6-Бром-4-(1R,4R)-4-(((R)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)этанон
В раствор ((1R,4R)-4-(3-ацетил-6-бромхинолин-4-иламино)циклогексил)метилметансульфоната (350 мг, 0,765 ммоль) и (R)-пирролидин-2-илметанола (400 мг, 3,82 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли триэтиламин (531 мкл, 3,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 20 час в герметически закрытой пробирке. Полученную реакционную смесь разбавляли 50 мл этилацетата или смесью CHCl3/изопропанол 3:1 и промывали насыщенным солевым раствором (2×50 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали до остатка оранжевого цвета. Продукт очищали с помощью флеш хроматографии с получением предполагаемого продукта (314 мг, 89%) в виде твердого вещества желтого цвета. ESI MS m/z 460, [C23H30BrN3O2+ H]+
Пример 1074
трет-Бутил 1-((1R,4R)-4-(3-ацетил-6-бромхинолин-4-иламино)циклогексил)метил)пиперидин-3-илкарбамат
В раствор (1R,4R)-4-(3-ацетил-6-бромхинолин-4-иламино)циклогексил)метилметансульфоната (350 мг, 0,765 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли трет-бутил пиперидин-3-илкарбамат (460 мг, 2,29 ммоль) и триэтиламин (318 мкл, 2,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 20 час в герметически закрытой пробирке. Полученную реакционную смесь разбавляли 50 мл этилацетата или смесью CHCl3/изопропанол 3:1 и промывали насыщенным солевым раствором (2×50 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали до остатка оранжевого цвета. Продукт очищали с помощью флеш хроматографии с получением предполагаемого продукта (238 мг, 55%) в виде твердого вещества желтого цвета. ESI MS m/z 559, [C28H39BrN4O3+ H]+
Пример 1075
1-(6-Бром-4-(1R,4R)-4-((этил(метил)амино)метил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)этанон
В раствор (1R,4R)-4-(3-ацетил-6-бромхинолин-4-иламино)циклогексил)метилметансульфоната (300 мг, 0,656 ммоль) добавляли N-метилэтанамин (190 мг, 3,28 ммоль) и триэтиламин (331 мкл, 3,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 20 час в герметически закрытой пробирке. Полученную реакционную смесь разбавляли 50 мл этилацетата или смесью CHCl3/изопропанол 3:1 и промывали насыщенным солевым раствором (2×50 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали до остатка оранжевого цвета. Продукт очищали с помощью флеш хроматографии с получением предполагаемого продукта (206 мг, 75%) в виде твердого вещества желтого цвета. ESI MS m/z 418, [C21H28BrN3O + H]+
Пример 1076
трет-Бутил 1-(5-(6-бром-3-пропионилхинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат
Следуя общему способу B, 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)пропан-1-он (235 мг, 0,792 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил 1-(5-аминопиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбаматом (348 мг, 1,19 ммоль) с получением желаемого продукта (94 мг, 21%) в виде твердого вещества оранжевого цвета: ESI MS m/z 554, [C27H32BrN5O3 + H]+
Пример 1077
1-(6-Бром-4-(1R,4R)-4-(гидроксиметил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)пропан-1-он
Следуя общему способу B, 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)пропан-1-он (894 мг, 3,0 ммоль) подвергали взаимодействию с (1R,4R)-4-аминоциклогексил)метанолом (633 мг, 4,89 ммоль) с получением желаемого продукта (630 мг, 53%) в виде твердого продукта желтого цвета: ESI MS m/z 391, [C19H23BrN2O2 + H]+
Пример 1078
(1R,4R)-4-(6-Бром-3-пропионилхинолин-4-иламино)циклогексил)метилметансульфонат
В раствор 1-(6-бром-4-(1R,4R)-4-(гидроксиметил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)пропан-1-она (630 мг, 1,6 ммоль) и триэтиламина (670 мкл, 4,8 ммоль) в 20 мл дихлорметана добавляли по каплям метансульфонилхлорид (186 мкл, 2,4 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 час. Полученную реакционную смесь упаривали до масла желтого цвета и очищали с помощью флеш хроматографии с получением предполагаемого продукта (591 мг, 78%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI MS m/z 469, [C20H25BrN2O4S + H]+
Пример 1079
1-(6-Бром-4-(1R,4R)-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)пропан-1-он
В раствор (1R,4R)-4-(6-бром-3-пропионилхинолин-4-иламино)циклогексил)метилметансульфоната (295 мг, 0,629 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли N-метилэтанамин (223 мг, 3,14 ммоль) и триэтиламин (436 мкл, 3,14 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 20 час в герметически закрытой пробирке. Полученную реакционную смесь разбавляли 50 мл этилацетата или смесью CHCl3/изопропанол 3:1 и промывали насыщенным солевым раствором (2×50 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали до остатка оранжевого цвета. Продукт очищали с помощью флеш хроматографии с получением предполагаемого продукта (210 мг, 75%) в виде твердого вещества желтого цвета. ESI MS m/z 444, [C23H30BrN3O + H]+
Пример 1080
трет-Бутил (1R,4R)-4-(3-ацетил-6-бромхинолин-4-иламино)циклогексилкарбамат
Следуя общему способу B, 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)этанон (425 мг, 1,49 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил (1R,4R)-4-аминоциклогексилкарбаматом (400 мг, 1,87 ммоль) с получением желаемого продукта (501 мг, 73%) в виде твердого продукта желтого цвета: ESI MS m/z 462, [C22H28BrN3O3 + H]+
Пример 1081
1-(4-(1R,4R)-4-Аминоциклогексиламино)-6-бромхинолин-3-ил)этанон
Следуя общему способу A-1, использование трет-бутил (1R,4R)-4-(3-ацетил-6-бромхинолин-4-иламино)циклогексилкарбамата (501 мг, 1,08 ммоль) приводило к получению желаемого продукта (450 мг, 96%) в виде твердого продукта белого цвета: ESI MS m/z 362, [C17H20BrN3O + H]+
Пример 1081
N-(1R,4R)-4-(3-Ацетил-6-бромхинолин-4-иламино)циклогексил)-2-(диметиламино)ацетамид
Раствор 2-(диметиламино)уксусной кислоты (58 мг, 0,568 ммоль) и HATU (215 мг, 0,568 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин с последующим добавлением N,N-диизопропилэтиламина (443 мкл, 2,73 ммоль) и 1-(4-(1R,4R)-4-аминоциклогексиламино)-6-бромхинолин-3-ил)этанона (210 мг, 0,474 ммоль), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 час. Полученную реакционную смесь разбавляли 50 мл смеси CHCl3/изопропанол 3:1 и промывали 5% раствором LiCl (2×50 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали до остатка оранжевого цвета. Продукт очищали с помощью флеш хроматографии (MeOH/CH2Cl2) с получением предполагаемого продукта (102 мг, 48%) в виде твердого вещества желтого цвета. ESI MS m/z 447, [C21H27BrN4O2 + H]+
Пример 1082
трет-Бутил 1-(1R,4R)-4-(3-ацетил-6-бромхинолин-4-иламино)циклогексиламино)-1-оксопропан-2-илкарбамат
Раствор 2-(трет-бутоксикарбониламино)пропановой кислоты (153 мг, 0,812 ммоль) и HATU (308 мг, 0,812 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин с последующим добавлением N,N-диизопропилэтиламина (650 мкл, 3,38 ммоль) и 1-(4-(1R,4R)-4-аминоциклогексиламино)-6-бромхинолин-3-ил)этанона (300 мг, 0,677 ммоль), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 час. Полученную реакционную смесь разбавляли 50 мл смеси CHCl3/изопропанол 3:1 и промывали 5%-ным раствором LiCl (2×50 мл) и водой (50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали до остатка оранжевого цвета. Продукт очищали с помощью флеш хроматографии (MeOH/CH2Cl2) с получением предполагаемого продукта (140 мг, 38%) в виде твердого вещества желтого цвета. ESI MS m/z 533, [C25H33BrN4O4 + H]+
Пример 1083
(S)-трет-Бутил 2-((1R,4S)-4-(3-ацетил-6-бромхинолин-4-иламино)циклогексилкарбамоил)пирролидин-1-карбоксилат
Раствор (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (174 мг, 0,812 ммоль) и HATU (308 мг, 0,812 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин с последующим добавлением N,N-диизопропилэтиламина (650 мкл, 3,38 ммоль) и 1-(4-(1R,4R)-4-аминоциклогексиламино)-6-бромхинолин-3-ил)этанона (300 мг, 0,677 ммоль), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 час. Полученную реакционную смесь разбавляли 50 мл смеси CHCl3/изопропанол 3:1 и промывали 5%-ным раствором LiCl (2×50 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали до остатка оранжевого цвета. Продукт очищали с помощью флеш хроматографии (MeOH/CH2Cl2) с получением предполагаемого продукта (273 мг, 72%) в виде твердого вещества желтого цвета. ESI MS m/z 559, [C27H35BrN4O4 + H]+
Пример 1084
(S)-трет-Бутил 2-((1R,4S)-4-(3-ацетил-6-бромхинолин-4-иламино)циклогексилкарбамоил)пирролидин-1-карбоксилат
Раствор (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (174 мг, 0,812 ммоль) и HATU (308 мг, 0,812 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин с последующим добавлением N,N-диизопропилэтиламина (650 мкл, 3,38 ммоль) и 1-(4-((1R,4R)-4-аминоциклогексиламино)-6-бромхинолин-3-ил)этанона (300 мг, 0,677 ммоль), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 час. Полученную реакционную смесь разбавляли 50 мл смеси CHCl3/изопропанол 3:1 и промывали 5%-ным раствором LiCl (2×50 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали до остатка оранжевого цвета. Продукт очищали с помощью флеш хроматографии (MeOH/CH2Cl2) с получением предполагаемого продукта (273 мг, 72%) в виде твердого вещества желтого цвета. ESI MS m/z 559, [C27H35BrN4O4 + H]+
Пример 1085
(S)-трет-Бутил 1-(5-(6-бром-3-пропионилхинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат
Следуя общему способу C, 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)пропан-1-он (301 мг, 1,02 ммоль) подвергали взаимодействию с (S)-трет-бутил 1-(5-аминопиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбаматом (600 мг, 2,05 ммоль) с получением желаемого продукта (168 мг, 30%) в виде полутвердого вещества фиолетового цвета: ESI MS m/z 554 [C27H32BrN5O3+ H]+.
Пример 1086
трет-Бутил 1-(5-аминопиридин-2-ил)пиперидин-4-илкарбамат
Следуя общему способу H, 2-хлор-5-нитропиридин (500 мг, 3,1 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил пиперидин-4-илкарбаматом (695 мг, 3,5 ммоль) с последующим восстановлением и получением желаемого продукта (744 мг, 80%) в виде твердого вещества фиолетового цвета: ESI MS m/z 293 [C15H24N4O2 + H]+.
Пример 1087
трет-Бутил 1-(5-аминопиримидин-2-ил)пиперидин-4-илкарбамат
Следуя общему способу H, 2-хлор-5-нитропиримидин (500 мг, 3,1 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил пиперидин-4-илкарбаматом (683 мг, 3,5 ммоль) с последующим восстановлением и получением желаемого продукта (792 мг, 87%) в виде твердого вещества фиолетового цвета: ESI MS m/z 294 [C14H23N5O2 + H]+.
Пример 1088
трет-Бутил 1-(5-аминопиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат
Следуя общему способу H, 2-хлор-5-нитропиридин (500 мг, 3,1 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил пиперидин-3-илкарбаматом (695 мг, 3,5 ммоль) с последующим восстановлением и получением желаемого продукта (847 мг, 93%) в виде твердого вещества фиолетового цвета: ESI MS m/z 293 [C15H24N4O2 + H]+.
Пример 1089
трет-Бутил 1-(5-аминопиримидин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат
Следуя общему способу H, 2-хлор-5-нитропиримидин (500 мг, 3,1 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил пиперидин-3-илкарбаматом (683 мг, 3,5 ммоль) с последующим восстановлением и получением желаемого продукта (762 мг, 84%) в виде твердого вещества фиолетового цвета: ESI MS m/z 294 [C14H23N5O2 + H]+.
Пример 1090
(S)-трет-Бутил 1-(5-аминопиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат
Следуя общему способу H, 2-хлор-5-нитропиридин (500 мг, 3,1 ммоль) подвергали взаимодействию с (S)-трет-бутил пиперидин-4-илкарбаматом (695 мг, 3,5 ммоль) с последующим восстановлением и получением желаемого продукта (945 мг, колич.) в виде твердого вещества фиолетового цвета: ESI MS m/z 293 [C15H24N4O2 + H]+.
Пример 1091
(R)-трет-Бутил 1-(5-аминопиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат
Следуя общему способу H, 2-хлор-5-нитропиридин (500 мг, 3,1 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил пиперидин-4-илкарбаматом (695 мг, 3,5 ммоль) с последующим восстановлением и получением желаемого продукта (872 мг, 96%) в виде твердого вещества фиолетового цвета: ESI MS m/z 293 [C15H24N4O2 + H]+.
Пример 1092
трет-Бутил 1-(5-аминопиридин-2-ил)пирролидин-3-илкарбамат
Следуя общему способу H, 2-хлор-5-нитропиридин (500 мг, 3,1 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил пирролидин-3-илкарбаматом (931 мг, 5 ммоль) с последующим восстановлением и получением желаемого продукта (813 мг, 94%) в виде твердого вещества фиолетового цвета: ESI MS m/z 279 [C14H22N4O2 + H]+.
Пример 1093
трет-Бутил 1-(5-аминопиримидин-2-ил)пирролидин-3-илкарбамат
Следуя общему способу H, 2-хлор-5-нитропиримидин (500 мг, 3,1 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил пирролидин-3-илкарбаматом (632 мг, 3,5 ммоль) с последующим восстановлением и получением желаемого продукта (565 мг, 65%) в виде твердого вещества фиолетового цвета: ESI MS m/z 280 [C13H21N5O2 + H]+.
Пример 1094
трет-Бутил 3-(5-аминопиридин-2-иламино)пиперидин-1-карбоксилат
Следуя общему способу H, 2-хлор-5-нитропиридин (500 мг, 3,1 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил 3-аминопиперидин-1-карбоксилатом (695 мг, 3,5 ммоль) с последующим восстановлением и получением желаемого продукта (337 мг, 35%) в виде твердого вещества фиолетового цвета: ESI MS m/z 293 [C15H24N4O2 + H]+.
Пример 1095
трет-Бутил 3-(5-аминопиридин-2-иламино)пирролидин-1-карбоксилат
Следуя общему способу H, 2-хлор-5-нитропиридин (500 мг, 3,1 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилатом (632 мг, 3,5 ммоль) с последующим восстановлением и получением желаемого продукта (407 мг, 47%) в виде твердого вещества фиолетового цвета: ESI MS m/z 279 [C14H22N4O2 + H]+.
Пример 1096
1-(5-Аминопиридин-2-ил)пирролидин-3-ол
Следуя общему способу H, 2-хлор-5-нитропиридин (500 мг, 3,1 ммоль) подвергали взаимодействию с пирролидин-3-олом (330 мг, 3,5 ммоль) с последующим восстановлением и получением желаемого продукта (440 мг, 52%) в виде твердого вещества фиолетового цвета: ESI MS m/z 180 [C9H13N3O + H]+.
Пример 1097
6-(3-(Диметиламино)пирролидин-1-ил)пиридин-3-амин
Следуя общему способу H, 2-хлор-5-нитропиридин (500 мг, 3,1 ммоль) подвергали взаимодействию с N,N-диметилпирролидин-3-амином (400 мг, 3,5 ммоль) с последующим восстановлением и получением желаемого продукта (360 мг, 56%) в виде твердого вещества фиолетового цвета: ESI MS m/z 207 [C11H18N4 + H]+.
Пример 1098
2-(5-Аминопиридин-2-иламино)этанол
Следуя общему способу H, 2-хлор-5-нитропиридин (500 мг, 3,1 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-аминоэтанолом (213 мг, 3,5 ммоль) с последующим восстановлением и получением желаемого продукта (306 мг, 65%) в виде твердого вещества фиолетового цвета: ESI MS m/z 154 [C7H11N3O + H]+.
Пример 1099
N2-(2-(Диметиламино)этил)пиридин-2,5-диамин
Следуя общему способу H, 2-хлор-5-нитропиридин (500 мг, 3,1 ммоль) подвергали взаимодействию с N1,N1-диметилэтан-1,2-диамином (308 мг, 3,5 ммоль) с последующим восстановлением и получением желаемого продукта (280 мг, 50%) в виде твердого вещества фиолетового цвета: ESI MS m/z 181 [C9H16N4 + H]+.
Пример 1100
6-(2-(Диметиламино)этокси)пиридин-3-амин
Следуя общему способу I, 2-хлор-5-нитропиридин (500 мг, 3,1 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-(диметиламино)этанолом (309 мг, 3,5 ммоль) с последующим восстановлением и получением желаемого продукта (340 мг, 61%) в виде твердого вещества фиолетового цвета: ESI MS m/z 182 [C9H15N3O + H]+.
Пример 1101
трет-Бутил 2-(5-аминопиридин-2-илокси)этилкарбамат
Следуя общему способу I, 2-хлор-5-нитропиридин (500 мг, 3,1 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил 2-гидроксиэтилкарбаматом (560 мг, 3,5 ммоль) с последующим восстановлением и получением желаемого продукта (410 мг, 52%) в виде твердого вещества фиолетового цвета: ESI MS m/z 254 [C12H19N3O3 + H]+.
Пример 1102
трет-Бутил 1-(4-аминопиридин-2-ил)пиперидин-4-илкарбамат
Следуя общему способу H, 2-хлор-4-нитропиридин (500 мг, 3,1 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил пиперидин-4-илкарбаматом (695 мг, 3,5 ммоль) с последующим восстановлением и получением желаемого продукта (300 мг, 33%) в виде твердого вещества фиолетового цвета: ESI MS m/z 293 [C15H24N4O2 + H]+.
Пример 1103
трет-Бутил 5-аминопиридин-2-илкарбамат
Раствор 5-нитропиридин-2-амина (500 мг, 3,5 ммоль) в ацетонитриле (10 мл), триэтиламин (2,5 эквив.) и диметиламинопиридин (0,05 эквив.) перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (1 эквив.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до полного завершения реакции (определено путем ВЭЖХ анализа). Реакционную смесь концентрировали, и остаток суспендировали в метаноле и фильтровали. В стеклянном автоклаве растворяли сырой продукт в тетрагидрофуране (0,1 M), дегазировали азотом и в смесь добавляли Pd/C (10%, 0,1 эквив.). Автоклав продували водородом (40 фунтов на кв. дюйм) и встряхивали при комнатной температуре до завершения восстановления, как определялось с помощью данных ВЭЖХ анализа. Давление понижали, и реакционную смесь фильтровали через слой из целита. Фильтрат концентрировали с получением желаемого продукта (437 мг, 60%) в виде твердого вещества белого цвета: ESI MS m/z 210 [C10H15N3O2 + H]+.
Пример 1104
4-(3-Метоксипирролидин-1-ил)циклогексанамин
Следуя общему способу I, гидрохлорид 3-метоксипирролидина (448 мг, 3,26 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил 4-оксоциклогексилкарбаматом (500 мг, 2,34 ммоль) с получением желаемого продукта (452 мг, 97%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 187 [C11H22N2O + H]+.
Пример 1105
(R)-4-(3-Фторпирролидин-1-ил)циклогексанамин
Следуя общему способу I, гидрохлорид (R)-3-фторпирролидина (407 мг, 3,26 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил 4-оксоциклогексилкарбаматом (500 мг, 2,34 ммоль) с получением желаемого продукта (200 мг, 51%) в виде бесцветного масла: ESI MS m/z 187 [C10H19FN2 + H]+.
Пример 1106
4-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)циклогексанамин
Следуя общему способу I, гидрохлорид 3,3-дифторпирролидина (468 мг, 3,26 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил 4-оксоциклогексилкарбаматом (500 мг, 2,34 ммоль) с получением желаемого продукта (507 мг, колич.) в виде бесцветного масла: ESI MS m/z 205 [C10H18F2N2 + H]+.
Пример 1107
трет-Бутил 1-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-4-илкарбамат
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (311 мг, 1 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил 1-(5-аминопиридин-2-ил)пиперидин-4-илкарбаматом (439 мг, 1,5 ммоль) с получением желаемого продукта (423 мг, 75%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 566 [C28H32BrN5O3 + H]+.
Пример 1108
трет-Бутил 1-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-илкарбамат
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (311 мг, 1 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил 1-(5-аминопиримидин-2-ил)пиперидин-4-илкарбаматом (440 мг, 1,5 ммоль) с получением желаемого продукта (374 мг, 66%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 567 [C27H31BrN6O3 + H]+.
Пример 1109
трет-Бутил 1-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-илпиперидин-3-илкарбамат
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (311 мг, 1 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил 1-(5-аминопиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбаматом (439 мг, 1,5 ммоль) с получением желаемого продукта (523 мг, 92%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 566 [C28H32BrN5O3 + H]+.
Пример 1110
трет-Бутил 1-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиримидин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (311 мг, 1 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил 1-(5-аминопиримидин-2-ил)пиперидин-3-илкарбаматом (440 мг, 1,5 ммоль) с получением желаемого продукта (462 мг, 80%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 567 [C27H31BrN6O3 + H]+.
Пример 1111
(S)-трет-Бутил 1-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (311 мг, 1 ммоль) подвергали взаимодействию с (S)-трет-бутил 1-(5-аминопиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбаматом (439 мг, 1,5 ммоль) с получением желаемого продукта (527 мг, 93%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 566 [C28H32BrN5O3 + H]+.
Пример 1112
(R)-трет-Бутил 1-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (311 мг, 1 ммоль) подвергали взаимодействию с (R)-трет-бутил 1-(5-аминопиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбаматом (439 мг, 1,5 ммоль) с получением желаемого продукта (516 мг, 91%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 566 [C28H32BrN5O3 + H]+.
Пример 1113
трет-Бутил 1-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пирролидин-3-илкарбамат
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (311 мг, 1 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил 1-(5-аминопиридин-2-ил)пирролидин-3-илкарбаматом (417 мг, 1,5 ммоль) с получением желаемого продукта (488 мг, 88%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 552 [C27H30BrN5O3 + H]+.
Пример 1114
трет-Бутил 1-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиримидин-2-ил)пирролидин-3-илкарбамат
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (311 мг, 1 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил 1-(5-аминопиримидин-2-ил)пирролидин-3-илкарбаматом (418 мг, 1,5 ммоль) с получением желаемого продукта (336 мг, 61%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 553 [C26H29BrN6O3 + H]+.
Пример 1115
трет-Бутил 3-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-иламино)пиперидин-1-карбоксилат
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (239 мг, 0,8 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил 3-(5-аминопиридин-2-иламино)пиперидин-1-карбоксилатом (337 мг, 1,1 ммоль) с получением желаемого продукта (300 мг, 69%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 566 [C28H32BrN5O3 + H]+.
Пример 1116
трет-Бутил 3-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-иламино)пирролидин-1-карбоксилат
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (311 мг, 1 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил 3-(5-аминопиридин-2-иламино)пирролидин-1-карбоксилатом (417 мг, 1,5 ммоль) с получением желаемого продукта (450 мг, 98%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 552 [C27H30BrN5O3 + H]+.
Пример 1117
(6-Бром-4-(6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-3-иламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (311 мг, 1 ммоль) подвергали взаимодействию с 1-(5-аминопиридин-2-ил)пирролидин-3-олом (269 мг, 1,5 ммоль) с получением желаемого продукта (234 мг, 51%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 453 [C22H21BrN4O2 + H]+.
Пример 1118
(6-Бром-4-(6-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)пиридин-3-иламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (311 мг, 1 ммоль) подвергали взаимодействию с 6-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)пиридин-3-амином (309 мг, 1,5 ммоль) с получением желаемого продукта (342 мг, 71%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 480 [C24H26BrN5O + H]+.
Пример 1119
(6-Бром-4-(6-(2-гидроксиэтиламино)пиридин-3-иламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (311 мг, 1 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-(5-аминопиридин-2-иламино)этанолом (230 мг, 1,5 ммоль) с получением желаемого продукта (287 мг, 67%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 427 [C20H19BrN4O2 + H]+.
Пример 1120
(6-Бром-4-(6-(2-(диметиламино)этиламино)пиридин-3-иламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (311 мг, 1 ммоль) подвергали взаимодействию с N2-(2-(диметиламино)этил)пиридин-2,5-диамином (270 мг, 1,5 ммоль) с получением желаемого продукта (300 мг, 66%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 454 [C22H24BrN5O + H]+.
Пример 1121
(6-Бром-4-(6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-иламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (311 мг, 1 ммоль) подвергали взаимодействию с 6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-амином (340 мг, 1,8 ммоль) с получением желаемого продукта (340 мг, 75%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 455 [C22H23BrN4O2 + H]+.
Пример 1122
трет-Бутил 2-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-илокси)этилкарбамат
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (311 мг, 1 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил 2-(5-аминопиридин-2-илокси)этилкарбаматом (380 мг, 1,5 ммоль) с получением желаемого продукта (332 мг, 63%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 527 [C25H27BrN4O4 + H]+.
Пример 1123
трет-Бутил 1-(4-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-4-илкарбамат
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (211 мг, 0,7 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил 1-(4-аминопиридин-2-ил)пиперидин-4-илкарбаматом (300 мг, 1 ммоль) с получением желаемого продукта (120 мг, 30%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 566 [C28H32BrN5O3 + H]+.
Пример 1124
(6-Бром-4-(4-(2-(диметиламино)этил)фениламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (311 мг, 1 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-(2-(диметиламино)этил)анилином (247 мг, 1,5 ммоль) с получением желаемого продукта (324 мг, 73%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 438 [C23H24BrN3O + H]+.
Пример 1125
(6-Бром-4-(3-((диметиламино)метил)фениламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (311 мг, 1 ммоль) подвергали взаимодействию с 3-((диметиламино)метил)анилином (226 мг, 1,5 ммоль) с получением желаемого продукта (343 мг, 810%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 424 [C22H22BrN3O + H]+.
Пример 1126
трет-Бутил 1-(5-(3-ацетил-6-бромхинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пирролидин-3-илкарбамат
Следуя общему способу C, 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)этанон (284 мг, 1 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил 1-(5-аминопиридин-2-ил)пирролидин-3-илкарбаматом (439 мг, 1,5 ммоль) с получением желаемого продукта (240 мг, 46%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 526 [C25H28BrN5O3 + H]+.
Пример 1127
трет-Бутил 1-(5-(6-бром-3-пропионилхинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пирролидин-3-илкарбамат
Следуя общему способу C, 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)пропан-1-он (298 мг, 1 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил 1-(5-аминопиридин-2-ил)пирролидин-3-илкарбаматом (439 мг, 1,5 ммоль) с получением желаемого продукта (332 мг, 61%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 540 [C26H30BrN5O3 + H]+.
Пример 1128
1-(6-Бром-4-(4-(2-(диметиламино)этил)фениламино)хинолин-3-ил)этанон
Следуя общему способу C, 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)этанон (285 мг, 1 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-(2-(диметиламино)этил)анилином (247 мг, 1,5 ммоль) с получением желаемого продукта (2284 мг, 55%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 412 [C21H22BrN3O + H]+.
Пример 1129
1-(6-Бром-4-(6-(2-(диметиламино)этиламино)пиридин-3-иламино)хинолин-3-ил)этанон
Следуя общему способу C, 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)этанон (284 мг, 1 ммоль) подвергали взаимодействию с N2-(2-(диметиламино)этил)пиридин-2,5-диамином (270 мг, 1,5 ммоль) с получением желаемого продукта (320 мг, 74%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 428 [C20H22BrN5O + H]+.
Пример 1130
(R)-(6-Бром-4-(4-(3-фторпирролидин-1-ил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (278 мг, 0,89 ммоль) подвергали взаимодействию с (R)-4-(3-фторпирролидин-1-ил)циклогексанамином (200 мг, 1,1 ммоль) с получением желаемого продукта (307 мг, 75%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 460 [C23H27BrFN3O + H]+.
Пример 1131
(6-Бром-4-(4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (311 мг, 1 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)циклогексанамином (306 мг, 1,5 ммоль) с получением желаемого продукта (218 мг, 46%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 478 [C23H26BrF2N3O + H]+.
Пример 1132
(6-Бром-4-(4-(3-метоксипирролидин-1-ил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (311 мг, 1 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-(3-метоксипирролидин-1-ил)циклогексанамином (297 мг, 1,5 ммоль) с получением желаемого продукта (210 мг, 45%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 472 [C24H30BrN3O2 + H]+.
Пример 1133
трет-Бутил 5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-илкарбамат
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (311 мг, 1 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил 5-аминопиридин-2-илкарбаматом (313 мг, 1,5 ммоль) с получением желаемого продукта (352 мг, 72%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 483 [C23H23BrN4O3 + H]+.
Пример 1134
трет-Бутил 2-(4-нитрофенил)пропан-2-илкарбамат
В раствор 2-(4-нитрофенил)пропан-2-амина (1,0 г, 4,62 ммоль) в диоксане (30 мл) при температуре 0°C добавляли насыщенный раствор Na2CO3 (10 мл) и ди-трет-бутил дикарбонат (1,95 г, 6,93 ммоль) в диоксане (5 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Диоксан удаляли в вакууме и полученную взвесь разбавляли водой, экстрагировали CH2Cl2, сушили Na2SO4 и концентрировали с получением сырого продукта (1,86 г) в виде твердого вещества оранжевого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,20-8,16 (м, 2H), 7,58-7,54 (м, 2H), 5,02 (с, 1H), 1,58 (с, 6H), 1,53 (с, 9H).
Пример 1135
трет-Бутил 2-(4-аминофенил)пропан-2-илкарбамат
В сосуд для работы под давлением помещали суспензию трет-бутил 2-(4-нитрофенил)пропан-2-илкарбамата (4,62 ммоль) в этаноле (20 мл) и палладий на угле (100 мг). Сосуд помещали в аппарат Парра, наполняли H2 (30 фунтов на кв. дюйм) и перемешивали в течение ночи. Сырой продукт фильтровали через целит, концентрировали и подвергали хроматографии (гексан:этилацетат) с получением желаемого продукта (420 мг, 36% за две стадии) в виде масла оранжево-красного цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,26-7,17 (м, 2H), 6,67-6,62 (м, 2H), 4,82 (с, 1H), 1,60 (с, 3H), 1,57 (с, 3H), 1,37 (с, 9H).
Пример 1136
2-(Диметиламино)-1-(4-нитрофенил)этанол
В раствор 2-амино-1-(4-нитрофенил)этанона (500 мг, 2,30 ммоль), параформальдегида (207 мг, 6,90 ммоль) и цианборгидрида натрия (433 мг, 6,90 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли уксусную кислоту (каталитическое количество), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 час. Реакционную смесь гасили водой и слои разделяли. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и подвергали хроматографии (CH2Cl2/MeOH) с получением желаемого продукта (164 мг, 34%) в виде масла оранжевого цвета: ESI MS m/z 211 [C10H14N2O3 + H]+.
Пример 1137
1-(4-Аминофенил)-2-(диметиламино)этанол
В сосуд для работы под давлением помещали суспензию 2-(диметиламино)-1-(4-нитрофенил)этанола (160 мг, 0,770 ммоль) в этаноле (10 мл) и никель Ренея (0,5 мл). Сосуд помещали в аппарат Парра, наполняли H2 (30 фунтов на кв. дюйм) и перемешивали в течение 4 час. Сырой продукт фильтровали через целит и концентрировали с получением сырого продукта (210 мг) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,11-7,09 (м, 2H), 6,71-6,69 (м, 2H), 4,61-4,70 (м, 1H), 2,61-2,58 (м, 1H), 2,40-2,32 (м, 1H), 2,31 (с, 3H).
Пример 1138
3-Нитро-5-((триметилсилил)этинил)пиридин
В суспензию 3-бром-5-нитропиридина (1,0 г, 4,90 ммоль), Pd(Ph3P)4 (0,57 г, 0,49 ммоль) и йодида меди (0,19 г, 0,98 ммоль) в триэтиламине (30 мл) добавляли этинилтриметилсилан (1,0 мл, 7,35 ммоль), и реакционную смесь заполняли N2. Смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 2 час. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Фильтрат промывали насыщенными растворами NaHCO3 и NaCl. Органический слой концентрировали с получением сырого продукта (1,72 г) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета: ESI MS m/z 221 [C10H12N2O2Si + H]+.
Пример 1139
3-Этинил-5-нитропиридин
В раствор 3-нитро-5-((триметилсилил)этинил)пиридина (4,90 ммоль) в MeOH (15 мл) добавляли K2CO3 (67 мг, 0,49 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и подвергали хроматографии (гексан/этилацетат) с получением желаемого продукта (540 мг, 74% за две стадии) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,39-9,38 (м, 1H), 8,99-8,98 (м, 1H), 8,56-8,54 (м, 1H), 3,40 (с, 1H).
Пример 1140
5-(2-(Пирролидин-1-ил)этил)пиридин-3-амин
В раствор 3-этинил-5-нитропиридина (250 мг, 1,69 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли пирролидин (0,56 мл, 6,76 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 16 час. Реакционную смесь охлаждали и добавляли гидроксид палладия на углероде (20 мг). Сосуд продували H2 (баллон) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 час. Смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали с получением сырого продукта(380 мг) в виде масла темно-красного цвета: ESI MS m/z 192 [C11H17N3 + H]+.
Пример 1141
{6-Бром-4-[4-(пирролидин-1-илметил)фениламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (320 мг, 1,03 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-(пирролидин-1-илметил)анилином (385 мг, 1,55 ммоль) с получением желаемого продукта (387 мг, 83%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 450 [C24H24BrN3O + H]+.
Пример 1142
{6-Бром-4-[4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фениламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (200 мг, 0,644 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]анилином (200 мг, 0,966 ммоль) с получением желаемого продукта (173 мг, 56%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 479 [C25H27BrN4O + H]+.
Пример 1143
трет-Бутил 4-{5-[6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]пиридин-2-ил}пиперазин-1-карбоксилат
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (225 мг, 0,724 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил 4-(5-аминопиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилатом (300 мг, 1,09 ммоль) с получением желаемого продукта (320 мг, 80%) в виде твердого вещества оранжевого цвета: ESI MS m/z 552 [C27H30BrN5O3 + H]+.
Пример 1144
трет-Бутил {транс-4-[6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]циклогексил}метилкарбамат
Следуя общему способу B, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (260 мг, 0,840 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-транс-бутил (4-аминоциклогексил)метилкарбаматом (287 мг, 1,26 ммоль) с получением желаемого продукта (290 мг, 69%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: ESI MS m/z 502 [C25H32BrN3O3 + H]+.
Пример 1145
трет-Бутил {транс-4-[6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]циклогексил}(метил)карбамат
Следуя общему способу B, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (335 мг, 1,07 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил-(транс)-4-аминоциклогексил(метил)карбаматом (366 мг, 1,61 ммоль) с получением желаемого продукта (470 мг, 87%) в виде пены оранжевого цвета: ESI MS m/z 502 [C25H32BrN3O3 + H]+.
Пример 1146
трет-Бутил 4-[6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]бензилкарбамат
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (290 мг, 0,934 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил 4-аминобензилкарбаматом (312 мг, 1,40 ммоль) с получением желаемого продукта (362 мг, 78%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 496 [C25H26BrN3O3 + H]+.
Пример 1147
трет-Бутил 2-{4-[6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]фенил}пропан-2-илкарбамат
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (347 мг, 1,12 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил 2-(4-аминофенил)пропан-2-илкарбаматом (420 мг, 1,68 ммоль) с получением желаемого продукта (422 мг, 63%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 524 [C27H30BrN3O3 + H]+.
Пример 1148
1-{6-Бром-4-[транс-4-((диметиламино)метил)циклогексиламино]хинолин-3-ил}бутан-1-он
Следуя общему способу C, 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)бутан-1-он (0,350 мг, 1,12 ммоль) подвергали взаимодействию с транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексанамином•HCl (385 мг, 1,68 ммоль) с получением желаемого продукта (160 мг, 33%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: ESI MS m/z 432 [C22H30BrN3O + H]+.
Пример 1149
трет-Бутил 4-[5-(6-бром-3-бутирилхинолин-4-иламино)пиридин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилат
Следуя общему способу C, 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)бутан-1-он (360 мг, 1,15 ммоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил 4-(5-аминопиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилатом (480 мг, 1,73 ммоль) с получением желаемого продукта (440 мг, 69%) в виде твердого вещества оранжевого цвета: ESI MS m/z 554 [C27H32BrN5O3 + H]+.
Пример 1150
{6-Бром-4-[4-(диаллиламино)-4-метилциклогексиламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу B, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (300 мг, 0,966 ммоль) подвергали взаимодействию с N1,N1-диаллил-1-метилциклогексан-1,4-диамином (400 мг, 1,93 ммоль) с получением желаемого продукта (220 мг, 47%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 482 [C26H32BrN3O+ H]+.
Пример 1151
{6-Бром-4-[6-((диметиламино)метил)пиридин-3-иламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (330 мг, 1,06 ммоль) подвергали взаимодействию с 6-[(диметиламино)метил]пиридин-3-амином (200 мг, 1,32 ммоль) с получением желаемого продукта (37 мг, 8%) в виде масла оранжевого цвета: ESI MS m/z 425 [C21H21BrN4O+ H]+.
Пример 1152
{6-Бром-4-[6-(пирролидин-1-илметил)пиридин-3-иламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (310 мг, 1,00 ммоль) подвергали взаимодействию с 6-(пирролидин-1-илметил)пиридин-3-амином (280 мг, 1,50 ммоль) с получением желаемого продукта (352 мг, 78%) в виде пены желтого цвета: ESI MS m/z 451 [C23H23BrN4O + H]+.
Пример 1153
{6-Бром-4-[3-(2-(диметиламино)этил)фениламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (280 мг, 0,91 ммоль) подвергали взаимодействию с 3-[2-(диметиламино)этил]анилином (150 мг, 0,91 ммоль) с получением желаемого продукта (270 мг, 68%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 438 [C23H24BrN3O + H]+.
Пример 1154
{6-Бром-4-[1-(1-метилпиперидин-3-ил)-1H-пиразол-4-иламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (305 мг, 0,98 ммоль) подвергали взаимодействию с 1-(1-метилпиперидин-3-ил)-1H-пиразол-4-амином (265 мг, 1,47 ммоль) с получением желаемого продукта (100 мг, 22%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 454 [C22H24BrN5O + H]+.
Пример 1155
{6-Бром-4-[1-(транс-4-(метиламино)циклогексил)-1H-пиразол-4-иламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (310 мг, 1,00 ммоль) подвергали взаимодействию с 1-[транс-4-(метиламино)циклогексил]-1H-пиразол-4-амином (388 мг, 2,00 ммоль) с получением желаемого продукта (65 мг, 14%) в виде твердого вещества оранжевого цвета: ESI MS m/z 468 [C23H26BrN5O + H]+.
Пример 1156
{6-Бром-4-[4-(2-(диметиламино)-1-гидроксиэтил)фениламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (240 мг, 0,770 ммоль) подвергали взаимодействию с 1-(4-аминофенил)-2-(диметиламино)этанолом (139 мг, 0,770 ммоль) с получением желаемого продукта (187 мг, 53%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 454 [C23H24BrN3O2 + H]+.
Пример 1157
1-{6-Бром-4-[3-(2-(диметиламино)этил)фениламино]хинолин-3-ил}этанон
Следуя общему способу C, 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)этанон (340 мг, 1,20 ммоль) подвергали взаимодействию с 3-(2-(диметиламино)этил)анилином (215 мг, 1,31 ммоль) с получением желаемого продукта (360 мг, 50%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 412 [C21H22BrN3O + H]+.
Пример 1158
1-{6-Бром-4-[транс-4-(диметиламино)циклогексиламино]хинолин-3-ил}этанон
Следуя общему способу C, 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)этанон (250 мг, 0,880 ммоль) подвергали взаимодействию с гидрохлоридом транс-N1,N1-диметилциклогексан-1,4-диамина (280 мг, 1,32 ммоль) с получением желаемого продукта (63 мг, 18%): ESI MS m/z 390 [C19H24BrN3O + H]+.
Пример 1159
{6-бром-4-[3-(2-(пирролидин-1-ил)этил)фениламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (197 мг, 0,635 ммоль) подвергали взаимодействию с 3-[2-(пирролидин-1-ил)этил]анилином (120 мг, 0,635 ммоль) с получением желаемого продукта (220 мг, 74%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 464 [C25H26BrN3O + H]+.
Пример 1160
1-{6-Бром-4-[3-(2-(пирролидин-1-ил)этил)фениламино]хинолин-3-ил}этанон
Следуя общему способу C, 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)этанон (180 мг, 0,635 ммоль) подвергали взаимодействию с 3-[2-(пирролидин-1-ил)этил]анилином (120 мг, 0,635 ммоль) с получением желаемого продукта (198 мг, 71%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 438 [C23H24BrN3O + H]+.
Пример 1161
{6-Бром-4-[3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)фениламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (240 мг, 0,77 ммоль) подвергали взаимодействию с 3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)анилином (170 мг, 0,77 ммоль) с получением желаемого продукта (212 мг, 55%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 493 [C26H29BrN4O + H]+.
Пример 1162
{6-Бром-4-[5-(2-(пирролидин-1-ил)этил)пиридин-3-иламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу C, (6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (262 мг, 0,845 ммоль) подвергали взаимодействию с 5-[2-(пирролидин-1-ил)этил]пиридин-3-амином (161 мг, 0,845 ммоль) с получением желаемого продукта (178 мг, 45%) в виде твердого вещества белого цвета: ESI MS m/z 465 [C24H25BrN4O + H]+.
Пример 416
Гидробромид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-(пирролидин-1-илметил)фениламино)хинолин-3-ил)этанона
Следуя общему способу F, 1-(6-бром-4-(4-(пирролидин-1-илметил)фениламино)хинолин-3-ил)этанон (4,0 г, 9,42 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (4,0 г, 14,13 ммоль) с получением свободного основания. Очищенный продукт суспендировали в смеси дихлорметан/метанол (1:1, 40 мл) и в суспензию барботировали газообразный HBr до образования раствора. Раствор концентрировали досуха, и полученное твердое вещество растирали в диэтиловый эфир. Смесь фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением желаемого продукта (3,37 г, 52% за две стадии) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,03 (ушир. с, 1H), 10,59 (ушир. с, 1H), 10,08 (ушир. с, 1H), 9,27 (с, 1H), 8,43-8,27 (м, 2H), 8,112 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,59-7,47 (м, 4H), 4,47 (д, J=5,3 Гц, 2H), 3,40-3,24 (м, 2H), 3,19-3,02 (м, 2H), 2,56 (с, 3H), 2,13-1,81 (м, 4H); APCI MS m/z 506 [C28H25Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 4,97 мин.
Пример 324
Циклопропил(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(транс-4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)метанон
Следуя общему способу F, за исключением того, что использовали 2M Na2CO3 вместо 1M Cs2CO3, (6-бром-4-(транс-4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (4,29 г, 9,96 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (4,32 г, 14,95 ммоль) с получением желаемого продукта (3,0 г, 59%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,77 (ушир. с, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,36 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,73 (с, 2H), 3,96-3,86 (м, 1H), 2,97-2,82 (м, 1H), 2,19 (с, 6H), 2,17-2,06 (м, 4H), 1,86 (д, J=12,7 Гц, 2H), 1,60-1,36 (м, 3H), 1,15-0,91 (м, 6H); APCI MS m/z 512 [C28H31Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 5,15 мин.
Пример 768
Гидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(транс-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)этанона
Следуя общему способу F, 1-(6-бром-4-(транс-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)этанон (6,0 г, 14,0 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (4,4 г, 15,0 ммоль) с получением свободного основания. Очищенный продукт суспендировали в смеси дихлорметан/метанол (1:1, 200 мл) после чего добавляли HCl (35 мл, 1,25 M в метаноле) с образованием раствора. Раствор концентрировали досуха, и полученное твердое вещество растирали в дихлорметане. Смесь фильтровали, промывали дихлорметаном и сушили с получением желаемого продукта (4,9 г, 60% за две стадии) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9,10 (с, 1H), 8,47 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,26 (дд, J=8,8, 1,8 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,73 (с, 2H), 4,55-4,45 (м, 1H), 3,70 (ушир. с, 2H), 3,20-3,04 (м, 4H), 2,74 (с, 3H), 2,45 (д, J=12,6 Гц, 2H), 2,17-1,94 (м, 7H), 1,89-1,70 (м, , 2H), 1,46-1,27 (м, 2H); APCI MS m/z 512 [C28H31Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 8,69 мин.
Пример 802
Гидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(3-(2-(пирролидин-1-ил)этил)фениламино)хинолин-3-ил)этанона
Следуя общему способу F, 1-(6-бром-4-(3-(2-(пирролидин-1-ил)этил)фениламино)хинолин-3-ил)этанон (5,7 г, 13,0 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (4,1 г, 14,2 ммоль) с получением свободного основания. Очищенный продукт суспендировали в смеси дихлорметан/метанол (1:1, 100 мл) после чего добавляли HCl (40 мл, 1,25 M в метаноле) с получением раствора. Раствор концентрировали досуха и полученное твердое вещество растирали в ацетонитриле. Смесь фильтровали, промывали ацетонитрилом и сушили с получением желаемого продукта (5,6 г, 73% за две стадии) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9,31 (с, 1H), 8,19 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,75-7,55 (м, 3H), 7,53 (с, 1H), 7,43-7,34 (м, 1H), 7,10 (с, 2H), 3,66 (ушир. с, 2H), 3,48-3,36 (м, 2H), 3,24-3,06 (м, 4H), 2,82 (с, 3H), 2,07 (ушир. с, 4H); APCI MS m/z 520 [C29H27Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 9,17 мин.
Пример 1163
1-(6-Бром-4-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фениламино)хинолин-3-ил)этанон
Следуя общему способу C, 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)этанон (5,0 г, 18,0 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)анилином (4,0 г, 19,0 ммоль) с получением желаемого продукта (6,7 г, 82%) в виде пены желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,96 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 7,85-7,72 (м, 1H), 7,71-7,57 (м, 2H), 7,40-7,29 (м, 2H), 7,14-7,02 (м, 2H), 3,53 (с, 2H), 2,77 (с, 3H), 2,58-2,44 (ушир. с, 8H), 2,30 (с, 3H).
Пример 655
Гидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фениламино)хинолин-3-ил)этанона
Следуя общему способу F, 1-(6-бром-4-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фениламино)хинолин-3-ил)этанон (6,0 г, 13,0 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (4,2 г, 15,0 ммоль) с получением свободного основания. Очищенный продукт суспендировали в смеси дихлорметан/метанол (1:1, 200 мл) после чего добавляли HCl (36 мл, 1,25 M в метаноле) с получением раствора. Раствор концентрировали досуха, и полученное твердое вещество растирали в дихлорметан. Смесь фильтровали, промывали дихлорметаном и сушили с получением желаемого продукта (5,2 г, 66% за две стадии) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9,30 (с, 1H), 8,15 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,73 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,10 (с, 2H), 3,81 (с, 2H), 3,55-3,31 (м, 2H), 3,29-2,89 (м, 4H), 2,89 (с, 3H), 2,82 (с, 3H), 2,80-2,35 (м, 2H); APCI MS m/z 535 [C29H28Cl2N4O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 7,89 мин.
Пример 647
Гидрохлорид (S)-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанона
(S)-трет-Бутил 1-(5-(3-(циклопропанкарбонил)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат (5,7 г, 8,8 ммоль) подвергали взаимодействию с HCl (100 мл, 1,25 M в метаноле). Смесь нагревали до температуры 40°C в течение 16 час. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл). Полученное твердое вещество фильтровали и промывали этилацетатом. Твердые продукты растворяли в смеси воды, метанола и ацетонитрила. Раствор концентрировали путем лиофилизации с получением желаемого продукта (4,7 г, 81%) в виде твердого вещества оранжевого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,36 (с, 1H), 8,32-8,22 (м, 3H), 8,08 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,90 (дд, J=9,5, 2,6 Гц, 1H), 7,48 (с, 2H), 7,36 (д, J=9,5 Гц, 1H), 4,51-4,45 (м, 1H), 4,11-4,03 (м, 1H), 3,53-3,36 (м, 3H), 2,87-2,78 (м, 1H), 2,27-2,20 (м, 1H), 2,06-1,97 (м, 1H), 1,85-1,72 (м, 2H), 1,25-1,10 (м, 4H); ESI MS m/z 548 [C29H27Cl2N5O2 + H]+; ВЭЖХ 98,8% (AUC), tR = 9,51 мин.
Пример 766
Гидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(транс-4-(диметиламино)циклогексиламино)хинолин-3-ил)этанона
Следуя общему способу F, 1-(6-бром-4-(транс-4-(диметиламино)циклогексиламино)хинолин-3-ил)этанон (4,48 г, 11,0 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (3,65 г, 13,0 ммоль) с получением свободного основания. Очищенный продукт суспендировали в смеси дихлорметан/метанол (2:1, 325 мл), после чего добавляли HCl (115 мл, 1,25 M в метаноле), чтобы получить раствор. Раствор концентрировали до ~100 мл, и полученное твердое вещество фильтровали, промывали дихлорметаном и сушили с получением желаемого продукта (4,2 г, 70% за две стадии) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,13 (с, 1H), 8,48 (ушир. с, 1H), 8,30 (дд, J=8,8, 1,8 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,77 (с, 2H), 4,62 (ушир. с, 1H), 3,50-3,46 (м, 1H), 2,91 (с, 6H), 2,75 (с, 3H), 2,58-2,54 (м, 2H), 2,35-2,29 (м, 2H), 1,92-1,82 (м, 4H); ESI MS m/z 472 [C25H27Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 6,41 мин.
Пример 740
Гидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(транс-4-(2-(диметиламино)этил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)этанона
Следуя общему способу F, 1-(6-бром-4-(транс-4-(2-(диметиламино)этил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)этанон (4,8 г, 11,5 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-
тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (3,8 г, 13,1 ммоль) с получением свободного основания. Очищенный продукт суспендировали в метаноле (100 мл), после чего добавляли HCl (125 мл, 1,25 M в метаноле), чтобы получить раствор. Раствор концентрировали до ~50 мл, и полученное твердое вещество фильтровали, промывали метанолом и сушили с получением желаемого продукта (3,8 г, 58% за две стадии) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9,10 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,27 (дд, J=8,8, 1,8 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,73 (с, 2H), 4,55-4,48 (м, 1H), 3,27-3,15 (м, 2H), 2,90 (с, 6H), 2,74 (с, 3H), 2,42 (ушир. д, J=12,3 Гц, 2H), 2,04 (ушир. д, J=12,9 Гц, 2H), 1,84-1,65 (м, 4H), 1,63-1,56 (м, 1H), 1,34 (кв, J=12,3 Гц, 2H); ESI MS m/z 500 [C27H31Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 6,87 мин.
Пример 1164
1-(6-Бром-4-(6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-иламино)хинолин-3-ил)этанон
Следуя общему способу C, 1-(6-бром-4-хлорхинолин-3-ил)этанон (5,0 г, 18,0 ммоль) подвергали взаимодействию с 6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-амином (3,5 г, 19,0 ммоль) с получением желаемого продукта (5,7 г, 82%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,90 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), 8,08-7,98 (м, 1H), 7,87-7,76 (м, 1H), 7,74-7,63 (м, 2H), 7,33 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 6,83 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,44 (т, J=5,5 Гц, 2H), 2,78 (с, 3H), 2,74 (т, J=8,8 Гц, 2H), 2,36 (с, 6H).
Пример 852
Гидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-иламино)хинолин-3-ил)этанона
Следуя общему способу F, 1-(6-бром-4-(6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-иламино)хинолин-3-ил)этанон (5,0 г, 12,0 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (3,7 г, 13,0 ммоль) с получением свободного основания. Очищенный продукт суспендировали в смеси дихлорметан/метанол (1:1, 300 мл), после чего добавляли HCl (30 мл, 1,25 M в метаноле) с получением раствора. Раствор концентрировали досуха с получением желаемого продукта (5,2 г, 74% за две стадии) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9,27 (с, 1H), 8,29 (д, J=2,9 Гц, 1H), 8,20-8,10 (м, 1H), 8,06-7,96 (м, 1H), 7,87-7,77 (м, 2H), 7,20 (с, 2H), 7,17-7,08 (м, 1H), 4,81-4,71 (м, 2H), 3,64 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,01 (с, 6H), 2,80 (с, 3H); ESI MS m/z 511 [C26H24Cl2N4O3 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 6,86 мин.
Пример 443
2,5-Дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол
Следуя общему способу E, 4-бром-2,5-дихлорфенол (290 мг, 1,2 ммоль) подвергали взаимодействию с бис(пинаколато)дибороном (305 мг, 1,2 ммоль) с получением желаемого продукта (83 мг, 25%) в виде воскообразного твердого вещества: ESI MS m/z 289 [C12H15BCl2O3 + H]+.
Пример 444
2-Хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол
Следуя общему способу E, 4-бром-2-хлор-6-фторфенол (271 мг, 1,2 ммоль) подвергали взаимодействию с бис(пинаколато)дибороном (305 мг, 1,2 ммоль) с получением желаемого продукта (340 мг, >99%) в виде бесцветного масла: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,57 (т, J=1,3 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=10,2, 1,3 Гц, 1H), 1,33 (с, 12H).
Пример 445
2,6-Дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол
Следуя общему способу E, 4-бром-2,6-дифторфенол (251 мг, 1,20 ммоль) подвергали взаимодействию с бис(пинаколато)дибороном (338 мг, 1,32 ммоль) с получением желаемого продукта (340 мг, >99%) в виде твердого вещества белого цвета: ESI MS m/z 257 [C12H15BF2O3 + H]+.
Пример 446
2,6-Дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол
Следуя общему способу E, 4-бром-2,6-дихлорфенол (290 мг, 1,20 ммоль) подвергали взаимодействию с бис(пинаколато)дибороном (305 мг, 1,20 ммоль) с получением желаемого продукта (298 мг, 86%): ESI MS m/z 289 [C12H15BCl2O3 + H]+.
Пример 447
2-Этокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол
Следуя общему способу E, 4-бром-2-этоксифенол (1,26 г, 5,80 ммоль) подвергали взаимодействию с бис(пинаколато)дибороном (1,77 г, 6,96 ммоль) с получением желаемого продукта (580 мг, 38%) в виде твердого вещества белого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,36 (дд, J=7,8, 1,2 Гц, 1H), 6,92 (д, J=7,9 Гц, 1H), 5,91 (с, 1H), 4,16 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,44 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,33 (с, 12H).
Пример 448
трет-Бутил транс-4-[3-(циклопропанкарбонил)-6-(4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино]циклогексил карбамат
Следуя общему способу D, трет-бутил транс-4-[6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат (90 мг, 0,183 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-гидроксифенилбороновой кислотой (38 мг, 0,275 ммоль) с получением желаемого продукта (48 мг, 52%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: ESI MS m/z 502 [C30H35N3O4 + H]+.
Пример 449
трет-Бутил транс-4-[3-(циклопропанкарбонил)-6-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат
Следуя общему способу D, трет-бутил транс-4-[6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат (49 мг, 0,100 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (50 мг, 0,200 ммоль) с получением желаемого продукта (45 мг, 85%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: ESI MS m/z 532 [C31H37N3O5 + H]+.
Пример 450
трет-Бутил транс-4-[6-(2-цианопиримидин-5-ил)-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат
Следуя общему способу D, трет-бутил транс-4-[6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат (49 мг, 0,100 ммоль) подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-карбонитрилом (46 мг, 0,200 ммоль) с получением сырого продукта (52 мг): ESI MS m/z 513 [C29H32N6O3 + H]+.
Пример 451
трет-Бутил транс-4-[6-(1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат
Следуя общему способу D, трет-бутил [транс-4-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат (49 мг, 0,100 ммоль) подвергали взаимодействию с 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазолом (49 мг, 0,200 ммоль) с получением желаемого продукта (45,3 мг, 86%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: ESI MS m/z 526 [C31H35N5O3 + H]+.
Пример 452
трет-Бутил транс-4-[6-(5-цианотиофен-2-ил)-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат
Следуя общему способу D, трет-бутил транс-4-[6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат (49 мг, 0,100 ммоль) подвергали взаимодействию с 5-цианотиофен-2-илбороновой кислотой (31 мг, 0,200 ммоль) с получением желаемого продукта (24 мг, 47%) в виде твердого вещества коричневого цвета: ESI MS m/z 517 [C29H32N4O3S + H]+.
Пример 453
трет-Бутил транс-4-[3-(циклопропанкарбонил)-6-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат
Следуя общему способу D, трет-бутил транс-4-[6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат (49 мг, 0,100 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (50 мг, 0,196 ммоль) с получением желаемого продукта (26,2 мг, 49%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: ESI MS m/z 538 [C30H33F2N3O4 + H]+.
Пример 454
трет-Бутил транс-4-[3-(циклопропанкарбонил)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат
Следуя общему способу D, трет-бутил транс-4-[6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат (43 мг, 0,088 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (38 мг, 0,132 ммоль) с получением желаемого продукта (25 мг, 51%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: ESI MS m/z 570 [C30H33Cl2N3O4 + H]+.
Пример 455
трет-Бутил транс-4-[3-(циклопропанкарбонил)-6-(2,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат
Следуя общему способу D, трет-бутил транс-4-[6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат (49 мг, 0,100 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,5-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (85 мг, 0,300 ммоль) с получением сырого продукта (57 мг) в виде твердого вещества белого цвета: ESI MS m/z 570 [C30H33Cl2N3O4 + H]+.
Пример 456
трет-Бутил транс-4-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат
Следуя общему способу D, трет-бутил транс-4-[6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат (49 мг, 0,100 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (130 мг, 0,478 ммоль) с получением желаемого продукта (20 мг, 36%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: ESI MS m/z 554 [C30H33ClFN3O4 + H]+.
Пример 457
трет-Бутил транс-4-[3-(циклопропанкарбонил)-6-(пиридин-4-ил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат
Следуя общему способу D, трет-бутил транс-4-(6-бром-3-изобутирилхинолин-4-иламино)циклогексилкарбамат (49 мг, 0,100 ммоль) подвергали взаимодействию с пиридин-4-илбороновой кислотой (25 мг, 0,200 ммоль) с получением сырого продукта (50 мг) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: ESI MS m/z 487 [C29H34N4O3 + H]+.
Пример 458
трет-Бутил транс-4-[3-(циклопропанкарбонил)-6-(1H-пиразол-4-ил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат
Следуя общему способу D, трет-бутил транс-4-(6-бром-3-изобутирилхинолин-4-иламино)циклогексилкарбамат (49 мг, 0,100 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразолом (39 мг, 0,200 ммоль) с получением желаемого продукта (17 мг, 36%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: ESI MS m/z 476 [C27H33N5O3 + H]+.
Пример 459
трет-Бутил 8-[6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-ил]-2,8-диазаспиро[4,5]декан-2-карбоксилат
Следуя общему способу F, трет-бутил 8-[6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-ил]-2,8-диазаспиро[4,5]декан-2-карбоксилат (50 мг, 0,097 ммоль) подвергали взаимодействию с 3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенилбороновой кислотой (41 мг, 0,161 ммоль) с получением сырого продукта (110 мг) в виде масла коричневого цвета: ESI MS m/z 593 [C33H38ClN3O5 + H]+.
Пример 460
трет-Бутил цис-4-[3-(циклопропанкарбонил)-6-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат
Следуя общему способу F, трет-бутил цис-4-[6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат (40 мг, 0,082 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (31 мг, 0,124 ммоль) с получением сырого продукта (43 мг) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 532 [C31H37N3O5 + H]+.
Пример 461
трет-Бутил цис-4-[3-(циклопропанкарбонил)-6-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат
Следуя общему способу F, трет-бутил цис-4-[6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат (54 мг, 0,110 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (34 мг, 0,132 ммоль) с получением желаемого продукта (51 мг, 86%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета: ESI MS m/z 538 [C30H33F2N3O4 + H]+.
Пример 462
трет-Бутил 4-{[6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино] метил}пиперидин-1-карбоксилат
Следуя общему способу F, трет-бутил 4-{[6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]метил}пиперидин-1-карбоксилат (55 мг, 0,110 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (46 мг, 0,165 ммоль) с получением желаемого продукта (27 мг, 43%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 567 [C31H36ClN3O5 + H]+.
Пример 463
трет-Бутил 4-[3-(циклопропанкарбонил)-6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)хинолин-4-иламино]адамантилкарбамат
Следуя общему способу F, трет-бутил 4-[6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]адамантилкарбамат (57 мг, 0,100 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (43 мг, 0,150 ммоль) с получением сырого продукта (84 мг) в виде масла коричневого цвета: ESI MS m/z 619 [C35H40ClN3O5 + H]+.
Пример 464
трет-Бутил транс-4-[6-(6-цианопиридин-3-ил)-3-изобутирилхинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат
Следуя общему способу D, трет-бутил транс-4-(6-бром-3-изобутирилхинолин-4-иламино)циклогексилкарбамат (47 мг, 0,093 ммоль) подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиколинонитрилом (26 мг, 0,200 ммоль) с получением сырого продукта (47 мг) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 514 [C30H35N5O3 + H]+.
Пример 465
трет-Бутил транс-4-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-3-изобутирилхинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат
Следуя общему способу D, трет-бутил транс-4-(6-бром-3-изобутирилхинолин-4-иламино)циклогексилкарбамат (49 мг, 0,100 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (102 мг, 0,375 ммоль) с получением сырого продукта (56 мг) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: ESI MS m/z 556 [C30H35ClFN3O4 + H]+.
Пример 466
трет-Бутил транс-4-[6-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-3-изобутирилхинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат
Следуя общему способу D, трет-бутил транс-4-(6-бром-3-изобутирилхинолин-4-иламино)циклогексилкарбамат (49 мг, 0,100 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (58 мг, 0,227 ммоль) с получением сырого продукта (64 мг) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: ESI MS m/z 540 [C30H35F2N3O4 + H]+.
Пример 467
трет-Бутил транс-4-[6-(3-хлор-4-гидроксифенил)-3-изобутирилхинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат
Следуя общему способу D, трет-бутил транс-4-(6-бром-3-изобутирилхинолин-4-иламино)циклогексилкарбамат (49 мг, 0,100 ммоль) подвергали взаимодействию с 3-хлор-4-гидроксифенилбороновой кислотой (34 мг, 0,200 ммоль) с получением желаемого продукта (39 мг, 72%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: ESI MS m/z 538 [C30H36ClN3O4 + H]+.
Пример 468
трет-Бутил транс-4-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-3-изобутирилхинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат
Следуя общему способу D, трет-бутил транс-4-(6-бром-3-изобутирилхинолин-4-иламино)циклогексилкарбамат (49 мг, 0,100 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (73 мг, 0,253 ммоль) с получением сырого продукта (60 мг) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: ESI MS m/z 572 [C30H35Cl2N3O4 + H]+.
Пример 469
трет-Бутил транс-4-[3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат
Следуя общему способу D, трет-бутил транс-4-(3-ацетил-6-бромхинолин-4-иламино)циклогексилкарбамат (40 мг, 0,087 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (50 мг, 0,195 ммоль) с получением сырого продукта (46 мг) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 544 [C28H31Cl2N3O4 + H]+.
Пример 470
трет-Бутил транс-4-[3-ацетил-6-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат
Следуя общему способу D, трет-бутил транс-4-(3-ацетил-6-бромхинолин-4-иламино)циклогексилкарбамат (47 мг, 0,100 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дифтор-4-(3,3,4,4-тетраметилборолан-1-ил)фенолом (97 мг, 0,382 ммоль) с получением желаемого продукта (30 мг, 59%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 512 [C28H31F2N3O4 + H]+.
Пример 471
трет-Бутил транс-4-[3-ацетил-6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат
Следуя общему способу D, трет-бутил транс-4-(3-ацетил-6-бромхинолин-4-иламино)циклогексилкарбамат (56 мг, 0,200 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(3,3,4,4-тетраметилборолан-1-ил)фенолом (47 мг, 0,100 ммоль) с получением желаемого продукта (35 мг, 65%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 541 [C29H34ClN3O5 + H]+.
Пример 472
трет-Бутил транс-4-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-3-(3-метилбутаноил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат
Следуя общему способу D, 1-{4-[транс-4-аминоциклогексиламино]-6-бромхинолин-3-ил}-3-метилбутан-1-он (50 мг, 0,100 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(3,3,4,4-тетраметилборолан-1-ил)фенолом (42 мг, 0,145 ммоль) с получением желаемого продукта (36 мг, 61%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 587 [C31H37Cl2N3O4 + H]+.
Пример 473
трет-Бутил транс-4-[6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-3-(3-метилбутаноил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат
Следуя общему способу D, 1-{4-[транс-4-аминоциклогексиламино]-6-бромхинолин-3-ил}-3-метилбутан-1-он (50 мг, 0,10 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (56 мг, 0,20 ммоль) с получением желаемого продукта (42 мг, 72%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 10,81 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,97 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,22 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,03 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,96-5,91 (м, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,52-3,46 (м, 1H), 2,89 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,34-2,26 (м, 3H), 2,21-2,14 (м, 2H), 1,36-1,20 (м, 4H), 1,02 (д, J=6,6 Гц, 2H), 1,45 (с, 9H).
Пример 474
трет-Бутил транс-4-[6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-3-(циклопропанкарбонил)-7-фторхинолин-4-иламино]
Следуя общему способу F, {4-[транс-4-аминоциклогексиламино]-6-бром-7-фторхинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (65 мг, 0,128 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (54 мг, 0,192 ммоль) с получением желаемого продукта (53 мг, 71%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 585 [C31H35ClFN3O5 + H]+.
Пример 55
{4-[транс-4-Аминоциклогексиламино]-6-(4-гидроксифенил)хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу A-2, трет-бутил транс-4-[3-(циклопропанкарбонил)-6-(4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат (48 мг, 0,096 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (0,40 мл) с получением желаемого продукта (17,8 мг, 46%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,16 (с, 1H), 8,37 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,07 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,60-7,56 (м, 2H), 6,96-6,92 (м, 2H), 4,29-4,19 (м, 1H), 3,29-3,20 (м, 1H), 2,89-2,80 (м, 1H), 2,37 (д, J=12,8 Гц, 2H), 2,18 (д, J=11,7 Гц, 2H), 1,75-1,64 (м, 2H), 1,64-1,53 (м, 2H), 1,23-1,18 (м, 2H), 1,15-1,09 (м, 2H); ESI MS m/z 402 [C25H27N3O2 + H]+; ВЭЖХ 98,5% (AUC), tR = 11,38 мин.
Пример 81
{4-[транс-4-Аминоциклогексиламино]-6-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу A-2, трет-бутил транс-4-[3-(циклопропанкарбонил)-6-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат (45 мг, 0,085 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (11,3 мг, 31%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,12 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,04-7,98 (м, 1H), 7,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,26 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,2, 2,0 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,14 (с, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,20-3,07 (м, 2H), 2,87-2,75 (м, 2H), 2,28 (д, J=12,2 Гц, 2H), 2,01 (д, J=11,6 Гц, 2H), 1,64-1,53 (м, 2H), 1,40-1,26 (м, 3H), 1,21-1,14 (м, 2H), 1,12-1,03 (м, 2H); ESI MS m/z 432 [C26H29N3O3 + H]+; ВЭЖХ 98,8% (AUC), tR = 7,95 мин.
Пример 96
5-{4-[транс-4-Аминоциклогексиламино]-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-6-ил}пиримидин-2-карбонитрил
Следуя общему способу A-2, трет-бутил транс-4-[6-(2-цианопиримидин-5-ил)-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат (52 мг, 0,100 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (1 мл) с получением желаемого продукта (13,7 мг, 33%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,33 (с, 2H), 9,19 (с, 1H), 8,60 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,20 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,25-4,16 (м, 1H), 3,15-3,07 (м, 1H), 2,90-2,81 (м, 1H), 2,34 (д, J=13,1 Гц, 2H), 2,12 (д, J=11,8 Гц, 2H), 1,69-1,59 (м, 2H), 1,55-1,45 (м, 2H), 1,24-1,19 (м, 2H), 1,15-1,10 (м, 2H); ESI MS m/z 413 [C24H24N6O + H]+; ВЭЖХ 94,9% (AUC), tR = 9,67 мин.
Пример 116
{4-[транс-4-Аминоциклогексиламино]-6-(1H-бензо[d]имидазол-5-ил)хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу A-2, трет-бутил транс-4-[6-(1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат (45,3 мг, 0,086 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (21,3 мг, 58%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9,16 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,12 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,99-7,93 (м, 2H), 7,74 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,29 (с, 1H), 3,17 (с, 1H), 2,93-2,78 (м, 1H), 2,36 (д, J=11,1 Гц, 2H), 2,15 (д, J=11,2 Гц, 2H), 1,72-1,53 (м, 4H), 1,23-1,17 (м, 2H), 1,14-1,05 (м, 2H); ESI MS m/z 426 [C26H27N5O + H]+; ВЭЖХ 96,0% (AUC), tR = 8,89 мин.
Пример 119
5-{4-[транс-4-Аминоциклогексиламино]-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-6-ил} тиофен-2-карбонитрил
Следуя общему способу A-2, трет-бутил транс-4-[6-(5-цианотиофен-2-ил)-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат (24 мг, 0,047 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (13,2 мг, 32%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,25 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,27 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,85 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,70 (д, J=4,0 Гц, 1H), 4,28 (с, 1H), 3,28-3,25 (м, 1H), 2,89-2,83 (м, 1H), 2,42 (д, J=12,8 Гц, 2H), 2,23 (д, J=12,2 Гц, 2H), 1,80-1,63 (м, 4H), 1,27-1,21 (м, 2H), 1,19-1,13 (м, 2H); ESI MS m/z 417 [C24H24N4OS + H]+; ВЭЖХ 95,1% (AUC), tR = 10,32 мин.
Пример 156
{4-[транс-4-Аминоциклогексиламино]-6-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу A-2, трет-бутил транс-4-[3-(циклопропанкарбонил)-6-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат (26,2 мг, 0,049 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (17 мг, 79%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9,14 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,03 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,35 (д, J=9,6 Гц, 2H), 4,16 (с, 1H), 3,07 (с, 1H), 2,85 (с, 1H), 2,36 (д, J=10,7 Гц, 2H), 2,18 (д, J=14,1 Гц, 2H), 1,75-1,51 (м, 4H), 1,20 (с, 2H), 1,11 (с, 2H); ESI MS m/z 438 [C25H25F2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 98,5% (AUC), tR = 8,70 мин.
Пример 157(a)
{4-[транс-4-Аминоциклогексиламино]-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу A-2, трет-бутил транс-4-[3-(циклопропанкарбонил)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат (25,7 мг, 0,045 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (8,8 мг, 42%) в виде твердого вещества желто-оранжевого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,14 (с, 1H), 8,35 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=8,7, 1,9 Гц, 1H), 7,94 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,69 (с, 2H), 4,14 (с, 1H), 3,29-3,20 (м, 1H), 2,88-2,79 (м, 1H), 2,37 (д, J=12,5 Гц, 2H), 2,19 (д, J=11,0 Гц, 2H), 1,76-1,64 (м, 2H), 1,64-1,52 (м, 2H), 1,23-1,18 (м, 2H), 1,15-1,10 (м, 2H); ESI MS m/z 470 [C25H25Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 94,9% (AUC), tR = 10,74 мин.
Пример 157(b)
Дигидрохлорид {4-[транс-4-аминоциклогексиламино]-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил}(циклопропил)метанона
Раствор {4-[транс-4-аминоциклогексиламино]-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил}(циклопропил)метанона (9,1 мг, 0,019 ммоль) в метаноле (10 мл) обрабатывали 1н HCl (2 мл), и смесь концентрировали и сушили с получением желаемой соли (7,7 мг, 77%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,38 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,28 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,75 (ушир. с, 2H), 2,86 (ушир. с, 1H), 2,54-2,48 (м, 2H), 2,25-2,19 (м, 2H),1,87-1,79 (м, 2H), 1,72-1,50 (м, 2H), 1,40-1,18 (м, 4H); ESI MS m/z 470 [C25H25Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 95,0% (AUC), tR = 10,79 мин.
Пример 160
{4-[транс-4-Аминоциклогексиламино]-6-(2,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу A-2, трет-бутил транс-4-[3-(циклопропанкарбонил)-6-(2,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат (57 мг, 0,100 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (10,8 мг, 23%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,23 (с, 1H), 8,27 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,94 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,87 (дд, J=8,7, 1,7 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,12 (с, 1H), 4,27-4,14 (м, 1H), 3,27-3,18 (м, 1H), 2,95-2,82 (м, 1H), 2,34 (д, J=11,5 Гц, 2H), 2,14 (д, J=10,7 Гц, 2H), 1,72-1,59 (м, 2H), 1,59-1,48 (м, 2H), 1,26-1,16 (м, 2H), 1,16-1,07 (м, 2H); ESI MS m/z 470 [C25H25Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 96,4% (AUC), tR = 10,67 мин.
Пример 179
{4-[транс-4-Аминоциклогексиламино]-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу A-2, трет-бутил транс-4-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат (20 мг, 0,036 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (14,5 мг, 32%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,13 (с, 1H), 8,35 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,02 (дд, J=8,7, 1,9 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,56-7,53 (м, 1H), 7,46 (дд, J=11,6, 2,2 Гц, 1H), 4,17-4,11 (м, 1H), 3,28-3,19 (м, 1H), 2,88-2,81 (м, 1H), 2,36 (д, J=12,8 Гц, 2H), 2,18 (д, J=12,2 Гц, 2H), 1,68 (кв, J=10,6 Гц, 2H), 1,61-1,50 (м, 2H), 1,23-1,17 (м, 2H), 1,14-1,08 (м, 2H); ESI MS m/z 454 [C25H25ClFN3O2 + H]+; ВЭЖХ 99,0% (AUC), tR = 10,52 мин.
Пример 212
{4-[транс-4-Аминоциклогексиламино]-6-(пиридин-4-ил)хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу A-2, трет-бутил транс-4-[3-(циклопропанкарбонил)-6-(пиридин-4-ил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат (50 мг, 0,100 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (14,9 мг, 39%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,26 (с, 1H), 8,70 (дд, J=4,6, 1,6 Гц, 2H), 8,65 (с, 1H), 8,30 (дд, J=8,7, 1,7 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,87 (дд, J=4,6, 1,7 Гц, 2H), 4,31 (ушир. с, 1H), 3,28-3,22 (м, 1H), 2,91-2,82 (м, 1H), 2,41 (д, J=13,2 Гц, 2H), 2,20 (д, J=11,3 Гц, 2H), 1,82-1,69 (м, 2H), 1,67-1,55 (м, 2H), 1,28-1,23 (м, 2H), 1,20-1,16 (м, 2H); ESI MS m/z 387 [C24H26N4O + H]+; ВЭЖХ 95,0% (AUC), tR = 8,34 мин.
Пример 213
{4-[транс-4-Аминоциклогексиламино]-6-(1H-пиразол-4-ил)хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу A-2, трет-бутил транс-4-[3-(циклопропанкарбонил)-6-(1H-пиразол-4-ил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат (17 мг, 0,036 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (6,1 мг, 45%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,30 (ушир. с, 1H), 8,54 (ушир. с, 1H), 8,29 (дд, J=8,7, 1,7 Гц, 1H), 8,19 (с, 2H), 7,94 (д, J=8,8 Гц, 1H), 2,84 (с, 1H), 2,44 (с, 2H), 2,24 (д, J=11,1 Гц, 2H), 1,89-1,76 (м, 2H), 1,67 (ушир. с, 2H), 1,35-1,19 (м, 6H); ESI MS m/z 376 [C22H25N5O + H]+; ВЭЖХ 97,6 % (AUC), tR = 9,39 мин.
Пример 133
Циклопропил[4-{4-[(диметиламино)метил]пиперидин-1-ил}-6-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хинолин-3-ил]метанон
Следуя общему способу D, (6-бром-4-{4-[(диметиламино)метил]пиперидин-1-ил}хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (47 мг, 0,113 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (55 мг, 0,220 ммоль) с получением желаемого продукта (23,5 мг, 45%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,81 (с, 1H), 8,29 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,10-8,00 (м, 2H), 7,30 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,2 Гц, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,56 (д, J=12,6 Гц, 2H), 3,27-3,15 (м, 4H), 2,95 (с, 6H), 2,65-2,55 (м, 1H), 2,15-2,25 (м, 1H), 1,95 (д, J=12,6 Гц, 2H), 1,78-1,67 (м, 2H), 1,38-1,28 (м, 2H), 1,28-1,19 (м, 2H); ESI MS m/z 460 [C28H33N3O3 + H]+; ВЭЖХ 95,9% (AUC), tR = 9,74 мин.
Пример 276
[6-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-{4-[(диметиламино)метил]пиперидин-1-ил}хинолин-3-ил](циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, (6-бром-4-{4-[(диметиламино)метил]пиперидин-1-ил}хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (35 мг, 0,084 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(3,3,4,4-тетраметилборолан-1-ил)фенолом (42 мг, 0,150 ммоль) с получением желаемого продукта (29,1 мг, 70%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,75 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,07-7,99 (м, 2H), 7,31 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,25 (д, J=1,9 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,54 (д, J=12,4 Гц, 2H), 3,22 (т, J=12,2 Гц, 2H), 2,59-2,50 (м, 1H), 2,43 (д, J=6,2 Гц, 2H), 2,35 (с, 6H), 2,01-1,83 (м, 3H), 1,67-1,53 (м, 2H), 1,35-1,27 (м, 2H), 1,27-1,19 (м, 2H); ESI MS m/z 494 [C28H32ClN3O3 + H]+; ВЭЖХ 98,9% (AUC), tR = 10,51 мин.
Пример 279
[6-(3-Хлор-4-гидроксифенил)-4-{4-[(диметиламино)метил]пиперидин-1-ил}хинолин-3-ил](циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, (6-бром-4-{4-[(диметиламино)метил]пиперидин-1-ил}хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (25 мг, 0,060 ммоль) подвергали взаимодействию с 3-хлор-4-гидроксифенилбороновой кислотой (21 мг, 0,120 ммоль) с получением желаемого продукта (16,3 мг, 59%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,74 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,05-7,98 (м, 2H), 7,70 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=8,4, 2,3 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,53 (д, J=12,7 Гц, 2H), 3,21 (т, J=11,5 Гц, 2H), 2,60-2,51 (м, 1H), 2,43 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,35 (с, 6H), 2,00-1,84 (м, 3H), 1,65-1,53 (м, 2H), 1,34-1,28 (м, 2H), 1,28-1,17 (м, 2H); ESI MS m/z 464 [C27H30ClN3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 10,38 мин.
Пример 347
[6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{4-[(диметиламино)метил]пиперидин-1-ил}хинолин-3-ил](циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, (6-бром-4-{4-[(диметиламино)метил]пиперидин-1-ил}хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (30 мг, 0,072 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (41 мг, 0,150 ммоль) с получением желаемого продукта (22,3 мг, 64%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,76 (с, 1H), 8,25 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,10-7,95 (м, 2H), 7,55-7,46 (м, 1H), 7,42 (дд, J=11,7, 2,3 Гц, 1H), 3,53 (д, J=12,7 Гц, 2H), 3,22 (т, J=11,6 Гц, 2H), 2,61 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,59-2,51 (м, 1H), 2,48 (с, 6H), 1,96 (д, J=10,0 Гц, 3H), 1,69-1,56 (м, 2H), 1,35-1,28 (м, 2H), 1,28-1,16 (м, 2H); ESI MS m/z 482 [C27H29ClFN3O2 + H]+; ВЭЖХ 98,0% (AUC), tR = 10,47 мин.
Пример 353
Циклопропил[4-{4-[(диметиламино)метил]пиперидин-1-ил}-6-(3-этокси-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил]метанон
Следуя общему способу D, (6-бром-4-{4-[(диметиламино)метил]пиперидин-1-ил}хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (30 мг, 0,072 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-этокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (40 мг, 0,150 ммоль) с получением желаемого продукта (14,3 мг, 42%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,73 (с, 1H), 8,31 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,03 (м, 2H), 7,30 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,22 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,54 (д, J=12,6 Гц, 2H), 3,26-3,12 (м, 2H), 2,59-2,50 (м, 1H), 2,44 (с, 2H), 2,37 (с, 6H), 2,02-1,83 (м, 3H), 1,68-1,53 (м, 2H), 1,49 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,35-1,26 (м, 2H), 1,26-1,15 (м, 2H); ESI MS m/z 474 [C29H35N3O3 + H]+; ВЭЖХ 96,9% (AUC), tR = 10,59 мин.
Пример 181
Циклопропил[6-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-4-{4-[1-(диметиламино)этил]пиперидин-1-ил}хинолин-3-ил]метанон
Следуя общему способу F, (6-бром-4-{4-[1-(диметиламино)этил]пиперидин-1-ил}хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (60 мг, 0,139 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (39 мг, 0,153 ммоль) с получением желаемого продукта (30 мг, 44%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,82 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,03 (п, J=8,8 Гц, 2H), 7,35 (дд, J=8,0, 1,7 Гц, 2H), 3,56 (т, J=10,3 Гц, 2H), 3,26-3,17 (м, 3H), 2,80 (с, 6H), 2,66-2,53 (м, 1H), 1,96 (д, J=11,2 Гц, 3H), 1,87-1,68 (м, 2H), 1,37-1,22 (м, 8H); ESI MS m/z 480 [C28H31F2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 98,6% (AUC), tR = 10,24 мин.
Пример 187
Циклопропил(4-{4-[1-(диметиламино)этил]пиперидин-1-ил}-6-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хинолин-3-ил)метанон
Следуя общему способу F, (6-бром-4-{4-[1-(диметиламино)этил]пиперидин-1-ил}хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (42 мг, 0,097 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (36 мл, 0,146 ммоль) с получением желаемого продукта (26 мг, 56%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,82 (с, 1H), 8,29 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,19- 7,97 (м, 2H), 7,31 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,2 Гц, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,61 (т, J=12,8 Гц, 2H), 3,48-3,36 (м, 1H), 3,27-3,17 (м, 2H), 2,98-2,84 (м, 5H), 2,67-2,56 (м, 1H), 2,11-1,73 (м, 5H), 1,40 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,34-1,23 (м, 6H); ESI MS m/z 474 [C29H35N3O3 + H]+; ВЭЖХ 98,6% (AUC), tR = 9,95 мин.
Пример 250
[6-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-{4-[1-(диметиламино)этил]пиперидин-1-ил}хинолин-3-ил](циклопропил)метанон
Следуя общему способу F, (6-бром-4-{4-[1-(диметиламино)этил]пиперидин-1-ил}хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (50 мг, 0,116 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (49 мг, 0,173 ммоль) с получением желаемого продукта (33 мг, 56%) в виде твердого вещества желто-зеленого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,74 (с, 1H), 8,30 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,07-7,97 (м, 2H), 7,32 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,25 (д, J=2,1 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,55 (д, J=12,2 Гц, 2H), 3,19 (дд, J=19,9, 7,2 Гц, 2H), 2,64-2,58 (м, 1H), 2,58-2,50 (м, 1H), 2,40 (с, 6H), 2,03 (д, J=12,7 Гц, 1H), 1,95-1,78 (м, 3H), 1,73-1,61 (м, 2H), 1,33-1,28 (м, 2H), 1,26-1,20 (м, 2H), 1,11 (д, J=6,6 Гц, 3H); ESI MS m/z 508 [C29H34ClN3O3 + H]+; ВЭЖХ 97,0% (AUC), tR = 10,04 мин.
Пример 269
[6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{4-[1-(диметиламино)этил]пиперидин-1-ил}хинолин-3-ил](циклопропил)метанон
Следуя общему способу F, (6-бром-4-{4-[1-(диметиламино)этил]пиперидин-1-ил}хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (39 мг, 0,090 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (30 мг, 0,108 ммоль) с получением желаемого продукта (27 мг, 60%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,81 (с, 1H), 8,26 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,08-7,99 (м, 2H), 7,57-7,51 (м, 1H), 7,46 (дд, J=11,6, 2,2 Гц, 1H), 3,55 (д, J=11,5 Гц, 2H), 3,27-3,13 (м, 3H), 2,78 (с, 5H), 2,63-2,51 (м, 1H), 2,02 (с, 1H), 1,95 (д, J=12,8 Гц, 2H), 1,82-1,67 (м, 2H), 1,41-1,19 (м, 8H), 0,90 (с, 1H); ESI MS m/z 496 [C28H31ClFN3O2 + H]+; ВЭЖХ 98,4% (AUC), tR = 10,58 мин.
Пример 155
[6-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-(2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-ил)хинолин-3-ил](циклопропил)метанон
Следуя общему способу A-2, трет-бутил 8-[6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-ил]-2,8-диазаспиро[4,5]декан-2-карбоксилат (110 мг, 0,097 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (18 мг, 38%) в виде твердого вещества зеленого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,79 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,02 (с, 2H), 7,30 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,23 (д, J=2,1 Гц, 1H), 3,98 (с, 4H), 3,08 (с, 2H), 2,65-2,52 (м, 1H), 2,03-1,81 (м, 7H), 1,37-1,16 (м, 8H); ESI MS m/z 492 [C28H30ClN3O3 + H]+.
Пример 165
{4-(цис-4-Аминоциклогексиламино)-6-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу A-2, трет-бутил цис-4-[3-(циклопропанкарбонил)-6-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат (43 мг, 0,100 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (20 мг, 56%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9,26 (с, 1H), 8,39 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,10 (дд, J=8,8, 1,8 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,27 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,74 (с, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,12-3,02 (м, 1H), 2,98-2,84 (м, 1H), 2,17 (д, J=9,9 Гц, 2H), 2,10-1,93 (м, 4H), 1,93-1,73 (м, 2H), 1,31-1,20 (м, 2H), 1,16-1,08 (м, 2H); ESI MS m/z 432 [C26H29N3O3 + H]+; ВЭЖХ 98,4% (AUC), tR = 9,93 мин.
Пример 180
[4-(цис-4-Аминоциклогексиламино)-6-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил](циклопропил)метанон
Следуя общему способу A-2, трет-бутил цис-4-[3-(циклопропанкарбонил)-6-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат (51 мг, 0,095 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (25 мг, 52%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9,27 (с, 1H), 8,37 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,06 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 7,94 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=8,1, 1,6 Гц, 2H), 4,73 (с, 1H), 2,97-2,86 (м, 1H), 2,16 (д, J=9,1 Гц, 2H), 2,09-1,97 (м, 5H), 1,91-1,76 (м, 2H), 1,27-1,20 (м, 2H), 1,20-1,10 (м, 2H); ESI MS m/z 438 [C25H25F2N3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 5,12 мин.
Пример 177
Циклопропил[6-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-4-(1-метилпиперидин-4-иламино)хинолин-3-ил]метанон
Следуя общему способу F, [6-бром-4-(1-метилпиперидин-4-иламино)хинолин-3-ил](циклопропил)метанон (47 мг, 0,121 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (45 мг, 0,182 ммоль) с получением желаемого продукта (33 мг, 63%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9,17 (с, 1H), 8,33 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,05 (дд, J=8,7, 1,9 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,27 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,36 (с, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,34 (с, 1H), 3,08 (с, 2H), 2,94-2,82 (м, 1H), 2,65 (с, 2H), 2,53 (с, 3H), 2,28 (д, J=13,9 Гц, 2H), 1,89 (д, J=10,3 Гц, 2H), 1,26-1,17 (м, 2H), 1,17-1,08 (м, 2H); ESI MS m/z 432 [C26H29N3O3 + H]+; ВЭЖХ (AUC), tR = 9,78 мин.
Пример 249
6-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-(1-метилпиперидин-4-иламино)хинолин-3-ил](циклопропил)метанон
Следуя общему способу F, [6-бром-4-(1-метилпиперидин-4-иламино)хинолин-3-ил](циклопропил)метанон (63 мг, 0,160 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (68 мг, 0,240 ммоль) с получением желаемого продукта (30 мг, 40%) в виде твердого вещества желто-зеленого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9,17 (с, 1H), 8,31 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,29 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,21 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,36 (с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,20 (д, J=9,4 Гц, 2H), 2,93-2,68 (м, 3H), 2,61 (с, 3H), 2,31 (д, J=13,0 Гц, 2H), 2,00-1,81 (м, 2H), 1,28-1,18 (м, 2H), 1,17-1,05 (м, 2H); ESI MS m/z 466 [C26H28ClN3O3 + H]+; ВЭЖХ 96,4% (AUC), tR = 9,24 мин.
Пример 185(a)
{6-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-[4-(диэтиламино)циклогексиламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу F, {6-бром-4-[4-(диэтиламино)циклогексиламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (45 мг, 0,101 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (34 мг, 0,121 ммоль) с получением желаемого продукта (28 мг, 53%) в виде стеклообразного вещества желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9,39 (с, 0,5H), 9,28 (с, 0,5H), 8,44 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,30-8,21 (м, 1H), 7,98 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,40-7,17 (м, 2H), 4,96 (с, 1H), 3,99 (д, J=2,5 Гц, 3H), 3,72-3,52 (м, 1H), 3,43-3,18 (м, 3H), 2,98-2,81 (м, 1H), 2,59-1,75 (м, 9H), 1,48-1,34 (м, 6H), 1,31-1,13 (м, 4H); ESI MS m/z 522 [C30H36ClN3O3 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 7,67 мин.
Пример 185(b)
Дигидрохлорид {6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-[4-(диэтиламино)циклогексиламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанона
К {6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-[4-(диэтиламино)циклогексиламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанону (18 мг, 0,34 ммоль) добавляли 1M HCl (5 мл), и смесь упаривали с получением желаемого продукта (15 мг, 75%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,43-9,36 (м, 1H), 8,49 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,34-8,27 (м, 1H), 7,98-7,22 (м, 3H), 3,69-3,59 (м, 1H), 3,45-3,22 (м, 4H), 2,98-2,81 (м, 1H), 2,59-1,75 (м, 9H), 1,45-1,22 (м, 10H); ESI MS m/z 522 [C30H36ClN3O3 + H]+; ВЭЖХ 95,2% (AUC), tR = 10,26 мин.
Пример 192
{6-(3-Хлор-4-гидроксифенил)-4-[4-(диэтиламино)циклогексиламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу F, {6-бром-4-[4-(диэтиламино)циклогексиламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (65 мг, 0,146 ммоль) подвергали взаимодействию с 3-хлор-4-гидроксифенил бороновой кислотой (38 мг, 0,219 ммоль) с получением желаемого продукта (24 мг, 33%) в виде твердого вещества светло-желтого-коричневого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,29 (с, 0,5H), 9,20 (с, 0,5H), 8,38 (с, 1H), 8,12-8,04 (м, 1H), 7,98-7,91 (м, 1H), 7,74 (д, J=2,3 Гц, 0,5H), 7,68 (д, J=2,3 Гц, 0,5H), 7,58-7,48 (м, 1H), 7,06 (дд, J=9,5, 8,5 Гц, 1H), 3,59-3,49 (м, 1H), 3,45-3,15 (м, 4H), 2,98-2,83 (м, 1H), 2,45 (д, J=11,9 Гц, 1H), 2,30-2,19 (м, 2H), 2,11-1,88 (м, 4H), 1,86-1,70 (м, 2H), 1,38 (кв, J=7,4 Гц, 6H), 1,27-1,20 (м, 2H), 1,19-1,10 (м, 2H); ESI MS m/z 492 [C29H34ClN3O2 + H]+; ВЭЖХ 97,5% (AUC), tR = 4,53 мин.
Пример 193
Циклопропил{4-[4-(диэтиламино)циклогексиламино]-6-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хинолин-3-ил}метанон
Следуя общему способу F, {6-бром-4-[4-(диэтиламино)циклогексиламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (58 мг, 0,130 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (34 мг, 0,136 ммоль) с получением желаемого продукта (40 мг, 60%) в виде стеклообразного вещества желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9,26 (с, 0,5H), 9,17 (с, 0,5H), 8,33 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 8,09 (дт, J=8,8, 1,7 Гц, 1H), 7,90 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=12,8, 2,1 Гц, 1H), 7,21-7,08 (м, 1H), 6,99-6,87 (м, 1H), 4,81 (с, 1H), 3,96 (д, J=3,5 Гц, 3H), 3,64-3,44 (м, 1H), 3,40-3,12 (м, 3H), 2,96-2,76 (м, 1H), 2,41 (с, 1H), 2,24 (д, J=12,4 Гц, 2H), 2,14-1,83 (м, 4H), 1,73 (т, J=9,7 Гц, 2H), 1,46-1,30 (м, 6H), 1,26-1,07 (м, 4H); ESI MS m/z 488 [C30H37N3O3 + H]+; ВЭЖХ 98,9% (AUC), tR = 6,24 мин.
Пример 311
{6-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-[цис-4-(диэтиламино)циклогексиламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу F, {6-бром-4-[цис-4-(диэтиламино)циклогексиламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (31 мг, 0,070 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (43 мг, 0,150 ммоль) с получением желаемого продукта (14,1 мг, 39%) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,25 (с, 1H), 8,36 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=8,7, 1,9 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,26 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,20 (д, J=2,1 Гц, 1H), 4,77 (с, J=12,7 Гц, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,50-3,41 (м, 1H), 3,23 (кв, J=7,2 Гц, 4H), 2,97-2,88 (м, 1H), 2,22 (д, J=12,9 Гц, 2H), 2,09-1,85 (м, 6H), 1,35 (т, J=7,3 Гц, 6H), 1,24-1,17 (м, 2H), 1,18-1,09 (м, 2H); ESI MS m/z 522 [C30H36ClN3O3 + H]+; ВЭЖХ 98,3% (AUC), tR = 11,07 мин.
Пример 314
{6-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-[транс-4-(диэтиламино)циклогексиламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, {6-бром-4-[транс-4-(диэтиламино)циклогексиламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (31 мг, 0,070 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (43 мг, 0,015 ммоль) с получением желаемого продукта (19,7 мг, 54%) в виде твердого вещества оранжево-коричневого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,15 (с, 1H), 8,34 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=8,7, 1,9 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,31 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,23 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,20 (с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,12 (кв, J=7,2 Гц, 4H), 2,89-2,80 (м, 1H), 2,41 (д, J=10,4 Гц, 2H), 2,15 (д, J=9,8 Гц, 2H), 1,82-1,62 (м, 4H), 1,30 (т, J=7,3 Гц, 6H), 1,23-1,16 (м, 2H), 1,15-1,04 (м, 2H); ESI MS m/z 522 [C30H36ClN3O3 + H]+; ВЭЖХ 98,5% (AUC), tR = 11,05 мин.
Пример 201
{6-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-[(1-метилпиперидин-4-ил)метиламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу F, {6-бром-4-[(1-метилпиперидин-4-ил)метиламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (63 мг, 0,156 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (53 мг, 0,187 ммоль) с получением желаемого продукта (33 мг, 44%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,12 (с, 1H), 8,41 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,99 (дд, J=8,7, 1,9 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,26 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,19 (д, J=2,1 Гц, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,84 (д, J=6,7 Гц, 2H), 3,20-3,13 (м, 2H), 2,87-2,80 (м, 1H), 2,51 (с, J=10,3 Гц, 3H), 2,46 (т, J=11,6 Гц, 2H), 1,97 (д, J=13,2 Гц, 2H), 1,90 (с, 1H), 1,53-1,40 (м, 2H), 1,24-1,17 (м, 2H), 1,14-1,07 (м, 2H); ESI MS m/z [C27H30ClN3O3 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 8,32 мин.
Пример 270
{6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-[(1-метилпиперидин-4-ил)метиламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу F, {6-бром-4-[(1-метилпиперидин-4-ил)метиламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (50 мг, 0,120 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (49 мг, 0,180 ммоль) с получением желаемого продукта (29 мг, 51%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9,13 (с, 1H), 8,39 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,02-7,83 (м, 2H), 7,56-7,37 (м, 2H), 3,84 (д, J=5,9 Гц, 2H), 2,89-2,74 (м, 3H), 2,71 (с, 3H), 2,05 (д, J=13,4 Гц, 3H), 1,65-1,47 (м, 2H), 1,28 (с, 3H), 1,24-1,16 (м, 2H), 1,16-1,02 (м, 2H), 0,88 (д, J=6,9 Гц, 1H); ESI MS m/z [C26H27ClFN3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 9,14 мин.
Пример 215
{6-(3-Хлор-4-гидроксифенил)-4-[2-(пиперазин-1-ил)этиламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу A-2, трет-бутил 4-{2-[6-(3-хлор-4-гидроксифенил)-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]этил}пиперазин-1-карбоксилат (40 мг, 0,073 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (23 мг, 35%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,00 (с, 1H), 9,09 (с, 1H), 8,46 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=8,7, 1,9 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,78 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,82 (д, J=5,2 Гц, 2H), 2,95-2,82 (м, 1H), 2,68 (т, J=4,7 Гц, 4H), 2,55 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,35 (с, 4H), 1,11-0,97 (м, 4H); ESI MS m/z 451 [C25H27ClN4O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 9,32 мин.
Пример 243
6-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-(пиперидин-4-илметиламино)хинолин-3-ил](циклопропил)метанон
Следуя общему способу A-2, трет-бутил 4-{[6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]метил}пиперидин-1-карбоксилат (27 мг, 0,047 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (1 мл) с получением желаемого продукта (11 мг, 21%) в виде твердого вещества желто-оранжевого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,24 (с, 1H), 8,54 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=8,7, 1,7 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,33 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,25 (д, J=2,1 Гц, 1H), 3,99 (с, J=23,2 Гц, 5H), 3,51-3,42 (м, 2H), 3,18-3,14 (м, 1H), 3,07 (тд, J=13,0, 2,9 Гц, 2H), 2,90-2,81 (м, 1H), 2,22 (с, 1H), 2,13 (д, J=14,0 Гц, 2H), 1,67-1,53 (м, 2H), 1,29-1,21 (м, 2H), 1,21-1,13 (м, 2H); ESI MS m/z 466 [C26H28ClN3O3 + H]+; ВЭЖХ 97,7% (AUC), tR = 8,47 мин.
Пример 255
{6-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-[транс-4-(диметиламино)циклогексиламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу F, {6-бром-4-[транс-4-(диметиламино)циклогексиламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (50 мг, 0,120 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (51 мг, 0,180 ммоль) с получением желаемого продукта (22 мг, 37%) в виде твердого вещества желто-зеленого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9,18 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,09 (д, J=10,4 Гц, 1H), 7,94 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,33 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,25 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,24 (с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,35 (с, 1H), 2,86 (с, 7H), 2,46 (с, 2H), 2,21 (с, 2H), 1,73 (д, J=10,4 Гц, 4H), 1,28-1,06 (м, 4H); ESI MS m/z [C28H32ClN3O3 + H]+; ВЭЖХ 97,5% (AUC), tR = 10,92 мин.
Пример 262
Дигидрохлорид 1-{4-[транс-4-аминоциклогексиламино]-6-(3-хлор-4-гидрокси-6-метоксифенил)хинолин-3-ил}-3-метилбутан-1-она
Следуя общему способу D, трет-бутил транс-4-[6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-3-(3-метилбутаноил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат (42 мг, 0,072 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (15,4 мг, 44%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,96 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,04 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,28 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,1 Гц, 1H), 4,26-4,17 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,26-3,18 (м, 1H), 2,95 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,41 (д, J=12,9 Гц, 2H), 2,31-2,22 (м, 1H), 2,17 (д, J=12,1 Гц, 2H), 1,78-1,66 (м, 2H), 1,62-1,50 (м, 2H) 1,03 (д, J=6,6 Гц, 2H); ESI MS m/z 482 [C27H32ClN3O3 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 11,22 мин.
Пример 263
Циклопропил{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-(диметиламино)циклогексиламино]хинолин-3-ил}метанон
Следуя общему способу F, {6-бром-4-[транс-4-(диметиламино)циклогексиламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (45 мг, 0,110 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (38 мг, 0,135 ммоль) с получением желаемого продукта (32 мг, 58%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,30 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,28 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,78 (с, 2H), 4,47 (с, 1H), 3,45 (с, 1H), 2,91 (с, 6H), 2,85 (с, 1H), 2,51 (с, 2H), 2,31 (с, 2H), 1,91-1,74 (м, 4H), 1,31-1,18 (м, 4H); ESI MS m/z 498 [C27H29Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 96,9% (AUC), tR = 11,50 мин.
Пример 266
Циклопропил(4-((транс)-4-(диметиламино)циклогексиламино)-6-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хинолин-3-ил)метанон
Следуя общему способу F, {6-бром-4-[транс-4-(диметиламино)циклогексиламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (52 мг, 0,120 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (45 мг, 0,180 ммоль) с получением желаемого продукта (17 мг, 31%) в виде твердого вещества желто-зеленого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9,19 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,10 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,30 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,22 (с, 1H), 3,97 (с, 3H), 2,84 (с, 7H), 2,43 (с, 2H), 2,21 (с, 2H), 1,68 (с, 3H), 1,27-1,18 (м, 2H), 1,18-1,07 (м, 2H); ESI MS m/z 460 [C28H33N3O3 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 10,86 мин.
Пример 280
{6-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-[4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-ил]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, {6-бром-4-[4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-ил]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (30 мг, 0,068 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (30 мг, 0,106 ммоль) с получением желаемого продукта (21,5 мг, 61%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,76 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,07-7,99 (м, 2H), 7,31 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,24 (д, J=2,0 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,54 (д, J=12,4 Гц, 2H), 3,22 (т, J=11,7 Гц, 2H), 2,82 (с, 4H), 2,71 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,60-2,51 (м, 1H), 2,06-1,81 (м, 7H), 1,71-1,59 (м, 2H), 1,36-1,27 (м, 2H), 1,27-1,19 (м, 2H); ESI MS m/z 520 [C30H34ClN3O3 + H]+; ВЭЖХ 98,6% (AUC), tR = 10,70 мин.
Пример 283
{6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-[4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-ил]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, {6-бром-4-[4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-ил]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (30 мг, 0,068 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (27 мг, 0,099 ммоль) с получением желаемого продукта (24,3 мг, 71%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,79 (с, 1H), 8,24 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,06-7,96 (м, 2H), 7,53-7,49 (м, 1H), 7,42 (дд, J=11,7, 2,2 Гц, 1H), 3,53 (д, J=12,8 Гц, 2H), 3,28-3,15 (м, 6H), 3,09 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,62-2,54 (м, 1H), 2,14-2,02 (м, 5H), 1,99 (д, J=12,5 Гц, 2H), 1,77-1,63 (м, 2H), 1,36-1,28 (м, 2H), 1,28-1,17 (м, 2H); ESI MS m/z 508 [C29H31ClFN3O2 + H]+; ВЭЖХ 98,1% (AUC), tR = 10,69 мин.
Пример 307
Циклопропил{6-(3-фтор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-[4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-ил]хинолин-3-ил}метанон
Следуя общему способу D, {6-бром-4-[4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-ил]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (26 мг, 0,059 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-фтор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (32 мг, 0,118 ммоль) с получением желаемого продукта (15,4 мг, 52%) в виде твердого вещества серого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,78 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,03 (с, 2H), 7,23-7,04 (м, 2H), 3,99 (с, 3H), 3,54 (д, J=12,8 Гц, 2H), 3,28-3,11 (м, 6H), 3,05 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,63-2,51 (м, 1H), 2,20-1,89 (м, 7H), 1,80-1,58 (м, 2H), 1,41-1,16 (м, 4H).
Пример 313
Циклопропил{6-[4-гидрокси-3-(трифторметокси)фенил]-4-[4-(пирролидин-1-илметил]пиперидин-1-ил}хинолин-3-ил)метанон
Следуя общему способу D, {6-бром-4-[4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-ил]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (30 мг, 0,068 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметокси)фенолом (36 мг, 0,140 ммоль) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,80 (с, 1H), 8,28 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,08-7,98 (м, 2H), 7,64-7,57 (м, 2H), 7,12 (д, J=9,0 Гц, 1H), 3,54 (д, J=12,8 Гц, 2H), 3,22 (т, J=11,5 Гц, 2H), 3,13 (с, 4H), 2,99 (с, 2H), 2,64-2,50 (м, 1H), 2,10-1,92 (м, 7H), 1,74-1,59 (м, 2H), 1,36-1,28 (м, 2H), 1,28-1,19 (м, 2H); ESI MS m/z 540 [C30H32F3N3O3 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 11,16 мин.
Пример 309
{6-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-[(3-амино)адамантиламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу F, трет-бутил 4-[3-(циклопропанкарбонил)-6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)хинолин-4-иламино]адамантилкарбамат (62 мг, 0,100 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (26 мг, 50%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD + уксусная кислота-d4) δ 9,20 (с, 1H), 8,50 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,11 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,36 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,26 (д, J=2,1 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,03-2,91 (м, 1H), 2,33 (с, 2H), 2,05 (д, J=12,5 Гц, 2H), 1,92-1,55 (м, 12H), 1,32-1,23 (м, 2H), 1,23-1,13 (м, 2H); ESI MS m/z 518 [C30H32ClN3O3 + H]+; ВЭЖХ 96,0 % (AUC), tR = 9,59 мин.
Пример 315
6-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-{[транс-4-(диметиламино)циклогексил]метиламино}хинолин-3-ил](циклопропил)метанон
Следуя общему способу F, (6-бром-4-{[транс-4-(диметиламино)циклогексил]метиламино}хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (58 мг, 0,135 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (57 мг, 0,202 ммоль) с получением желаемого продукта (30 мг, 44%) в виде твердого вещества желто-зеленого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD + уксусная кислота-d4) δ 9,25 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,15 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,30 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,22 (д, J=1,9 Гц, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,95 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,83 (с, J=13,2 Гц, 6H), 2,15 (с, 4H), 2,05-1,93 (м, 1H), 1,88 (с, 1H), 1,73-1,48 (м, 2H), 1,43-1,08 (м, 7H); ESI MS m/z 508 [C29H34ClN3O3 + H]+; ВЭЖХ 98,5% (AUC), tR = 10,37 мин.
Пример 325
Циклопропил[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{[транс-4-(диметиламино)циклогексил]метиламино}хинолин-3-ил]метанон
Следуя общему способу F, (6-бром-4-{[транс-4-(диметиламино)циклогексил]метиламино}хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (66 мг, 0,153 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (65 мг, 0,230 ммоль) с получением желаемого продукта (38 мг, 50%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD + уксусная кислота-d4) δ 9,24 (с, 1H), 8,49 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,10 (дд, J=8,8, 1,8 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,68 (с, 2H), 3,90 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,85 (д, J=11,2 Гц, 6H), 2,15 (т, J=11,3 Гц, 4H), 2,01-1,74 (м, 2H), 1,61 (дд, J=21,6, 12,1 Гц, 2H), 1,46-1,07 (м, 7H); ESI MS m/z 512 [C28H31Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 99,0% (AUC), tR = 10,65 мин.
Пример 327
6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{[транс-4-(диметиламино)циклогексил]метиламино}хинолин-3-ил](циклопропил)метанон
Следуя общему способу F, (6-бром-4-{[транс-4-(диметиламино)циклогексил]метиламино}хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (58 мг, 0,134 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (55 мг, 0,201 ммоль) с получением желаемого продукта (19 мг, 29%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD + уксусная кислота-d4) δ 9,24 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,11 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,49 (дд, J=11,5, 2,2 Гц, 1H), 3,92 (д, J=6,4 Гц, 2H), 2,84 (с, 6H), 2,15 (с, 4H), 2,02-1,93 (м, 1H), 1,88 (с, 1H), 1,72-1,51 (м, 2H), 1,43-1,10 (м, 7H); ESI MS m/z 496 [C28H31ClN3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 10,39 мин.
Пример 316
6-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}хинолин-3-ил](циклопропил)метанон
Следуя общему способу F, {6-бром-4-[транс-4-{(диметиламино)метил}циклогексиламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (58 мг, 0,135 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (57 мг, 0,203 ммоль) с получением желаемого продукта (21 мг, 30%) в виде твердого вещества желто-зеленого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD + уксусная кислота-d4) δ 9,23 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,17 (дд, J=8,7, 1,7 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,31 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,24 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,28 (с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,03 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,89 (с, 6H), 2,83 (д, J=4,7 Гц, 1H), 2,38 (д, J=12,1 Гц, 2H), 2,09-1,89 (м, 4H), 1,79-1,58 (м, J=24,6, 11,7 Гц, 2H), 1,38-1,09 (м, 7H); ESI MS m/z 508 [C29H34ClN3O3 + H]+; ВЭЖХ 98,8% (AUC), tR = 10,38 мин.
Пример 332
{6-(3-Хлор-4-гидроксифенил)-4-[4-(морфолинометил)пиперидин-1-ил]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, {6-бром-4-[4-(морфолинометил)пиперидин-1-ил]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (30 мг, 0,065 ммоль) подвергали взаимодействию с 3-хлор-4-гидроксифенилбороновой кислотой (34 мг, 0,200 ммоль) с получением желаемого продукта (20,3 мг, 62%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,73 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,04-7,98 (м, 2H), 7,71 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=8,4, 2,3 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,74-3,71 (м, 3H), 3,53 (д, J=12,7 Гц, 2H), 3,34 (с, 3H), 3,26-3,15 (м, 2H), 2,59-2,46 (м, 4H), 2,38 (д, J=6,7 Гц, 2H), 1,98 (д, J=12,9 Гц, 3H), 1,66-1,52 (м, 2H), 1,36-1,27 (м, 2H), 1,27-1,20 (м, 2H); ESI MS m/z 506 [C29H32ClN3O3 + H]+; ВЭЖХ 98,0% (AUC), tR = 10,44 мин.
Пример 334
{6-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-[4-(морфолинометил)пиперидин-1-ил]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, {6-бром-4-[4-(морфолинометил)пиперидин-1-ил]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (30 мг, 0,065 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (42 мг, 0,150 ммоль) с получением желаемого продукта (20 мг, 57%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,73 (с, 1H), 8,33 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,07-7,97 (м, 2H), 7,33 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,26 (д, J=2,1 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,75-3,68 (м, 4H), 3,55 (д, J=12,7 Гц, 2H), 3,25-3,15 (м, 2H), 2,61-2,41 (м, 5H), 2,36 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,07-1,90 (м, 3H), 1,68-1,54 (м, 2H), 1,37-1,27 (м, 2H), 1,26-1,20 (м, 2H); ESI MS m/z 536 [C30H34ClN3O4 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 10,57 мин.
Пример 339
[{6-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-{4-[(диметиламино)метил]фениламино}хинолин-3-ил}циклопропил]метанон
Следуя общему способу F, (6-бром-4-{4-[(диметиламино)метил]фениламино}хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (38 мг, 0,090 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (38 мг, 0,133 ммоль) с получением желаемого продукта (39 мг, 86%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9,26 (с, 1H), 8,10-7,97 (м, 2H), 7,95 (с, 1H), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,98 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,81 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,27 (с, 2H), 3,87 (с, 3H), 2,98-2,85 (м, 1H), 2,78 (с, 6H), 1,23-1,00 (м, 4H); ESI MS m/z 502 [C29H28ClN3O3 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 10,69 мин.
Пример 345
Циклопропил[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{4-[(диметиламино)метил]фениламино}хинолин-3-ил]метанон
Следуя общему способу F, (6-бром-4-{4-[(диметиламино)метил]фениламино}хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (44 мг, 0,104 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (45 мг, 0,156 ммоль) с получением желаемого продукта (38 мг, 73%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD + уксусная кислота-d4) δ 9,26 (с, 1H), 7,99 (д, J=10,0 Гц, 2H), 7,94 (с, 1H), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,29 (с, J=9,9 Гц, 3H), 7,25 (с, 1H), 4,32 (с, 2H), 2,94-2,85 (м, 1H), 2,82 (с, 6H), 1,17-1,01 (м, 4H); ESI MS m/z 506 [C28H25Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 94,4% (AUC), tR = 11,19 мин.
Пример 342
{6-(3-Хлор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-(пирролидин-1-ил)циклогексиламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, {6-бром-4-[транс-4-(пирролидин-1-ил)циклогексиламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (24 мг, 0,054 ммоль) подвергали взаимодействию с 3-хлор-4-гидроксифенилбороновой кислотой (26 мг, 0,150 ммоль) с получением желаемого продукта (22 мг, 83%) в виде твердого вещества коричневого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9,14 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,01 (дд, J=8,8, 1,8 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,70 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,18 (с, 1H), 3,24 (с, 4H), 3,07 (с, 1H), 2,90-2,78 (м, 1H), 2,34 (д, J=14,5 Гц, 4H), 2,02 (с, 4H), 1,73-1,51 (м, 4H), 1,26-1,15 (м, 2H), 1,15-1,02 (м, 2H); ESI MS m/z 490 [C29H32ClN3O2 + H]+; ВЭЖХ 98,9% (AUC), tR = 10,90 мин.
Пример 343
{6-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-[транс-4-(пирролидин-1-ил)циклогексиламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, {6-бром-4-[транс-4-(пирролидин-1-ил)циклогексиламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (25 мг, 0,150 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (43 мг, 0,150 ммоль) с получением желаемого продукта (20 мг, 67%), в виде твердого вещества желто-коричневого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,14 (с, 1H), 8,34 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=8,7, 1,9 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,29 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,15 (т, J=10,6 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,16 (с, 4H), 2,94 (с, 1H), 2,89-2,79 (м, 1H), 2,38 (д, J=12,5 Гц, 2H), 2,28 (д, J=11,9 Гц, 2H), 1,99 (с, 4H), 1,70-1,50 (м, 4H), 1,23-1,17 (м, 2H), 1,13-1,06 (м, 2H); ESI MS m/z 520 [C30H34ClN3O3 + H]+; ВЭЖХ 98,7% (AUC), tR = 10,99 мин.
Пример 349
{6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, {6-бром-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (30 мг, 0,066 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (41 мг, 0,150 ммоль) с получением желаемого продукта (23 мг, 67%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,77 (с, 1H), 8,28 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,05-7,99 (м, 2H), 7,58-7,53 (м, 1H), 7,46 (дд, J=11,6, 2,2 Гц, 1H), 3,55 (д, J=13,1 Гц, 2H), 3,25- 3,15 (м, 2H), 2,93-2,47 (м, 10H), 2,39 (с, 3H), 2,12 (д, J=10,8 Гц, 2H), 1,96-1,82 (м, 2H), 1,34-1,28 (м, 2H), 1,27-1,20 (м, 2H); ESI MS m/z 523 [C29H32ClFN4O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 10,14 мин.
Пример 350
{6-(3-Хлор-4-гидроксифенил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, {6-бром-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (30 мг, 0,065 ммоль) подвергали взаимодействию с 3-хлор-4-гидроксифенилбороновой кислотой (26 мг, 0,150 ммоль) с получением желаемого продукта (19 мг, 57%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,76 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,06-7,98 (м, 2H), 7,71 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=8,4, 2,3 Гц, 1H), 7,09-7,03 (м, 1H), 3,55 (д, J=12,8 Гц, 2H), 3,34 (с, 3H), 3,23-3,15 (м, 2H), 2,81-2,50 (м, 8H), 2,35 (с, 3H), 2,12 (д, J=10,6 Гц, 2H), 1,92-1,81 (м, 2H), 1,34-1,28 (м, 2H), 1,27-1,20 (м, 2H); ESI MS m/z 505 [C29H33ClN4O4 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 10,01 мин.
Пример 351
{6-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, {6-бром-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (102 мг, 0,225 ммоль подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (42 мг, 0,150 ммоль) с получением желаемого продукта (16,8 мг, 48%) в виде твердого вещества оранжево-коричневого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,76 (2, 1H), 8,30 (д, J=1,4 Гц, 1H), 8,08-8,00 (м, 2H), 7,33 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,26 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,57 (д, J=12,9 Гц, 2H), 3,34 (с, 3H), 3,24-3,16 (м, 2H), 2,79-2,52 (м, 7H), 2,36 (с, 3H), 2,11 (д, J=11,3 Гц, 2H), 1,96-1,83 (м, 2H), 1,34-1,28 (м, 2H), 1,26-1,19 (м, 2H); ESI MS m/z 535 [C30H35ClN4O3 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 10,13 мин.
Пример 108
5-{4-[транс-4-Аминоциклогексиламино]-3-изобутирилхинолин-6-ил}пиколинонитрил
Следуя общему способу A-1, трет-бутил транс-4-[6-(6-цианопиридин-3-ил)-3-изобутирилхинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат (47,7 мг, 0,093 ммоль) подвергали взаимодействию с 6н соляной кислотой (3 мл) с получением желаемого продукта (20,8 мг, 54%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,13-9,11 (м, 1H), 9,06 (с, 1H), 8,55 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,39 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1H), 8,19 (дд, J=8,7, 1,9 Гц, 1H), 8,04 (д, J=3,8 Гц, 1H), 8,02 (д, J=4,4 Гц, 1H), 4,35-4,27 (м, 1H), 3,82-3,73 (м, 1H), 3,29-3,22 (м, 1H), 2,40 (д, J=12,7 Гц, 2H), 2,19 (д, J=12,1 Гц, 2H), 1,78-1,68 (м, 2H), 1,67-1,56 (м, 2H), 1,25 (д, J=6,8 Гц, 6H); ESI MS m/z 414 [C25H27N5O + H]+; ВЭЖХ 98,3 % (AUC), tR = 7,96 мин.
Пример 205
1-{4-[транс-4-Аминоциклогексиламино]-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил}-2-метилпропан-1-он
Следуя общему способу A-2, трет-бутил транс-4-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-3-изобутирилхинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат (56 мг, 0,100 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (28 мг, 61%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,96 (с, 1H), 8,31 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,99 (дд, J=8,7, 1,9 Гц, 1H), 7,90 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,51-7,47 (м, 1H), 7,39 (дд, J=11,8, 2,3 Гц, 1H), 4,23-4,15 (м, 1H), 3,82-3,69 (м, 1H), 3,28-3,18 (м, 1H), 2,39 (д, J=12,7 Гц, 2H), 2,19 (д, J=12,0 Гц, 2H), 1,71 (кв, J=10,5 Гц, 2H), 1,62-1,53 (м, 2H), 1,24 (д, J=6,8 Гц, 6H), ESI MS m/z 456[C25H27ClFN3O2 + H]+; ВЭЖХ 98,1% (AUC), tR = 10,69 мин.
Пример 214
1-{4-[транс-4-Аминоциклогексиламино]-6-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил}-2-метилпропан-1-он
Следуя общему способу A-2, трет-бутил транс-4-[6-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-3-изобутирилхинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат (64 мг, 0,100 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (10,8 мг, 36%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,97 (с, 1H), 8,32 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,00 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,90 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=7,8, 1,9 Гц, 2H), 4,26-4,15 (м, 1H), 3,81-3,69 (м, 1H), 3,27-3,18 (м, 1H), 2,38 (д, J=12,6 Гц, 2H), 2,18 (д, J=11,7 Гц, 2H), 1,69 (кв, J=10,4 Гц, 2H), 1,61-1,53 (м, 2H), 1,24 (д, J=6,8 Гц, 6H); ESI MS m/s 440 [C25H27F2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 95,0 % (AUC), tR = 10,50 мин.
Пример 219
1-{4-[транс-4-Аминоциклогексиламино]-6-(3-хлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил}-2-метилпропан-1-он
Следуя общему способу A-2, трет-бутил транс-4-[6-(3-хлор-4-гидроксифенил)-3-изобутирилхинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат (39 мг, 0,072 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (15,4 мг, 41%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,05 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,13 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,72 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=8,4, 2,3 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,31 (с, 1H), 3,80-3,72 (м, 1H), 3,29-3,26 (м, 1H), 2,44 (д, J=12,7 Гц, 2H), 2,22 (д, J=10,6 Гц, 2H), 1,84-1,74 (м, 2H), 1,67-1,56 (м, 2H), 1,25 (д, J=6,8 Гц, 6H); ESI MS m/z 438 [C25H28ClN3O2 + H]+; ВЭЖХ 96,5% (AUC), tR = 9,19 мин.
Пример 225(a)
1-{4-[транс-4-Аминоциклогексиламино]-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил}-2-метилпропан-1-он
Следуя общему способу A-2, трет-бутил транс-4-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-3-изобутирилхинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат (60 мг, 0,100 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (20,3 мг, 43%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,98 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,02 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,67 (с, 2H), 4,18 (с, 1H), 3,80-3,70 (м, 1H), 2,96 (с, 1H), 2,40 (д, J=11,4 Гц, 2H), 2,20 (д, J=12,2 Гц, 2H), 1,73 (кв, J=11,1 Гц, 2H), 1,65-1,53 (м, 2H), 1,24 (д, J=6,8 Гц, 6H); ESI MS m/z 472 [C25H27Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 98,7% (AUC), tR = 10,95 мин.
Пример 225(b)
Дигидрохлорид 1-{4-[транс-4-аминоциклогексиламино]-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил}-2-метилпропан-1-она
В суспензию 1-{4-[транс-4-аминоциклогексиламино]-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил}-2-метилпропан-1-он (3,0 г, 6,4 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли 3M HCl (30 мл), и реакционную смесь нагревали при температуре 60°C в течение 2 час. Реакционную смесь охлаждали и осадок фильтровали с получением желаемого продукта (4,7 г, 92%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,18 (ушир. с, 1H), 8,49 (ушир. с, 1H), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,75 (ушир. с, 2H), 4,54 (ушир. с, 1H), 3,80-3,69 (м, 1H), 2,52 (ушир. с, 2H), 2,29-2,22 (м, 2H), 1,94-1,81 (м, 2H), 1,75-1,62 (м, 2H), 1,24 (д, J=6,8 Гц, 6H); ESI MS m/z 472 [C25H27Cl2N3O2 + H]+.
Пример 318
1-{6-(3-Хлор-4-гидроксифенил)-4-[4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-ил]хинолин-3-ил}-2-метилпропан-1-он
Следуя общему способу D, 1-{6-бром-4-[4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-ил]хинолин-3-ил}-2-метилпропан-1-он (30 мг, 0,068 ммоль) подвергали взаимодействию с 3-хлор-4-гидроксифенилбороновой кислотой (17 мг, 0,100 ммоль) с получением желаемого продукта (18,9 мг, 56%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,75 (с, 1H), 8,28 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,06-7,99 (м, 2H), 7,70 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=8,4, 2,3 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,54-3,41 (м, 3H), 3,23-3,11 (м, 6H), 3,03 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,11-1,93 (м, 7H), 1,74-1,62 (м, 2H), 1,26 (д, J=6,9 Гц, 6H); ESI MS m/z 492 [C29H34ClN3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 10,93 мин.
Пример 323
1-{6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-[4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-ил]хинолин-3-ил}-2-метилпропан-1-он
Следуя общему способу D, 1-{6-бром-4-[4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-ил]хинолин-3-ил}-2-метилпропан-1-он (30 мг, 0,068 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (27 мг, 0,102 ммоль) с получением желаемого продукта (27,4 мг, 79%) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,77 (с, 1H), 8,27 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,07-7,99 (м, 2H), 7,55-7,51 (м, 1H), 7,44 (дд, J=11,6, 2,2 Гц, 1H), 3,54-3,42 (м, 3H), 3,38-3,33 (м, 4H), 3,21-3,11 (м, 4H), 2,15-2,06 (м, 5H), 1,99 (д, J=11,0 Гц, 2H), 1,75-1,64 (м, 2H), 1,26 (д, J=6,9 Гц, 6H); ESI MS m/z 510 [C29H33ClFN3O2 + H]+; ВЭЖХ 97,7% (AUC), tR = 11,07 мин.
Пример 240
Дигидрохлорид 2-хлор-4-{4-[4-(диэтиламино)циклогексиламино]-3-(метилсульфонил)хинолин-6-ил}-6-метоксифенола
Следуя общему способу D, N1-[6-бром-3-(метилсульфонил)хинолин-4-ил]-N4,N4-диэтилциклогексан-1,4-диамин (40 мг, 0,088 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (50 мг, 0,176 ммоль) с получением, после обработки 1M HCl, желаемого продукта (24,5 мг, 50%) в виде твердого вещества оранжево-коричневого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6+D2O) δ 8,91 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,44-8,32 (м, 2H), 8,08 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,48-7,27 (м, 2H), 3,98-3,95 (м, 3H), 3,46 (д, J=11,4 Гц, 5H), 3,28-3,03 (м, 5H), 2,38 (с, 2H), 2,27 (д, J=13,0 Гц, 1H), 2,15 (с, 1H), 2,10-1,96 (м, 2H), 1,90-1,69 (м, 3H), 1,33-1,23 (м, 6H); ESI MS m/z 532 [C27H34ClN3O4S + H]+; ВЭЖХ 98,9% (AUC), tR = 10,49 мин.
Пример 245
2-Хлор-4-[4-{4-[1-(диметиламино)этил]пиперидин-1-ил}-3-(метилсульфонил)хинолин-6-ил]-6-метоксифенол
Следуя общему способу D, 1-{1-[6-бром-3-(метилсульфонил)хинолин-4-ил]пиперидин-4-ил}-N,N-диметилэтанамин (35 мг, 0,079 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (43 мг, 0,150 ммоль) с получением желаемого продукта (22,6 мг, 55%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,22 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,20-8,15 (м, 2H), 7,33 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,25 (д, J=2,1 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,71 (т, J=11,8 Гц, 2H), 3,56 (д, J=11,9 Гц, 2H), 3,49-3,42 (м, 3H), 2,96 (с, 1H), 2,64 (с, 6H), 2,10-1,90 (м, 3H), 1,82-1,63 (м, 2H), 1,26 (д, J=6,7 Гц, 3H); ESI MS m/z 518 [C26H32ClN3O4S + H]+; ВЭЖХ 98,8 % (AUC), tR = 10,97 мин.
Пример 246
2-Хлор-4-[4-{4-[1-(диметиламино)этил]пиперидин-1-ил}-3-(метилсульфонил)хинолин-6-ил]фенол
Следуя общему способу D, 1-{1-[6-бром-3-(метилсульфонил)хинолин-4-ил]пиперидин-4-ил}-N,N-диметилэтанамин (35 мг, 0,079 ммоль) подвергали взаимодействию с 3-хлор-4-гидроксифенилбороновой кислотой (26 мг, 0,150 ммоль) с получением желаемого продукта (9,4 мг, 24%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,23 (с, 1H), 8,39 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,24-8,13 (м, 2H), 7,74 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8,4, 2,3 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,81-3,70 (м, 2H), 3,55 (с, 2H), 3,45 (с, 3H), 3,28-3,22 (м, 1H), 2,84 (с, 6H), 2,14 (д, J=7,9 Гц, 1H), 1,95 (д, J=11,0 Гц, 2H), 1,87-1,68 (м, 2H), 1,38 (д, J=6,7 Гц, 3H); ESI MS m/z 488 [C25H30ClN3O3S + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 10,84 мин.
Пример 256
1-{4-[транс-4-Аминоциклогексиламино]-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил}этанон
Следуя общему способу A-2, трет-бутил транс-4-[3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат (46 мг, 0,085 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (19,4 мг, 51%) в виде твердого вещества оранжевого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6+D2O) δ 8,92 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,04 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,63 (с, 2H), 4,09 (с, 1H), 3,20-3,11 (м, 1H), 2,68 (с, 3H), 2,26 (д, J=12,7 Гц, 2H), 2,08 (д, J=10,1 Гц, 2H), 1,69-1,58 (м, 2H), 1,57-1,46 (м, 2H); ESI MS m/z 444 [C23H23Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 8,70 мин.
Пример 258
1-{4-[транс-4-Аминоциклогексиламино]-6-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил}этанон
Следуя общему способу A-2, трет-бутил транс-4-[3-ацетил-6-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат (30 мг, 0,059 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (14,2 мг, 59%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,98 (с, 1H), 8,35 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,07-8,00 (м, 1H), 7,93 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 2H), 4,29 (с, 1H), 3,23 (с, 1H), 2,71 (с, 3H), 2,41 (д, J=12,2 Гц, 2H), 2,19 (д, J=12,1 Гц, 2H), 1,76-1,67 (м, 2H), 1,63-1,54 (м, 2H); ESI MS m/z 412 [C23H23F2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 98,7% (AUC), tR = 8,13 мин.
Пример 259
1-{4-[транс-4-Аминоциклогексиламино]-6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)хинолин-3-ил}этанон
Следуя общему способу A-2, трет-бутил транс-4-[3-ацетил-6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат (35 мг, 0,065 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (13,6 мг, 48%) в виде твердого вещества оранжевого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,95 (с, 1H), 8,32 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=8,7, 1,9 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,27 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,23 (т, J=11,1 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,24-3,16 (м, 1H), 2,70 (с, J=6,3 Гц, 3H), 2,41 (д, J=12,4 Гц, 2H), 2,18 (д, J=12,1 Гц, 2H), 1,80-1,66 (м, 2H), 1,61-1,50 (м, 2H); ESI MS m/z 440 [C24H26ClN3O3 + H]+; ВЭЖХ 97,6% (AUC), tR = 8,45 мин.
Пример 303
1-{6-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-[4-(диэтиламино)циклогексиламино]хинолин-3-ил}этанон
Следуя общему способу D, 1-{6-бром-4-[4-(диэтиламино)циклогексиламино]хинолин-3-ил}этанон (42 мг, 0,100 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (57 мг, 0,200 ммоль) с получением желаемого продукта (21,5 мг, 43%) в виде твердого вещества оранжевого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,93 (с, 1H), 8,32 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=8,7, 1,9 Гц, 1H), 7,90 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,29 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,1 Гц, 1H), 4,26 (с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,08 (кв, J=7,2 Гц, 4H), 2,69 (с, 3H), 2,44 (с, 2H), 2,14 (с, 2H), 1,79-1,64 (м, 4H), 1,29 (т, J=7,2 Гц, 6H); ESI MS m/z 496 [C28H34ClN3O3 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 10,50 мин.
Пример 335
1-{6-(3-Хлор-4-гидроксифенил)-4-[4-(диэтиламино)циклогексиламино]хинолин-3-ил}этанон
Следуя общему способу D, 1-{6-бром-4-[4-(диэтиламино)циклогексиламино]хинолин-3-ил}этанон (30 мг, 0,072 ммоль) подвергали взаимодействию с 3-хлор-4-гидроксифенилбороновой кислотой (34 мг, 0,200 ммоль) с получением желаемого продукта (19,7 мг, 59%) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,95 (с, 1H), 8,34 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,02 (дд, J=8,7, 1,9 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,71 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=8,4, 2,3 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,31 (с, 1H), 3,52-3,43 (м, 1H), 3,22 (кв, J=7,2 Гц, 4H), 2,70 (с, 3H), 2,46 (д, J=12,3 Гц, 2H), 2,20 (д, J=11,9 Гц, 2H), 1,88-1,65 (м, 4H), 1,41-1,30 (м, 6H); ESI MS m/z 466 [C27H32ClN3O2 + H]+; ВЭЖХ 97,7% (AUC), tR = 10,44 мин.
Пример 305
1-[6-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-{4-[(диметиламино)метил]пиперидин-1-ил}хинолин-3-ил]этанон
Следуя общему способу D, 1-(6-бром-4-{4-[(диметиламино)метил]пиперидин-1-ил}хинолин-3-ил)этанон (17,7 мг, 0,045 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (28 мг, 0,100 ммоль) с получением желаемого продукта (10,4 мг, 49%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,76 (с, 1H), 8,32 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,07-7,97 (м, 2H), 7,31 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,25 (д, J=2,1 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,48 (д, J=12,5 Гц, 2H), 3,16 (т, J=11,5 Гц, 2H), 2,68 (с, 3H), 2,43 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,36 (с, 6H), 2,01-1,85 (м, 3H), 1,67-1,54 (м, 2H); ESI MS m/z 468 [C26H30ClN3O3 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 10,12 мин.
Пример 321
1-{6-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-[4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-ил]хинолин-3-ил}этанон
Следуя общему способу D, 1-{6-бром-4-[4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-ил]хинолин-3-ил}этанон (30 мг, 0,072 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (43 мг, 0,150 ммоль) с получением желаемого продукта (25,4 мг, 71%) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,80 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,03 (с, 2H), 7,30 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,24 (д, J=2,0 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,49 (д, J=12,9 Гц, 2H), 3,24-3,12 (м, 6H), 3,02 (д, J=5,5 Гц, 2H), 2,70 (с, 3H), 2,13-1,96 (м, 7H), 1,77-1,62 (м, 2H); ESI MS m/z 494 [C28H32ClN3O3 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 10,45 мин.
Пример 336
1-{6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-[4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-ил]хинолин-3-ил}этанон
Следуя общему способу D, 1-{6-бром-4-[4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-ил]хинолин-3-ил}этанон (30 мг, 0,072 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (41 мг, 0,150 ммоль) с получением желаемого продукта (19,4 мг, 56%) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,81 (с, 1H), 8,26 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,07-7,96 (м, 2H), 7,56-7,48 (м, 1H), 7,44 (дд, J=11,6, 2,2 Гц, 1H), 3,48 (д, J=12,6 Гц, 2H), 3,38-3,33 (м, 4H), 3,23-3,13 (м, 4H), 2,71 (с, 3H), 2,16-2,06 (м, 5H), 2,00 (д, J=11,1 Гц, 2H), 1,78-1,65 (м, 2H);ESI MS m/z 482 [C27H29ClN3O2 + H]+; ВЭЖХ 98,9% (AUC), tR = 10,36 мин.
Пример 267
Дигидрохлорид 1-{4-[транс-4-аминоциклогексиламино]-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил}-3-метилбутан-1-она
Следуя общему способу D, трет-бутил транс-4-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-3-(3-метилбутаноил)хинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат (36 мг, 0,061 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (10,4 мг, 35%) в виде твердого вещества белого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,16 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,29 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,74 (с, 2H), 4,56 (с, 1H), 3,27 (с, 1H), 3,03 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,51 (с, 2H), 2,36-2,21 (м, 3H), 1,96-1,83 (м, 2H), 1,67 (д, J=12,5 Гц, 2H), 1,05 (д, J=6,6 Гц, 6H); ESI MS m/z 486 [C26H29Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 98,2% (AUC), tR = 10,02 мин.
Пример 348
1-{6-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-[транс-4-(диметиламино)циклогексиламино]хинолин-3-ил}-3-метилбутан-1-он
Следуя общему способу D, 1-{6-бром-4-[транс-4-(диметиламино)циклогексиламино]хинолин-3-ил}-3-метилбутан-1-он (13 мг, 0,030 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (21 мг, 0,075 ммоль) с получением желаемого продукта (8,8 мг, 58%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,94 (с, 1H), 8,35 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=8,7, 1,9 Гц, 1H), 7,90 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,29 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,1 Гц, 1H), 4,24 (т, J=10,8 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 2,94 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,82 (с, 1H), 2,53 (с, 6H), 2,42 (д, J=12,0 Гц, 2H), 2,33-2,21 (м, 1H), 2,14 (д, J=12,0 Гц, 2H), 1,72-1,53 (м, 4H), 1,03 (д, J=6,7 Гц, 6H); ESI MS m/z 510 [C29H36ClN3O3 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 11,38 мин.
Пример 284
{4-[транс-4-Аминоциклогексиламино]-6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-7-фторхинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу A-2, трет-бутил транс-4-[6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-3-(циклопропанкарбонил)-7-фторхинолин-4-иламино]циклогексилкарбамат (53 мг, 0,091 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (30 мг, 48%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9,23 (с, 1H), 8,35 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,65 (д, J=11,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=10,6 Гц, 2H), 4,20 (с, 1H), 3,95 (с, 3H), 2,84 (с, 1H), 2,39 (д, J=12,4 Гц, 2H), 2,18 (д, J=11,5 Гц, 2H), 1,83-1,64 (м, 2H), 1,62-1,43 (м, 2H), 1,31-1,09 (м, 4H); ESI MS m/z 484 [C26H27ClFN3O3 + H]+; ВЭЖХ 98,1% (AUC), tR = 8,84 мин.
Пример 294
Циклопропил{6-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-(диметиламино)циклогексиламино]-7-фторхинолин-3-ил}метанон
Следуя общему способу F, {6-бром-4-[транс-4-(диметиламино)циклогексиламино]-7-фторхинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (43 мг, 0,099 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (38 мг, 0,149 ммоль) с получением желаемого продукта (14 мг, 29%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9,27 (с, 1H), 8,37 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,68 (д, J=11,1 Гц, 1H), 7,33 (д, J=7,8 Гц, 2H), 4,31 (с, 1H), 3,47-3,35 (м, 1H), 3,27 (с, J=6,8 Гц, 1H), 2,88 (с, 5H), 2,87-2,75 (м, 1H), 2,43 (с, 2H), 2,26 (с, 2H), 1,88-1,64 (м, 4H), 1,35-1,13 (м, 4H), ESI MS m/z 484 [C27H28F3N3O2 + H]+; ВЭЖХ 98,3% (AUC), tR = 8,83 мин.
Пример 295
{6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-(диметиламино)циклогексиламино]-7-фторхинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу F, {6-бром-4-[транс-4-(диметиламино)циклогексиламино]-7-фторхинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (38 мг, 0,087 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (35 мг, 0,131 ммоль) с получением желаемого продукта (39 мг, 90%) в виде твердого вещества зеленого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9,19 (с, 1H), 8,29 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,60 (д, J=11,8 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,42 (дт, J=11,6, 2,0 Гц, 1H), 4,18 (с, 1H), 2,86 (с, 6H), 2,85-2,78 (м, 1H), 2,42 (с, 2H), 2,19 (с, 2H), 1,76-1,62 (м, 4H), 1,22-1,07 (м, 5H); ESI MS m/z 500 [C27H28ClF2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 97,4% (AUC), tR = 9,21 мин.
Пример 356
6-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-{4-[(диметиламино)метил]фенил}хинолин-3-ил](циклопропил)метанон
Следуя общему способу F, [4-хлор-6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)хинолин-3-ил](циклопропил)метанон (18 мг, 0,046 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (20 мг, 0,067 ммоль) с получением желаемого продукта (10 мг, 45%) в виде твердого вещества светло-коричнево-желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD + уксусная кислота-d6) δ 8,99 (с, 1H), 8,26-8,10 (м, 2H), 7,75 (д, J=7,6 Гц, 3H), 7,62 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,08 (дд, J=14,8, 2,0 Гц, 2H), 4,41 (с, 2H), 3,91 (с, J=10,1 Гц, 3H), 2,89 (с, 6H), 2,11-2,00 (м, 1H), 1,08-0,97 (м, 2H), 0,83-0,73 (м, 2H); ESI MS m/z 487 [C29H27ClN2O3 + H]+; ВЭЖХ 96,5% (AUC), tR = 12,01 мин.
Пример 715
1-(6-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-4-((транс-4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)пропан-1-он
Следуя общему способу M, 1-(6-бром-4-((транс-4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)пропан-1-он (125 мг, 0,30 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (95 мг, 0,33 ммоль) с получением желаемого продукта (53 мг, 35%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО - d6) δ 10,50 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,31 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=8,7, 1,9 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,72 (с, 2H), 4,14-4,06 (м, 1H), 3,13 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,23-2,15 (м, 2H), 2,18 (с, 6H), 2,15-2,10 (м, 1H), 1,88 (д, J=12,9 Гц, 2H), 1,61-1,43 (м, 3H), 1,17-1,01 (м, 5H). ESI MS m/z 500 [C27H31Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 8,70 мин.
Пример 716
Дигидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((транс-4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)пропан-1-она
В раствор 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((транс-4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)пропан-1-она (3,75 г, 7,49 ммоль) в метаноле (150 мл) и дихлорметане (150 мл) добавляли HCl (1,25 M в метаноле, 30 мл, 37,5 ммоль). Раствор оставляли перемешиваться в течение 5 мин, затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растирали в дихлорметане (25 мл), далее сушили в вакууме при температуре 85°C с получением желаемого продукта (4,1 г, 95%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,12 (ушир. с, 1H), 8,47 (ушир. с, 1H), 8,26 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,73 (с, 2H), 4,51 (ушир. с, 1H), 3,18 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,09 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,93 (с, 6H), 2,45 (д, J=12,3 Гц, 2H), 2,11-2,02 (м, 3H), 1,88-1,76 (м, 2H), 1,40-1,30 (м, 2H), 1,24 (т, J=7,1 Гц, 3H). APCI MS m/z 500 [C27H31Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 8,99 мин.
Пример 714
1-(6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((транс-4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)пропан-1-он
Следуя общему способу M, 1-(6-бром-4-((транс-4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)пропан-1-он (125 мг, 0,30 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (90 мг, 0,33 ммоль) с получением желаемого продукта (41 мг, 28%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО - d6) δ 10,46 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,33 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=8,7, 1,9 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,64-7,57 (м, 2H), 4,13-4,07 (м, 1H), 3,13 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,22-2,15 (м, 2H), 2,13 (с, 6H), 1,87 (д, J=12,9 Гц, 2H), 1,57-1,42 (м, 3H), 1,16-0,99 (м, 5H). ESI MS m/z 484 [C27H31ClFN3O2 + H]+; ВЭЖХ 98,5% (AUC), tR = 8,36 мин.
Пример 754
1-(6-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-4-((транс-4-(диметиламино)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)пропан-1-он
Следуя общему способу M, 1-(6-бром-4-((транс-4-(диметиламино)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)пропан-1-он (125 мг, 0,31 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (98 мг, 0,34 ммоль) с получением желаемого продукта (74 мг, 49%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО - d6) δ 10,58 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,30 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=8,7, 1,9 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,771 (с, 2H), 4,19-4,15 (ушир. с, 1H), 3,13 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,56-2,51 (м, 1H), 2,32 (с, 6H), 2,26-2,22 (м, 2H), 1,96-1,89 (м, 2H), 1,56-1,47 (м, 4H), 1,14 (т, J=7,2 Гц, 3H). APCI MS m/z 486 [C26H29Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 8,28 мин.
Пример 757
1-(6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((транс-4-(диметиламино)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)пропан-1-он
Следуя общему способу M, 1-(6-бром-4-((транс-4-(диметиламино)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)пропан-1-он (125 мг, 0,31 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (93 мг, 0,34 ммоль) с получением желаемого продукта (81 мг, 56%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО - d6) δ 10,56 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,34 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=8,7, 1,9 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,65-7,58 (м, 2H), 4,18-4,12 (м, 1H), 3,13 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,39-2,32 (м, 1H), 2,27-2,19 (м, 8H), 1,93-1,86 (м, 2H), 1,56-1,39 (м, 4H), 1,12 (т, J=7,2 Гц, 3H). ESI MS m/z 470 [C26H29ClFN3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 7,97 мин.
Пример 771
1-(6-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-4-((4-((диметиламино)метил)фенил)амино)хинолин-3-ил)пропан-1-он
Следуя общему способу M, 1-(6-бром-4-((4-((диметиламино)метил)фенил)амино)хинолин-3-ил)пропан-1-он (125 мг, 0,30 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (96 мг, 0,33 ммоль) с получением желаемого продукта (113 мг, 76%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО - d6) δ 11,98 (с, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,09-7,88 (м, 3H), 7,36 (с, 2H), 7,33-7,28 (м, 2H), 7,17-7,08 (м, 2H), 3,47 (с, 2H), 3,08 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 2,16 (с, 6H), 0,98 (т, J=7,1 Гц, 3H).
Пример 770
1-(6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((4-((диметиламино)метил)фенил)амино)хинолин-3-ил)пропан-1-он
Следуя общему способу M, 1-(6-бром-4-((4-((диметиламино)метил)фенил)амино)хинолин-3-ил)пропан-1-он (125 мг, 0,30 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (91 мг, 0,33 ммоль) с получением желаемого продукта (89 мг, 62%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО - d6) δ 11,00 (с, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,09-7,88 (м, 3H), 7,35-7,18 (м, 4H), 7,16-7,09 (м, 2H), 3,42 (с, 2H), 3,09 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 2,14 (с, 6H), 0,98 (т, J=7,1 Гц, 3H). APCI MS m/z 478 [C27H25ClFN3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 8,10 мин.
Пример 939
1-(4-((1R,4R)-4-Аминоциклогексиламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)этанон
Следуя общему способу A, 1 трет-бутил (1R,4R)-4-(3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино)циклогексилкарбамат (4,5 г, 8,3 ммоль) обрабатывали раствором 3н HCl с получением желаемого продукта (3,6 г, 99%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, D2O) δ 8,93 (с, 1H), 7,89 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,06 (с, 2H), 4,08 (м, 1H), 3,31 (т, J=12,0 Гц, 1H), 2,18 (д, J=12,0 Гц, 4H), 1,80 (кв, J=12,1 Гц, 2H), 1,50 (кв, J=12,1 Гц, 2H); APCI MS m/z 444 [C23H23Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 98,3% (AUC), tR = 6,93 мин.
Пример 264
(6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((1R,4R)-4-(диметиламино)циклогексиламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу F, (6-бром-4-((1R,4R)-4-(диметиламино)циклогексиламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (5,0 г, 12 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (3,9 г, 14,4 ммоль) с получением желаемого продукта (3,0 г, 52%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 9,84 (с, 1H), 9,06 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,04 (дд, J=8,8, 1,8 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,61 (м, 2H), 3,99 (м, 1H), 2,90 (дт, J=8,0, 3,0 Гц, 1H), 2,35 (м, 1H), 2,23 (с, 5H), 2,16 (д, J=12,6 Гц, 4H), 1,89 (д, J=11,2 Гц, 2H), 1,43 (дт, J=22,4, 12,6 Гц, 4H), 1,06 (м, 4H); ESI MS m/z 482 [C27H29ClFN3O2 + H]+; ВЭЖХ >99,0% (AUC), tR = 4,85 мин.
Пример 936
(4-((1R,4R)-4-Аминоциклогексиламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
(трет-Бутил (1R,4R)-4-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)циклогексилкарбамат (5,1 г, 9,2 ммоль) обрабатывали раствором HCl в диоксане (275 мл, 4н). Смесь перемешивали в течение 8 час при температуре окружающей среды, получая осадок не совсем белого цвета. Осадок собирали вакуумной фильтрацией и очищали путем растирания дихлорметана в растворе метанола с получением желаемого продукта (3,01 г, 62%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, D2O) δ 9,03 (с, 1H), 7,90 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,71 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,12 (д, J=11,7 Гц, 1H), 7,05 (с, 1H), 4,04 (с, 1H), 3,27 (т, J=12,0 Гц, 1H), 2,62 (п, J=6,1 Гц, 1H), 2,14 (д, J=11,9 Гц, 4H), 1,71 (кв, J=12,3 Гц, 2H), 1,47 (кв, J=12,1 Гц, 2H), 1,20 (м, 4H); APCI MS m/z 454 [C25H25ClFN3O2 + H]+; ВЭЖХ 97,4% (AUC), tR = 10,64 мин.
Пример 942
1-(6-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-((диметиламино)метил)фениламино)хинолин-3-ил)этанон
Следуя общему способу F, 1-(6-бром-4-(4-((диметиламино)метил)фениламино)хинолин-3-ил)этанон (2,0 г, 5,09 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (2,2 г, 7,6 ммоль) с получением свободного основания. Очищенный продукт суспендировали в смеси дихлорметан/метанол (1:1, 40 мл) и в суспензию барботировали газообразный HBr до образования раствора. Раствор концентрировали досуха, и полученное твердое вещество растирали в диэтиловом эфире. Смесь фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением желаемого продукта (3,0 г, 94% за две стадии) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 11,93 (с, 1H), 10,59 (с, 1H), 9,81 (с, 1H), 9,24 (с, 1H), 8,37 (м, 2H), 8,11 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,56 (с, 2H), 7,51 (д, J=8,5 Гц, 2H), 4,39 (д, J=4,0 Гц, 2H), 2,74 (д, J=4,0 Гц, 6H), 2,54 (с, 3H). APCI MS m/z 480 [C26H23Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 4,79 мин.
Пример 941
Циклопропил(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((1R,4R)-4-(диметиламино)циклогексиламино)хинолин-3-ил)метанон
Следуя общему способу F, (6-бром-4-((1R,4R)-4-(диметиламино)циклогексиламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (3,7 г, 8,9 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (3,8 г, 13,3 ммоль) с получением свободного основания. Очищенный продукт суспендировали в смеси дихлорметан/метанол (1:1, 40 мл) и в суспензию барботировали газообразный HBr до образования раствора. Раствор концентрировали досуха и полученное твердое вещество растирали в диэтиловом эфире. Смесь фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением желаемого продукта (3,1 г, 53% за две стадии) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 9,34 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,27 (дд, J=8,8, 1,8 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,76 (с, 2H), 4,60 (с, 1H), 3,52 (с, 1H), 2,93 (с, 6H), 2,86 (м, 1H), 2,52 (с, 2H), 2,34 (с, 2H), 1,89 (м, 4H), 1,26 (м, 3H); APCI MS m/z 498 [C27H29Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 98,9% (AUC), tR = 5,08 мин.
Пример 420
2,6-Дихлор-4-(4-((1R,4R)-4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-3-(метилсульфонил)хинолин-6-ил)фенол
Следуя общему способу F, 6-бром-N-((1R,4R)-4-((диметиламино)метил)циклогексил)-3-(метилсульфонил)хинолин-4-амин (5,6 мг, 13 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (4,4 г, 15 ммоль) с получением желаемого продукта (5,3 г, 77%) в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 8,76 (с, 1H), 8,26 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=8,8, 1,8 Гц, 1H), 7,94 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,64 (с, 2H), 4,15 (тт, J=11,4, 3,9 Гц, 1H), 3,23 (с, 3H), 2,98 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,85 (с, 6H), 2,35 (д, J=12,6 Гц, 2H), 1,95 (м, 3H), 1,66 (кв, J=12,5 Гц, 2H), 1,25 (кв, J=12,5 Гц, 2H); ESI MS m/z 522 [C25H29Cl2N3O3S + H]+; ВЭЖХ 99,8% (AUC), tR = 5,61 мин.
Пример 937
1-(4-((1R,4R)-4-Аминоциклогексиламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)-2-метилпропан-1-он
трет-Бутил (1R,4R)-4-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-3-изобутирилхинолин-4-иламино)циклогексилкарбамат (5,1 г, 9,2 ммоль) обрабатывали раствором HCl в диоксане (75 мл, 4н). Смесь перемешивали в течение 20 час при температуре окружающей среды, получая осадок не совсем белого цвета. Осадок собирали вакуумной фильтрацией и очищали путем растирания дихлорметана в растворе метанола с получением желаемого продукта (4,7 г, 96%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, D2O) δ 9,00 (с, 1H), 7,97 (дд, J=8,8, 1,8 Гц, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,79 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=11,6, 2,3 Гц, 1H), 7,13 (с, 1H), 4,19 (с, 1H), 3,62 (дт, J=13,6, 6,8 Гц, 1H), 3,34 (тт, J=11,7, 3,9 Гц, 1H), 2,22 (м, 4H), 1,78 (кв, J=12,4 Гц, 2H), 1,54 (кв, J=12,4 Гц, 2H), 1,21 (д, J=6,7 Гц, 6H); APCI MS m/z 456 [C25H27ClFN3O2 + H]+; ВЭЖХ 99,3% (AUC), tR = 5,38 мин.
Пример 938
1-(4-((1R,4R)-4-Аминоциклогексиламино)-6-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)-2-метилпропан-1-он
трет-Бутил (1R,4R)-4-(6-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-3-изобутирилхинолин-4-иламино)циклогексилкарбамат (8 г, 15 ммоль) обрабатывали раствором HCl в диоксане (125 мл, 4н). Смесь перемешивали в течение 16 час при комнатной температуре, получая осадок не совсем белого цвета. Осадок собирали вакуумной фильтрацией и очищали путем растирания дихлорметана в растворе метанола с получением желаемого продукта (6,2 г, 81%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, D2O) δ 8,96 (с, 1H), 7,90 (дд, J=8,8, 1,8 Гц, 1H), 7,86 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,96 (д, J=9,2 Гц, 2H), 4,14 (с, 1H), 3,58 (дт, J=13,6, 6,8 Гц, 1H), 3,33 (тт, J=11,6, 3,8 Гц, 1H), 2,20 (м, 4H), 1,76 (кв, J=12,8, 2H), 1,52 (кв, J=12,8, Гц, 2H), 1,20 (д, J=6,7 Гц, 6H); APCI MS m/z 440 [C25H27F2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 99,7% (AUC), tR = 7,52 мин.
Пример 940
1-(4-((1R,4R)-4-Аминоциклогексиламино)-6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)хинолин-3-ил)этанон
Следуя общему способу A, трет-бутил (1R,4R)-4-(3-ацетил-6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)хинолин-4-иламино)циклогексилкарбамат (6,2 г, 11,5 ммоль) обрабатывали раствором 3н HCl с получением желаемого продукта (5,6 г, 95%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,11 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,31 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,33 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,27 (д, J=2,1 Гц, 1H), 4,52 (с, 1H), 4,00 (с, 3H), 2,75 (с, 3H), 2,52 (д, J=12,6 Гц, 2H), 2,25 (д, J=12,6 Гц, 2H), 1,88 (кв, J=12,5 Гц, 2H), 1,64 (кв, J=12,5 Гц, 2H); APCI MS m/z 440 [C24H26ClN3O3 + H]+; ВЭЖХ 98,8% (AUC), tR = 5,45 мин.
Пример 425
(6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу F, трет-бутил 4-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (8,4 г, 15 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (5,0 г, 18 ммоль) с получением защищенного промежуточного соединения, которое подвергали взаимодействию в соответствии со способом A-2 с получением желаемого продукта (3,9 г, 53% за 2 стадии) в виде твердого вещества желтого/оранжевого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 9,26 (с, 1H), 8,07 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,89 (с, 2H), 7,75 (с, 1H), 7,47 (дд, J=9,0, 2,8 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,96 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,84 (дд, J=12,2, 2,4 Гц, 1H), 3,72 (т, J=5,2 Гц, 5H), 3,12 (т, J=5,2 Гц, 5H), 2,92 (м, 1H), 1,22 (м, 2H), 1,12 (м, 2H); ESI MS m/z 518 [C28H25ClFN5O2 + H]+; ВЭЖХ 98,7% (AUC), tR = 8,67 мин.
Пример 374
1-(6-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-4-((4-((диметиламино)метил)фенил)амино)хинолин-3-ил)этанон
Следуя общему способу D, 1-(6-бром-4-((4-((диметиламино)метил)фенил)амино)хинолин-3-ил)этанон (50 мг, 0,13 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (84 мг, 0,29 ммоль) с получением желаемого продукта (42,9 мг, 71%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,13 (с, 1H), 7,97-7,89 (м, 2H), 7,74 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,28-7,22 (м, 2H), 7,11 (с, 2H), 3,83 (с, 2H), 2,78 (с, 3 H), 2,41 (с, 6H). ESI MS m/z 480 [C26H23Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 98,3% (AUC), tR = 10,60 мин.
Пример 379
1-(6-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-4-((транс-4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)этанон
Следуя общему способу D, 1-(6-бром-4-((транс-4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)этанон (32 мг, 0,079 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (51 мг, 0,176 ммоль) с получением желаемого продукта (24,5 мг, 64%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,93 (с, 1H), 8,34 (д, J=2,0 Гц, 2H), 7,99 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,62 (с, 2H), 4,27-4,20 (м, 1H), 2,80-2,74 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,71-2,63 (м, 9H), 2,37 (д, J=12,8 Гц, 2H), 1,99 (д, J=13,2 Гц, 2H), 1,89-1,85 (м, 1H), 1,70-1,58 (м, 2H), 1,33-1,21 (м, 2H). ESI MS m/z 486 [C26H29Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 97,9% (AUC), tR = 10,81 мин.
Пример 379
1-(6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((транс-4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)этанон
Следуя общему способу D, 1-(6-бром-4-((транс-4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)этанон (32 мг, 0,079 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (32 мг, 0,118 ммоль) с получением желаемого продукта (24,0 мг, 65%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,91 (с, 1H), 8,33 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,97 (дд, J=8,7, 1,9 Гц, 1H), 7,87 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,37 (д, J=11,8Гц, 1H), 4,27-4,18 (м, H), 2,69 (с, 3H), 2,59-2,55 (м, 2H), 2,52 (с, 6H), 2,34 (д, J=12,7 Гц, 2H), 1,99 (д, J=13,2 Гц, 2H), 1,84-1,74 (м, 1H), 1,67-1,55 (м, 2H), 1,28-1,17 (м, 2H).ESI MS m/z 470 [C26H29ClFN3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 10,56 мин.
Пример 400
2,6-Дихлор-4-(4-((4-((диметиламино)метил)фенил)амино)-3-(метилсульфонил)хинолин-6-ил)фенол
Следуя общему способу D, 6-бром-N-(4-((диметиламино)метил)фенил)-3-(метилсульфонил)хинолин-4-амин (43 мг, 0,10 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (53 мг, 0,183 ммоль) с получением желаемого продукта (31,7 мг, 61%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,00 (с, 1H), 8,06-7,97 (м, 2H), 7,74 (с, 3H), 7,46-7,38 (м, 2H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,13 (с, 2H), 3,86 (с, 2H), 3,27 (с, 3H), 2,45 (с, 6H). ESI MS m/z 516 [C25H23Cl2N3O2S + H]+; ВЭЖХ 94,5% (AUC), tR = 11,57 мин.
Пример 415
1-(6-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-4-((4-(пирролидин-1-илметил)фенил)амино)хинолин-3-ил)этанон
Следуя общему способу D, 1-(6-бром-4-((4-(пирролидин-1-илметил)фенил)амино)хинолин-3-ил)этанон (42,4 мг, 0,10 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (38,4 мг, 0,133 ммоль) с получением желаемого продукта (28,4 мг, 56%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,17 (с, 1H), 8,02-7,94 (м, 2H), 7,77 (с, 1H), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,20 (с, 2H), 4,41 (с, 2H), 3,27 (ушир. с, 4H), 2,78 (с, 3H), 2,07 (ушир. с, 4H). ESI MS m/z 506 [C28H25Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 95,1% (AUC), tR = 10,81 мин.
Пример 447
6-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-((транс-4-(диметиламино)циклогексил)амино)хинолин-3-карбонитрил
Следуя общему способу D, 6-бром-4-((транс-4-(диметиламино)циклогексил)амино)хинолин-3-карбонитрил (28 мг, 0,075 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (32 мг, 0,113 ммоль) с получением желаемого продукта (11,9 мг, 35%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,46-8,40 (м, 2H), 8,02 (дд, J=8,7, 1,9 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,42 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,29 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,48-4,38 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 2,50-2,39 (м, 1H), 2,35 (с, 6H), 2,29 (д, J=11,8 Гц, 2H), 2,06 (д, J=12,0 Гц, 2H), 1,73-1,61 (м, 2H), 1,59-1,47 (м, 2H). ESI MS m/z 451 [C25H27ClN4O2 + H]+; ВЭЖХ 98,8% (AUC), tR = 10,61 мин.
Пример 1000
трет-Бутил 4-(5-((3-(циклопропанкарбонил)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-ил)амино)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Следуя общему способу D, трет-бутил 4-(5-((6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-ил)амино)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (54 мг, 0,10 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (43 мг, 0,15 ммоль) с получением желаемого продукта (66 мг, >99%) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета. ESI MS m/z 635 [C32H32Cl2N6O4 + H]+
Пример 497
Циклопропил(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)амино)хинолин-3-ил)метанон
Следуя общему способу A-2, трет-бутил 4-(5-((3-(циклопропанкарбонил)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-ил)амино)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (0,10 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (7,4 мг, 14% за две стадии) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,24 (с, 1H), 8,30 (с, 2H), 7,93 (д, J=1,3 Гц, 2H), 7,83 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,21 (с, 2H), 3,98 (т, J=5,2 Гц, 4H), 3,06 (т, J=5,2 Гц, 4H), 2,94-2,86 (м, 1H), 1,24-1,08 (м, 4H). ESI MS m/z 535 [C27H24Cl2N6O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 11,54 мин.
Пример 496
(6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)амино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
В суспензию трет-бутил 4-(5-((6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-ил)амино)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (54 мг, 0,10 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (11 мг, 0,015 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли Cs2CO3 (1,0 M в H2O, 400 мкл, 0,4 ммоль). В реакционную смесь барботировали газообразный N2 и сосуд герметично закрывали. Смесь затем нагревали в условиях микроволнового излучения при температуре 140°C в течение 30 мин. Раствору давали охладиться до комнатной температуры, затем сразу подвергали хроматографии на колонке (силикагель, смесь 0-20% метанол/дихлорметан). Полученный остаток растворяли в ТГФ (3 мл) и ТФУ (2 мл) и нагревали при температуре 65 °C в течение 16 часов. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (C18 силикагель, 10-90% метанол/вода с 0,05% ТФУ). Остаток подвергали элюированию через колонку с ионообменной смолой (используя метанол и 7н аммиак в метаноле) с получением желаемого продукта (13,0 мг, 25%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,24 (с, 1H), 8,30 (с, 2H), 7,98-7,90 (м, 2H), 7,84 (с, 1H), 7,14-7,09 (м, 1H), 6,93 (дд, J=12,0, 2,4 Гц, 1H), 3,96 (т, J=5,2 Гц, 4H), 3,05 (т, J=5,2 Гц, 4H), 2,94-2,85 (м, 1H), 1,24-1,08 (м, 4H). ESI MS m/z 519 [C27H24ClFN6O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 11,34 мин.
Пример 1165
трет-Бутил 4-(4-((3-(циклопропанкарбонил)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Следуя общему способу D, трет-бутил 4-(4-((6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (54 мг, 0,10 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (43 мг, 0,15 ммоль) с получением желаемого продукта (36 мг, 58%) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета. ESI MS m/z 622 [C32H33Cl2N5O4 + H]+
Пример 511
Циклопропил(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)амино)хинолин-3-ил)метанон
Следуя общему способу A-2, трет-бутил 4-(4-((3-(циклопропанкарбонил)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (36 мг, 0,058 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (21,5 мг, 41%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD + ТФУ-d) δ 9,48 (ушир. с, 1H), 8,22 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,69 (с, 1H), 7,39 (ушир. с, 2H), 4,68-4,58 (м, 1H), 3,57 (дт, J=13,2, 3,8 Гц, 2H), 3,27-3,17 (м, 2H), 2,88 (ушир. с, 1H), 2,36-2,25 (м, 4H), 1,41-1,10 (м, 4H). ESI MS m/z 522 [C27H25Cl2N5O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 9,75 мин.
Пример 1166
трет-Бутил (транс-4-((6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-3-изобутирилхинолин-4-ил)амино)циклогексил)карбамат
Следуя общему способу D, трет-бутил (транс-4-((6-бром-3-изобутирилхинолин-4-ил)амино)циклогексил)карбамат (49 мг, 0,10 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (43 мг, 0,15 ммоль) с получением желаемого продукта (77 мг, >99%) в виде вязкого масла коричневого цвета. ESI MS m/z 568 [C31H38ClN3O5 + H]+
Пример 502
1-(4-((транс-4-Аминоциклогексил)амино)-6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)хинолин-3-ил)-2-метилпропан-1-он
Следуя общему способу A-2, трет-бутил (транс-4-((6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-3-изобутирилхинолин-4-ил)амино)циклогексил)карбамат (0,10 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (16,6 мг, 35% за 2 стадии) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,96 (с, 1H), 8,34 (д, J=2,1 Гц, 2H), 8,03 (дд, J=8,6, 2,1 Гц, 1H), 7,90 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,28 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,22-4,13 (м, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,81-3,71 (м, 2H), 3,03-2,94 (м, 1H), 2,38-2,32 (д, J=12,6 Гц, 2H), 2,13-2,06 (м, 2H), 1,73-1,61 (кв, J=12,5 Гц, 2H), 1,50-1,38 (м, 2H), 1,24 (д, J=6,7 Гц, 6H). ESI MS m/z 468 [C26H30ClN3O3 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 11,34 мин.
Пример 1167
трет-Бутил 4-(4-((6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Следуя общему способу D, трет-бутил 4-(4-((6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (54 мг, 0,10 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (41 мг, 0,15 ммоль) с получением желаемого продукта (60 мг, 99%) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета. ESI MS m/z 606 [C32H33ClFN5O4 + H]+
Пример 520
трет-Бутил 4-(4-((6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Следуя общему способу A-2, трет-бутил 4-(4-((6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (60 мг, 0,099 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (25,2 мг, 50%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,94 (с, 1H), 9,09 (с, 1H), 8,16 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,01 (дд, J=8,8, 2,1 Гц, 1H), 7,90-7,84 (м, 2H), 7,43 (с, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,19 (д, J=12,1 Гц, 1H), 4,31-4,23 (м, 1H), 3,12 (д, J=12,6 Гц, 2H), 2,92-2,83 (м, 1H), 2,70 (т, J=12,3 Гц, 2H), 2,03-1,96 (м, 2H), 1,92-1,81 (м, 2H), 1,02-0,95 (м, 4H). ESI MS m/z 506 [C27H25ClFN5O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 9,41 мин.
Пример 1168
трет-Бутил 4-(4-((6-(3-хлор-4-гидроксифенил)-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Следуя общему способу D, трет-бутил 4-(4-((6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (54 мг, 0,10 ммоль) подвергали взаимодействию с (3-хлор-4-гидроксифенил)бороновой кислотой (34 мг, 0,20 ммоль) с получением желаемого продукта (62 мг, >99%) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета. ESI MS m/z 588 [C32H34ClN5O4 + H]+
Пример 519
(6-(3-Хлор-4-гидроксифенил)-4-((1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)амино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу A-2, трет-бутил 4-(4-((6-(3-хлор-4-гидроксифенил)-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,10 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (27 мг, 55% за 2 стадии) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,99 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), 8,18 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,02-7,96 (м, 1H), 7,92-7,86 (м, 2H), 7,45 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,28-7,22 (м, 1H), 7,01 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,24-4,14 (м, 1H), 3,06-2,99 (м, 2H), 2,94-2,85 (м, 1H), 2,62-2,53 (м, 2H), 1,95-1,89 (м, 2H), 1,83-1,71 (м, 2H), 1,02-0,97 (м, 4H). ESI MS m/z 488 [C27H26ClN5O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 9,30 мин.
Пример 1169
трет-Бутил (транс-4-((3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)карбамат
Следуя общему способу D, трет-бутил (транс-4-((3-ацетил-6-бромхинолин-4-ил)амино)циклогексил)карбамат (46 мг, 0,10 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (41 мг, 0,15 ммоль) с получением желаемого продукта (38 мг, 72%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. ESI MS m/z 528 [C28H31ClFN3O4 + H]+
Пример 527
1-(4-((транс-4-Аминоциклогексил)амино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)этанон
В суспензию трет-бутил (транс-4-((3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)карбамата (38 мг, 0,072 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли воду (2 мл) и 6н водную HCl (2 мл). Полученный раствор нагревали при температуре 65°C в течение 4 час. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (C18 силикагель, 10-90% метанол/вода с 0,05% ТФУ). Остаток подвергали элюированию через колонку с ионообменной смолой (используя метанол и 7н аммиак в метаноле) с получением желаемого продукта (18,1 мг, 59%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD + ТФУ-d) δ 9,12 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,32-8,26 (м, 1H), 7,99 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,52 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,57-4,53 (м, 1H), 2,74 (с, 3H), 2,51 (д, J=12,3 Гц, 2H), 2,26 (д, J=12,3 Гц, 2H), 1,87 (кв, J=12,5 Гц, 2H), 1,71-1,62 (м, 2H). ESI MS m/z 428 [C23H23ClFN3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 9,43 мин.
Пример 1170
трет-Бутил (транс-4-((3-бутирил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)карбамат
Следуя общему способу D, трет-бутил (транс-4-((6-бром-3-бутирилхинолин-4-ил)амино)циклогексил)карбамат (49 мг, 0,10 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (47 мг, 0,16 ммоль) с получением желаемого продукта (35,2 мг, 61%) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета. ESI MS m/z 572 [C30H35Cl2N3O4 + H]+
Пример 535
1-(4-((транс-4-Аминоциклогексил)амино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)бутан-1-он
В суспензию трет-бутил (транс-4-((3-бутирил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)карбамата (35,2 мг, 0,061 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли воду (2 мл) и 6н водную HCl (2 мл). Полученный раствор нагревали при температуре 65°C в течение 4 час. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (C18 силикагель, 10-90% ацетонитрил/вода с 0,05% ТФУ). Остаток подвергали элюированию через колонку с ионообменной смолой (используя метанол и 7н аммиак в метаноле) с получением желаемого продукта (3,7 мг, 13%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD + ТФУ-d) δ 9,15 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,72 (с, 2H), 4,53 (ушир. с, 1H), 3,12 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,52 (с, 2H), 2,28 (д, J=12,3 Гц, 2H), 1,95-1,75 (м, 4H), 1,73-1,64 (м, 2H), 1,06 (т, J=7,4 Гц, 3H). ESI MS m/z 472 [C25H27Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 11,86 мин.
Пример 1171
трет-Бутил (транс-4-((3-бутирил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)карбамат
Следуя общему способу D, трет-бутил (транс-4-((6-бром-3-бутирилхинолин-4-ил)амино)циклогексил)карбамат (49 мг, 0,10 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (41 мг, 0,15 ммоль) с получением желаемого продукта (36 мг, 64%) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета. ESI MS m/z 556 [C30H35ClFN3O4 + H]+
Пример 532
1-(4-((транс-4-Аминоциклогексил)амино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)бутан-1-он
В суспензию трет-бутил (транс-4-((3-бутирил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)карбамата (36 мг, 0,065 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли воду (2 мл) и 6н водную HCl (2 мл). Полученный раствор нагревали при температуре 65°C в течение 4 час. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Полученный остаток растирали в диэтиловом эфире. Остаток подвергали элюированию через колонку с ионообменной смолой (используя метанол и 7н аммиак в метаноле) с получением желаемого продукта (21,1 мг, 71%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD + ТФУ-d) δ 9,15 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,28 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,51 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,55 (ушир. с, 1H), 3,13 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,53-2,49 (м, 2H), 2,26 (д, J=12,1 Гц, 2H), 1,94-1,74 (м, 4H), 1,68-1,62 (м, 2H), 1,06 (т, J=7,4 Гц, 3H). ESI MS m/z 456 [C25H27ClFN3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 10,83 мин.
Пример 1172
трет-Бутил (транс-4-((3-бутирил-6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)карбамат
Следуя общему способу D, трет-бутил (транс-4-((6-бром-3-бутирилхинолин-4-ил)амино)циклогексил)карбамата (49 мг, 0,10 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (43 мг, 0,15 ммоль) с получением желаемого продукта (36 мг, 63%) в виде твердого вещества желтого цвета. ESI MS m/z 568 [C31H38ClN3O5 + H]+
Пример 529
1-(4-((транс-4-Аминоциклогексил)амино)-6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)хинолин-3-ил)бутан-1-он
В суспензию трет-бутил (транс-4-((3-бутирил-6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)карбамата (36 мг, 0,063 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли воду (2 мл) и 6н водную HCl (2 мл). Полученный раствор нагревали при температуре 65°C в течение 4 час. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Полученный остаток растирали в диэтиловом эфире. Остаток подвергали элюированию через колонку с ионообменной смолой (используя метанол и 7н аммиак в метаноле) с получением желаемого продукта (22 мг, 75%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,96 (с, 1H), 8,34 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,02 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,90 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,28 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,20 (д, J=2,1 Гц, 2H), 4,24-4,18 (м, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,11-3,00 (м, 3H), 2,37 (д, J=12,9 Гц, 2H), 2,10 (д, J=12,2 Гц, 2H), 1,84-1,74 (м, J=7,4 Гц, 2H), 1,71-1,65 (м, J=12,6 Гц, 2H), 1,49-1,43 (м, 2H), 1,04 (т, J=7,4 Гц, 3H). ESI MS m/z 468 [C26H30ClN3O3 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 10,17 мин.
Пример 530
1-(6-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-4-((4-((диметиламино)метил)фенил)амино)хинолин-3-ил)бутан-1-он
Следуя общему способу D, 1-(6-бром-4-((4-((диметиламино)метил)фенил)амино)хинолин-3-ил)бутан-1-он (43 мг, 0,10 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (47 мг, 0,16 ммоль) с получением желаемого продукта (21,8 мг, 43%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,12 (с, 1H), 7,97-7,87 (м, 2H), 7,73 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,46-7,39 (м, 2H), 7,26-7,19 (м, 2H), 7,10 (с, 2H), 3,80 (с, 2H), 3,17 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,39 (с, 6H), 1,81 (г, J=7,4 Гц, 2H), 1,05 (т, J=7,4 Гц, 3H). ESI MS m/z 508 [C28H27Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 99% (AUC), tR = 11,22 мин.
Пример 531
Дигидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((4-((диметиламино)метил)фенил)амино)хинолин-3-ил)бутан-1-она
В суспензию 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((4-((диметиламино)метил)фенил)амино)хинолин-3-ил)бутан-1-она (6,5 мг, 0,0082 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляли 2н HCl в эфире (2,0 мл, 4 ммоль). Полученный прозрачный раствор желтого цвета упаривали с получением желаемого продукта в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,35 (с, 1H), 8,23 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,03 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,85 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,78-7,72 (м, 2H), 7,65-7,58 (м, 2H), 7,18 (с, 2H), 4,48 (с, 2H), 3,20 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,88 (с, 6H), 1,81 (h, J=7,3 Гц, 2H), 1,07 (т, J=7,4 Гц, 3H). ESI MS m/z 508 [C28H27Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 93,5% (AUC), tR = 11,88 мин.
Пример 537
1-(6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((4-((диметиламино)метил)фенил)амино)хинолин-3-ил)бутан-1-он
Следуя общему способу D, 1-(6-бром-4-((4-((диметиламино)метил)фенил)амино)хинолин-3-ил)бутан-1-он (43 мг, 0,10 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (41 мг, 0,15 ммоль) с получением желаемого продукта (30,9 мг, 63%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD + ТФУ-d) δ 9,35 (с, 1H), 8,22 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,03 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,85 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,77-7,70 (м, 2H), 7,65-7,58 (м, 2H), 7,08 (дд, J=11,5, 2,1 Гц, 1H), 6,95 (с, J=2,1 Гц, 1H), 4,46 (с, 2H), 3,19 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,88 (с, 6H), 1,81 (h, J=7,4 Гц, 2H), 1,07 (т, J=7,4 Гц, 3H). ESI MS m/z 492 [C28H27ClFN3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 10,90 мин.
Пример 570
(6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((транс-4-(((R)-3-фторпирролидин-1-ил)метил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, (6-бром-4-((транс-4-(((R)-3-фторпирролидин-1-ил)метил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (47 мг, 0,10 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (43 мг, 0,16 ммоль) с получением желаемого продукта (33,9 мг, 63%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10,78 (ушир. с, 1H), 9,24 (с, 1H), 8,24 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,03 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 7,44-7,39 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=11,1, 2,0 Гц, 1H), 5,25-5,10 (м, 1H), 4,10-4,04 (м, 1H), 2,91-2,65 (м, 4H), 2,51-2,27 (м, 5H), 2,24-2,01 (м, 5H), 1,65-1,50 (м, 3H), 1,31-1,21 (м, 1H), 1,13-1,04 (м, 4H). ESI MS m/z 540 [C30H32ClF2N3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 10,95 мин.
Пример 571
Циклопропил(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((транс-4-(((R)-3-фторпирролидин-1-ил)метил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)метанон
Следуя общему способу D, (6-бром-4-((транс-4-(((R)-3-фторпирролидин-1-ил)метил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (47 мг, 0,10 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (43 мг, 0,15 ммоль) с получением желаемого продукта (25,7 мг, 46%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10,81 (ушир. с, 1H), 9,24 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,04 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,85 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 2H), 7,54 (с, 2H), 5,25-5,10 (м, 1H), 4,10-4,04 (м, 1H), 2,85-2,65 (м, J=8,1, 4,6 Гц, 4H), 2,50-2,28 (м, 5H), 2,21-2,04 (м, 5H), 1,65-1,50 (м, 3H), 1,30-1,22 (м, 1H), 1,14-1,04 (м, 4H). ESI MS m/z 556 [C30H32Cl2FN3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 11,19 мин.
Пример 587
(6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((транс-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу M, (6-бром-4-((транс-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (46 мг, 0,10 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (43 мг, 0,16 ммоль) с получением желаемого продукта (32 мг, 61%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,10 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,94 (дд, J=8,7, 1,9 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,47-7,43 (м, 1H), 7,35 (дд, J=11,9, 2,4 Гц, 1H), 4,15-4,07 (м, 1H), 3,23-3,15 (м, 4H), 2,92 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,87-2,78 (м, 1H), 2,30 (д, J=12,7 Гц, 2H), 2,06-1,97 (м, 6H), 1,87-1,78 (м, 1H), 1,56 (кв, J=12,4 Гц, 2H), 1,30-1,14 (м, 4H), 1,13-1,05 (м, 2H). ESI MS m/z 522 [C30H33ClFN3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 11,04 мин.
Пример 584
Циклопропил(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((транс-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)метанон
В суспензию (6-бром-4-((транс-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанона (46 мг, 0,10 ммоль), 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (43 мг, 0,15 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (11 мг, 0,015 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли Cs2CO3 (1,0 M в H2O, 0,4 мл, 0,4 ммоль). В реакционную смесь барботировали газ N2, и смесь затем нагревали при температуре 80°C в течение 2 час. Раствору давали охладиться до комнатной температуры, затем сразу подвергали хроматографии на колонке (силикагель, 0-20% метанол/дихлорметан). Полученный остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали с получением желаемого продукта (22,1 мг, 41%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,09 (с, 1H), 8,28 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,97-7,91 (м, 1H), 7,84 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,55 (с, 2H), 4,19-4,10 (м, 1H), 3,14-3,07 (м, 4H), 2,89-2,78 (м, 3H), 2,31 (д, J=12,6 Гц, 5H), 2,04-1,97 (м, 4H), 1,83-1,79 (м, 1H), 1,57 (кв, J=12,3 Гц, 4H), 1,32-1,04 (м, 6H). ESI MS m/z 538 [C30H33Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 11,29 мин.
Пример 598
Циклопропил(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((транс-4-((3-метоксипирролидин-1-ил)метил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)метанон
В суспензию (6-бром-4-((транс-4-((3-метоксипирролидин-1-ил)метил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанона (49 мг, 0,10 ммоль), 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (43 мг, 0,15 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (11 мг, 0,015 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли Cs2CO3 (1,0 M в H2O, 0,4 мл, 0,4 ммоль). В реакционную смесь барботировали газ N2, и смесь затем нагревали при температуре 80°C в течение 2 час. Раствору давали охладиться до комнатной температуры, затем сразу подвергали хроматографии на колонке (силикагель, 0-20% метанол/дихлорметан). Полученный остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали с получением желаемого продукта (30,6 мг, 54%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD + ТФУ-d) δ 9,36 (ушир. с, 1H), 8,47 (ушир. с, 1H), 8,27 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,75-7,71 (с, 2H), 4,53-4,49 (ушир. с, 1H), 4,19 (д, J=18,9 Гц, 1H), 3,85-3,74 (м, 2H), 3,35 (с, 3H), 3,28-3,26 (м, 1H), 3,25-3,12 (м, 3H), 2,84 (ушир. с, 1H), 2,45-2,29 (м, 3H), 2,20-1,97 (м, 4H), 1,80-1,73 (м, 2H), 1,37 -1,18 (м, 6H). ESI MS m/z 568 [C31H35Cl2N3O3 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 11,42 мин.
Пример 627
(6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((транс-4-((3-метоксипирролидин-1-ил)метил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу M, (6-бром-4-((транс-4-((3-метоксипирролидин-1-ил)метил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (49 мг, 0,10 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (41 мг, 0,15 ммоль) с получением желаемого продукта (34 мг, 62%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD + ТФУ-d) δ 9,35 (ушир. с, 1H), 8,47 (ушир. с, 1H), 8,26 (дд, J=8,8, 1,8 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,59 (ушир. с, 1H), 7,51 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,50 (ушир. с, 1H), 4,18 (д, J=19,4 Гц, 1H), 3,85-3,74 (м, 2H), 3,36 (с, 3 H), 3,22-3,13 (м, 3H), 2,84 (с, 1H), 2,45-2,29 (м, 3H), 2,22-2,05 (м, 4H), 1,80-1,71 (м, 2H), 1,35-1,19 (м, 6H). ESI MS m/z 552 [C31H35ClFN3O3 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 11,30 мин.
Пример 600
Циклопропил(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((транс-4-((3-гидроксипирролидин-1-ил)метил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)метанон
Следуя общему способу M, (6-бром-4-((транс-4-((3-гидроксипирролидин-1-ил)метил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (47 мг, 0,10 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (43 мг, 0,15 ммоль) с получением желаемого продукта (34 мг, 61%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,13 (с, 1H), 8,34 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,92-7,87 (м, 1H), 7,63 (с, 2H), 4,59-4,54 (м, 1H), 4,53-4,47 (м, 1H), 4,17-4,11 (м, 1H), 3,16-3,10 (м, 2H), 2,94 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,88-2,79 (м, 1H), 2,33 (д, J=12,9 Гц, 2H), 2,28-2,17 (м, 1H), 2,06-1,96 (м, 3H), 1,84 (ушир. с, 1H), 1,59 (кв, J=12,2 Гц, 2H), 1,31-1,06 (м, 6H). ESI MS m/z 554 [C30H33Cl2N3O3 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 11,11 мин.
Пример 631
(6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((транс-4-((3-гидроксипирролидин-1-ил)метил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу M, (6-бром-4-((транс-4-((3-гидроксипирролидин-1-ил)метил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (25 мг, 0,053 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (27 мг, 0,10 ммоль) с получением желаемого продукта (17 мг, 60%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,11 (с, 1H), 8,34 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,97 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,38 (д, J=11,8, 1H), 4,46-4,38 (м, 1H), 4,18-4,10 (м, 1H), 3,08-3,01 (м, 2H), 2,93-2,78 (м, 3H), 2,70-2,64 (м, 2H), 2,331 (д, J=12,9 Гц, 2H), 2,23-2,12 (м, 1H), 2,01 (т, J=13,6 Гц, 2H), 1,87-1,80 (м, 1H), 1,75-1,71 (м, 1H), 1,56 (кв, J=12,4 Гц, 2H), 1,27-1,05 (м, 6H). ESI MS m/z 538 [C30H33ClFN3O3 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 10,78 мин.
Пример 634
Циклопропил(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((транс-4-(((2-гидроксиэтил)(метил)амино)метил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)метанон
Следуя общему способу M, 6-бром-4-((транс-4-(((2-гидроксиэтил)(метил)амино)метил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (46 мг, 0,10 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (43 мг, 0,15 ммоль) с получением желаемого продукта (30,7 мг, 57%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,10 (с, 1H), 8,32 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,96 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,87 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,58 (с, 2H), 4,18-4,10 (м, 1H), 3,73 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,87-2,78 (м, 3H), 2,63-2,56 (м, 2H), 2,53 (с, 3H), 2,30 (д, J=12,6 Гц, 2H), 2,02 (д, J=13,0 Гц, 2H), 1,79-1,75 (м, 1H), 1,56 (кв, J=12,2 Гц, 2H), 1,30-1,15 (м, 4H), 1,12-1,05 (м, 2H). ESI MS m/z 542 [C29H33Cl2N3O3 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 11,14 мин.
Пример 632
(6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((транс-4-(((2-гидроксиэтил)(метил)амино)метил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу M, 6-бром-4-((транс-4-(((2-гидроксиэтил)(метил)амино)метил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (40 мг, 0,087 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (35 мг, 0,13 ммоль) с получением желаемого продукта (27 мг, 59%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,12 (с, 1H), 8,37 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,99 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,50 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=11,7, 2,1 Гц, 1H), 4,17-4,13 (м, 1H), 3,73 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,87-2,80 (м, 3H), 2,59 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,53 (с, 3H), 2,31 (д, J=13,1 Гц, 2H), 2,01 (д, J=13,1 Гц, 2H), 1,79-1,75 (м, 1H), 1,61-1,55 (м, 1H), 1,25-1,14 (м, 4H), 1,13-1,05 (м, 2H). ESI MS m/z 526 [C29H33ClFN3O3 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 10,80 мин.
Пример 685
Циклопропил(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((транс-4-((метиламино)метил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)метанон
В суспензию (6-бром-4-((транс-4-((метиламино)метил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанона (42 мг, 0,10 ммоль), 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (43 мг, 0,15 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (11 мг, 0,015 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли Cs2CO3 (1,0 M в H2O, 0,4 мл, 0,4 ммоль). В реакционную смесь барботировали газ N2, и смесь затем нагревали при температуре 80°C в течение 2 час. Раствору давали охладиться до комнатной температуры, разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (C18 силикагель, 10-90% метанол/вода с 0,05% ТФУ). Остаток подвергали элюированию через колонку с ионообменной смолой (используя метанол и 7н аммиак в метаноле) с получением желаемого продукта (14,7 мг, 29%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD + ТФУ-d) δ 9,35 (ушир. с, 1H), 8,47 (ушир. с, 1H), 8,27 (дд, J=8,8, 1,8 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,74 (с, 2H), 4,52 (ушир. с, 1H), 2,94 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,83 (ушир. с, 2H), 2,73 (с, 3H), 2,46-2,42 (ушир. с, 2H), 2,05 (д, J=13,0 Гц, 2H), 1,88 (ушир. с, 1H), 1,77-1,68 (м, 2H), 1,36-1,19 (м, 6H). ESI MS m/z 498 [C27H29Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 11,08 мин.
Пример 652
Циклопропил(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((цис-4-((диметиламино)метил)-4-гидроксициклогексил)амино)хинолин-3-ил)метанон
Следуя общему способу M, (6-бром-4-((цис-4-((диметиламино)метил)-4-гидроксициклогексил)амино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (35 мг, 0,078 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (35 мг, 0,12 ммоль) с получением желаемого продукта (28,8 мг, 70%) в виде твердого вещества оранжевого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,12 (с, 1H), 8,31 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,96 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,91-7,84 (м, 1H), 7,60 (с, 2H), 4,20-4,12 (м, 1H), 2,88-2,80 (м, 2H), 2,77 (с, 2 H), 2,66 (с, 3H), 2,09 (д, J=12,3 Гц, 2H), 2,00-1,84 (м, 4H), 1,68-1,58 (м, 2H), 1,23-1,13 (м, 2H), 1,14-1,05 (м, 2H). ESI MS m/z 528 [C28H31Cl2N3O3 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 10,70 мин.
Пример 673
(6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((цис-4-((диметиламино)метил)-4-гидроксициклогексил)амино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу M, (6-бром-4-((цис-4-((диметиламино)метил)-4-гидроксициклогексил)амино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (35 мг, 0,078 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (35 мг, 0,13 ммоль) с получением желаемого продукта (26,7 мг, 67%) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,14 (с, 1H), 8,35 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,97 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,92-7,84 (м, 1H), 7,51-7,46 (м, 1H), 7,39 (дд, J=11,8, 2,3 Гц, 1H), 4,20-4,12 (м, 1H), 2,90-2,78 (м, 1H), 2,74 (с, 2H), 2,64 (с, 3H), 2,12-2,06 (д, J=12,5 Гц, 2H), 2,00-1,82 (м, 4H), 1,72-1,56 (м, 2H), 1,23-1,12 (м, 2H), 1,14-1,05 (м, 2H). ESI MS m/z 512 [C28H31ClFN3O3 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 10,47 мин.
Пример 1173
трет-Бутил (транс-4-(4-((3-(циклопропанкарбонил)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)циклогексил)карбамат
Следуя общему способу M, трет-бутил (транс-4-(4-((6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)циклогексил)карбамат (45 мг, 0,081 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (43 мг, 0,15 ммоль) с получением желаемого продукта (23 мг, 45%) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета. ESI MS m/z 636 [C33H35Cl2N5O4 + H]+
Пример 706
Дигидрохлорид (4-((1-(транс-4-аминоциклогексил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанона
В раствор трет-бутил (транс-4-(4-((3-(циклопропанкарбонил)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)циклогексил)карбамата (23 мг, 0,036 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл). Полученную смесь нагревали при температуре 65°C в течение 16 час. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (C18 силикагель, 10-90% ацетонитрил/вода с 0,05% ТФУ). Остаток растворяли в метаноле (5 мл) и добавляли HCl (2 M в диэтиловом эфире, 2,0 мл, 4 ммоль). Образовавшийся раствор концентрировали с получением желаемого продукта (11,1 мг, 50%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,50 (ушир. с, 1H), 8,22 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,13 (ушир. с, 1H), 8,00 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,63 (с, 2H), 7,36 (ушир. с, 2H), 4,35-4,31 (м, 1H), 3,26-3,17 (м, 1H), 2,97-2,89 (ушир. с, 1H), 2,28-2,16 (м, 4H), 2,04-1,91 (м, 2H), 1,70-1,58 (м, 2H), 1,33-1,20 (м, 4H). ESI MS m/z 536 [C28H27Cl2N5O2 + H]+; ВЭЖХ 96,0% (AUC), tR = 11,44 мин.
Пример 720
1-(6-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-4-((1-(диметиламино)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)амино)хинолин-3-ил)этанон
Следуя общему способу M, 1-(6-бром-4-((1-(диметиламино)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)амино)хинолин-3-ил)этанон (19 мг, 0,0448 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (35 мг, 0,12 ммоль) с получением желаемого продукта (13,9 мг, 61%) в виде твердого вещества оранжевого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 11,27 (с, 1H), 9,07 (с, 1H), 8,03 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 7,96-7,87 (м, 2H), 7,35-7,27 (м, 3H), 7,16 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,03-6,97 (м, 1H), 4,45 (ушир. с, 1H), 2,95-2,84 (м, 1H), 2,84-2,73 (м, 1H), 2,65 (с, 3H), 2,21 (с, 6H), 2,14-2,06 (м, 2H). ESI MS m/z 505 [C28H25Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 98,5% (AUC), tR = 11,22 мин.
Пример 739
1-(6-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-4-((транс-4-(2-(диметиламино)этил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)этанон
Следуя общему способу M, 1-(6-бром-4-((транс-4-(2-(диметиламино)этил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)этанон (63 мг, 0,15 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (65 мг, 0,225 ммоль) с получением желаемого продукта (7,3 мг, 9,7%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 10,69 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,92 (с, 1H), 8,27 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,01 (дд, J=8,6, 2,1 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,66 (с, 2H), 4,21-4,12 (м, 1H), 2,65 (с, 3H), 2,48-2,41 (м, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,23-2,16 (м, 2H), 1,88-1,81 (м, 2H), 1,51-1,38 (м, 5H), 1,23-1,12 (м, 2H). ESI MS m/z 500 [C27H31Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 11,40 мин.
Пример 741
1-(6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((транс-4-(2-(диметиламино)этил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)этанон
Следуя общему способу M, 1-(6-бром-4-((транс-4-(2-(диметиламино)этил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)этанон (63 мг, 0,15 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (61 мг, 0,225 ммоль) с получением желаемого продукта (37 мг, 51%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 10,65 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,93 (с, 1H), 8,31 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,61-7,54 (м, 2H), 4,20-4,11 (м, 1H), 2,66 (с, 3H), 2,28 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,22-2,15 (м, 2H), 2,15 (с, 6H), 1,84 (д, J=12,5 Гц, 2H), 1,51-1,31 (м, 5H), 1,21-1,09 (м, 2H). ESI MS m/z 484 [C27H31ClFN3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 11,13 мин.
Пример 1174
трет-Бутил 4-((транс-4-((3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)метил)пиперазин-1-карбоксилат
В суспензию трет-бутил 4-((транс-4-((3-ацетил-6-бромхинолин-4-ил)амино)циклогексил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (55 мг, 0,10 ммоль), 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (43 мг, 0,15 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (11 мг, 0,015 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли Cs2CO3 (1,0 M в H2O, 0,4 мл, 0,4 ммоль). В реакционную смесь барботировали газ N2, и смесь затем нагревали при температуре 80°C в течение 2 час. Раствору давали охладиться до комнатной температуры, затем сразу подвергали хроматографии на колонке (силикагель, 0-20% метанол/дихлорметан) с получением желаемого продукта (50 мг, 80%) в виде твердого вещества коричневого цвета. ESI MS m/z 627 [C33H40Cl2N4O4 + H]+
Пример 1175
трет-Бутил 4-((транс-4-((3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)метил)пиперазин-1-карбоксилат
Следуя общему способу M, трет-бутил 4-((транс-4-((3-ацетил-6-бромхинолин-4-ил)амино)циклогексил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (55 мг, 0,10 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (41 мг, 0,15 ммоль) с получением желаемого продукта (66 мг, >99%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ESI MS m/z 611 [C33H40ClFN4O4 + H]+
Пример 772
Дигидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((транс-4-(пиперазин-1-илметил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)этанона
В раствор трет-бутил 4-((транс-4-((3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (50 мг, 0,80 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли водную 1н HCl (4 мл), и реакционную смесь нагревали при температуре 65°C в течение 4 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (C18 силикагель, 10-90% ацетонитрил/вода с 0,05% ТФУ). Остаток растворяли в метаноле (5 мл) и добавляли HCl (1 M в воде, 2,0 мл, 2 ммоль). Образовавшийся раствор концентрировали с получением желаемого продукта (19,9 мг, 41%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,10 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,28 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,73 (с, 2H), 4,57-4,53 (м, 1H), 3,67-3,63 (ушир. с, 4H), 3,63-3,31 (ушир. с, 2H), 3,14-3,10 (ушир. с, 2H), 2,74 (с, 3H), 2,46 (д, J=12,2 Гц, 2H), 2,18 (д, J=12,8 Гц, 2H), 2,08 (ушир. с, 1H), 1,80 (кв, J=12,4 Гц, 2H), 1,41-1,34 (м, 2H). ESI MS m/z 527 [C28H32Cl2N4O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 9,49 мин.
Пример 783
Дигидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((транс-4-(пиперазин-1-илметил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)этанона
В раствор трет-бутил 4-((транс-4-((3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (66 мг, 0,10 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли воду (5 мл) и 6н водный раствор HCl (1,0 мл). Реакционную смесь нагревали при температуре 65°C в течение 2 час, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (C18 силикагель, 10-90% ацетонитрил/вода с 0,05% ТФУ). Остаток растворяли в метаноле (5 мл) и добавляли HCl (6 M в воде, 0,5 мл, 3 ммоль). Образовавшийся раствор концентрировали с получением желаемого продукта (24,2 мг, 41%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,10 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,27 (дд, J=8,7, 1,7 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,52 (д, J=11,3 Гц, 1H), 4,57-4,53 (ушир. с, 1H), 3,67 (ушир. с, 4H), 3,50 (ушир. с, 2H), 3,17 (ушир. с, 2H), 2,74 (с, 3H), 2,46 (д, J=11,9 Гц, 2H), 2,18 (д, J=12,5 Гц, 2H), 2,10 (ушир. с, 1H), 1,83-1,77 (м, 2H), 1,41-1,34 (м, 2H). ESI MS m/z 511 [C28H32ClFN4O2 + H]+; ВЭЖХ 98,3% (AUC), tR = 9,38 мин.
Пример 1176
трет-Бутил (1-(5-((3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамат
Следуя общему способу M, трет-бутил (1-(5-((3-ацетил-6-бромхинолин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамат (80 мг, 0,15 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (72 мг, 0,25 ммоль) с получением желаемого продукта (94 мг, 100%) в виде твердого вещества коричневого цвета. ESI MS m/z 622 [C32H33Cl2N5O4 + H]+
Пример 1177
трет-Бутил (1-(5-((3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамат
Следуя общему способу M, трет-бутил (1-(5-((3-ацетил-6-бромхинолин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамат (80 мг, 0,15 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (68 мг, 0,25 ммоль) с получением желаемого продукта (85 мг, 95%) в виде твердого вещества коричневого цвета. ESI MS m/z 606 [C32H33ClFN5O4 + H]+
Пример 788
Тригидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((6-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)хинолин-3-ил)этанона
В раствор трет-бутил (1-(5-((3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамата (94 мг, 0,15 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли воду (3 мл) и HCl (6 M в воде, 2 мл, 12 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 65°C в течение 4 час, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (C18 силикагель, 10-90% ацетонитрил/вода с 0,05% ТФУ). Остаток растворяли в метаноле (5 мл) и добавляли HCl (6 M в воде, 1,0 мл, 6 ммоль). Образовавшийся раствор концентрировали с получением желаемого продукта (81,2 мг, 85%) в виде твердого вещества оранжевого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,32 (с, 1H), 8,32-8,25 (м, 2H), 8,13-8,05 (м, 2H), 8,03-7,97 (м, 1H), 7,37 (с, 2H), 7,22 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,17-4,07 (м, 2H), 4,00-3,90 (м, 2H), 3,86-3,77 (м, 1H), 2,84 (с, 3H), 2,79 (с, 3H), 2,71-2,60 (м, 1H), 2,48-2,38 (м, 1H).
ESI MS m/z 522 [C27H25Cl2N5O2 + H]+; ВЭЖХ 97,5% (AUC), tR = 10,00 мин.
Пример 785
Тригидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((6-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)хинолин-3-ил)этанона
В раствор трет-бутил (1-(5-((3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамата (85 мг, 0,14 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли воду (3 мл) и HCl (6 M в воде, 2 мл, 12 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 65°C в течение 3 час, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Полученный остаток растирали в дихлорметане с получением желаемого продукта (55 мг, 64%) в виде твердого вещества оранжевого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,31 (с, 1H), 8,31-8,23 (м, 2H), 8,10-8,03 (м, 2H), 7,95 (дд, J=9,4, 2,4 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=11,5, 2,3 Гц, 1H), 7,18-7,11 (м, 2H), 4,14-4,08 (м, 2H), 3,98-3,86 (м, 2H), 3,83-3,74 (м, 1H), 2,84 (с, 3H), 2,79 (с, 3H), 2,71-2,60 (м, 1H), 2,47-2,36 (м, 1H).
ESI MS m/z 506 [C27H25ClFN5O2 + H]+; ВЭЖХ 97,4% (AUC), tR = 9,62 мин.
Пример 1178
трет-Бутил (1-(5-((3-(циклопропанкарбонил)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамат
Следуя общему способу M, трет-бутил (1-(5-((6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамат (98 мг, 0,173 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (80 мг, 0,275 ммоль) с получением желаемого продукта (90 мг, 80%) в виде твердого вещества коричневого цвета. ESI MS m/z 647 [C34H35Cl2N5O4 + H]+
Пример 804
Тригидрохлорид циклопропил(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((6-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)хинолин-3-ил)метанона
В раствор трет-бутил (1-(5-((3-(циклопропанкарбонил)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамата (90 мг, 0,14 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли ТФУ (2 мл). Реакционную смесь нагревали при температуре 65°C в течение 16 час, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (C18 силикагель, 10-90% ацетонитрил/вода с 0,05% ТФУ). Остаток растворяли в метаноле (8 мл) и добавляли HCl (6 M в воде, 1,0 мл, 6 ммоль). Образовавшийся раствор концентрировали с получением желаемого продукта (12,3 мг, 13%) в виде твердого вещества оранжевого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,37 (с, 1H), 8,31-8,19 (м, 3H), 8,05 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,87 (дд, J=9,3, 2,7 Гц, 1H), 7,44 (с, 2H), 7,05 (д, J=9,3 Гц, 1H), 4,12-4,01 (м, 2H), 3,93-3,81 (м, 2H), 3,80-3,71 (м, 1H), 2,88-2,79 (м, 1H), 2,83 (с, 3H), 2,69-2,58 (м, 1H), 2,43-2,32 (м, 1H), 1,26-1,18 (м, 4H). ESI MS m/z 548 [C29H27Cl2N5O2 + H]+; ВЭЖХ 95,9% (AUC), tR = 10,31 мин.
Пример 789
Тригидрохлорид (6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((6-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанона
В суспензию трет-бутил (1-(5-((6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамата (88 мг, 0,155 ммоль), 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (68 мг, 0,25 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (11 мг, 0,015 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли Cs2CO3 (1,0 M в H2O, 0,4 мл, 0,4 ммоль). В реакционную смесь барботировали газ N2, и смесь затем нагревали при температуре 80°C в течение 2 час. Раствору давали охладиться до комнатной температуры, разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Очистка путем колоночной хроматографии (силикагель, 0-20% метанол/дихлорметан) давала твердое вещество коричневого цвета. Это твердое вещество растворяли в ТГФ (3 мл) и ТФУ (2 мл). Реакционную смесь нагревали при температуре 65°C в течение 16 час, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (C18 силикагель, 10-90% ацетонитрил/вода с 0,05% ТФУ). Остаток растворяли в метаноле (8 мл) и HCl (6 M в воде, 1,0 мл, 6 ммоль) добавляли. Образовавшийся раствор концентрировали с получением желаемого продукта (46,5 мг, 47%) в виде твердого вещества оранжевого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,34 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,31 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,24 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,02-7,95 (м, 1H), 7,41-7,33 (м, 2H), 7,20 (дд, J=9,6, 2,5 Гц, 1H), 4,17-4,07 (м, 2H), 3,99-3,88 (ддд, J=m, 2H), 3,85-3,76 (м, 1H), 2,84 (с, 3H), 2,83-2,75 (м, 1H), 2,72-2,61 (м, 1H), 2,49-2,38 (м, 1H), 1,24-1,12 (м, 4H). ESI MS m/z 532 [C29H27ClFN5O2 + H]+; ВЭЖХ 98,8% (AUC), tR = 10,10 мин.
Пример 806
Тригидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((6-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)хинолин-3-ил)этанона
В суспензию трет-бутил (1-(5-((3-ацетил-6-бромхинолин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)(метил)карбамата (80 мг, 0,144 ммоль), 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (80 мг, 0,28 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (11 мг, 0,015 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли Cs2CO3 (1,0 M в H2O, 0,4 мл, 0,4 ммоль). В реакционную смесь барботировали газ N2, и смесь затем нагревали при температуре 80°C в течение 2 час. Раствору давали охладиться до комнатной температуры, разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Очистка путем колоночной хроматографии (силикагель, 0-20% метанол/дихлорметан) давала твердое вещество коричневого цвета. Это твердое вещество растворяли в ТГФ (3 мл), воде (2 мл) и HCl (6 M в воде, 2 мл, 12 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 65°C в течение 3 час, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (C18 силикагель, 10-90% ацетонитрил/вода с 0,05% ТФУ). Остаток растворяли в метаноле (8 мл) и добавляли HCl (6 M в воде, 1,0 мл, 6 ммоль). Образовавшийся раствор концентрировали с получением желаемого продукта (55,4 мг, 60%) в виде твердого вещества оранжевого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,30 (с, 1H), 8,29-8,21 (м, 2H), 8,06-8,00 (м, 2H), 7,83 (дд, J=9,1, 2,7 Гц, 1H), 7,30 (с, 2H), 7,30-7,26 (м, 1H), 4,47 (ушир. с, 1H), 3,98 (д, J=13,4 Гц, 1H), 3,63 (ушир. с, 1H), 3,50-3,40 (м, 1H), 3,37-3,32 (м, 1H), 2,80 (с, 3H), 2,80 (с, 3H), 2,30-2,23 (м, 1H), 2,03-1,95 (м, 1H), 1,88-1,69 (м, 2H). ESI MS m/z 536 [C28H27Cl2N5O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 10,17 мин.
Пример 815
Тригидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((6-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)хинолин-3-ил)этанона
В суспензию трет-бутил (1-(5-((3-ацетил-6-бромхинолин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)(метил)карбамата (80 мг, 0,144 ммоль), 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (68 мг, 0,28 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (11 мг, 0,015 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли Cs2CO3 (1,0 M в H2O, 0,4 мл, 0,4 ммоль). В реакционную смесь барботировали газ N2, и смесь затем нагревали при температуре 80°C в течение 2 час. Раствору давали охладиться до комнатной температуры, разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Очистка путем колоночной хроматографии (силикагель, 0-20% метанол/дихлорметан) давала твердое вещество коричневого цвета. Это твердое вещество растворяли в ТГФ (3 мл), воде (3 мл) и HCl (6 M в воде, 2 мл, 12 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 65°C в течение 4 час, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (C18 силикагель, 10-90% ацетонитрил/вода с 0,05% ТФУ). Остаток растворяли в метаноле (8 мл) и HCl (6 M в воде, 1,0 мл, 6 ммоль) добавляли. Образовавшийся раствор концентрировали с получением желаемого продукта (63,2 мг, 70%) в виде твердого вещества оранжевого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,28 (с, 1H), 8,29-8,19 (м, 2H), 8,04-7,96 (м, 2H), 7,78 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,24 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,13-7,06 (м, 2H), 4,46 (ушир. с, 1H), 3,96 (д, J=13,1 Гц, 1H), 3,61 (ушир. с, 1H), 3,48-3,37 (м, 1H), 2,82 (с, 3H), 2,80 (с, 3H), 2,28-2,24 (м, 1H), 2,02-1,94 (м, 1H), 1,88-1,70 (м, 2H). ESI MS m/z 520 [C32H32Cl2N4O2 + H]+; ВЭЖХ 98,8% (AUC), tR = 9,82 мин.
Пример 807
Тригидрохлорид циклопропил(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((6-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)хинолин-3-ил)метанона
В суспензию трет-бутил (1-(5-((6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)(метил)карбамата (80 мг, 0,137 ммоль), 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (80 мг, 0,28 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (11 мг, 0,015 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли Cs2CO3 (1,0 M в H2O, 0,4 мл, 0,4 ммоль). В реакционную смесь барботировали газ N2, и смесь затем нагревали при температуре 80°C в течение 2 час. Раствору давали охладиться до комнатной температуры, разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Очистка путем колоночной хроматографии (силикагель, 0-20% метанол/дихлорметан) давала твердое вещество коричневого цвета. Это твердое вещество растворяли в ТГФ (3 мл) и ТФУ (2 мл). Реакционную смесь нагревали при температуре 65°C в течение 16 час, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (C18 силикагель, 10-90% ацетонитрил/вода с 0,05% ТФУ). Остаток растворяли в метаноле (8 мл) и добавляли HCl (6 M в воде, 1,0 мл, 6 ммоль). Образовавшийся раствор концентрировали с получением желаемого продукта (39,6 мг, 43%) в виде твердого вещества оранжевого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,39 (с, 1H), 8,29-8,21 (м, 2H), 8,19 (с, 1H), 8,04 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=9,3, 2,7 Гц, 1H), 7,40 (с, 2H), 7,25 (д, J=9,3 Гц, 1H), 4,44 (ушир. с, 1H), 4,00-3,92 (м, 1H), 3,61 (ушир. с, 1H), 3,48-3,36 (м, 1H), 3,37-3,32 (м, 1H), 2,89-2,81 (с, 1H), 2,80 (с, 3H), 2,28-2,22 (м, 1H), 2,02-1,94 (м, 1H), 1,87-1,69 (м, 2H), 1,24-1,16 (м, 4H). ESI MS m/z 561 [C30H29Cl2N5O2 + H]+; ВЭЖХ 97,8% (AUC), tR = 10,73 мин.
Пример 814
Дигидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((1-(1-метилпирролидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)амино)хинолин-3-ил)этанона
В суспензию 1-(6-бром-4-((1-(1-метилпирролидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)амино)хинолин-3-ил)этанона (80 мг, 0,19 ммоль), 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (80 мг, 0,28 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (11 мг, 0,015 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли Cs2CO3 (1,0 M в H2O, 0,4 мл, 0,4 ммоль). В реакционную смесь барботировали газ N2, и смесь затем нагревали при температуре 80°C в течение 2 час. Раствору давали охладиться до комнатной температуры, разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Очистка путем колоночной хроматографии (силикагель, 0-20% метанол/дихлорметан) давала остаток, который далее очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (C18 силикагель, 10-90% ацетонитрил/вода с 0,05% ТФУ). Полученный остаток растворяли в метаноле (8 мл) и HCl (6 M в воде, 1,0 мл, 6 ммоль) добавляли. Образовавшийся раствор концентрировали с получением желаемого продукта (66,2 мг, 60%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,27 (ушир. с, 1H), 8,26-8,17 (м, 2H), 8,11 (с, 1H), 8,02 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,37 (с, 2H), 5,41 (ушир. с, 1H), 4,25-3,93 (м, 2H), 3,84-3,32 (м, 2H), 3,21-3,03 (м, 3H), 2,82-2,78 (ушир. с, 1H), 2,80 (3, 3H), 2,39 (ушир. с, 1H). ESI MS m/z 496 [C25H23Cl2N5O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 9,56 мин.
Пример 813
Дигидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((1-(1-метилпирролидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)амино)хинолин-3-ил)этанона
В суспензию 1-(6-бром-4-((1-(1-метилпирролидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)амино)хинолин-3-ил)этанона (80 мг, 0,19 ммоль), 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (68 мг, 0,25 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (11 мг, 0,015 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли Cs2CO3 (1,0 M в H2O, 0,4 мл, 0,4 ммоль). В реакционную смесь барботировали газ N2, и смесь затем нагревали при температуре 80°C в течение 2 час. Раствору давали охладиться до комнатной температуры, разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Очистка путем колоночной хроматографии (силикагель, 0-20% метанол/дихлорметан) давала остаток, который растворяли в метаноле (8 мл) и HCl (6 M в воде, 1,0 мл, 6 ммоль) добавляли. Образовавшийся раствор концентрировали с получением желаемого продукта (69,8 мг, 65%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,28 (с, 1H), 8,26-8,17 (м, 2H), 8,12 (с, 1H), 8,05-7,99 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,82-7,77 (м, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,13 (д, J=11,3 Гц, 1H), 5,46-5,34 (м, 1H), 4,28-3,96 (м, 2H), 3,88-3,55 (м, 1H), 3,41-3,32 (м, 1H), 3,15 (с, 1H), 3,05 (с, 2H), 2,93-2,81 (м, 1H), 2,80 (с, 3H), 2,68-2,33 (м, 1H). ESI MS m/z 480 [C25H23ClFN5O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 9,44 мин.
Пример 943
Дигидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((транс-4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)этанона
В суспензию 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((транс-4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)этанона (3,06 г, 6,51 ммоль) в метаноле (250 мл) добавляли HCl (1,25 M в MeOH, 25 мл, 31,2 ммоль). Полученную суспензию частично концентрировали, фильтровали и промывали этилацетатом с получением желаемого продукта (3,10 г, 88%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,00 (с, 1H), 8,38 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,10 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=2,2, 1,5 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=11,5, 2,3 Гц, 1H), 4,38-4,29 (м, 1H), 3,06 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,91 (с, 6H), 2,71 (с, 3H), 2,40 (д, J=12,7 Гц, 2H), 2,04-1,95 (м, 3H), 1,75-1,65 (м, 2H), 1,31 (кв, J=12,8 Гц, 2H). ESI MS m/z 470 [C26H29ClFN3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 9,75 мин.
Пример 836
Дигидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)амино)хинолин-3-ил)этанона
В суспензию 1-(6-бром-4-((1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)амино)хинолин-3-ил)этанона (50 мг, 0,116 ммоль), 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (43 мг, 0,15 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (11 мг, 0,015 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли Cs2CO3 (1,0 M в H2O, 0,4 мл, 0,4 ммоль). В реакционную смесь барботировали газ N2, и смесь затем нагревали при температуре 80°C в течение 2 час. Раствору давали охладиться до комнатной температуры, разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Очистка путем колоночной хроматографии (силикагель, 0-20% метанол/дихлорметан) давала остаток, который растворяли в метаноле (4 мл) и добавляли HCl (1,25 M в метаноле, 1,0 мл, 1,25 ммоль). Образовавшийся раствор концентрировали с получением желаемого продукта (18,6 мг, 27%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,26 (с, 1H), 8,25-8,18 (м, 1H), 8,18-8,07 (м, 2H), 8,00 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,36-7,32 (м, 2H), 4,70-4,61 (м, 1H), 3,68 (д, 2H), 3,53-3,45 (м, 1H), 3,41-3,22 (м, 1H), 2,94 (с, 3H), 2,80 (с, 3H), 2,53-2,33 (м, 4H). ESI MS m/z 510 [C26H25Cl2N5O2 + H]+; ВЭЖХ 97,4% (AUC), tR = 9,46 мин.
Пример 864
Дигидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((транс-4-((диметил-d6-амино)метил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)этанона
В суспензию 1-(6-бром-4-((транс-4-((диметил-d6-амино)метил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)этанона (273 мг, 0,67 ммоль), 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (289 мг, 1,0 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (49 мг, 0,067 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли Cs2CO3 (1,0 M в H2O, 2 мл, 2 ммоль). В реакционную смесь барботировали газ N2, и смесь затем нагревали при температуре 80°C в течение 2 час. Раствору давали охладиться до комнатной температуры, разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали смесью CHCl3/изопропанол (3:1). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия. Очистка путем колоночной хроматографии (силикагель, 0-20% метанол/дихлорметан) давала остаток, который растворяли в метаноле (20 мл) и добавляли HCl (1,25 M в метаноле, 8,0 мл, 12 ммоль). Образовавшийся раствор концентрировали с получением желаемого продукта (245 мг, 75%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,11 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,27 (дд, J=8,8, 1,8 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,73 (с, 2H), 4,54 (ушир. с, 1H), 3,08 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,74 (с, 3H), 2,46 (д, J=12,3 Гц, 2H), 2,10-2,00 (м, 3H), 1,87-1,75 (м, 2H), 1,36 (кв, J=12,9 Гц, 2H). ESI MS m/z 492 [C26H23D6Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 9,81 мин.
Пример 1179
трет-Бутил 1-(5-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-3-пропионилхинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат
Следуя общему способу D, трет-бутил 1-(5-(6-бром-3-пропионилхинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат (46 мг, 0,091 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (39 мг, 0,137 ммоль) с получением желаемого продукта (35 мг, 60%) в виде твердого продукта желтого цвета: ESI MS m/z 636, [C33H35Cl2N5O4 + H]+
Пример 1180
трет-Бутил 1-(5-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-3-пропионилхинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат
Следуя общему способу D, трет-бутил 1-(5-(6-бром-3-пропионилхинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат (46 мг, 0,091 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (37 мг, 0,137 ммоль) с получением желаемого продукта (32 мг, 60%) в виде твердого продукта желтого цвета: ESI MS m/z 619, [C33H35ClFN5O4 + H]+
Пример 1181
трет-Бутил 1-((1R,4R)-4-(3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино)циклогексиламино)-1-оксопропан-2-илкарбамат
Следуя общему способу D, трет-бутил 1-((1R,4R)-4-(3-ацетил-6-бромхинолин-4-иламино)циклогексиламино)-1-оксопропан-2-илкарбамат (70 мг, 0,131 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (42 мг, 0,157 ммоль) с получением желаемого продукта (42 мг, 53%) в виде твердого вещества оранжевого цвета: ESI MS m/z 599, [C31H36ClFN4O5 + H]+
Пример 1182
трет-Бутил 1-((1R,4R)-4-(3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино)циклогексиламино)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамат
Следуя общему способу D, трет-бутил 1-(1R,4R)-4-(3-ацетил-6-бромхинолин-4-иламино)циклогексиламино)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамат (70 мг, 0,131 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (40 мг, 0,150 ммоль) с получением желаемого продукта (24 мг, 31%) в виде твердого продукта желтого цвета: ESI MS m/z 627, [C33H40ClFN4O5 + H]+
Пример 1183
трет-Бутил (1R,4R)-4-(3-ацетил-6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)хинолин-4-иламино)циклогексил(метил)карбамат
Следуя общему способу D, трет-бутил (1R,4R)-4-(3-ацетил-6-бромхинолин-4-иламино)циклогексил(метил)карбамат (60 мг, 0,126 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (43 мг, 0,152 ммоль) с получением желаемого продукта (53 мг, 72%) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета; ESI MS m/z 580, [C32H38ClN3O5 + H]+
Пример 1184
трет-Бутил (1R,4R)-4-(3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино)циклогексил(метил)карбамат
Следуя общему способу D, трет-бутил (1R,4R)-4-(3-ацетил-6-бромхинолин-4-иламино)циклогексил(метил)карбамат (60 мг, 0,126 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (44 мг, 0,151 ммоль) с получением желаемого продукта (60 мг, 81%) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета: ESI MS m/z 584, [C31H35Cl2N3O4 + H]+
Пример 487
1-(6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино)хинолин-3-ил)этанон
Следуя общему способу D, [1-(6-бром-4-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино)хинолин-3-ил)этанон (50 мг, 0,113 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (34 мг, 0,124 ммоль) с получением желаемого продукта (18 мг, 31%) в виде твердого вещества желто-оранжевого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,08 (с, 1H), 8,07 (д, J=3 Гц, 1H), 7,91 (с, 2H), 7,82 (с, 1H), 7,49 (дд, J=12, 2,0 Гц, 1H), 7,00-6,92 (м, 3H), 3,66 (т, J=10 Гц, 4H), 2,77 (с, 3H), 2,62 (т, J=10 Гц, 4H), 2,39 (с, 3H); ESI MS m/z 506, [C27H25ClFN5O2 + H]+; ВЭЖХ 98,9% (AUC), tR = 14,39 мин.
Пример 513
(6-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-(1R,4R)-4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, (6-бром-4-(1R,4R)-4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (60 мг, 0,139 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолан-2-ил)фенолом (48 мг, 0,167 ммоль) с получением желаемого продукта (25 мг, 35%) в виде твердого вещества зелено-желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,16 (с, 1H), 8,34 (д, J=2 Гц, 1H), 7,99 (дд, J=11, 2 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,24 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,1 (д, J=2 Гц, 1H), 4,61 (д, J=3,5 Гц, 1H), 3,97 (с, 3H), 2,85 (квинт, J=15,5 Гц, 1H), 2,51 (д, J=7 Гц, 3H) 2,43 (с, 3H), 2,00 (м, 2H), 1,90 (м, 2H) 1,75 (м, 3H), 1,19 (кв, J=10,5 Гц, 2H), 1,10 (квинт, J=14,5, 2H), ; ESI MS m/z 508, [C29H34ClN3O3 + H]+; ВЭЖХ 99,0% (AUC), tR = 9,64 мин.
Пример 518
2-((((1R,4R)-4-(6-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)циклогексил)метил)(метил)амино)ацетонитрил
Следуя общему способу D, 2-((((1R,4R)-4-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)циклогексил)метил)(метил)амино)ацетонитрил (40 мг, 0,087 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (29 мг, 0,105 ммоль) с получением желаемого продукта (15 мг, 32%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,16 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 7,98 (дд, J=10,5, 1,5 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,25 (д, J=2 Гц, 1H), 7,18 (д, J=1,5 Гц, 1H), 4,59 (с, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,66 (с, 2H) 2,84 (квинт, J=15,5 Гц, 1H), 2,39 (д, J=7 Гц, 2H) 2,35 (с, 3H) 1,98 (м, 2H), 1,87 (м, 2H), 1,73 (м, 3H), 1,45 (кв, J=11 Гц, 2H) 1,21 (кв, J=16,5 Гц, 2H), 1,10 (д, J=4 Гц, 2H), ; ESI MS m/z 533, [C30H33ClN4O3 + H]+; ВЭЖХ 96,4% (AUC), tR = 12,62 мин.
Пример 524
2-((((1R,4R)-4-(6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)циклогексил)метил)(метил)амино)ацетонитрил
Следуя общему способу D, 2-((((1R,4R)-4-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)циклогексил)метил)(метил)амино)ацетонитрил (40 мг, 0,087 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (28 мг, 0,105 ммоль) с получением желаемого продукта (18 мг, 39%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,38 (с, 1H), 9,16 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,04 (дд, J=10,5, 1,5 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,63 (м, 2H), 4,42 (с, 1H), 3,72 (с, 2H), 2,95 (квинт, J=15,5 Гц, 1H), 2,28 (д, J=7,5 Гц, 2H) 2,24 (с, 3H) 1,79 (м, 4H), 1,64 (м, 3H), 1,34 (м, 2H), 1,10 (кв, J=12 Гц, 2H), 1,04 (м, 2H), ; ESI MS m/z 521, [C29H30ClFN4O2 + H]+; ВЭЖХ 94,9% (AUC), tR = 12,59 мин.
Пример 541
(6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-((диметиламино)метил)фениламино)-7-фторхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, ((6-бром-4-(4-((диметиламино)метил)фениламино)-7-фторхинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (40 мг, 0,090 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (31 мг, 0,113 ммоль) с получением желаемого продукта (11 мг, 24%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,70 (с, 1H), 9,06 (с, 1H), 8,09 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,75 (д, J=12 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,21 (д, J=6,5 Гц, 2H), 7,09 (д, J=8,5, 2H), 3,40 (с, 2H), 2,77 (квинт, J=15 Гц, 1H), 2,13 (с, 6H), 0,86 (м, 4H); ESI MS m/z 508, [C28H24ClF2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 98,7% (AUC), tR = 10,83 мин.
Пример 542
1-(6-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-(1R,4R)-4-(метиламино)циклогексиламино)хинолин-3-ил)этанон
трет-Бутил(1R,4R)-4-(3-ацетил-6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)хинолин-4-иламино)циклогексил(метил)карбамат (53 мг, 0,096 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл). К этому раствору добавляли 2,0 M раствор HCl в диэтиловом эфире (2 мл) смесь перемешивали в течение 16 час при комнатной температуре, при этом образовывался осадок. Осадок отфильтровали, промывали дихлорметаном (10 мл), и элюировали через колонку с ионообменной смолой (используя метанол и 7н аммиак в метаноле) с получением желаемого продукта (11 мг, 25%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,56 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,29 (с, 2H), 4,17 (с, 1H), 3,95 (с, 3H), 2,66 (с, 3H), 2,38 (с, 4H), 2,23 (с, 2H), 2,03 (с, 2H), 1,67 (с, 1H), 1,51 (с, 2H), 1,30 (с, 3H), ESI MS m/z 454, [C25H28ClN3O3 + H]+; ВЭЖХ 99,5% (AUC), tR = 9,99 мин.
Пример 558
1-(6-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-4-(1R,4R)-4-(метиламино)циклогексиламино)хинолин-3-ил)этанон
Следуя способу A-2 трет-бутил(1R,4R)-4-(3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино)циклогексил(метил)карбамат (60 мг, 0,107 ммоль) обрабатывали ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (8 мг, 16%) в виде твердого вещества желто-оранжевого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9,12 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,29 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,73 (с, 2H), 4,59 (с, 1H), 2,74 (с, 6H), 2,54 (т, J=13,5, 2H), 2,35 (д, J=11,4 Гц, 2H), 1,85 (м, 2H), 1,64 (м, 2 H), 1,30 (м, 2H); ESI MS m/z 458, [C24H25Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 99,2% (AUC), tR = 10,01 мин.
Пример 594
1-(6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-иламино)хинолин-3-ил)этанон
Следуя способу A-2 трет-бутил 4-(5-(3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (50 мг, 0,084 ммоль) обрабатывали ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (11 мг, 26%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,29 (с, 1H), 8,55 (с, 2H), 8,23 (дд, J=11, 2 Гц, 1H), 8,02 (м, 2H), 7,12 (м, 2H), 4,21 (т, J=10 Гц, 4H), 3,35 (т, J=10,5 Гц, 4H) 2,80 (с, 3H); ESI MS m/z 493, [C25H22ClFN6O2 + H]+; ВЭЖХ 99,0% (AUC), tR = 9,90 мин.
Пример 608
1-(6-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-4-((1R,4R)-4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)-2-метилпропан-1-он
Следуя общему способу D, 1-(6-бром-4-((1R,4R)-4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)-2-метилпропан-1-он (80 мг, 0,185 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (64 мг, 0,222 ммоль) с получением желаемого продукта (39 мг, 41%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,17 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,26 (дд, J=10, 1,5 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,72 (с, 2H), 4,52 (с, 1H), 3,73 (т, J=11,5 Гц, 1H) 3,08 (д, J=6,5 Гц, 2H) 2,92 (с, 6H), 2,44 (с, 2H), 2,05 (д, J=11,5, 3H), 1,81 (кв, J=35,5, 2H) 1,36 (м, 2H), 1,26 (д, J=6,5, 6H); ESI MS m/z 514, [C28H33Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 98,9% (AUC), tR = 11,33 мин.
Пример 620
1-(6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(1R,4R)-4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)-2-метилпропан-1-он
Следуя общему способу D, 1-(6-бром-4-((1R,4R)-4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)-2-метилпропан-1-он (64 мг, 0,148 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (60 мг, 0,222 ммоль) с получением желаемого продукта (18 мг, 24%) в виде твердого вещества зелено-желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,92 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 7,95 (дд, J=10,5, 2 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,35 (дд, J=14,1, 2,4 Гц, 1H) 4,16 (с, 1H), 3,74 (квинт, J=13,5 Гц, 1H) 2,59 (д, J=7,2 Гц, 2H) 2,54 (с, 6H), 2,32 (д, J=12 Гц, 2H), 1,97 (д, J=12,9, 2H), 1,60 (кв, J=35,5, 2H) 1,22 (м, 8H), ESI MS m/z 498, [C28H33ClFN3O2 + H]+; ВЭЖХ 98,7% (AUC), tR = 11,15 мин.
Пример 641
1-(6-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-((диметиламино)метил)фениламино)хинолин-3-ил)-2-метилпропан-1-он
Следуя общему способу D, 1-(6-бром-4-(4-((диметиламино)метил)фениламино)хинолин-3-ил)-2-метилпропан-1-он (80 мг, 0,186 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (84 мг, 0,291 ммоль) с получением желаемого продукта (58 мг, 61%) в виде твердого вещества желто-зеленого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9,09 (с, 1H), 7,90 (с, 2H), 7,74 (с, 1H), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,10 (с, 2H), 3,81 (м, 3H), 2,41 (с, 6H), 1,24 (д, J=6,6, 6H), ESI MS m/z 508, [C28H27Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 99,7% (AUC), tR = 11,16 мин.
Пример 681
1-(4-(6-(3-Аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)этанон
трет-Бутил 1-(5-(3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат (52 мг, 0,080 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл). К этому раствору добавляли 2,0 M раствор HCl в диэтиловом эфире (2 мл), смесь перемешивали в течение 16 час при комнатной температуре, при этом образовывался осадок. Осадок отфильтровали, промывали дихлорметаном (10 мл), сушили в вакууме с получением желаемого продукта в виде HCl соли (40 мг, 79%) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,56 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,29 (с, 2H), 4,17 (с, 1H), 3,95 (с, 3H), 2,66 (с, 3H), 2,38 (с, 4H), 2,23 (с, 2H), 2,03 (с, 2H), 1,67 (с, 1H), 1,51 (с, 2H), 1,30 (с, 3H); ESI MS m/z 454, [C25H28ClN3O3 + H]+; ВЭЖХ 99,5% (AUC), tR = 9,99 мин.
Пример 733
1-(4-(6-(3-Аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)этанон
трет-Бутил 1-(5-(3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат (80 мг, 0,132 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл). К этому раствору добавляли 2,0 M раствор HCl в диэтиловом эфире (2 мл), смесь перемешивали в течение 16 час при комнатной температуре, при этом образовывался осадок. Осадок отфильтровали, промывали дихлорметаном (10 мл), сушили в вакууме с получением желаемого продукта в виде HCl соли (30 мг, 45%) в виде твердого вещества желто-оранжевого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,26 (с, 1H), 8,24 (д, J=2,9 Гц, 1H), 8,20 (дд, J=8,9, 1,9 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,95 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=9,1, 2,8 Гц, 1H), 7,11 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,04 (м, 2H), 4,54 (с, 1H), 4,02 (д, J=12,7 Гц, 1H), 2,80 (с, 3H), 2,18 (м, 1H), 1,94 (м, 1H), 1,74 (м, 2H); ESI MS m/z 506, [C27H25ClFN5O2 + H]+; ВЭЖХ 95,2% (AUC), tR = 10,84 мин.
Пример 702
1-(6-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-4-(2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-иламино)хинолин-3-ил)этанон
трет-Бутил 4-(5-(3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (65 мг, 0,106 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл). К этому раствору добавляли 2,0 M раствор HCl в диэтиловом эфире (2 мл), смесь перемешивали в течение 16 час при комнатной температуре, при этом образовывался осадок. Осадок отфильтровали, промывали дихлорметаном (10 мл), сушили в вакууме с получением желаемого продукта в виде HCl соли (43 мг, 65%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 9,28 (с, 1H), 8,29 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,22 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 8,00 (м, 2H), 7,77 (дд, J=9,2, 2,7 Гц, 1H), 7,24 (с, 2H), 7,19 (д, J=9,2 Гц, 1H), 3,98 (т, J=5,3 Гц, 4H), 3,36 (т, J=5,3 Гц, 4H), 2,80 (с, 3H); ESI MS m/z 508, [C25H22Cl2N6O2 + H]+; ВЭЖХ 97,4% (AUC), tR = 10,10 мин.
Пример 753
1-(6-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-4-(1R,4R)-4-((3-гидроксипирролидин-1-ил)метил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)этанон
Следуя общему способу D, 1-(6-бром-4-(1R,4R)-4-((3-гидроксипирролидин-1-ил)метил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)этанон (75 мг, 0,168 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (60 мг, 0,201 ммоль) с получением желаемого продукта (9 мг, 10%) в виде твердого продукта желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD + ТФУ-d) δ 9,11 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,27 (дд, J=8,8, 1,8 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,72 (с, 2H), 4,56 (м, 2H), 3,81 (м, 1H), 3,60 (д, J=11,8 Гц, 1H), 3,18 (м, 3H), 2,73 (с, 3H), 2,46 (д, J=11,8 Гц, 2H), 2,38 (д, J=7,2 Гц, 1H), 2,07 (м, 4H), 1,79 (кв, J=12,3 Гц, 2H), 1,38 (кв, J=12,3 Гц, 2H); ESI MS m/z 528, [C28H31Cl2N3O3 + H]+; ВЭЖХ 96,4% (AUC), tR = 11,04 мин.
Пример 767
1-(6-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-4-(1R,4R)-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)этанон
Следуя общему способу D, 1-(6-бром-4-(1R,4R)-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)этанон (127 мг, 0,295 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (100 мг, 0,354 ммоль) с получением желаемого продукта (40 мг, 26%) в виде твердого продукта светло-желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD + ТФУ-d) δ 9,11 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,27 (дд, J=8,7, 1,9 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,72 (с, 2H), 4,53 (с, 1H), 3,70 (м, 2H), 3,14 (м, 4H), 2,73 (с, 3H), 2,46 (д, J=12,3 Гц, 2H), 2,18 (м, 1H), 2,06 (м, 5H), 1,80 (кв, J=12,3 Гц, 2H), 1,37 (м, 2H); ESI MS m/z 512, [C28H31Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 97,4% (AUC), tR = 10,49 мин.
Пример 790
1-(6-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-4-(1R,4R)-4-((диэтиламино)метил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)этанон
Следуя общему способу D, 1-(6-бром-4-(1R,4R)-4-((диэтиламино)метил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)этанон (60 мг, 0,139 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (50 мг, 0,167 ммоль) с получением желаемого продукта (38 мг, 46%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,11 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,28 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,73 (с, 2H), 4,54 (с, 1H), 3,27 (м, 2H), 3,07 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,74 (с, 3H), 2,46 (д, J=12,0 Гц, 2H), 2,11 (д, J=12,7 Гц, 2H), 2,03 (с, 1H), 1,83 (кв, J=12,7 Гц, 2H), 1,38 (м, 8H); ESI MS m/z 514, [C28H33Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 96,5% (AUC), tR = 10,38 мин.
Пример 794
1-(6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(1R,4R)-4-((диэтиламино)метил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)этанон
Следуя общему способу D, 1-(6-бром-4-(1R,4R)-4-((диэтиламино)метил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)этанон (113 мг, 0,261 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (100 мг, 0,392 ммоль) с получением желаемого продукта (80 мг, 53%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,11 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,27 (дд, J=8,8, 1,8 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,52 (дд, J=11,5, 2,3 Гц, 1H), 4,54 (с, 1H), 3,28 (м, 2H), 3,08 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,74 (с, 3H), 2,46 (д, J=12,2 Гц, 2H), 2,10 (д, J=12,8 Гц, 2H), 2,02 (м, 1H), 1,81 (кв, J=11,1 Гц, 2H), 1,35 (м, 8H); ESI MS m/z 498, [C28H33ClFN3O2 + H]+; ВЭЖХ 99,5% (AUC), tR = 10,23 мин.
Пример 792
1-(6-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-4-((1S,4R)-4-(((S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)этанон
Следуя общему способу D, 1-(6-бром-4-((1S,4R)-4-(((S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)этанон (70 мг, 0,152 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (63 мг, 0,228 ммоль) с получением желаемого продукта (11 мг, 17%) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 9,11 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,28 (дд, J=8,8, 1,7 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,73 (с, 2H), 4,56 (с, 1H), 3,90 (м, 1H), 3,70 (м, 3H), 3,32 (м, 2H), 3,23 (м, 2H), 3,08 (дд, J=12,8, 5,6 Гц, 1H), 2,74 (с, 3H), 2,46 (д, J=12,5 Гц, 2H), 2,17 (м, 7H), 1,83 (м, 3H), 1,38 (кв, J=24,5, 11,3 Гц, 2H); ESI MS m/z 542, [C29H33Cl2N3O3 + H]+; ВЭЖХ 99,2% (AUC), tR = 10,19 мин.
Пример 812
1-(6-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-4-(1R,4R)-4-(((R)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)этанон
Следуя общему способу D, 1-(6-бром-4-(1R,4R)-4-(((R)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)этанон (94 мг, 0,204 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (86 мг, 0,306 ммоль) с получением желаемого продукта (42 мг, 38%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 9,05 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,20 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,71 (с, 2H), 4,44 (с, 1H), 3,89 (м, 1H), 3,70 (м, 3H), 3,09 (м, 1H), 2,72 (с, 3H), 2,43 (д, J=12,5 Гц, 2H), 2,12 (м, 5H), 1,85 (м, 3H), 1,36 (кв, J=15,0, 13,8 Гц, 2H); ESI MS m/z 542, [C29H33Cl2N3O3 + H]+; ВЭЖХ 99,8% (AUC), tR = 10,12 мин.
Пример 810
1-(4-(1R,4R)-4-((3-Аминопиперидин-1-ил)метил)циклогексиламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)этанон
В суспензию трет-бутил 1-((1R,4R)-4-(3-ацетил-6-бромхинолин-4-иламино)циклогексил)метил)пиперидин-3-илкарбамата (80 мг, 0,173 ммоль), 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (73 мг, 0,260 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (12 мг, 0,017 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли Cs2CO3 (260 мкл, 2,0 M раствор в H2O). В реакционную смесь барботировали газ N2, и сосуд герметично закрывали. Смесь затем нагревали в условиях микроволнового излучения при температуре 140°C в течение 30 мин. Раствору давали охладиться до комнатной температуры, затем сразу подвергали очистке с помощью препаративной ВЭЖХ. Сырую смесь затем обрабатывали ТФУ для защиты аминогруппы и упаривали до остатка красно-оранжевого цвета. Этот остаток затем растворяли в MeOH (2 мл) и обрабатывали 2,0 M раствором HCl в диэтиловом эфире с получением продукта (26 мг, 23%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,01 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,17 (дд, J=8,7, 1,9 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,62 (с, 2H), 4,45 (с, 1H), 3,73 (с, 2H), 3,61 (с, 1H), 3,11 (д, J=6,1 Гц, 2H), 2,97 (с, 1H), 2,65 (с, 3H), 2,36 (с, 2H), 2,08 (м, 6H), 1,72 (кв, J=12,4 Гц, 2H), 1,62 (с, 1H), 1,31 (кв, J=11,9 Гц, 2H); ESI MS m/z 541, [C29H34Cl2N4O2 + H]+; ВЭЖХ 98,3% (AUC), tR = 9,34 мин.
Пример 818
1-(4-(1R,4R)-4-((3-Аминопиперидин-1-ил)метил)циклогексиламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)этанон
В суспензию трет-бутил 1-((1R,4R)-4-(3-ацетил-6-бромхинолин-4-иламино)циклогексил)метил)пиперидин-3-илкарбамата (100 мг, 0,217 ммоль), 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (88 мг, 0,325 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (15 мг, 0,021 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли Cs2CO3 (325 мкл, 2,0 M раствор в H2O). В реакционную смесь барботировали газ N2, и сосуд герметично закрывали. Смесь затем нагревали в условиях микроволнового излучения при температуре 140°C в течение 30 мин. Раствору давали охладиться до комнатной температуры, затем сразу подвергали очистке с помощью препаративной ВЭЖХ. Сырые фракции далее обрабатывали ТФУ для защиты аминогруппы и упаривали до красно-оранжевого остатка. Этот остаток затем растворяли в MeOH (2 мл) и обрабатывали 2,0 M раствором HCl в диэтиловом эфире с получением продукта (28 мг, 20%) в виде твердого вещества коричневого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,10 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,27 (дд, J=8,8, 1,8 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,52 (дд, J=11,4, 2,3 Гц, 1H), 4,55 (с, 1H), 3,74 (м, 2H), 3,17 (м, 1H), 3,01 (м, 1H), 2,73 (с, 3H) 2,46 (д, J=6,3 Гц, 2H), 2,12 (м, 6H), 1,80 (кв, J=12,5 Гц, 2H), 1,68 (м, 1H), 1,38 (м, 2H).; ESI MS m/z 525, [C29H34ClFN4O2 + H]+; ВЭЖХ 95,5% (AUC), tR = 9,07 мин.
Пример 817
1-(6-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-4-((1R,4R)-4-((этил(метил)амино)метил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)этанон
Следуя общему способу D, 1-(6-бром-4-((1R,4R)-4-((этил(метил)амино)метил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)этанон (68 мг, 0,162 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (69 мг, 0,244 ммоль) с получением желаемого продукта (34 мг, 59%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,11 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,28 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,73 (с, 2H), 4,54 (с, 1H), 3,17 (ддд, J=31,2, 13,3, 7,4 Гц, 2H), 3,03 (м, 1H), 2,90 (с, 3H), 2,74 (с, 3H), 2,46 (д, J=12,0 Гц, 2H), 2,13 (д, J=13,6 Гц, 1H), 2,06 (д, J=12,0 Гц, 2H), 1,80 (м, 2H), 1,37 (м, 5H); ESI MS m/z 500, [C27H31Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 96,5% (AUC), tR = 10,07 мин.
Пример 824
1-(4-(6-(3-Аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)пропан-1-он
трет-Бутил 1-(5-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-3-пропионилхинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат (35 мг, 0,055 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл). К этому раствору добавляли 2,0 M раствор HCl в диэтиловом эфире (2 мл) смесь перемешивали в течение 16 час при комнатной температуре, при этом образовывался осадок. Осадок отфильтровали, промывали дихлорметаном (10 мл), сушили в вакууме с получением желаемого продукта в виде HCl соли (12 мг, 33%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,29 (с, 1H), 8,24 (м, 2H), 8,04 (м, 2H), 7,81 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,31 (с, 2H), 7,25 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,53 (с, 1H), 4,06 (д, J=13,3 Гц, 1H), 3,39 (м, 2H), 3,24 (кв, J=14,1, 7,0 Гц, 2H), 2,22 (м, 1H), 1,98 (м, 1H), 1,74 (м, 2H), 1,25 (т, J=6,9 Гц, 3H); ESI MS m/z 536, [C28H27Cl2N5O2 + H]+; ВЭЖХ 98,9% (AUC), tR = 10,33 мин.
Пример 825
1-(4-(6-(3-Аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)пропан-1-он
трет-Бутил 1-(5-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-3-пропионилхинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат (32 мг, 0,051 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл). К этому раствору добавляли 2,0 M раствор HCl в диэтиловом эфире (2 мл), смесь перемешивали в течение 16 час при комнатной температуре, при этом образовывался осадок. Осадок отфильтровали, промывали дихлорметаном (10 мл), сушили в вакууме с получением желаемого продукта в виде HCl соли (16 мг, 49%) в виде твердого вещества оранжевого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,28 (с, 1H), 8,23 (м, 2H), 8,01 (м, 2H), 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,10 (т, J=4,9 Гц, 2H), 4,54 (с, 1H), 4,04 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,36 (м, 3H), 3,24 (кв, J=13,3, 6,2 Гц, 1H), 2,20 (м, 1H), 1,97 (м, 1H), 1,74 (м, 2H), 1,26 (т, J=6,6 Гц, 3H); ESI MS m/z 520, [C28H27ClFN5O2 + H]+; ВЭЖХ 98,7% (AUC), tR = 10,05 мин.
Пример 844
1-(6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((1S,4R)-4-(((S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)этанон
Следуя общему способу D, 1-(6-бром-4-((1S,4R)-4-(((S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)этанон (120 мг, 0,260 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (106 мг, 0,391 ммоль) с получением желаемого продукта (23 мг, 17%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,10(с, 1H), 8,48 (с, 1H) 8,26 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=11,3, 2,3 Гц, 1H), 4,53 (с, 1H), 3,90 (дд, J=12,2, 3,8 Гц, 1H), 3,77 (м, 2H), 3,66 (м, 1H), 3,38 (м, 1H), 3,23 (м, 1H), 3,09 (дд, J=12,9, 5,5 Гц, 1H), 2,74 (с, 3H), 2,45 (д, J=12,3 Гц, 2H), 2,24 (м, 2H), 2,10 (м, 4H), 1,89 (м, 1H), 1,79 (кв, J=12,2 Гц, 2H), 1,37 (дт, J=22,1, 12,6 Гц, 3H); ESI MS m/z 526, [C29H33ClFN3O3+ H]+; ВЭЖХ 97,4% (AUC), tR = 9,79 мин.
Пример 846
1-(6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((1R,4R)-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)пропан-1-он
Следуя общему способу D, 1-(6-бром-4-((1R,4R)-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)пропан-1-он (90 мг, 0,209 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (85 мг, 0,313 ммоль) с получением желаемого продукта (43 мг, 35%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,12 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,26 (дд, J=8,7, 1,7 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,52 (д, J=11,3 Гц, 1H), 4,54 (с, 1H), 3,71 (дт, J=11,1, 5,4 Гц, 2H), 3,17 (м, 6H), 2,47 (д, J=12,3 Гц, 2H), 2,17 (м, 2H), 2,07 (м, 2H), 1,81 (кв, J=12,3 Гц, 2H), 1,36 (кв, J=16,3, 15,2 Гц, 2H), 1,24 (т, J=7,1 Гц, 3H) ESI MS m/z 510, [C29H33ClFN3O2 + H]+; ВЭЖХ 98,8% (AUC), tR = 10,29 мин.
Пример 843
1-(6-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-4-(1R,4R)-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)пропан-1-он
Следуя общему способу D, 1-(6-бром-4-(1R,4R)-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)пропан-1-он (90 мг, 0,209 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (80 мг, 0,314 ммоль) с получением желаемого продукта (38 мг, 30%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,13 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,27 (дд, J=8,7, 1,9 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,73 (с, 2H), 4,54 (с, 1H), 3,71 (м, 2H), 3,15 (м, 7H), 2,47 (д, J=12,2 Гц, 2H), 2,17 (м, 2H), 2,07 (м, 4H), 1,81 (кв, J=12,3 Гц, 2H), 1,37 (кв, J=25,1, 12,0 Гц, 2H), 1,24 (т, J=7,1 Гц, 3H); ESI MS m/z 526, [C29H33Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 99,0% (AUC), tR = 10,49 мин.
Пример 845
1-(6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(1R,4R)-4-((этил(метил)амино)метил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)этанон
Следуя общему способу D, 1-(6-бром-4-(1R,4R)-4-((этил(метил)амино)метил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)этанон (98 мг, 0,233 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (97 мг, 0,318 ммоль) с получением желаемого продукта (40 мг, 31%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,10 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,27 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,52 (дд, J=11,4, 2,2 Гц, 1H), 4,53 (с, 1H), 3,12 (м, 2H), 2,89 (с, 3H), 2,74 (с, 3H), 2,46 (д, J=12,5 Гц, 2H), 2,08 (м, 3H), 1,81 (кв, J=12,1 Гц, 2H), 1,37 (м, 5H); ESI MS m/z 484, [C27H31ClFN3O2 + H]+; ВЭЖХ 97,4% (AUC), tR = 9,90 мин.
Пример 876
N-(1R,4R)-4-(3-Ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино)циклогексил)-2-(диметиламино)ацетамид
Следуя общему способу D, 1-(6-бром-4-(1R,4R)-4-((этил(метил)амино)метил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)этанон (50 мг, 0,112 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (37 мг, 0,134 ммоль) с получением желаемого продукта (40 мг, 61%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,10 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,27 (дд, J=8,7, 1,7 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,52 (дд, J=11,5, 2,3 Гц, 1H), 4,55 (с, 1H), 3,93 (с, 3H), 2,94 (с, 6H), 2,74 (с, 3H), 2,44 (д, J=12,3 Гц, 2H), 2,17 (д, J=11,6 Гц, 2H), 1,85 (кв, J=11,0 Гц, 2H), 1,55 (кв, J=12,6 Гц, 2H); ESI MS m/z 513, [C27H30ClFN4O3 + H]+; ВЭЖХ 99,9% (AUC), tR = 9,49 мин.
Пример 878
N-(1R,4R)-4-(3-Ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино)циклогексил)-2-аминопропанамид
трет-Бутил 1-(1R,4R)-4-(3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино)циклогексиламино)-1-оксопропан-2-илкарбамат (42 мг, 0,070 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл). К этому раствору добавляли 2,0 M раствор HCl в диэтиловом эфире (2 мл), смесь перемешивали в течение 16 час при комнатной температуре, при этом образовывался осадок. Осадок отфильтровали, промывали дихлорметаном (10 мл), сушили в вакууме с получением желаемого продукта в виде HCl соли (20 мг, 50%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,10 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,27 (дд, J=8,7, 1,7 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,52 (дд, J=11,1, 2,3 Гц, 1H), 4,56 (с, 1H), 3,87 (дт, J=19,5, 7,0 Гц, 3H), 3,66 (м, 1H), 2,74 (с, 3H), 2,44 (д, J=12,2 Гц, 2H), 2,15 (м, 2H), 2,97 (м, 1H), 1,85 (кв, J=12,7 Гц, 2H), 1,56 (м, 2H), 1,49 (м, 5H), 1,38 (т, J=10,1 Гц, 1H).; ESI MS m/z 499, [C26H28ClFN4O3+ H]+; ВЭЖХ 98,7% (AUC), tR = 9,47 мин.
Пример 886
N-(1R,4R)-4-(3-Ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино)циклогексил)-2-аминопропанамид
трет-Бутил 1-((1R,4R)-4-(3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино)циклогексиламино)-1-оксопропан-2-илкарбамат (37 мг, 0,060 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл). К этому раствору добавляли 2,0 M раствор HCl в диэтиловом эфире (2 мл), смесь перемешивали в течение 16 час при комнатной температуре, при этом образовывался осадок. Осадок отфильтровали, промывали дихлорметаном (10 мл), сушили в вакууме с получением желаемого продукта в виде HCl соли (18 мг, 58%) в виде твердого вещества белого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 9,09 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,27 (дд, J=8,8, 1,7 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,72 (с, 2H), 4,52 (с, 1H), 3,87 (м, 2H), 2,73 (с, 3H), 2,43 (д, J=12,3 Гц, 2H), 2,15 (д, J=12,3 Гц, 2H), 1,84 (кв, J=11,9 Гц, 2H), 1,51 (м, 5H); ESI MS m/z 515, [C26H28Cl2N4O3+ H]+; ВЭЖХ 97,8% (AUC), tR = 9,75 мин.
Пример 909
4-(4-(6-(3-Аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-3-(метилсульфонил)хинолин-6-ил)-2-хлор-6-фторфенол
В суспензию трет-бутил 1-(5-(6-бром-3-(метилсульфонил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамата (70 мг, 0,121 ммоль), 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (40 мг, 0,145 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (9 мг, 0,012 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли Cs2CO3 (182 мкл, 2,0 M раствор в H2O). Реакционную смесь дегазировали, используя N2, и нагревали при температуре 140°C в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подвергали очистке с помощью препаративной ВЭЖХ. Сырую смесь затем обрабатывали ТФУ для защиты аминогруппы и упаривали до красно-оранжевого остатка. Этот остаток затем растворяли в MeOH (2 мл) и обрабатывали 2,0 M раствором HCl в диэтиловом эфире с получением продукта (15 мг, 19%) в виде твердого вещества коричнево-желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 9,07 (с, 1H), 8,32 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,93 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,88 (дд, J=9,3, 2,7 Гц, 1H), 7,28 (м, 1H), 7,09 (м, 2H), 4,56 (кв, J=10,4, 9,4 Гц, 1H), 4,09 (д, J=13,3 Гц, 1H), 3,47 (с, 3H), 3,39 (д, J=8,1 Гц, 2H), 2,21 (с, 1H), 2,01 (м, 1H), 1,75 (м, 2H); ESI MS m/z 542, [C26H25ClFN5O3S + H]+; ВЭЖХ 99,6% (AUC), tR = 9,90 мин.
Пример 913
4-(4-(6-(3-Аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-3-(метилсульфонил)хинолин-6-ил)-2,6-дихлорфенол
В суспензию трет-бутил 1-(5-(6-бром-3-(метилсульфонил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамата (70 мг, 0,121 ммоль), 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолан-2-ил)фенола (40 мг, 0,142 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (9 мг, 0,012 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли Cs2CO3 (182 мкл, 2,0 M раствор в H2O). В реакционную смесь барботировали газ N2, сосуд герметично закрывали и смесь затем нагревали в условиях микроволнового излучения при температуре 140°C в течение 30 мин. Раствору давали охладиться до комнатной температуры, затем сразу подвергали очистке с помощью препаративной ВЭЖХ. Сырую смесь затем обрабатывали ТФУ для защиты аминогруппы и упаривали до красно-оранжевого остатка. Этот остаток затем растворяли в MeOH (2 мл) и обрабатывали 2,0 M раствором HCl в диэтиловом эфире с получением продукта (8,2 мг, 10%) в виде твердого вещества оранжевого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,03 (с, 1H), 8,27 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,24 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,93 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=9,2, 2,7 Гц, 1H), 7,22 (с, 2H), 7,11 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,60(с, 1H), 4,05 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,45 (с, 3H), 3,26 (м, 3H), 2,19 (д, J=11,1 Гц, 1H), 1,94 (д, J=11,0 Гц, 1H), 1,71 (м, 2H); ESI MS m/z 558, [C26H25Cl2N5O3S + H]+; ВЭЖХ 98,9% (AUC), tR = 10,14 мин.
Пример 915
N-(1R,4R)-4-(3-Ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино)циклогексил)-2-амино-3-метилбутанамид
В раствор трет-бутил 1-(1R,4R)-4-(3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино)циклогексиламино)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамата (30 мг, 0,046 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли 2,0 M раствор HCl в диэтиловом эфире (2 мл), смесь перемешивали в течение 16 час при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровали, промывали дихлорметаном (10 мл) и сушили в вакууме с получением желаемого продукта в виде HCl соли (12 мг, 54%) в виде твердого вещества оранжево-коричневого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,12-9,07 (с, 1H), 8,53-8,47 (с, 1H), 8,29-8,26 (дд, J=8,8, 1,7 Гц, 1H), 8,01-7,94 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,76-7,69 (с, 2H), 4,58-4,48 (с, 1H), 3,95-3,87 (м, 1H), 3,62-3,57 (д, J=6,0 Гц, 1H), 2,76-2,68 (м, 2H), 2,50-2,38 (т, J=13,9 Гц, 2H), 2,22-2,12 (тд, J=13,8, 6,7 Гц, 3H), 1,90-1,78 (м, 1H), 1,65-1,51 (м, 2H), 1,11-0,98 (т, J=6,3 Гц, 6H); ESI MS m/z 545, [C28H32Cl2N4O3+ H]+; ВЭЖХ 95,6% (AUC), tR = 10,13 мин.
Пример 907
N-(1R,4R)-4-(3-Ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино)циклогексил)-2-амино-3-метилбутанамид
В раствор трет-бутил 1-(1R,4R)-4-(3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино)циклогексиламино)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамата (24 мг, 0,038 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли 2,0 M раствор HCl в диэтиловом эфире (2 мл), и смесь перемешивали в течение 16 час при комнатной температуре. Образовавшийся осадок фильтровали, промывали дихлорметаном (10 мл) и сушили в вакууме с получением желаемого продукта в виде HCl соли (9 мг, 40%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 9,10 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,28 (дд, J=8,8, 1,7 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,53 (дд, J=11,4, 2,2 Гц, 1H), 4,55 (с, 1H), 3,88 (м, 1H), 3,59 (д, J=6,1 Гц, 1H), 2,74 (с, 3H), 2,45 (д, J=12,2 Гц, 2H), 2,17 (кв, J=6,8 Гц, 3H), 1,85 (кв, J=12,5 Гц, 2H), 1,57 (п, J=12,9 Гц, 2H), 1,06 (дд, J=6,9, 3,5 Гц, 6H); ESI MS m/z 527, [C28H32ClFN4O3+ H]+; ВЭЖХ 99,0% (AUC), tR = 9,97 мин.
Пример 921
(S)-N-((1R,4S)-4-(3-Ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино)циклогексил)пирролидин-2-карбоксамид
В суспензию (S)-трет-бутил 2-((1R,4S)-4-(3-ацетил-6-бромхинолин-4-иламино)циклогексилкарбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (130 мг, 0,232 ммоль), 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (76 мг, 0,279 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (16 мг, 0,023 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли Cs2CO3 (348 мкл, 2,0 M раствор в H2O). Сырую смесь затем обрабатывали ТФУ для защиты аминогруппы и упаривали до красно-оранжевого остатка. Этот остаток затем растворяли в MeOH (2 мл) и обрабатывали 2,0 M раствором HCl в диэтиловом эфире с получением продукта (14 мг, 11%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,10 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,27 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,52 (дд, J=11,4, 2,4 Гц, 1H), 4,55 (с, 1H), 4,21 (дд, J=8,5, 6,8 Гц, 1H), 3,88 (т, J=11,3 Гц, 1H), 3,42 (дт, J=11,4, 7,1 Гц, 1H), 2,74 (с, 3H), 2,44 (м, 3H), 2,17 (с, 2H), 2,03 (м, 3H), 1,84 (кв, J=15,4, 14,6 Гц, 2H), 1,56 (дт, J=20,1, 9,9 Гц, 2H); ESI MS m/z 525, [C28H30ClFN4O3 + H]+; ВЭЖХ 98,5% (AUC), tR = 9,70 мин.
Пример 920
(S)-N-((1R,4S)-4-(3-Ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино)циклогексил)пирролидин-2-карбоксамид
В суспензию (S)-трет-бутил 2-((1R,4S)-4-(3-ацетил-6-бромхинолин-4-иламино)циклогексилкарбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (70 мг, 0,125 ммоль), 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (42 мг, 0,150 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (9 мг, 0,013 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли Cs2CO3 (187 мкл, 2,0 M раствор в H2O). В реакционную смесь барботировали газ N2, и сосуд герметично закрывали. Смесь затем нагревали в условиях микроволнового излучения при температуре 140°C в течение 30 мин. Раствору давали охладиться до комнатной температуры, затем сразу подвергали очистке с помощью препаративной ВЭЖХ. Сырую смесь затем обрабатывали ТФУ для защиты аминогруппы и упаривали до красно-оранжевого остатка. Этот остаток затем растворяли в MeOH (2 мл) и обрабатывали 2,0 M раствором HCl в диэтиловом эфире с получением продукта (40 мг, 52%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,12 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,30 (дд, J=8,8, 1,8 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,75 (с, 2H), 4,57 (с, 1H), 4,24 (м, 1H), 3,90 (т, J=11,8 Гц, 1H), 3,44 (дт, J=11,5, 6,9 Гц, 1H), 3,36 (м, 1H), 2,76 (с, 3H), 2,46 (м, 3H), 2,19 (д, J=12,2 Гц, 2H), 2,05 (м, 3H), 1,87 (кв, J=13,5 Гц, 2H), 1,58 (п, J=13,7, 13,2 Гц, 2H); ESI MS m/z 541, [C28H30Cl2N4O3 + H]+; ВЭЖХ 97,7% (AUC), tR = 9,94 мин.
Пример 1185
(S)-трет-Бутил 1-(5-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-3-пропионилхинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат
Следуя общему способу F, (S)-трет-бутил 1-(5-(6-бром-3-пропионилхинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат (80 мг, 0,14 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (49 мг, 0,17 ммоль) с получением желаемого продукта (50 мг, 54%) в виде твердого вещества оранжевого цвета: ESI MS m/z 636 [C33H35Cl2N5O4 + H]+
Пример 934
(S)-1-(4-(6-(3-Аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)пропан-1-он
Следуя общему способу A, (S)-трет-бутил 1-(5-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-3-пропионилхинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат (50 г, 0,078 ммоль) обрабатывали 3н раствором HCl с получением желаемого продукта (36,2 мг, 72%) в виде твердого вещества желто-оранжевого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,29 (с, 1H), 8,25 (м, 2H), 8,05 (м, 2H), 7,85 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,31 (м, 3H), 4,52 (с, 1H), 4,06 (д, J=12,6 Гц, 1H), 3,81 (м, 3H), 2,16 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 2,22 (с, 1H), 1,98 (с, 1H), 1,24 (т, J=7,0 Гц, 3H); APCI MS m/z 536 [C28H27Cl2N5O2 + H]+; ВЭЖХ 98,7% (AUC), tR = 10,30 мин.
Пример 548
(4-(6-(4-Аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, трет-бутил 1-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-4-илкарбамат (100 мг, 0,18 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (78 мг, 0,27 ммоль) с получением защищенного промежуточного соединения, которое подвергали взаимодействию в соответствии со способом A-2 с получением желаемого продукта (52 мг, 53% за 2 стадии) в виде твердого вещества красного цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,37 (с, 1H), 8,21 (м, 3H), 8,02 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=9,3, 2,9 Гц, 1H), 7,36 (с, 2H), 7,18 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,52 (д, J=13,2 Гц, 2H), 3,44 (м, 1H), 3,14 (т, J=11,8 Гц, 2H), 2,83 (м, 1H), 2,15 (д, J=11,5 Гц, 2H), 1,69 (дд, J=24,5, 7,9 Гц, 2H), 1,21 (м, 4H); ESI MS m/z 548 [C29H27Cl2N5O2 + H]+; ВЭЖХ 99,0% (AUC), tR = 10,73 мин.
Пример 554
(4-(6-(3-Аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, трет-бутил 1-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат (100 мг, 0,18 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (77 мг, 0,27 ммоль) с получением защищенного промежуточного соединения, которое подвергали взаимодействию в соответствии со способом A-2 с получением желаемого продукта (39 мг, 40% за 2 стадии) в виде твердого вещества желто-оранжевого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,39 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 4,49 (с, 1H), 4,02 (с, 1H), 3,93 (с, 3H), 2,84 (с, 1H), 2,22 (с, 1H), 1,97 (с, 1H), 1,75 (с, 2H), 1,23(с, 4H); ESI MS m/z 544 [C30H30ClN5O3 + H]+; ВЭЖХ 99,7% (AUC), tR = 10,68 мин.
Пример 556
(4-(6-(3-Аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, трет-бутил 1-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат (100 мг, 0,18 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (78 мг, 0,27 ммоль) с получением защищенного промежуточного соединения, которое подвергали взаимодействию в соответствии со способом A-2 с получением желаемого продукта (49 мг, 50% за 2 стадии) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,40 (с, 1H), 8,22 (м, 2H), 8,12 (с, 1H), 8,02 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=9,2, 2,7 Гц, 1H), 7,34 (с, 2H), 7,13 (д, J=9,3 Гц, 1H), 4,52 (с, 1H), 4,02 (дт, J=13,0, 4,1 Гц, 1H), 3,35 (м, 2H), 2,85 (тт, J=7,8, 4,5 Гц, 1H), 2,20 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 1,73 (кв, J=9,8 Гц, 2H), 1,22 (м, 4H); ESI MS m/z 548 [C29H27Cl2N5O2 + H]+; ВЭЖХ 99,6% (AUC), tR = 10,95 мин.
Пример 561
(4-(6-(3-Аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, трет-бутил 1-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат (100 мг, 0,18 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (74 мг, 0,27 ммоль) с получением защищенного промежуточного соединения, которое подвергали взаимодействию в соответствии со способом A-2 с получением желаемого продукта (39 мг, 41% за 2 стадии) в виде твердого вещества оранжево-красного цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,40 (с, 1H), 8,22 (м, 2H), 8,09 (с, 1H), 8,02 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,71 (дд, J=9,2, 2,8 Гц, 1H), 7,15 (м, 3H), 4,51 (д, J=10,3 Гц, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,37 (м, 1H), 2,85 (тт, J=7,7, 4,6 Гц, 1H), 2,20 (м, 1H), 1,97 (м, 1H), 1,75 (м, 2H), 1,22(м, 4H); ESI MS m/z 532 [C29H27ClFN5O2 + H]+; ВЭЖХ 99,0% (AUC), tR = 10,81 мин.
Пример 568
(4-(6-(3-Аминопирролидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, трет-бутил 1-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пирролидин-3-илкарбамат (100 мг, 0,18 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (77 мг, 0,27 ммоль) с получением защищенного промежуточного соединения, которое подвергали взаимодействию в соответствии со способом A-2 с получением желаемого продукта (17 мг, 18% за 2 стадии) в виде твердого вещества оранжево-желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,38 (с, 1H), 8,31 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,25 (м, 2H), 8,05 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,89 (дд, J=9,3, 2,6 Гц, 1H), 7,13 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=9,3, 0,8 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 4,15 (дт, J=11,2, 5,7 Гц, 1H), 4,04 (дд, J=11,9, 6,5 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,86 (м, 1H), 3,76 (м, 2H), 2,83 (дт, J=12,1, 6,3 Гц, 1H), 2,60 (дт, J=21,4, 6,6 Гц, 1H), 2,31 (тд, J=13,4, 5,7 Гц, 1H), 1,21 (м, 4H); ESI MS m/z 529 [C29H28ClN5O3 + H]+; ВЭЖХ 99,6% (AUC), tR = 9,97 мин.
Пример 572
(4-(2-(3-Аминопирролидин-1-ил)пиримидин-5-иламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, трет-бутил 1-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиримидин-2-ил)пирролидин-3-илкарбамат (100 мг, 0,18 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (74 мг, 0,27 ммоль) с получением защищенного промежуточного соединения, которое подвергали взаимодействию в соответствии со способом A-2 с получением желаемого продукта (42 мг, 45% за 2 стадии) в виде твердого вещества желто-оранжевого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,35 (с, 1H), 8,48 (с, 2H), 8,25 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,04 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,22 (с, 2H), 4,06 (м, 2H), 3,91 (дт, J=11,7, 7,4 Гц, 1H), 3,82 (м, 2H), 2,82 (с, 1H), 2,54 (тд, J=13,1, 6,8 Гц, 1H), 2,24 (тд, J=13,2, 5,7 Гц, 1H), 1,21 (с, 4H); ESI MS m/z 519 [C27H24ClFN6O2 + H]+; ВЭЖХ 99,7% (AUC), tR = 10,05 мин.
Пример 574
(4-(2-(3-Аминопирролидин-1-ил)пиримидин-5-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, трет-бутил 1-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиримидин-2-ил)пирролидин-3-илкарбамат (100 мг, 0,18 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (78 мг, 0,27 ммоль) с получением защищенного промежуточного соединения, которое подвергали взаимодействию в соответствии со способом A-2 с получением желаемого продукта (35 мг, 36% за 2 стадии) в виде твердого вещества желто-оранжевого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,34 (с, 1H), 8,47 (с, 2H), 8,26 (м, 2H), 8,04 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,41 (с, 2H), 4,07 (м, 2H), 3,91 (м, 1H), 3,81 (м, 2H), 2,81 (с, 1H), 2,52 (м, 1H), 2,23 (тт, J=13,0, 5,7 Гц, 1H), 1,20 (с, 4H); ESI MS m/z 535 [C27H24Cl2N6O2 + H]+; ВЭЖХ 100,0% (AUC), tR = 10,30 мин.
Пример 575
(4-(6-(3-Аминопирролидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, трет-бутил 1-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пирролидин-3-илкарбамат (100 мг, 0,18 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (78 мг, 0,27 ммоль) с получением защищенного промежуточного соединения, которое подвергали взаимодействию в соответствии со способом A-2 с получением желаемого продукта (23 мг, 24% за 2 стадии) в виде твердого вещества оранжевого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,35 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,30 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,28 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,11 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=9,6, 2,5 Гц, 1H), 7,49 (с, 2H), 7,26 (д, J=9,5 Гц, 1H), 4,22 (п, J=6,3 Гц, 1H), 4,12 (дд, J=12,0, 6,5 Гц, 1H), 3,96 (дт, J=10,9, 7,5 Гц, 1H), 3,86 (м, 2H), 2,78 (п, J=7,2 Гц, 1H), 2,65 (тд, J=15,3, 14,8, 6,8 Гц, 1H), 2,40 (тд, J=13,3, 5,3 Гц, 1H), 1,20 (м, 4H); ESI MS m/z 534 [C28H25Cl2N5O2 + H]+; ВЭЖХ 99,6% (AUC), tR = 10,29 мин.
Пример 576
(4-(6-(3-Аминопирролидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, трет-бутил 1-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пирролидин-3-илкарбамат (100 мг, 0,18 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (74 мг, 0,27 ммоль) с получением защищенного промежуточного соединения, которое подвергали взаимодействию в соответствии со способом A-2 с получением желаемого продукта (21 мг, 23% за 2 стадии) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,36 (с, 1H), 8,27 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,24 (д, J=2,7 Гц, 2H), 8,06 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,90 (дд, J=9,4, 2,6 Гц, 1H), 7,27 (м, 2H), 7,08 (д, J=9,4 Гц, 1H), 4,16 (п, J=6,2 Гц, 1H), 4,05 (дд, J=11,9, 6,5 Гц, 1H), 3,88 (дт, J=10,8, 7,5 Гц, 1H), 3,79 (дт, J=10,5, 3,3 Гц, 2H), 2,81 (п, J=6,0 Гц, 1H), 2,61 (дкв, J=13,3, 6,6 Гц, 1H), 2,33 (тд, J=13,4, 5,3 Гц, 1H), 1,20 (м, 4H); ESI MS m/z 518 [C28H25ClFN5O2 + H]+; ВЭЖХ 99,4% (AUC), tR = 10,02 мин.
Пример 582
(4-(2-(3-Аминопирролидин-1-ил)пиримидин-5-иламино)-6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, трет-бутил 1-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиримидин-2-ил)пирролидин-3-илкарбамат (100 мг, 0,18 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (77 мг, 0,27 ммоль) с получением защищенного промежуточного соединения, которое подвергали взаимодействию в соответствии со способом A-2 с получением желаемого продукта (20 мг, 21% за 2 стадии) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,35 (с, 1H), 8,48 (с, 2H), 8,29 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,04 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,89 (с, 1H), 4,04 (м, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,89 (м, 1H), 3,79 (м, 2H), 2,82 (с, 1H), 2,52 (ддд, J=14,8, 12,7, 6,4 Гц, 1H), 2,23 (дт, J=11,6, 6,2 Гц, 1H), 1,21 (с, 4H); ESI MS m/z 531 [C28H27ClN6O3 + H]+; ВЭЖХ 99,9% (AUC), tR = 10,11 мин.
Пример 592
(6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-иламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, (6-бром-4-(1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-иламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (50 мг, 0,11 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (47 мг, 0,17 ммоль) с получением желаемого продукта (35 мг, 59%) в виде твердого вещества желто-зеленого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,94 (с, 1H), 8,24 (м, 1H), 8,02 (м, 2H), 7,68 (с, 1H), 7,22 (с, 2H), 4,62 (т, J=5,3 Гц, 1H), 3,69 (д, J=12,7 Гц, 2H), 3,50 (с, 1H), 3,25 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,39 (м, 4H), 1,24 (м, 4H); ESI MS m/z 520 [C28H27ClFN5O2 + H]+; ВЭЖХ 99,5% (AUC), tR = 10,37 мин.
Пример 593
Циклопропил(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H- пиразол-4-иламино)хинолин-3-ил)метанон
Следуя общему способу D, (6-бром-4-(1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-иламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (50 мг, 0,11 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (49 мг, 0,17 ммоль) с получением желаемого продукта (36 мг, 63%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,45 (с, 1H), 8,23 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,01 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,68 (с, 1H), 7,40 (с, 1H), 4,62 (м, 1H), 3,68 (д, J=12,8 Гц, 2H), 3,41 (м, 1H), 3,25 (м, 2H), 2,94 (с, 3H), 2,37 (м, 3H), 1,22 (м, 3H); ESI MS m/z 536 [C28H27Cl2N5O2 + H]+; ВЭЖХ 98,4% (AUC), tR = 10,57 мин.
Пример 610
Циклопропил(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(6-(пиперидин-3-иламино)пиридин-3-иламино)хинолин-3-ил)метанон
Следуя общему способу D, трет-бутил 3-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-иламино)пиперидин-1-карбоксилат (100 мг, 0,18 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолан-2-ил)фенолом (78 мг, 0,27 ммоль) с получением защищенного промежуточного соединения, которое подвергали взаимодействию в соответствии со способом A-2 с получением желаемого продукта (11 мг, 11% за 2 стадии) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,40 (с, 1H), 8,23 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,12 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=9,0, 2,7 Гц, 1H), 7,36 (с, 2H), 6,82 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,22 (ддд, J=14,0, 10,0, 3,8 Гц, 1H), 3,63 (дд, J=12,1, 3,5 Гц, 1H), 3,02 (тд, J=11,9, 3,4 Гц, 1H), 2,89 (м, 2H), 2,12 (м, 1H), 1,86 (дтт, J=14,9, 11,2, 3,7 Гц, 1H), 1,71 (кв, J=10,1 Гц, 1H), 1,21 (м, 4H); ESI MS m/z 548 [C29H27Cl2N5O2 + H]+; ВЭЖХ 99,5% (AUC), tR = 10,58 мин.
Пример 613
Циклопропил(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-(2-(диметиламино)этил)фениламино)хинолин-3-ил)метанон
Следуя общему способу D, (6-бром-4-(4-(2-(диметиламино)этил)фениламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (100 мг, 0,23 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (98 мг, 0,34 ммоль) с получением желаемого продукта (66 мг, 55%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,46 (с, 1H), 8,21 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,23 (с, 2H), 3,40 (м, 2H), 3,22 (м, 2H), 2,98 (с, 6H), 2,90 (м, 1H), 1,22 (м, 4H); ESI MS m/z 520 [C29H27Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 97,6% (AUC), tR = 11,15 мин.
Пример 615
(6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-(2-(диметиламино)этил)фениламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, (6-бром-4-(4-(2-(диметиламино)этил)фениламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (100 мг, 0,23 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (93 мг, 0,34 ммоль) с получением желаемого продукта (83 мг, 72%) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,46 (с, 1H), 8,21 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,47 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,04 (м, 2H), 3,41 (м, 2H), 3,21 (м, 2H), 2,99 (с, 7H), 2,90 (м, 1H), 1,23 (м, 4H); ESI MS m/z 504 [C29H27ClFN3O2 + H]+; ВЭЖХ 97,0% (AUC), tR = 10,95 мин.
Пример 624
Циклопропил(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(3-((диметиламино)метил)фениламино)хинолин-3-ил)метанон
Следуя общему способу D, (6-бром-4-(3-((диметиламино)метил)фениламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (100 мг, 0,23 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (98 мг, 0,34 ммоль) с получением желаемого продукта (87 мг, 75%) в виде твердого вещества желто-зеленого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,45 (с, 1H), 8,25 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,74 (м, 1H), 7,63 (м, 3H), 7,28 (с, 2H), 4,39 (с, 2H), 2,84 (м, 7H), 1,19 (м, 4H); ESI MS m/z 506 [C28H25Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 98,0% (AUC), tR = 11,15 мин.
Пример 626
(4-(2-(3-Аминопиперидин-1-ил)пиримидин-5-иламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, трет-бутил 1-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиримидин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат (150 мг, 0,26 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (106 мг, 0,39 ммоль) с получением защищенного промежуточного соединения, которое подвергали взаимодействию в соответствии со способом A-2 с получением желаемого продукта (28 мг, 23% за 2 стадии) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD + ТФУ-d) δ 9,34 (ушир. с, 1H), 8,45 (с, 2H), 8,25 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,21 (ушир. с, 1H), 8,04 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,25 (ушир. с, 1H), 4,81-4,74 (м, 1H), 4,47 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,48-3,31 (м, 3H), 2,80 (ушир. с, 1H), 2,24-2,16 (м, 1H), 1,97-1,87 (м, 1H), 1,81-1,62 (м, 2H), 1,21-1,16 (м, J=7,3 Гц, 4H); ESI MS m/z 533 [C28H26ClFN6O2 + H]+; ВЭЖХ >99,0% (AUC), tR = 10,89 мин.
Пример 628
(4-(2-(3-аминопиперидин-1-ил)пиримидин-5-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, трет-бутил 1-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиримидин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат (150 мг, 0,26 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (112 мг, 0,39 ммоль) с получением защищенного промежуточного соединения, которое подвергали взаимодействию в соответствии со способом A-2 с получением желаемого продукта (8,0 мг, 8% за 2 стадии) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD + ТФУ-d) δ 9,33 (ушир. с, 1H), 8,44 (с, 2H), 8,27 (дд, J=8,9, 1,8 Гц, 1H), 8,29-8,19 (м, 1H), 8,04 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,44 (ушир. с, 2H), 4,81-4,71 (м, 1H), 4,48-4,44 (м, 1H), 3,46-3,31 (м, 3H), 2,84-2,77 (м, 1H), 2,23-2,16 (м, 1H), 1,96-1,87 (м, 1H), 1,80-1,60 (м, 2H), 1,21-1,15 (м, 4H); ESI MS m/z 549 [C28H26Cl2N6O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 11,00 мин.
Пример 629
(6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(3-((диметиламино)метил)фениламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, (6-бром-4-(3-((диметиламино)метил)фениламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (100 мг, 0,23 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (93 мг, 0,34 ммоль) с получением желаемого продукта (81 мг, 72%) в виде твердого вещества желто-зеленого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, MeOD + ТФУ-d) δ 9,44 (с, 1H), 8,25 (дд, J=8,9, 1,9 Гц, 1H), 8,09-7,95 (м, 2H), 7,79-7,54 (м, 4H), 7,19 (дд, J=11,5, 2,3 Гц, 1H), 7,06 (с, 1H), 4,38 (с, 2H), 2,91-2,82 (м, 1H), 2,83 (с, 6H), 1,23-1,14 (м, 4H); ESI MS m/z 490 [C29H25ClFN3O2 + H]+; ВЭЖХ 97,3% (AUC), tR = 11,07 мин.
Пример 644
(4-(2-(3-Аминопиперидин-1-ил)пиримидин-5-иламино)-6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, трет-бутил 1-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиримидин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат (150 мг, 0,26 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (111 мг, 0,39 ммоль) с получением защищенного промежуточного соединения, которое подвергали взаимодействию в соответствии со способом A-2 с получением желаемого продукта (16 мг, 11% за 2 стадии) в виде твердого вещества оранжево-желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD + ТФУ-d) δ 9,35 (ушир. с, 1H), 8,45 (с, 2H), 8,29 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,26-8,15 (ушир. с, 1H), 8,03 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,07 (ушир. с, 1H), 6,96 (ушир. с, 1H), 4,76 (д, J=12,9 Гц, 1H), 4,45 (ушир. с, 1H), 3,37-3,31 (м, 1H), 2,82 (ушир. с, 1H), 2,23-2,16 (м, 1H), 1,96-1,85 (м, 1H), 1,78-1,68 (м, 1H), 1,68-1,56 (м, 1H), 1,22-1,16 (м, 4H); ESI MS m/z 545 [C29H29ClN6O3 + H]+; ВЭЖХ 98,5% (AUC), tR = 10,69 мин.
Пример 646
(S)-(4-(6-(3-Аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, (S)-трет-бутил 1-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат (100 мг, 0,17 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (75 мг, 0,26 ммоль) с получением защищенного промежуточного соединения, которое подвергали взаимодействию в соответствии со способом A-2 с получением желаемого продукта (29 мг, 31% за 2 стадии) в виде твердого вещества светло-оранжевого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD + ТФУ-d) δ 9,40 (ушир. с, 1H), 8,25-8,19 (м, 2H), 8,11 (ушир. с, 1H), 8,01 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=9,1, 2,8 Гц, 1H), 7,32 (с, 2H), 7,7 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,53 (ушир. с, 1H), 4,00 (дт, J=12,8, 4,0 Гц, 1H), 3,39-3,23 (м, 3H), 2,86 (ушир. с, 1H), 2,22-2,12 (м, 1H), 1,98-1,88 (м, 1H), 1,78-1,64 (м, 2H), 1,26-1,16 (м, 4H). ESI MS m/z 548 [C29H27Cl2N5O2 + H]+; ВЭЖХ >99,0% (AUC), tR = 10,97 мин.
Пример 648
(S)-(4-(6-(3-Аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, (S)-трет-бутил 1-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат (100 мг, 0,17 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (71 мг, 0,26 ммоль) с получением защищенного промежуточного соединения, которое подвергали взаимодействию в соответствии со способом A-2 с получением желаемого продукта (27 мг, 30% за 2 стадии) в виде твердого вещества оранжево-желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD + ТФУ-d) δ 9,40 (ушир. с, 1H), 8,28-8,15 (м, 2H), 8,06 (ушир. с, 1H), 8,00 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=9,1, 2,8 Гц, 1H), 7,16-7,05 (м, 3H), 4,53 (д, J=11,0 Гц, 1H), 4,01 (дд, J=13,4, 4,6 Гц, 1H), 3,41-3,23 (м, 3H), 2,86 (ушир. с, 1H), 2,23-2,15 (м, 1H), 1,99-1,88 (м, 1H), 1,79-1,66 (м, 2H), 1,27-1,16 (м, 4H). ESI MS m/z 532 [C29H27ClFN5O2 + H]+; ВЭЖХ >99,0% (AUC), tR = 10,78 мин.
Пример 649
(R)-(4-(6-(3-Аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, (R)-трет-бутил 1-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат (100 мг, 0,17 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (74 мг, 0,26 ммоль) с получением защищенного промежуточного соединения, которое подвергали взаимодействию в соответствии со способом A-2 с получением желаемого продукта (30 мг, 32% за 2 стадии) в виде твердого вещества оранжево-желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD + ТФУ-d) δ 9,40 (ушир. с, 1H), 8,28-8,20 (м, 2H), 8,10 (ушир. с, 1H), 8,00 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=9,1, 2,8 Гц, 1H), 7,05 (д, J=9,1 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,83 (ушир. с, 1H), 4,55-4,49 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,04-3,95 (м, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,28-3,18 (м, 3H), 2,87 (ушир. с, 1H), 2,22-2,14 (м, 1H), 1,96-1,87 (м, 1H), 1,76-1,62 (м, 2H), 1,28-1,16 (м, 4H).; ESI MS m/z 544 [C30H30ClN5O3 + H]+; ВЭЖХ >99,0% (AUC), tR = 10,74 мин.
Пример 650
(R)-(4-(6-(3-Аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, (R)-трет-бутил 1-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат (100 мг, 0,17 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (75 мг, 0,26 ммоль) с получением защищенного промежуточного соединения, которое подвергали взаимодействию в соответствии со способом A-2 с получением желаемого продукта (18 мг, 19% за 2 стадии) в виде твердого вещества желто-оранжевого цвета. ЯМР (500 МГц, MeOD + ТФУ-d) δ 9,40 (ушир. с, 1H), 8,25-8,19 (м, 2H), 8,10 (ушир. с, 1H), 8,01 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=9,1, 2,8 Гц, 1H), 7,32 (с, 2H), 7,07 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,53 (ушир. с, 1H), 4,01 (дт, J=13,7, 4,0 Гц, 1H), 3,39-3,23 (м, 1H), 2,86 (ушир. с, 1H), 2,22-2,12 (м, 1H), 1,97-1,88 (м, 1H), 1,78-1,64 (м, 2H), 1,26-1,16 (м, 4H). ESI MS m/z 548 [C29H27Cl2N5O2 + H]+; ВЭЖХ >99,0% (AUC), tR = 10,96 мин.
Пример 651
(R)-(4-(6-(3-Аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, (R)-трет-бутил 1-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат (100 мг, 0,17 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (71 мг, 0,26 ммоль) с получением защищенного промежуточного соединения, которое подвергали взаимодействию в соответствии со способом A-2 с получением желаемого продукта (33 мг, 37% за 2 стадии) в виде твердого вещества оранжево-желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD + ТФУ-d) δ 9,41 (с, 1H), 8,28-8,14 (м, 2H), 8,05 (ушир. с, 1H), 8,00 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=9,1, 2,8 Гц, 1H), 7,16-7,04 (м, 3H), 4,53 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,99 (дт, J=13,7, 4,0 Гц, 1H), 3,40-3,21 (м, 3H), 2,86 (ушир. с, 3H), 2,23-2,15 (м, 1H), 1,98-1,89 (м, 1H), 1,79-1,65 (м, 2H), 1,27-1,16 (м, 4H). ESI MS m/z 532 [C29H27ClFN5O2 + H]+; ВЭЖХ >99,0% (AUC), tR = 10,77 мин.
Пример 660
(S)-(4-(6-(3-Аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, (S)-трет-бутил 1-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат (100 мг, 0,17 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (74 мг, 0,26 ммоль) с получением защищенного промежуточного соединения, которое подвергали взаимодействию в соответствии со способом A-2 с получением желаемого продукта (42 мг, 45% за 2 стадии) в виде твердого вещества оранжево-желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD + ТФУ-d) δ 9,40 (ушир. с, 1H), 8,28-8,20 (м, 2H), 8,10 (ушир. с, 1H), 7,99 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=9,1, 2,8 Гц, 1H), 7,05 (д, J=9,1 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,83 (ушир. с, 1H), 4,52 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,04-3,96 (м, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,37-3,18 (м, 3H), 2,87 (ушир. с, 1H), 2,21-2,14 (м, 1H), 1,96-1,87 (м, 1H), 1,76-1,62 (м, 2H), 1,27-1,16 (м, 4H). ESI MS m/z 544 [C30H30ClN5O3 + H]+; ВЭЖХ >99,0% (AUC), tR = 10,76 мин.
Пример 661
Циклопропил(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-(3-метоксипирролидин-1-ил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)метанон
Следуя общему способу D, (6-бром-4-(4-(3-метоксипирролидин-1-ил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (60 мг, 0,13 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (55 мг, 0,19 ммоль) с получением желаемого продукта (46 мг, 64%) в виде твердого вещества коричневого цвета: 1H ЯМР 1H ЯМР (500 МГц, MeOD + ТФУ-d) δ 9,42 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,31-8,23 (м, 1H), 8,04-7,97 (м, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 4,99 (ушир. с, 1H), 4,23-4,14 (м, 1H), 3,82-3,61 (м, 2H), 3,43-3,30 (м, 6H), 3,27-3,19 (м, 1H), 2,93-2,82 (м, 1H), 2,60-2,03 (м, 7H), 2,02-1,61 (м, 3H), 1,37-1,18 (м, 4H).; ESI MS m/z 554 [C30H33Cl2N3O3 + H]+; ВЭЖХ >99,0% (AUC), tR = 10,97 мин.
Пример 666
Циклопропил(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(6-(пирролидин-3-иламино)пиридин-3-иламино)хинолин-3-ил)метанон
Следуя общему способу D, трет-бутил 3-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-иламино)пирролидин-1-карбоксилат (100 мг, 0,18 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (78 мг, 0,27 ммоль) с получением защищенного промежуточного соединения, которое подвергали взаимодействию в соответствии со способом A-2 с получением желаемого продукта (43 мг, 45% за 2 стадии) в виде твердого вещества желто-оранжевого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD + ТФУ-d) δ 9,40 (ушир. с, 1H), 8,26-8,07 (м, 3H), 8,00 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8,9, 2,7 Гц, 1H), 7,34 (с, 2H), 6,85-6,77 (м, 1H), 4,65-4,56 (м, 1H), 3,66-3,49 (м, 2H), 3,44-3,30 (м, 2H), 2,86 (ушир. с, 1H), 2,47-2,36 (м, 1H), 2,18-2,07 (м, 1H), 1,27-1,15 (м, 4H). ESI MS m/z 534 [C28H25Cl2N5O2 + H]+; ВЭЖХ >99,0% (AUC), tR = 10,64 мин.
Пример 667
(6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(6-(пирролидин-3-иламино)пиридин-3-иламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, трет-бутил 3-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-иламино)пирролидин-1-карбоксилат (100 мг, 0,18 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (73 мг, 0,27 ммоль) с получением защищенного промежуточного соединения, которое подвергали взаимодействию в соответствии со способом A-2 с получением желаемого продукта (42 мг, 45% за 2 стадии) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD + ТФУ-d) δ 9,40 (ушир. с, 1H), 8,22 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 8,17-8,06 (м, 2H), 8,00 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=8,9, 2,7 Гц, 1H), 7,19-7,13 (м, 2H), 6,83-6,76 (м, 1H), 4,65-4,56 (м, 1H), 3,66-3,49 (м, 2H), 3,45-3,30 (м, 2H), 2,87 (ушир. с, 1H), 2,48-2,37 (м, 1H), 2,19-2,08 (м, 1H), 1,28-1,16 (м, 4H). ESI MS m/z 518 [C28H25ClFN5O2 + H]+; ВЭЖХ >99,0% (AUC), tR = 10,43 мин.
Пример 562
Гидрохлорид (4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанона
(4-(6-(3-Аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (12 мг, 0,02 ммоль) суспендировали в метаноле (1 мл) при температуре 0°C, затем по каплям добавляли HCl в диэтиловом эфире (2 M) до тех пор, пока не наблюдалось полное растворение твердых продуктов. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением желаемого продукта (10 мг, 80%) в виде твердого вещества оранжевого-красного цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,39 (с, 1H), 8,27-8,19 (м, 2H), 8,13 (ушир. с, 1H), 8,02 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=9,2, 2,7 Гц, 1H), 7,21-7,07 (м, 3H), 4,52 (д, J=10,8 Гц, 1H), 4,06-3,98 (м, 1H), 3,43-3,31 (м, 3H), 2,90-2,81 (м, 1H), 2,28-2,16 (м, 1H), 2,01-1,92 (м, 1H), 1,80-1,68 (м, 2H), 1,31-1,15 (м, 4H). ESI MS m/z 532 [C29H27ClFN5O2 + H]+; ВЭЖХ 98,7% (AUC), tR = 10,82 мин.
Пример 573
Гидрохлорид (4-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)пиримидин-5-иламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанона
(4-(2-(3-Аминопирролидин-1-ил)пиримидин-5-иламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (30 мг, 0,06 ммоль) суспендировали в метаноле (1 мл) при температуре 0°C, затем по каплям добавляли HCl в диэтиловом эфире (2 M) до тех пор, пока не наблюдалось полное растворение твердых продуктов. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением желаемого продукта (33 мг, 92%) в виде твердого вещества желто-оранжевого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,31 (ушир. с, 1H), 8,45 (с, 2H), 8,23-8,14 (м, 2H), 8,02 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,26-7,20 (м, 2H), 4,11-4,00 (м, 2H), 3,94-3,73 (м, 3H), 2,83 (ушир. с, 1H), 2,58-2,48 (м, 1H), 2,28-2,17 (м, 1H), 1,22-1,14 (м, 4H), 0,92-0,88 (с, 0H). ESI MS m/z 519 [C27H24ClFN6O2 + H]+; ВЭЖХ >99,0% (AUC), tR = 5,18 мин.
Пример 577
Гидрохлорид (4-(6-(3-аминопирролидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанона
(4-(6-(3-Аминопирролидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (15 мг, 0,03 ммоль) суспендировали в метаноле (1 мл) при температуре 0°C, затем по каплям добавляли HCl в диэтиловом эфире (2 M) до тех пор, пока не наблюдалось полное растворение твердых продуктов. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением желаемого продукта (23 мг, колич.) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,39 (с, 1H), 8,28-8,19 (м, 2H), 8,16 (ушир. с, 1H), 8,02 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=9,1, 2,7 Гц, 1H), 7,26-7,16 (м, 2H), 6,94 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,16-4,08 (м, 1H), 4,05-3,97 (м, 1H), 3,88-3,79 (м, 1H), 3,78-3,69 (м, 2H), 2,85 (ушир. с, 1H), 2,64-2,53 (м, 1H), 2,34-2,21 (м, 1H), 1,25-1,15 (м, 4H). ESI MS m/z 518 [C28H25ClFN5O2 + H]+; ВЭЖХ 98,1% (AUC), tR = 5,13 мин.
Пример 549
Гидрохлорид (4-(6-(4-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-l)(циклопропил)метанона
Суспензию {4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино]-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил}(циклопропил)метанона (19 мг, 0,02 ммоль) суспендировали в метаноле (1 мл) при температуре 0°C, затем по каплям добавляли HCl в диэтиловом эфире (2 M) до тех пор, пока суспензия не становилась прозрачной. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением желаемого продукта (19 мг, 83%) в виде твердого вещества красного цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,33 (с, 1H), 8,16-8,08 (м, 2H), 8,05 (с, 1H), 7,97 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8,8, 2,9 Гц, 1H), 7,29 (с, 2H), 7,04 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,52 (д, J=13,4 Гц, 2H), 3,44-3,32 (м, 1H), 3,08-2,99 (м, 2H), 2,88 (с, 1H), 2,11 (д, J=12,2 Гц, 2H), 1,71-1,59 (м, 2H), 1,24-1,13 (м, 4H); ESI MS m/z 548 [C29H27Cl2N5O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR =11,52 мин.
Пример 711
Циклопропил(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-иламино)хинолин-3-ил)метанон
Следуя общему способу D, (6-бром-4-(6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-иламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (100 мг, 0,22 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (95 мг, 0,33 ммоль) с получением желаемого продукта (24 мг, 20%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,25 (с, 1H), 8,07 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,94 (с, 2H), 7,80 (с, 1H), 7,56 (дд, J=8,5, 2,8 Гц, 1H), 7,18 (с, 2H), 6,93 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,54 (т, J=5,5 Гц, 2H), 3,04 (т, J=5,5 Гц, 2H), 2,95-2,86 (м, 1H), 2,54 (с, 6H), 1,23-1,14 (м, 2H), 1,17-1,08 (м, 2H); ESI MS m/z 537 [C28H26Cl2N4O3 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 11,42 мин.
Пример 710
(6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-иламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, (6-бром-4-(6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-иламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (100 мг, 0,22 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (90 мг, 0,33 ммоль) с получением желаемого продукта (21 мг, 18%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,25 (с, 1H), 8,08 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,94 (м, 2H), 7,82 (с, 1H), 7,56 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 7,06-6,96 (м, 2H), 6,92 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,53 (т, J=5,5 Гц, 2H), 3,00 (т, J=5,5 Гц, 2H), 2,95-2,86 (м, 1H), 2,51 (с, 6H), 1,23-1,14 (м, 2H), 1,17-1,07 (м, 2H); ESI MS m/z 521 [C28H26ClFN4O3 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 11,15 мин.
Пример 626
(4-(2-(3-Аминопиперидин-1-ил)пиримидин-5-иламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, трет-бутил 1-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиримидин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат (150 мг, 0,26 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (106 мг, 0,39 ммоль) с получением защищенного промежуточного соединения, которое подвергали взаимодействию в соответствии со способом A-2 с получением желаемого продукта (28 мг, 23% за 2 стадии) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD + ТФУ-d) δ 9,34 (ушир. с, 1H), 8,45 (с, 2H), 8,25 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,21 (ушир. с, 1H), 8,04 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,25 (ушир. с, 1H), 4,81-4,74 (м, 1H), 4,47 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,48-3,31 (м, 3H), 2,80 (ушир. с, 1H), 2,24-2,16 (м, 1H), 1,97-1,87 (м, 1H), 1,81-1,62 (м, 2H), 1,21-1,16 (м, J=7,3 Гц, 4H); ESI MS m/z 533 [C28H26ClFN6O2 + H]+; ВЭЖХ >99,0% (AUC), tR = 10,89 мин.
Пример 628
(4-(2-(3-Аинопиперидин-1-ил)пиримидин-5-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, трет-бутил 1-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиримидин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат (150 мг, 0,26 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (112 мг, 0,39 ммоль) с получением защищенного промежуточного соединения, которое подвергали взаимодействию в соответствии со способом A-2 с получением желаемого продукта (8,0 мг, 8% за 2 стадии) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD + ТФУ-d) δ 9,33 (ушир. с, 1H), 8,44 (с, 2H), 8,27 (дд, J=8,9, 1,8 Гц, 1H), 8,29-8,19 (м, 1H), 8,04 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,44 (ушир. с, 2H), 4,81-4,71 (м, 1H), 4,48-4,44 (м, 1H), 3,46-3,31 (м, 3H), 2,84-2,77 (м, 1H), 2,23-2,16 (м, 1H), 1,96-1,87 (м, 1H), 1,80-1,60 (м, 2H), 1,21-1,15 (м, 4H); ESI MS m/z 549 [C28H26Cl2N6O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 11,00 мин.
Пример 629
(6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(3-((диметиламино)метил)фениламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, (6-бром-4-(3-((диметиламино)метил)фениламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (100 мг, 0,23 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (93 мг, 0,34 ммоль) с получением желаемого продукта (81 мг, 72%) в виде твердого вещества желто-зеленого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, MeOD + ТФУ-d) δ 9,44 (с, 1H), 8,25 (дд, J=8,9, 1,9 Гц, 1H), 8,09-7,95 (м, 2H), 7,79-7,54 (м, 4H), 7,19 (дд, J=11,5, 2,3 Гц, 1H), 7,06 (с, 1H), 4,38 (с, 2H), 2,91-2,82 (м, 1H), 2,83 (с, 6H), 1,23-1,14 (м, 4H); ESI MS m/z 490 [C29H25ClFN3O2 + H]+; ВЭЖХ 97,3% (AUC), tR = 11,07 мин.
Пример 644
(4-(2-(3-Аминопиперидин-1-ил)пиримидин-5-иламино)-6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, трет-бутил 1-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиримидин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат (150 мг, 0,26 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (111 мг, 0,39 ммоль) с получением защищенного промежуточного соединения, которое подвергали взаимодействию в соответствии со способом A-2 с получением желаемого продукта (16 мг, 11% за 2 стадии) в виде твердого вещества оранжево-желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD + ТФУ-d) δ 9,35 (ушир. с, 1H), 8,45 (с, 2H), 8,29 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,26-8,15 (ушир. с, 1H), 8,03 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,07 (ушир. с, 1H), 6,96 (ушир. с, 1H), 4,76 (д, J=12,9 Гц, 1H), 4,45 (ушир. с, 1H), 3,37-3,31 (м, 1H), 2,82 (ушир. с, 1H), 2,23-2,16 (м, 1H), 1,96-1,85 (м, 1H), 1,78-1,68 (м, 1H), 1,68-1,56 (м, 1H), 1,22-1,16 (м, 4H); ESI MS m/z 545 [C29H29ClN6O3 + H]+; ВЭЖХ 98,5% (AUC), tR = 10,69 мин.
Пример 646
(S)-(4-(6-(3-Аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, (S)-трет-бутил 1-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат (100 мг, 0,17 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (75 мг, 0,26 ммоль) с получением защищенного промежуточного соединения, которое подвергали взаимодействию в соответствии со способом A-2 с получением желаемого продукта (29 мг, 31% за 2 стадии) в виде твердого вещества светло-оранжевого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD + ТФУ-d) δ 9,40 (ушир. с, 1H), 8,25-8,19 (м, 2H), 8,11 (ушир. с, 1H), 8,01 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=9,1, 2,8 Гц, 1H), 7,32 (с, 2H), 7,7 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,53 (ушир. с, 1H), 4,00 (дт, J=12,8, 4,0 Гц, 1H), 3,39-3,23 (м, 3H), 2,86 (ушир. с, 1H), 2,22-2,12 (м, 1H), 1,98-1,88 (м, 1H), 1,78-1,64 (м, 2H), 1,26-1,16 (м, 4H). ESI MS m/z 548 [C29H27Cl2N5O2 + H]+; ВЭЖХ >99,0% (AUC), tR = 10,97 мин.
Пример 648
(S)-(4-(6-(3-Аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, (S)-трет-бутил 1-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат (100 мг, 0,17 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (71 мг, 0,26 ммоль) с получением защищенного промежуточного соединения, которое подвергали взаимодействию в соответствии со способом A-2 с получением желаемого продукта (27 мг, 30% за 2 стадии) в виде твердого вещества оранжево-желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD + ТФУ-d) δ 9,40 (ушир. с, 1H), 8,28-8,15 (м, 2H), 8,06 (ушир. с, 1H), 8,00 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=9,1, 2,8 Гц, 1H), 7,16-7,05 (м, 3H), 4,53 (д, J=11,0 Гц, 1H), 4,01 (дд, J=13,4, 4,6 Гц, 1H), 3,41-3,23 (м, 3H), 2,86 (ушир. с, 1H), 2,23-2,15 (м, 1H), 1,99-1,88 (м, 1H), 1,79-1,66 (м, 2H), 1,27-1,16 (м, 4H). ESI MS m/z 532 [C29H27ClFN5O2 + H]+; ВЭЖХ >99,0% (AUC), tR = 10,78 мин.
Пример 649
(R)-(4-(6-(3-Аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, (R)-трет-бутил 1-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат (100 мг, 0,17 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (74 мг, 0,26 ммоль) с получением защищенного промежуточного соединения, которое подвергали взаимодействию в соответствии со способом A-2 с получением желаемого продукта (30 мг, 32% за 2 стадии) в виде твердого вещества оранжево-желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD + ТФУ-d) δ 9,40 (ушир. с, 1H), 8,28-8,20 (м, 2H), 8,10 (ушир. с, 1H), 8,00 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=9,1, 2,8 Гц, 1H), 7,05 (д, J=9,1 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,83 (ушир. с, 1H), 4,55-4,49 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,04-3,95 (м, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,28-3,18 (м, 3H), 2,87 (ушир. с, 1H), 2,22-2,14 (м, 1H), 1,96-1,87 (м, 1H), 1,76-1,62 (м, 2H), 1,28-1,16 (м, 4H); ESI MS m/z 544 [C30H30ClN5O3 + H]+; ВЭЖХ >99,0% (AUC), tR = 10,74 мин.
Пример 650
(R)-(4-(6-(3-Аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, (R)-трет-бутил 1-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат (100 мг, 0,17 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (75 мг, 0,26 ммоль) с получением защищенного промежуточного соединения, которое подвергали взаимодействию в соответствии со способом A-2 с получением желаемого продукта (18 мг, 19% за 2 стадии) в виде твердого вещества желто-оранжевого цвета. ЯМР (500 МГц, MeOD + ТФУ-d) δ 9,40 (ушир. с, 1H), 8,25-8,19 (м, 2H), 8,10 (ушир. с, 1H), 8,01 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=9,1, 2,8 Гц, 1H), 7,32 (с, 2H), 7,07 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,53 (ушир. с, 1H), 4,01 (дт, J=13,7, 4,0 Гц, 1H), 3,39-3,23 (м, 1H), 2,86 (ушир. с, 1H), 2,22-2,12 (м, 1H), 1,97-1,88 (м, 1H), 1,78-1,64 (м, 2H), 1,26-1,16 (м, 4H). ESI MS m/z 548 [C29H27Cl2N5O2 + H]+; ВЭЖХ >99,0% (AUC), tR = 10,96 мин.
Пример 651
(R)-(4-(6-(3-Аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, (R)-трет-бутил 1-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат (100 мг, 0,17 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (71 мг, 0,26 ммоль) с получением защищенного промежуточного соединения, которое подвергали взаимодействию в соответствии со способом A-2 с получением желаемого продукта (33 мг, 37% за 2 стадии) в виде твердого вещества оранжево-желтого цвета 1H ЯМР (500 МГц, MeOD + ТФУ-d) δ 9,41 (с, 1H), 8,28-8,14 (м, 2H), 8,05 (ушир. с, 1H), 8,00 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=9,1, 2,8 Гц, 1H), 7,16-7,04 (м, 3H), 4,53 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,99 (дт, J=13,7, 4,0 Гц, 1H), 3,40-3,21 (м, 3H), 2,86 (ушир. с, 3H), 2,23-2,15 (м, 1H), 1,98-1,89 (м, 1H), 1,79-1,65 (м, 2H), 1,27-1,16 (м, 4H). ESI MS m/z 532 [C29H27ClFN5O2 + H]+; ВЭЖХ >99,0% (AUC), tR = 10,77 мин.
Пример 660
(S)-(4-(6-(3-Аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, (S)-трет-бутил 1-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат (100 мг, 0,17 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (74 мг, 0,26 ммоль) с получением защищенного промежуточного соединения, которое подвергали взаимодействию в соответствии со способом A-2 с получением желаемого продукта (42 мг, 45% за 2 стадии) в виде твердого вещества оранжево-желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD + ТФУ-d) δ 9,40 (ушир. с, 1H), 8,28-8,20 (м, 2H), 8,10 (ушир. с, 1H), 7,99 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=9,1, 2,8 Гц, 1H), 7,05 (д, J=9,1 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,83 (ушир. с, 1H), 4,52 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,04-3,96 (м, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,37-3,18 (м, 3H), 2,87 (ушир. с, 1H), 2,21-2,14 (м, 1H), 1,96-1,87 (м, 1H), 1,76-1,62 (м, 2H), 1,27-1,16 (м, 4H). ESI MS m/z 544 [C30H30ClN5O3 + H]+; ВЭЖХ >99,0% (AUC), tR = 10,76 мин.
Пример 661
Циклопропил(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-(3-метоксипирролидин-1-ил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)метанон
Следуя общему способу D, (6-бром-4-(4-(3-метоксипирролидин-1-ил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (60 мг, 0,13 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (55 мг, 0,19 ммоль) с получением желаемого продукта (46 мг, 64%) в виде твердого вещества коричневого цвета: 1H ЯМР 1H ЯМР (500 МГц, MeOD + ТФУ-d) δ 9,42 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,31-8,23 (м, 1H), 8,04-7,97 (м, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 4,99 (ушир. с, 1H), 4,23-4,14 (м, 1H), 3,82-3,61 (м, 2H), 3,43-3,30 (м, 6H), 3,27-3,19 (м, 1H), 2,93-2,82 (м, 1H), 2,60-2,03 (м, 7H), 2,02-1,61 (м, 3H), 1,37-1,18 (м, 4H); ESI MS m/z 554 [C30H33Cl2N3O3 + H]+; ВЭЖХ >99,0% (AUC), tR = 10,97 мин.
Пример 666
Циклопропил(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(6-(пирролидин-3-иламино)пиридин-3-иламино)хинолин-3-ил)метанон
Следуя общему способу D, трет-бутил 3-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-иламино)пирролидин-1-карбоксилат (100 мг, 0,18 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (78 мг, 0,27 ммоль) с получением защищенного промежуточного соединения, которое подвергали взаимодействию в соответствии со способом A-2 с получением желаемого продукта (43 мг, 45% за 2 стадии) в виде твердого вещества желто-оранжевого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD + ТФУ-d) δ 9,40 (ушир. с, 1H), 8,26-8,07 (м, 3H), 8,00 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8,9, 2,7 Гц, 1H), 7,34 (с, 2H), 6,85-6,77 (м, 1H), 4,65-4,56 (м, 1H), 3,66-3,49 (м, 2H), 3,44-3,30 (м, 2H), 2,86 (ушир. с, 1H), 2,47-2,36 (м, 1H), 2,18-2,07 (м, 1H), 1,27-1,15 (м, 4H). ESI MS m/z 534 [C28H25Cl2N5O2 + H]+; ВЭЖХ >99,0% (AUC), tR = 10,64 мин.
Пример 667
(6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(6-(пирролидин-3-иламино)пиридин-3-иламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, трет-бутил 3-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-иламино)пирролидин-1-карбоксилат (100 мг, 0,18 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (73 мг, 0,27 ммоль) с получением защищенного промежуточного соединения, которое подвергали взаимодействию в соответствии со способом A-2 с получением желаемого продукта (42 мг, 45% за 2 стадии) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD + ТФУ-d) δ 9,40 (ушир. с, 1H), 8,22 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 8,17-8,06 (м, 2H), 8,00 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=8,9, 2,7 Гц, 1H), 7,19-7,13 (м, 2H), 6,83-6,76 (м, 1H), 4,65-4,56 (м, 1H), 3,66-3,49 (м, 2H), 3,45-3,30 (м, 2H), 2,87 (ушир. с, 1H), 2,48-2,37 (м, 1H), 2,19-2,08 (м, 1H), 1,28-1,16 (м, 4H). ESI MS m/z 518 [C28H25ClFN5O2 + H]+; ВЭЖХ >99,0% (AUC), tR = 10,43 мин.
Пример 562
Гидрохлорид (4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
(4-(6-(3-Аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (12 мг, 0,02 ммоль) суспендировали в метаноле (1 мл) при температуре 0°C, затем по каплям добавляли HCl в диэтиловом эфире (2 M) до тех пор, пока не наблюдалось полное растворение твердых продуктов. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением желаемого продукта (10 мг, 80%) в виде твердого вещества оранжевого-красного цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,39 (с, 1H), 8,27-8,19 (м, 2H), 8,13 (ушир. с, 1H), 8,02 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=9,2, 2,7 Гц, 1H), 7,21-7,07 (м, 3H), 4,52 (д, J=10,8 Гц, 1H), 4,06-3,98 (м, 1H), 3,43-3,31 (м, 3H), 2,90-2,81 (м, 1H), 2,28-2,16 (м, 1H), 2,01-1,92 (м, 1H), 1,80-1,68 (м, 2H), 1,31-1,15 (м, 4H). ESI MS m/z 532 [C29H27ClFN5O2 + H]+; ВЭЖХ 98,7% (AUC), tR = 10,82 мин.
Пример 573
Гидрохлорид (4-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)пиримидин-5-иламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанона
(4-(2-(3-Аминопирролидин-1-ил)пиримидин-5-иламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (30 мг, 0,06 ммоль) суспендировали в метаноле (1 мл) при температуре 0°C, затем по каплям добавляли HCl в диэтиловом эфире (2 M) до тех пор, пока не наблюдалось полное растворение твердых продуктов. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением желаемого продукта (33 мг, 92%) в виде твердого вещества желто-оранжевого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,31 (ушир. с, 1H), 8,45 (с, 2H), 8,23-8,14 (м, 2H), 8,02 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,26-7,20 (м, 2H), 4,11-4,00 (м, 2H), 3,94-3,73 (м, 3H), 2,83 (ушир. с, 1H), 2,58-2,48 (м, 1H), 2,28-2,17 (м, 1H), 1,22-1,14 (м, 4H), 0,92-0,88 (с, 0H). ESI MS m/z 519 [C27H24ClFN6O2 + H]+; ВЭЖХ >99,0% (AUC), tR = 5,18 мин.
Пример 577
Гидрохлорид (4-(6-(3-аминопирролидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанона
(4-(6-(3-Аминопирролидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (15 мг, 0,03 ммоль) суспендировали в метаноле (1 мл) при температуре 0°C, затем по каплям добавляли HCl в диэтиловом эфире (2 M) до тех пор, пока не наблюдалось полное растворение твердых продуктов. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением желаемого продукта (23 мг, колич.) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,39 (с, 1H), 8,28-8,19 (м, 2H), 8,16 (ушир. с, 1H), 8,02 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=9,1, 2,7 Гц, 1H), 7,26-7,16 (м, 2H), 6,94 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,16-4,08 (м, 1H), 4,05-3,97 (м, 1H), 3,88-3,79 (м, 1H), 3,78-3,69 (м, 2H), 2,85 (ушир. с, 1H), 2,64-2,53 (м, 1H), 2,34-2,21 (м, 1H), 1,25-1,15 (м, 4H). ESI MS m/z 518 [C28H25ClFN5O2 + H]+; ВЭЖХ 98,1% (AUC), tR = 5,13 мин.
Пример 723
(4-(6-(2-Аминоэтокси)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, трет-бутил 2-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-илокси)этилкарбамат (100 мг, 0,19 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (81 мг, 0,28 ммоль) с получением защищенного промежуточного соединения, которое подвергали взаимодействию в соответствии со способом A-2 с получением желаемого продукта (21 мг, 22% за две стадии) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,40 (с, 1H), 8,33-8,24 (м, 2H), 8,13-8,04 (м, 2H), 7,83 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 7,37 (с, 2H), 7,14 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,66 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,43 (т, J=5,1 Гц, 2H), 2,87-2,80 (м, 1H), 1,22-1,15 (м, 4H); ESI MS m/z 509 [C26H22Cl2N4O3 + H]+; ВЭЖХ 99,7% (AUC), tR = 11,26 мин.
Пример 724
(4-(6-(2-Аминоэтокси)пиридин-3-иламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, трет-бутил 2-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-илокси)этилкарбамат (100 мг, 0,19 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (76 мг, 0,28 ммоль) с получением защищенного промежуточного соединения, которое подвергали взаимодействию в соответствии со способом A-2 с получением желаемого продукта (24 мг, 26% за две стадии) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,40 (с, 1H), 8,34-8,24 (м, 2H), 8,13-8,03 (м, 2H), 7,82 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 7,24-7,10 (м, 3H), 4,65 (т, J 5,1 = Гц, 2H), 3,43 (т, J=5,1 Гц, 2H), 2,87-2,81 (м, 1H), 1,23-1,15 (м, 4H); ESI MS m/z 493 [C26H22ClFN4O3 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 11,00 мин.
Пример 725
(4-(6-(3-Аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, трет-бутил 1-(5-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат (88 мг, 0,15 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (60 мг, 0,23 ммоль) с получением защищенного промежуточного соединения, которое подвергали взаимодействию в соответствии со способом A-2 с получением желаемого продукта (72 мг, 93% за две стадии) в виде твердого вещества желто-оранжевого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,43 (с, 1H), 8,29-8,20 (м, 2H), 8,09-8,00 (м, 2H), 7,70 (дд, J=9,1, 2,7 Гц, 1H), 7,15 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,05-6,93 (м, 2H), 4,55 (д, J=12,5 Гц, 1H), 4,04 (д, J=12,5 Гц, 1H), 3,44-3,35 (м, 2H), 2,93-2,84 (м, 1H), 2,27-2,19 (м, 1H), 2,04-1,94 (м, 1H), 1,84-1,71 (м, 2H), 1,31-1,19 (м, 4H); ESI MS m/z 516 [C29H27F2N5O2 + H]+; ВЭЖХ 99,0% (AUC), tR = 11,31 мин.
Пример 744
1-(6-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-(2-(диметиламино)этил)фениламино)хинолин-3-ил)этанон
Следуя общему способу D, 1-(6-бром-4-(4-(2-(диметиламино)этил)фениламино)хинолин-3-ил)этанон (76 мг, 0,18 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (81 мг, 0,28 ммоль) с получением желаемого продукта (49 мг, 55%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,30 (с, 1H), 8,19 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,13 (с, 2H), 3,45-3,37 (м, 2H), 3,29-3,20 (м, 2H), 3,00 (с, 6H), 2,82 (с, 3H); ESI MS m/z 494 [C27H25Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 96,9% (AUC), tR = 12,01 мин.
Пример 745
1-(6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-(2-(диметиламино)этил)фениламино)хинолин-3-ил)этанон
Следуя общему способу D, 1-(6-бром-4-(4-(2-(диметиламино)этил)фениламино)хинолин-3-ил)этанон (76 мг, 0,18 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (76 мг, 0,28 ммоль) с получением желаемого продукта (23 мг, 27%) в виде твердого вещества желто-зеленого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,30 (с, 1H), 8,19 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,99-6,92 (м, 2H), 3,46-3,39 (м, 2H), 3,27-3,19 (м, 2H), 3,00 (с, 6H), 2,82 (с, 3H); ESI MS m/z 478 [C27H25ClFN3O2 + H]+; ВЭЖХ 98,4% (AUC), tR = 10,91 мин.
Пример 747
Циклопропил(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(6-(2-(диметиламино)этиламино)пиридин-3-иламино)хинолин-3-ил)метанон
Следуя общему способу D, (6-бром-4-(6-(2-(диметиламино)этиламино)пиридин-3-иламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (75 мг, 0,17 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (73 мг, 0,25 ммоль) с получением желаемого продукта (24 мг, 26%) в виде твердого вещества оранжевого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,38 (с, 1H), 8,32-8,18 (м, 3H), 8,07 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=9,3, 2,6 Гц, 1H), 7,48 (с, 2H), 7,15 (д, J=9,3 Гц, 1H), 3,91 (т, J=6,1 Гц, 2H), 3,49 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,99 (с, 6H), 2,87-2,78 (м, 1H), 1,24-1,18 (м, 4H); ESI MS m/z 536 [C28H27Cl2N5O2 + H]+; ВЭЖХ 96,5% (AUC), tR = 11,28 мин.
Пример 758
1-(6-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-4-(6-(2-(диметиламино)этиламино)пиридин-3-иламино)хинолин-3-ил)этанон
Следуя общему способу D, 1-(6-бром-4-(6-(2-(диметиламино)этиламино)пиридин-3-иламино)хинолин-3-ил)этанон (100 мг, 0,23 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (101 мг, 0,35 ммоль) с получением желаемого продукта (39 мг, 33%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,28 (с, 1H), 8,26-8,17 (м, 2H), 8,04-7,99 (м, 2H), 7,67 (дд, J=9,0, 2,7 Гц, 1H), 7,28 (с, 2H), 6,93 (д, J=9,0 Гц, 1H), 3,86-3,82 (м, 2H), 3,44-3,36 (м, 2H), 2,96 (с, 6H), 2,81 (с, 3H); ESI MS m/z 510 [C26H25Cl2N5O2 + H]+; ВЭЖХ 96,6% (AUC), tR = 10,74 мин.
Пример 762
1-(6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(6-(2-(диметиламино)этиламино)пиридин-3-иламино)хинолин-3-ил)этанон
Следуя общему способу D, 1-(6-бром-4-(6-(2-(диметиламино)этиламино)пиридин-3-иламино)хинолин-3-ил)этанон (100 мг, 0,23 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (82 мг, 0,35 ммоль) с получением желаемого продукта (18 мг, 16%) в виде твердого вещества зелено-желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,29 (с, 1H), 8,26-8,20 (м, 2H), 8,05-7,99 (м, 2H), 7,69 (дд, J=9,0, 2,7 Гц, 1H), 7,18-7,07 (м, 2H), 6,96 (д, J=9,0 Гц, 1H), 3,89-3,83 (м, 2H), 3,46-3,37 (м, 2H), 2,96 (с, 6H), 2,80 (с, 3H); ESI MS m/z 494 [C26H25ClFN5O2 + H]+; ВЭЖХ 97,2% (AUC), tR = 10,46 мин.
Пример 761
1-(4-(6-(3-Аминопирролидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)пропан-1-он
Следуя общему способу D, трет-бутил 1-(5-(6-бром-3-пропионилхинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пирролидин-3-илкарбамат (100 мг, 0,18 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (81 мг, 0,28 ммоль) с получением защищенного промежуточного соединения, которое подвергали взаимодействию в соответствии со способом A-2 с получением желаемого продукта (8 мг, 9% за две стадии) в виде твердого вещества оранжево-коричневого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,29 (с, 1H), 8,27-8,19 (м, 2H), 8,07-7,99 (м, 2H), 7,85-7,70 (м, 1H), 7,29 (с, 2H), 6,96 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,15-4,05 (м, 1H), 4,07-3,99 (м, 1H), 3,89-3,80 (м, 1H), 3,79-3,65 (м, 2H), 3,27-3,18 (м, 2H), 2,63-2,52 (м, 1H), 2,34-2,23 (м, 1H), 1,31-1,22 (м, 3H); ESI MS m/z 522 [C27H25Cl2N5O2 + H]+; ВЭЖХ 95,7% (AUC), tR = 10,98 мин.
Пример 760
1-(4-(6-(3-Аминопирролидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)пропан-1-он
Следуя общему способу D, трет-бутил 1-(5-(6-бром-3-пропионилхинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пирролидин-3-илкарбамат (100 мг, 0,18 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (76 мг, 0,28 ммоль) с получением защищенного промежуточного соединения, которое подвергали взаимодействию в соответствии со способом A-2 с получением желаемого продукта (34 мг, 37% за две стадии) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,29 (с, 1H), 8,29-8,18 (м, 2H), 8,06-7,99 (м, 2H), 7,82 (дд, J=9,1, 2,6 Гц, 1H), 7,16-7,10 (м, 1H), 7,07 (с, 1H), 6,97 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,17-4,08 (м, 1H), 4,06-3,98 (м, 1H), 3,90-3,81 (м, 1H), 3,79-3,70 (м, 2H), 3,27-3,19 (м, 2H), 2,64-2,53 (м, 1H), 2,35-2,25 (м, 1H), 1,26 (т, J=7,1 Гц, 3H); ESI MS m/z 506 [C27H25ClFN5O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 10,75 мин.
Пример 776
(6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(6-(2-(диметиламино)этиламино)пиридин-3-иламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон
Следуя общему способу D, (6-бром-4-(6-(2-(диметиламино)этиламино)пиридин-3-иламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (75 мг, 0,17 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (69 мг, 0,25 ммоль) с получением желаемого продукта (6 мг, 7%) в виде твердого вещества желто-оранжевого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,40 (с, 1H), 8,25 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,22-8,15 (м, 2H), 8,03 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=9,1, 2,6 Гц, 1H), 7,27-7,18 (м, 2H), 6,95 (д, J=9,1 Гц, 1H), 3,87-3,81 (м, 2H), 3,46-3,39 (м, 2H), 2,97 (с, 6H), 2,89-2,78 (м, 1H), 1,28-1,17 (м, 4H); ESI MS m/z 520 [C28H27ClFN5O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 10,34 мин.
Пример 775
1-(4-(6-(3-Аминопирролидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)хинолин-3-ил)пропан-1-он
Следуя общему способу D, трет-бутил 1-(5-(6-бром-3-пропионилхинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пирролидин-3-илкарбамат (100 мг, 0,18 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (80 мг, 0,28 ммоль) с получением защищенного промежуточного соединения, которое подвергали взаимодействию в соответствии со способом A-2 с получением желаемого продукта (24 мг, 27% за две стадии) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,28 (с, 1H), 8,29-8,23 (м, 2H), 8,06-7,98 (м, 2H), 7,78 (дд, J=9,1, 2,7 Гц, 1H), 7,02 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,92 (д, J=9,1 Гц, 1H), 6,70 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,14-4,06 (м, 1H), 4,04-3,96 (м, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,87-3,77 (м, 1H), 3,75-3,66 (м, 2H), 3,23 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 2,62-2,51 (м, 1H), 2,32-2,22 (м, 1H), 1,27 (т, J=7,1 Гц, 3H); ESI MS m/z 518 [C28H28ClN5O3 + H]+; ВЭЖХ 98,5% (AUC), tR = 9,79 мин.
Пример 774
1-(4-(6-(3-Аминопирролидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)хинолин-3-ил)этанон
Следуя общему способу D, трет-бутил 1-(5-(3-ацетил-6-бромхинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пирролидин-3-илкарбамат (80 мг, 0,15 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (65 мг, 0,23 ммоль) с получением защищенного промежуточного соединения, которое подвергали взаимодействию в соответствии со способом A-2 с получением желаемого продукта (11 мг, 15% за две стадии) в виде твердого вещества желто-коричнево цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,28 (с, 1H), 8,31-8,25 (м, 2H), 8,06-7,99 (м, 2H), 7,83 (дд, J=9,2, 2,7 Гц, 1H), 7,04 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,98 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,71 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,16-4,07 (м, 1H), 4,07-3,96 (м, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,88-3,79 (м, 1H), 3,79-3,69 (м, 2H), 2,80 (с, 3H), 2,63-2,53 (м, 1H), 2,34-2,23 (м, 1H); ESI MS m/z 504 [C27H26ClN5O3 + H]+; ВЭЖХ 95,4% (AUC), tR = 9,37 мин.
Пример 773
1-(4-(6-(3-Аминопирролидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)этанон
Следуя общему способу D, трет-бутил 1-(5-(3-ацетил-6-бромхинолин-4-иламино)пиридин-2-ил)пирролидин-3-илкарбамат (100 мг, 0,19 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (76 мг, 0,28 ммоль) с получением защищенного промежуточного соединения, которое подвергали взаимодействию в соответствии со способом A-2 с получением желаемого продукта (13 мг, 16% за две стадии) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,29 (с, 1H), 8,29-8,20 (м, 2H), 8,05-7,99 (м, 2H), 7,84 (дд, J=9,2, 2,6 Гц, 1H), 7,15 (д, J=11,6 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 7,00 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,17-4,09 (м, 1H), 4,07-4,00 (м, 1H), 3,90-3,81 (м, 1H), 3,80-3,71 (м, 2H), 2,79 (с, 3H), 2,65-2,52 (м, 1H), 2,36-2,25 (м, 1H); ESI MS m/z 492 [C26H23ClFN5O2 + H]+; ВЭЖХ 97,6% (AUC), tR = 9,73 мин.
Пример 1186
трет-Бутил 4-{5-[3-(циклопропанкарбонил)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино]пиридин-2-ил}пиперазин-1-карбоксилат
Следуя общему способу F, трет-бутил 4-{5-[6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]пиридин-2-ил}пиперазин-1-карбоксилат (65 мг, 0,118 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (51 мг, 0,177 ммоль) с получением сырого продукта (75 мг) в виде твердого вещества оранжевого цвета: ESI MS m/z 634 [C33H33Cl2N5O4 + H]+.
Пример 1187
трет-Бутил {транс-4-[3-(циклопропанкарбонил)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино]циклогексил}метилкарбамат
Следуя общему способу F, трет-бутил {транс-4-[6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]циклогексил}метилкарбамат (62 мг, 0,123 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (53 мг, 0,185 ммоль) с получением сырого продукта (58 мг) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 584 [C31H35Cl2N3O4 + H]+.
Пример 1188
трет-Бутил {транс-4-[6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]циклогексил}метилкарбамат
Следуя общему способу F, трет-бутил {транс-4-[6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]циклогексил}метилкарбамат (65 мг, 0,123 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (55 мг, 0,185 ммоль) с получением сырого продукта (90 мг) в виде твердого вещества желто-зеленого цвета: ESI MS m/z 580 [C32H38ClN3O5 + H]+.
Пример 1189
трет-Бутил {транс-4-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]циклогексил}метилкарбамат
Следуя общему способу F, трет-бутил {транс-4-[6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]циклогексил}метилкарбамат (62 мг, 0,123 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (50 мг, 0,185 ммоль) с получением сырого продукта (69 мг) в виде твердого вещества желто-зеленого цвета.
Пример 1190
трет-Бутил транс-4-[3-(циклопропанкарбонил)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино]циклогексил(метил)карбамат
Следуя общему способу F, трет-бутил {транс-4-[6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]циклогексил}(метил)карбамат (61 мг, 0,120 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (52 мг, 0,180 ммоль) с получением сырого продукта (65 мг) в виде масла коричневого цвета: ESI MS m/z 584 [C31H35Cl2N3O4 + H]+.
Пример 1191
трет-Бутил транс-4-[6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]циклогексил(метил)карбамат
Следуя общему способу F, трет-бутил {транс-4-[6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]циклогексил}(метил)карбамат (68 мг, 0,135 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (58 мг, 0,203 ммоль) с получением сырого продукта (90 мг) в виде масла коричневого цвета: ESI MS m/z 580 [C32H38ClN3O5 + H]+.
Пример 1192
трет-Бутил 4-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]бензилкарбамат
Следуя общему способу F, трет-бутил 4-[6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]бензилкарбамат (63 мг, 0,127 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (52 мг, 0,191 ммоль) с получением сырого продукта (70 мг) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 562 [C31H29ClFN3O4 + H]+.
Пример 1193
трет-Бутил 4-[3-(циклопропанкарбонил)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино]бензилкарбамат
Следуя общему способу F, трет-бутил 4-[6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]бензилкарбамат (58 мг, 0,117 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (50 мг, 0,176 ммоль) с получением сырого продукта (67 мг) в виде твердого вещества желтого цвета.
Пример 1194
трет-Бутил транс-4-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]циклогексил(метил)карбамат
Следуя общему способу F, трет-бутил {транс-4-[6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]циклогексил}(метил)карбамат (63 мг, 0,125 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (51 мг, 0,188 ммоль) с получением сырого продукта (75 мг) в виде твердого вещества желто-зеленого цвета: ESI MS m/z 568 [C31H35ClFN3O4 + H]+.
Пример 1195
трет-Бутил 2-{4-[3-(циклопропанкарбонил)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино]фенил}пропан-2-илкарбамат
Следуя общему способу F, трет-бутил 2-{4-[6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]фенил}пропан-2-илкарбамат (76 мг, 0,145 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (63 мг, 0,212 ммоль) с получением сырого продукта (75 мг) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 606 [C33H33Cl2N3O4 + H]+.
Пример 1196
трет-Бутил 2-{4-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]фенил}пропан-2-илкарбамат
Следуя общему способу F, трет-бутил 2-{4-[6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]фенил}пропан-2-илкарбамат (74 мг, 0,140 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (57 мг, 0,210 ммоль) с получением сырого продукта (68 мг) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 590 [C33H33ClFN3O4 + H]+.
Пример 1197
трет-Бутил 4-{5-[3-бутирил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино]пиридин-2-ил}пиперазин-1-карбоксилат
Следуя общему способу F, трет-бутил 4-[5-(6-бром-3-бутирилхинолин-4-иламино)пиридин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилат (80 мг, 0,144 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (59 мг, 0,216 ммоль) с получением сырого продукта (66 мг) в виде твердого вещества оранжевого цвета: ESI MS m/z 620 [C33H35ClFN5O4 + H]+.
Пример 583
Циклопропил{4-[4-(диаллиламино)-4-метилциклогексиламино]-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил}метанон
Следуя общему способу F, {6-бром-4-[4-(диаллиламино)-4-метилциклогексиламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (96 мг, 0,198 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (86 мг, 0,297 ммоль) с получением желаемого продукта (23 мг, 27%) в виде твердого вещества желтого цвета: ESI MS m/z 564 [C32H35Cl2N3O2 + H]+.
Пример 1198
{6-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-[4-(диаллиламино)-4-метилциклогексиламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу F, {6-бром-4-[4-(диаллиламино)-4-метилциклогексиламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (120 мг, 0,248 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (105 мг, 0,372 ммоль) с получением сырого продукта (49 мг) в виде твердого вещества коричнево-зеленого цвета: ESI MS m/z 560 [C33H38ClN3O3 + H]+.
Пример 366
Циклопропил{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[4-(пирролидин-1-илметил)фениламино]хинолин-3-ил}метанон
Следуя общему способу F, {6-бром-4-[4-(пирролидин-1-илметил)фениламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (49 мг, 0,108 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (46 мг, 0,162 ммоль) с получением желаемого продукта (31 мг, 54%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD + уксусная кислота-d4) δ 9,31 (с, 1H), 8,06-7,99 (м, 2H), 7,91 (с, 1H), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,35-7,26 (м, 4H), 4,41 (с, 2H), 2,93-2,86 (м, 1H), 2,13-2,03 (м, 4H), 1,23-1,06 (м, 4H); ESI MS m/z 532 [C30H27Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 94,9% (AUC), tR = 11,43 мин.
Пример 397
Циклопропил{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фениламино]хинолин-3-ил}метанон
Следуя общему способу D, {6-бром-4-[4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фениламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (42 мг, 0,088 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (38 мг, 0,132 ммоль) с получением желаемого продукта (41 мг, 83%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9,27 (с, 1H), 7,93-7,85 (м, 2H), 7,74 (с, 1H), 7,37 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,19-7,10 (м, 4H), 3,61 (с, 2H), 2,95-2,88 (м, 1H), 2,74-2,68 (м, 4H), 2,57-2,46 (м, 7H), 1,23-1,10 (м, 4H); ESI MS m/z 561 [C31H30Cl2N4O2 + H]+; ВЭЖХ 94,4% (AUC), tR = 8,57 мин.
Пример 396
{6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-[4-(пирролидин-1-илметил)фениламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу F, {6-бром-4-[4-(пирролидин-1-илметил)фениламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (45 мг, 0,100 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (41 мг, 0,150 ммоль) с получением желаемого продукта (37 мг, 72%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD + уксусная кислота-d4) δ 9,28 (с, 1H), 8,04-7,97 (м, 2H), 7,92 (с, 1H), 7,53 (д, J=8,4, 2H), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,19-7,06 (м, 2H), 4,39 (с, 2H), 2,95-2,84 (м, 1H), 2,14-2,03 (м, 4H), 1,21-1,04 (м, 4H); ESI MS m/z 516 [C30H27ClFN3O2 + H]+; ВЭЖХ 95,7% (AUC), tR = 8,70 мин.
Пример 409
Циклопропил{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино]хинолин-3-ил}метанон
Следуя общему способу A-2, трет-бутил 4-{5-[3-(циклопропанкарбонил)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино]пиридин-2-ил}пиперазин-1-карбоксилат (0,118 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (26 мг, 41% за две стадии) в виде твердого вещества оранжевого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,92 (с, 1H), 9,35 (с, 1H), 8,07-7,94 (м, 2H), 7,75-7,68 (м, 2H), 7,08-7,02 (м, 2H), 6,72-6,65 (м, 1H), 3,71-3,64 (м, 4H), 3,17-3,10 (м, 4H), 2,84-2,77 (м, 1H), 1,34-1,10 (м, 4H); ESI MS m/z 534 [C28H25Cl2N5O2 + H]+; ВЭЖХ 97,3% (AUC), tR = 8,65 мин.
Пример 495
{4-[транс-4-(Аминометил)циклогексиламино]-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу A-2, трет-бутил {транс-4-[3-(циклопропанкарбонил)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино]циклогексил}метилкарбамат (0,123 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (24 мг, 40% за две стадии) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,36 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,74 (с, 2H), 4,54-4,48 (м, 1H), 2,92-2,76 (м, 3H), 2,50-2,37 (м, 2H), 2,08-2,02 (м, 2H), 1,83-1,64 (м, 3H), 1,41-1,15 (м, 6H); ESI MS m/z 484 [C26H27Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 11,38 мин.
Пример 493
{4-[транс-4-(Аминометил)циклогексиламино]-6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу A-2, трет-бутил {транс-4-[6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]циклогексил}метилкарбамат (0,123 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (28 мг, 47% за две стадии) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,35 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,30 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 4,0 (с, 1H), 3,99 (с, 3H), 2,90-2,81 (м, 3H), 2,47-2,41 (м, 2H), 2,10-1,98 (м, 2H), 1,83-1,64 (м, 3H), 1,37-1,17 (м, 6H); ESI MS m/z 480 [C27H30ClN3O3 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 11,15 мин.
Пример 501
{4-[транс-4-(Аминометил)циклогексиламино]-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу A-2, трет-бутил {транс-4-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]циклогексил}метилкарбамат (0,123 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (23 мг, 40% за две стадии) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,37 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,26 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,63-7,47 (м, 2H), 4,51 (с, 1H), 2,92-2,83 (м, 3H), 2,46-2,40 (м, 2H), 2,11-1,98 (м, 2H), 1,83-1,63 (м, 3H), 1,32-1,14 (м, 6H); ESI MS m/z 468 [C26H27ClFN3O2 + H]+; ВЭЖХ 98,6% (AUC), tR = 11,33 мин.
Пример 510
Циклопропил{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-(метиламино)циклогексиламино]хинолин-3-ил}метанон
Следуя общему способу A-2, трет-бутил транс-4-[3-(циклопропанкарбонил)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино]циклогексил(метил)карбамат (0,120 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (30 мг, 51% за две стадии) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,35 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,28 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,75 (с, 2H), 4,52 (с, 1H), 2,84 (с, 1H), 2,73 (с, 2H), 2,53-2,46 (м, 2H), 2,38-2,28 (м, 2H), 1,88-1,77 (м, 2H), 1,65-1,58 (м, 2H), 1,33-1,20 (м, 4H); ESI MS m/z 484 [C26H27Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 9,66 мин.
Пример 517
{6-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-[транс-4-(метиламино)циклогексиламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу A-2, трет-бутил транс-4-[6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]циклогексил(метил)карбамат (0,135 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (41 мг, 63% за две стадии) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,34 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,31 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,27 (с, 1H), 4,50 (с, 1H), 4,00 (с, 3H), 2,88-2,81 (м, 1H), 2,74 (с, 3H), 2,54-2,47 (м, 2H), 2,38-2,27 (м, 2H), 1,88-1,77 (м, 2H), 1,62-1,56 (м, 2H), 1,34-1,16 (м, 4H); ESI MS m/z 480 [C27H30ClN3O3 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 9,45 мин.
Пример 504
{4-[4-(Аминометил)фениламино]-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу A-2, трет-бутил 4-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]бензилкарбамат (0,127 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (31 мг, 53% за две стадии) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,44 (с, 1H), 8,24 (дд, J=8,9, 1,9 Гц, 1H), 8,08-7,96 (м, 2H), 7,69 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,17-7,06 (м, 1H), 7,06-6,98 (м, 1H), 4,27 (с, 2H), 2,93-2,80 (м, 1H), 1,25-1,11 (м, 4H); ESI MS m/z 462 [C26H21ClFN3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 12,22 мин.
Пример 507
{4-[4-(Аминометил)фениламино]-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу A-2, трет-бутил 4-[3-(циклопропанкарбонил)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино]бензилкарбамат (0,117 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (26 мг, 46% за две стадии) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,44 (с, 1H), 8,25 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,09-7,95 (м, 2H), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,24 (с, 2H), 4,28 (с, 2H), 2,88-2,83 (м, 1H), 1,26-1,13 (м, 4H); ESI MS m/z 478 [C26H21Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 11,99 мин.
Пример 523
{6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-(метиламино)циклогексиламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу A-2, трет-бутил транс-4-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]циклогексил(метил)карбамат (0,125 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (32 мг, 55% за две стадии) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,80 (с, 1H), 9,8 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,99 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,49-7,34 (м, 2H), 4,00-3,94 (с, 1H), 3,00-2,85 (м, 1H), 2,85-2,74 (м, 1H), 2,44 (с, 3H), 2,25-2,04 (м, 4H), 1,60-1,30 (м, 4H), 1,15-0,98 (м, 4H); ESI MS m/z 468 [C26H27ClFN3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 10,03 мин.
Пример 602
{4-[4-(2-Аминопропан-2-ил)фениламино]-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу A-2, трет-бутил 2-{4-[3-(циклопропанкарбонил)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино]фенил}пропан-2-илкарбамат (0,145 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (21 мг, 28% за две стадии) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,33 (с, 1H), 8,26 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,05 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,43 (с, 2H), 2,82-2,73 (м, 1H), 1,78 (с, 6H), 1,18-1,10 (м, 4H); ESI MS m/z 506 [C28H25Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 98,7% (AUC), tR = 11,00 мин.
Пример 604
{4-[4-(2-Аминопропан-2-ил)фениламино]-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу A-2, трет-бутил 2-{4-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино]фенил}пропан-2-илкарбамат (0,140 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (22 мг, 32% за две стадии) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-I) δ 9,38 (с, 1H), 8,26 (дд, J=8,9, 1,9 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,05 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,0, 2H), 7,54 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,30 (т, J=1,9 Гц, 1H), 7,10-7,03 (м, 1H), 2,84-2,76 (м, 1H), 1,79 (с, 6H), 1,19-1,12 (м, 4H); ESI MS m/z 490 [C28H25ClFN3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 10,80 мин.
Пример 605
1-{6-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-((диметиламино)метил)циклогексиламино]хинолин-3-ил}бутан-1-он
Следуя общему способу A-1, 1-{6-бром-4-[транс-4-((диметиламино)метил)циклогексиламино]хинолин-3-ил}бутан-1-он (48 мг, 0,110 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (47 мг, 0,165 ммоль) с получением желаемого продукта (20 мг, 35%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,14 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,27 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 8,98 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,72 (с, 2H), 4,53 (с, 1H), 3,16-3,06 (м, 4H), 2,94 (с, 6H), 2,50-2,43 (м, 2H), 2,08-2,02 (м, 3H), 1,88-1,74 (м, 4H), 1,39-1,32 (м, 1H), 1,06 (т, J=7,4 Гц, 3H); ESI MS m/z 514 [C28H33Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 98,7% (AUC), tR = 11,27 мин.
Пример 597
1-{6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-((диметиламино)метил)циклогексиламино]хинолин-3-ил}бутан-1-он
Следуя общему способу A-1, 1-{6-бром-4-[транс-4-((диметиламино)метил)циклогексиламино]хинолин-3-ил}бутан-1-он (48 мг, 0,110 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (45 мг, 0,165 ммоль) с получением желаемого продукта (36 мг, 67%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,14 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,26 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,50 (д, J=11,3 Гц, 1H), 4,52 (с, 1H), 3,16-3,05 (м, 4H), 2,95 (с, 6H), 2,49-2,43 (м, 2H), 2,08-2,01 (м, 2H), 1,85-1,74 (м, 4H), 1,41-1,32 (м, 1H), 1,09-1,02 (т, J=7,4 Гц, 3H); ESI MS m/z 498 [C28H33ClFN3O2+ H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 11,08 мин.
Пример 623
1-{6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-[6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино]хинолин-3-ил}бутан-1-он
Следуя общему способу A-2, трет-бутил 4-{5-[3-бутирил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-4-иламино]пиридин-2-ил}пиперазин-1-карбоксилат (0,144 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУ (2 мл) с получением желаемого продукта (39 мг, 51% за две стадии) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,29 (с, 1H), 8,29 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,20 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 8,03-7,95 (м, 2H), 7,74 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 7,16 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,11-7,02 (м, 2H), 3,94 (т, J=5,3 Гц, 4H), 3,37 (т, J=5,3 Гц, 4H), 3,19 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,87-1,76 (м, 2H), 1,11-1,04 (т, J=7,2 Гц, 3H); ESI MS m/z 520 [C28H27ClFN5O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 10,99 мин.
Пример 638
[4-(4-Амино-4-метилциклогексиламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил](циклопропил)метанон
В раствор циклопропил{4-[4-(диаллиламино)-4-метилциклогексиламино]-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил}метанона (23 мг, 0,041 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (5 мг, 0,004 ммоль) и N,N-диметилбарбитуровую кислоту (32 мг, 0,205 ммоль). Полученную смесь продували N2 и нагревали до температуры 80°C в течение 16 час. Раствору давали охладиться до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (C18 силикагель, 10-90% ацетонитрил/вода с 0,05% ТФУ). Очищенный продукт концентрировали, разбавляли насыщенным раствором NaHCO3, экстрагировали смесью CHCl3/изопропанол (3:1), и сушили Na2SO4 с получением желаемого продукта в виде свободного основания (5 мг, 25%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,39 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,28 (дд, J=8,7, 1,9 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,73 (с, 2H), 4,76-4,72 (м, 1H), 2,89-2,85 (м, 1H), 2,33-2,25 (м, 2H), 2,09-1,97 (м, 4H), 1,96-1,89 (м, 2H), 1,45 (с, 3H), 1,41-1,18 (м, 4H); ESI MS m/z 484 [C26H27Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 98,6% (AUC), tR = 11,05 мин.
Пример 639
[4-(4-Амино-4-метилциклогексиламино)-6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)хинолин-3-ил](циклопропил)метанон
В раствор {6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-[4-(диаллиламино)-4-метилциклогексиламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанона (49 мг, 0,088 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (10 мг, 0,008 ммоль) и N,N-диметилбарбитуровую кислоту (68 мг, 0,438 ммоль). Полученную смесь продували N2 и нагревали до температуры 80°C в течение 16 час. Раствору давали охладиться до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (C18 силикагель, 10-90% ацетонитрил/вода с 0,05% ТФУ). Очищенный продукт концентрировали, разбавляли насыщенным раствором NaHCO3, экстрагировали смесью CHCl3/изопропанол (3:1), и сушили Na2SO4 с получением желаемого продукта в виде свободного основания (5 мг, 4%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,14 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,00 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,26 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,29-4,21 (м, 1H), 3,97 (с, 3H), 2,89-2,80 (м, 1H), 2,14-2,07 (м, 2H), 1,92-1,71 (м, 4H), 1,70-1,61 (м, 2H), 1,28 (с, 3H), 1,25-1,06 (м, 4H); ESI MS m/z 480 [C27H30ClN3O3 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 10,46 мин.
Пример 657
Циклопропил{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[6-((диметиламино)метил)пиридин-3-иламино]хинолин-3-ил}метанон
Следуя общему способу F, {6-бром-4-[6-((диметиламино)метил)пиридин-3-иламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (37 мг, 0,087 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (38 мг, 0,131 ммоль) с получением желаемого продукта (25 мг, 57%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,37 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,32 (дд, J=8,8, 2,1 Гц, 1H), 8,22 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,10 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,96 (дд, J=8,4, 2,6 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,47 (с, 2H), 4,58 (с, 2H), 2,95 (с, 6H), 2,83-2,74 (м, 1H), 1,19-1,07 (м, 4H); ESI MS m/z 507 [C27H24Cl2N4O2 + H]+; ВЭЖХ 98,9% (AUC), tR = 10,66 мин.
Пример 658
Циклопропил{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[6-(пирролидин-1-илметил)пиридин-3-иламино]хинолин-3-ил}метанон
Следуя общему способу F, {6-Бром-4-[6-(пирролидин-1-илметил)пиридин-3-иламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (45 мг, 0,100 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (43 мг, 0,150 ммоль) с получением желаемого продукта (34 мг, 64%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,40 (с, 1H), 8,72 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,30 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 8,16-8,06 (м, 2H), 7,96 (дд, J=8,3, 2,5 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,46 (с, 2H), 4,65 (с, 2H), 3,63-3,59 (м, 2H), 3,21-3,12 (м, 2H), 2,85-2,76 (м, 1H), 2,20-2,16 (м, 2H), 2,09-2,01 (м, 2H), 1,20-1,10 (м, 4H); ESI MS m/z 533 [C29H26Cl2N4O2 + H]+; ВЭЖХ 98,8% (AUC), tR = 10,76 мин.
Пример 698
Циклопропил{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[3-(2-(диметиламино)этил)фениламино]хинолин-3-ил}метанон
Следуя общему способу F, {6-бром-4-[3-(2-(диметиламино)этил)фениламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (58 мг, 0,132 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (57 мг, 0,198 ммоль) с получением желаемого продукта (49 мг, 71%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,46 (с, 1H), 8,22 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,67-7,59 (м, 1H), 7,56 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,8 (с, 1H), 7,39 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,20 (с, 2H), 3,40-3,34 (м, 2H), 3,19-3,12 (м, 2H), 2,98-2,85 (с, 8H), 1,27-1,16 (м, 4H); ESI MS m/z 520 [C29H27Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 95,9% (AUC), tR = 11,40 мин.
Пример 693
{6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-[3-(2-(диметиламино)этил)фениламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу F, {6-бром-4-[3-(2-(диметиламино)этил)фениламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (54 мг, 0,123 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (50 мг, 0,185 ммоль) с получением желаемого продукта (57 мг, 92%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,44 (с, 1H), 8,21 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,66-7,57 (м, 1H), 7,54 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,39 (дд, J=7,8, 2,2 Гц, 1H), 7,12 (д, J=11,5 Гц, 1H), 6,96 (с, 1H), 3,40-3,32 (м, 2H), 3,18-3,11 (м, 2H), 2,97-2,86 (м, 8H), 1,26-1,15 (м, 4H); ESI MS m/z 504 [C29H27ClFN3O2 + H]+; ВЭЖХ 96,4% (AUC), tR = 11,15 мин.
Пример 703
Циклопропил{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[1-(1-метилпиперидин-3-ил)-1H-пиразол-4-иламино]хинолин-3-ил}метанон
Следуя общему способу F, {6-бром-4-[1-(1-метилпиперидин-3-ил)-1H-пиразол-4-иламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (53 мг, 0,110 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (47 мг, 0,165 ммоль) с получением желаемого продукта (50 мг, 84%) в виде твердого вещества зелено-желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,83 (с, 1H), 9,06 (с, 1H), 8,23 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 7,93-7,85 (м, 2H), 7,50 (с, 2H), 7,43 (с, 1H), 4,22-4,12 (м, 1H), 2,94 (д, J=11,4 Гц, 2H), 2,88-2,79 (м, 1H), 2,39 (с, 3H), 2,27-2,20 (м, 2H), 2,02-1,89 (м, 4H), 1,02-0,91 (м, 4H); ESI MS m/z 536 [C28H27Cl2N5O2 + H]+; ВЭЖХ 98,6% (AUC), tR = 10,40 мин.
Пример 699
{6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-[1-(1-метилпиперидин-3-ил)-1H-пиразол-4-иламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу F, {6-бром-4-[1-(1-метилпиперидин-3-ил)-1H-пиразол-4-иламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (58 мг, 0,120 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (49 мг, 0,180 ммоль) с получением желаемого продукта (46 мг, 74%) в виде твердого вещества желто-зеленого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,86 (с, 1H), 9,08 (с, 1H), 8,24 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=8,8, 2,1 Гц, 1H), 7,93-7,83 (м, 2H), 7,43 (с, 1H), 7,39-7,30 (м, 2H), 4,19-4,12 (м, 1H), 2,95-2,81 (м, 3H), 2,29-2,15 (с, 5H), 2,01-1,89 (м, 4H), 1,02-0,92 (м, 4H).; ESI MS m/z 520 [C28H27ClFN5O2 + H]+; ВЭЖХ 98,6% (AUC), tR = 10,16 мин.
Пример 601
Гидрохлорид {4-[4-(2-аминопропан-2-ил)фениламино]-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил}(циклопропил)метанона
В суспензию {4-[4-(2-аминопропан-2-ил)фениламино]-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (14 мг, 0,028 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли HCl в эфире (3 капли, 2 M). Образовавшийся раствор концентрировали с получением желаемого продукта в виде гидрохлоридной соли (13 мг) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,31 (с, 1H), 8,24-8,22 (м, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,04 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,65 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,49 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,42 (с, 2H), 2,84-2,75 (м, 1H), 1,78 (с, 6H), 1,18-1,09 (м, 4H); ESI MS m/z 506 [C28H25Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 98,5% (AUC), tR = 10,80 мин.
Пример 705
Циклопропил{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[1-(транс-4-(метиламино)циклогексил)-1H-пиразол-4-иламино]хинолин-3-ил}метанон
Следуя общему способу F, {6-бром-4-[1-(транс-4-(метиламино)циклогексил)-1H-пиразол-4-иламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (60 мг, 0,128 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (55 мг, 0,192 ммоль) с получением желаемого продукта (17 мг, 24%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6 + ТФУ-d) δ 8,95-8,65 (ушир. с, 1H), 8,63-8,51 (м, 1H), 8,40 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,02-7,97 (м, 1H), 7,54 (с, 1H), 4,26 (м, 1H), 3,11-3,02 (м, 1H), 2,60 (с, 3H), 2,20-2,08 (м, 4H), 1,88-1,76 (м, 2H), 1,58-1,46 (м, 2H), 1,00-0,76 (м, 4H); ESI MS m/z 550 [C29H29Cl2N5O2 + H]+; ВЭЖХ 98,4% (AUC), tR = 11,56 мин.
Пример 709
Циклопропил{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[4-(2-(диметиламино)-1-гидроксиэтил)фениламино]хинолин-3-ил}метанон
Следуя общему способу F, {6-бром-4-[4-(2-(диметиламино)-1-гидроксиэтил)фениламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (50 мг, 0,110 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (48 мг, 0,165 ммоль) с получением желаемого продукта (41 мг, 69%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,38 (с, 1H), 8,22 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 8,07-7,98 (м, 2H), 7,65 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,48 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,38 (с, 2H), 5,18 (дд, J=9,8, 4,3 Гц, 1H), 3,25-3,14 (м, 2H), 3,02 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 2,86-2,79 (м, 1H), 1,22-1,11 (м, 4H); ESI MS m/z 536 [C29H27Cl2N3O3 + H]+; ВЭЖХ 95,1% (AUC), tR = 11,42 мин.
Пример 707
{6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-[4-(2-(диметиламино)-1-гидроксиэтил)фениламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу A-1, {6-бром-4-[4-(2-(диметиламино)-1-гидроксиэтил)фениламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (50 мг, 0,110 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (30 мг, 0,165 ммоль) с получением желаемого продукта (23 мг, 40%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) 9,41 (с, 1H), 8,22 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,23 (с, 1H), 7,09-7,02 (м, 1H), 5,20 (дд, J=10,6, 3,8 Гц, 1H), 3,31-3,20 (м, 2H), 3,03 (с, 3H), 2,97 (с, 3H), 2,89-2,80 (м, 1H), 1,25-1,14 (м, 4H); ESI MS m/z 520 [C29H27ClFN3O3 + H]+; ВЭЖХ 94,8% (AUC), tR = 11,31 мин.
Пример 729
1-{6-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-4-[3-(2-(диметиламино)этил)фениламино]хинолин-3-ил}этанон
Следуя общему способу F, 1-{6-бром-4-[3-(2-(диметиламино)этил)фениламино]хинолин-3-ил}этанон (50 мг, 0,120 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (52 мг, 0,180 ммоль) с получением желаемого продукта (46 мг, 77%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,31 (с, 1H), 8,20 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,70-7,56 (м, 2H), 7,51 (с, 1H), 7,40 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,10 (с, 2H), 3,40-3,30 (м, 2H), 3,21-3,11 (м, 2H), 2,94 (с, 6H), 2,82 (с, 3H); ESI MS m/z 494 [C27H25Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 96,8% (AUC), tR = 8,94 мин.
Пример 765
1-{6-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-(диметиламино)циклогексиламино]хинолин-3-ил}этанон
Следуя общему способу F, 1-{6-бром-4-[транс-4-(диметиламино)циклогексиламино]хинолин-3-ил}этанон (30 мг, 0,0,77 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (44 мг, 0,154 ммоль) с получением желаемого продукта (29 мг, 80%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,13 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,30 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,77 (с, 2H), 4,66-4,62 (м, 1H), 3,50-3,46 (м, 1H), 2,91 (с, 6H), 2,75 (с, 3H), 2,59-2,55 (м, 2H), 2,34-2,30 (м, 2H), 1,92-1,84 (м, 4H); ESI MS m/z 472 [C25H27Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 98,0% (AUC), tR = 9,78 мин.
Пример 763
1-{6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-(диметиламино)циклогексиламино]хинолин-3-ил}этанон
Следуя общему способу F, 1-{6-бром-4-[транс-4-(диметиламино)циклогексиламино]хинолин-3-ил}этанон (30 мг, 0,077 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (42 мг, 0,154 ммоль) с получением желаемого продукта (24 мг, 68%) в виде твердого вещества желто-оранжевого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,13 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,29 (дд, J=8,8, 1,8 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,56 (дд, J=11,4, 2,3 Гц, 1H), 4,65-4,61 (м, 1H), 3,50-3,46 (м, 1H), 2,91 (с, 6H), 2,75 (с, 3H), 2,58-2,54 (м, 2H), 2,34-2,28 (м, 2H), 1,91-1,81 (м, 4H); ESI MS m/z 456 [C25H27ClFN3O2 + H]+; ВЭЖХ 97,1% (AUC), tR = 9,52 мин.
Пример 797
Циклопропил{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[3-(2-(пирролидин-1-ил)этил)фениламино]хинолин-3-ил}метанон
Следуя общему способу A-1, {6-бром-4-[3-(2-(пирролидин-1-ил)этил)фениламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (56 мг, 0,120 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (52 мг, 0,180 ммоль) с получением желаемого продукта (10 мг, 15%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,46 (с, 1H), 8,22 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 2H), 8,02 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,90-7,85 (м, 1H), 7,66-7,59 (м, 1H), 7,58-7,53 (м, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,42-7,36 (м, 1H), 7,19 (с, 2H), 3,72-3,63 (м, 2H), 3,45-3,37 (м, 2H), 3,18-3,04 (м, 4H), 2,92-2,84 (м, 1H), 2,20-2,08 (м, 2H), 2,08-1,97 (м, 2H), 1,31-1,13 (м, 4H); ESI MS m/z 546 [C31H29Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 97,3% (AUC), tR = 11,04 мин.
Пример 799
{6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-[3-(2-(пирролидин-1-ил)этил)фениламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон
Следуя общему способу A-1, {6-бром-4-[3-(2-(пирролидин-1-ил)этил)фениламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (56 мг, 0,120 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (49 мг, 0,180 ммоль) с получением желаемого продукта (20 мг, 32%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,45 (с, 1H), 8,22 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,65-7,58 (м, 1H), 7,54 (д, J=7,8, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,38 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=11,5, 2,3 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 3,72-3,64 (м, 2H), 3,45-3,36 (м, 2H), 3,17-3,05 (м, 4H), 2,92-2,83 (м, 1H), 2,20-2,09 (м, 2H), 2,08-1,99 (м, 2H), 1,31-1,16 (м, 4H); ESI MS m/z 530 [C31H29ClFN3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 10,82 мин.
Пример 801
1-{6-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-4-[3-(2-(пирролидин-1-ил)этил)фениламино]хинолин-3-ил}этанон
Следуя общему способу F, {6-бром-4-[3-(2-(пирролидин-1-ил)этил)фениламино]хинолин-3-ил}этанон (53 мг, 0,120 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (52 мг, 0,180 ммоль) с получением желаемого продукта (31 мг, 50%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,31 (с, 1H), 8,21 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,69-7,58 (м, 2H), 7,53 (с, 1H), 7,44-7,38 (м, 1H), 7,10 (с, 2H), 3,72-3,63 (м, 2H), 3,46-3,39 (м, 2H), 3,25-3,14 (м, 2H), 3,14-3,04 (м, 2H), 2,82 (с, 3H), 2,19-2,08 (м, 2H), 2,08-1,97 (м, 2H); ESI MS m/z 520[C29H27Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 97,5% (AUC), tR = 10,62 мин.
Пример 944
Гидрохлорид 1-{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-((диметиламино)метил)циклогексиламино]хинолин-3-ил}этанона
В суспензию 1-{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-((диметиламино)метил)циклогексиламино]хинолин-3-ил}этанона (200 мг, 0,410 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли 1M HCl в воде (1,03 мл, 1,03 ммоль). Полученный раствор концентрировали до объема приблизительно в 5 мл. Осадок промывали ацетонитрилом с получением желаемого продукта в виде гидрохлоридной соли (200 мг) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,05 (с, 1H), 8,43 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,18 (дд, J=8,7, 1,9 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,70 (с, 2H), 4,46-4,38 (м, 1H), 3,07 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,92 (с, 6H), 2,73 (с, 3H), 2,44 (д, J=12,2 Гц, 2H), 2,08-1,98 (м, 3H), 1,82-1,70 (м, 2H), 1,40-1,28 (м, 2H); ESI MS m/z 486 [C26H29Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 9,94 мин.
Пример 585
Гидрохлорид циклопропил{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексиламино]хинолин-3-ил}метанона
В суспензию циклопропил{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексиламино]хинолин-3-ил}метанона (3,69 г, 6,85 ммоль) в метаноле (70 мл) добавляли 1M HCl в воде (17 мл, 17 ммоль) при температуре 0°C. Полученный раствор концентрировали до подходящего объема в 30 мл. Осадок промывали ацетонитрилом с получением желаемого продукта в виде гидрохлоридной соли (3,58 г) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,34 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,27 (дд, J=8,8, 1,8 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,74 (с, 2H), 4,51-4,47 (м, 1H), 3,73-3,69 (м, 2H), 3,18-3,09 (м, 4H), 2,84 (ушир. с, 1H), 2,44-2,40 (ушир. с, 2H), 2,19-1,97 (м, 7H), 1,84-1,71 (м, 2H), 1,36-1,18 (м, 6H); ESI MS m/z 538 [C30H33Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 10,65 мин.
Пример 829
Циклопропил{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)фениламино]хинолин-3-ил}метанон
Следуя общему способу F, {6-бром-4-[3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)фениламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (56 мг, 0,110 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (48 мг, 0,165 ммоль) с получением желаемого продукта (47 мг, 74%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,25 (с, 1H), 7,89 (с, 2H), 7,69 (с, 1H), 7,41 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,24 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,13-6,94 (м, 4H), 2,97-2,84 (м, 1H), 2,82-2,72 (м, 2H), 2,66-2,51 (м, 10H), 2,43 (с, 3H), 1,32-1,06 (м, 4H). ESI MS m/z 575 [C32H32Cl2N4O2 + H]+; ВЭЖХ 95,1% (AUC), tR = 10,37 мин.
Пример 881
Циклопропил{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[5-(2-(пирролидин-1-ил)этил)пиридин-3-иламино]хинолин-3-ил}метанон
Следуя общему способу A-1, {6-бром-4-[5-(2-(пирролидин-1-ил)этил)пиридин-3-иламино]хинолин-3-ил}(циклопропил)метанон (54 мг, 0,116 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (50 мг, 0,174 ммоль) с получением желаемого продукта (29 мг, 46%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD + ТФУ-d) δ 9,36 (с, 1H), 8,64 (дд, J=16,9, 2,1 Гц, 2H), 8,32 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 8,17 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,11 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,99 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,43 (с, 2H), 3,74-3,70 (м, 2H), 3,50-3,43 (м, 2H), 3,24-3,17 (м, 2H), 3,16-3,12 (м, 2H), 2,79-2,76 (м, 1H), 2,19-2,15 (м, 2H), 2,07-2,03 (м, 2H), 1,18-1,07 (м, 4H); ESI MS m/z 547 [C30H28Cl2N4O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 9,93 мин.
Пример 614
Дигидрохлорид циклопропил(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-(2-(диметиламино)этил)фениламино)хинолин-3-ил)метанона
Следуя общему способу D, (6-бром-4-(4-(2-(диметиламино)этил)фениламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (7,3 г, 16,7 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (5,6 г, 20 моль) с получением желаемого продукта, который растворяли метанолом и обрабатывали избытком 1н водн. HCl. В процессе удаления метанола с помощью роторного испарителя появлялся осадок, который фильтровали с получением желаемого продукта (5,6 г, 64% за 2 стадии) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 9,46 (с, 1H), 8,21 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,57 (д, J=9 Гц, 2H), 7,46 (д, J=9 Гц, 2H), 7,23 (с, 2H), 3,40 (м, 2H), 3,22 (м, 2H), 2,98 (с, 7H), 2,90 (т, J=4,8 Гц, 1H), 1,22 (м, 4H); ESI MS m/z 520 [C29H27Cl2N3O2+ H]+; ВЭЖХ 99,1% (AUC), tR = 10,54 мин.
Пример 543
Дигидрохлорид 1-(6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-(1R,4R)-4-(метиламино)циклогексиламино)хинолин-3-ил)этанона
В раствор трет-бутил(1R,4R)-4-(3-ацетил-6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)хинолин-4-иламино)циклогексил(метил)карбамата (100 мг, 0,180 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли HCl (2 мл, 2 M в диэтиловом эфире), и смесь перемешивали в течение 16 час при комнатной температуре. Образовавшийся осадок фильтровали, промывали дихлорметаном (10 мл), и сушили в вакууме с получением желаемого продукта (40 мг, 42%) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,12 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,31 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,27 (с, 1H), 4,56 (с, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,26 (т, J=12,6 Гц, 1H), 2,75 (с, 3H), 2,73 (с, 3H), 2,54 (д, J=12,6 Гц, 2H), 2,35 (д, J=11,7 Гц, 2H), 1,86 (кв, J=12,6 Гц, 2H), 1,63 (кв, J=12,6 Гц, 2H); ESI MS m/z 454, [C25H28ClN3O3 + H]+; ВЭЖХ 97,6% (AUC), tR = 9,49 мин.
Пример 588
Дигидрохлорид (6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((транс-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанона
В суспензию (6-бром-4-((транс-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанона (60 мг, 0,13 ммоль), 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (54 мг, 0,20 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (11 мг, 0,015 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли Cs2CO3 (1,0 M в H2O, 0,4 мл, 0,4 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с помощью азота и нагревали при температуре 80°C в течение 2 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщ. водн. NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (C18 силикагель, 10-90% ацетонитрил/вода с 0,05% ТФУ). Желаемые фракции объединяли и концентрировали, и остаток растворяли в метаноле (4 мл) и HCl (1,25 M в метаноле, 1,5 мл, 1,9 ммоль). Смесь концентрировали с получением желаемого продукта (42,9 мг, 55%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,35 (ушир. с, 1H), 8,47 (ушир. с, 1H), 8,27 (дд, J=8,8, 1,8 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,60 (ушир. с, 1H), 7,53 (д, J=11,1 Гц, 1H), 4,51 (ушир. с, 1H), 3,74-3,66 (м, 2H), 3,18-3,07 (м, 4H), 2,85 (ушир. с, 1H), 2,44 (ушир. с, 2H), 2,24-1,96 (м, 5H), 1,83-1,71 (м, 2H), 1,36-1,18 (м, 6H). ESI MS m/z 522 [C30H33ClFN3O2 + H]+; ВЭЖХ 98,9% (AUC), tR = 10,35 мин.
Пример 742
Дигидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((транс-4-(2-(диметиламино)этил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)этанона
В суспензию 1-(6-бром-4-((транс-4-(2-(диметиламино)этил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)этанона (63 мг, 0,15 ммоль), 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (61 мг, 0,22 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (11 мг, 0,015 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли Cs2CO3 (1,0 M в H2O, 0,4 мл, 0,4 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с помощью азота и нагревали при температуре 80°C в течение 2 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщ. водн. NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (C18 силикагель, 10-90% ацетонитрил/вода со смесью CHCl3/изопропанол (3:1). Желаемые фракции концентрировали и растворяли в метаноле, и полученный остаток растворяли в метаноле (4 мл) и добавляли HCl (1,25 M в метаноле, 1,5 мл, 1,9 ммоль). Образовавшийся раствор концентрировали с получением желаемого продукта (55,9 мг, 67%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,10 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,27 (дд, J=8,7, 1,7 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,52 (дд, J=11,4, 2,3 Гц, 1H), 4,54-4,50 (м, 1H), 3,25-3,17 (м, 2H), 2,90 (с, 6H), 2,73 (с, 3H), 2,42 (д, J=12,2 Гц, 2H), 2,04 (д, J=12,9 Гц, 2H), 1,80-1,68 (м, 4H), 1,59 (ушир. с, 1H), 1,39-1,27 (м, 2H). ESI MS m/z 484 [C27H31ClFN3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 10,01 мин.
Пример 777
Тригидрохлорид (6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((6-((2-(диметиламино)этил)амино)пиридин-3-ил)амино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанона
В суспензию (6-бром-4-((6-((2-(диметиламино)этил)амино)пиридин-3-ил)амино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанона (91 мг, 0,20 ммоль), 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (82 мг, 0,30 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (14,6 мг, 0,02 ммоль) в диоксане (6 мл) добавляли Cs2CO3 (1,0 M в H2O, 0,6 мл, 0,6 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с помощью азота и нагревали при температуре 80°C в течение 2 час. Раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщ. водн. NaHCO3 раствором и экстрагировали смесью CHCl3/изопропанол (3:1). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (C18 силикагель, 10-90% ацетонитрил/вода с 0,05% ТФУ). Желаемые фракции объединяли и концентрировали. Остаток растворяли в метаноле (4 мл) и HCl (1,25 M в метаноле, 1,5 мл, 1,9 ммоль), и смесь концентрировали с получением желаемого продукта (97,7 мг, 78%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,38 (с, 1H), 8,32-8,17 (м, 3H), 8,04 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,73 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,31-7,23 (м, 2H), 7,01 (д, J=9,2 Гц, 1H), 3,87 (т, J=6,1 Гц, 2H), 3,44 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,98 (с, 6H), 2,89-2,80 (м, 1H), 1,24-1,18 (м, 4H). ESI MS m/z 520 [C28H27ClFN5O2 + H]+; ВЭЖХ 97,9% (AUC), tR = 9,99 мин.
Пример 748
Тригидрохлорид циклопропил(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((6-((2-(диметиламино)этил)амино)пиридин-3-ил)амино)хинолин-3-ил)метанона
В суспензию (6-бром-4-((6-((2-(диметиламино)этил)амино)пиридин-3-ил)амино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанона (91 мг, 0,20 ммоль), 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (87 мг, 0,30 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (14,6 мг, 0,02 ммоль) в диоксане (6 мл) добавляли Cs2CO3 (1,0 M в H2O, 0,6 мл, 0,6 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с помощью азота и нагревали при температуре 80°C в течение 2 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщ. водн. NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали смесью CHCl3/изопропанол (3:1). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (C18 силикагель, 10-90% ацетонитрил/вода смесью CHCl3/изопропанол (3:1). Желаемые фракции концентрировали и растворяли в метаноле (4 мл) и HCl (1,25 M в метаноле, 1,5 мл, 1,9 ммоль). Образовавшийся раствор концентрировали с получением желаемого продукта (95,6 мг, 74%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,38 (с, 1H), 8,33-8,23 (м, 2H), 8,19 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=9,2, 2,6 Гц, 1H), 7,45 (с, 2H), 7,06 (д, J=9,2 Гц, 1H), 3,88 (т, J=6,1 Гц, 2H), 3,45 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,98 (с, 6H), 2,88-2,79 (м, 1H), 1,24-1,18 (м, 4H). ESI MS m/z 536 [C28H27Cl2N5O2 + H]+; ВЭЖХ 98,4% (AUC), tR = 10,24 мин.
Пример 508
Гидрохлорид (4-(4-(аминометил)фениламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанона
Следуя общему способу F, трет-бутил 4-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)бензилкарбамат (20 мг, 0,04 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (17 мг, 0,06 ммоль) с получением boc-защищенного промежуточного продукта, который подвергали удалению защитной группы с использованием способа A-2. Желаемые фракции из препаративной ВЭЖХ объединяли и концентрировали. Остаток растворяли в метаноле и HCl (2 мл, 1,25 M в метаноле) и концентрировали с получением желаемого продукта (15 мг, 68% за две стадии) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,43 (с, 1H), 8,24 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,04 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,70 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,55 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,25 (с, 2H), 4,28 (с, 2H), 2,91-2,82 (м, 1H), 1,25-1,14 (м, 4H); ESI MS m/z 478 [C26H21Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 98,7% (AUC), tR = 10,00 мин.
Пример 505
Гидрохлорид (4-(4-(аминометил)фениламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанона
Следуя общему способу F, трет-бутил 4-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)бензилкарбамат (20 мг, 0,04 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (16 мг, 0,06 ммоль) с получением boc-защищенного промежуточного продукта, который подвергают удалению защитной группы с использованием способа A-2. Желаемые фракции из препаративной ВЭЖХ объединяли и концентрировали. Остаток растворяли в метаноле и HCl (2 мл, 1,25 M в метаноле) и концентрировали с получением желаемого продукта (17 мг, 81% за две стадии) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,43 (с, 1H), 8,24 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 8,04 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,70 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,55 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,13 (дд, J=11,5, 2,3 Гц, 1H), 7,03 (с, 1H), 4,27 (с, 2H), 2,91-2,82 (м, 1H), 1,25-1,14 (м, 4H); ESI MS m/z 462 [C26H21ClFN3O2 + H]+; ВЭЖХ >99% (AUC), tR = 9,77 мин.
Пример 798
Гидрохлорид циклопропил(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(3-(2-(пирролидин-1-ил)этил)фениламино)хинолин-3-ил)метанона
Следуя общему способу F, (6-бром-4-(3-(2-(пирролидин-1-ил)этил)фениламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (41 мг, 0,088 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (38 мг, 0,13 ммоль), и желаемые соединение растворяли в метаноле (4 мл) и HCl (2 мл, 1,25 M в метаноле). Смесь концентрировали с получением желаемого продукта (47 мг, 86% за две стадии) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,45 (с, 1H), 8,22 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,65-7,58 (м, 1H), 7,57-7,54 (м, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,41-7,31 (м, 1H), 7,20 (с, 2H), 3,69-3,65 (м, 2H), 3,45-3,38 (м, 2H), 3,19-3,12 (м, 2H), 3,11-3,07 (м, 2H), 2,93-2,86 (м, 1H), 2,15-2,11 (с, 2H), 2,05-2,01 (с, 2H), 1,24-1,16 (м, 4H); ESI MS m/z 546 [C31H29Cl2N3O2 + H]+; ВЭЖХ 97,8% (AUC), tR = 10,83 мин.
Пример 800
Гидрохлорид (6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(3-(2-(пирролидин-1-ил)этил)фениламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанона
Следуя общему способу F, (6-бром-4-(3-(2-(пирролидин-1-ил)этил)фениламино)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанон (45 мг, 0,097 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (40 мг, 0,15 ммоль) с получением желаемого продукта, который растворяли в метаноле и HCl (2 мл, 1,25 M в метаноле). Смесь концентрировали с получением желаемого продукта (46 мг, 79% за две стадии) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,44 (с, 1H), 8,23 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,65-7,57 (м, 1H), 7,56-7,47 (м, 2H), 7,41-7,35 (м, 1H), 7,16-7,10 (м, 1H), 6,97 (с, 1H), 3,71-3,65 (м, 2H), 3,46-3,39 (м, 2H), 3,19-3,06 (м, 4H), 2,91-2,87 (м, 1H), 2,19-2,09 (м, 2H), 2,06-2,00 (м, 2H), 1,26-1,15 (м, 4H); ESI MS m/z 530 [C31H29ClFN3O2 + H]+; ВЭЖХ 98,4% (AUC), tR = 10,81 мин.
Пример 494
Гидрохлорид (4-(4-(аминометил)циклогексиламино)-6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанона
Следуя общему способу F, трет-бутил (4-(6-бром-3-(циклопропанкарбонил)хинолин-4-иламино)циклогексил)метилкарбамат (25 мг, 0,05 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (21 мг, 0,08 ммоль) с получением boc-защищенного промежуточного продукта, который подвергают удалению защитной группы с использованием способа A-2. Желаемые фракции из препаративной ВЭЖХ объединяли и концентрировали, и остаток растворяли в метаноле и HCl (2 мл, 1,25 M в метаноле). Смесь концентрировали с получением желаемого продукта (18 мг, 66% за две стадии) в виде твердого вещества желтого цвета: 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,34 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,30 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,27 (с, 1H), 4,53-4,49 (м, 1H), 4,00 (с, 3H), 2,89-2,81 (м, 3H), 2,46-2,42 (м, 2H), 2,08-2,02 (м, 2H), 1,83-1,68 (м, 3H), 1,35-1,18 (м, 6H); ESI MS m/z 480 [C27H30ClN3O3 + H]+; ВЭЖХ 98,2% (AUC), tR = 10,03 мин.
Пример 1199
1-(1-Метилпирролидин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин
Раствор трет-бутил 3-(4-нитро-1H-пиразол-1-ил)пирролидин-1-карбоксилата (1,0 г, 3,5 ммоль) в ТГФ и медленно добавляли в круглодонную колбу с LAH (0,54 г, 14 ммоль) в ТГФ при температуре 0°C. После завершения добавления реакционную смесь нагревали при температуре кипения в течение 2 час. Реакционную смесь охлаждали до температуры 0°C и гасили постепенным добавлением 0,5 мл этанола, 0,5 мл воды и 1,5 мл 3н NaOH. Полученные твердые вещества фильтровали и остаток концентрировали с получением желаемого аминопиразола в виде темной пены. ESI MS m/z 167 [C8H14N4 + H]+
Пример 1200
трет-Бутил (1R,4R)-4-(4-амино-1H-пиразол-1-ил)циклогексилкарбамат
В раствор нитропиразола (1,0 г, 8,8 ммоль), трет-бутил (1R,4R)-4-гидроксициклогексилкарбамата (1,9 г, 8,8 ммоль) и трифенилфосфина (2,1 г, 11 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли DIAD (2,9 г, 11 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 18 час. Реакционную смесь концентрировали и очищали путем флеш хроматографии с получением трет-бутил (1R,4R)-4-(4-нитро-1H-пиразол-1-ил)циклогексилкарбамата (1,1 г) в виде пены не совсем белого цвета. Пену растворяли в тетрагидрофуране (0,1 M), дегазировали азотом и помещали в аппарат Парра с Pd/C (10%, 0,1 эквив.). Аппарат Парра продували водородом (40 фунтов на кв. дюйм), и реакции давали протекать при комнатной температуре до завершения, как определяется путем ВЭЖХ анализа. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю, и фильтрат концентрировали с получением желаемого аминопиразола.
Соединения по изобретению в данной заявке, в частности, не описанные в примерах выше, были также синтезированы подобными или аналогичными способами с отсылкой к вышеуказанным примерам и тому подобное.
Далее, фармакологическая активность представительного примера, соединение (I), будут описаны, используя примеры исследования.
Примеры
Анализ киназ
Активность MELK определяли в присутствии или в отсутствие соединений, используя меченный флуоресцеин изотиоцианатом (FITC-меченный) пептид гистон H3 в качестве субстрата. Степень фосфорилирования FITC-меченного пептида гистона H3 измеряли с помощью технологии флуоресцентной поляризации на основе аффинности иммобилизованного иона металла (IMAP) (Sportsman JR, et al., Assay Drug Dev. Technol. 2: 205-14, 2004), используя IMAP FP Progressive Binding System (Molecular Devices Corporation). Исследуемые соединения растворяли в диметилсульфоксиде при 12,5 мМ, и затем серийно разбавляли так, чтобы концентрации ДМСО в исследованиях была 1%. Серийно разведенные соединения, 0,8 нг/микро-L PBK (Carna Biosciences) и 100 нм FITC-меченного пептида гистона H3 подвергали взаимодействию в реакционном буфере (20 мМ HEPES, 0,01% Tween-20, 0,3 мМ MgCl2, 2 мМ дитиотреитол, 50 микро-M ATP, pH 7,4) при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакцию останавливали добавлением трех объемов аналитического прогрессирующего связывающего раствора. Через 0,5 часов инкубации при комнатной температуре флуоресцентную поляризацию измеряли с помощью Wallac EnVision 2103 мультимеченого ридера (PerkinElmer). Значения IC50 вычисляли нелинейным выравниванием по четырем параметрам, используя SigmaPlot, версия 10.0 (Systat Software, Inc.).
Значения IC50 типичных соединений по настоящему изобретению показаны в следующей таблице 2:
Примеры
Анализ Вестерн блот
Для оценки состояния экспрессии MELK в нескольких клеточных линиях выполняли Анализ Вестерн блот, используя сырой клеточный лизат, собранный из указанных клеток. Для визуализации экспрессии использовали анти-MELK антитело (клон 31, BD Biosciences). Клеточные линии злокачественной опухоли молочной железы, BT 549, T47D и A549 в значительной степени экспрессировали MELK, хотя клеточная линия злокачественной опухоли мочевого пузыря и HT-1197 не показывали экспрессию MELK.
Примеры
Основанное на клетке испытание
Активные кандидатные ингибиторы в отношении MELK оценивали на предмет их мишень-специфической цитотоксичности, используя T47D, A549, BT-549, и для отрицательного контроля использовали клетки HT-1197. 100 микро-л суспензии клеток высеивали на 96-луночном титрационном микропланшете (ViewPlate-96FTC, PerkinElmer). Начальная концентрация клеток T47D, A549, BT-549 и HT-1197 составляла 3000 клеток/лунка, 2000 клеток/лунка и 2500 клеток/лунка, соответственно. Клеточный рост определяли, используя Cell Counting Kit-8 (DOJINDO) через 72 часа после воздействия кандидатных ингибиторов. В качестве индикатора антипролиферативной активности ингибиторов использовали IC50, и вычисляли методом серийных разведений (0, 1,5625, 3,125, 6,25, 12,5, 25, 50 и 100 микро-M). Точные значения IC50 рассчитывали, как описано ранее.
Значения IC50 типичных соединений по настоящему изобретению показаны в следующей таблице 3:
(T47D)
“>100” в таблице означает более 100 микроМ.
Значение IC50 для типичных соединений по настоящему изобретению показано в следующей таблице 4:
(мкМ) (22Rv1)
(мкМ) (T47D)
(мкМ) (HT1197)
(мкМ) (A549)
(мкМ) (DU4475)
Промышленная применимость
Настоящее изобретение относится к новому производному хинолина, обладающему ингибирующим MELK эффектом. Соединения по настоящему изобретению могут использоваться в фармацевтической композиции для ингибирования MELK. Такие фармацевтические композиции подходят для лечения или профилактики рака.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПРОИЗВОДНЫЕ 1,5-НАФТИРИДИНА И ИНГИБИТОРЫ MELK, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ | 2012 |
|
RU2645339C1 |
| АМИДЫ КОНДЕНСИРОВАННОГО ПИПЕРИДИНА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ИОННЫХ КАНАЛОВ | 2014 |
|
RU2741810C2 |
| СПИРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПИРРОЛОПИРАЗИН(ПИПЕРИДИН)АМИДЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ИОННЫХ КАНАЛОВ | 2012 |
|
RU2634900C2 |
| НОВЫЕ ФЕНИЛАМИДНЫЕ ИЛИ ПИРИДИЛАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ GPBAR1 | 2009 |
|
RU2533887C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ДИАМИНОКАРБОКСАМИДНЫЕ И ДИАМИНОКАРБОНИТРИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНОВ, ИХ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ С ИХ ПОМОЩЬЮ | 2012 |
|
RU2697712C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ТИЕНО[2,3-с]ХИНОЛИНА-4-ОНА, ПОЛЕЗНЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РВК-ЗАВИСИМОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ | 2011 |
|
RU2574398C2 |
| ГЕТЕРОАРИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ ЭТИХ СОЕДИНЕНИЙ | 2007 |
|
RU2478635C2 |
| БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВА ПРОТИВ ВИРУСОВ СЕМЕЙСТВА FLAVIVIRIDAE | 2004 |
|
RU2355687C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОКСАЗОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫХ АГЕНТОВ | 2011 |
|
RU2551354C2 |
| МОДУЛЯТОРЫ АТФ-СВЯЗЫВАЮЩИХ ТРАНСПОРТЕРОВ | 2010 |
|
RU2552353C2 |
Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению общей формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где: R1 представляет собой C1-C6 алкилсульфонил или -CO-R5, где R5 представляет собой C1-C6 алкил или С3-С5 циклоалкил; R2 представляет собой фенил, который может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей С, или -NR6AR7A, где R6A представляет собой атом водорода и R7A представляет собой -(CH2)n-R10A (где n равно целому числу от 0 до 2 и R10A представляет собой моно- или трициклический С3-С10 циклоалкил, который может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей D, фенил, который может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей Е, алифатическую гетероциклическую группу, которая выбрана из пиперидинила, пиперазинила и азабициклооктанила и может быть замещена C1-C6 алкилом, ароматическую гетероциклическую группу, которая выбрана из пиридинила, пиримидинила и пиразолила и может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей I), или R6A и R7A образуют с соседним атомом азота алифатическую гетероциклическую группу, которая выбрана из пиперидинила и пиперазинила и может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей F; R3 представляет собой C6-C10 арил, который может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей G, или ароматическую гетероциклическую группу, которая выбрана из пиридинила, пиримидинила, тиофенила, изоксазолила, пирролила и пиразолила и может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей Н; R4 представляет собой атом водорода или галоген; R представляет собой атом водорода или галоген; и R101 представляет собой атом водорода; где вышеуказанные заместители С - I представляют собой один-три заместителя, значения которых указаны в формуле изобретения. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, ингибитору MELK, агенту, моделирующему экспрессию MELK, противоопухолевому средству на основе соединения формулы (I), способу лечения и/или профилактики заболевания, которое включает сверхэкспрессию MELK, применению соединения формулы (I). Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, полезные в качестве противоопухолевого средства. 8 н. и 11 з.п. ф-лы, 4 табл., 1200 пр.
1. Соединение, представленное следующей формулой, или его фармацевтически приемлемая соль:
где
R1 представляет собой
C1-C6 алкилсульфонил или
-CO-R5,
где R5 представляет собой
C1-C6 алкил или
С3-С5 циклоалкил,
R2 представляет собой
фенил, который может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей С, или
-NR6AR7A,
где R6A представляет собой атом водорода и R7A представляет собой -(CH2)n-R10A (где n равно целому числу от 0 до 2 и R10A представляет собой моно- или трициклический С3-С10 циклоалкил, который может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей D, фенил, который может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей Е, алифатическую гетероциклическую группу, которая выбрана из пиперидинила, пиперазинила и азабициклооктанила и может быть замещена C1-C6 алкилом, ароматическую гетероциклическую группу, которая выбрана из пиридинила, пиримидинила и пиразолила и может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей I), или R6A и R7A образуют с соседним атомом азота алифатическую гетероциклическую группу, которая выбрана из пиперидинила и пиперазинила и может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей F,
R3 представляет собой
C6-C10 арил, который может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей G, или ароматическую гетероциклическую группу, которая выбрана из пиридинила, пиримидинила, тиофенила, изоксазолила, пирролила и пиразолила и может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей Н;
R4 представляет собой
атом водорода или
галоген;
R представляет собой
атом водорода или
галоген, и
R101 представляет собой
атом водорода;
где вышеуказанные заместители С - I представляют собой один-три заместителя, каждый из которых независимо выбран из следующей Группы заместителей:
Группа заместителей С: галоген, гидрокси и C1-C6 алкокси;
Группа заместителей D: гидрокси, C1-C6 алкил, C1-C6 аминоалкил, алифатический гетероциклический-(C1-C6 алкиленил) (где алифатический гетероциклический радикал выбран из пирролидинила и пиперидинила и может содержать амино, гидрокси, C1-C6 гидроксиалкил или C1-C6 алкокси в качестве заместителя), ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил) (где любой из C1-C6 алкила может содержать гидрокси или циано в качестве заместителя и где атом водорода C1-C6 алкила может быть заменен на атом дейтерия), амино, C1-C6 алкиламино, ди(C1-C6 алкил)амино, C1-C6 аминоалкилкарбониламино, ди(C1-C6 алкил)амино(C1-C6 алкиленил)карбониламино, пирролидинильная группа (где пирролидинильная группа может содержать C1-C6 алкокси в качестве заместителя) и пирролидинил-карбониламино;
Группа заместителей Е: ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил) (где C1-C6 алкиленил может содержать гидрокси в качестве заместителя), C1-C6 аминоалкил и алифатический гетероциклический-(C1-C2 алкиленил) (где алифатический гетероциклический радикал выбран из пирролидинила, морфолинила и пиперазинила и может содержать C1-C6 алкил в качестве заместителя);
Группа заместителей F: ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил), алифатический гетероциклический-(C1-C2 алкиленил) (где алифатический гетероциклический радикал выбран из пирролидинила и морфолинила) и алифатическая гетероциклическая группа, которая выбрана из пиперидинила и пиперазинила и может быть замещена C1-C6 алкилом;
Группа заместителей G: галоген, гидрокси, циано, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, трифторметокси, C1-C6 аминоалкил, ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил), (C1-C6 алкил)уреидо и бензилуреидо;
Группа заместителей Н: галоген, циано, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси и карбамоил;
Группа заместителей I: алифатическая гетероциклическая группа (где алифатическая гетероциклическая группа выбрана из пиперазинила, пирролидинила и пиперидинила и может содержать C1-C6 алкил, аминогруппу или C1-C6 алкиламино в качестве заместителя); пирролидинил-(C1-C2 алкиленил); алифатический гетероциклический-амино (где алифатический гетероциклический радикал выбран из морфолинила, пиперидинила и пирролидинила и может содержать C1-C6 алкил или амино в качестве заместителя); ди(C1-C6 алкил) амино-(C1-C6 алкиленил); ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил)окси; ди(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкиленил)амино; циклогексил (где циклогексил может содержать амино или C1-C6 аминоалкил в качестве заместителя).
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R1 представляет собой -CO-R5.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R1 представляет собой метилсульфонил.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R2 представляет собой -NR6AR7A (где R6A и R7A имеют то же значение, что описано в п.1).
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.4, где R6A представляет собой атом водорода и R7A представляет собой -(CH2)n-R10A (где n и R10A, каждый, имеют то же значение, что описано в п.1).
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.4, где R6A и R7A образуют с соседним атомом азота алифатическую гетероциклическую группу, которая выбрана из пиперидинила и пиперазинила и может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей F, описанную в п.1.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R2 представляет собой пиперидил, который может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей F, описанную в п.1, или 1-пиперазинил, который может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей F, описанную в п.1.
8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R2 представляет собой фенил, который может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей С, описанную в п.1.
9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R3 представляет собой C6-C10 арил, который может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей G, описанную в п.1, или ароматическую гетероциклическую группу, которая выбрана из пиридинила, пиримидинила, тиофенила, изоксазолила, пирролила и пиразолила и может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей Н, описанную в п.1.
10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое выбирают из:
1-(6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-((1R,4R)-4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)этанона;
2,6-дихлор-4-((4-(1R,4R)-4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-3-(метилсульфонил)хинолин-6-ил)фенола;
циклопропил(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((1s,4s)-4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)метанона;
1-(6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-((1R,4R)-4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)пропан-1-она;
1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((1R,4R)-4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)хинолин-3-ил)пропан-1-она;
1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((транс)-4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)этанона;
1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((транс)-4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)этанона;
циклопропил(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((транс)-4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)хинолин-3-ил)метанона;
(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанона;
(S)-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанона;
(R)-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)(циклопропил)метанона;
1-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)этанона;
1-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)пропан-1-она и
(S)-1-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хинолин-3-ил)пропан-1-она,
и его фармацевтически приемлемой соли.
11. Фармацевтическая композиция для применения при лечении или профилактики заболевания, которое включает сверхэкспрессию MELK, содержащая в качестве активного ингредиента эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10.
12. Ингибитор MELK, содержащий в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-10.
13. Агент, модулирующий экспрессию MELK, содержащий в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-10.
14. Противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-10.
15. Терапевтическое и/или профилактическое средство при заболевании, которое включает сверхэкспрессию MELK, содержащее в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-10.
16. Терапевтическое и/или профилактическое средство по п.15, где заболевание представляет собой злокачественную опухоль.
17. Терапевтическое и/или профилактическое средство по п.16, где злокачественная опухоль выбрана из группы, включающей злокачественную опухоль молочной железы, злокачественную опухоль легких, злокачественную опухоль мочевого пузыря, лимфому и злокачественную опухоль матки.
18. Способ лечения и/или профилактики заболевания, которое включает сверхэкспрессию MELK, в котором эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10 вводят субъекту, нуждающемуся в таком лечении.
19. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10 для получения терапевтического и/или профилактического средства при заболевании, которое включает сверхэкспрессию MELK.
| Pannala M | |||
| Очаг для массовой варки пищи, выпечки хлеба и кипячения воды | 1921 |
|
SU4A1 |
| Boschelli D.H | |||
| et al: "Synthesis and Src kinase activity of series of | |||
