СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ЗАМЕЩЕННЫХ ТИОМОРФОЛИНОВ Российский патент 2015 года по МПК C07D295/03 C07D295/33 C07D295/108 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 4-замещенных тиоморфолинов общей формулы (I):

где R=СН₃(СН₂)₂, C₆H₅, о-, р-СН₃С₆Н₄, C₄H₄OH, СН₃СО.

N-замещенные тиоморфолины могут представлять интерес как фармацевтические средства с анальгезирующей активностью [Патент РФ, №2101284 С2, Ацусуке Терада, Иосио Иизука, Казуюки Вати, Кендзи Фудзибаяси], с антагонистической активностью по отношению к тахикининовым рецепторам [Патент РФ, №237905 С2, Такахаси Масами, Яманака Такеси, Мияки Цутому], как высокоэффективные сорбенты тяжелых металлов для очистки сточных вод, экстрагенты для разделения редких, благородных и драгоценных металлов [Б.А. Трофимов, С.И. Амосова. Дивинилсульфид и его производные. Новосибирск: Наука, 1983; А.В. Свиридова, Е.Н. Прилежаева, Успехи химии, 1974, Т.43, №3, С.519].

Известные способы получения 4-замещенных тиоморфолинов базируются на реакциях тиоморфолина с различными электрофилами.

Так, взаимодействие 2-(трет-бутоксикарбониламино-)пропилового эфира метансульфоновой кислоты с 4-тиоморфолином в присутствии карбоната калия в ацетонитриле при 50°С приводит к образованию (S)-1-метил-2-тиоморфолин-4-ил-этиламина (2) [By Chen, Li et al. From U. S. Pat. Appl. Publ., 20100152203, 17 Jun 2010] по схеме:

Известен способ [By Vennerstrom, Jonathan L. et al. From PCT Int. Appl., 2009058859, 07 May 2009] получения 4-(3-хлорпропил)-тиоморфолин гидрохлорида (3) взаимодейсвием тиоморфолина с 1-хлор-3-йодпропаном в сухом ТГФ в присутствии порошкообразного Zn при комнатной температуре с выходом 19% по схеме:

Известен способ [By Estevam, Idalia H.S. and Bieber, Lothar W., Tetrahedron Letters, 44 (4), 667-670, 2003] получения 4-(3-бутенил)-тиоморфолина (4) взаимодействием 4-тиоморфолина с формальдегидом и бромпропеном в уксусной кислоте в присутствии йодида меди при комнатной температуре по схеме:

Известен способ [By Apodaka, Richard et al, From U.S. Pat. Appl. PubL, 20040002604, 01 Jan 2004] получения 4-(3-бутинил)-тиоморфолина (5) взаимодействием тиоморфолина с 3-бутин-1-ил-4-толуилсульфонатом в этаноле в присутствии карбоната калия при 80°С в течение 2 ч по схеме:

Известен способ [By Baxter, Ellen W. and Reitz, Alien B. From Organic Reactions (Hoboken, NJ, United States), 59, No pp. Given, 2002] получения 4-(1-метилпропил)-тиоморфолин-диоксида (6) взаимодействием 2-амино-бутана с сульфоксидсодержащим диальдегидом (7) в смеси растворителей CH₂Cl₂:МеОН (4:1) при температуре -60°С с последующим восстановлением цианборгидридом натрия по схеме. Выход продукта (6) составляет 26%:

Известным способом не могут быть получены 4-замещенные тиоморфолины общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по получению 4-замещенных тиоморфолинов общей формулы (1).

Предлагается новый способ селективного получения 4-замещенных тиоморфолинов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии дивинилсульфида с аминосубстратом R-NH₂ (пропиламин, анилин, о-, p-толуидин, моноэтаноламин, ацетамид) в присутствии катализатора PdCl₂-CF₃COOH-Ph₃P, взятыми в мольном соотношении дивинилсульфид:аминосубстрат (пропиламин, анилин, о-, p-толуидин, моноэтаноламин, ацетамид): PdCl₂:CF₃COOH:Ph₃P=10:10:(0.3-0.7):(1.5-3.5):(0.3-0.7), предпочтительно 10:10:0.5:2.5:0.5 в толуоле в качестве растворителя, при температуре 55-65°С и атмосферном давлении в течение 38-42 ч, предпочтительно 40 ч. Выход 4-замещенных тиоморфолинов общей формулы (1) составляет 50-78%. Реакция протекает по схеме:

где R=СН₃(СН₂)₂, С₆Н₅, о-, p-СН₃С₆Н₄, С₂Н₄ОН, СН₃СО.

4-Замещенные тиоморфолины общей формулы (1) образуются только лишь с участием дивинилсульфида и аминосубстрата (пропиламин, анилин, о-, p-толуидин, моноэтаноламин, ацетамид), взятыми в стехиометрическом соотношении 1:1. При другом соотношении исходных реагентов снижается выход 4-замещенных тиоморфолинов общей формулы (1). В присутствии других катализаторов (NiCl₂, CoCl₂, FeCl₃, ZrCl₄), а также в их отсутствие целевые продукты общей формулы (1) не образуются.

Реакции проводили при температуре 55-65°С. При температуре ниже 55°С (например, 40°С) снижается скорость реакции, и уменьшается выход продукта (1). При температуре выше 65°С (например, 100°С) снижается селективность реакции и увеличиваются энергозатраты. Опыты проводили в толуоле, т.к. в указанном растворителе хорошо растворяются исходные реагенты и целевые продукты (1).

Существенные отличия предлагаемого способа

В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются дивинилсульфид и аминосубстраты (пропиламин, анилин, о-, р-толуидин, моноэтаноламин, ацетамид), а в качестве катализатора PdCl₂-CF₃COOH-PPh₃. Способ позволяет селективно получать 4-замещенные тиоморфолины общей формулы (1). В известных способах в качестве исходных реагентов применяются тиоморфолин или сульфоксидсодержащий диальдегид, а в качестве катализатора CuI, К₂СО₃ или Zn.

Способ поясняется примерами

Пример 1. В сосуд Шлейка, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона при комнатной температуре (~20°С) помещают 5 мл толуола, 0.09 г (0.5 ммоль) PdCl₂, 0.3 мл (2.5 ммоль) CF₃COOH и 0.13 г (0.5 ммоль) PPh₃, перемешивают в течение 30 мин, добавляют 0.9 мл (10 ммоль) дивинилсульфида и 0.6 мл (10 ммоль) пропиламина, перемешивают при температуре 60°С в течение 40 ч. Из реакционной массы выделяют 4-(пропил)-тиоморфолин (1а) с выходом 64%. Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.1.

Таблица 1 Примеры получения 4-замещенных тиоморфолинов №п/п Исходный аминосубстрат R-NH₂ Соотношение R-NH₂: дивинилсульфид: PdCl₂:CF₃COOH:PPh₃, ммоль Температура, °С Время реакции, ч Выход (1), % 1 Пропиламин 10:10:0,5:2,5:0,5 60 40 64 2   10:10:0,7:3,5:0,7 60 40 78 3   10:10:0,3:1,5:0,3 60 40 50 4   10:10:0,5:2,5:0,5 65 40 69 5   10:10:0,5:2,5:0,5 55 40 60 6   10:10:0,5:2,5:0,5 60 42 65 7   10:10:0,5:2,5:0,5 60 38 61 8 Анилин 10:10:0,5:2,5:0,5 60 40 52 9 о-Толуидин 10:10:0,5:2,5:0,5 60 40 65 10 р-Толуидин 10:10:0,5:2,5:0,5 60 40 68 11 Моноэтаноламин 10:10:0,5:2,5:0,5 60 40 73 12 Ацетамид 10:10:0,5:2,5:0,5 60 40 75

Все опыты проводили в толуоле. ТСХ осуществляли на пластинах ″Sorbfie″ в системе С₆Н₆-CHCl₃-EtOAc-МеОН, 2:3:2:1.

Физико-химические и спектральные характеристики полученных соединений:

4-(Пропил)-тиоморфолин (1a)

Масло желтого цвета. R_f=0,65, n_D=1.5650

ИК-спектр, ν, см^-1: 690, 720, 1098, 1120, 1380, 1469, 1475, 3428.

ЯМР ¹Н (δ, м.д. J, Гц,): 0.91 (т, 3Н,, СН₃, J=6.8); 1.36 (м, 2Н, СН₂ (8)); 2.40 (т, 2Н, СН₂ (7), J=5.4); 2.57 (д, 4Н, СН₂ (2, 6). J=9.4); 3.24 (д, 4Н, СН₂ (3, 5), J=7.6);

ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 13.92 (С⁹); 20.57 (С⁸); 27.76 (С^2,6); 29.70 (С⁷); 54.33 (С^3,5).

Масс-спектр, m/z 144 (10) [М-Н]⁺, m/z 130 (87) [М-СН₃]⁺, m/z 116 (55) [М-СН₃СН₂]⁺, m/z 102 (34) [М-СН₂СН₂СН₃]⁺, m/z 85 (14) [М-CH₂SCH₂]⁺, m/z 60 (74) [CH₂SCH₂]⁺, m/z 43 (100) [C₃H₇]⁺. C₇H₁₅NS. М_теор=145,27.

4-(-Фенил)-тиоморфолин (1b)

Масло желтого цвета. R_f=0.71, n_D=1.6452

ИК-спектр, ν, см^-1: 690, 750, 1105, 1180, 1495, 1639.

ЯМР ¹Н (δ, м.д.б J, Гц,): 2.58 (уш.с, 4Н, СН₂ (2, 6)); 3.26 (д, 4Н, СН₂ (3, 5), J=10); 6.36 (1Н, CH_Ar,); 6.76 (2Н, CH_Ar,); 7.22 (2Н, CH_Ar,).

ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 27.84 (С^2,6); 54.44 (С^3,5); 115.02, 129.88, 130.52, 149.06 (C^Ar).

Масс-спектр, m/z 178 (32) [М-Н]⁺, m/z 119 (100) [М-CH₂NC₆H₅CH₂]⁺, m/z 102 (55) [М-NCH₂CH₂SCH₂CH₂]⁺, m/z 11 (55) [М-C₆H₄]⁺, m/z 60 (84) [CH₂SCH₂]⁺. C₁₀H₁₃NS. М_теор=179,28.

4-(о-Толуидин)-тиоморфолин (1c)

Масло желтого цвета. R_f=0,70, n_D=1.6615

ИК-спектр, ν, см^-1: 690, 750, 1105, 1180, 1479, 1495, 1639.

ЯМР ¹Н (δ, м.д., J, Гц,) 2.17 (с, 3Н,, СН₃ (13)); 2.58 (с, 4Н, СН₂ (2, 6)); 3.26 (уш.с, 4Н, СН₂ (3, 5)); 6.60 (1Н, CH_Ar,); 6.98 (1Н, CH_Ar,); 7.27 (1Н, CH_Ar,); 7.38 (1H, CH_Ar,).

Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 16.45 (СН₃); 29.79 (С^2,6); 55.16 (С^3,5); 120.39, 124.63, 128.81, 133.12, 135.06, 152.02 (C^Ar).

Масс-спектр, m/z 192 (6) [М-Н]⁺ 178 (23) [М-СН₃]⁺, m/z 105 (51) [М-CH₂CH₂SCH₂CH₂]⁺, m/z 91 (100) [М-CH₂CH₂SCH₂CH₂N]⁺, m/z 81 (55) [М-CH₃C₆H₄N]⁺. C₁₁H₁₅NS. М_теор=193,31.

4-(р-Толуидин)-тиоморфолин (1d)

Масло желтого цвета. R_f=0,69, n_D=1.6303

ИК-спектр, ν, см^-1: 690, 750, 1100, 1380, 1479, 1739.

ЯМР ¹Н (δ, м.д., J, Гц,) 2.16 (с, 3Н,, СН₃ (13)); 2.56 (т, 4Н, СН₂ (2, 6)); 3.24 (т, 4Н, СН₂ (3, 5)); 6.60 (д, 1Н, CH_Ar,); 6.98 (д, 1Н, CH_Ar,); 7.30 (т, 1Н, CH_Ar,); 7.31 (д, 1H CH_Ar,).

Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 16.45 (СН₃); 29.79 (С^2,6); 55.16 (С^3,5); 119.89-151.92 (C^Ar).

Масс-спектр, m/z 192 (10) [М-Н]⁺ 178 (23) [М-СН₃]⁺, m/z 105 (51) [М-CH₂CH₂SCH₂CH₂]⁺, m/z 91 (100) [М-CH₂CH₂SCH₂CH₂N]⁺, m/z 81 (55) [М-CH₃C₆H₄N]⁺. C₁₁H₁₅NS. М_теор=193,31.

2-(Тиоморфолин-4-ил)этанол (1e)

Масло желтого цвета. R_f=0,70. n_D=1.5601

ИК-спектр, см^-1: 695, 744, 998, 1300, 1112, 1290, 1253, 1352, 3338.

Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д., J, Гц, 20°С): 2,0 (уш.с, 2Н, СН₂ (6)); 2,079 (уш.с, 2Н, СН₂ (2)); 2,58 (уш.с, 2Н, СН₂ (5)); 2,64 (уш.с, 2Н, СН₂ (3)); 3,45 (уш.с, 2Н, СН₂ (7)); 3,79 (уш.с, 2Н, СН₂ (8)).

Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 27.31 (С^2,6); 54.53 (С^3,5); 56.06 (С⁷); 60.15 (С⁸).

Масс-спектр, m/z 146 (15) [М-Н]⁺, m/z 101 (38) [М-СН₂СН₂ОН]⁺, m/z 31 (100) [М-CH₂CH₂SCH₂CH₂NCH₂]⁺, m/z 45 (25) [М-CH₂CH₂SCH₂CH₂N]⁺, 115 (21) [М-СН₂ОН]. C₆H₁₃NSO. М_теор=147,24

4-(Ацил)-тиоморфолин (1f)

Масло желтого цвета. R_f=0,67, n_D=1.5803

ИК-спектр, см^-1: 695, 744, 1020, 1200, 1339, 1290,1700, 1745, 1405.

ЯМР ¹Н (δ, м.д., J, Гц,) 2.06 (с, 3Н,, СН₃ (9)); 2.83 (с, 4Н, СН₂ (2, 6)); 3.72 (m, 4Н, СН₂ (3,5), J=8.4).

Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 21.92 (СН₃); 28.04 (С^2,6); 47.80 (С³); 51.03 (С⁵) 169.06 (С⁷).

Масс-спектр, m/z 144 (17) [М-Н]⁺ , m/z 130 (42) [М-СН₃]⁺, m/z 102 (100) [М-СН₃СО] ⁺, m/z 98 (25) [М-CH₂CH₂SCH₂CH₂]⁺, m/z 47 (37) [М-CH₂NCOCH₃]⁺, m/z 43 (17) [M-NCH₂CH₂SCH₂CH₂]⁺. C₆H₁₁NSO. M_теор=145,22.

Изобретение относится к способу получения N-замещенных тиоморфолинов формулы (I), в котором дивинилсульфид подвергается взаимодействию с аминосубстратом (пропиламин, анилин, о-, р-толуидин, моноэтаноламин, ацетамид) в присутствии катализатора PdCl₂-CF₃COOH-PPh₃ при мольном соотношении дивинилсульфид : аминосубстрат : PdCl₂ : CF₃COOH : PPh₃ = 10 : 10: (0.3-0.7) : (1.5-3.5) : (0.3-0.7), при температуре 55-65°С и атмосферном давлении в течении 38-42 ч в толуоле. Технический результат - получение соединений формулы (I) из дивинилсульфида с высоким выходом в одну стадию. В общей формуле (I) R=СН₃(СН₂)₂, С₆Н₅, о-, p-СН₃С₆Н₄, С₂Н₄ОН, СН₃СО. 1 табл., 1 пр.

Способ получения 4-замещенных тиоморфолинов общей формулы (I):

где R=СН₃(СН₂)₂, С₆Н₅, о-, p-СН₃С₆Н₄, С₂Н₄ОН, СН₃СО,
отличающийся тем, что дивинилсульфид подвергается взаимодействию с аминосубстратом R-NH₂ [R = указанные выше] в присутствии катализатора РdСl₂-СF₃СООН-РРh₃ при мольном соотношении дивинилсульфид:аминосубстрат:РdСl₂:СF₃СООН:РРh₃=10:10:(0.3-0.7):(1.5-3.5):(0.3-0.7), при 55-65°С и атмосферном давлении в течение 38-42 ч.