ЗАМЕЩЕННЫЕ [1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-7-ИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PDE2 Российский патент 2018 года по МПК C07D487/04 A61K31/519 A61P25/00 

Область техники

Настоящее изобретение относится к некоторым замещенным [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинильным соединениям и производным таких соединений; содержащим их фармацевтическим композициям; способам их получения и их применению в различных способах, включая ингибирование фосфодиэстеразы 2 (PDE2), и к лечению одного или более расстройств, включая неврологические расстройства, психотические расстройства, деменцию и другие состояния и заболевания, связанные с PDE2.

Описание соответствующей технологии

Фосфодиэстеразы (PDEs) млекопитающих представляют собой группу тесно связанных ферментов, которую подразделяют на 11 семейств (PDE1-11) на основании субстратной специфичности, чувствительности к ингибиторам и, с недавнего времени, на основании гомологии последовательностей. Указанные 11 семейств кодируются 21 геном с обеспечением нескольких семейств с множеством членов. Все PDEs млекопитающих содержат каталитический домен, расположенный в СООН-концевой части белка. В GAF-содержащих PDEs один или оба GAFs могут обеспечить димеризационные контакты. Кроме того, один из GAFs в каждом из белков обеспечивает аллостерическое связывание с цГМФ (PDE2, PDE5, PDE6, PDE11), аллостерическое связывание с цАМФ (PDE10) и регуляцию функций каталитического сайта (PDE2, PDE5, PDE6). Остальные семейства PDEs имеют уникальные комплементы различных субдоменов (UCR, NHR, PAS, мембранные ассоциации), которые способствуют регуляции активности. PDEs 1, 2, 3 и 4 экспрессированы во многих тканях, а остальные имеют более ограниченное распространение. Гомология между семействами предполагает, что возможно разработать селективные ингибиторы для каждого из подтипов. Многочисленные исследования выделили роль PDEs в целом в модулировании путей внутриклеточной передачи сигналов, которые регулируют большое количество физиологических процессов, включая процессы, лежащие в основе нейрональной пластичности, познавательной способности и памяти (Menniti et al., 2006, Nat Rev Drug Discov. 5, 660-670). В частности, PDEs играют важную роль в путях внутриклеточной сигнальной трансдукции, в которых задействованы вторичные мессенджеры, цАМФ и цГМФ (фосфодиэстеразы 2 и 10 инактивируют как цАМФ, так и цГМФ). Эти циклические нуклеотиды функционируют как универсальные внутриклеточные сигнальные молекулы во всех клетках млекопитающих. Ферменты PDE гидролизуют цАМФ и цГМФ путем расщепления фосфодиэфирных связей с образованием соответствующих монофосфатов (Bender and Beavo, Pharmacol. Rev., 2006, 58 (3), 488-520). Фосфодиэстеразные активности модулируются в сочетании с аденилилциклазной (АЦ) и гуанилилциклазной (ГЦ) активностями посредством прямых эффекторов и путей обратной связи, что обеспечивает поддержание уровней цАМФ и цГМФ в пределах оптимальных диапазонов для обеспечения способности отвечать на сигналы. Возможность модуляции концентрации циклических нуклеотидов внутри клеток посредством внеклеточных сигналов обеспечивает ответ клеток на внеклеточные стимулирующие факторы через границу клеточной мембраны.

Сигнальные каскады с участием циклических нуклеотидов были адаптированы для обеспечения ответа на хозяина систем трансдукции, включая сопряженные с G-белком рецепторы (GPCRs, англ.: G-protein coupled receptors) и ионные каналы, управляемые посредством напряжения и лигандов. Циклические нуклеотиды передают свой сигнал в клетке через вариант третичных элементов. Наиболее хорошо описанными из них являются цАМФ-зависимая протеинкиназа (РКА) и цГМФ-зависимая протеинкиназа (PKG). Связывание циклического нуклеотида с каждым ферментом обеспечивает фосфорилирование ферментов, находящихся далее по каскаду (downstream enzymes), и белков, функционирующих в качестве эффекторов или дополнительных элементов в сигнальном каскаде. Важное значение в формировании памяти имеет активация РКА посредством цАМФ, при этом РКА фосфорилирует белок, связывающий элемент, обеспечивающий ответ на цАМФ (CREB, англ. cAMP response element-binding protein). pCREB представляет собой активируемый фактор транскрипции, который связывается со специфическими локусами ДНК и инициирует транскрипцию множества генов, вовлеченных в нейрональную пластичность. В исследованиях как in vitro, так и in vivo была показана связь изменения концентраций циклических нуклеотидов с биохимическими и физиологическими процессами, связанными с познавательной функцией (Kelly and Brandon, Progress in Brain Research, 2009, 179, 67-73; Schmidt, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 222-230). Интенсивность сигналов и уровни соответствующей активности в синапсе являются установленными переменными, которые могут приводить к усилению (потенциации) передачи сигнала в конкретном синапсе. Долговременная потенциация (ДВП) является наиболее хорошо описанным из указанных процессов и, как известно, модулируется сигнальными каскадами как цАМФ, так и цГМФ.

Показано, что ингибиторы PDE2 усиливают долговременную потенциацию синаптической передачи и улучшают запоминание и консолидацию в тестах на распознавание объекта и социальное распознавание на крысах. Также было показано, что ингибиторы PDE2 демонстрируют активность в тесте принудительного плавания и моделях с камерами света/темноты, демонстрируют эффекты, подобные анксиолитическим в тестах с приподнятым крестообразным лабиринтом, платформой с отверстиями и тесте «открытое поле», а также предотвращают вызванные стрессом изменения в апоптозе и поведении (Boess et al., Neuropharmacology, 2004, 47 (7) 1081-92; Masood et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009, 331, 690-699). Кроме того, сообщается, что селективный ингибитор PDE2 является эффективным в тесте на распознавание нового объекта, тесте на социальное распознавание и Т-образном лабиринте, модели оперативной памяти на животных (Rutten et al., Eur. J. Neurosci., 2007, 558 (1-3), 107-112). Более того, ингибиторы PDE2 оказались ценными для уменьшения тревоги, вызванной окислительным стрессом, что является основанием для их применения при лечении тревоги при психических расстройствах и нейродегенеративных нарушениях, вызванных окислительным стрессом, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рассеянный склероз (Masood et al., J. Pharmacol. Exp.Ther., 2008, 326, 369-379).

Такие наблюдения подчеркивают интерес к ингибированию PDEs, включая PDE2, как терапевтической мишени для различных расстройств и при усилении когнитивных функций. Имеются сообщения о различных ингибиторах фермента PDE2, представляющих собой малые молекулы, примерами которых являются замещенные триазолопиразины (Н. Lundbeck A/S, публикация международной патентной заявки WO 2013/034755, 14 марта 2013 г., и публикация международной патентной заявки WO 2013/034758, 14 марта 2013 г.), пиридиновые соединения (Н. Lundbeck A/S, публикация международной патентной заявки WO 2013/034761, 14 марта 2013 г.), 1-арил-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалины (Janssen Pharmaceutica NV, публикация международной патентной заявки WO 2013/000924, 3 января 2013 г.), пиразолопиримидины (Pfizer Inc., публикация международной патентной заявки WO 2012/168817, 13 декабря 2012 г.), имидазо[5,1-f][1,2,4]триазины (Pfizer Inc., патент США 8598155, 23 августа 2012 г.), (1,2,4)триазоло[4,3-а]хиноксалины (Boehringer Ingelheim International GmbH, публикация международной патентной заявки WO 2012/104293, 9 августа 2012 г.), хинолиноны (Merck Sharp & Dohme Corp., публикация международной патентной заявки WO 2011/011312, 27 января 2011 г.), имидазо[5,1-с][1,2,4]бензотриазины (Biotie Therapies GmbH, публикация международной патентной заявки WO2010/054260, 14 мая 2010 г.), триазины (Biotie Therapies GmbH, публикация международной патентной заявки WO2010/054253,14 мая 2010 г.), триазолофталазины (Altana Pharma AG, патент США 8106047, 13 июля 2006 г.; патент США 7671050, 13 июля, 2006 г.; патент США 7851472, 9 марта 2006 г.), бензо[1,4]диазепин-2-оны (Neuro3d, патент США 7410963, 29 июня 2005 г.), оксиндолы (Pfizer Products Inc., публикация международной патентной заявки WO 2005/041957, 12 мая 2005 г.) и имидазотриазиноны (Bayer AG, патент США 6573263, 27 июня 2002 г., и европейский патент 1363912, 5 сентября 2002 г.).

Тем не менее, сохраняется потребность в сильных ингибиторах PDE2 с желаемыми фармацевтическими свойствами, такими как активность (potency), воздействие (exposure), селективность и профиль побочных эффектов. Настоящее изобретение относится к удовлетворению этих и других потребностей данной области техники путем раскрытия замещенных [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ильных соединений в качестве сильных и хорошо переносимых ингибиторов PDE2.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен химический объект формулы (I):

где

X представляет собой -CH₂- или -O-;

Y представляет собой -CH₂- или -CF₂-;

Z представляет собой -CH₂-или -C(=O)-;

R¹ представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из:

(а) фенила, незамещенного или замещенного одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью членами R^a;

где каждый из R^a независимо выбран из группы, состоящей из -H, -галогена, -C_1-6алкила,-C_1-6галогеналкила, -C_1-6алкокси, -C_1-6галогеналкокси, -CN, -N(C_1-6алкил)₂, -SF₅, -С_3-6циклоалкила, -пирролидина, -морфолина, -пиперидина, -пиразола, -фурана, -имидазола, -тиофена, -тиазола, -пиридина и -фенила, где фенил незамещен или замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью членами R^b;

где каждый R^b независимо выбран из группы, состоящей из -H, -Cl и -F; или необязательно два соседних члена R^a объединены с образованием кольца, и каждый из них необязательно незамещен или замещен одним или более членами, независимо выбранными из -H, -галогена, -C_1-6алкила или -C_1-6алкокси;

(b) моноциклического или бициклического гетероароматического кольца, каждое из которых незамещено или замещено одним, двумя, тремя или четырьмя членами R^c;

где каждый R^c независимо выбран из группы, состоящей из -H, -галогена, -C_1-6алкила, -C_1-4галогеналкила, -C_1-4алкокси, -N(С_1-6алкил)₂, -(C_1-6алкил)циклоалкила, -циклопропила, -морфолина, -пирролидина, -4-хлорфенокси и -фенила, необязательно незамещенного или замещенного -галогеном, -C_1-6алкилом или -C_1-4алкокси; и

(c) гетероциклоалкильного кольца, необязательно незамещенного или замещенного одним или более -H, -F или -OCH₃; и

R₂ представляет собой -C_1-6алкил, необязательно замещенный пятью фторами.

В одном из аспектов химический объект выбран из группы, состоящей из соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых пролекарств соединений формулы (I) и фармацевтически приемлемых метаболитов соединений формулы (I). В конкретном аспекте химический объект представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы (I) представляет собой соединение, выбранное из соединений, описанных или приведенных в качестве примера ниже в подробном описании.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции для лечения заболевания, расстройства или медицинского состояния, опосредованного активностью PDE2, содержащие эффективное количество по меньшей мере одного химического объекта, выбранного из соединений формулы (1), фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых пролекарств соединений формулы (I) и фармацевтически активных метаболитов формулы (I).

Фармацевтические композиции согласно вариантам реализации настоящего изобретения может дополнительно содержать одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения субъекта, страдающего от заболевания, расстройства или медицинского состояния, опосредованного активностью PDE2, или имеющего в качестве диагноза заболевание, расстройство или медицинское состояние, опосредованное активностью PDE2, где указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного химического объекта, выбранного из соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых пролекарств соединений формулы (I) и фармацевтически активных метаболитов соединений формулы (I). Дополнительные варианты реализации способов лечения представлены в подробном описании.

Химические объекты соединений формулы (I) являются подходящими для применения в широком спектре способов. Изотопно-меченные соединения и пролекарства могут быть применены в исследованиях метаболизма и кинетики реакций, методиках детектирования и визуализации и лечении с применением излучения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения химические объекты могут быть применены для ингибирования PDE2, в частности; для лечения расстройства, опосредованного PDE2, в частности; повышения нейрональной пластичности; для лечения неврологических расстройств, включая нейродегенеративные нарушения, когнитивные нарушения и когнитивную недостаточность, связанную с расстройствами центральной нервной системы (ЦНС); для усиления нейропротекции и нейровосстановления; и для лечения расстройств периферической системы, включая инфекционные, гематологические, сердечно-сосудистые, гастроэнтерологические и дерматологические заболевания. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения химические объекты также являются подходящими для применения в качестве усиливающих агентов для усиления эффективности обучения когнитивным и двигательным навыкам, включая протокол обучения навыкам животных. Варианты реализации настоящего изобретения могут дополнительно относиться к общим и частным вариантам реализации, определенным соответственно, и посредством независимых и зависимых пунктов формулы изобретения, прилагаемых к настоящему описанию, которые включены в настоящее описание посредством ссылки.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Настоящее изобретение может быть более полно описано со ссылкой на следующее описание, включая примеры. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют то же значение, которое обычно предполагает средний специалист в данной области техники. Несмотря на то, что при реализации настоящего изобретения на практике или его тестировании могут быть использованы способы и материалы, похожие или эквивалентные способам и материалам, описанным в настоящем документе, подходящие методы и материалы описаны в настоящем документе. Кроме того, материалы, способы и примеры являются исключительно иллюстративными и не предназначены для ограничения.

Для краткости все публикации, включая патентные заявки, патенты и другие публикации, упомянутые в настоящем описании, полностью включены в настоящее описание посредством ссылки. Цитирование любой такой публикации, тем не менее, не стоит рассматривать как признание того, что она является частью уровня техники по отношению к настоящему изобретению.

Сокращения

Настоящее описание включает различные сокращения, значения которых перечислены в следующей таблице:

Термины и определения

Подзаголовки, такие как «Общие сведения», «Химия», «Композиции», «Составы» и т.п., в данном разделе, а также в других разделах настоящей заявки используются исключительно для удобства ссылок и не предназначены для ограничения.

Общие сведения

В контексте настоящего описания термин «примерно» или «приблизительно» означает нахождение конкретного значения в пределах приемлемого диапазона, определенного специалистом в данной области техники, может частично зависеть от того, как это значение измеряется или определяется, например, может зависеть от ограничений системы или методики измерений. Например, «примерно» может означать диапазон вплоть до 20%, вплоть до 10%, вплоть до 5% или вплоть до 1% или менее в любую сторону от заданного значения. В качестве альтернативы, в отношении биологических систем или процессов термин «примерно» может означать отклонение на порядок величины, в 5 раз или в 2 раза в любую сторону от заданного значения. Числовые значения количества, приведенные в настоящем описании, являются приблизительными, если не указано иное, и подразумевают возможность наличия термина «примерно» или «приблизительно», даже если такой термин явно не указан.

Для обеспечения более подробного описания некоторые количественные выражения, приведенные в настоящем описании, не предваряются термином «примерно». Понятно, что вне зависимости от того, используется ли конкретно термин «примерно» или нет, предполагается, что каждое количество, приведенное в настоящем описании, относится к конкретному заданному количеству, а также относится к приближению такого заданного количества, которое рациональным образом предполагается на основании знаний среднего специалиста в данной области техники, включая эквиваленты и приближения, связанные с условиями эксперимента и/или измерения такого заданного значения. Во всех случаях, когда выход представлен в виде процента, такой выход относится к массе объекта, для которого представлен выход, по отношению к максимальному количеству того же объекта, которое может быть получено в конкретных стехиометрических условиях. Концентрации, приведенные в процентах, относятся к массовым отношениям, если не указано иное.

В контексте настоящего описания предполагается, что неопределенные и определенные формы единственного числа означают как формы единственного числа, так и формы множественного числа, если явным образом не указано иное. Таким образом неопределенные и определенные формы единственного числа (и их грамматические вариации в соответствующих случаях) относятся к одному или более.

Несмотря на то, что предметы обсуждения, элементы или компоненты согласно настоящему изобретению могут быть описаны или заявлены в единственном числе, подразумевается, что формы множественного числа находятся в их рамках, если явным образом не указано ограничение формой множественного числа.

Термины «содержащий» и «включающий» используются в настоящем описании в их открытом неограничивающем смысле. Другие термины и фразы, используемые в настоящем документе и их вариации, если явным образом не указано иное, следует понимать как открытые, а не ограничивающие. В качестве примеров вышеизложенного: термин «пример» используется для представления иллюстративных случаев предмета обсуждения, неисчерпывающего или неограничивающего их списка; прилагательные, такие как «обычный», «традиционный», «нормальный», «критериальный», «известный» и термины, имеющие аналогичное значение, не следует понимать, как ограничивающие описываемый предмет заданным периодом времени или предметом, доступным в заданное время, а наоборот, их следует понимать как включающие обычные, традиционные, нормальные или критериальные технологии, которые могут быть доступны или известны в настоящее время или в любое время в будущем. Аналогичным образом, когда документ относится к технологиям, которые были бы очевидны или известны среднему специалисту в данной области, такие технологии включают технологии, очевидные или известные специалисту в настоящее время или любое время в будущем.

Наличие расширяющих слов и фраз, таких как «один или более», «по меньшей мере», «но не ограничиваясь ими» или других подобных фраз, в некоторых случаях не должно быть истолковано таким образом, что они означают, что в случаях, когда такие расширяющие фразы могут отсутствовать, предполагается или требуется более узкий смысл. Специалисту в данной области техники после прочтения данного документа станет очевидно, что проиллюстрированные варианты реализации и их различные альтернативы могут быть осуществлены без ограничения проиллюстрированными примерами.

Химия

Термин «алкил» относится к полностью насыщенной алифатической углеводородной группе. Алкильный фрагмент может представлять собой алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 12 атомов углерода в цепи. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил (Me, который может быть также структурно изображен символом «»), этил (Et), н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутип, трет-бутил (tBu), пентил, изопентил, трет-пептип, гексил, изогексил, и группы, которые с точки зрения специалиста в данной области техники и принципов, представленных в настоящем описании, считались бы эквивалентными любому из вышеизложенных примеров. Алкильные группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, включая, но не ограничиваясь ими, гидроксил, алкокси, тиоалкокси, амино и аминоалкил.

Термин «алкенил» относится к необязательно замещенным ненасыщенным алифатическим фрагментам, содержащим по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, и включает Е- и Z-изомеры указанного алкенильного фрагмента. Примеры алкенильных радикалов включают этенил, пропенил, бутенил, 1,4-бутадиенил, циклопентенил, циклогексенил и тому подобное.

Термин «алкинил» относится к необязательно замещенным ненасыщенным алифатическим фрагментам, содержащим по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод и включает алкинильные группы с неразветвленной и разветвленной цепью. Примеры алкинильных радикалов включают этинил, пропинил, бутинил и тому подобное.

Термин «галогеналкил» относится к алкильной группе с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 12 атомов углерода в цепи, в которой атомы водорода необязательно замещены галогенами. Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются ими, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CH₂CF₃, -CH₂CHF₂, -CH₂CH₂F, -CH₂CH₂Cl, -CH₂CF₂CF₃ и другие группы, которые с точки зрения специалиста в данной области техники и принципов, представленных в настоящем описании, считались бы эквивалентными любому из вышеизложенных примеров.

Термин «алкокси» включает алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью с атомом кислорода, связывающим алкильную группу с остальной молекулой. Алкокси включает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, пентокси и т.д. «Аминоалкил», «тиоалкил» и «сульфонилалкил» являются аналогами алкокси, но в них атом кислорода на конце алкокси заменен, соответственно, NH (или NR), S и SO₂.

Термин «галогеналкокси» относится к алкоксигруппам, в которых необязательно атомы водорода заменены галогенами. Примеры галогеналкокси группы включают, но не ограничиваются ими, -OCF₃, -OCH₂CF₃, -OCH₂CHF₂, -OCH₂CH₂Cl, -OCH₂CF₂CF₃, -OCH(CH₃)CHF₃ и другие группы, которые с точки зрения специалиста в данной области техники и принципов, представленных в настоящем описании, считались бы эквивалентными любому из вышеизложенных примеров.

Термин «амино» относится к группе -NH₂.

Термин «алкиламино» относится к группе -NRR', где R и R' независимо выбраны из водорода (однако оба R и R' не могут представлять собой водород), алкильных и арильных групп; или R и R' могут совместно образовывать циклическую кольцевую систему. Примеры аминогрупп включают, но не ограничиваются ими, -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, -NФенил(CH₃), -NHФенил, -N(CH₂CH₃)(CH₃) и тому подобное.

Термин «циано» относится к группе -CN.

Термин «арил» относится к моноциклическому или конденсированному или спирополициклическому ароматическому карбоциклу (кольцевой структуре, содержащей в кольце атомы, все из которых представляют собой атомы углерода), содержащему от 3 до 12 атомов в кольце на одно кольцо (атомы углерода в арильных группах находятся в sр2-гибридизации). Иллюстративные примеры арильных групп включают следующие фрагменты:

и тому подобное.

Термин «арилокси» относится к группе, имеющей формулу -O-R, где R представляет собой арильную группу.

Термин «циклоалкил» относится к насыщенному или частично насыщенному карбоциклу, такому как моноциклический, конденсированный полициклический, моноциклический с мостиковой связью, полициклический с мостиковой связью, спироциклический или спирополициклический карбоцикл, содержащий от 3 до 12 атомов в кольце на один карбоцикл. В том случае когда термин «циклоалкил» охарактеризован конкретной характеристикой, такой как моноциклический, конденсированный полициклический, полициклический с мостиковой связью, спироциклический и спирополициклический, такой термин «циклоалкил» относится к таким образом охарактеризованному карбоциклу. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают следующие объекты в форме подходящим образом присоединенных фрагментов:

и .

«Гетероциклоалкил» относится к моноциклической, или конденсированной, содержащей мостиковую связь, или спирополициклической кольцевой структуре, которая является насыщенной или частично насыщенной и содержит от 3 до 12 атомов, выбранных из атомов углерода, в кольце на одну кольцевую структуру и вплоть до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Кольцевая структура может необязательно содержать вплоть до двух оксогрупп при атомах углерода или серы из кольца. Иллюстративные объекты в форме подходящим образом присоединенных фрагментов включают:

и .

Термин «гетероарил» относится к моноциклическому, конденсированному бициклическому или конденсированному полициклическому ароматическому гетероциклу (кольцевой структуре, содержащей кольцевые атомы, выбранные из атомов углерода и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы), содержащему от 3 до 12 атомов в кольце на один гетероцикл. Иллюстративные примеры гетероарильных групп включают следующие объекты в форме подходящим образом присоединенных фрагментов:

и .

Специалист в данной области техники поймет, что виды циклоалкильных, гетероциклоалкильных и гетероарильных групп, перечисленные или проиллюстрированные выше, не являются исчерпывающими и что дополнительные виды, находящиеся в рамках данных определенных терминов, также могут быть выбраны.

Термин «галоген» означает хлор, фтор, бром или йод. Термин «гало» означает хлор, фтор, бром или йод.

Термин «гетероатом» в контексте настоящего описания относится, например, к O (кислороду), S (сере) или N (азоту).

Термин «замещенный» означает, что указанная группа или фрагмент содержит один или более заместителей. В том случае, когда термин «замещенный» используется для описания структурной системы, если не указано иное, замещение означает наличие заместителя в любом положении в системе, которое допускает валентность. Термин «незамещенный» означает, что указанная группа не содержит заместителей.

Формулы

Предполагается, что любая формула, приведенная в настоящем описании, отображает соединения, имеющие структуры, изображенные данной структурной формулой, а также некоторые вариации или формы. В частности, соединения любой из формул, приведенных в настоящем описании, могут содержать асимметрические центры и поэтому существовать в различных энантиомерных формах. Все оптические изомеры и стереоизомеры соединений общей формулы и их смеси считаются входящими в объем этой формулы. Таким образом, предполагается, что любая формула, приведенная в настоящем описании, отображает рацемат, одну или более энантиомерных форм, одну или более диастереомерных форм, одну или более атропизомерных форм и их смеси. Кроме того, некоторые структуры могут существовать в виде геометрических изомеров (то есть цис- и /транс-изомеров), таких как таутомеры или таких как атропизомеры.

Символы «» и «» используются для обозначения одного и того же пространственного расположения в химических структурах, представленных в настоящем описании. Аналогичным образом, символы и используются для обозначения одного и того же пространственного расположения в химических структурах, представленных в настоящем описании.

Соединения

В контексте настоящего описания «соединение» относится к любому из: (а) конкретно указанной формы такого соединения; и (b) любой из форм такого соединения в среде, в которой указанное соединение рассматривается при его указании. Например, ссылка в настоящем описании на соединение, такое как R-COOH, включает ссылку на любой из, например, R-COOH(тв.), R-COOH(pacтв.) и R-COO-(pacтв.). В данном примере R-COOH(тв.) относится к соединению в виде твердого вещества, как это может быть, например, в таблетке или некоторых других твердых фармацевтических композиций и препаратах; R-COOH(раств.) относится к недиссоциированной форме соединения в растворителе; и R-COO-(раств.) относится к диссоциированной форме соединения в растворителе, такой как диссоциированная форма соединения в водной среде, вне зависимости от того, получена ли такая диссоциированная форма из R-СООН, из его соли или из любого другого объекта, из которого при диссоциации в рассматриваемой среде получается R-COO-.

В контексте настоящего описания термин «химический объект» одновременно относится к соединению и производным соединения, включая соли, хелаты, сольваты, конформеры, нековалентные комплексы, метаболиты и пролекарства.

В одном из аспектов химический объект выбран из группы, состоящей из соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых пролекарств соединений формулы (I) и фармацевтически приемлемых метаболитов соединений формулы (I).

В другом примере выражение, такое как «подвергание объекта действию соединения формулы R-СООН», относится к подверганию такого объекта действию формы или форм соединения R-СООН, которые существуют в среде, в которой происходит такое подвергание действию. В еще одном примере выражение, такое как «подвергание объекта реакции с соединением формулы R-СООН», относится к подверганию реакции (а) такого объекта в соответствующей с точки зрения химии форме или формах такого объекта, которые существуют в среде, в которой происходит такое подвергание реакции, с (b) соответствующей с точки зрения химии формой или формами соединения R-СООН, которые существуют в среде, в которой происходит такое подвергание реакции. В связи с этим, если такой объект находится, например, в водной среде, предполагается, что соединение R-СООН находится в той же среде, и поэтому объект подвергают воздействию соединений, таких как R-СООH(водн.) и/или R-COO-(водн.), где индекс «(водн.)» означает «водный» согласно своему традиционному значению в химии и биохимии. Функциональная группа карбоновой кислоты выбрана из примеров согласно номенклатуре; однако не подразумевается, что этот выбор является ограничением, а только является иллюстрацией. Предполагается, что аналогичные примеры могут быть представлены в отношении других функциональных групп, включая, но не ограничиваясь ими, гидроксил, основные азотсодержащие группы, такие как в аминах, и любые другие группы, которые взаимодействуют или преобразуются согласно известным принципам в среде, которая содержит соединение. Такие взаимодействия и преобразования включают, но не ограничиваются ими, диссоциацию, ассоциацию, таутомерию, сольволиз, включая гидролиз, сольватацию, включая гидратацию, протонирование и депротонирование. Дополнительные примеры в отношении этого в настоящем описании не приведены, поскольку указанные взаимодействия и преобразования в заданной среде известны среднему специалисту в данной области техники.

В другом примере «цвиттерионное» соединение включено в настоящее описание путем указания соединения, для которого известно, что оно образует цвиттерион, даже если такое соединение в своей цвиттерионной форме специально не указано. Термины, такие как «цвиттерион», «цвиттерионы» и их синонимы-цвиттерионное (-ые) соединение (-я)-представляют собой стандартные термины согласно IUPAC, которые хорошо известны и являются частью стандартных наборов определенных научных терминов. В связи с этим термину «цвиттерион» в словаре Chemical Entities of Biological Interest (ChEBI) присвоен идентификационный номер CHEBI: 27369. Как известно, цвиттерион или цвиттерионное соединение представляет собой нейтральное соединение, которое имеет формальные единичные заряды на противоположных знаков. Иногда эти соединения называют термином «внутренние соли». В других источниках эти соединения называют «диполярными ионами», хотя последний термин считается в других источниках неверным. В качестве конкретного примера аминоэтановая кислота (аминокислота глицин) имеет формулу H₂NCH₂COOH и существует в некоторых средах (в данном случае в нейтральной среде) в форме цвиттериона + H₃NCH₂COO-. Цвиттерионы, цвиттерионные соединения, внутренние соли и диполярные ионы в их известном и устоявшемся значении находятся в рамках объема настоящего изобретения, как в любом случае было бы очевидно среднему специалисту в данной области техники. Поскольку нет необходимости указывать каждый и любой вариант реализации, который может быть установлен средним специалистом в данной области техники, структуры цвиттерионных соединений, которые относятся к соединениям согласно настоящему изобретению, специально в настоящем описании не приведены. Однако они являются частью вариантов реализации настоящего изобретения. Дополнительные примеры в отношении этого в настоящем описании не приведены, поскольку указанные взаимодействия и преобразования в заданной среде, которые позволяют получить различные формы заданного соединения, известны среднему специалисту в данной области техники.

В описанных соединениях могут присутствовать изотопы. Каждый химический элемент, присутствующий в соединениях, конкретно или в общем виде описанных в настоящем описании, может включать изотоп данного элемента. Предполагается, что любая формула, приведенная в настоящем описании, отражает немеченые формы, а также изотопно-меченные формы соединений. Изотопно-меченные соединения имеют структуры, изображенные в виде формул, приведенных в настоящем описании, за исключением того, что один или более атомов заменены атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения согласно настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, такие как ²Н, ³Н, ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹Р, ³²Р, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl и ¹²⁵I соответственно.

При упоминании любой из формул, приведенных в настоящем описании, не предполагается, что выбор конкретного фрагмента из списка их возможных видов для конкретной переменной будет определять тот же выбор видов данной переменной, когда она встречается в другом месте. Иными словами, если переменная встречается более одного раза, выбор ее видов из конкретного списка не зависит от выбора видов той же переменной в другой месте в формуле, если не указано иное.

В качестве первого примера следующей терминологии, если заместитель S¹_пример представляет собой один из S₁ и S₂, и заместитель S²_пример представляет собой один из S₃ и S₄, эти обозначения относятся к вариантам реализации настоящего изобретения согласно выборам S¹_пример представляет собой S₁ и S²_пример представляет собой S₃; S¹_пример представляет собой S₁ и S²_пример представляет собой S₄; S¹_пример представляет собой S₂ и S²_пример представляет собой S₃; S¹_пример представляет собой S₂ и S²_пример представляет собой S₄; и эквивалентам любого из таких выборов. Более краткое указание «S¹_пример представляет собой один из S₁ и S₂» и «S²_пример представляет собой один из S₃ и S₄» соответственно используется в настоящем описания для краткости, а не для ограничения. Вышеуказанный первый пример терминологии, касающейся заместителей, приведенный с использованием общих терминов, предназначен для иллюстрации различных обозначений заместителей, описанных в настоящем документе. Вышеуказанное положение, приведенное в настоящем описании для заместителей, распространяется, в тех случаях, когда это применимо, на такие члены как R¹, R², R^a, R^b, R^c, R^d, X, Y и Z и любые другие приведенные в общем виде символы заместителей, используемые в настоящем описании.

Кроме того, если для любого члена или заместителя приведено более одного обозначения, варианты реализации настоящего изобретения включают различные группировки, которые могут быть получены из перечисленных обозначений, взятых независимо, и их эквивалентов. В качестве второго примера терминологии, касающейся заместителей, если в настоящем документе описано, что заместитель S_пример представляет собой один из S₁, S₂ и S₃, данный список относится к вариантам реализации настоящего изобретения, для которых S_пример представляет собой S₁; например представляет собой S₂; S_пример представляет собой S₃; S_пример представляет собой один из S₁ и S₂; S_пример представляет собой один из S₁ и S₃; S_пример представляет собой один из S₂ и S₃; S_пример представляет собой один из S₁, S₂ и S₃; и S_пример представляет собой эквивалент любого из этих выбранных значений. Более краткое указание «S_пример представляет собой один из S₁, S₂ и S₃» соответственно используется в настоящем описания для краткости, а не для ограничения. Вышеуказанный второй пример терминологии, касающейся заместителей, приведенный с использованием общих терминов, предназначен для иллюстрации различных обозначений заместителей, описанных в настоящем документе. Вышеуказанное положение, приведенное в настоящем описании для заместителей, распространяется, в тех случаях, когда это применимо, на такие члены как R¹, R², R^a, R^b, R^c, R^d, X, Y и Z и любые другие приведенные в общем виде символы заместителей, используемые в настоящем описании.

Предполагается, что обозначение «C_i-j», где j>i, при использовании в настоящем описании в отношении класса заместителей относится к вариантам реализации настоящего изобретения, в которых независимо реализовано каждое и любое количество углеродных членов от i до j, включая i и j. Например, термин С_1-3 независимо относится к вариантам реализации, которые содержат один углеродный член (C₁), вариантам реализации, которые содержат два углеродных члена (C₂) и вариантам реализации, которые содержат три углеродных члена (C₃).

Термин C_n-mалкил относится к алифатической цепи, неразветвленной или разветвленной, с общим количеством атомов углерода N в цепи, удовлетворяющим условию n≤N≤m, где m>n.

Предполагается, что любой дизаместитель, указанный в настоящем описании, включает различные возможности присоединения, если допустимо более одной из таких возможностей. Например, указание дизаместителя -А-В-, где А≠В, в настоящем описании относится к такому дизаместителю, в котором А присоединен к первому замещенному члену, а В присоединен ко второму замещенному члену, а также относится к такому дизаместителю, причем А присоединен ко второму члену, а В присоединен к первому замещенному члену.

Согласно вышеуказанным особенностям интерпретации обозначений и номенклатуры предполагается, что четкое указание множества в настоящем описании подразумевает, если это имеет значение с точки зрения химии и если не указано иное, независимую ссылку на варианты реализации такого набора и ссылку на каждый и любой из возможных вариантов реализации подмножеств множества, на которое приведено четкое указание.

Термин «пролекарство» означает предшественник указанного соединения, из которого после введения субъекту получается данное соединение in vivo посредством химического или физиологического процесса, такого как сольволиз или ферментативное расщепление, или в физиологических условиях (например, пролекарство при помещении в условия физиологического pH превращается в соединение формулы (I)).

«Фармацевтически приемлемое пролекарство» представляет собой пролекарство, которое предпочтительно является нетоксичным, биологически переносимым и иным образом биологически подходящим для введения субъекту. Иллюстративные методики для выбора и получения подходящих производных, представляющих собой пролекарства, описаны, например, в источнике "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

«Метаболит» означает фармакологически активный продукт метаболизма соединения формулы (I) или его соли в организме. Предпочтительно метаболит представляет собой выделенную форму за пределами организма.

Композиции

Предполагается, что термин «композиция», такой как используется в словосочетании «фармацевтическая композиция», включает продукт, содержащий активный (-ые) ингредиент (-ы) и инертный (-ые) ингредиент (-ы) (фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества), которые могут формировать носитель, а также любой продукт, который получается, прямо или косвенно, при комбинировании, формировании комплексов или агрегации любых двух или более ингредиентов или при диссоциации одного или более ингредиентов или в результате других видов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению включают любую композиция, полученную путем смешивания соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества.

Термин «фармацевтически приемлемый», используемый в отношении композиций согласно настоящему изобретению, относится к молекулярным объектам и другим ингредиентам таких композиций, которые являются физиологически переносимыми и, как правило, не вызывают нежелательных реакций при введении животному (например, человеку). Термин «фармацевтически приемлемый» также может означать одобренный регулирующим органом федерального правительства или правительства штата или перечисленный в Фармакопее США или другой общепризнанной фармакопее для применения у животных (например, млекопитающих) и, в частности, у людей.

Термин «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» относится к веществу, которое является нетоксичным, биологически переносимым и иным образом биологически подходящим для введения субъекту, такому как инертное вещество, добавляемое к фармакологической композиции или иным образом применяемое в качестве переносящей среды (vehicle), носителя (carrier) или разбавителей для облегчения введения агента и которое совместимо с ним. Примеры вспомогательных веществ включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и виды крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли. Подходящие фармацевтические носители включают носители, описанные в источнике Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005).

Термин «фармацевтически приемлемая соль» предназначен для обозначения соли свободной кислоты или основания соединения, представленного формулой (I), которая является нетоксической, биологически переносимой или иным образом биологически подходящей для введения субъекту. См. в общем G.S. Paulekuhn et al., Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database, J. Med. Chem. 2007, 50, 6665-6672; Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; Stahl and Wermuth (eds), Pharmaceutical Salts; Properties, Selection, and Use: 2nd Revised Edition, Wiley-VCS, Zurich, Switzerland (2011). Примерами фармацевтически приемлемых солей являются соли, которые являются фармакологически эффективными и подходящими для контакта с тканями пациентов без чрезмерной токсичности, раздражения или аллергической реакции. Соединение формулы (I) может содержать достаточно кислую группу, достаточно основную группу или оба типа функциональных групп и соответствующим образом реагировать с рядом неорганических или органических оснований и неорганических или органических кислот с образованием фармацевтически приемлемых солевых форм оснований и неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемой соли.

Термин «носитель» относится к адъюванту, переносящей среде или вспомогательным веществам, с которыми вводят соединение. В предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения носитель представляет собой твердый носитель. Подходящие фармацевтические носители включают носители, описанные в источнике Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005).

Термин «лекарственная форма» в контексте настоящего описания представляет собой форму, в которой доза будет введена субъекту или пациенту. Лекарственное средство, как правило, вводят в виде части состава, который содержит нелекарственные агенты. Лекарственная форма имеет уникальные физические и фармацевтические характеристики. Лекарственные формы, например, могут быть твердыми, жидкими или газообразными. «Лекарственные формы» могут включать, например, капсулу, таблетку, каплету, гелевую каплету (желатиновую капсулу (gelcap)), сироп, жидкую композицию, порошок, концентрированный порошок, концентрированный порошок, смешанный с жидкостью, форму для жевания, форму для проглатывания, растворимую форму, шипучую, гранулированную форму и жидкий раствор для перорального введения. В конкретном варианте реализации лекарственная форма представляет собой твердую лекарственную форму и более конкретно включает таблетку или капсулу.

В контексте настоящего описания термин «инертный» относится к любому неактивному ингредиенту описанной композиции. Определение термина «неактивный ингредиент», используемого в настоящем описании, соответствует определению, данному Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств США, приведенному в 21 C.F.R. 201.3(b)(8), согласно которому это любой компонент лекарственного продукта, отличный от активного ингредиента.

Способы и применение

В контексте настоящего описания термин «расстройство» используется взаимозаменяемо с терминами «заболевание» или «состояние». Например, расстройство ЦНС также означает заболевание ЦНС или состояние ЦНС.

В контексте настоящего описания термин «когнитивное нарушение» используется взаимозаменяемо с терминами «когнитивная дисфункция» или «когнитивный дефицит», и считается, что все эти термины охватывают одни и те же терапевтические показания.

Термины «проведение лечения», «лечение» и «лечить» охватывают терапевтические способы, относящиеся к болезненному состоянию у субъекта, и включают: (i) предотвращение возникновения болезненного состояния, в частности, если субъект предрасположен к болезненному состоянию, но у него еще не диагностировано наличие болезненного состояния; (ii) подавление болезненного состояния, например приостановку развития (прогрессирования) или отсрочку наступления; и (iii) облегчение болезненного состояния, например обеспечение обратного развития болезненного состояния до достижения желаемого результата. Лечение также включает ослабление симптома заболевания (например, уменьшение боли, дискомфорта или дефицита), где такое ослабление может представлять собой непосредственное воздействие на заболевание (например, воздействие на причину заболевания, распространение или проявление) или косвенное воздействие на заболевание.

При использовании в настоящем описании термин «эффективное количество» является взаимозаменяемым с термином «терапевтически эффективное количество» и означает количество или дозу соединения или композиции, эффективную при лечении конкретного заболевания, состояния или расстройства, раскрытого в настоящем описании, и, таким образом, «лечение» включает обеспечение желаемого превентивного, подавляющего, облегчающего или ослабляющего эффекта. В способах лечения согласно настоящему изобретению «эффективное количество» по меньшей мере одного соединения согласно настоящему изобретению вводят субъекту (например, млекопитающему). «Эффективное количество» также означает количество или дозу соединения или композиции, эффективное для модулирования активности PDE2 или соответствующего пути передачи сигнала.

«Эффективное количество» будет изменяться в зависимости от соединения, заболевания, желаемого типа лечения, его тяжести, возраста, веса и т.д.

Термин «животное» является взаимозаменяемым с термином «субъект» и может относиться к позвоночному, в частности млекопитающему и более конкретно к человеку, и включает лабораторное животное в контексте клинических испытаний, или скрининга, или эксперимента по определению активности. Таким образом, как может быть сразу понятно среднему специалисту в данной области техники, композиции и способы согласно настоящему изобретению являются особенно подходящими для введения любому позвоночному, в частности млекопитающему и более конкретно человеку.

В контексте настоящего описания «контрольное животное» или «нормальное животное» представляет собой животное, которое относится к тому же виду и иным образом сопоставимо (например, имеет тот же возраст и пол) с животным, подвергаемым обучению в условиях, достаточных для того, чтобы вызвать зависимое от транскрипции формирование памяти у такого животного.

Под термином «улучшать», «обеспечение улучшения» или «улучшение» понимают способность стимулировать, увеличивать, совершенствовать или делать биохимическое или физиологическое действие или эффект больше или лучше по отношению к нормальному. Например, улучшение формирования долговременной памяти относится к способности стимулировать или увеличивать формирование долговременной памяти у животного по отношению к (или по сравнению с) нормальному формированию долговременной памяти у указанного животного или контрольных животных. В результате становление долговременной памяти происходит быстрее или она лучше сохраняется. Улучшение показателя когнитивной задачи относится к способности стимулировать или совершенствовать показатель заданной когнитивной задачи животным по отношению к нормальному значению показателя когнитивной задачи для животного или контрольных животных.

В контексте настоящего описания термин «протокол обучения» или «обучение» относится либо к «обучению когнитивным навыкам», либо к «обучению двигательным навыкам».

Далее будет приведено указание вариантов реализации настоящего изобретения, примеры которых проиллюстрированы и описаны в сочетании с сопроводительными чертежами и примерами. Несмотря на то, что некоторые варианты реализации описаны в настоящем описании, предполагается, что описанные варианты реализации не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. Напротив, предполагается, что настоящее описание охватывает альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в настоящее изобретение, определенное прилагаемой формулой изобретения.

СОЕДИНЕНИЯ

В настоящем изобретении предложены некоторые производные замещенного [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ила, которые являются подходящими для применения, например, в качестве ингибиторов ферментативной активности PDE2. Они отличаются от триазоло[1,5-а]пиримидинов (Vernalis Cambridge Limited, международная патентная заявка WO2004/108136, 16 декабря 2004 года) и метилсульфонильных соединений: регистрационные номера в Chemical Absracts Service 1381754-80-8, 1381750-79-3, 1381747-28-9, 1381743-97-0, 1240215-31-9, 1240208-98-3, 1240201-99-3, 1240195-90-7, 1240195-65-6, 1240181-24-1, 1240169-61-2, 1240166-99-7, 1240166-22-6, 1240153-22-3, 1240128-18-0, 1240115-42-7, 1240102-95-7, 1240093-87-1, 1240091-60-4, 1214610-92-0, 1214601-85-0, 1214591-56-6, 1214486-88-0, 1214427-36-7, 958707-04-5, 958706-09-7, 958706-04-2, 958618-14-9, 958596-27-5, 958586-25-9, 958585-88-1, 958583-82-9, 958583-78-3.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения формулы (I) когда X представляет собой -O- , и Y представляет собой -CH₂-.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, когда X представляет собой -CH₂ -, Y представляет собой -CF₂-.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, когда X представляет собой -CH₂ -, Y представляет собой -CH₂-.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Z представляет собой -CH₂-.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Z представляет собой -C(=O)-.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R² представляет собой -CH₃.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R¹ представляет собой фенил, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью членами R^a.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R^a представляет собой член, независимо выбранный из группы, состоящей из: Н, галогена, -C_1-6алкила, -C_1-6галогеналкила, -C_1-6алкокси, -C_1-6галогеналкокси, -CN, -N(C_1-6алкил)₂ и -C_3-6циклоалкила.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R^a представляет собой член, независимо выбранный из: -H, -Cl, -Br, -F, -I, -С_1-4алкила, -C_1-4галогеналкила, -C_1-4алкокси, -C_1-4галогеналкокси, -CN, -N(CH₃)₂ или -циклопропила.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R^a представляет собой член, независимо выбранный из: -пирролидина, -морфолина, -пиперидина, -пиразола, -фурана, -имидазола, -тиофена, -тиазола, -пиридина или фенила, замещенного одним или более -Н, -Cl или -F.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения два соседних члена R^a необязательно объединены с образованием циклопентильного, циклогексильного, фенильного, пиридинового, фуранового, тетрагидрофуранового, тетрагидропиранового, тиазольного, тиофенового, пиррольного, индольного, 1,4-диоксанового или 1,3-диоксоланового кольца, каждое из которых необязательно незамещено или замещено одним или более членами, независимо выбранными из -H, -галогена, -C_1-6алкила или -C_1-6алкокси.

В некоторых вариантах реализации формулы (I) R¹ представляет собой нафтален-1-ил, нафтален-2-ил, 6-метоксинафтален-2-ил, 1-метоксинафтален-2-ил, 3-метоксинафтален-2-ил, 3-метоксинафтален-2-ил, 6-фторнафтален-2-ил, 5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил, 5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил, 2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил, 2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил, 2Н-1,3-бензодиоксол-4-ил, 2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил, 2,2-дифтор-2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил, 1-этил-1Н-индол, индол, изохинолин, 2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил, 2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил, 3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-6-ил, 1-бензофуран, 1-бензофуран-5-ил, 1,3-бензотиазол-6-ил или 1-бензотиофен-5-ил.

В некоторых вариантах реализации формулы (I) R¹ представляет собой 1-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-пиррол-2-ил, 1-(2-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил, 1-(2-фторфенил)-1Н-пиразол-3-ил, 1-(3-бромфенил)-1Н-пиразол-3-ил, 1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-3-ил, 1-(4-хлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-ил, 1-(4-фторфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-ил, 1-(4-изопропилфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-ил, 1,3-бензотиазол, 1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил, 1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил, 1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил, 1,6-нафтиридин-2-ил, 1-бензофуран-2-ил, 1-бензофуран-3-ил, 1-бензотиофен-2-ил, 1-бензотиофен-3-ил, 1-этил-1Н-пиразол-5-ил, 1H-индол-3-ил, 1-изопропил-1H-пиразол-4-ил, 1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил, 1-метил-1Н-индазол-3-ил, 1-метил-1Н-индол-2-ил, 1-метил-1Н-индол-3-ил, 1-метил-3-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол, 1-метил-3-фенил-1H-пиразол-5-ил, 1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил, 1-фенил-1Н-пиразол-4-ил, 1-фенил-1Н-пиразол-4-ил, 2-(3-фторфенил)-1,3-тиазол-5-ил]метил, 2-(3-метоксифенил)-1,3-тиазол-5-ил, 2-(4-хлорфенокси)пиридин-3-ил, 2-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-5-ил, 2-(пирролидин-1-ил)-1,3-тиазол-5-ил, 2,4-диметилтиазол-5-ил, 2,6-диметилпиридин-3-ил, 2-бром-1,3-тиазол-4-ил, 2-бром-1,3-тиазол-5-ил, 2-метоксипиридин-4-ил, 2-метил-1,3-тиазол-5-ил, 2-метил-2Н-индазол-3-ил, 2-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил, 2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил, 2-метилпиридин-3-ил, 2-морфолинотиазол-5-ил, 2-фенил-1,3-тиазол-5-ил, 3,5-дифторпиридин-2-ил, 3,5-диметил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил, 3,6-диметилимидазо[2,1-b][1,3]тиазол-5-ил, 3-бром-1,2-оксазол-5-ил, 3-хлорпиридин-4-ил, 3-циклопропилизоксазол-5-ил, 3-фторпиридин-4-ил, 3-изопропил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил, 3-метилпиридин-2-ил, 3-метилпиридин-4-ил, 4-хлорпиридин-2-ил, 4-метилпиридин-2-ил, 5-бром-4-метил-1,3-тиазол-2-ил, 5-бром-4-метилпиридин-2-ил, 5-бром-6-метилпиридин-2-ил, 5-бромпиридин-2-ил, 5-бромпиримидин-2-ил, 5-хлорпиридин-2-ил, 5-хлорпиридин-3-ил, 5-циклопропилизоксазол-3-ил, 5-циклопропилизоксазол-4-ил, 5-фтор-1Н-индол-3-ил, 5-фторпиридин-3-ил, 5-метилпиридин-3-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 6-метилпиридин-3-ил, бензо[d]тиазол-2-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил, изохинолин-1-ил, изохинолин-3-ил, N,N,4-триметилтиазол-2-амин, N,N-диметилтиазол-2-амин, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил или хиноксалин-2-ил.

Некоторые варианты реализации настоящего изобретения представлены соединениями формулы (I), где R¹ представляет собой индол, -бензотиофен, -пиразол, -бензотиазол, -бензофуран, -оксазол, -индазол, -бензимидазол, -тиазол, -имидазо[2,1-b][1,3]тиазол, -имидазо[1,2-а]пиридин, -пиридин, -хиноксалин, -хинолин, -изохинолин, -нафтиридин, или пиримидин, каждый из которых незамещен или замещен одним, двумя, тремя или четырьмя членами R^c.

В некоторых вариантах реализации формулы (I) R¹ представляет собой -3,4-дигидро-2Н-бензопиран, -2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин, -2,3-дигидро-1-бензофуран, или -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, каждый из которых необязательно незамещен или замещен одним или более -H, -F или -ОCH₃.

В некоторых вариантах реализации формулы (I) R¹ представляет собой хроман-2-ил, 6-фторхроман-2-ил, хроман-3-ил, 7-метоксихроман-3-ил, 2,3-дигидробензофуран-2-ил, (2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил или 2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил.

Некоторые варианты реализации настоящего изобретения представлены соединениями формулы (I), где R¹ представляет собой фенил, замещенный двумя или тремя членами R^a, независимо выбранными из группы, состоящей из -H, -галогена и -C_1-6галогеналкила.

Некоторые варианты реализации настоящего изобретения представлены соединениями формулы (I), где Z представляет собой -C=O, -R¹ представляет собой 2,3-дигидро-1-бензофуран, 3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран, бензофуран, бензотиофен, нафтален, хинолин или фенил, где фенил незамещен или замещен двумя, тремя или четырьмя членами R^a, где R^a представляет собой член, независимо выбранный из: -H, -Cl, -Br, -F, -I, -С_1-4алкила, -C_1-4галогеналкила, -C_1-4алкокси, -C_1-4галогеналкокси, -CN, -N(CH₃)₂ или -циклопропила.

Некоторые варианты реализации настоящего изобретения представлены соединениями формулы (I), где Z представляет собой -CH₂, -R¹ представляет собой фенил, незамещенный или замещенный двумя, тремя или четырьмя членами R^a, где R^a представляет собой член, независимо выбранный из: -H, -Cl, -Br, -F, -I, -C_1-4алкила, -C_1-4галогеналкила, -C_1-4алкокси, CN, -N(CH₃)₂ или -циклопропила.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы (I) выбрано из группы, состоящей из Примеров 1-566, как раскрыто в настоящем описании.

В дополнительных вариантах реализации настоящего изобретения предложены фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I), фармацевтически приемлемые пролекарства соединений формулы (I) и фармацевтически активные метаболиты соединений формулы (I).

Изотопно-меченные соединения

Настоящее изобретение также включает изотопно-меченные соединения, которые идентичны соединениям, приведенным в формуле I, но один или более атомов в них заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или атомного числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения согласно настоящему изобретению, включают изотопы углерода, хлора, фтора, водорода, йода, азота, кислорода, фосфора, серы и технеция, включая ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ³⁶Cl, ¹⁸F, ²H, ³Н, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³¹Р, ³²Р, ³⁵S и ^99mТс.

Соединения согласно настоящему изобретению (и производные таких соединений, такие как фармацевтически приемлемые соли и пролекарства), которые содержат вышеуказанные изотопы и другие изотопы других атомов, входят в объем настоящего изобретения. Изотопно-меченные соединения согласно настоящему изобретению являются подходящими для применения в исследованиях распределения лекарственного средства и субстрата в тканях и заполнения мишени. Например, изотопно-меченные соединения являются особенно подходящими для применения в ОФЭКТ (однофотонной эмиссионной компьютерной томографии) и в ПЭТ (позитронно-эмиссионной томографии), что обсуждается далее в настоящем описании.

Производные

В настоящем изобретении также предложены производные химического объекта формулы (I), которые включают, но не ограничиваются ими, любую соль, сольват, конформер или кристаллическую форму/полиморф.

Соли

Соответственно, в одном из вариантов реализации настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединения, представленного формулой (I), и способы применения таких солей.

Примеры фармацевтически приемлемых солей включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, гидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, иодиды, ацетаты, борат, нитрат, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, соли пробковой кислоты, себацинаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксиленсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, у-гидроксибутираты, гликоляты, тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты, безилат, мезилат и манделаты.

Когда соединение формулы (I) содержит основный азот, желаемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, доступным в данной области техники, например, путем обработки свободного основания неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, азотная кислота, борная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, или органической кислотой, такой как уксусная кислота, фенилуксусная кислота, пропионовая кислота, стеариновая кислота, молочная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, изетионовая кислота, янтарная кислота, валериановая кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, олеиновая кислота, пальмитиновая кислота, лауриновая кислота, пиранозидиловая кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислота, такая как миндальная кислота, лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота, глутаровая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, нафтойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как лаурилсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, любой совместимой смесью кислот, таких как кислоты, приведенные в качестве примеров в настоящем описании, и любой другой кислотой и смесью кислот, которые считаются эквивалентами или приемлемыми заменами с точки зрения среднего специалиста в данной технологии.

Когда соединение формулы (I) представляет собой кислоту, такую как карбоновая кислота или сульфоновая кислота, желаемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, например, путем обработки свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторничный или третичный), гидроксид щелочного металла, гидроксид щелочно-земельного металла, любой совместимой смесью оснований, таких как основания, приведенные в качестве примеров в настоящем описании, и любым другим основанием или смесью оснований, которые считаются эквивалентами или приемлемыми заменами с точки зрения среднего специалиста в данной технологии. Иллюстративные примеры подходящих солей включают органические соли, являющиеся производными аминокислот (такие как N-метил-O- глюкамин, лизин, холин, глицин и аргинин), аммиака, карбонаты, бикарбонаты, первичные, вторичные и третичные амины, циклические амины (такие как трометамин, бензиламины, пирролидины, пиперидин, морфолин и пиперазин) и неорганические соли, полученные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.

Сольваты

В других вариантах реализации настоящего изобретения предложен сольват соединения формулы (I) и применение таких сольватов в способах согласно настоящему изобретению. Некоторые соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемых соли соединений формулы (I) могут быть получены в виде сольватов. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения растворитель представляет собой воду, а сольваты представляют собой гидраты.

Более конкретно сольваты включают сольваты, полученные путем взаимодействия, или комплексы, соединений согласно настоящему изобретению с одним или более растворителей, либо в растворе, либо в твердой или кристаллической форме. Такие молекулы растворителей представляют собой молекулы, которые обычно применяют в фармацевтической области, и известно, что они являются безвредными для реципиента, примерами являются вода, этанол, этиленгликоль и тому подобное. Другие растворители могут быть применены в качестве промежуточных сольватов при получении более желаемых сольватов, примерами являются метанол, метил-трет-бутиловый эфир, этилацетат, метилацетат, (S)-пропиленгликоль, (R)-пропиленгликоль, 1,4-бутиндиол и тому подобное. Гидраты включают соединения, образованные путем включения одной или более молекул воды.

Конформеры и кристаллические формы/полиморфы

В других вариантах реализации настоящего изобретения предложены конформер и кристаллическая форма соединения формулы (I) и применение этих производных в способах согласно настоящему изобретению. Конформер представляет собой структуру, которая представляет собой конформационный изомер. Конформационная изомерия представляет собой явление, в котором имеют место молекулы с одной и той же структурной формулой, имеющие различные конформации атомов (конформерами) вокруг вращающейся связи.

Полиморф представляет собой композицию, имеющую одну и ту же химическую формулу, но различное твердое состояние или кристаллическую структуру. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения формулы (I) получены в кристаллической форме. Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений формулы (I) или фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) могут быть получены в виде сокристаллов. В других вариантах реализации соединения формулы (I) могут быть получены в одной из нескольких полиморфных форм, в виде смеси кристаллических форм, в виде полиморфной формы или в виде аморфной формы.

Пролекарства

Настоящее изобретение также относится к пролекарствам соединений формулы (I) и применению таких фармацевтически приемлемых пролекарств в способах согласно настоящему изобретению, в частности в терапевтических способах. Иллюстративные пролекарства включают соединения, содержащие аминокислотный остаток или полипептидную цепь из двух или более (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков, ковалентно присоединенных посредством амидной или сложноэфирной связи к свободной аминогруппе, гидроксигруппе или группе карбоновой кислоты соединения формулы (I). Примеры аминокислотных остатков включают двадцать существующих в природе аминокислот, обычно обозначаемых трехбуквенными символами, а также 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминомасляную кислоту, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионинсульфон.

Дополнительные типы пролекарств могут быть получены, например, путем дериватизации свободных карбоксильных групп структур формулы (I) в виде амидов или алкиловых сложных эфиров. Примеры амидов включают амиды, полученные из аммиака, первичных C_1-6алкиламинов и вторичных ди(C_1-6алкил)аминов. Вторичные амины включают 5- или 6-членные гетероциклоалкильные или гетероарильные кольцевые фрагменты. Примеры амидов включают амиды, полученные из аммиака, С_1-3алкильных первичных аминов и ди(C_1-2алкил)аминов. Примеры сложных эфиров согласно настоящему изобретению включают C_1-6алкиловые, C_1-6циклоалкиловые, фениловые и фенил(С_1-6алкил)овые сложные эфиры. Предпочтительные сложные эфиры включают метиловые эфиры. Пролекарства могут быть также получены путем дериватизации свободных гидроксигрупп с использованием групп, включающих гемисукцинаты, фосфатные эфиры, диметиламиноацетаты и фосфорилоксиметилоксикарбонилы согласно методикам, таким как описаны в источнике Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130.

Карбаматные производные гидрокси- и аминогрупп могут также позволить получить пролекарства. Карбонатные производные, сульфонатные сложные эфиры и сульфатные сложные эфиры гидроксигрупп могут также обеспечивать пролекарства. Дериватизация гидроксигрупп с получением (ацилокси)метиловых и (ацилокси)этиловых простых эфиров, где указанная ацильная группа может представлять собой алкиловый сложный эфир, необязательно замещенный одной или более функциональных групп простого эфира, амина или карбоновой кислоты, или где указанная ацильная группа представляет собой сложный эфир аминокислоты, описанной выше, также подходит для получения пролекарств. Пролекарства этого типа могут быть получены, как описано в источнике Robinson et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 10-18. Свободные амины также могут быть дериватизированы с получением амидов, сульфонамидов или фосфонамидов. Все эти пролекарственные фрагменты могут включать группы, в число которых входят функциональные группы простого эфира, амина и карбоновой кислоты.

Пролекарства могут быть определены с использованием обычных методик, известных или доступных в данной области техники (например, Bundgard (ed.), 1985, Design of prodrugs, Elsevier; Krogsgaard-Larsen et al., (eds.), 1991, Design and Application of Prodrugs, Harwood Academic Publishers).

Метаболиты

Настоящее изобретение также относится к метаболиту соединения формулы (I), определенному в настоящем описании, и его солям. Настоящее изобретение также относится к применению таких метаболитов и их солей в способах согласно настоящему изобретению, включая терапевтические способы.

Метаболиты соединения могут быть определены с использованием обычных методик, известных или доступных в данной области техники. Например, выделенные метаболиты могут быть получены ферментативным способом или путем синтеза (например, Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86, 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; и Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-231).

КОМПОЗИЦИИ

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли применяют по отдельности или в комбинации с одним или более дополнительными активными ингредиентами с получением фармацевтических композиций. Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит: (а) эффективное количество по меньшей мере одного активного агента в соответствии с настоящим изобретением и (b) фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Составы и введение

Доступны многочисленные стандартные ссылки, описывающие методики для получения различных составов, подходящих для введения соединений согласно настоящему изобретению. Примеры возможных составов и лекарственных средств содержатся, например, в следующих источниках: Справочник фармацевтических вспомогательных веществ Американской фармацевтической ассоциации (Handbook of Pharmaceutical Exceipients, American Pharmaceutical Association) (текущее издание); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (редакторы Lieberman, Lachman и Schwartz) текущее издание, опубликованное Marcel Dekker, Inc., а также в Remington's Pharmaceutical Sciences (Osol, ed.), 1980, 1553-1593.

Любой подходящий способ введения может быть использован для обеспечения животного, особенно человека, эффективной дозой соединения согласно настоящему изобретению. Например, могут быть использованы пероральный, ректальный, местный, парентеральный, глазной, легочный, назальный и тому подобные способы. Лекарственные формы включают таблетки, пастилки, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы, кремы, мази, аэрозоли и тому подобное.

Подходящие носители, разбавители и вспомогательные вещества хорошо известны специалистам в данной области техники и включают материалы, такие как углеводы, воски, растворимые и/или набухающие в воде полимеры, гидрофильные или гидрофобные материалы, желатин, масла, растворители, воду и тому подобное. Конкретный применяемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество будет зависеть от средств и цели, для которой применяется соединение согласно настоящему изобретению. Растворители, как правило, выбирают на основе растворителей, признанных специалистами в данной области техники безопасными (GRAS) для введения животному. В общем, безопасные растворители представляют собой нетоксичные водные растворители, такие как вода и другие нетоксичные растворители, которые растворимы в воде или смешиваются с водой. Подходящие водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль (например, ПЭГ-400, ПЭГ-300) и так далее, а также их смеси. Составы могут также включать один или более буферных растворов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активных веществ, смачивающих агентов, смазывающих агентов, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, опакеров, веществ, способствующих скольжению, технологических добавок, красителей, подсластителей, отдушек, ароматизирующих агентов, а также других известных добавок для обеспечения удачной формы выпуска лекарственного средства (то есть, соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или помощи в получении фармацевтического продукта (то есть лекарственного средства).

Составы могут быть получены с применением традиционных методик растворения и смешивания. Например, основную часть лекарственного вещества (то есть соединение согласно настоящему изобретению или стабилизированная форма соединения (например, комплекс с производным циклодекстрина или другим известным комплексообразующим агентом)) растворяют в подходящем растворителе в присутствии одного или более вспомогательных веществ, описанных выше. Соединение согласно настоящему изобретению, как правило, готовят в виде фармацевтических лекарственных форм с получением легко контролируемой и соответствующей дозировки лекарственного средства.

Фармацевтическая композиция (или состав) для применения может быть упакована в различные формы, в зависимости от способа, применяемого для введения лекарственного средства. Как правило, изделие для распространения включает емкость, в которую помещают фармацевтический состав в соответствующей форме. Подходящие емкости хорошо известны специалистам в данной области техники и включают такие материалы, как бутылки (пластик и стекло), саше, ампулы, пластиковые пакеты, металлические цилиндры и тому подобное. Емкость также может включать защищенный от неумелого обращения блок для предотвращения неосторожного доступа к содержимому пакета. Кроме того, на емкости присутствует этикетка, на которой описано содержимое емкости. Этикетка может также содержать соответствующие предупреждения.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены системно, например, перорально, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, таким как инертный разбавитель или усваиваемый съедобный носитель. Они могут быть заключены в твердые или мягкие желатиновые капсулы, могут быть спрессованы в таблетки, или могут быть введены непосредственно с едой, соответствующей режиму питания пациента. Для перорального терапевтического введения активное соединение может быть объединено с одним или более вспомогательными веществами и применяться в форме таблеток для глотания, щечных таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, вафель и тому подобное. Такие композиции и препараты должны содержать по меньшей мере 0,1% активного соединения. Процентное содержание композиций и препаратов может, конечно, варьироваться и может составлять от примерно 2 до примерно 60% от массы данной единичной лекарственной формы. Количество активного соединения в таких пригодных для терапевтического применения композициях таково, что будет достигнут эффективный уровень дозировки.

Таблетки, пастилки, пилюли, капсулы и тому подобное могут также содержать следующее: связующие вещества, такие как трагакантовая камедь, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин; вспомогательные вещества, такие как гидрофосфат кальция; разрыхляющий агент, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и тому подобное; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; а также может быть добавлен подслащивающий агент, такой как сахароза, фруктоза, лактоза, аспартам, или вкусовой агент, такой как мята перечная, масло грушанки или вишневый ароматизатор. Когда стандартная лекарственная форма представляет собой капсулу, она может содержать, в дополнение к материалам указанного выше типа, жидкий носитель, такой как растительное масло или полиэтиленгликоль. Различные другие материалы могут присутствовать в качестве покрытий или для изменения внешнего вида твердой стандартной лекарственной формы. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты желатином, воском, шеллаком или сахаром, и тому подобное. Сироп или эликсир может содержать активное соединение, сахарозу или фруктозу в качестве подслащивающего агента, метил- и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и ароматизатор, такие как вишневый или апельсиновый ароматизатор. Конечно, любой материал, применяемый для приготовления любой лекарственной формы, должен быть фармацевтически приемлемым и по существу нетоксичным в используемых количествах. Помимо этого, активное соединение может быть включено в препараты и лекарственные средства с замедленным высвобождением.

Активное соединение можно также вводить внутривенно или внутрибрюшинно путем инфузии или инъекции. Растворы активного соединения или его соли могут быть получены в воде, необязательно смешанной с нетоксичным поверхностно-активным веществом. Дисперсии также могут быть получены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях, триацетине и их смеси, а также в маслах. При обычных условиях хранения и применения эти препараты содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов.

Фармацевтические лекарственные формы, подходящие для инъекции или инфузии, могут включать стерильные водные растворы или дисперсии или стерильные порошки, содержащие активный ингредиент, которые приспособлены для получения непосредственно перед введением стерильных растворов или дисперсий для инъекций или инфузии, необязательно инкапсулированных в липосомы. Во всех случаях конечная лекарственная форма должна быть стерильной, жидкой и стабильной в условиях получения и хранения. Жидкий носитель или переносящая среда может представлять собой растворитель или жидкую дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и тому подобное), растительные масла, нетоксичные сложные эфиры глицерина и их подходящие смеси. Подходящую текучесть можно поддерживать, например, путем образования липосом, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий или путем использования поверхностно-активных веществ. Предотвращение действий микроорганизмов может быть достигнуто с помощью различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тимеросала и тому подобного. Во многих случаях будет предпочтительно включать изотонические агенты, например сахара, буферы или хлорид натрия. Пролонгированное всасывание инъекционных композиций может быть осуществлено благодаря использованию в композициях агентов, задерживающих абсорбцию, например, моностеарата алюминия и желатина.

Стерильные инъекционные растворы, как правило, получают путем внесения активного соединения в требуемом количестве в соответствующий растворитель с различными другими ингредиентами, перечисленными выше, в случае необходимости, с последующей стерилизацией путем фильтрации. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных растворов для инъекций общие способы получения представляют собой вакуумную сушку и методики сушки вымораживанием, которые позволяют получить порошок активного ингредиента плюс любой дополнительный желаемый ингредиент, присутствующий в ранее стерилизованных путем фильтрации растворах.

Для местного введения соединения согласно настоящему изобретению могут быть применены в чистом виде, то есть, когда они представляют собой жидкости. Тем не менее, как правило, будет желательно вводить их на кожу в виде композиций или составов, в комбинации с дерматологически приемлемым носителем, который может быть твердым или жидким.

Подходящие для применения твердые носители включают тонко измельченные твердые вещества, такие как тальк, глина, микрокристаллическая целлюлоза, диоксид кремния, оксид алюминия и тому подобное. Подходящие для применения жидкие носители включают воду, спирты или гликоли или смеси вода-спирт/гликоль, в которых настоящие соединения могут быть растворены или диспергированы при их эффективных уровнях, необязательно с помощью нетоксичных поверхностно-активных веществ. Адъюванты, такие как ароматизаторы и дополнительные противомикробные агенты, могут быть добавлены, чтобы оптимизировать свойства для данного применения. Полученные жидкие композиции могут быть применены посредством впитывающих прокладок, используемых для пропитки бинтов и других перевязочных материалов, или путем распыления на пораженный участок с помощью распылителей насосного типа или аэрозольных распылителей.

Загустители, такие как синтетические полимеры, жирные кислоты, соли и эфиры жирных кислот, жирные спирты, модифицированные целлюлозы или модифицированные минеральные материалы, также могут быть использованы с жидкими носителями для формирования распределяемых паст, гелей, мазей, мыла и тому подобного для применения непосредственно на коже пользователя.

Дозировки

Подходящие для применения дозировки соединений формулы (I) могут быть определены путем сравнения активностей соединений in vitro и сравнения активностей соединений in vivo на животных моделях. Методы экстраполяции эффективных доз для мышей и других животных на организм человека известны из уровня техники. Подходящие дозировки соединений формулы (I) могут быть определены путем сравнения активности соединений in vitro и сравнения активности соединений in vivo на животных моделях. Методы экстраполяции эффективных доз для мышей и других животных на организм человека известны из уровня техники (например, патент США №4938949).

Оптимальные дозы для введения в терапевтических способах согласно настоящему изобретению могут быть определены специалистом в данной области техники и будет зависеть от множества факторов, в том числе от конкретной применяемой композиции, эффективности лекарственного средства, способа и времени введения и протекания заболевания или состояния. Дополнительные факторы могут включать характеристики пациента, подвергаемого лечению, такие как возраст, вес, пол и режим питания.

В общем, однако, подходящая доза будет находиться в диапазоне примерно от 0,01 до примерно 100 мг/кг, более предпочтительно примерно от 0,1 до примерно 100 мг/кг, например от 10 до примерно 75 мг/кг массы тела в сутки, 3 до примерно 50 мг на килограмм массы тела реципиента в сутки, от 0,5 до 90 мг/кг/сутки или от 1 до 60 мг/кг/сутки (или любое другое значение или диапазон значений, входящих в него). Соединение удобно вводить в виде единичной лекарственной формы; например, содержащей примерно от 1 до 1000 мг, в частности примерно от 10 до 750 мг, и более конкретно примерно от 50 до 500 мг активного ингредиента на стандартную лекарственную форму.

Предпочтительно активный ингредиент должен быть введен для достижения пиковой концентрации в плазме активного соединения примерно от 0,5 до примерно 75 мкМ, предпочтительно примерно от 1 до 50 мкМ, и более предпочтительно примерно от 2 до примерно 30 мкМ. Это может быть достигнуто, например, путем внутривенной инъекции от 0,05 до 5% раствора активного ингредиента, необязательно в солевом растворе, или при пероральном введении в виде болюса, содержащего примерно от 1 до 100 мг активного ингредиента. Желательные уровни в крови можно поддерживать путем непрерывной инфузии с обеспечением примерно от 0,01 до 5,0 мг/кг/ч или путем периодических инфузий, содержащих примерно от 0,4 до 15 мг/кг активного (-ых) ингредиента(-ов).

Желаемая доза может быть удобно представлена в виде единичной дозы или в виде разделенных доз, вводимых через соответствующие интервалы времени, например, в виде двух, трех, четырех или более субдоз в сутки. Сама субдоза может быть дополнительно разделена, например, на ряд распределенных по времени введений, применяемых в соответствии с композициями и способами согласно настоящему изобретению.

Эффективные количества или дозы активных агентов согласно настоящему изобретению могут быть установлены с помощью обычных методов, таких как моделирование, исследования с увеличением дозы или клинические испытания, а также с учетом обычных факторов, например, способа или пути введения или доставки лекарственного средства, фармакокинетики агента, тяжести и течения заболевания, расстройства или состояния, текущего или предыдущего лечения субъекта, состояния здоровья субъекта и реагирования на лекарственные средства, а также мнения лечащего врача. Такие композиции и лекарственные средства должны содержать по меньшей мере 0,1% активного соединения. Процентное содержание композиций и лекарственных средств может, конечно, варьироваться и может составлять от 2 до примерно 60% от массы данной единичной лекарственной формы. Количество активного соединения в такой подходящей для терапевтического применения композиции таково, что будет достигнут эффективный уровень дозировки. Примерная доза находится в диапазоне примерно от 0,001 до примерно 200 мг активного вещества на кг массы тела субъекта в сутки, предпочтительно примерно от 0,05 до 100 мг/кг/сутки, или примерно от 1 до 35 мг/кг/сутки, или примерно от 0,1 до 10 мг/кг/сутки в виде единичной или разделенной дозы (например, два раза в сутки, три раза в сутки, четыре раза в сутки). Для 70-килограммового человека иллюстративный диапазон для подходящего размера дозы составляет от 1 до 200 мг/сутки, или примерно от 5 до 50 мг/сутки.

СПОСОБЫ И ПРИМЕНЕНИЕ

Применение изотопно-меченных соединений

В одном из аспектов настоящего изобретения предложен способ применения изотопно-меченных соединений и пролекарств согласно настоящему изобретению в: (i) исследованиях метаболизма (предпочтительно с ¹⁴С), исследованиях кинетики реакций (например, с ²Н или ³Н); (ii) методиках детектирования или визуализации [таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ)], включая исследования распределения лекарственного средства или субстрата в тканях; или (iii) лечении пациентов с применением излучения (radioactive treatment).

Изотопно-меченные соединения и пролекарства согласно настоящему изобретению в целом могут быть получены путем осуществления методик, представленных на схемах или в примерах и примерах получения, описанных ниже, путем замены не меченного изотопами реагента на легко доступный изотопно-меченный реагент. ¹⁸F или ¹¹C-меченное соединение может быть особенно предпочтительным для ПЭТ, а I¹²³-меченное соединение может быть особенно предпочтительным для исследований посредством ОФЭКТ. Дополнительное замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (например, ²Н) может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, являющиеся результатом большей метаболической стабильности, например повышенного периода полувыведения in vivo или сниженных требуемых дозировок.

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СПОСОБЫ

Общие сведения

Химические объекты согласно настоящему изобретению подходят для применения в способах (или для получения лекарственного средства для применения в таких способах) лечения расстройства, опосредованного PDE2a, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества химического объекта согласно настоящему изобретению. Они также подходят для применения в способах (или в получении лекарственного средства для применения в таких способах) улучшения когнитивной или моторной функции, опосредованной PDE2, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества химического объекта согласно настоящему изобретению.

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ лечения субъекта, страдающего расстройством, опосредованным активностью PDE2, или имеющего в качестве диагноза расстройство, опосредованное активностью PDE2, причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного химического объекта согласно настоящему изобретению. В другом варианте реализации настоящего изобретения субъект имеет в качестве диагноза расстройство, опосредованное активностью PDE2.

Химические объекты согласно настоящему изобретению также могут быть подходящими для применения для улучшения нейрональной пластичности-существенного свойства мозга, которое может быть улучшено у здоровых животных и нарушено при многочисленных расстройствах ЦНС. Без ограничения механизмом, такие химические объекты могут усиливать функционирование в клетках пути, в который входит белок, связывающий элемент, обеспечивающий ответ на циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) (CREB), которое модулирует транскрипцию нескольких генов, вовлеченных в синаптическую пластичность. См., например, Tully et al., Nat. Rev. DrugDiscov. 2003, 2, 267-277; Alberini, Physiol. Rev. 2009, 89, 121-145. Соответственно, в настоящем изобретении предложен способ усиления нейрональной пластичности, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества химического объекта согласно настоящему изобретению.

Химические объекты согласно настоящему изобретению также могут подходить для применения в качестве «агентов» (также именуемых «усиливающие агенты»), чтобы увеличить эффективность протоколов обучения, которые облегчают функциональную реорганизацию в целевых «областях» (или «функциях») в головном мозге. Протоколы обучения могут относиться к восстановлению или улучшению когнитивной или моторной функции. Протокол обучения (когнитивное или моторное обучение) индуцирует активность нейронов в определенных областях мозга и дает улучшение показателей определенной функции мозга (когнитивной или моторной). Химические объекты, представляющие собой агенты согласно настоящему изобретению, действуют как «усиливающие агенты», которые сокращают время, за которое способы восстановления (или повышения) когнитивной или моторной функции приводят к улучшению показателей или усилению функций. Поэтому такое усиленное обучение включает специальный протокол обучения для определенной функции мозга, такой как основная декларативная память, показателей мелкой моторики, определенной функции опорно-двигательного аппарата, усвоения языка, способности к целенаправленной деятельности и т.д., и общее введение лекарственных средств, усиливающих путь CREB.

Неврологические расстройства

Химические объекты согласно настоящему изобретению являются подходящими для применения в способах лечения неврологического расстройства, включающих введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества химического объекта формулы (I). В конкретном аспекте способы относятся к когнитивному дефициту («когнитивное нарушение») или двигательному дефициту («двигательное нарушение»), связанным с (или «обусловленным») неврологическим расстройством.

Неврологическое расстройство (или состояние, или заболевание) представляет собой расстройство нервной системы организма. Неврологические расстройства могут быть классифицированы в зависимости от основного затрагиваемого места, основного типа вовлеченной дисфункции или основного типа причины. Наиболее широкое разделение имеет место между расстройствами периферической нервной системы (ПНС) и расстройствами центральной нервной системы (ЦНС) (такими как нарушения психики и психические расстройства). Неврологические расстройства хорошо известны в данной области техники и они включают, но не ограничиваются ими, следующие нарушения психики и психические расстройства:

Неврологические расстройства (или «расстройства развития»), такие как расстройства, связанные с умственной отсталостью (например, синдром Рубинштейна-Тейби, синдром Дауна); коммуникативные расстройства; расстройство аутистического спектра; синдром дефицита внимания и гиперактивности; специфические расстройства обучения, речи или чтения (например, дислексия); двигательные нарушения; фетальный алкогольный синдром (ФАС); и другие нарушения развития нервной системы;

Расстройства шизофренического спектра и другие психотические расстройства, такие как шизофрения, шизотипическое расстройство (расстройство личности), бредовое расстройство и шизофреноформное расстройство, а также другие расстройства шизофренического спектра и психотические расстройства;

Биполярные и связанные с ними расстройства, такие как биполярные расстройства I и II типов, циклотимическое расстройство, а также другие биполярные и связанные с ними расстройства;

Депрессивные расстройства, такие как большое депрессивное расстройство, стойкое депрессивное расстройство (дистимия), а также другие депрессивные расстройства;

Тревожные расстройства, такие как специфические фобии, социальное тревожное расстройство (социальная фобия), паническое расстройство, генерализованное тревожное расстройство (ГТР), посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), а также другие тревожные расстройства;

Обсессивно-компульсивные расстройства и связанные с ними расстройства, такие как обсессивно-компульсивное расстройство, дисморфофобия, а также другие обсессивно-компульсивные и связанные с ними расстройства;

Диссоциативные расстройства, такие как диссоциативное расстройство идентичности, диссоциативная амнезия, а также другие диссоциативные расстройства;

Дизраптивные расстройства, расстройства импульсного контроля или расстройства поведения, такие как расстройства поведения, антисоциальное расстройство личности, а также другие дизраптивные расстройства, расстройства импульсного контроля или расстройства поведения;

Расстройства, связанные с травмой или стресс-фактором, такие как посттравматическое стрессовое расстройство, расстройства приспособительных реакций, а также другие расстройства, связанные с травмой или стресс-фактором;

Расстройства приема пищи и пищевого поведения, такие как анорексия, булимия, компульсивное переедание, а также другие расстройства приема пищи и пищевого поведения;

Расстройства сна и бодрствования, такие как бессонница, нарколепсия, парасомнии, а также другие расстройства сна и бодрствования;

Сексуальные расстройства, такие как расстройства возбуждения, расстройства влечения, дисфункции, индуцированные веществами и лекарственными средствами, а также другие сексуальные расстройства;

Расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ и аддиктивные расстройства, такие расстройства, которые связаны с употреблением алкоголя, наркотиков, стимуляторов, опиоидов, табака и расстройства, не связанные с употреблением психоактивных веществ; а также другие связанные с употреблением психоактивных веществ и аддиктивные расстройства; и

Расстройства личности, такие как параноидальное расстройство личности, антисоциальное расстройство личности, пограничное расстройство личности, тревожное расстройство личности, а также другие расстройства личности; и

В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения расстройство представляет собой шизофрению, дефицитарное расстройство внимания или тревожное расстройство.

В других вариантах реализации настоящего изобретения неврологическое расстройство представляет собой приобретенное расстройство, в котором первичной клинической характеристикой является нарушение когнитивности. Другими словами, это заболевание, при котором основной когнитивный дефицит не присутствует с рождения или очень раннего периода жизни и поэтому представляет собой снижение относительно ранее достигнутого уровня функционирования. Такие расстройства, которые могут быть упомянуты в настоящем документе как «когнитивные расстройства» или «нейрокогнитивные расстройства», включают одно или более из следующего:

Делирий, такой как делирий, вызванный интоксикацией от употребления веществ (или делирий при абстиненции), индуцированный лекарственными средствами делирий, а также другие формы делирия;

Деменции и другие когнитивные нарушения вследствие ВИЧ-инфекции или вследствие нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болезнь телец Леви, болезнь Пика, прионная болезнь (например, болезнь Крейтцфельда-Якоба), боковой амиотрофический склероз (БАС), рассеянный склероз, лобно-височная лобарная дегенерация и кортикобазальная дегенерация; деменция вследствие сосудистых заболеваний («сосудистое заболевание»); а также другие деменции и нейродегенеративные заболевания;

Связанные с возрастом когнитивные дефициты, включая возрастное нарушение памяти (ВНП), также называемое связанным с возрастом нарушением памяти (СВНП) (См., например, Crook et al., Devel. Neuropsychol. 1986, 2, 261-276); и дефициты, затрагивающие пациентов на ранних стадиях снижения когнитивных способностей, как при умеренном когнитивном нарушении (УКН) (См., например, Arnaiz and Almkvist, Acta Neurol. Scand. Suppl. 2003, 179, 34-41), а также;

Связанные с травмой потери когнитивной функции, такие как сосудистые заболевания вследствие инсульта (например, ишемического или геморрагического инсульта) или ишемии; микрососудистая болезнь, возникающая от диабета или атеросклероза; травматическое повреждение мозга (ТПМ), такое как травма головного мозга, включая субдуральную гематому и опухоль головного мозга; травма головы (закрытая и проникающая); повреждение головы; опухоли, такие как рак нервной системы, включая опухоли головного мозга, влияющие на таламус или височную долю; гипоксия; и вирусные инфекции (например, энцефалит); экзитотоксичность и судороги; и

Когнитивные нарушения вследствие химиотерапии, такие как когнитивные нарушения после химиотерапии (КНПХ); когнитивная дисфункция или нарушения, вызванные химиотерапией; химия мозга или психический туман.

Такие приобретенные нарушения необязательно ограничиваются когнитивными нарушениями. Например, связанные с травмой расстройства, такие как инсульт, травматического повреждения мозга, травма головы и повреждение головы, могут также включать нарушения других неврологических функций, такие как ухудшения двигательных функций.

В контексте настоящего описания термины «Нарушения нейроразвития», «Расстройства шизофренического спектра и другие психотические расстройства», «Биполярные и связанные с ними расстройства», «Депрессивные расстройства», «Тревожные расстройства», «Обсессивно-компульсивные и связанные с ними расстройства», «Диссоциативные расстройства», «Дизраптивные расстройства, расстройства импульсного контроля или расстройства поведения», «Расстройства, связанные с травмой или стресс-фактором», «Расстройства приема пищи и пищевого поведения», «Расстройства сна и бодрствования», «Сексуальные расстройства», «Связанные с употреблением психоактивных веществ или аддиктивные расстройства», «Расстройства личности», «Делирий», «Нейрокогнитивные расстройства», «Делирий», «Деменции» и «Травма» включают лечение таких психических расстройств, как описано в источнике Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5; 5^th ed., 2013, American Psychiatric Association). Специалисту в данной области техники будет понятно, что существуют альтернативные номенклатуры и системы классификации психических расстройств, и что эти системы эволюционируют с развитием медицинского и научно-технического прогресса. Таким образом, предполагается, что термины, описанные в настоящем абзаце, включают подобные расстройства, которые описаны в других диагностических источниках.

В других вариантах реализации настоящего изобретения неврологическое расстройство представляет собой нарушение движения или двигательное нарушение, группу которая включает, но не ограничивается ими: кинетозы и акинетико-ригидные синдромы, такие как болезнь Паркинсона или кортикобазальная дегенерация; синдром Туретта, эпилепсию, мышечные спазмы и расстройства, связанные с мышечной спастичностью или слабостью; дискинезию, включая треморы, такие как тремор покоя, постуральный тремор и интенционный тремор); хорею, такую как, например, при болезни Гентингтона; миоклонус (включая генерализованный миоклонус и фокальный миоклонус); тики (включая простые тики, комплексные тики и симптоматические тики); дистонию; синдром беспокойных ног; болезнь Вильсона; болезнь Галлервордена-Шпатца; болезни базальных ганглиев; гиперкинетические, гипокинетические и дискинетические расстройства; нарушения движений, вызванные лекарственными средствами; и другие нарушения движений и двигательные нарушения.

Усиленное обучение

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения химические объекты согласно настоящему изобретению обеспечивают наиболее усиливающие агенты для повышения эффективности протоколов обучения, включая протоколы обучения когнитивным навыкам и обучения двигательным навыкам. Такие способы известны как «усиленное обучение», и более конкретно «усиленное обучение когнитивным навыкам» или «усиленное обучение двигательным навыкам».

Обучение (или «протокол обучения») как правило, требует много сеансов для достижения желаемых результатов, например, для восстановления от двигательного дефицита или дефекта речи после инсульта. Это может быть дорогостоящим и времязатратным, субъекту может быть затруднительно соблюдать режим обучения и реализовывать существующие привилегии, что может длиться достаточно долго. Эффективность таких протоколов обучений может быть улучшена путем введения некоторых агентов (известных как усиливающие агенты) во взаимосвязи с протоколом обучения. (См., например, US 7868015; US 7947731; US 2008-0188525). При введении в сочетании с протоколами обучения (или «обучением») усиливающие агенты повышают функциональную реорганизацию в целевых областях (или «функциях») в головном мозге.

Когнитивные области (или функции), на которые могут быть ориентированы протоколы обучения, включают, но не ограничиваются ими, следующие: внимание (например, постоянное внимание, разделенное внимание, избирательное внимание, скорость обработки информации); способность к целенаправленной деятельности (например, планирование, решение и кратковременная память); обучение и память (например, непосредственная память, кратковременная память, включая свободное припоминание, узнавание с подсказкой и опознающую память; и долговременная память, которая может быть разделена на явную память (декларативную память), такую как эпизодическая, семантическая и автобиографическая память, и на неявную память (процедурную память)); язык (например, выразительный язык, включая именование, припоминание, беглость речи, грамматику и синтаксис, а также рецептивный язык); перцептивно-моторные функции (например, способности удерживать под визуальным восприятием, зрительно-конструкционный, перцептивно-моторный праксис и гнозис) и социальное познание (например, распознавание эмоций, модель сознания человека). В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения когнитивная функция представляет собой обучение и память, и более конкретно долговременную память.

Моторные области (или функции), на которые могут быть ориентированы протоколы обучения, включают, но не ограничиваются ими, те, которые вовлечены в полный контроль над телом, координацию, осанку и равновесие; двустороннюю координацию; координацию верхних и нижних конечностей; мышечную силу и ловкость; локомоцию и движение; моторное планирование и интеграцию; мануальную координацию и физическую ловкость; крупную и мелкую моторику; а также зрительную координацию движений рук.

Протокол обучения

Протокол обучения (или «модули») хорошо известны в данной области техники и, как правило, включают множество различных упражнений, которые могут быть специфичными для конкретного процесса или на основе навыков: См., например, Kim et al., J. Phys. Ther. Sci. 2014, 26, 1-6; Allen et al., Parkinsons Dis. 2012, 2012, 1-15; Jaeggi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 10081-10086; Chein et al., Psychon. Bull. Rev. 2010, 17,193-199; Klingberg, Trends Cogn. Sci. 2010, 14, 317-324; Owen et al., Nature 2010, 465, 775-778; Tsao et al., J. Pain 2010, 11, 1120-1128; Lustig et al., Neuropsychol. Rev. 2009, 19, 504-522; Park and Reuter-Lorenz, Ann. Rev. Psych. 2009, 60, 173-196; Oujamaa et al., Ann. Phys. Rehabil. Med. 2009, 52, 269-293; Frazzitta et al., Movement Disorders 2009, 8, 1139-1143; Jaeggi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 6829-6833; Volpe et al., Neurorehabil. Neural Repair 2008, 22, 305-310; Fischer et al., Top.Stroke Rehab. 2007, 14, 1-12; Jonsdottir et al., Neurorehabil. Neural Repair 2007, 21, 191-194; Stewart et al., J. Neurol. Sci. 2006, 244, 89-95; Krakauer, Curr. Opin. Neurol. 2006, 19, 84-90; Belleville et al., Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2006, 22, 486-499; Klingberg et al., J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry 2005, 44, 177-186; Dean et al., Arch. Phys. Med. Rehabil 2000, 81, 409-417; Whitall et al., Stroke 2000, 31, 2390-2395; Hummelsheim and Eickhof, Scand. J. Rehabil. MedA999, 31, 250-256; Merzenich et al., Science 1996, 271, 77-81; Merzenich et al., Cold Spring Harb. Symp.Quant. Biol. 1996, 61, 1-8; Rider and Abdulahad, Percept. Mot. Skills 1991, 73, 219-224.

Специфичное для конкретного процесса обучение направлено на улучшение конкретной области, такой как внимание, память, язык, способность к целенаправленной деятельности или двигательная функция. Здесь цель обучения заключается в получении общего улучшения, что переходы с обученных действий на необученные действия основываются на той же когнитивной или моторной функции или области.

Обучение на основе навыков направлено на повышение эффективности конкретной деятельности или способности, такой как изучение нового языка, игра на музыкальном инструменте, улучшение памяти или изучение мелкой моторики. Различные упражнения в рамках такого протокола будет сосредоточены на основных компонентах в одной или более областях, лежащих в основе навыка. Модули для улучшения памяти, например, могут включать задачи, относящиеся к определенным областям, вовлеченным в обработку памяти, например, узнавание и применение факта, а также приобретение и понимание правил явного заданного знания.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения серию упражнений проводят в рамках одной тренировки. В одном из аспектов протокол обучения включает несколько учебных занятий, отделенных друг от друга дискретным интервалом. В другом аспекте количество обучений, достаточных для улучшения показателей, уменьшается по сравнению с таковым в случае одного лишь обучения.

В дополнительном аспекте усиливающий агент представляет собой ингибитор PDE2, и более конкретно, представляет собой химический объект согласно настоящему изобретению, и его вводят в сочетании с обучением. Термин «в сочетании» означает, что усиливающий агент увеличивает функцию выработки CREB во время обучения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения дефицит представляет собой двигательный дефицит. В других вариантах реализации настоящего изобретения дефицит представляет собой когнитивный дефицит. В других вариантах реализации настоящего изобретения дефицит может включать как когнитивный дефицит, так и двигательный дефицит. В других аспектах соединение вводят до и во время каждого учебного занятия. В одном из аспектов субъект представляет собой человека. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения субъект не является человеком, и более конкретно является приматом или собакой.

В одном из аспектов соединение или композиция согласно настоящему изобретению можно применять в качестве усиливающего агента в сочетании с любым психотерапевтическим подходом, предназначенным для модулирования когнитивной функции в головном мозге, тем самым повышая эффективность такой терапии путем уменьшения количества сеансов, необходимых для достижения благоприятного действия.

Инсульт

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения химические объекты и композиции согласно настоящему изобретению являются подходящими для применения для лечения инсульта и, в более конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, для лечения двигательных или когнитивных нарушений во время реабилитации после инсульта. Лечение инсульта представляет собой временной континуум, который включает непосредственное (неотложное) лечение и последующую реабилитационную терапию.

Неотложное лечение нацелено непосредственно на первичное нарушение, например, те, которые вызваны ишемическим или геморрагическим инсультом; они, как правило, предполагают применение агентов для растворения тромбов и восстановления кровотока, чтобы уменьшить повреждение тканей и стабилизировать состояние пациента. Эффективность неотложного лечения, как правило, ограничивается коротким временным окном, продолжающимся всего несколько часов от начала инсульта.

Фокус лечения инсультов смещается в сторону реабилитации после того, как состояние пациента стабилизируется с медицинской точки зрения. Реабилитация (называемая также «реабилитация от инсульта» или «реабилитации после инсульта») относится к когнитивным и двигательным дефицитам, которые сохраняются после первоначального поражения от инсульта, при этом задача заключается в том, чтобы восстановить и снова обрести неврологическую функцию в максимально возможной степени для компенсации безвозвратной потери ткани (например, 1995, Клиническое руководство Департамента здравоохранения и социальных служб по постинсультной реабилитации (Clinical Guideline by the Department of Health and Human Services on Post-Stroke Rehabilitation)).

Реабилитация после инсульта, как правило, представляет собой комплексную программу, координируемую группой медицинских работников. Физиотерапевт в группе, например, может фокусироваться на поддержании и восстановлении объема движений и силы в пораженных конечностях, увеличивая подвижность при ходьбе, улучшая ловкость рук, а также на восстановлении других двигательных и сенсомоторных функций. В лечение потери когнитивных навыков может быть вовлечен специалист по психическому здоровью. Реабилитационные услуги могут оказываться в различных местах, таких как реабилитационный госпиталь, медицинское учреждение долгосрочного пребывания, поликлиника, или на дому.

Неврологические функции, на которые воздействует инсульт (и которые могут быть целью в период реабилитации) включают нарушения познавательных и моторных функций. Нарушения когнитивных функций, например, могут проявляться в виде дефицита понимания речи или письма (афазия); знания правильных слов, но наличия проблемы сказать их ясно (дизартрия); а также дефицита других когнитивных функций, таких как внимание, мышление, планирование, целенаправленная деятельность, а также обучение и память. Нарушения двигательной функции, например, могут проявляться в виде слабости (гемипарез) или паралича (гемиплегия) на одной стороне тела, которые могут повлиять на всю сторону или только руку или ногу; проблемами с равновесием или координацией; дефицитом крупной моторики, такой как походка и скорость ходьбы; дефицитом мелкой моторики или ловкости; а также дефицитом функции верхних и нижних конечностей.

Соответственно, в настоящем изобретении предложено применение ингибитора PDE2 для лечения инсульта, включая реабилитацию после инсульта. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения химические объекты согласно настоящему изобретению являются подходящими для применения во время реабилитации от инсульта для лечения дефицитов, возникающих вследствие инсульта (или «дефицитов после инсульта»), обусловленных нарушением неврологических функций. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены способы лечения неврологического дефицита во время реабилитации после инсульта, включающие: (а) введение субъекту, нуждающемуся в этом, ингибитора PDE2 во время восстановления указанного субъекта от инсульта; (b) обеспечение обучения субъекта в условиях, достаточных для улучшения показателей неврологической функции, нарушение которой связано с указанным дефицитом; и (с) повторение стадий (а) и (b) один или более раз, в результате чего количество обучений, достаточное для улучшения показателей, уменьшается по сравнению с таковым в случае одного лишь обучения.

В одном из аспектов, ингибитор PDE2 представляет собой химический объект согласно настоящем изобретению. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения дефицит представляет собой двигательный дефицит. В других вариантах реализации настоящего изобретения дефицит представляет собой когнитивный дефицит, в частности, дефицит в формировании памяти, и более конкретно, дефицит в формировании долговременной памяти. В других вариантах реализации настоящего изобретения дефицит может включать когнитивный и двигательный дефицит. В другом аспекте обучение включает комплекс задач, относящихся к неврологической функции. В конкретном аспекте уменьшение количества обучений представляет собой уменьшение количества учебных занятий.

В дополнительном варианте реализации настоящего изобретения указанная стадия введения (а) проводится в сочетании с указанной стадией обучения (b). В одном из аспектов субъект представляет собой человека. В другом аспекте субъекта подвергают воздействию нервных стволовых клеток. В других аспектах соединение вводят перед и во время каждого учебного занятия.

Травматическое повреждение мозга

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения химические объекты и композиции согласно настоящему изобретению являются подходящими для применения при лечении травматического повреждения мозга, и, в более конкретных вариантах реализации настоящего изобретения, при лечении двигательных или когнитивных нарушений во время реабилитации после первоначальной травмы. Как и лечение инсульта, лечение травматического повреждения мозга (ТПМ) представляет собой временной континуум, который включает непосредственное (неотложное) лечение и последующую реабилитационную терапию.

Соответственно, в настоящем изобретении предложено применение ингибитора PDE2 при лечении ТПМ, включая применение во время во время ТПМ-реабилитации для лечения ТПМ-дефицитов (или «дефицитов после ТПМ»), обусловленных нарушением неврологических функций. В некоторых вариантах реализации в настоящем изобретении предложены способы лечения неврологического дефицита во время реабилитации после ТПМ, включающие: (а) введение субъекту, нуждающемуся в этом, ингибитора PDE2 во время восстановления указанного субъекта от ТПМ; (b) обеспечение обучения субъекта в условиях, достаточных для улучшения показателей неврологической функции, нарушение которой связано с указанным дефицитом; и (с) повторение стадий (а) и (b) один или более раз, в результате чего количество обучений, достаточное для улучшения показателей, уменьшается по сравнению с таковым в случае одного лишь обучения.

В одном из аспектов ингибитор PDE2 представляет собой химический объект согласно настоящем изобретению. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения дефицит представляет собой двигательный дефицит. В других вариантах реализации настоящего изобретения дефицит представляет собой когнитивный дефицит, в частности, дефицит в формировании памяти, и более конкретно, дефицит в формировании долговременной памяти. В других вариантах реализации настоящего изобретения дефицит может включать когнитивный и двигательный дефицит. В другом аспекте обучение включает комплекс задач, относящихся к неврологической функции. В конкретном аспекте уменьшение количества обучений представляет собой уменьшение количества учебных занятий.

В дополнительном варианте реализации настоящего изобретения указанную стадию введения (а) осуществляют в сочетании с указанной стадией обучения (b). В одном из аспектов субъект представляет собой человека. В другом аспекте субъекта подвергают воздействию нервных стволовых клеток. В других аспектах соединение вводят перед и во время каждого учебного занятия.

Периферические расстройства

Химические объекты согласно настоящему изобретению являются подходящими для применения в способах лечения периферических расстройств, то есть, расстройств за исключением первичного неврологического расстройства. Эти применения поддерживаются исследованиями экспрессии PDE2A и другими наблюдениями. См., например, Bayer Healthcare AG, публикация международной патентной заявки WO/2004/044234, 27 мая 2004 г.; Donzeau- Gouge et al., 2001, J. Physiol. 533, 329-340; Herring et al., 2001, Card. Res. 52: 446-453; Keravis et al., 2000, J Vase. Res. 37, 235-249; Wolda et al., 1999, J. Histochem. Cytochem. 47, 895-906; Dickinson et al., 1997, Biochem. J. 323: 371-377; Fischmeister et al., 1997, J Clin. Invest. 99, 2710-2718; Houslay et al., 1996, Cell. Signal. 8, 97-110; и Haynes et al., 1996, J. Pharm. Exp.Ther., 276, 752-757.

Соответственно, в настоящем изобретении предложены способы лечения периферического расстройства, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества химического объекта формулы (I). Периферические расстройства включают, но не ограничиваются ими, инфекционные заболевания, такие как бактериальные, грибковые, протозойные и вирусные инфекции; гематологические заболевания, такие как анемии, миелопролиферативные заболевания, геморрагические расстройства, лейкопении, эозинофильные расстройства, лейкозы, лимфомы и дискразии клеток плазмы; сердечно-сосудистые заболевания, такие как застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, ишемические заболевания, предсердные и желудочковые аритмии, гипертензивные сосудистые заболевания и атеросклероз; гастроэнтерологические заболевания, такие как заболевания пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, поджелудочной железы, кишечника и печени; дерматологические расстройства, такие как псориаз, дерматит, импетиго, фолликулит, меланома; и другие периферические расстройства, включая почечные заболевания, в частности, почечную недостаточность, а также воспалительные заболевания.

Протоколы обучения навыков животных

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения химические объекты согласно настоящему изобретению применяют для повышения эффективности протоколов обучения, относящихся к когнитивным и двигательным навыкам у животного. Такое усиленное обучение сокращает время, необходимое для приобретения или усиления когнитивных или двигательных навыков у животного, не являющегося человеком.

В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения животное представляет собой животное, не являющееся человеком, а более конкретно представляет собой служебное животное, категорию, которая включает, но не ограничивается ими, собак, миниатюрных лошадей и обезьян-капуцинов. Служебные животные могут быть вовлечены в государственную службу или частную службу, и протоколы обучения будут надлежащим образом согласованы с этими возражениями. Например, протоколы обучений, относящиеся к государственной службе, включают поддержание общественного порядка, поиск и спасение, а также обнаружение контрабанды, и протоколы обучения, относящиеся к частной службе, включают личную безопасность, помощь инвалидам, медико-санитарную помощь, психиатрическую помощь и борьбу с вредителями.

Протокол обучения может относиться к одному навыку, такому как обнаружение служебным животным одного наркотика. В других вариантах реализации настоящего изобретения протокол обучения может относиться к комплексному набору навыков, таких как те, которые лежат в основе обучения служебного животного поисково-спасательным операциям; поэтому для сложного набора навыков обучение будет включать более одной задачи.

Соответственно в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ обучения животного, не являющегося человеком, одному или более навыкам, включающий (а) введение нуждающемуся в этом животному, не являющемуся человеком, ингибитора PDE2; (b) обеспечение обучения животного в условиях, достаточных для улучшения показателей указанного одного или более навыков; и (с) повторение стадий (а) и (b) один или более раз, в результате чего количество обучений, достаточное для улучшения показателей, уменьшается по сравнению с таковым в случае одного лишь обучения.

ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЯ

Иллюстративные соединения, подходящие для применения в способах согласно настоящему изобретению, будут описаны в данном разделе со ссылкой на приведенные ниже иллюстративные схемы синтеза для их общего получения и следующие за ними конкретные примеры.

Схемы синтеза

Специалисту в данной области техники будет понятно, что для получения различных соединений согласно настоящему описанию исходные вещества могут быть подходящим образом выбраны таким образом, что желаемые в конечном итоге заместители будут введены в реакционную схему с защитой или без защиты, соответственно, с получением желаемого продукта. В качестве альтернативы, может быть необходимо или желательно задействовать вместо желаемых в конечном итоге заместителей подходящую группу, которая может быть введена в реакционную схему и замещена, соответственно, желаемым заместителем. Если не указано иное, переменные являются такими, как определено выше для формулы (I). Реакции могут проводиться при температурах от -78°C до температуры флегмы (reflux temperature) растворителя. Реакции могут быть проведены с подогревом с использованием традиционного нагревания или нагревания с помощью микроволн. Реакции также могут быть проведены в запаянных сосудах под давлением при температурах выше нормальной температуры флегмы растворителя.

СХЕМА А

Согласно схеме А, коммерчески доступную или полученную синтетически 5-гидроксиникотиновую кислоту подвергают реакции в условиях этерификации, например путем обработки спиртового раствора 5-гидроксиникотиновой кислоты кислотой при повышенных температурах в течение периода от 24 ч до 7 дней. В предпочтительном способе 5-гидроксиникотиновую кислоту растворяют в МеОН, обрабатывают H₂SO₄ и нагревают с обратным холодильником в течение периода 7 дней с получением метил-5-гидроксиникотината. Гидрирование метил-5-гидроксиникотината в присутствии палладиевого катализатора, такого как Pd/C, Н₂ под давлением в растворителе, таком как АсОН, при температурах от к.т. до 60°C позволяет получить метил-5-гидроксипиперидин-3-карбоксилат. Метил-5-гидроксипиперидин-3-карбоксилат защищают подходящей защитной группой, такой как ВОС. В предпочтительном способе обработку спиртового раствора метил-5-гидроксипиперидин-3-карбоксилата основанием, таким как ТЭА, и тому подобное, ди-трет-бутилдикарбонат (ВОС₂О), комнатная температура, в течение периода от 8 до 24 ч позволяет получить соединение формулы (II). Окисление соединения формулы (II) в условиях, известных специалисту в данной области техники, таких как условия окисления по Сверну, позволяет получить соединение формулы (III). Соединение формулы (III) обрабатывают в условиях фторирования, известных специалисту в данной области техники, например, в условиях реакции с фторирующим агентом, таким как DAST®, Deoxo-Fluor® и тому подобное, в растворителе, таком как ДХМ. Последующее омыление фторпиперидинов в условиях, известных в данной области техники, позволяет получить пиперидиновую кислоту-соединение формулы (IV).

СХЕМА В

Согласно схеме B, цианоморфолиновое соединение формулы (VI) является коммерчески доступным или его получают в две стадии с использованием традиционных методов синтеза, как ранее описано в OPRD, 2004, 13 (2), 209-224. Например, коммерчески доступные или полученные путем синтеза 2-аминоэтанольные соединения формулы (V), где PG представляет собой бензил, подвергают реакции присоединения Михаэля с 2-хлоракрилонитрилом в растворителе, таком как толуол, Et₂O и тому подобные, при температурах от -5°C до 40°C в течение периода от 1 до 24 ч. Последующая циклизация достигается путем реакции с основанием, таким как t-BuOK и тому подобные, в растворителе, таком как ТГФ, толуол или их смесь, при температурах от -5°C до 15°C в течение периода от 1 до 3 часов. Цианоморфолиновое соединение формулы (VI) гидролизуют до морфолинкарбоновой кислоты-соединения формулы (VII) в кислых условиях, например, в присутствии кислоты, такой как HCl, H₂SO₄ и тому подобное, в растворителе, таком как толуол, Н₂О или их смесь, при температурах от комнатной температуры (к.т.) до 95°C в течение периода от 1 до 5 ч с получением соединения формулы (VII).

СХЕМА С

Согласно схеме C, соединение формулы (XI), где PG представляет собой Cbz, ВОС и тому подобное, получают из енолатного соединения формулы (VIII) и хлорангидрида-соединения формулы (X). Реакция коммерчески доступного или получаемого путем синтеза трет-бутил-3-оксобутаноата с метилмагния хлоридом и тому подобным в растворителе, таком как ТГФ, при температуре 0°C с последующим добавлением хлорангидрида-соединения формулы (X), которое получают с использованием способов, известных специалистам в данной области техники, при температурах от 0°C до комнатной температуры в течение периода от 1 до 24 ч, позволяет получить соединение формулы (XI). Катализируемой кислотой гидролиз сложного эфира/декарбоксилирование соединения формулы (XI) кислотой, такой как п-толуолсульфоновая кислота и тому подобное, в растворителе, таком как толуол, при температурах от 70°C до 100°C в течение периода от 6 до 16 ч позволяет получить соединение формулы (XII).

СХЕМА D

Согласно схеме D, соединение формулы (XV), где PG представляет собой ВОС, получают в две стадии путем реакции фторпиперидинов формулы (XIII) с подходящим гетероарилом формулы (XIV), где R² представляет собой C_1-6алкил, основанием, таким как LiHMDS, NaHMDS, LDA, NaH и тому подобное, в растворителе, таком как ТГФ, ДХМ, ДМЭ и тому подобные, при температурах примерно от -78 до 0°C в течение периода примерно от 30 мин до 2 ч. В предпочтительном способе соединение формулы (XIII) подвергают реакции с соединением формулы (XIV), LiHMDS, в ТГФ при -78°C в течение периода 45 минут. Последующее декарбоксилирование при условиях, известных специалисту в данной области техники, например, с использованием основания, такого как LiOH, в растворителе, таком как МеОН, H₂O или их смесь, при температурах в диапазоне 0-25°C в течение периода от 16 до 24 ч позволяет получить соединение формулы (XV).

СХЕМА Е

Согласно схеме Е, активация коммерчески доступного или получаемого путем синтеза соединения формулы (XVI), где Y представляет собой -CH₂- или -CF₂-; X представляет собой -CH₂-или -O- ; и PG представляет собой подходящую защитную группу, такую как Bn, CBz или ВОС, с реагентом, таким как CDI, с последующей реакцией с енолатом соединения формулы R₂-C(=O)CH₃, где R² представляет собой -C_1-6алкил, и тому подобным, (полученным посредством реакции LDA, который получали insitu путем реакции диизопропиламина с n-BuLi, в растворителе, таком как ТГФ, при температурах примерно -70°C в течение периода 1 ч), при температурах примерно -60°C, в течение периода 1 ч, позволяет получить дикетосоединение формулы (XVII). Аналогичным образом может быть использовано соединение формулы R²-C(=O)CH₃, где R² представляет собой -C_1-6алкил, замещенный одним или более -F. Конденсация 1H-1,2,4-триазол-5-амина с дикетосоединением формулы (XVII) в растворителе, таком как АсОН, при температурах от 80°C до 100°C в течение периода от 8 до 24 ч позволяет получить соединение формулы (XVIII). Удаление защитной группы (PG) осуществляют с использованием способов, известных специалисту в данной области техники. Например, удаление трет-бутилкарбаматной (ВОС) защитной группы (PG) из соединения формулы (XVIII) осуществляют с использованием HCl, ТФУ или n-толуолсульфоновой кислоты в растворителе, таком как МеОН, диоксан или CH₂Сl₂. В предпочтительном варианте реализации соединение формулы (XVIII) обрабатывают ТФУ или HCl в ДХМ с получением соединения формулы (XIX).

СХЕМА F

Соединение формулы (I), где Z представляет собой -C(=O)-, получают путем следующей реакции амина формулы (XIX) с подходящей кислотой формулы R'-CO₂H в условиях образования амидов. Соединение формулы R¹-CO₂H, где R¹ имеет значения, определенные для формулы (I), является коммерчески доступным, как описано, или представляет собой получаемый путем синтеза соответствующим образом замещенную арил-, циклоалкил- или гетероарилкарбоновую кислоту. В предпочтительном варианте реализации соединение формулы (XIX), где R² представляет собой -CH₃, либо в форме свободного основания, либо в форме соли с кислотой, подвергают реакции с соединением формулы R¹-CO₂H в присутствии дегидратирующего агента, такого как HOBt/EDAC, HATU, НОАТ; подходящем образом выбранного основания, такого как DIPEA, ТЭА и тому подобные; в органическом растворителе или их смеси, таком как толуол, ацетонитрил, этилацетат, ДМФА, ТГФ, метиленхлорид, и тому подобные; с получением соединение формулы (I). В особенно предпочтительном варианте дегидратирующий агент представляет собой HATU, а основание представляет собой DIPEA.

В альтернативном варианте реализации соединение формулы R¹-CO₂Н (описанное выше) может быть сначала преобразовано в соединение формулы R¹-COCl, или соединение формулы R¹-COCl представляет собой коммерчески доступный замещенный арилхлорид. Соединение формулы R¹-СО₂Н может быть обработано тионилхлоридом в растворителе, таком как толуол, с получением соединения формулы R¹-COCl. Соединение формулы (I) получают путем обработки соединения формулы R¹-СОС1 соединением формулы (XIX), подходящим образом выбранным третичным органическим основанием, таким как ТЭА и тому подобные, в растворителе, таком как ДХМ, ТГФ и тому подобные, при температуре от комнатной до температуры флегмы растворителя с получением соединения формулы (I).

Соединение формулы (I), где Z представляет собой -CH₂-, получают посредством следующей реакции аминов формулы (XIX) с подходящим альдегидом формулы R¹-СНО в условиях восстановительного аминирования. Соединения формулы R¹-CHO, где R¹ имеет значения, определенные для формулы (I), являются коммерчески доступными, как описано, или представляют собой получаемые путем синтеза соответствующим образом замещенные арил-, циклоалкил- или гетероарилальдегиды. В предпочтительном варианте реализации соединение формулы (XIX), либо в форме свободного основания, либо в форме соли с кислотой, подвергают реакции с соединением формулы R'-CHO, в присутствии восстанавливающего агента, такого как триацетоксиборогидрид натрия, цианоборогидрид натрия и тому подобное, в растворителе, таком как ТГФ, ДХМ, МеОН и тому подобные, при температурах от 0 до 50°C в течение периода от 1 до 4 ч с получением соединение формулы (I).

Соединение формулы (I) дейтеризуют путем обработки недейтерированного соединения формулы (I) дейтерированным растворителем, таким как CD₃OD, в присутствии основания, такого как DIEА, при температурах от комнатной до 50°C в течение периода от 18 до 100 ч. Иллюстративные примеры получения приведены в разделе Примеры. Уровень дейтерирования может быть определен посредством анализа методом ЯМР или посредством масс-спектрометрии.

Соединения, полученные согласно описанным выше схемам, могут быть получены в виде единственных энантиомеров, диастереомеров или региоизомеров путем энантио-, диастерео- или региоспецифичного синтеза или путем разделения. Когда соединения согласно настоящему изобретению содержат по меньшей мере один хиральный центр, они могут, соответственно, существовать в виде энантиомеров. Когда соединения содержат два или более хиральных центров, они могут также существовать в виде диастереомеров. Понятно, что все такие изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения. С другой стороны, соединения, полученные согласно приведенным выше схемам, могут быть получены в виде рацемических (1:1) или нерацемических (не 1:1) смесей или в виде смесей диастереомеров или региоизомеров. Когда получают рацемические и нерацемические смеси, отдельные энантиомеры могут быть выделены с использованием традиционных способов выделения, известных специалисту в данной области техники, таких как хиральная хроматография, перекристаллизация, образование диастереомерных солей, дериватизация с получением диастереомерных аддуктов, биотрансформация или ферментативная трансформация. Когда получают региоизомерные или диастереомерные смеси, отдельные изомеры могут быть выделены с использованием традиционных способов, таких как хроматография или кристаллизация.

Следующие примеры представлены для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения и различных предпочтительных вариантов реализации.

ПРИМЕРЫ

Химия:

При получении соединений, описанных в приведенных ниже примерах, а также при получении соответствующих результатов анализов, если не указано иное, следовали следующим экспериментальным и аналитическим протоколам.

Если не указано иное, реакционные смеси перемешивали с использованием магнитной мешалки при комнатной температуре (к. т.) в атмосфере азота. При «сушке» растворов сушку обычно осуществляли над осушающим агентом, таким как Na₂SO₄ или MgSO₄. При «концентрировании» смесей, растворов и экстрактов концентрирование, как правило, осуществляли на роторном испарителе при пониженном давлении.

Реакции в условиях облучения микроволновым излучением проводили в аппарате для реакции с применением микроволн Discover-SP с технологией Activent компании СЕМ, номер модели 909150, или в аппарате Biotage Initiator, номер модели 355302.

Нормально-фазовую колоночную флэш-хроматографию (КФХ) осуществляли на диоксиде кремния (SiO₂) с использованием заполненных или предварительно заполненных картриджей, элюируя указанными растворителями.

ЖХ/МС проводили на приборе Waters 2695 Separations Unit с детектором 2487 Dual Absorbance Detector, Micromass ZQ, снабженном зондом ИЭР, или Waters Acquity™ Ultra performance LC (UPLC) с детекторами PDA eλ и SQ.

Препаративную ВЭЖХ осуществляли на системе Shimadzu SIL-10AP с использованием колонки Waters SunFire™ OBD 30 мм×100 мм X 2,5 мкм (размер частиц) С¹⁸ с 15-минутным градиентом 10-100% ацетонитрила в воде и 0,05% трифторуксусной кислоты, добавленной в качестве модификатора к обеим фазам. Профили элюирования контролировали с помощью ультрафиолетового излучения (УФ) при 254 и 220 нм.

Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) снимали на приборах для ЯМР Varian 400 МГц или Bruker 400 МГц. Образцы анализировали в дейтерированном ацетоне ((CD₃)₂СО)), хлороформе (CDCl₃), метаноле-d₄ (CD₃OD) или диметилсульфоксиде-d₆ (ДМСО-d₆). Для образцов с CDCl₃ остаточный центральный резонансный пик при 7,26 для ¹Н использовали для оценки химического сдвига в спектрах ¹Н ЯМР. Для CD₃OD для оценки химического сдвига использовали остаточный центральный резонансный пик при 3,31 для ¹Н, а для ДМСО-d₆ для оценки химического сдвига использовали центральный резонансный пик при 2,50 ppm для ¹Н. Формат приведенных ниже данных ¹Н ЯМР следующий: химический сдвиг в ppm относительно триметилсиланового стандарта (мультиплетность, константа взаимодействия J в Гц, интегрирование).

Химические названия были получены с использованием ChemDraw Ultra 12.0 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA) или ChemAxon.

Промежуточное соединение 1. 2-(5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)морфолин.

Стадия А. 4-Бензилморфолин-2-карбонитрил. 2-(Бензиламино)этанол (46 г, 304 ммоль) и 2-хлоракрилонитрил (26,5 г, 304 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавляли ТГФ (300 мл), а после этого добавляли t-BuOK (38,9 г, 330 ммоль) порциями в течение 1 ч, поддерживая температуру реакции <2°C. Через 1 ч после перемешивания при 0°C смесь гасили нас. водн. NaHCO₃. Водный слой подвергали экстракции посредством EtOAc. Органический слой сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки (КФХ, SiO₂, (ПЭ/EtOAc=5/1) получали указанное в заголовке соединение (45 г, 73%) в виде масла. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) 5 7,36-7,27 (m, 5Н), 4,63-4,60 (m, 1Н), 4,15-4,00 (m, 1H), 3,82-3,75 (m, 1H), 3,64-3,53 (m, 2H), 2,80-2,75 (m, 1H), 2,67-2,54(m, 2H), 2,46-2,39 (m, 1H).

Стадия В. 4-Бензилморфолин-2-карбоновая кислота. К раствору 4-бензилморфолин-2-карбонитрила (20,2 г, 100 ммоль) в толуоле (60 мл) добавляли 6 М HCl (100 мл, 600 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 110°C в течение 1,5 часа и затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Твердое вещество фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (22 г, 99%) в виде твердого вещества белого цвета.

Стадия С. 1-(4-Бензилморфолин-2-ил)бутан-1,3-дион. К раствору i-Pr2NH (7 мл, 50 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляли n-BuLi (20 мл, 50 ммоль) при 0°C и перемешивали в течение 0,5 часа. Раствор охлаждали до -78°C, по каплям добавляли ацетон (2,9 г, 50 ммоль), смесь оставляли перемешиваться при -78°C в течение 1 часа. Раствор 4-бензилморфолин-2-карбоновая кислоты (5,52 г, 25 ммоль) в ТГФ (40 мл) с CDI (4,48 г, 27,5 ммоль) перемешивали в течение 3 часов, добавляли по каплям при -78°C. Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа, давали ей возможность нагреться до комнатной температуры и затем нейтрализовывали 10% лимонной кислотой. Органическую смесь подвергали экстракции посредством EtOAc и органическую фазу промывали и водн. NaHCO₃, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки (КФХ, SiO₂, ПЭ/EtOAc, 5/1) получали указанное в заголовке соединение (3,5 г, 53%) в виде бесцветного масла. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,25-7,19 (m, 5Н), 5,77 (s, 1Н), 4,06-4,03 (d, 1Н), 3,88-3,84 (d, 1Н), 3,66-3,60 (m, 1Н), 3,50-3,41 (m, 2Н), 3,01-2,97 (d, 1Н), 2,61-2,58 (d, 1Н), 2,16-2,10 (m, 2Н), 2,02-1,97 (m, 4Н).

Стадия D. 4-Бензил-2-(5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)морфолин. К раствору 1-(4-бензилморфолин-2-ил)бутан-1,3-диона (3,4 г, 13 ммоль) в НОАс (10 мл) добавляли 4Н-1,2,4-триазол-3-амин (1,1 г, 13 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 125°C в течение 1 часа и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду, и полученную смесь подвергали экстракции посредством EtOAc. Органический слой сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки (КФХ, SiO₂, ПЭ/EtOAc, 2/1) получали указанное в заголовке соединение (3,5 г, 87%) в виде твердого вещества белого цвета в результате концентрирования до малого объема. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8,33 (s, 1Н), 7,29-7,18 (m, 5Н), 7,07 (s, 1Н), 5,29-5,26 (d, 1Н), 4,00-3,96 (ш, 1Н), 3,87-3,81 (m, 1Н), 3,65-3,62 (d, 1H), 3,52-3,48 (d, 1Н), 3,42-3,38 (d, 1Н), 2,72-2,68 (d, 1Н), 2,64 (s, 3Н), 2,25-2,19 (m, 1Н), 2,04-1,98 (m, 1Н).

Стадия Е. 2-(5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)морфолин. К раствору 4-бензил-2-(5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)морфолина (309 мг, 1,0 ммоль) в CH₂ClCH₂Cl (3,5 мл) добавляли 1-хлорэтилхлорформиат (286 мг, 2 ммоль). После нагревания смеси с обратным холодильником в течение 2 часов растворитель выпаривали при пониженном давлении, а полученный остаток растворяли в МеОН. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в МеОН, и полученную смесь обрабатывали реагентом Амберлист-26 (Amberlyst-26®) (гидроксид) и перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (170 мг, 77%). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 8,60 (s, 1Н), 7,20 (s, 1Н), 5,11-5,08 (d, 1Н), 4,00-3,97 (d, 1Н), 3,76-3,70 (m, 1Н), 3,47-3,44 (m, 1Н), 2,83-2,75 (m, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,51-2,49 (m, 1H); [М+Н]=220.

Хиральное разделение:

Рацемическое Промежуточное соединение 1 (5 г, 22,8 ммоль) разделяли с получением чистых энантиомеров с использованием прибора для препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (СФХ) с колонкой Chiralpak® OZ-H (2×25 см) при элюировании смесью 30% 1:1 метанол:ACN (0,1% NH₄OH)/CO₂, 100 бар. Получали два чистых энантиомера: первое элюированное соединение (0,87 мг, чистота >99%, э. и. 97%), как было определено, имеет (R)-стереоконфигурацию. Второе элюированное соединение (1,1 г, чистота >99%, э. и. >99%), как было определено, имеет (S)-стереоконфигурацию. Указанные очищенные энантиомеры анализировали с использованием колонки Chiralpak® OZ-H (25×0,46 см) при элюировании смесью 20% метанол(ДЭА)/CO₂, 100 бар.

Промежуточное соединение 2. 5-Метил-7-(пиперидин-3-ил)-(1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин.

Стадия А. трет-Бутил-3-(3-оксобутаноил)пиперидин-1-карбоксилат. К раствору i-Pr₂NH (372 мл, 2,6 моль) в ТГФ (850 мл) при -78°C добавляли n-Buli (1040 мл, 2,6 моль). После перемешивания реакционной смеси в течение 1,5 часа по каплям добавляли ацетон (209 мл, 2,6 моль) при -78°C, и смесь перемешивали еще в течение 1 ч. В это же время к раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-3-карбоновая кислота (300 г, 1,3 моль) в ТГФ (1 л) добавляли CDI (233,4 г, 1,44 моль) при 0°C и проводили перемешивание при комнатной температуре в течение 2 ч. Этот раствор добавляли по каплям при -78°C, и полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа, а затем ей давали возможность нагреться до комнатной температуры. Смесь выливали на лед/воду и подвергали экстракции посредством EtOAc (2 X 2 л), слой EtOAc промывали 10% лимонной кислотой, водным NaHCO₃ и солевым раствором. Органический слой сушили (Na₂SO₄), концентрировали при пониженном давлении и очищали (КФХ, SiO₂, ПЭ) с получением указанного в заголовке соединения (300 г, 43%) в виде желтого масла. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 5,48 (s, 1Н), 3,85-4,00 (m, 2Н), 2,65-2,81 (m, 2Н), 2,20-2,30 (m, 1H), l,96(s, 3H), 1,82-1,87 (m, 1Н), 1,49-1,62 (m, 3H), 1,36 (s, 9Н).

Стадия В. трет-Бутил-3-(5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилат. К раствору трет-бутил-3-(3-оксобутаноил)пиперидин-1-карбоксилата (150 г, 0,56 моль) в НОАс (300 мл) добавляли 4Н-1,2,4-триазол-3-амин (47 г, 0,56 моль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 125°C в течение 2 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду добавляли, и полученную смесь подвергали экстракции посредством EtOAc (3×1 л). Органический слой сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью кристаллизации (ПЭ/EtOAc; от 50/1 до 15/1) с получением указанного в заголовке соединения (160 г, 90%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 8,42 (s, 1Н), 6,81 (s, 1Н), 4,27-4,30 (m, 1Н), 3,94-3,96 (m, 1Н), 3,56-3,61 (m, 1Н), 3,28-3,31 (m, 1H), 3,04-3,09 (m, 1Н), 2,68 (s, 3H), 2,24-2,26 (m, 1Н), 1,70-1,89 (m, 3H), 1,45 (s, 9Н).

Стадия С. 5-Метил-7-(пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин. К раствору трет-бутил-3-(5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилата (160 г, 0,504 моль) в ДХМ (800 мл) добавляли HCl/MeOH (800 мл). После перемешивания при 30°C в течение 3 часов реакционную смесь фильтровали, и полученное твердое вещество собирали и сушили. Собранное твердое вещество растворяли в МеОН (1 л), обрабатывали реагентом Амберлист-26 (Amberlyst-26®) (гидроксид) и затем фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в МеОН (1 л), подщелачивали избытком твердого Na₂CO₃, затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДХМ (600 мл) и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (50,52 г, 46,2%) в виде твердого вещества желтого цвета. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 8,53 (s, 1Н), 7,16 (s, 1Н), 3,48-3,54 (m, 1Н), 3,27-3,29 (m, 1Н), 2,96-2,99 (m, 1Н), 2,69-2,75 (m, 1Н), 2,58 (s, 3H), 2,48-2,53 (m, 1H), 2,06-2,09 (m, 1Н). 1,53-1,74 (m, 3H).

Хиральное разделение:

Рацемическое Промежуточное соединение 2 (8 г, 36,8 ммоль) разделяли с получением чистых энантиомеров с использованием прибора Shimadzu LC-20AP для препаративной ВЭЖХ с колонкой Chiralcel^® OD 250×50 мм (внутренний диаметр) при элюировании смесью 80/20 н-гексана и этанола (0,05%IPAm). Получены два чистых энантиомера: первое элюированное соединение (3,2 г, чистота 97,3%, э. и. 97,6%), как было определено, имеет (R)-стереоконфигурацию. Второе элюированное соединение (3,1 г, чистота 97,7%, э. и. 96,5%), как было определено, имеет (S)-стереоконфигурацию. Указанные очищенные энантиомеры анализировали с использованием прибора для аналитической ВЭЖХ Shimadzu LC-20AB с колонкой Chiralcel^® OD-H, 250×4,6 мм (внутренний диаметр), при элюировании смесью 80/20 н-гексана и этанола (0,05%IPAm).

Промежуточное соединение 3. 7-(5,5-Дифторпиперидин-3-ил)-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин.

Стадия А. Метил-5-гидроксиникотинат. К раствору 5-гидроксиникотиновой кислоты (833 г, 5,99 моль) в метаноле (6,7 л) по каплям добавляли H₂SO₄ (292 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру смеси ниже 30°C. После добавления реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 7 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (4 л), и доводили рН смеси до 8 посредством NaHCO₃, что вызывало осаждение твердого вещества белого цвета. После перемешивания реакционной смеси в течение 1 часа при комнатной температуре твердое вещество фильтровали и сушили под вакуумом при 60°C в течение 3 дней с получением указанного в заголовке соединения (783 г, 85%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 10,46 (s, 1Н), 8,54 (s, 1H), 8,34-8,35 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,59 (s, 1Н), 3,85 (s, 3H).

Стадия В. Метил-5-гидроксипиперидин-3-карбоксилат. К раствору метил-5-гидроксиникотината (100 г, 0,65 моль) в АсОН (1000 мл) добавляли Pd/C (20 г) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в атмосфере водорода (примерно 345 кПа (50 psi)) при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 3,62 (s, 3H), 2,68-2,99 (m, 4Н), 2,33-2,45 (m, 1Н), 2,03-2,14 (m, 2Н), 1,37-1,82 (m, 3H).

Стадия С. 1-трет-Бутил-3-метил-5-гидроксипиперидин-1,3-дикарбоксилат. К перемешиваемому раствору метил-5-гидроксипиперидин-3-карбоксилата (300 г, 1,89 моль) в МеОН (3 L) добавляли ТЭА (382,5 г, 3,78 моль) и Boc₂O (412 г, 1,89 моль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли посредством ДХМ (3 л). Смесь промывали насыщенным водным раствором лимонной кислоты (2 л). Отделяли органический слой, и водный слой подвергали экстракции посредством ДХМ (3×500 мл). Объединенные органические слои промывали водой (1 л) и солевым раствором (500 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки (КФХ, SiO₂, ПЭ/EtOAc, от 30:1 до 5:1) получали указанное в заголовке соединение (170 г, 35%) в виде твердого вещества коричневого цвета. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 3,95-4,04 (m, 1Н), 3,71 (s, 3H), 2,93-3,11 (m 2Н), 2,89-2,92 (m, 1Н), 2,57 (bs, 1Н), 2,21-2,34 (m, 1Н), 2,00-2,12 (m, 1Н), 1,75-1,87 (m, 1H), 1,58-1,71 (m, 1Н), 1,46 (s, 9Н).

Стадия D. 1-трет-Бутил-3-метил-5-оксопиперидин-1,3-дикарбоксилат. К раствору оксалилхлорида (98 г, 772 ммоль) в безводном ДХМ (400 мл) добавляли раствор ДМСО (60,2 г, 772 ммоль) в ДХМ (400 мл) по каплям с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру смеси ниже -60°C в атмосфере азота. После перемешивания в течение 30 мин добавляли 1-трет-бутил-3-метил-5-гидроксипиперидин-1,3-дикарбоксилат (100 г, 386 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при -60°C, после чего добавляли ТЭА (195,3 г, 1,93 моль). Раствор дополнительно перемешивали в течение 1 ч, затем давали возможность нагреться до комнатной температуры, после чего добавляли лед-воду (1 л). Доводили pH смеси до 6 путем добавления водного раствора лимонной кислоты. Отделяли органический слой, и водный слой подвергали экстракции посредством ДХМ (3×300 мл). Объединенный органический слой промывали водой (1 л), солевым раствором (1 л), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 4,03 (s, 2Н), 3,79-3,91 (m, 2Н), 3,75 (s, 3H), 3,05-3,13 (m, 1Н), 2,72-2,80 (m, 1Н), 2,60-2,67 (m, 1Н), 1,47 (s, 9Н).

Стадия Е. 1-трет-Бутил-3-метил-5,5-дифторпиперидин-1,3-дикарбоксилат. К раствору 1-трет-бутил-3-метил-5-оксопиперидин-1,3-дикарбоксилата (102 г, 396,8 ммоль) в безводном ДХМ (600 мл) добавляли раствор DAST (95,8 г, 595,2 ммоль) в ДХМ (200 мл) по каплям при -20°C. ТСХ (ПЭ/EtOAc, 2: 1) показывала, что исходный материал был полностью израсходован. Полученную смесь гасили нас. водн. NH₄Cl (1 л). Отделяли органический слой, и водный слой подвергали экстракции посредством ДХМ (2×300 мл). Объединенные органические слои промывали водой (500 мл), солевым раствором (500 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки (КФХ, SiO₂, ПЭ/EtOAc, от 30:1 до 5:1) получали указанное в заголовке соединение (87 г, 78%) в виде коричневого масла. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 4,22-4,38 (m, 2Н), 3,66 (s, 3H), 2,76-2,96 (m, 3H), 2,41 (bs, 1Н), 1,85-2,00 (m, 1Н), 1,40 (s, 9Н).

Стадия F. 1-(трет-Бутоксикарбонил)-5,5-дифторпиперидин-3-карбоновая кислота. К раствору 1-трет-бутил-3-метил-5,5-дифторпиперидин-1,3-дикарбоксилата (220 г, 0,79 ммоль) в МеОН (1425 мл) и воде (75 мл) порциями добавляли NaOH (48 г, 1,2 моль) при 0°C. Далее реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и добавляли воду (1 л). Значение рН смеси доводили до 6 лимонной кислотой. Полученное твердое вещество белого цвета фильтровали. Остаток на фильтре собирали и сушили в вакуумной сушильной печи с получением указанного в заголовке соединения (173 г, 83%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 4,17-4,32 (m, 2Н), 2,76-2,92 (m, 3H), 2,40-2,42 (m, 1Н), 1,89-2,03 (m, 1Н), 1,40 (s, 9Н).

Стадия G. трет-Бутил-3,3-дифтор-5-(3-оксобутаноил)пиперидин-1-карбоксилат. К раствору диизопропиламина (76 г, 754 ммоль) в ТГФ (400 мл) по каплям добавляли н-бутиллитий (301,6 мл, 754 ммоль) при -70°С. Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при -70°C. По каплям добавляли ацетон (43,7 г, 754 ммоль) при -70°C, и полученную перемешивали в течение 1 часа при -70°C. В отдельной колбе к раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)-5,5-дифторпиперидин-3-карбоновой кислоты (100 г, 377 ммоль) в ТГФ (800 мл) порциями добавляли CDI (61,13 г, 377 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре и затем по каплям добавляли к раствору енолата при -60°C в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при -60°C, и ТСХ (ПЭ/EtOAc, 3:1) показывала, что исходный материал был полностью израсходован. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и добавляли EtOAc (1 л). Значение pH смеси доводили до 6 насыщенным водным раствором лимонной кислоты. Отделяли органический слой, и водный слой подвергали экстракции посредством EtOAc (2×500 мл). Объединенный органический слой промывали водой (500 мл) и солевым раствором (500 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки (КФХ, SiO₂, ПЭ/EtOAc, 50:1 to 3:1) получали указанное в заголовке соединение (60 г, 52%) в виде желтого масла. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 15,22 (ушир. s, 1Н), 5,52 (s, 1Н), 4,17-4,32 (m, 2Н), 2,76-2,92 (m, 3H), 2,40-2,42 (m, 1Н), 1,97 (s, 3H), 1,40 (s, 9Н).

Стадия Н. трет-Бутил-3,3-дифтор-5-(5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилат. К раствору трет-бутил-3,3-дифтор-5-(3-оксобутаноил)пиперидин-1-карбоксилата (80 г, 262 ммоль) в АсОН (400 мл) добавляли 4Н-1,2,4-триазол-3-амин (22 г, 262 ммоль) при комнатной температуре. Далее полученную реакционную смесь нагревали до 125°C в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и приливали к воде (1 л), затем проводили экстракцию посредством EtOAc (3×500 мл). Объединенный органический слой промывали нас. водн. NaHCO₃ (1 л) и солевым раствором (500 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (80 г) в виде масла коричневого цвета, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 8,44 (s, 1H), 6,85 (s, 1Н), 4,26-4,44 (m, 3H), 3,81 (bs, 1Н), 3,32-3,39 (m, 2Н), 2,70 (s, 3H), 1,49 (s, 9Н).

Стадия I. Соль HCl и 7-(5,5-дифторпиперидин-3-ил)-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина. К раствору трет-бутил-3,3-дифтор-5-(5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилата (115 г, 325,8 ммоль) в EtOAc (200 мл) добавляли 4 н. раствор соляной кислоты в EtOAc (600 мл) при 0°C. Далее реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Полученный осадок белого цвета фильтровали, и остаток на фильтре собирали и использовали без очистки на следующей стадии.

Стадия J. 7-(5,5-Дифторпиперидин-3-ил)-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин. Соль HCl и 7-(5,5-Дифторпиперидин-3-ил)-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина смешивали с ДХМ (500 мл) и ТЭА (200 мл) при 0°C. После перемешивания в течение 3 часов реакционная смесь становилась гомогенной. Добавляли воду (300 мл) и отделяли органический слой. Водный слой подвергали экстракции посредством ДХМ (3×100 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (300 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (92 г) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 8,58 (s, 1Н), 7,25 (s, 1Н), 3,77 (t, J=11,2 Гц, 1Н), 3,15-3,23 (m, 1Н), 3,09-3,15 (m, 1H), 2,84-2,92 (m, 2Н), 2,66-2,72 (m, 1Н), 2,59 (s, 3H), 2,32-2,36 (m, 2Н); [М+Н]=254,1.

Способ В.

Стадия А. трет-Бутил-3,3-дифтор-5-(5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилат. К раствору 1-трет-бутил-3-метил-5,5-дифторпиперидин-1,3-дикарбоксилата (58,0 г, 207,6 ммоль) в ТГФ (1038 мл, 0,2М), охлажденному до -78°C, добавляли LiHMDS (207,6 мл, 207,6 ммоль, 1 М в ТГФ) по каплям в течение 16 мин. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 45 мин, после чего добавляли 7-хлор-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин (35,0 г, 207,61 ммоль). Температуру реакционной смеси поднимали до 0°C, и проводили перемешивание в течение 25 мин. Добавляли воду (32 мл), МеОН (67 мл) и LiOH (4260 мг, 1245,7 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 0-25°C в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (500 мл) и гасили посредством H₂O (500 мл). Водный слой подвергали экстракции дихлорметаном (2×500 мл), и объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки (ЖХ, EtOAc/МеОН/гексан 45:5:50) получали указанное в заголовке соединение (62,8 г, 86%) в виде пены желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,60 (s, 1Н), 7,27 (s, 1Н), 4,37 (d, J=13,3 Гц, 1H), 4,18 (ушир. s, 1Н), 3,69-3,80 (m, 1H), 3,37 (d, J=19,6 Гц, 1H), 3,20 (ушир. s, 1Н), 2,50-2,66 (m, 5Н); [М+Н]=354,4.

Стадия В. 7-(5,5-Дифторпиперидин-3-ил)-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин. К раствору трет-бутил-3,3-дифтор-5-(5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилата (62,8 г, 177,7 ммоль) в МеОН (444 мл, 0,4 М), охлажденному до 0°C, медленно добавляли 4 н. HCl в диоксане (600 мл). Смесь перемешивали при 0-25°C в течение 4 часов и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (58,1 г, 100%) в виде твердого вещества бежевого цвета (бис-соль HCl). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ ppm 11,12 (ушир. s, 1Н), 9,87 (ушир. s, 1Н), 8,65 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,08 (tt, J=12,4, 3,6 Гц, 1H), 3,76-3,87 (m, 1Н), 3,46-3,66 (m, 2Н), 3,31-3,42 (m, 1Н), 2,54-2,76 (m, 5Н); [М+Н]=254,4.

Хиральное разделение:

Рацемическое Промежуточное соединение 3 (3,97 г, 15,3 ммоль) разделяли с получением чистых энантиомеров с использованием прибора для препаративной СФХ с колонкой Chiralpak^® OZ-H (2×25 см) при элюировании смесью 25% 1:1 MeOH:ACN (0,1% NH₄OH)/CO₂, 100 бар. Получены два чистых энантиомера: первое элюированное соединение (0,51 мг, чистота >99%, э. и. >99%), как было определено, имеет (R)-стереоконфигурацию. Второе элюированное соединение (0,5 г, чистота>99%, э. и. >99%), как было определено, имеет (S)-стереоконфигурацию. Очищенные энантиомеры анализировали с использованием колонки Chiralpak^® OZ-H (25×0,46 см) при элюировании смесью 30% метанол/CO₂, 100 бар.

Пример 1. 3-(5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-(нафтален-2-илметил)пиперидин.

К раствору соли 5-метил-7-(пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин*ТФУ (47,75 мг, 0,14 ммоль), N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (50,21 мкл, 0,29 ммоль) и 2-нафтальдегида (29,26 мг, 0,19 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (0,50 мл) добавляли NaBH(OAc)₃ (40,00 мг, 0,19 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C в течение 21 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (5 мл) и водой (5 мл), и водные слои подвергали экстракции в ДХМ (3×5 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки (КФХ, SiO₂, 0-10% МеОН/ДХМ) получали указанное в заголовке соединение (44,1 мг, 86%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,54 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,03 Гц, 3H), 7,83 (s, 1Н), 7,54 (d, J=8,41 Гц, 1H), 7,45-7,51 (m, 2Н), 7,27 (s, 1H), 3,61-3,81 (m, 3H), 3,09 (d, J=10,16 Гц, 1H), 2,82 (d, J=10,54 Гц, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,44 (t, J=9,79 Гц, 1Н), 2,20-2,34 (m, 1Н), 2,05 (ушир. s, 1Н), 1,63-1,81 (m, 3H); [М+Н]=358,2.

Пример 2. (3R)-3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-(нафтален-2-илметил)пиперидин.

Рацемическое соединение согласно Примеру 1 (112 мг, 0,31 ммоль) разделяли с получением чистых энантиомеров с использованием прибора для препаративной СФХ Thar 80 с колонкой Chiralpak^® AD-H, 250×30 мм, внутренний диаметр 5 мкм, при элюировании посредством 30% МеОН в сверхкритическом CO₂. Получены два чистых энантиомера: первому элюированному соединению (указанное в заголовке соединение, 36,5 мг, 65%, э. и. 99,2%) была произвольно присвоена (R)-стереоконфигурация. Второму элюированному соединению (40,7 мг, 72%, 95,2% ее) была присвоена (S)-стереоконфигурация, Пример 3. Очищенные энантиомеры анализировали с использованием прибора Shimadzu LC-20AB с колонкой Chiralpak^® AS-H, 150×4,6 мм, внутренний диаметр 5 мкм, при элюировании 10% 2-пропанолом в гексане. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ=8,38 (s, 1Н), 7,77-7,82 (m, 4H), 7,50-7,53 (m, 1H), 7,41-7,44 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 3,65-3,85 (m, 3H), 3,15-3,25 (m, 1H), 2,84-2,96 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,40- 2,50 (m, 1H), 2,30- 2,39 (m, 1H), 2,04- 2,18 (m, 1H), 1,70-1,86 (m, 3H); [M+H]=358,2.

Пример 3. (3S)-3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-(нафтален-2-илметил)пиперидин.

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу согласно Пример 2. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ=8,38 (s, 1Н), 7,77-7,82 (m, 4H), 7,50-7,53 (m, 1H), 7,41-7,44 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 3,65-3,85 (m, 3H), 3,15-3,25 (m, 1H), 2,84-2,96 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,40-2,50 (m, 1H), 2,30-2,39 (m, 1H), 2,04-2,18 (m, 1H), 1,70-1,86 (m, 3H); [M+H]=358,2.

Пример 4. (3-(5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-ил)(нафтален-2-ил)метанон.

К раствору 5-метил-7-(пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина (21,7 мг, 0,10 ммоль), DIPEA (80 мкл, 0,50 ммоль) в ДХМ (1 мл), добавляли раствор 2-нафтоилхлорида (28,6 мг, 0,15 ммоль) в ДХМ (1 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали 10% водн. NaOH, сушили (K₂CO₃), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки (обращенно-фазовая преп. ЖХМС с градиентом растворителя 5-95% ACN в воде с добавкой 0,1% ТФУ) получали указанное в заголовке соединение. Объединенные чистые фракции концентрировали при пониженном давлении и нейтрализовали нас. водн. NaHCO₃, подвергали экстракции посредством ДХМ, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (23 мг, 62%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,00 (s, 1Н), 7,84-7,96 (m, 3H), 7,58 (dd, J=6,15, 3,14 Гц, 2Н), 7,51 (d, J=8,41 Гц, 1Н), 3,78 (ушир. s, 1Н), 3,00-3,69 (m, 2Н), 2,73 (ушир. s, 3H), 2,39 (ушир. s, 1Н), 1,94-2,14 (m, 1Н); [М+Н]=372,2.

Пример 5. (2,3-Дигидро-1Н-инден-5-ил)(3-(5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-ил)метанон.

К раствору 2,3-дигидро-1Н-инден-5-карбоновой кислоты (42,93 мг, 0,26 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) добавляли DIPEA (0,10 мл, 0,57 ммоль) и 2-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфат(V) (104,52 мг, 0,27 ммоль). Полученную смесь перемешивали в запаянном флаконе при комнатной температуре. Через 30 мин добавляли 5-метил-7-(пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин (55,30 мг, 0,25 ммоль) в ДМФА (0,5 мл), и полученную смесь перемешивали при к. т. в течение еще 16 ч. Смесь разбавляли посредством ДМФА, фильтровали и очищали (обращенно-фазовая преп. ВЭЖХ, 15-60% ACN/H₂O/0,1% ТФУ) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ (56 мг, 40%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,56 (ушир. s, 1Н) 6,96-7,53 (m, 4Н) 3,91-4,95 (m, 1Н) 3,53-3,85 (m, 1Н) 3,21-3,47 (m, 1Н) 2,97-3,20 (m, 1Н) 2,88 (ушир. s, 4Н) 2,63 (s, 3H) 2,13-2,28 (m, 1Н) 1,78-2,10 (m, 4Н) 1,48-1,75 (m, 2Н); [М+Н]=362,2.

Пример 6. (S)-(3-(5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-ил)(нафтален-2-ил)метанон.

Рацемическое соединение согласно Пример 4, (101 мг, 0,27 ммоль) разделяли с получением чистых энантиомеров с использованием прибора для препаративной СФХ Thar 80 с колонкой Chiralpak^® AS-H, 250×30 мм, внутренний диаметр I.D. 5 мкм, при элюировании посредством 30% МеОН в сверхкритическом CO₂. Получены два чистых энантиомера: первому элюированному соединению (указанное в заголовке соединение, 35,5 мг, 70%, э. и. >99%) была произвольно присвоена (S)-стереоконфигурация. Второму элюированному соединению (36,1 мг, 71%, э. и. 97,7%) была присвоена (R)-стереоконфигурация. Очищенные энантиомеры анализировали с использованием прибора Shimadzu LC-20AB с колонкой Chiralpak^® AS-H, 150×4,6 мм, внутренний диаметр 5 мкм, при элюировании 40% этанолом в гексане. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ=8,40-8,60 (m, 1Н), 7,80-8,10 (m, 4Н), 7,40-7,60 (m, 3H), 7,05-7,25 (m, 1Н), 4,60-5,00 (m, 1H), 4,20-4,35 (m, 1Н), 3,70-3,90 (m, 1Н), 3,30-3,50 (m, 1Н), 3,10-3,25 (m, 1H), 2,55-2,70 (m, 3H), 2,25-2,40 (m, 1Н), 1,70-2,20 (m, 3H); [М+Н]=372,1.

Пример 7. (3-(5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-ил)хинолин-4-ил)метанон.

Во флакон вместимостью 1 драхма (примерно 1,8 г), снабженный завинчивающейся крышкой, вносили хинолин-4-карбоновую кислоту (0,11 ммоль), HATU (0,2 мл 0,55 М раствора в ДМФА, 0,11 ммоль) и DIPEA (20 мкл, 0,11 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем добавляли 5-метил-7-(пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин (0,109 ммоль, 0,6 мл 0,1817 М раствора в DIPEA и ДМФА). Флакон запаивали и встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали, извлекали аликвоту 5 мкл, разбавляли ее 200 мкл ДМФА и подвергали аналитической обращенно-фазовой ВЭЖХ. Устанавливали массу желаемого продукта. После этого, на основании времени удерживания желаемого продукта, полученного посредством аналитической ВЭЖХ, был рекомендован градиент для преп. ВЭЖХ, и указанное соединение было очищено. Получали указанное в заголовке соединение (15 мг, 29%) в виде соли ТФУ. [М+Н]=373,2.

Пример 8. (2-(5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)морфолино)(хинолин-2-ил)метанон.

2-(5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)морфолин (50,00 мг, 0,23 ммоль) растворяли в ДХМ (1,14 мл). Добавляли DIPEA (79,45 мкл, 0,46 ммоль) и О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (121,04 мг, 0,27 ммоль), а после него хинолин-2-карбоновую кислоту (47,39 мг, 0,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали при пониженном давлении. После очистки (КФХ, SiO₂, 0-5% МеОН/ДХМ) с последующей очисткой посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета (41,00 мг, 37%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,69-8,25 (m, 2Н), 8,15-7,99 (m, 2Н), 7,88-7,81 (m, 1H), 7,80-7,74 (m, 1Н), 7,72-7,66 (m, 1Н), 7,35-7,23 (m, 1Н), 5,45-5,24 (m, 1Н), 4,79-4,38 (m, 1Н), 4,29-4,00 (m, 1Н), 3,89 (d, J=11,0 Гц, 1Н), 3,50-3,39 (m, 1Н), 3,31-3,19 (m, 1H), 3,03-2,93 (m, 1Н), 2,6-2,57 (m, 3H); [М+Н]=375.

Пример 9. (3,3-Дифтор-5-(5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-ил)(3-иод-4-метоксифенил)метанон.

К раствору 7-(5,5-дифторпиперидин-3-ил)-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина (35 мг, 0,10 ммоль) в ДХМ (0,32 мл) добавляли ТЭА (15,94 мкл, 0,11 ммоль), 3-иод-4-метоксибензойную кислоту (26,50 мг, 0,10 ммоль), HOBt (17,51 мг, 0,11 ммоль) и EDCI (21,92 мг, 0,11 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь фильтровали и остаток очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (14 мг, 29%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,58 (s, 1Н), 7,95 (d, J=1,96 Гц, 1H), 7,50 (dd, J=8,41, 2,15 Гц, 1H), 6,94 (ушир. s, 1H), 6,86 (d, J=8,61 Гц, 1H), 4,52-4,85 (m, 1H), 4,03 (ушир. s, 2H), 3,88-3,99 (m, 3H), 3,23-3,58 (m, 2H), 2,65-2,76 (m, 5H), [M+H]=514,1.

Пример 10. (3R)-1-[(3R)-3,4-Дигидро-2Н-1-бензопиран-3-карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Осуществляли препаративную сверхкритическую флюидную хроматографию (СФХ) с использованием колонки (S,S) WhelkO®-1, 2,1 см×25 см, компании Regis Technologies в изократических условиях с использованием CO₂ с 45% МеОН в виде сорастворителя в количестве 70 мл в минуту, 100 бар и 25°C. Профили элюирования контролировали с помощью УФ. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,50-8,35 (m, 1H), 7,20-6,77 (m, 5H), 4,92-4,74 (m, 1H), 4,71-4,55 (m, 1H), 4,44-3,97 (m, 2H), 3,60 (d, J=3,5 Гц, 1H), 3,42-2,62 (m, 8H), 2,47-2,24 (m, 1H), 2,10-1,91 (m, 2H), 1,78 (d, J=10,2 Гц, 1H); [M+H]=377,7.

Пример 11. 7-(1-(3-Бромбензил)пиперидин-3-ил)-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин.

К 5-метил-7-(пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина гидрохлориду (136 мг, 0,53 ммоль), суспендированному в смеси DCE (1 мл) и МеОН (1 мл), добавляли DIPEA (280 мкл, 1,60 ммоль). Суспензию обрабатывали ультразвуком до получения полностью гомогенного состояния. К данному раствору добавляли 3-бромбензальдегид (75 мкл, 0,64 ммоль), а после него NaBH₃CN (321 мкл, 1,00 моль/л, 0,32 ммоль) в ТГФ. Полученную мутную (milky) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После разбавления посредством ДХМ реакционную смесь промывали нас. NaHCO₃ и концентрировали. После очистки (КФХ, SiO₂, 0-5% МеОН/ДХМ) получали указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (75,3 мг, 37%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,62 (s, 2Н), 7,82 (ушир. s, 1Н), 7,70 (d, J=8,16 Гц, 1Н), 7,55 (d, J=7,28 Гц, 1Н), 7,41-7,48 (m, 1Н), 7,24 (s, 1Н), 4,33-4,47 (m, 2Н), 3,94 (ушир. s, 1Н), 3,79 (d, J=11,67 Гц, 1Н), 3,53 (d, J=11,67 Гц, 1Н), 3,32 (t, J=11,11 Гц, 1H), 3,06 (ушир. s, 1Н), 2,65 (s, 3H), 1,78-2,25 (m, 4Н); [М+Н]=386,1, 388,1.

Пример 12. 7-(1-((4'-Хлор-3,5-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)пиперидин-3-ил)-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин.

Смесь, состоящую из 7-(1-(4-бром-2,6-дифторбензил)пиперидин-3-ил)-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина (65 мг, 0,15 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (18 мг, 0,02 ммоль), 4-хлорфенилбороновой кислоты (48 мг, 0,31 ммоль) и K₂CO₃ (54 мг, 0,39 ммоль) в этиленгликольдиметиловом эфире (1,50 мл), EtOH (0,50 мл) и воде (0,50 мл), нагревали с использованием микроволнового излучения при 140°C в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали водой и концентрировали с получением неочищенного материала, который очищали (обращенно-фазовая преп. ВЭЖХ, 20-80% ACN/H₂O/0,1% ТФУ) с получением указанного в заголовке соединения в виде трифторацетатной соли (36 мг, 41%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,61 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,53 Гц, 2Н), 7,68 (d, J=9,16 Гц, 2Н), 7,57 (d, J=8,41 Гц, 2Н), 7,22 (s, 1Н), 4,41 (ушир. s, 2H), 3,50-3,86 (m, 3H), 2,86-3,26 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,72-2,18 (m, 4H); [М+Н]=454,2, 456,2.

Пример 13. 7-(1-(1,1'-Бифенил]-4-илметил)пиперидин-3-ил)-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин.

К 5-метил-7-(пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина гидрохлориду (308,00 мг, 1,21 ммоль), суспендированному в 1,2-дихлорэтане (1,20 мл) и МеОН (1,20 мл), добавляли DIPEA (212 мкл, 1,21 ммоль) и проводили обработку ультразвуком до полного растворения. Полученный раствор разбавляли до конечного объема 3 мл посредством DCE/MeOH (1:1) с получением конечной концентрации 0,40 М. Во флаконы вместимостью 1 драхма (примерно 1,8 г), снабженные завинчивающейся крышкой, содержащие раствор триазоло[1,5-а]пиримидина (250 мкл, 0,1 ммоль) и [1,1'-бифенил]-4-карбальдегид (20 мг, 0,11 ммоль), растворенный в DCE/MeOH (110 мкл), вносили АсОН (58 мкл, 0,1 ммоль) и NaBH₃CN (100 мкл, 1,00 моль/л), растворенный в ТГФ. Флаконы, содержащие полученную мутную (milky) смесь, герметично закрывали и встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. По истечении указанного требуемого времени содержимое флаконов разбавляли 200 мкл DCE/MeOH (1:1), фильтровали через 100 мг плоский фильтр с SiO₂, смоченный 200 мкл DCE/MeOH (1:1), и элюировали дополнительными 200 мкл DCE/MeOH (1:1). Контролировали качество растворов после фильтрования для обеспечения элюирования продукта, и содержимое реакционных флаконов концентрировали при пониженном давлении. На основании времени удерживания желаемого продукта, полученного посредством аналитической ВЭЖХ, был рекомендован соответствующий градиент преп. ВЭЖХ и указанное соединение было очищено.

Примеры 14-39 получали способом, аналогичным способу Пример 12, с соответствующими заменами исходных материалов и реагентов.

Пример 14. 1-{[4-(3-Хлорфенил)-2,6-дифторфенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,62 (s, 1Н), 7,90 (s, 1Н), 7,69-7,81 (m, 3H), 7,51-7,58 (m, 2Н), 7,21 (s, 1Н), 4,41 (ушир. s, 2Н), 3,72-4,05 (m, 2Н), 3,32-3,65 (m, 2Н), 3,12 (ушир. s, 1Н), 2,64 (s, 3H), 1,77-2,18 (m, 4Н); [М+Н]=454,2.

Пример 15. 1-{[4-(2-Хлорфенил)-2,6-дифторфенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,61 (s, 1H), 7,60-7,65 (m, 1H), 7,45-7,52 (m, 3H), 7,40 (d, J=8,41 Гц, 2Н), 7,23 (s, 1H), 3,72-4,66 (m, 4Н), 3,51 (ушир. s, 2Н), 3,15 (ушир. s, 1Н), 2,64 (s, 3H), 1,78-2,19 (m, 4Н); [М+Н]=454,2.

Пример 16. 1-{[4-(4-Хлорфенил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,60 (s, 1Н), 7,70-7,85 (m, 4Н), 7,62 (d, J=8,03 Гц, 2Н), 7,55 (d, J=8,41 Гц, 2Н), 7,23 (s, 1Н), 4,42 (ушир. s, 2Н), 3,94 (ушир. s, 1Н), 3,50-3,86 (m, 2Н), 3,32 (ушир. s, 1Н), 3,05 (ушир. s, 1Н), 2,63 (s, 3H), 2,01-2,20 (m, 2Н), 1,87 (ушир. s, 2Н); [М+Н]=418,2.

Пример 17. 1-{[4-(3-Хлорфенил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=10,02 (ушир. s, 1Н), 8,62 (s, 1Н), 7,85 (d, J=7,91 Гц, 2Н), 7,79 (s, 1H), 7,70 (d, J=7,65 Гц, 1Н), 7,65 (d, J=8,03 Гц, 2Н), 7,46-7,57 (m, 2Н), 7,25 (s, 1Н), 4,44 (ушир. s, 2Н), 3,71-4,09 (m, 2Н), 3,57 (d, J=9,79 Гц, 1Н), 3,35 (d, J=11,17 Гц, 1Н), 3,07 (ушир. s, 1Н), 2,65 (s, 3H), 1,79-2,22 (m, 4Н); [М+Н]=418,2.

Пример 18. 1-{[4-(2-Хлорфенил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=10,04 (ушир. s, 1Н), 8,61 (s, 1Н), 7,53-7,69 (m, 5Н), 7,40-7,50 (m, 3H), 7,26 (s, 1Н), 4,46 (ушир. s, 2Н), 3,96 (ушир. s, 1Н), 3,85 (d, J=11,80 Гц, 1Н), 3,58 (d, J=11,42 Гц, 1Н), 3,36 (ушир. s, 1Н), 3,10 (ушир. s, 1Н), 2,66 (s, 3H), 1,78-2,25 (m, 4Н); [М+Н]=418,2.

Пример 19. 1-{[4-(2-Хлор-4-фторфенил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=10,00 (ушир. s, 1H), 8,57-8,70 (m, 1H), 7,59-7,67 (m, 3H), 7,53-7,59 (m, 2Н), 7,48 (dd, J=6,34, 8,47 Гц, 1Н), 7,36 (dt, J=2,51, 8,47 Гц, 1Н), 7,26 (s, 1Н), 4,45 (ушир. s, 2Н), 3,94 (d, J=11,17 Гц, 2Н), 3,58 (d, J=12,05 Гц, 1Н), 3,36 (d, J=9,41 Гц, 1Н), 3,09 (ушир. s, 1Н), 2,62-2,70 (m, 3H), 1,81-2,24 (m, 4Н); [М+Н]=436,2.

Пример 20. 1-{[4-(4-Хлорфенил)-2-фторфенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=10,16 (ушир. s, 1Н), 8,62 (s, 1Н), 7,81 (d, J=8,41 Гц, 2Н), 7,67-7,77 (m, 3H), 7,58 (d, J=8,41 Гц, 2Н), 7,23 (s, 1Н), 4,47 (ушир. s, 2Н), 3,75-4,14 (m, 2Н), 3,58 (ушир. s, 1Н), 3,41 (ушир. s, 1Н), 3,12 (ушир. s, 1Н), 2,65 (s, 3H), 1,76-2,23 (m, 4Н); [М+Н]=436,2.

Пример 21. 1-{[4-(3-Хлорфенил)-2-фторфенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=10,17 (ушир. s, 1Н), 8,63 (s, 1Н), 7,86 (s, 1H), 7,69-7,82 (m, 4Н), 7,49-7,58 (m, 2Н), 7,24 (s, 1Н), 4,47 (ушир. s, 2Н), 3,98 (ушир. s, 1Н), 3,84 (ушир. s, 1Н), 3,57 (ушир. s, 1Н), 3,42 (ушир. s, 1Н), 3,13 (ушир. s, 1Н), 2,65 (s, 3H), 1,78-2,22 (m, 4Н); [М+Н]=436,2.

Пример 22. 1-{[4-(2-Хлорфенил)-2-фторфенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=10,22 (ушир. s, 1Н), 8,62 (s, 1H), 7,74 (t, J=7,65 Гц, 1H), 7,59-7,66 (m, 1Н), 7,40-7,53 (m, 5Н), 7,25 (s, 1Н), 4,49 (ушир. s, 2Н), 3,77-4,09 (m, 2Н), 3,33-3,71 (m, 2Н), 3,17 (ушир. s, 1Н), 2,66 (s, 3H), 1,84-2,21 (m, 4Н); [М+Н]=436,2.

Пример 23. 4-{3-Фтор-4-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]фенил}пиридин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=10,10 (ушир. s, 1Н), 8,61 (s, 1Н), 7,98 (d, J=5,14 Гц, 1Н), 7,87 (ушир. s, 1Н), 7,73 (d, J=8,41 Гц, 2Н), 7,59 (d, J=8,41 Гц, 2Н), 7,46 (t, J=8,97 Гц, 1Н), 7,24 (s, 1Н), 4,49 (ушир. s, 2Н), 3,71-4,09 (m, 2Н), 3,58 (ушир. s, 1Н), 3,44 (ушир. s, 1H), 3,16 (ушир. s, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,78-2,23 (m, 4Н); [М+Н]=403,2.

Пример 24. 1-{[5-(2-Хлорфенил)-2-фторфенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=10,19 (ушир. s, 1Н), 8,59 (s, 1Н), 7,72 (d, J=6,27 Гц, 1H), 7,55-7,68 (m, 2Н), 7,40-7,52 (m, 4Н), 7,22 (s, 1Н), 4,47 (ушир. s, 2Н), 3,95 (ушир. s, 1Н), 3,84 (ушир. s, 1H), 3,57 (ушир. s, 1Н), 3,38 (ушир. s, 1Н), 3,13 (ушир. s, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,79-2,19 (m, 4Н); [М+Н]=436,2.

Пример 25. 1-{[5-(2-Хлор-4-фторфенил)-2-фторфенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=9,96-10,24 (ушир. s, 1Н), 8,59 (s, 1Н), 7,70 (d, J=7,03 Гц, 1H), 7,61 (dd, J=2,45, 8,85 Гц, 2Н), 7,42-7,54 (m, 2Н), 7,37 (dt, J=2,38, 8,47 Гц, 1Н), 7,22 (s, 1H), 4,47 (ушир. s, 2Н), 3,71-4,09 (m, 2Н), 3,58 (ушир. s, 1Н), 3,38 (ушир. s, 1Н), 3,12 (ушир. s, 1Н), 2,64 (s, 3H), 1,77-2,20 (m, 4Н); [М+Н]=454,2.

Пример 26. 3-{4-Фтор-3-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]фенил}пиридин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,98 (d,7=1,76 Гц, 1Н), 8,51-8,76 (m, 2Н), 8,20 (d, J=7,91 Гц, 1Н), 8,06 (d, J=6,02 Гц, 1Н), 7,92-8,00 (m, 1Н), 7,63 (dd, J=4,89, 7,91 Гц, 1H), 7,52 (t, J=9,10 Гц, 1Н), 7,24 (s, 1Н), 4,51 (ушир. s, 2Н), 3,82-4,06 (m, 2Н), 3,58 (ушир. s, 1Н), 3,46 (ушир. s, 1Н), 3,17 (ушир. s, 1Н), 2,62-2,70 (m, 3H), 1,81-2,23 (m, 4Н); [М+Н]=403,2.

Пример 27. 4-{4-Фтор-3-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]фенил}пиридин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,85 (d, J=5,90 Гц, 2Н), 8,59 (s, 1Н), 8,22 (d, J=5,27 Гц, 1Н), 8,08-8,15 (m, 1Н), 8,00 (d, J=5,77 Гц, 2Н), 7,57 (t, J=9,10 Гц, 1H), 7,24 (s, 1Н), 4,52 (ушир. s, 2Н), 3,99 (ушир. s, 1Н), 3,86 (ушир. s, 1Н), 3,38-3,66 (m, 2Н), 3,17 (ушир. s, 1Н), 2,65 (s, 3H), 1,80-2,22 (m, 4Н); [М+Н]=403,2.

Пример 28. 1-{[3-(4-Хлорфенил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=10,06 (ушир. s, 1Н), 8,58 (s, 1Н), 7,87 (s, 1Н), 7,78 (d, J=7,53 Гц, 1Н), 7,73 (d, J=8,53 Гц, 2Н), 7,49-7,62 (m, 4Н), 7,23 (s, 1Н), 4,44 (ушир. s, 2Н), 3,94 (ушир. s, 1Н), 3,84 (d, J=11,29 Гц, 1Н), 3,55 (d, J=11,04 Гц, 1Н), 3,32 (ушир. s, 1Н), 3,07 (ушир. s, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,79-2,23 (m, 4Н); [М+Н]=418,2.

Пример 29. 1-{[3-(3-Хлорфенил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=10,03 (ушир. s, 1Н), 8,58 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,82 (d,J=7,15 Гц, 1Н), 7,77 (s, 1Н), 7,68 (d, J=7,53 Гц, 1Н), 7,44-7,63 (m, 4Н), 7,24 (s, 1H), 4,45 (ушир. s, 2Н), 3,94 (ушир. s, 1Н), 3,84 (d, J=11,04 Гц, 1Н), 3,55 (d, J=11,17 Гц, 1Н), 3,34 (d, J=7,15 Гц, 1Н), 3,07 (ушир. s, 1Н), 2,63 (s, 3H), 1,78-2,25 (m, 4Н); [М+Н]=418,2.

Пример 30. 1-{[3-(2-Хлорфенил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=10,02 (ушир. s, 1Н), 8,58 (s, 1Н), 7,52-7,64 (m, 5Н), 7,40-7,47 (m, 3H), 7,23 (s, 1Н), 4,44 (d, J=10,79 Гц, 2Н), 3,93 (ушир. s, 1Н), 3,82 (d, J=11,29 Гц, 1Н), 3,57 (d, J=10,92 Гц, 1Н), 3,31 (d, J=8,91 Гц, 1Н), 3,06 (ушир. s, 1Н), 2,64 (s, 3H), 1,79-2,21 (m, 4Н); [М+Н]=418,2.

Пример 31. 4-{4-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]фенил}пиридин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,83 (d, J=6,02 Гц, 2Н), 8,62 (s, 1Н), 7,97-8,13 (m, 4Н), 7,75 (d, J=7,28 Гц, 2Н), 7,25 (s, 1Н), 4,49 (ушир. s, 2Н), 3,97 (ушир. s, 1Н), 3,81 (d, J=9,91 Гц, 1H), 3,56 (d, J=9,79 Гц, 1Н), 3,36 (t, J=11,80 Гц, 1Н), 3,09 (ушир. s, 1H), 2.65 (s, 3H), 1,80-2,24 (m, 4Н); [М+Н]=385,3.

Пример 32. 1-{[4-(2-Хлор-4-фторфенил)-2-фторфенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=10,20 (ушир. s, 1Н), 8,60 (s, 1Н), 7,72 (t, J=7,53 Гц, 1Н), 7,62 (dd, J=2,51, 8,78 Гц, 1Н), 7,32-7,54 (m, 4Н), 7,23 (s, 1Н), 4,47 (ушир. s, 2Н), 3,96 (ушир. s, 1Н), 3,84 (ушир. s, 1Н), 3,55 (ушир. s, 1Н), 3,43 (ушир. s, 1H), 3,14 (ушир. s, 1Н), 2,64 (s, 3H), 1,78-2,21 (m, 4Н); [М+Н]=454,2.

Пример 33. 1-{[5-(4-Хлорфенил)-2-фторфенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=10,10 (ушир. s, 1Н), 8,59 (s, 1Н), 7,96 (d, J=5,90 Гц, 1Н), 7,85 (ушир. s, 1Н), 7,71 (d, J=8,53 Гц, 2Н), 7,57 (d, J=8,41 Гц, 2Н), 7,45 (t, J=8,97 Гц, 1Н), 7,22 (s, 1Н), 4,47 (ушир. s, 2Н), 3,71-4,05 (m, 2Н), 3,55 (ушир. s, 1Н), 3,42 (ушир. s, 1H), 3,15 (ушир. s, 1Н), 2,63 (s, 3H), 1,76-2,20 (m, 4Н); [М+Н]=436,2.

Пример 34. 1-{[5-(3-Хлорфенил)-2-фторфенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=10,14 (ушир. s, 1Н), 8,59 (s, 1Н), 8,01 (d, J=5,65 Гц, 1Н), 7,89 (ушир. s, 1Н), 7,76 (s, 1H), 7,67 (d, J=7,53 Гц, 1Н), 7,40-7,58 (m, 3H), 7,23 (s, 1H), 4,47 (ушир. s, 2Н), 3,71-4,2 (m, 2Н), 3,55 (ушир. s, 1Н), 3,43 (ушир. s, 1Н), 3,14 (ушир. s, 1Н), 2,63 (s, 3H), 1,79-2,23 (m, 4Н); [М+Н]=436,2.

Пример 35. 1-{[3-(2-Хлор-4-фторфенил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=10,01 (ушир. s, 1Н), 8,59 (s, 1Н), 7,46-7,63 (m, 6Н), 7,36 (dt, J=2,32, 8,38 Гц, 1Н), 7,23 (s, 1Н), 4,44 (d, J=9,16 Гц, 2Н), 3,93 (ушир. s, 2Н), 3,56 (d, J=11,42 Гц, 1Н), 3,30 (d, 7=9,41 Гц, 1Н), 3,06 (ушир. s, 1Н), 2,63 (s, 3H), 1,79-2,22 (m, 4Н); [М+Н]=436,2.

Пример 36. 3-{3-Фтор-4-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]фенил}пиридин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=9,04 (s, 1Н), 8,69 (d, J=4,77 Гц, 1Н), 8,63 (s, 1Н), 8,28 (d, J=8,28 Гц, 1Н), 7,85 (d, J=11,04 Гц, 1Н), 7,78 (ушир. s, 2Н), 7,62 (dd, J=4,83, 7,84 Гц, 1H), 7,24 (s, 1H), 4,49 (ушир. s, 2Н), 3,99 (ушир. s, 1Н), 3,85 (d, J=10,54 Гц, 1Н), 3,59 (d, J=10,79 Гц, 1Н), 3,43 (ушир. s, 1Н), 3,15 (ушир. s, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,82-2,22 (m, 4Н); [М+Н]=403,2.

Пример 37. 7-(1-(2,6-Дифтор-4-(пиридин-3-ил)бензил)пиперидин-3-ил)-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=9,07 (d, J=1,88 Гц, 1Н), 8,70 (d, J=4,77 Гц, 1H), 8,63 (s, 1Н), 8,29 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,80 (d, J=9,03 Гц, 2Н), 7,61 (dd, J=4,89, 7,91 Гц, 1Н), 7,23 (s, 1Н), 4,46 (ушир. s, 2Н), 4,00 (ушир. s, 1Н), 3,84 (ушир. s, 1Н), 3,40-3,66 (m, 2Н), 3,09-3,22 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,78-2,18 (m, 4Н); [М+Н]=421,2.

Пример 38. 3-{3-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]фенил}пиридин.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=10,21 (ушир. s, 1Н), 9,02 (s, 1Н), 8,71 (d, J=4,77 Гц, 1Н), 8,60 (s, 1Н), 8,28 (d, J=7,78 Гц, 1Н), 7,96 (s, 1Н), 7,89 (d, J=6,78 Гц, 1Н), 7,58-7,74 (m, 3H), 7,26 (s, 1Н), 4,48 (ушир. s, 2Н), 3,97 (ушир. s, 1Н), 3,87 (d, J=10,29 Гц, 1Н), 3,58 (d, J=11,67 Гц, 1Н), 3,37 (t, У=10,92 Гц, 1Н), 3,10 (ушир. s, 1Н), 2,64 (s, 3H), 1,80-2,24 (m, 4Н); [М+Н]=385,2.

Пример 39. 4-{3-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]фенил}пиридин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=10,30 (ушир. s, 1H), 8,85 (d, J=5,77 Гц, 2Н), 8,60 (s, 1Н), 8,09 (ушир. s, 1Н), 8,02 (d, J=6,02 Гц, 3H), 7,60-7,82 (m, 2Н), 7,25 (s, 1H), 4,50 (ушир. s, 2Н), 3,97 (ушир. s, 1Н), 3,86 (d, J=9,91 Гц, 1Н), 3,57 (d, J=10,79 Гц, 1Н), 3,36 (t, J=11,61 Гц, 1Н), 3,10 (ушир. s, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,81-2,24 (m, 4Н); [М+Н]=385,3.

Примеры 40-131 получали способом, аналогичным способу для Примера 13, с соответствующими исходным материалом и заменами реагентов.

Пример 40. 1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 41. 3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-(нафтален-1-илметил)пиперидин.

Пример 42. 1-[(4-Хлор-2-метилфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 43. 4-{4-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]фенил}морфолин.

Пример 44. 1-{[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 45. 1-{[3-(Фуран-2-ил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 46. 1-Метил-3-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1Н-индол.

Пример 47. 3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-{[4-(пиперидин-1-ил)фенил]метил}пиперидин.

Пример 48. 3-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]пиридин.

Пример 49. 2-{3-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]фенил}пиридин.

Пример 50. 4-{2-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил}метил]фенил}морфолин.

Пример 51. 3-Фтор-4-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]пиридин.

Пример 52. 2,6-диметил-3-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]пиридин.

Пример 53. 4-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]пиридин.

Пример 54. 2-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]пиридин.

Пример 55. 1-[(2,4-дихлорфенил)метил)-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 56. 3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-{[4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил]метил}пиперидин.

Пример 57. 1-(1-Бензотиофен-2-илметил)-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 58. 3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-[(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метил]пиперидин.

Пример 59. 3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-{[4-(пирролидин-1-ил)фенил]метил}пиперидин.

Пример 60. 1-[(2,5-дихлорфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 61. 3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-{[2-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]метил}пиперидин.

Пример 62. 1-[(4-Хлор-2-метоксифенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 63. 1-[(3-Метокси-4-метилфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 64. 1-[(2,4-диметоксифенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 65. 1-(2Н-1,3-Бензодиоксол-4-илметил)-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 66. 1-[(2,6-дихлорфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 67. 1-{[2-(1H-Имидазол-1-ил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 68. 1-[(4-Хлорфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 69. 2-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]хинолин.

Пример 70. 1-[(2-Метоксифенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 71. 1-[(4-Хлор-2,6-дифторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 72. 1-[(2,5-диметоксифенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 73. 1-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 74. 1-[(2-Хлор-6-метилфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 75. 1-[(2-Хлорфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 76. 3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-[(4-метилфенил)метил]пиперидин.

Пример 77. 3-{5-Метил-[1,2,4)триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-{[3-1Н-пиразол-1-ил)фенил]метил}пиперидин.

Пример 78. 1-Бензил-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 79. 1-[(3-Хлор-4-фторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 80. 3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}-1-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]метил}пиперидин.

Пример 81. 1-[(2-Фтор-3-метоксифенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 82. 1-[(4-Фторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 83. 1-[(4-Хлор-3-фторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил)пиперидин.

Пример 84. 3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}-1-{[4-(пропан-2-ил)фенил]метил}пиперидин.

Пример 85. 1-[(4-Метокси-2-метилфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 86. 1-[(3-Хлор-4-метоксифенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 87. 4-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1Н-индол.

Пример 88. 1-[(3-Метоксифенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 89. 3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}-1-[(2-метилфенил)метил]пиперидин.

Пример 90. N,N-диметил-4-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]анилин.

Пример 91. 1-[(3,4-Дифторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 92. 1-{[2-Фтор-4-(трифторметил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 93. 1-[(3,4-диметилфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

[М+Н]=336,2.

Пример 94. 1-[(4-Метоксифенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 95. 1-[(3-Фтор-5-метилфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 96. 1-{[2-Метокси-5-(пропан-2-ил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 97. 1-(2Н-1,3-Бензодиоксол-5-илметил)-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 98. 3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}-1-[(2-фенилфенил)метил]пиперидин.

Пример 99. 3-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1Н-индол.

Пример 100. 1-{[4-(Дифторметокси)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 101. 3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-[(3-метилфенил)метил]пиперидин.

Пример 102. 3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}пиперидин.

Пример 103. 1-[(2-Фтор-4-метоксифенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 104. 1-(1-Бензофуран-2-илметил)-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 105. 1-[(2,5-Дифторфенил)метил1-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 106. 3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}-1-{[4-(трифторметил)фенил]метил}пиперидин.

Пример 107. 1-Метил-2-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1Н-1,3-бензодиазол.

Пример 108. 5-Фтор-3-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1Н-индол.

Пример 109. 3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}-1-[(2-фенил-1,3-тиазол-5-ил)метил]пиперидин.

Пример 110. 1-[(3-Хлор-4-метилфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 111. 1-[(2-Фторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 112. 1-(1-Бензофуран-3-илметил)-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 113. 1-[(3-Хлор-2-фторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 114. 1-[(3-Фторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 115. 1-[(2,3-диметилфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 116. 1-(1-Бензотиофен-3-илметил)-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 117. 1-[(4-Фтор-3-метоксифенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 118. 1-[(4-Хлор-2-фторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 119. 1-({3,6-диметилимидазо[2,1-b][1,3]тиазол-5-ил}метил)-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 120. 7-(1-((6-Метоксинафтален-2-ил)метил)пиперидин-3-ил)-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин.

Пример 121. 1-[(2,2-Дифтор-2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 122. 1-{[3,5-диметил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 123. 3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}-1-{[1-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиррол-2-ил]метил}пиперидин.

Пример 124. 2-Метил-6-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]пиридин.

Пример 125. 1-{[4-(Фуран-2-ил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 126. 3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}-1-{[3-(пропан-2-илокси)фенил]метил}пиперидин.

Пример 127. 4-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]хинолин.

Пример 128. 1-{[3-Дифторметокси)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 129. 1-{[4-(1H-Имидазол-1-ил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 130. 5-Хлор-2-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]пиридин.

Пример 131. 3-Хлор-4-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]пиридин.

Примеры 132-141 получали способом, аналогичным способу Примера 11, с соответствующими исходным материалом и заменами реагентов.

Пример 132. 1-[(4-Бром-2-фторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,52-8,39 (m, 1Н), 7,55-7,46 (m, 1H), 7,46-7,38 (m, 1H), 7,38-7,28 (m, 1H), 6,96-6,86 (m, 1H), 4,37-4,23 (m, 2H), 4,08-3,93 (m, 2H), 3,80-3,66 (m, 2H), 3,02-2,83 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,52-2,35 (m, 1H), 2,33-2,20 (m, 1H), 2.18-2,03 (m, 2H); [M+H]=404,1.

Пример 133. (3R)-1-[(4-Бромфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,54-8,38 (m, 1Н), 7,65-7,50 (m, 2H), 7,37-7,27 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 4,37-4,14 (m, 2H), 4,07-3,88 (m, 1H), 3,69 (ушир. s, 3H), 2,97-2,79 (m, 1H), 2,75-2,61 (m, 3H), 2,49-2,35 (m, 1H), 2,27-1,99 (m, 4H); [M+H]=388,1.

Пример 134. (3S)-1-[(4-Бромфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,51-8,37 (m, 1Н), 7,63-7,47 (m, 2H), 7,36-7,27 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 4,37-4,16 (m, 2H), 4,06-3,90 (m, 1H), 3,69 (ушир. s, 3H), 2,98-2,80 (m, 1H), 2,76-2,62 (m, 3H), 2,58-2,33 (m, 1H), 2,17 (s, 4H); [M+H]=388,1.

Пример 135. 5-бром-2-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]пиридин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ=8,83-8,73 (m, 1Н), 8,54-8,46 (m, 1Н), 8,13-8,05 (m, 1Н), 7,50-7,38 (m, 1Н), 7,24-7,14 (m, 1Н), 4,70-4,65 (m, 1Н), 4,63-4,49 (m, 2Н), 4,19-3,97 (m, 2Н), 3,78-3,64 (m, 1Н), 3,53-3,40 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,40-2,27 (m, 1H), 2,25-1,96 (m, 3H); [М+Н]=388,1.

Пример 136. 5-Бром-4-метил-2-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]пиридин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ=8,79-8,67 (m, 1Н), 8,53-8,45 (m, 1Н), 7,50-7,40 (m, 1H), 7,26-7,12 (m, 1Н), 4,60-4,45 (m, 2Н), 4,19-3,95 (m, 3H), 3,76-3,63 (m, 1Н), 3,52-3,40 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,38-2,28 (m, 1Н), 2,21-1,98 (m, 3H); [М+Н]=401,1.

Пример 137. 3-Бром-2-метил-6-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]пиридин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ=8,52-8,47 (m, 1H), 8,07-7,98 (m, 1Н), 7,30-7,15 (m, 2Н), 4,62-4,44 (m, 2Н), 4,20-4,05 (m, 2Н), 3,79-3,65 (m, 2Н), 3,48-3,35 (m, 1Н), 2,70 (d, J=8,2 Гц, 6Н), 2,41-2,25 (m, 1Н), 2,24-1,97 (m, 3H); [М+Н]=401,1.

Пример 138. 5-Бром-2-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]пиримидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,88-8,76 (m, 2Н), 8,46-8,37 (m, 1Н), 7,00-6,90 (m, 1H), 4,59-4,42 (m, 2Н), 4,01-3,83 (m, 2Н), 3,77-3,58 (m, 1H), 3,21-3,06 (m, 1Н), 2,69 (s, 3H), 2,48-2,30 (m, 2Н), 2,23-2,03 (m, 2Н), 1,33-1,17 (m, 2Н); [М+Н]=388,1.

Пример 139. 1-[(4-Бром-3-фторфеню1)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,52-8,41 (m, 1Н), 7,68-7,56 (m, 1H), 7,23-7,12 (m, 1H), 6,99-6,87 (m, 1H), 4,32-4,13 (m, 2H), 4,10-3,94 (m, 1H), 3,78-3,57 (m, 4H), 2,96-2,78 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,59-2,38 (m, 1H), 2,37-2,20 (m, 1H), 2,17-2,00 (m, 2H); [M+H]=406,1.

Пример 140. (3R)-1-[(4-Хлор-3-фторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,50-8,42 (m, 1Н), 7,53-7,42 (m, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,00-6,90 (m, 1H), 4,35-4,15 (m, 2H), 4,09-3,94 (m, 1H), 3,79-3,62 (m, 4H), 2,95-2,85 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,55-2,38 (m, 1H), 2,34-2,19 (m, 1H), 2,17-1,99 (m, 1H); [M+H]=360,1.

Пример 141. (3S)-1-[(4-Хлор-3-фторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,50-8,42 (m, 1Н), 7,53-7,42 (m, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,00-6,90 (m, 1H), 4,35-4,15 (m, 2H), 4,09-3,94 (m, 1H), 3,79-3,62 (m, 4H), 2,95-2,85 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,55-2,38 (m, 1H), 2,34-2,19 (m, 1H), 2,17-1,99 (m, 1H); [M+H]=360,1.

Примеры 142-206 получали способом, аналогичным способу Примера 1, с соответствующими исходным материалом и заменами реагентов.

Пример 142. 1-(2,3-Дигидро-1Н-инден-5-илметил)-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=1,58-1,75 (m, 3H), 1,95-2,08 (m, 3H), 2,21 (ушир. s, 1Н), 2,38 (t, J=10,16 Гц, 1Н), 2,61 (s, 3H), 2,70-2,78 (m, 1Н), 2,83 (q, J=7,32 Гц, 4Н), 3,02 (d, J=9,91 Гц, 1Н), 3,43-3,57 (m, 2Н), 3,60-3,70 (m, 1Н), 7,07 (d, J=7,53 Гц, 1Н), 7,14-7,20 (m, 2Н), 7,28 (s, 1Н), 8,55 (s, 1Н); [М+Н]=348,3.

Пример 143. 1-[(4-Бромфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,40 (s, 1Н), 7,46 (d, J=8,28 Гц, 2Н), 7,25 (d, J=8,03 Гц, 2Н), 6,96 (s, 1Н), 3,79 (ушир. s, 1Н), 3,45-3,63 (m, 2Н), 3,07 (d, J=10,42 Гц, 1Н), 2,77 (ушир. s, 1Н), 2,68 (s, 4Н), 2,44 (ушир. s, 1Н), 2,31 (ушир. s, 1Н), 2,15 (dd, J=4,08, 12,11 Гц, 1H), 1,68-1,82 (m, 3H); [М+Н]=386,1, 388,1.

Пример 144. 1-[(4-Бром-2,6-дифторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,40 (s, 1Н), 7,18 (ушир. s, 1Н), 7,10-7,16 (m, 3H), 3,79 (ушир. s, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,01 (d, J=10,54 Гц, 1H), 2,68 (s, 5H), 2,51 (d, J=5,02 Гц, 1H), 1,95-2,14 (m, 1H), 1,66-1,84 (m, 3H); [M+H]=422,1, 424,1.

Пример 145. 1-[(5-Бром-2-фторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,41 (s, 1Н), 7,60 (d, J=5,14 Гц, 1Н), 7,34-7,40 (m, 1Н), 7,09 (ушир. s, 1Н), 6,95 (t, J=9,10 Гц, 1Н), 3,82 (ушир. s, 1Н), 3,62 (s, 2Н), 3,00-3,13 (m, 1H), 2,70 (m, 4H), 2,52-2,64 (m, 1H), 2,47 (ушир. s, 1H), 2,10 (d, J=6,90 Гц, 1H), 1,77 (ушир. s, 3H); [M+H]=404,1, 406,1.

Пример 146. 1-Этил-6-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1Н-индол.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=10,17 (ушир. s, 1H), 8,54-8,65 (m, 1H), 7,69 (s, 1Н), 7,63 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,52 (d, J=2,89 Гц, 1Н), 7,24 (s, 1Н), 7,16 (d, J=8,03 Гц, 1H), 6,49 (d, J=2,89 Гц, 1Н), 4,48 (ушир. s, 2Н), 4,23 (q, J=7,15 Гц, 2Н), 3,97 (t, J=11,86 Гц, 1Н), 3,83 (d, J=11,04 Гц, 1Н), 3,56 (d, 7=11,80 Гц, 1Н), 3,25-3,43 (m, 1Н), 3,06 (d, J=10,29 Гц, 1Н), 2,64 (s, 3H), 2,02-2,21 (m, 2Н), 1,79-1,99 (m, 2Н), 1,39 (t, J=7,15 Гц, 3H); [М+Н]=375,2.

Пример 147. 3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-{[4-(1,3-тиазол-2-ил)фенил]метил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=10,30 (ушир. s, 1Н), 8,61 (s, 1Н), 8,06 (d, J=7,91 Гц, 2Н), 7,98 (d, J=3,14 Гц, 1Н), 7,86 (d, J=3,14 Гц, 1Н), 7,68 (d, J=7,91 Гц, 2Н), 7,23 (s, 1Н), 4,39-4,54 (m, 2Н), 3,90-4,02 (m, 1Н), 3,79 (d, J=10,42 Гц, 1Н), 3,57 (d, J=11,54 Гц, 1Н), 3,35 (t, 7=11,36 Гц, 1Н), 3,07 (ушир. s, 1Н), 2,64 (s, 3H), 1,79-2,23 (m, 4Н); [М+Н]=391,2.

Пример 148. 3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}-1-{[4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]метил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=10,39 (ушир. s, 1H), 8,52-8,69 (m, 2Н), 7,96 (d, J=8,16 Гц, 2Н), 7,79 (s, 1Н), 7,67 (d, J=8,16 Гц, 2Н), 7,24 (s, 1Н), 6,59 (s, 1Н), 4,37-4,52 (m, 2Н), 3,90-4,03 (m, 1Н), 3,80 (d, J=10,92 Гц, 1H), 3,57 (d, J=11,54 Гц, 1Н), 3,34 (t, J=11,48 Гц, 1Н), 3,08 (d, J=10,16 Гц, 1Н), 2,64 (s, 3H), 1,79-2,22 (m, 4Н); [М+Н]=374,2.

Пример 149. 3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}-1-{[4-(2-метилпропил)фенил]метил}пиперидин.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=10,07 (ушир. s, 1Н), 8,56 (s, 1Н), 7,43 (d, J=7,78 Гц, 2Н), 7,20-7,29 (m, 3H), 4,25-4,41 (m, 2Н), 3,92 (t, J=11,36 Гц, 1Н), 3,75 (d, J=10,79 Гц, 1Н), 3,50 (d, J=11,92 Гц, 1Н), 3,28 (d, J=6,90 Гц, 1Н), 3,02 (ушир. s, 1Н), 2,63 (s, 3H), 2,47 (d, J=7,15 Гц, 2Н), 1,75-2,19 (m, 5Н), 0,85 (d, J=6,53 Гц, 6Н); [М+Н]=364,2.

Пример 150. 1-[(4-Бром-3-хлорфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=10,16 (ушир. s, 1Н), 8,61 (s, 1Н), 7,78-7,95 (m, 2Н), 7,43 (d, J=8,16 Гц, 1Н), 7,21 (s, 1Н), 4,37 (ушир. s, 2Н), 3,91 (ушир. s, 1Н), 3,75 (d, J=9,66 Гц, 1Н), 3,51 (d, J=9,41 Гц, 1H), 3,29 (ушир. s, 1Н), 3,02 (ушир. s, 1Н), 2,63 (s, 3H), 1,77-2,19 (m, 4Н); [М+Н]=420,1, 422,1.

Пример 151. 1-[(4-Циклопропилфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=10,04 (ушир. s, 1Н), 8,60 (s, 1Н), 7,38 (d, J=7,91 Гц, 2Н), 7,21 (s, 1Н), 7,15 (d, J=7,91 Гц, 2Н), 4,23-4,39 (m, 2Н), 3,92 (t, J=11,48 Гц, 1Н), 3,73 (d, J=11,29 Гц, 1H),3,49 (d, J=11,67 Гц, 1H), 3,19-3,34 (m, 1H), 2,99 (ушир. s, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,75-2,20 (m, 5H), 0,93-1,03 (m, 2H), 0,69 (q, J=4,89 Гц, 2H); [M+H]=348,2.

Пример 152. 1-[(4-Бром-2-хлорфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,61 (s, 1H), 7,90 (s, 1Н), 7,60-7,81 (m, 2Н), 7,20 (s, 1Н), 4,46 (ушир. s, 2Н), 3,96 (ушир. s, 1Н), 3,76 (ушир. s, 1H), 3,48 (ушир. s, 2Н), 3,14 (ушир. s, 1Н), 2,63 (s, 3H), 1,76-2,19 (m, 4Н); [М+Н]=420,1, 422,1.

Пример 153. 1-[(4-трет-Бутилфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=10,00 (ушир. s, 1Н), 8,60 (s, 1Н), 7,48 (q, J=8,28 Гц, 4Н), 7,24 (s, 1Н), 4,35 (ушир. s, 2Н), 3,94 (t, J=11,36 Гц, 1Н), 3,78 (d, J=11,54 Гц, 1H), 3,52 (d, J=12,17 Гц, 1H), 3,25-3,40 (m, 1H), 3,03 (ушир. s, 1Н), 2,65 (s, 3H), 1,79-2,21 (m, 4Н), 1,30 (s, 9Н); [М+Н]=364,3.

Пример 154. 7-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-ил)метил]изохинолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=9,49 (ушир. s, 1Н), 8,54-8,69 (m, 2Н), 8,30 (ушир. s, 1Н), 8,17 (ушир. s, 1Н), 7,82-8,06 (m, 2Н), 7,23 (s, 1Н), 4,61 (ушир. s, 2Н), 3,77-4,01 (m, 2Н), 3,57 (ушир. s, 1Н), 3,38 (ушир. s, 1Н), 3,11 (ушир. s, 2Н), 2,61-2,70 (m, 3H), 1,81-2,24 (m, 3H); [М+Н]=359,2.

Пример 155. 1-[(2,3-Дифтор-4-метилфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,62 (s, 1Н), 7,30-7,38 (m, 1Н), 7,19-7,28 (m, 2Н), 4,44 (ушир. s, 2Н), 3,96 (ушир. s, 1Н), 3,79 (d, J=9,41 Гц, 1Н), 3,55 (d, J=10,29 Гц, 1Н), 3,39 (d, J=10,92 Гц, 1Н), 3,09 (ушир. s, 1Н), 2,65 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,78-2,20 (m, 4Н); [М+Н]=358,2.

Пример 156. 3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}-1-{[4-(трифторметокси)фенил]метил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=10,09 (ушир. s, 1Н), 8,60 (s, 1H), 7,69 (d, J=8,28 Гц, 2Н), 7,50 (d, J=8,16 Гц, 2Н), 7,23 (s, 1Н), 4,33-4,54 (m, 2Н), 3,93 (ушир. s, 1Н), 3,78 (d, J=11,17 Гц, 1Н), 3,54 (d, J=11,92 Гц, 1H), 3,32 (ушир. s, 1H), 3,05 (ушир. s, 1Н), 2,65 (s, 3H), 1,78-2,22 (m, 4Н); [М+Н]=392,2.

Пример 157. 3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}-1-{[2-(трифторметокси)фенил]метил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,62 (s, 1Н), 7,80 (d, J=7,53 Гц, 1Н), 7,61-7,69 (m, 1H), 7,47-7,58 (m, 2Н), 7,21 (s, 1Н), 4,47 (ушир. s, 2Н), 3,99 (ушир. s, 1Н), 3,79 (d, J=9,54 Гц, 1Н), 3,46 (d, J=10,79 Гц, 2Н), 3,14 (ушир. s, 1Н), 2,65 (s, 3H), 1,81-2,24 (m, 4Н); [М+Н]=392,2.

Пример 158. 1-{[2-Метокси-4-(трифторметил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=10,00 (ушир. s, 1Н), 8,61 (s, 1Н), 7,72 (d, J=8,16 Гц, 1H), 7,42 (ушир. s, 2Н), 7,20 (s, 1Н), 4,40 (ушир. s, 2Н), 3,95 (s, 4Н), 3,80 (d, J=10,29 Гц, 1Н), 3,36-3,57 (m, 2Н), 3,09 (ушир. s, 1Н), 2,63 (s, 3H), 1,74-2,20 (m, 4Н); [М+Н]=406,2.

Пример 159. 7-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]хинолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=10,26 (ушир. s, 1Н), 9,01 (d, J=4,02 Гц, 1Н), 8,58 (s, 1H), 8,48 (d, J=8,16 Гц, 1H), 8,27 (s, 1Н), 8,12 (d, J=8,41 Гц, 1Н), 7,77 (d, J=8,16 Гц, 1H), 7,65 (dd, J=4,20, 8,22 Гц, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,57-4,72 (m, 2Н), 3,96 (ушир. s, 1H), 3,83 (d, J=11,17 Гц, 1Н),3,61 (d, J=11,92 Гц, 1Н), 3,40 (ушир. s, 1Н), 3,13 (ушир. s, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,80-2,20 (m, 4Н); [М+Н]=359,2.

Пример 160. 3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[15-а]пиримидин-7-ил}-1-{[4-(тиофен-2-ил)фенил]метил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=10,21 (ушир. s, 1Н), 8,60 (s, 1Н), 7,76 (d, J=7,91 Гц, 2Н), 7,53-7,62 (m, 4Н), 7,22 (s, 1Н), 7,16 (t, J=4,33 Гц, 1Н), 4,33-4,47 (m, 2Н), 3,94 (t, J=11,42 Гц, 1Н), 3,78 (d, J=11,04 Гц, 1Н), 3,55 (d, J=11,92 Гц, 1Н), 3,32 (t, J=10,73 Гц, 1Н), 3,04 (ушир. s, 1Н), 2,63 (s, 3H), 1,77-2,21 (m, 4Н); [М+Н]=390,2.

Пример 161. 1-[(3-Фтор-4-метилфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=10,15 (ушир. s, 1Н), 8,62 (s, 1H), 7,33-7,43 (m, 2Н), 7,27 (d, J=7,53 Гц, 1Н), 7,23 (s, 1Н), 4,27-4,46 (m, 2Н), 3,94 (t, J=11,17 Гц, 1Н), 3,76 (d,7=11,17 Гц, 1Н),3,52 (d, J=11,67 Гц, 1Н), 3,29 (t, J=11,36 Гц, 1Н), 3,03 (ушир. s, 1Н), 2,64 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,78-2,20 (m, 4Н); [М+Н]=340,2.

Пример 162. 1-[(2-Хлор-4-фторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=10,28 (ушир. s, 1Н), 8,61 (s, 1Н), 7,80 (t, J=7,15 Гц, 1Н), 7,62 (dd, J=2,38, 8,78 Гц, 1Н), 7,39 (dt, J=2,38, 8,41 Гц, 1Н), 7,21 (s, 1Н), 4,49 (ушир. s, 2Н), 3,97 (ушир. s, 1Н), 3,80 (d, J=9,29 Гц, 1Н), 3,43-3,59 (m, 2Н), 3,19 (d, J=10,54 Гц, 1Н), 2,63 (s, 3H), 1,77-2,20 (m, 4Н); [М+Н]=360,1.

Пример 163. 1-{[2-Метил-4-(трифторметил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=10,01 (ушир. s, 1Н), 8,60 (s, 1Н), 7,64-7,80 (m, 3H), 7,21 (s, 1Н), 4,48 (ушир. s, 2Н), 3,91-4,03 (m, 1Н), 3,78 (d, J=10,54 Гц, 1Н), 3,53 (ушир. s, 2Н), 3,20 (ушир. s, 1Н), 2,64 (s, 3H), 1,77-2,21 (m, 4Н); [М+Н]=390,2.

Пример 164. 1-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,61 (s, 1Н), 8,11 (ушир. s, 1Н), 7,86 (s, 2H), 7,23 (s, 1H), 4,51 (ушир. s, 2H), 3,94 (ушир. s, 1H), 3,80 (d, J=8,53 Гц, 1H), 3,54 (d, J=10,42 Гц, 1H), 3,37 (t, J=11,73 Гц, 1H), 3,09 (ушир. s, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,78-2,24 (m, 4H); [M+H]=410,1.

Пример 165. 1-[(4-Хлор-3-метилфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,62 (s, 1Н), 7,52 (d, J=8,03 Гц, 2Н), 7,39 (d, J=7,91 Гц, 1Н), 7,23 (s, 1Н), 4,36 (ушир. s, 2Н), 3,95 (ушир. s, 1Н), 3,77 (d, J=10,92 Гц, 1H), 3,53 (d, J=11,67 Гц, 1Н), 3,33 (t, J=11,61 Гц, 1Н), 2,97-3,13 (m, 1Н), 2,64 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,78-2,22 (m, 4Н); [М+Н]=356,1.

Пример 166. 1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,63 (s, 1Н), 7,87 (ушир. s, 1H), 7,77 (d, J=8,16 Гц, 1Н), 7,54 (d, J=8,03 Гц, 1H), 7,23 (s, 1Н), 4,32-4,49 (m, 2Н), 3,94 (ушир. s, 1Н), 3,78 (d, J=10,92 Гц, 1Н), 3,54 (d, J=11,17 Гц, 1Н), 3,32 (t, J=11,29 Гц, 1Н), 3,05 (ушир. s, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,78-2,24 (m, 4Н); [М+Н]=376,1, 378,1.

Пример 167. 1-[(4-Хлор-3-метоксифенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,62 (s, 1H), 7,53 (d, J=8,03 Гц, 1Н), 7,36 (s, 1H), 7,23 (s, 1Н), 7,12 (d, J=7,91 Гц, 1Н), 4,39 (ушир. s, 2Н), 3,86-4,04 (m, 4Н), 3,79 (d, J=11,17 Гц, 1Н), 3,54 (d, J=11,67 Гц, 1Н), 3,33 (t, J=11,67 Гц, 1H), 3,05 (ушир. s, 1Н), 2,64 (s, 3H), 1,77-2,23 (m, 4Н); [М+Н]=372,2.

Пример 168. 1-[(3-Бром-4-хлорфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=10,19 (ушир. s, 1Н), 8,63 (s, 1Н), 8,01 (ушир. s, 1Н), 7,76 (d, J=8,16 Гц, 1Н), 7,57 (d, J=7,15 Гц, 1Н), 7,23 (s, 1Н), 4,40 (ушир. s, 2Н), 3,93 (ушир. s, 1Н), 3,78 (d, J=9,79 Гц, 1Н), 3,54 (d, J=11,29 Гц, 1Н), 3,31 (t, J=11,48 Гц, 1Н), 3,04 (ушир. s, 1Н), 2,64 (s, 3H), 1,78-2,22 (m, 4Н); [М+Н]=420,1-424,1.

Пример 169. 1-[(3-Бром-4-метилфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=10,17 (ушир. s, 1Н), 8,62 (s, 1H), 7,82 (s, 1Н), 7,45 (s, 2Н), 7,23 (s, 1Н), 4,36 (ушир. s, 2Н), 3,94 (ушир. s, 1Н), 3,77 (d, J=10,67 Гц, 1H), 3,52 (d, J=11,92 Гц, 1Н), 3,32 (t, J=11,36 Гц, 1Н), 3,04 (ушир. s, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,78-2,23 (m, 4Н); [М+Н]=400,1, 402,1.

Пример 170. 1-[(3-Бром-4-метоксифенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=9,99 (ушир. s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,81 (s, 1Н), 7,52 (d, J=8,41 Гц, 1Н), 7,05-7,31 (m, 2Н), 4,33 (ушир. s, 2Н), 3,85-3,98 (m, 4Н), 3,77 (d, J=11,80 Гц, 1Н),3,51 (d, J=11,67 Гц, 1Н), 3,28 (d, J=7,15 Гц, 1Н), 3,02 (ушир. s, 1Н), 2,65 (s, 3H), 1,76-2,22 (m, 4Н); [М+Н]=416,1, 418,1.

Пример 171. 1-[(3-Бром-4-фторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,62 (s, 1H), 7,96 (d, J=5,52 Гц, 1Н), 7,60 (ушир. s, 1Н), 7,50 (t, J=8,60 Гц, 1Н), 7,24 (s, 1Н), 4,40 (ушир. s, 2Н), 3,93 (ушир. s, 1Н), 3,78 (d, J=10,42 Гц, 1H), 3,54 (d, J=11,67 Гц, 1Н), 3,32 (t, J=11,54 Гц, 1Н), 3,05 (ушир. s, 1Н), 2,64 (s, 3H), 1,76-2,23 (m, 4Н); [М+Н]=404,2, 406,2.

Пример 172. 1-[(4-Бром-3-метилфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=10,21 (ушир. s, 1Н), 8,62 (s, 1Н), 7,70 (d, J=8,16 Гц, 1Н), 7,52 (s, 1Н), 7,30 (d, J=7,91 Гц, 1H), 7,23 (s, 1Н), 4,35 (ушир. s, 2Н), 3,88-4,02 (m, 1Н), 3,77 (d, J=11,17 Гц, 1Н), 3,52 (d, J=12,05 Гц, 1Н), 3,32 (t, J=11,80 Гц, 1Н), 3,04 (ушир. s, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,72-2,21 (m, 4Н); [М+Н]=400,1, 402,1.

Пример 173. 1-[(4-Иодфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=10,25 (ушир. s, 1Н), 8,62 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,03 Гц, 2H), 7,34 (d, J=7,78 Гц, 2H), 7,22 (s, 1H), 4,28-4,45 (m, 2H), 3,88-4,00 (m, 1H), 3,75 (d, J=11,17 Гц, 1H), 3,53 (d, J=11,80 Гц, 1H), 3,31 (t, J=11,73 Гц, 1H), 2,96-3,11 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,75-2,21 (m, 4H); [M+H]=434,1.

Пример 174. (3R)-1-[(4-Бром-3-фторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,51-8,35 (m, 1Н), 7,70-7,54 (m, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,19-7,12 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,36-4,12 (m, 2H), 4,11-3,91 (m, 1H), 3,76-3,56 (m, 3H), 3,00-2,79 (m, 1H), 2,67 (s, 2H), 2,53-2,37 (m, 1H), 2,33-2,01 (m, 3H); [M+H]=405,1.

Пример 175. 3-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]бензонитрил.

^!Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,52-8,40 (m, 1Н), 7,86-7,68 (m, 3H), 7,65-7,53 (m, 1H), 6,98-6,85 (m, 1H), 4,42-4,24 (m, 2H), 4,10-3,91 (m, 1H), 3,78-3,61 (m, 3H), 3,05-2,86 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,54-2,36 (m, 1H), 2,33-2,01 (m, 3H); [M+H]=333,1.

Пример 176. 2-Фтор-5-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]бензонитрил.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,52-8,36 (m, 1Н), 7,93-7,81 (m, 1H), 7,79-7,67 (m, 1H), 7,37-7,29 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,41-4,18 (m, 2H), 4,08-3,90 (m, 1H), 3,77-3,62 (m, 3H), 3,02-2,85 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,57-2,38 (m, 1H), 2,30-2,02 (m, 3H); [M+H]=351,1.

Пример 177. 4-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]бензонитрил.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,52-8,33 (m, 1Н), 7,79-7,68 (m, 2H), 7,66-7,55 (m, 2H), 6,98-6,83 (m, 1H), 4,40-4,25 (m, 2H), 4,04-3,94 (m, 1H), 3,80-3,62 (m, 3H), 3,01-2,84 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,53-2,40 (m, 1H), 2,32-2,03 (m, 3H); [M+H]=333,1.

Пример 178. 1-{[3-Фтор-4-(трифторметил)фенил]метил)-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,50-8,38 (m, 1Н), 7,74-7,61 (m, 1H), 7,45-7,34 (m, 2H), 6,96-6,86 (m, 1H), 4,37-4,24 (m, 2H), 4,05-3,94 (m, 1H), 3,77-3,62 (m, 3H), 2,99-2,83 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,56-2,39 (m, 1H), 2,32-2,03 (m, 3H); [M+H]=394,1.

Пример 179. (3S)-1-{[3-Фтор-4-(трифторметил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,50-8,39 (m, 1Н), 7,73-7,64 (m, 1H), 7,44-7,32 (m, 2H), 6,99-6,82 (m, 1H), 4,39-4,24 (m, 3H), 4,05-3,95 (m, 1H), 3,77-3,63 (m, 3H), 2,99-2,86 (m, 1H), 2,69 (s, 2H), 2,55-2,41 (m, 1H), 2,33-2,02 (m, 3H); [M+H]=394,3.

Пример 180. 2-Метил-5-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]бензонитрил.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,51-8,36 (m, 1Н), 7,71-7,55 (m, 2H), 7,46-7,34 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,35-4,18 (m, 2H), 4,06-3,89 (m, 1H), 3,77-3,55 (m, 3H), 3,03-2,83 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,55 (s, 4H), 2,17 (s, 3H); [M+H]=347,2.

Пример 181. 1-{[3-Фтор-5-(трифторметил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,48-8,37 (m, 1Н), 7,61-7,52 (m, 1H), 7,49-7,39 (m, 2H), 6,98-6,87 (m, 1H), 4,38-4,27 (m, 2H), 4,04-3,91 (m, 1H), 3,80-3,59 (m, 3H), 2,99-2,85 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,54-2,38 (m, 1H), 2,31-2,04 (m, 3H); [M+H]=394,2.

Пример 182. 1-[(4-Хлор-3,5-дифторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,48-8,37 (m, 1Н), 7,30-7,21 (m, 1H), 7,19-7,09 (m, 2H), 6,99-6,87 (m, 1H), 4,33-4,16 (m, 2H), 4,04-3,92 (m, 1H), 3,75-3,61 (m, 3H), 3,00-2,84 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,52-2,34 (m, 1H), 2,28-2,05 (m, 3H); [M+H]=378,2.

Пример 183. 2-Фтор-4-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]бензонитрил.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,48-8,38 (m, 1H), 7,77-7,66 (m, 1H), 7,51-7,36 (m, 2H), 6,98-6,83 (m, 1H), 4,39-4,22 (m, 2H), 4,06-3,92 (m, 1H), 3,79-3,57 (m, 4H), 2,94-2,89 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,57-2,42 (m, 1H), 2,33-2,03 (m, 3H); [M+H]=351,2.

Пример 184. (3R)-1-[(4-Хлор-3,5-дифторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,32-8,49 (m, 1Н), 7,12-7,22 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 4,16-4,34 (m, 2H), 3,90-4,06 (m, 1H), 3,52-3,76 (m, 3H), 2,85-3,01 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,32-2,48 (m, 1H), 2,00-2,32 (m, 3H); [M+H]=378,1.

Пример 185. 1-[(3,5-Дифторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазолол[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,39-8,49 (m, 1H), 6,99-7,08 (m, 2Н), 6,85-6,97 (m, 2Н), 4,15-4,33 (m, 2Н), 3,91-4,07 (m, 1Н), 3,56-3,74 (m, 4H), 2,81-2,99 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,38-2,55 (m, 1H), 2,02-2,32 (m, 3H); [M+H]=344,2.

Пример 186. (3R)-1-[(4-Бром-3,5-дифторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=2,04-2,32 (m, 3H), 2,34-2,53 (m, 1H), 2,66 (s, 2H), 2,68 (s, 2H), 2,86-3,00 (m, 1H), 3,60-3,77 (m, 3H), 3,90-4,05 (m, 1H), 4,17-4,34 (m, 2H), 6,86-6,97 (m, 1H), 7,06-7,19 (m, 2H), 8,38-8,50 (m, 1H); [M+H]=423,1.

Пример 187. 3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-[(3,4,5-трифторфенил)метил]пиперидин.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,61 (s, 1Н), 7,46-7,64 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 4,33 (ушир. s, 2Н), 3,69-4,01 (m, 2Н), 3,21-3,54 (m, 2Н), 2,87-3,06 (m, 1Н), 2,63 (s, 3H), 1,74-2,22 (m, 4H); [M+H]=362,2.

Пример 188. 1-{[3-Фтор-4-(трифторметокси)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,59 (s, 1H), 7,64-7,81 (m, 2Н), 7,50 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,22 (s, 1Н), 4,40 (ушир. s, 2Н), 3,63-4,02 (m, 4Н), 3,02 (ушир. s, 1Н), 2,63 (s, 3H), 1,76-2,21 (m, 4Н); [М+Н]=410,3.

Пример 189. 1-{[3-Фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,61 (s, 1Н), 8,24 (t, J=2,5 Гц, 1Н), 7,92 (t, J=8,2 Гц, 1Н), 7,79-7,86 (m, 1Н), 7,69 (d, J=12,2 Гц, 1Н), 7,51 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,23 (s, 1H), 6,53-6,66 (m, 1H), 4,42 (ушир. s, 2Н), 3,69-4,04 (m, 4Н), 3,23-3,43 (m, 1Н), 2,63 (s, 3H), 1,76-2,22 (m, 4Н); [М+Н]=392,3.

Пример 190. (3S)-1-{[3,5-Дифтор-4-(трифторметил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=9,22-9,22 (m, 1Н), 8,44-8,57 (m, 1H), 7,40-7,52 (m, 2H), 7,16-7,24 (m, 1H), 4,43-4,54 (m, 2H), 3,98-4,11 (m, 1H), 3,87-3,98 (m, 1H), 3,57-3,68 (m, 1H), 3,33-3,43 (m, 1H), 3,07-3,24 (m, 1H), 2,71 (s, 2H), 2,26-2,36 (m, 1H), 2,16-2,25 (m, 1H), 1,98-2,14 (m, 2H); [M+H]=412,1.

Пример 191. (3S)-3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-[(3,4,5-трифторфенил)метил]пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,53 (s, 1Н), 7,27 (dd, J=8,8, 6,8 Гц, 2Н), 7,22 (s, 1H), 3,59-3,69 (m, 1Н), 3,53 (s, 2Н), 3,00-3,08 (m, 1Н), 2,71-2,80 (m, 1Н), 2,58 (s, 3H), 2,34 (t, J=10,4 Гц, 1H), 2,13-2,24 (m, 1Н), 1,99-2,08 (m, 1Н), 1,58-1,77 (m, 3H); [М+Н]=362,3.

Пример 192. 3-Фтор-5-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]пиридин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,56-8,71 (m, 2Н), 8,43-8,54 (m, 1Н), 7,85-7,97 (m, 1H), 7,15-7,30 (m, 1H), 4,48-4,65 (m, 2H), 3,93-4,15 (m, 2H), 3,64-3,76 (m, 1H), 3,34-3,50 (m, 1H), 3,08-3,29 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,15-2,37 (m, 2H), 1,94-2,15 (m, 2H); [M+H]=327,1.

Пример 193. 1-[(2-Бром-1,3-тиазол-5-ил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ=8,41-8,53 (m, 1H), 7,72-7,84 (m, 1H), 7,11-7,22 (m, 1H), 4,58-4,70 (m, 2H), 3,81-4,07 (m, 2H), 3,54-3,67 (m, 1H), 3,32-3,37 (m, 1H), 3,02-3,16 (m, 1H), 2,69 (ушир. s, 3H), 2,12-2,37 (m, 2H), 1,94-2,12 (m, 2H); [M+H]=393,1.

Пример 194. 1-[(2-Метил-1,3-тиазол-5-ил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ=8,37-8,47 (m, 1Н), 7,41-7,50 (m, 1Н), 7,19-7,29 (m, 1Н), 3,80 (s, 3H), 3,12-3,24 (m, 1H), 2,78-2,93 (m, 1Н), 2,60-2,73 (m, 6Н), 2,45-2,56 (m, 1H), 2,28-2,40 (m, 1Н), 2,07-2,21 (m, 1Н), 1,67-1,92 (m, 4Н); [М+Н]=329,2.

Пример 195. 1-{[2-(4-Фторфенил)-1,3-тиазол-5-ил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ=8,45-8,56 (m, 1Н), 7,94-8,07 (m, 3H), 7,18-7,32 (m, 3H), 4,71-4,81 (m, 2Н), 3,98-4,12 (m, 2Н), 3,66-3,80 (m, 1Н), 3,34-3,46 (m, 1Н), 3,11-3,26 (m, 1Н), 2,70 (s, 3H), 2,17-2,39 (m, 2Н), 2,03-2,15 (m, 2Н); [М+Н]=409,1.

Пример 196. 1-{[2-(3-Фторфенил)-1,3-тиазол-5-ил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ=8,35-8,62 (m, 1Н), 8,03-8,11 (m, 1Н), 7,67-7,82 (m, 2Н), 7,46-7,58 (m, 1Н), 7,17-7,34 (m, 2Н), 4,74-4,82 (m, 2Н), 3,99-4,13 (m, 2Н), 3,69-3,79 (m, 1Н), 3,34-3,45 (m, 1Н), 3,14-3,28 (m, 1Н), 2,70 (s, 3H), 2,20-2,36 (m, 2Н), 1,99-2,14 (m, 2Н); [М+Н]=409,2.

Пример 197. 1-{[2-(3-Метоксифенил)-1,3-тиазол-5-ил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ=8,39-8,56 (m, 1Н), 7,98-8,07 (m, 1H), 7,47-7,54 (m, 2Н), 7,33-7,45 (m, 1Н), 7,14-7,23 (m, 1Н), 7,00-7,12 (m, 1Н), 4,72-4,83 (m, 2Н), 3,97-4,13 (m, 2Н), 3,86 (s, 3H), 3,66-3,82 (m, 1Н), 3,34-3,47 (m, 1Н), 3,10-3,27 (m, 1Н), 2,70 (s, 3H), 2,19-2,38 (m, 2Н), 2,00-2,14 (m, 2Н); [М+Н]=421,1.

Пример 198. 4-{5-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1,3-тиазол-2-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ=8,44-8,57 (m, 1H), 7,33-7,45 (m, 1Н), 7,09-7,28 (m, 1Н), 4,46-4,61 (m, 2Н), 3,91-4,10 (m, 2Н), 3,72-3,82 (m, 4Н), 3,63-3,72 (m, 1Н), 3,45-3,53 (m, 4Н), 3,34-3,39 (m, 1H), 3,07-3,17 (m, 1Н), 2,70 (s, 3H), 2,16-2,35 (m, 2Н), 2,02-2,11 (m, 2Н); [М+Н]=400,1.

Пример 199. 1-[(2-Бром-1,3-тиазол-4-ил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ=8,45-8,55 (m, 1Н), 7,76-7,91 (m, 1Н), 7,11-7,25 (m, 1Н), 4,45-4,63 (m, 2Н), 3,97-4,11 (m, 2Н), 3,67-3,77 (m, 1Н), 3,34-3,47 (m, 1Н), 3,10-3,28 (m, 1Н), 2,70 (s, 3H), 1,98-2,37 (m, 5Н); [М+Н]=393,1.

Пример 200. 1-[(2-Бром-1,3-тиазол-5-ил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ=8,41-8,61 (m, 1H), 7,67-7,92 (m, 1Н), 7,10-7,29 (m, 1Н), 4,66-4,80 (m, 2Н), 3,92-4,11 (m, 2Н), 3,61-3,75 (m, 1H), 3,33-3,43 (m, 1Н), 3,08-3,21 (m, 1Н), 2,70 (s, 3H), 2,15-2,38 (m, 2Н), 1,91-2,14 (m, 2Н); [М+Н]=393,1.

Пример 201. N,N-диметил-5-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1,3-тиазол-2-амин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ=8,46-8,58 (m, 1H), 7,43-7,51 (m, 1Н), 7,16-7,24 (m, 1Н), 4,47-4,60 (m, 2Н), 3,91-4,10 (m, 2Н), 3,61-3,73 (m, 1Н), 3,32-3,41 (m, 1Н), 3,21 (s, 7Н), 2,70 (s, 3H), 1,96-2,37 (m, 5Н); [М+Н]=358,2.

Пример 202. 3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-{[2-(пирролидин-1-ил)-1,3-тиазол-5-ил]метил}пиперидин.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ=8,44-8,60 (m, 1H), 7,54-7,65 (m, 1H), 7,15-7,23 (m, 1Н), 4,48-4,62 (m, 2Н), 3,90-4,13 (m, 2Н), 3,63-3,72 (m, 1Н), 3,52-3,62 (m, 4Н), 3,34-3,45 (m, 1Н), 3,07-3,19 (m, 1Н), 2,70 (s, 3H), 2,25-2,34 (m, 1Н), 2,17 (s, 7Н); [М+Н]=384,1.

Пример 203. 1-[(3-Бром-1,2-оксазол-5-ил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ=8,40-8,56 (m, 1Н), 7,15-7,26 (m, 1H), 6,87-7,00 (m, 1Н), 4,65 (s, 2Н), 3,87-4,09 (m, 2Н), 3,58-3,67 (m, 1Н), 3,32-3,42 (m, 1Н), 3,09-3,24 (m, 1Н), 2,70 (s, 3H), 1,95-2,34 (m, 4Н); [М+Н]=377,2.

Пример 204. 1-[(3-Бром-4,5-дифторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,52 (s, 1Н), 7,82 (dd, J=10,2, 7,8 Гц, 1H), 7,56 (dd, J=11,7, 9,0 Гц, 2Н), 7,26 (s, 1H), 3,61-3,71 (m, 1Н), 3,55 (s, 2Н), 3,00-3,08 (m, 1Н), 2,70-2,80 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,49-2,54 (m, 1Н), 2,28-2,38 (m, 1H), 1,99-2,10 (m, 1Н), 1,59-1,76 (m, 3H); [М+Н]=422,2.

Пример 205. 1-[(5-Бром-4-метил-1,3-тиазол-2-ил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ=8,46-8,57 (m, 1Н), 7,16-7,25 (m, 1Н), 4,61-4,76 (m, 2Н), 4,00-4,16 (m, 2Н), 3,69-3,80 (m, 1Н), 3,38-3,49 (m, 1Н), 3,15-3,28 (m, 1Н), 2,70 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,26-2,35 (m, 1Н), 1,95-2,23 (m, 3H); [М+Н]=407,1.

Пример 206. N,N,4-триметил-5-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1,3-тиазол-2-амин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ=8,47-8,54 (m, 1Н), 7,16-7,25 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,94-4,11 (m, 2H), 3,65-3,75 (m, 1H), 3,41-3,51 (m, 1H), 3,27 (s, 6H), 3,11-3,21 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,24-2,39 (m, 4H), 2,17-2,22 (m, 1H), 2,02-2,12 (m, 2H); [M+H]=372,1.

Примеры 207-289 получали способом, аналогичным способу Примера 4, с соответствующими исходным материалом и заменами реагентов.

Пример 207. 1-[(2,3-Дигидро-1-бензофуран-5-ил)карбонил]-3-(5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=1,85 (ушир. s, 1Н), 1,98-2,15 (m, 1Н), 2,40 (d, J=10,54 Гц, 1Н), 2,77 (s, 3H), 3,17-3,35 (m, 3H), 3,45 (t, J=11,29 Гц, 1H), 3,67-3,83 (m, 1H), 4,58-4,85 (m, 6Н), 6,82 (d, J=8,28 Гц, 1Н), 6,95 (ушир. s, 1Н), 7,27 (s, 1Н), 7,34 (ушир. s, 1H), 8,54 (ушир. s, 1Н); [М+Н]=364,4.

Пример 208. 1-[(3,4-Дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=1,95-2,13 (m, 4Н), 2,40 (d, J=10,29 Гц, 1Н), 2,76 (s, 4H), 2,82 (t, J=6,27 Гц, 3H), 3,44 (t, J=11,17 Гц, 1H), 3,67-3,82 (m, 1H), 4,13-4,31 (m, 4H), 6,82 (d, J=8,03 Гц, 1H), 6,93 (ушир. s, 1H), 7,15-7,26 (m, 2H), 8,52 (ушир. s, 1H); [M+H]=378,4.

Пример 209. 4-[(3-Иодфенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,68-8,42 (m, 1Н), 7,84 (d, J=16,8 Гц, 2Н), 7,55 (ушир. s, 1H), 7,30-7,18 (m, 2Н), 4,25-3,86 (m, 2Н), 3,77-3,51 (m, 3H), 2,61 (d, J=11,0 Гц, 3H), 2,46-2,38 (m, 1Н), 2,32-2,14 (m, 1Н); [М+Н]=450,1.

Пример 210. 2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-4-[(нафтален-2-ил)карбонил]морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,68-8,42 (m, 1Н), 7,84 (d, J=16,8 Гц, 2Н), 7,55 (ушир. s, 1Н), 7,30-7,18 (m, 2Н), 4,25-3,86 (m, 2Н), 3,77-3,51 (m, 3H), 2,61 (d, J=11,0 Гц, 3H), 2,46-2,38 (m, 1H), 2,32-2,14 (m, 1Н); [М+Н]=374,2.

Пример 211. 3,3-Дифтор-1-[(3-иодфенил)карбонил]-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,77-8,35 (m, 1Н), 7,78 (t, J=1,6 Гц, 2Н), 7,46 (s, 1Н), 7,28 (t, J=7,2 Гц, 3H), 4,92-3,31 (m, 5Н), 2,59 (ушир. s, 5Н); [М+Н]=484,2.

Пример 212. 4-[(4-Фторфенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,58 (ушир. s, 1Н), 7,70-7,47 (m, 2Н), 7,35-7,12 (m, 3H), 5,33-3,67 (m, 5Н), 3,23-2,78 (m, 2Н), 2,70-2,54 (m, 3H); [М+Н]=342,2.

Пример 213. 4-Бензоил-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,73-8,40 (m, 1Н), 7,52-7,43 (m, 5Н), 7,33-7,20 (m, 1Н), 5,37-3,49 (m, 5Н), 3,19-2,80 (m, 2Н), 2,63 (s, 3H); [М+Н]=324,2.

Пример 214. 4-[(3-Хлор-4-фторфенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,75-8,40 (m, 1Н), 7,89-7,65 (m, 1Н), 7,63-7,36 (m, 2Н), 7,31-7,11 (m, 1H), 5,49-3,75 (m, 5Н), 3,27-2,70 (m, 2Н), 2,69-2,56 (m, 3H); [М+Н]=376,2.

Пример 215. 4-[(3-Фторфенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,78-8,34 (m, 1H), 7,33 (d, J=8,6 Гц, 5Н), 5,40-4,87 (m, 2Н), 4,52-3,73 (m, 3H), 3,21-2,78 (m, 2Н), 2,63 (ушир. s, 3H); [М+Н]=342,2.

Пример 216. 4-{[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,82-8,24 (m, 1Н), 7,92 (ушир. s, 2Н), 7,64 (t, J=9,8 Гц, 1Н), 7,44-7,12 (m, 1Н), 5,42-5,08 (m, 1Н), 4,61-3,36 (m, 4Н), 3,23-2,74 (m, 2Н), 2,63 (ушир. s, 3H); [М+Н]=410,2.

Пример 217. 4-[(4-Метоксифенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,60 (s, 1H), 7,48 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7,26 (s, 1Н), 7,07-6,94 (m, 2Н), 5,27 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 5,02-3,80 (m, 4Н), 3,79 (s, 3H), 3,27-2,82 (m, 2Н), 2,63 (s, 3H); [М+Н]=354,2.

Пример 218. 2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-4-[(4-фенилфенил)карбонил]морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,74-8,51 (m, 1Н), 7,86-7,19 (m, 10Н), 5,51-3,40 (m, 5Н), 3,14 (d, J=5,1 Гц, 2Н), 2,74-2,56 (m, 3H); [М+Н]=400,2.

Пример 219. 4-[(4-Хлорфенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,70-8,48 (m, 1Н), 7,54 (s, 4Н), 7,35-7,20 (m, 1Н), 5,40-3,43 (m, 5Н), 3,27-2,71 (m, 2Н), 2,63 (s, 3H); [М+Н]=358,2.

Пример 220. 4-[(3-Хлорфенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,49-7,51 (m, 1Н), 7,46-7,35 (m, 2H), 7,25 (ушир. s, 1Н), 7,17-7,08 (m, 1H), 5,66-2,70 (m, 7H), 1,60 (ушир. s, 3H); [M+H]=358,2.

Пример 221. 2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-4-{[3-(трифторметокси)фенил]карбонил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,75-8,27 (m, 1Н), 7,65-7,59 (m, 1Н), 7,59-7,45 (m, 3H), 7,27 (ушир. s, 1Н), 5,39-3,95 (m, 4Н), 3,52-2,81 (m, 3H), 2,63 (ушир. s, 3H); [М+Н]=408,2.

Пример 222. 4-[(3,5-дихлорфенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,74-8,38 (m, 1Н), 7,74 (t, J=2,0 Гц, 1Н), 7,66-7,50 (m, 2Н), 7,36-7,13 (m, 1H), 5,52-4,92 (m, 1Н), 4,54-3,33 (m, 4Н), 3,20-2,76 (m, 2Н), 2,62 (ушир. s, 3H); [М+Н]=392,2.

Пример 223. 4-[(2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин-4-ил)карбонил]бензонитрил.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,74-8,41 (m, 1Н), 7,96 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7,81-7,58 (m, 2Н), 7,42-7,08 (m, 1Н), 5,40-5,10 (m, 1Н), 4,55-3,35 (m, 4Н), 3,22-2,77 (m, 2Н), 2,67-2,54 (m, 3H); [М+Н]=349,2.

Пример 224. 4-[(3,4-Дифторфенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,84-8,33 (m, 1Н), 7,87-7,06 (m, 4Н), 5,43-5,04 (m, 1H), 4,59-3,44 (m, 3H), 3,22-2,78 (m, 2Н), 2,63 (s, 3H); [М+Н]=360,2.

Пример 225. 3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-[(нафтален-2-ил)карбонил]пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,22-7,86 (m, 4Н), 7,77-7,44 (m, 3H), 7,40-7,18 (m, 1Н), 5,07-4,74 (m, 1Н), 4,70-3,33 (m, 4Н), 2,83-2,53 (m, 5Н); [М+Н]=408,3.

Пример 226. 4-[(3-Бромфенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,78-8,35 (m, 1Н), 7,88-7,13 (m, 5Н), 5,64-3,34 (m, 6Н), 3,17-2,80 (m, 1Н), 2,63 (ушир. s, 3H); [М+Н]=402,2.

Пример 227. 3-[(2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин-4-ил}карбонил]бензонитрил.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,71-8,36 (m, 1H), 8,18-7,54 (m, 4Н), 7,40-7,18 (m, 1Н), 5,52-3,71 (m, 5Н), 3,15 (d, J=5,1 Гц, 2Н), 2,62 (ушир. s, 3H); [М+Н]=349,3.

Пример 228. 2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-4-{[3-(трифторметил)фенил]карбонил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,79-8,26 (m, 1Н), 8,04-7,66 (m, 4Н), 7,36-7,14 (m, 1Н), 5,50-3,39 (m, 5Н), 3,25-2,80 (m, 2Н), 2,63 (ушир. s, 3H); [М+Н]=392,2.

Пример 229. 2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-4-{[4-(трифторметил)фенил]карбонил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,77-8,29 (m, 1Н), 7,85 (d, J=8,2 Гц, 4Н), 7,42-7,13 (m, 1Н), 5,49-3,40 (m, 5Н), 3,23-2,68 (m, 2Н), 2,71-2,53 (m, 3H); [М+Н]=392,2.

Пример 230. 4-[(3-Этоксифенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,75-8,22 (m, 1Н), 7,49-7,14 (m, 2Н), 7,07-6,92 (m, 3H), 5,43-3,33 (m, 8Н), 3,25-2,74 (m, 1H), 2,71-2,56 (m, 3H), 1,33 (t, J=7,0 Гц, 3H); [М+Н]=368,3.

Пример 231. 4-[(3-Бром-4-фторфенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,73-8,45 (m, 1H), 8,12-7,80 (m, 1H), 7,66-7,55 (m, 1Н), 7,53-7,44 (m, 1Н), 7,25 (ушир. s, 1Н), 5,46-4,96 (m, 1H), 4,01 (d, J=7,0 Гц, 3H), 3,60-3,38 (m, 1Н), 3,24-2,75 (m, 2Н), 2,63 (s, 3H); [М+Н]=421,2.

Пример 232. 1-[(3-Хлорфенил)карбонил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,75-8,34 (m, 1Н), 7,52 (s, 5Н), 5,00-4,55 (m, 1Н), 4,49-3,31 (m, 4Н), 2,59 (m, 5Н); [М+Н]=392,2.

Пример 233. 1-[(3,5-дихлорфенил)карбонил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,75-8,36 (m, 1Н), 7,91-7,71 (m, 1Н), 7,51 (d, J=2,0 Гц, 2Н), 7,35-7,20 (m, 1Н), 4,93-4,66 (m, 1Н), 4,14-3,65 (m, 2Н), 3,51-3,33 (m, 1H), 2,81-2,51 (m, 6Н); [М+Н]=426,2.

Пример 234. 1-[(3-Бромфенил)карбонил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,74-8,31 (m, 1Н), 7,72-7,61 (m, 2Н), 7,49-7,40 (m, 2Н), 7,36-7,19 (m, 1Н), 5,12-4,51 (m, 1H), 4,24-3,65 (m, 3H), 2,59 (ушир. s, 6Н); [М+Н]=437,2.

Пример 235. 1-[(3-Бром-4-фторфенил)карбонил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,57 (ушир. s, 1H), 7,82 (dd, J=6,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,43-7,61 (m, 2Н), 7,27 (ушир. s, 1H), 4,77 (ушир. s, 1Н), 4,02-4,26 (m, 1Н), 3,59-3,97 (m, 2Н), 3,32-3,52 (m, 1Н), 2,53-2,81 (m, 5Н); [М+Н]=454,2.

Пример 236. 3-[(3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]бензонитрил.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,75-8,36 (m, 1Н), 8,06-7,93 (m, 2H), 7,83-7,65 (m, 2H), 7,42-7,07 (m, 1H), 4,94-4,61 (m, 1H), 4,18-3,74 (m, 3H), 2,59 (ушир. s, 6H); [M+H]=383,2.

Пример 237. 3,3-Дифтор-1-1[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]карбонил)-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,68-8,35 (m, 1Н), 7,86-7,81 (m, 2Н), 7,68-7,62 (m, 1Н), 7,35-7,21 (m, 1H), 4,96-4,61 (m, 1H), 4,17-3,77 (m, 3H), 2,70-2,58 (m, 6Н); [М+Н]=444,3.

Пример 238. 3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-{[3-(трифторметил)фенил]карбонил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,68-8,30 (m, 1Н), 7,89-7,74 (m, 4Н), 7,37-7,15 (m, 1Н), 5,06-4,71 (m, 1H), 4,19-3,76 (m, 3H), 2,75-2,57 (m, 6Н); [М+Н]=426,2.

Пример 239. 1-[(3-Xлор-4-фторфенил)карбонил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,67-8,47 (m, 1Н), 7,74-7,71 (m, 1Н), 7,55-7,50 (m, 2Н), 7,36-7,15 (m, 1H), 4,93-4,65 (m, 1Н), 4,23-3,68 (m, 3H), 2,75-2,53 (m, 6Н); [М+Н]=410,2.

Пример 240. 3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-{[4-(трифторметил)фенил]карбонил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,75-8,44 (m, 1Н), 7,89-7,82 (m, 2Н), 7,70-7,66 (m, 2Н), 7,41-7,13 (m, 1Н), 5,01-4,75 (m, 1Н), 4,17-3,71 (m, 3H), 2,78-2,57 (m, 6Н); [М+Н]=426,2.

Пример 241. (2R)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-4-[(нафтален-2-ил)карбонил]морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,78-8,24 (m, 1Н), 8,21-7,85 (m, 4Н), 7,68-7,47 (m, 3H), 7,28 (ушир. s, 1Н), 5,54-3,48 (m, 5Н), 3,24-2,77 (m, 2Н), 2,63 (ушир. s, 3H); [М+Н]=374,3.

Пример 242. (2S)-2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-4-[(нафтален-2-ил)карбонил]морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,73-8,27 (m, 1H), 8,24-7,89 (m, 4Н), 7,73-7,53 (m, 3H), 7,28 (ушир. s, 1Н), 5,64-3,51 (m, 5Н), 3,21-2,71 (m, 2Н), 2,63 (ушир. s, 3H); [М+Н]=374,3.

Пример 243. 1-Бензоил-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,70-8,38 (m, 1Н), 7,46 (ушир. s, 5Н), 7,39-7,19 (m, 1Н), 4,87-4,46 (m, 1Н), 3,99-3,35 (m, 3H), 2,87-2,55 (m, 6Н); [М+Н]=358,3.

Пример 244. 1-[(3,4-Дифторфенил)карбонил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,71-8,26 (m, 1Н), 7,67-7,55 (m, 2Н), 7,39-7,33 (m, 1H), 7,31-7,16 (m, 1Н), 4,94-4,58 (m, 1Н), 3,98-3,73 (m, 2Н), 3,39-3,32 (m, 1Н), 2,75-2,56 (m, 6Н); [М+Н]=394,2.

Пример 245. 3,3-Дифтор-1-[3-фторфени)карбонил]-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,71-8,39 (m, 1Н), 7,58-7,46 (m, 1Н), 7,34-7,28 (m, 4Н), 4,91-4,67 (m, 1Н), 3,95-3,79 (m, 2Н), 3,44-3,35 (m, 1Н), 2,80-2,59 (m, 6Н); [М+Н]=376,2.

Пример 246. 3,3-Дифтор-1-[(4-фторфенил)карбонил]-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,59 (ушир. s, 1Н), 7,67-7,42 (m, 2Н), 7,31 (t, J=8,8 Гц, 3H), 5,02-4,51 (m, 1Н), 3,93-3,78 (m, 2Н), 3,40-3,32 (m, 1Н), 2,60 (s, 6Н); [М+Н]=376,2.

Пример 247. 4-[(3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]бензонитрил.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,75-8,44 (m, 1Н), 8,02-7,85 (m, 2Н), 7,65 (ушир. s, 2Н), 7,45-7,15 (m, 1H), 4,92-4,69 (m, 1Н), 4,06 (s, 3H), 2,57 (ушир. s, 6Н); [М+Н]=383,3.

Пример 248. 1-[(3-Этоксифенил)карбонил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,70-8,35 (m, 1Н), 7,45-7,16 (m, 2Н), 7,10-6,78 (m, 3H), 4,96-4,53 (m, 1Н), 4,14-3,96 (m, 2Н), 4,34-3,95 (m, 3H), 3,94-3,61 (m, 2Н), 3,52-3,31 (m, 1Н), 2,60 (ушир. s, 5Н), 1,31 (t, J=6,8 Гц, 3H); [М+Н]=402,3.

Пример 249. 3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-{[3-(трифторметокси)фенил]карбонил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,71-8,32 (m, 1Н), 7,68-7,58 (m, 1H), 7,55-7,47 (m, 2Н), 7,45-7,41 (m, 1Н), 7,35-7,13 (m, 1Н), 4,93-4,70 (m, 1Н), 4,27-3,35 (m, 4Н), 2,78-2,59 (m, 5Н); [М+Н]=442,2

Пример 250. (2R)-4-[(3-Бромфенил)карбонил1-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,83-8,33 (m, 1H), 7,83-7,61 (m, 2Н), 7,54-7,46 (m, 1Н), 7,46-7,40 (m, 1Н), 7,35-7,21 (m, 1Н), 5,65-4,99 (m, 2Н), 4,55-3,90 (m, 3H), 3,24-2,85 (m, 2Н), 2,63 (ушир. s, 3H); [М+Н]=402,2.

Пример 251. (2R)-4-[(3-Бром-4-фторфенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) d=8,70-8,44 (m, 1Н), 8,02-7,85 (m, 1H), 7,62-7,54 (m, 1H), 7,53-7,43 (m, 1H), 7,33-7,16 (m, 1H), 5,47-5,02 (m, 2H), 4,55-3,92 (m, 3H), 3,19-2,91 (m, 2H), 2,63 (s, 3H); [M+H]=420,2.

Пример 252. (2S)-4-[(3,5-дихлорфенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,75-8,33 (m, 1Н), 7,74 (t, J=1,8 Гц, 1Н), 7,67-7,55 (m, 2Н), 7,33-7,18 (m, 1H), 5,56-5,00 (m, 2Н), 4,47-3,88 (m, 3H), 3,17-2,82 (m, 2Н), 2,62 (ушир. s, 3H); [М+Н]=392,2.

Пример 253. (2S)-4-[(3-Бромфенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,71-8,43 (m, 1Н), 7,79-7,64 (m, 2Н), 7,49 (s, 1H), 7,46-7,40 (ш, 1Н), 7,33-7,20 (m, 1Н), 5,49-4,96 (m, 2Н), 4,51-3,92 (m, 3H), 3,14 (s, 2Н), 2,63 (ушир. s, 3H); [М+Н]=402,2.

Пример 254. (2S)-4-[(3-Бром-4-фторфенил)карбонил1-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,73-8,45 (m, 1H), 8,03-7,82 (m, 1Н), 7,65-7,56 (m, 1H), 7,53-7,43 (m, 1Н), 7,25 (ушир. s, 1Н), 5,45-5,01 (m, 1H), 4,49-3,79 (m, 3H), 3,66-3,38 (m, 1Н), 3,18-3,01 (m, 1Н), 2,94-2,74 (m, 1H), 2,63 (s, 3H); [М+Н]=420,3.

Пример 255. (2R)-4-[(3,5-дихлорфенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,70-8,37 (m, 1Н), 7,78-7,72 (m, 1H), 7,68-7,52 (m, 2Н), 7,30-7,20 (m, 1Н), 5,60-5,02 (m, 2Н), 4,47-3,77 (m, 3H), 3,18-2,82 (m, 2Н), 2,71-2,59 (m, 3H); [М+Н]=392,2.

Пример 256. 4-[(3-Бром-5-фторфенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,78-8,33 (m, 1Н), 7,68 (s, 1Н), 7,66-7,53 (m, 1Н), 7,47-7,42 (m, 1Н), 7,33-7,20 (m, 1Н), 5,54-4,99 (m, 1Н), 4,52-3,73 (m, 3H), 3,56-3,36 (m, 1Н), 3,17-2,77 (m, 2Н), 2,62 (ушир. s, 3H); [М+Н]=420,2.

Пример 257. 4-[(3,5-Дибромфенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,75-8,43 (m, 1Н), 7,97 (t, J=1,8 Гц, 1Н), 7,82-7,71 (m, 2Н), 7,39-7,18 (m, 1Н), 5,50-5,04 (m, 1Н), 4,50-3,77 (m, 3H), 3,56-3,36 (m, 1Н), 3,22-2,73 (m, 2Н), 2,62 (ушир. s, 3H); [М+Н]=482,1

Пример 258. 1-[(3-Бром-5-фторфенил)карбонил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,66-8,42 (m, 1Н), 7,78-7,62 (m, 1Н), 7,50 (t, J=1,4 Гц, 1Н), 7,41-7,35 (m, 1Н), 7,28-7,20 (m, 1Н), 4,99-4,59 (m, 1Н), 4,27-3,73 (m, 3H), 2,71-2,57 (m, 6Н); [М+Н]=454,2.

Пример 259. 1-[(3,5-Дибромфенил)карбонил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,70-8,42 (m, 1Н), 8,06-7,91 (m, 1H), 7,66 (d, J=1,6 Гц, 2Н), 7,36-7,21 (m, 1Н), 4,94-4,69 (m, 1Н), 4,18-3,71 (m, 3H), 2,59 (ушир. s, 6Н); [М+Н]=516,1.

Пример 260. 3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-{[3-(пентафторсульфанил)фенил]карбонил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,71-8,36 (m, 1H), 8,10-7,76 (m, 4Н), 7,46-7,09 (m, 1Н), 4,96-4,68 (m, 1Н), 4,27-3,61 (m, 3H), 2,60 (ушир. s, 6Н); [М+Н]=484,3.

Пример 261. 2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-4-{[3-(пентафторсульфанил)фенил]карбонил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,77-8,27 (m, 1Н), 8,10-7,63 (m, 4Н), 7,43-7,13 (m, 1Н), 5,43-5,08 (m, 1Н), 4,55-3,79 (m, 3H), 3,73-3,33 (m, 2Н), 3,23-2,83 (m, 1Н), 2,74-2,56 (m, 3H); [М+Н]=450,3.

Пример 262. 1-[(3-Бром-4-метилфенил)карбонил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,71-8,39 (m, 1H), 7,75-7,60 (m, 1Н), 7,52-7,36 (m, 2Н), 7,32-7,19 (m, 1Н), 4,91-4,51 (m, 1Н), 4,33-3,34 (m, 3H), 2,60 (ушир. s, 6Н), 2,37 (s, 3H); [М+Н]=450,2.

Пример 263. 4-[(3-Бром-4-метилфенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,69-8,34 (m, 1Н), 7,89-7,66 (m, 1H), 7,56-7,35 (m, 2H), 7,25 (ушир. s, 1Н), 5,47-4,99 (m, 1H), 4,52-3,45 (m, 4H), 3,22-2,76 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,38 (s, 3H); [M+H]=416,2.

Пример 264. 4-[(4-Хлорпиридин-2-ил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,54-8,12 (m, 1Н), 8,05-7,45 (m, 2H), 7,21-7,05 (m, 1H), 5,56-5,21 (m, 1H), 5,14-4,73 (m, 2H), 4,37-3,70 (m, 3H), 3,48-2,82 (m, 3H), 2,76-2,47 (m, 4H); [M+H]=359,0.

Пример 265. 4-Хлор-2-[(3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,58-8,28 (m, 2Н), 7,90-7,75 (m, 1Н), 7,47-7,32 (m, 1H), 6,94-6,80 (m, 1H), 4,97 (d, J=11,3 Гц, 1H), 4,72-4,52 (m, 1H), 4,10-3,32 (m, 4H), 2,71 (d, J=13,7 Гц, 4H); [M+H]=393,0.

Пример 266. 2-(4-Хлорфенокси)-3-[(3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,60-8,19 (m, 2H), 7,83 (ушир. s, 2Н), 7,47-7,27 (m, 2Н), 7,25-6,95 (m, 3H), 4,92-3,63 (m, 7Н), 2,70 (ушир. s, 3H); [М+Н]=485,2.

Пример 267. 4-{[2-Метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]карбонил}-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,54-8,12 (m, 1H), 8,05-7,41 (m, 2H), 7,20-7,06 (m, 1H), 5,59-4,73 (m, 2H), 4,39-2,94 (m, 3H), 2,92-2,50 (m, 6H); [M+H]=407,1.

Пример 268. (5R)-1-[(3-Бром-4-фторфенил)карбонил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,75-8,44 (m, 1Н), 7,92-7,71 (m, 1H), 7,63-7,46 (m, 2Н), 7,36-7,05 (m, 1H), 5,04-3,74 (m, 4Н), 2,79-2,58 (m, 6Н); [М+Н]=456,2.

Пример 269. (5S)-1-[(3-Бром-4-фторфенил)карбонил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,69-8,48 (m, 1Н), 7,85-7,76 (m, 1Н), 7,48 (s, 2Н), 7,37-7,18 (m, 1Н), 5,04-4,62 (m, 1Н), 4,31-3,64 (m, 3H), 2,60 (ушир. s, 6Н); [М+Н]=456,2.

Пример 270. (5R)-1-(3-Бром-5-фторбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,75-8,35 (m, 1Н), 7,76-7,64 (m, 1Н), 7,50 (t, J=1,6 Гц, 1Н), 7,42-7,35 (m, 1Н), 7,30-7,17 (m, 1Н), 4,93-4,67 (m, 1Н), 4,17-3,74 (m, 3H), 2,77-2,56 (m, 6Н); [М+Н]=454,2.

Пример 271. (5S)-1-(3-Бром-5-фторбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,46 (ушир. s, 1Н), 7,70 (ушир. s, 1Н), 7,50 (t, J=1,4 Гц, 1Н), 7,37 (qd, J=1,2, 8,6 Гц, 1Н), 7,24 (ушир. s, 1Н), 4,90-4,67 (m, 1Н), 4,18 -3,98 (m, 1Н), 3,92-3,67 (m, 2Н), 2,59 (ушир. s, 6Н); [М+Н]=454,2.

Пример 272. 3-(3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-карбонил)2-метил-6-(трифторметил)пиридин.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,28-7,29 (m, 3H), 7,30-7,29 (m, 1Н), 6,95-6,70 (m, 1H), 4,99-4,88 (m, 1H), 5,02-4,74 (m, 1H), 3,93-3,32 (m, 3H), 3,18-2,90 (m, 1H), 2,68-2,20 (m, 8H); M+H=441,0.

Пример 273. (2S)-4-(3,5-дибромбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,78-8,44 (m, 1Н), 7,98 (t, J=1,8 Гц, 1Н), 7,79 (ушир. s, 2Н), 7,32-7,14 (m, 1Н), 5,46-5,07 (m, 1Н), 4,47-3,77 (m, 3H), 3,55-3,38 (m, 1Н), 3,16-2,76 (m, 2Н), 2,64 (ушир. s, 3H); [М+Н]=482,1.

Пример 274. (5R)-1-(3,5-дибромбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,78-8,38 (m, 1Н), 8,09-7,92 (m, 1H), 7,68 (d, J=2,0 Гц, 2H), 7,45-7,01 (m, 1H), 4,89-4,60 (m, 1H), 4,28-3,39 (m, 3H), 2,61 (ушир. s, 6H); [M+H]=516,1.

Пример 275. (5S)-1-(3,5-дибромбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,73-8,44 (m, 1Н), 8,09-7,92 (m, 1Н), 7,68 (d, J=1,6 Гц, 2Н), 7,45-7,18 (m, 1Н), 4,89-4,67 (m, 1Н), 4,19-3,40 (m, 3H), 2,62 (d, J=9,8 Гц, 6Н); [М+Н]=516,1.

Пример 276. (5S)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,68-8,19 (m, 2Н), 8,14 (s, 2Н), 7,40-7,13 (m, 1Н), 5,04-4,69 (m, 1Н), 4,15-3,35 (m, 3H), 2,57 (ушир. s, 6Н); [М+Н]=494,2.

Пример 277. (5S)-1-(3,5-диметилбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,75-8,32 (m, 1H), 7,42-7,19 (m, 1Н), 7,09 (ушир. s, 1Н), 7,03 (d, J=0,8 Гц, 2Н), 5,36-3,30 (m, 5Н), 2,59 (ушир. s, 5Н), 2,30 (s, 6Н); [М+Н]=386,3.

Пример 278. (2S)-4-(3-Бром-5-хлорбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,75-8,37 (m, 1Н), 7,85 (s, 1Н), 7,76-7,55 (m, 2Н), 7,39-7,12 (m, 1Н), 5,48-4,94 (m, 1Н), 4,52-3,34 (m, 4Н), 3,16-2,81 (m, 2Н), 2,63 (d, J=10,2 Гц, 3H); [М+Н]=438,1.

Пример 279. (2S)-4-(3-Бром-5-фторбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,80-8,29 (m, 1H), 7,73-7,67 (m, 1H), 7,66-7,55 (m, 1H), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,31-7,19 (m, 1H), 5,50-5,02 (m, 1H), 4,42-3,37 (m, 4H), 3,18-2,76 (m, 2H), 2,62 (ушир. s, 3H); [M+H]=420,2.

Пример 280. (5S)-1-(3,5-Дихлорбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,71-8,42 (m, 1Н), 7,75 (ушир. s, 1H), 7,51 (d, J=2,0 Гц, 2Н), 7,24 (ушир. s, 1H), 5,09-3,30 (m, 5Н), 2,59 (ушир. s, 5Н); [М+Н]=436,3.

Пример 281. (5S)-1-(4-Бромбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,61-8,47 (m, 1H), 7,68 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,44 (s, 2Н), 7,33-7,20 (m, 1Н), 4,92-3,32 (m, 5Н), 2,79-2,54 (m, 5Н); [М+Н]=438,3.

Пример 282. (5S)-1-(3-Бром-2,4,5,6-тетрафторбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,69-8,27 (m, 1Н), 7,23 (d, J=3,9 Гц, 1Н), 4,93-3,35 (m, 5Н), 2,76-2,56 (m, 5Н); [М+Н]=508,2.

Пример 283. (5S)-1-(3-Циклопропил-4,5-дифторбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,77-8,30 (m, 1Н), 7,33 (ушир. s, 2Н), 6,87 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 4,94-4,63 (m, 1Н), 3,92-3,77 (m, 2Н), 3,47-3,07 (m, 2Н), 2,81-2,53 (m, 5Н), 2,18-2,03 (m, 1Н), 1,11-0,94 (m, 2Н), 0,89-0,69 (m, 2Н); [М+Н]=434,4.

Пример 284. (2S)-4-[3-Метил-4-(пропан-2-илокси)бензоил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,37 (s, 1Н), 7,43-7,31 (m, 2H), 7,19-7,12 (m, 1H), 6,85 (d, J=8,6 Гц, 1H), 5,33-5,23 (m, 1H), 4,90 (ушир. s, 1H), 4,58 (spt, J=6,1 Гц, 1H), 4,39 (d, J=6,3 Гц, 1H), 4,21 (d, J=10,6 Гц, 1H), 3,89 (t, J=11,0 Гц, 1H), 3,20 (ушир. s, 1H), 2,90 (dd, J=10,0, 13,1 Гц, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,35 (d, J=5,9 Гц, 6H); [M+H]=395,7.

Пример 285. (2S)-4-(4-Этокси-3-метилбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,38 (s, 1H), 7,45-7,33 (m, 2H), 7,16 (d, J=0,8 Гц, 1H), 6,83 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,33-5,25 (m, 1H), 4,89 (ушир. s, 1H), 4,42 (ушир. s, 1H), 4,27-4,14 (m, 1H), 4,13-4,02 (m, 2H), 3,96-3,83 (m, 1H), 3,21 (ушир. s, 1H), 2,97-2,82 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,50-1,40 (m, 3H); [M+H]=381,9.

Пример 286. (2S)-4-(3-Бром-5-метилбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,78-8,36 (m, 1Н), 7,52 (s, 4Н), 5,58-4,91 (m, 1H), 4,52-3,35 (m, 4Н), 3,18-2,73 (m, 2Н), 2,63 (ушир. s, 3H), 2,36 (ушир. s, 3H); [М+Н]=416,4.

Пример 287. (2S)-4-(3-Хлор-5-метилбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,71-8,40 (m, 1Н), 7,46-7,20 (m, 4Н), 5,58-3,78 (m, 4Н), 3,64-3,47 (m, 1Н), 3,16-2,81 (m, 2Н), 2,63 (ушир. s, 3H), 2,37 (ушир. s, 3H); [М+Н]=372,3.

Пример 288. (2S)-4-[1-Метил-3-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,42 (s, 1Н), 7,22-7,13 (m, 1H), 6,60 (ушир. s, 1H), 5,25 (dd, J=2,2, 10,4 Гц, 1H), 5,10 (ушир. s, 1H), 4,62 (ушир. s, 1H), 4,26 (d, J=11,0 Гц, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,88 (t, J=11,9 Гц, 1H), 3,67-3,08 (m, 1H), 3,06-2,87 (m, 2H), 2,79-2,67 (m, 4H), 1,31 (dd, J=4,9, 6,8 Гц, 7H); [M+H]=370,5.

Пример 289. (2S)-4-[3,5-диметил-4-(пропан-2-илокси)бензоил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,34 (ушир. s, 1Н), 7,22 (ушир. s, 2Н), 7,16 (s, 1Н), 5,27 (dd, J=1,6, 10,2 Гц, 1Н), 4,22 (spt, J=6,1 Гц, 2Н), 3,90 (t, J=10,6 Гц, 1Н), 3,17 (ушир. s, 1Н), 2,90 (dd, J=10,4, 13,1 Гц, 1Н), 2,72 (s, 3H), 2,32 (s, 6Н), 1,30 (dd, J=0,8, 5,9 Гц, 6Н); [М+Н]=410,7.

Примеры 290-333 получали способом, аналогичным способу Примера 8, с соответствующими исходным материалом и заменами реагентов.

Пример 290. 2-[(3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]хинолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,69-8,23 (m, 2Н), 8,11-7,99 (m, 2Н), 7,91-7,62 (m, 3H), 7,41-7,20 (m, 1Н), 5,06-4,81 (m, 1Н), 4,42-4,31 (m, 1Н), 3,63-3,33 (m, 2Н), 2,78-2,53 (m, 6Н); [М+Н]=409,3.

Пример 291. 4-[(3-Бром-5-хлорфенил)карбонил]-2-(5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,73-8,36 (m, 1Н), 7,85 (t, J=1,8 Гц, 1Н), 7,77-7,58 (m, 2Н), 7,36-7,07 (m, 1H), 5,45-5,11 (m, 1Н), 4,51-4,13 (m, 2Н), 4,06-3,75 (m, 2Н), 3,13-2,74 (m, 2Н), 2,62 (ушир. s, 3H); [М+Н]=438,1.

Пример 292. 1-[(3-Бром-5-хлорфенил)карбонил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,69-8,43 (m, 1Н), 7,91-7,81 (m, 1H), 7,66-7,59 (m, 1Н), 7,55 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,38-7,16 (m, 1Н), 4,93-4,67 (m, 1Н), 4,15-3,73 (m, 3H), 2,59 (ушир. s, 6Н); [М+Н]=472,1.

Пример 293. 3-[(2-{5-Метил-[1,2,4}триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин-4-ил)карбонил]изохинолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=9,43-9,22 (m, 1Н), 8,72-8,62 (m, 1Н), 8,27-8,19 (m, 2Н), 8,10 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,86 (ddd, J=1,2, 7,0, 8,2 Гц, 1Н), 7,82-7,71 (m, 1H), 7,39-7,25 (m, 1Н), 5,28 (dd, J=2,3, 10,2 Гц, 1Н), 4,62-4,42 (m, 1Н), 4,27-3,99 (m, 1Н), 3,95-3,84 (m, 1Н), 3,67-3,54 (m, 1H), 3,47-3,36 (m, 1Н), 3,27-2,88 (m, 2Н), 2,69-2,57 (m, 3H); [М+Н]=375,3.

Пример 294. 3-[(2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин-4-ил)карбонил]хинолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,98 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,74-8,48 (m, 2Н), 8,07 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7,86 (ddd, J=1,6, 6,8, 8,4 Гц, 1H), 7,80-7,63 (m, 1Н), 7,37-7,16 (m, 1Н), 5,52-5,17 (m, 1H), 4,59-3,52 (m, 4Н), 3,22-2,87 (m, 2Н), 2,75-2,57 (m, 3H); [М+Н]=375,3.

Пример 295. 6-[(2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин-4-ил)карбонил]хинолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,97 (dd, J=2,0, 4,3 Гц, 1Н), 8,47 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 8,41-8,11 (m, 2Н), 8,09 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,86 (dd, J=1,6, 8,6 Гц, 1Н), 7,68-7,56 (m, 1Н), 7,35-7,16 (m, 1Н), 5,55-5,12 (m, 1Н), 4,60-3,86 (m, 3H), 3,75-3,40 (m, 1Н), 3,15 (d, J=5,1 Гц, 2Н), 2,63 (ушир. s, 3H); [М+Н]=375,3.

Пример 296. 6-[(2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин-4-ил)карбонил]изохинолин.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=9,38 (s, 1Н), 8,59 (ушир. s, 2Н), 8,23 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7,92 (ушир. s, 1H), 7,77 (dd, J=1,6, 8,2 Гц, 1Н), 7,41-7,15 (m, 1Н), 5,52-4,41 (m, 2Н), 4,39-3,41 (m, 3H), 3,23-2,85 (m, 2Н), 2,63 (d, J=18,0 Гц, 3H); [М+Н]=375,3.

Пример 297. 7-[(2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[5-а]пиримидин-7-ил}морфолин-4-ил)карбонил]изохинолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=9,40 (s, 1Н), 8,58 (d, J=5,5 Гц, 1H), 8,39-8,08 (m, 1H), 8,07 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,95-7,83 (m, 2Н), 7,43-7,18 (m, 1H), 5,54-5,06 (m, 1Н), 4,57-3,83 (m, 3H), 3,74-3,39 (m, 1Н), 3,22-2,78 (m, 2Н), 2,71-2,54 (m, 3H); [М+Н]=375,3.

Пример 298. 7-[(2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин-4-ил)карбонил]хинолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,98 (dd, J=1,6, 4,3 Гц, 1H), 8,43 (d, J=7,4 Гц, 1H), 8,09 (d, J=8,2 Гц, 3H), 7,73-7,65 (m, 1Н), 7,63-7,56 (m, 1H), 7,33-7,14 (m, 1Н), 5,50-5,13 (m, 1Н), 4,65-3,78 (m, 3H), 3,69-3,47 (m, 1Н), 3,26-2,83 (m, 2Н), 2,66 (d, J=11,3 Гц, 3H); [М+Н]=375,3.

Пример 299. 1-[(4-Циклопропилфенил)карбонил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,64-8,44 (m, 1Н), 7,35 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,31-7,25 (m, 1Н), 7,18-7,12 (m, 2Н), 3,94-3,76 (m, 1Н), 3,68-3,51 (m, 3H), 3,19-3,05 (m, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,00-1,88 (m, 1Н), 1,05-0,93 (m, 2Н), 0,75-0,64 (m, 2Н); [М+Н]=398,0.

Пример 300. 4-[(4-Циклопропилфенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,64-8,52 (m, 1Н), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,15 (d, J=8,2 Гц, 2H), 5,43-5,12 (m, 1H), 4,76-3,38 (m, 4H), 3,18-2,79 (m, 2H), 2,67-2,60 (m, 3H), 2,10-1,80 (m, 1H), 1,06-0,90 (m, 2H), 0,81-0,60 (m, 2H); [M+H]=364,3.

Пример 301. (2S)-4-(4-Циклопропилбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ=9,54-9,33 (m, 1Н), 8,19 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 8,07 (s, 1Н), 8,00-7,89 (m, 2Н), 6,18-5,96 (m, 1Н), 5,26-4,55 (m, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 2,83-2,68 (m, 1Н), 1,86-1,72 (m, 2Н), 1,60-1,46 (m, 2Н); [М+Н]=364,4.

Пример 302. (5S)-1-(4-Циклопропилбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,58 (s, 1Н), 7,95-7,90 (m, 1Н), 7,38-7,30 (m, 2Н), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,20-7,09 (m, 2Н), 3,95-3,32 (m, 3H), 2,76-2,52 (m, 7Н), 2,00-1,86 (m, 1Н), 1,02-0,91 (m, 2Н), 0,78-0,63 (m, 2Н); [М+Н]=398,3.

Пример 303. 4-[3-Бром-5-(трифторметил)бензоил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,75-8,32 (m, 1Н), 8,19-7,82 (m, 3H), 7,32-7,13 (m, 1H), 5,47-3,40 (m, 5Н), 3,19-2,94 (m, 2Н), 2,68-2,56 (m, 3H); [М+Н]=470,2.

Пример 304. 1-[3-Бром-5-(трифторметил)бензоил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,71-6,93 (m, 5Н), 5,01-3,44 (m, 3H), 2,88-2,53 (m, 7Н); [М+Н]=504,2.

Пример 305. (5S)-1-[3-Бром-4-(трифторметил)бензоил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,21-8,10 (m, 2Н), 7,94 (d, J=5,5 Гц, 2Н), 7,69-7,60 (m, 1Н), 3,85 (ушир. s, 3H), 3,53-3,31 (m, 2Н), 2,67-2,53 (m, 5Н); [М+Н]=505,1.

Пример 306. (5S)-1-(3-Бром-5-фтор-4-метилбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,70-8,19 (m, 1H), 7,73-7,52 (m, 1Н), 7,39-7,09 (m, 2Н), 4,94-4,69 (m, 1Н), 3,91-3,34 (m, 3H), 2,76-2,53 (m, 6Н), 2,36-2,18 (m, 3H); [М+Н]=568,2.

Пример 307. (5S)-3,3-Дифтор-1-(4-фтор-3,5-диметилбензоил)-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,14 (ушир. s, 2Н), 7,38-7,14 (m, 2Н), 3,89 (ушир. s, 3H), 3,53-3,30 (m, 2Н), 2,88-2,51 (m, 5Н); [М+Н]=404,2.

Пример 308. (5S)-1-(3-Хлор-5-фтор-4-метоксибензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,70-8,23 (m, 1Н), 7,49-7,39 (m, 2Н), 7,36-7,19 (m, 1Н), 3,94 (s, 5Н), 2,67-2,57 (m, 5Н); [М+Н]=440,1.

Пример 309. (5S)-1-(3,4-Дифтор-5-метилбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,66-8,40 (m, 1Н), 8,30-8,00 (m, 1Н), 7,38 (ddd, J=2,0, 7,5, 10,1 Гц, 1Н), 7,24 (d, J=5,9 Гц, 2Н), 3,88 (ушир. s, 3H), 3,56-3,31 (m, 2Н), 2,67-2,57 (m, 5Н); [М+Н]=408,2.

Пример 310. (5S)-1-(3,5-Дибром-4-метилбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,68-8,47 (m, 1Н), 7,70 (s, 2Н), 7,40-7,15 (m, 1H), 5,16-3,52 (m, 3H), 3,23-2,55 (m, 7Н); [М+Н]=528,0.

Пример 311. (5S)-3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-(3,4,5-трифторбензоил)пиперидин.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,27-8,03 (m, 1Н), 7,54-7,37 (m, 2Н), 7,37-7,11 (m, 1H), 3,85 (d, J=3,9 Гц, 3H), 2,69-2,54 (m, 7Н); [М+Н]=412,1.

Пример 312. (5S)-3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-(3,4,5-трихлорбензоил)пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,48 (ушир. s, 1Н), 7,74 (s, 2Н), 7,23 (ушир. s, 1Н), 3,37 (s, 3H), 3,28-2,72 (m, 2Н), 2,67-2,51 (m, 5Н); [М+Н]=460,1.

Пример 313. (5S)-1-(3,5-Дихлор-4-фторбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,71-8,21 (m, 1Н), 7,72 (d, J=6,3 Гц, 2Н), 7,53-7,10 (m, 1H), 4,94-4,55 (m, 1Н), 4,15-3,81 (m, 2Н), 3,56-3,22 (m, 2Н), 2,60 (ушир. s, 5Н); [М+Н]=444,1.

Пример 314. (5S)-1-(3-Хлор-4,5-дифторбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,75-8,32 (m, 1Н), 7,75-7,47 (m, 2Н), 7,42-7,19 (m, 1H), 4,90-4,63 (m, 1Н), 4,26-3,85 (m, 2Н), 3,44-3,28 (m, 1Н), 2,79-2,55 (m, 6Н); [М+Н]=428,4.

Пример 315. (5S)-1-(3-Бром-4,5-дифторбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,72-8,40 (m, 1Н), 7,65 (d, J=6,3 Гц, 2Н), 7,40-7,09 (m, 1H), 5,04-4,58 (m, 1Н), 4,21-3,80 (m, 2Н), 3,50-3,29 (m, 1Н), 2,60 (ушир. s, 6Н); [М+Н]=472,3.

Пример 316. (2S)-4-(3-Циклопропилбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,78-8,31 (m, 1Н), 7,31 (d, J=7,8 Гц, 5Н), 5,43-4,92 (m, 1H), 4,40-3,69 (m, 3H), 3,48-3,32 (m, 1Н), 3,14-2,72 (m, 2Н), 2,63 (ушир. s, 3H), 2,07-1,93 (m, 1Н), 0,98 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 0,70 (td, J=2,1, 4,8 Гц, 2Н); [М+Н]=364,4.

Пример 317. (5S)-1-(3-Циклопропилбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,71-8,43 (m, 1H), 7,36-7,28 (m, 2Н), 7,23-7,09 (m, 3H), 5,04-4,44 (m, 1Н), 3,91-3,69 (m, 2Н), 2,79-2,53 (m, 7Н), 2,02-1,92 (m, 1Н), 0,97 (ddd, J=2,3, 3,9, 8,2 Гц, 2Н), 0,74-0,66 (m, 2Н); [М+Н]=398,4.

Пример 318. (2S)-4-(3-Циклопропил-4-фторбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,64 (s, 1Н), 7,36-7,08 (m, 4Н), 5,45-3,97 (m, 3H), 3,95-2,65 (m, 4Н), 2,63 (s, 3H), 2,16-1,96 (m, 1Н), 1,05-0,92 (m, 2Н), 0,76 (ушир. s, 2Н); [М+Н]=382,4.

Пример 319. (5S)-1-(3-Циклопропил-4-фторбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,57 (s, 1Н), 7,40-6,85 (m, 4Н), 4,82-3,83 (ш, 5Н), 2,60 (s, 5Н), 2,09-2,00 (m, 1H), 0,98 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 0,76 (dd, J=5,3, 18,6 Гц, 2Н); [М+Н]=416,4.

Пример 320. (2S)-4-(3-Циклопропил-4,5-дифторбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,70-8,42 (m, 1Н), 7,43-7,34 (m, 1H), 7,30-7,22 (m, 1H), 7,00-6,91 (m, 1H), 5,43-4,99 (m, 2Н), 3,99-2,89 (m, 5Н), 2,64 (d, J=4,3 Гц, 3H), 2,18-2,06 (m, 1Н), 1,07-1,00 (m, 2Н), 0,86-0,74 (m, 2Н); [М+Н]=400,4.

Пример 321. (5S)-1-(4-Циклопропил-3-фторбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,83-8,34 (m, 1Н), 7,35-7,03 (m, 4Н), 5,06-3,85 (m, 4Н), 3,39-3,28 (m, 1Н), 2,60 (s, 5Н), 2,20-1,74 (m, 1Н), 1,05-0,96 (m, 2Н), 0,77 (d, J=4,3 Гц, 2Н); [М+Н]=416,4.

Пример 322. (5S)-1-(4-Циклопропил-2,3-дифторбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,68-8,26 (m, 1Н), 7,37-7,16 (m, 1Н), 7,14-6,72 (m, 2Н), 5,06-4,45 (m, 1Н), 4,04-3,75 (m, 4Н), 2,77-2,54 (m, 5Н), 2,17-2,01 (m, 1Н), 1,04 (d, J=5,9 Гц, 2Н), 0,91-0,73 (m, 2Н); [М+Н]=434,4.

Пример 323. (2S)-4-(4-Циклопропил-3-фторбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,83-8,27 (m, 1Н), 7,43-7,15 (m, 3H), 7,07 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 5,40-4,24 (m, 2Н), 3,79-2,72 (m, 5Н), 2,63 (s, 3H), 2,12-2,01 (m, 1H), 1,05-0,98 (m, 2Н), 0,86-0,67 (m, 2Н); [М+Н]=382,4.

Пример 324. (2R)-4-(4-Циклопропил-3-фторбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,78-8,25 (m, 1Н), 7,39-7,19 (m, 3H), 7,07 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 5,35-4,43 (m, 2Н), 3,85-2,81 (m, 5Н), 2,63 (s, 3H), 2,15 -1,95 (m, 1Н), 1,06-0,92 (m, 2Н), 0,85-0,68 (m, 2Н); [М+Н]=382,4.

Пример 325. (2S)-4-(4-Циклопропил-2,3-дифторбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,70-8,23 (m, 1Н), 7,35-7,10 (m, 2Н), 6,99-6,83 (m, 1Н), 5,16 (ушир. s, 1Н), 4,00 (ушир. s, 3H), 3,48-2,84 (m, 3H), 2,63 (d, J=18,8 Гц, 3H), 2,19-2,00 (m, 1Н), 1,09-0,99 (m, 2Н), 0,81 (d, J=5,1 Гц, 2Н); [М+Н]=400,4.

Пример 326. (2R)-4-(4-Циклопропил-2,3-дифторбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,69-8,29 (m, 1H), 7,35-7,10 (m, 2Н), 6,97-6,83 (m, 1Н), 5,26-5,10 (m, 1Н), 4,50-3,93 (m, 3H), 3,50-2,77 (m, 3H), 2,63 (d, J=18,8 Гц, 3H), 2,20-1,97 (m, 1Н), 1,10-0,98 (m, 2Н), 0,81 (d, J=5,1 Гц, 2Н); [М+Н]=400,4.

Пример 327. (5S)-1-(4-Бром-3-хлорбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,81-8,36 (m, 1Н), 7,73 (s, 2Н), 7,51-7,09 (m, 2Н), 4,89-4,71 (m, 1Н), 4,35-4,10 (m, 2Н), 3,57-3,29 (m, 1Н), 2,61 (ушир. s, 5Н); [М+Н]=472,3.

Пример 328. (2R)-4-(4-Бром-3-хлорбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,71-8,45 (m, 1Н), 7,89 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,47-7,36 (m, 1Н), 7,34-7,15 (m, 1H), 5,46-4,89 (m, 1Н), 4,42-3,99 (m, 4Н), 3,57-3,28 (m, 1H), 3,12-2,79 (m, 1H), 2,65 (ушир. s, 3H); [М+Н]=436,3.

Пример 329. (2S)-4-(4-Бром-3-хлорбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,79-8,40 (m, 1H), 7,90 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,50-7,36 (m, 1H), 7,25 (ушир. s, 1Н), 5,54-5,00 (m, 1Н), 4,52-3,65 (m, 4Н), 3,13-2,72 (m, 2Н), 2,65 (ушир. s, 3H); [М+Н]=436,3.

Пример 330. (2S)-4-(3-Хлор-4-циклопропилбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,63-7,52 (m, 1Н), 7,37-6,96 (m, 4Н), 5,39-4,95 (m, 2Н), 4,45-2,85 (m, 5Н), 2,63 (s, 3H), 2,26-2,10 (m, 1Н), 1,12-0,98 (m, 2Н), 0,80-0,69 (m, 2Н); [М+Н]=398,4.

Пример 331. (5S)-1-(3-Хлор-4-циклопропилбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,71-8,40 (m, 1Н), 7,50 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,31 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,23-6,93 (m, 2H), 4,90-4,58 (m, 1H), 3,99-2,66 (m, 6H), 2,60 (s, 3H), 2,24-2,09 (m, 1H), 1,14-0,94 (m, 2H), 0,75 (d, J=3,1 Гц, 2H); [M+H]=432,4.

Пример 332. (2S)-4-(3-Фтор-5-метилбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,74-8,34 (m, 1Н), 7,35-7,21 (m, 1H), 7,15 (dd, J=2,3, 9,0 Гц, 3H), 5,56-4,94 (m, 1H), 4,57-3,71 (m, 3H), 3,65-2,75 (m, 3H), 2,71-2,56 (m, 3H), 2,45-2,29 (m, 3H); {M+H]=356,4.

Пример 333. (2S)-4-(4-Фтор-3-метилбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,58 (ушир. s, 1Н), 7,48 (ушир. s, 1Н), 7,38 (ушир. s, 1Н), 7,27-7,19 (m, 2Н), 5,56-5,11 (m, 1Н), 4,44-3,97 (m, 6Н), 2,69-2,62 (m, 3H), 2,35-2,26 (m, 3H); [М+Н]=356,4.

Примеры 334-338 получали способом, аналогичным способу Примера 6, с соответствующими исходным материалом и заменами реагентов.

Пример 334. (3R)-1-[(3S)-3,4-Дигидро-2Н-1-бензопиран-3-карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,52-8,25 (m, 1Н), 7,24-7,05 (m, 2H), 6,97-6,78 (m, 3H), 4,85 (d, J=12,9 Гц, 1H), 4,70-3,99 (m, 3H), 3,73-3,00 (m, 5H), 2,91-2,60 (m, 4H), 2,46-2,26 (m, 1H), 2,09-1,89 (m, 2H), 1,80 (ушир. s, 1H); [M+H]=377,7.

Пример 335. (3S)-1-[(3S)-3,4-Дигидро-2Н-1-бензопиран-3-карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,51-8,36 (m, 1Н), 7,17-6,79 (m, 5Н), 4,93-4,74 (m, 1Н), 4,71-4,55 (m, 1Н), 4,43-4,00 (m, 2Н), 3,68-3,54 (m, 1Н), 3,42-3,08 (m, 4Н), 2,88-2,68 (m, 4Н), 2,46-2,25 (m, 1Н), 2,10-1,90 (m, 2Н), 1,87-1,75 (m, 1Н); [М+Н]=377,7.

Пример 336. (3S)-1-[(3R)-3,4-Дигидро-2Н-1-бензопиран-3-карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,49-8,25 (m, 1Н), 7,23-7,04 (m, 2H), 6,96-6,78 (m, 3H), 4,93-4,77 (m,.5H), 4,64 (d, J=12,9 Гц, 1H), 4,48-4,29 (m, 1H), 4,13 (dt, J=3,5, 10,6 Гц, 1H), 4,05 (d, J=13,3 Гц, 5H), 3,73-2,99 (m, 5H), 2,91-2,59 (m, 4H), 2,43-2,27 (m, 1H), 2,09-1,89 (m, 2H), 1,80 (ушир. s, 1H); [M+H]=377,7.

Пример 337. (2R)-4-[3-Бром-4-(трифторметил)бензоил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,76-8,37 (m, 1Н), 8,19-8,01 (m, 1Н), 7,93 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,70 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,39-7,13 (m, 1Н), 5,55-4,32 (m, 2Н), 4,26-4,12 (m, 1Н), 4,04-3,35 (m, 2Н), 3,19-2,79 (m, 2Н), 2,63 (d, J=16,4 Гц, 3H); [М+Н]=472,3.

Пример 338. (3R)-3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-[(нафтален-2-ил)карбонил]пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ=8,40-8,60 (m, 1Н), 7,80-8,10 (m, 4Н), 7,40-7,60 (m, 3H), 7,05-7,25 (m, 1Н), 4,60-5,00 (m, 1Н), 4,20-4,35 (m, 1H), 3,70-3,90 (m, 1Н), 3,30-3,50 (m, 1Н), 3,10-3,25 (m, 1H), 2,55-2,70 (m, 3H), 2,25-2,40 (m, 1Н), 1,70-2,20 (m, 3H); [М+Н]=372,1.

Примеры 339-347 получали способом, аналогичным способу Примера 9, с соответствующими исходным материалом и заменами реагентов.

Пример 339. 1-[(4-Хлор-3-иодфенил)карбонил]-3.3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,52-8,65 (m, 1H), 7,95-8,06 (m, 1Н), 7,49-7,63 (m, 1H), 7,42 (dd, J=7,83, 1,96 Гц, 1H), 6,92 (ушир. s, 1H), 3,92 (ушир. s, 2H), 3,72 (ушир. s, 3H), 2,61-2,85 (m, 5H),; [M+H]=518,1.

Пример 340. 3,3-Дифтор-1-[(4-фтор-3-иодфенил)карбонил]-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,56 (s, 1Н), 7,93 (d, J=4,30 Гц, 1H), 7,34-7,60 (m, 1H), 7,12-7,26 (m, 1H), 6,92 (ушир. s, 1H), 3,93 (ушир. s, 1H), 3,38 (ушир. s, 5H), 2,64-2,76 (m, 4H); [M+H]=502,1.

Пример 341. (5S)-1-(1-Бензофуран-5-карбонил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,40 (ушир. s, 1Н), 7,80 (s, 1Н), 7,74-7,69 (m, 1H), 7,57 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,44 (dd, J=1,6, 8,6 Гц, 1Н), 6,90-6,82 (m, 2Н), 4,75 (ушир. s, 1H), 3,95 (ушир. s, 1Н), 3,49 (s, 2Н), 2,71 (s, 6Н); [М+Н]=398,5.

Пример 342. (5S)-3,3-Дифтор-1-(4-метокси-3-метилбензоил)-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,43 (s, 1Н), 7,36-7,30 (m, 2H), 6,91-6,81 (m, 2H), 4,88-4,29 (m, 2H), 3,95 (d, J=5,1 Гц, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,63-3,32 (m, 2H), 2,76-2,56 (m, 5H), 2,57-2,55 (m, 1H), 2,25 (s, 3H); [M+H]=402,58.

Пример 343. (2S)-4-(4-Метокси-3-метилбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,38 (s, 1Н), 7,40 (d, J=6,3 Гц, 2H), 7,16 (s, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H), 5,32-5,26 (m, 1H), 4,21 (d, J=11,0 Гц, 2H), 3,95-3,88 (m, 1H), 3,87 (s, 4H), 3,22 (ушир. s, 1H), 2,91 (dd, J=10,2,12,9 Гц, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,29 (s, 3H); [M+H]=368,5.

Пример 344. 1-(6-Фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-3-карбонил)-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,60-8,29 (m, 1Н), 7,04-6,63 (m, 4H), 4,98-3,95 (m, 4H), 3,71-3,53 (m, 1H), 3,47-2,97 (m, 4H), 2,71 (d, J=4,7 Гц, 3H), 2,86-2,62 (m, 1H), 2,45-2,27 (m, 1H), 2,09-1,92 (m, 2H), 1,77 (d, J=10,2 Гц, 1H); [M+H]=396,3.

Пример 345. 4-[1-(4-Фторфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,60-8,13 (m, 1Н), 7,49-7,35 (m, 2H), 7,24-7,13 (m, 3H), 6,80-6,69 (m, 1H), 6,06-4,55 (m, 3H), 4,34-3,84 (m, 2H), 3,49 (s, 1H), 3,16 (d, J=12,5 Гц, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,41-2,28 (m, 3H); [M+H]=422,1.

Пример 346. 1-{5-Метил-1-[4-(пропан-2-ил)фенил]-1Н-пиразол-3-карбонил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,53-8,18 (m, 1H), 7,43-7,15 (m, 4H), 6,86 (s, 1H), 6,69-6,49 (m, 1H), 5,15-4,40 (m, 2H), 3,84-2,90 (m, 4H), 2,67 (d, J=16,4 Гц, 3H), 2,32 (d, J=16,4 Гц, 4H), 2,14-1,90 (m, 3H), 1,28 (ушир. s, 6H); [M+H]=444,5.

Пример 347. 4-{5-Метил-1-[4-(пропан-2-ил)фенил]-1Н-пиразол-3-карбонил}-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹H ЯМP (400 МГц, CDCl₃) δ=8,51-8,13 (m, 1Н), 7,39-7,27 (m, 4H), 7,18 (ушир. s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,10-5,13 (m, 2H), 4,77-3,42 (m, 3H), 3,24-3,08 (m, 1H), 2,96 (td, J=6,7, 13,6 Гц, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,38-2,31 (m, 3H), 1,27 (d, J=6,7 Гц, 6H); [M+H]=446,3.

Примеры 348-384 получали способом, аналогичным способу Примера 5, с соответствующими исходным материалом и заменами реагентов.

Пример 348. 1-[(6-Фторнафтален-2-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,26-8,72 (m, 1Н), 8,05-8,18 (m, 2Н), 7,96 (ушир. s, 1Н), 7,76 (ушир. s, 1Н), 7,45-7,64 (m, 2Н), 7,10-7,39(m, 1Н), 4,42-4,93 (m, 1H), 3,99-4,24 (m, 1Н), 3,69 (ушир. s, 2Н), 3,17 (s, 1Н), 2,88-3,11 (m, 1Н), 2,61 (ушир. s, 3H), 2,23 (d, J=10,42 Гц, 1Н), 1,98 (ушир. s, 1Н), 1,73 (ушир. s, 1Н); [М+Н]=390,2.

Пример 349. 6-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]хинолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=9,04 (d, J=3,14 Гц, 1Н), 8,59 (d, J=7,78 Гц, 1H), 8,18 (ушир. s, 2Н), 8,03-8,14 (m, 1H), 7,77-7,91 (m, 1H), 7,71 (dd, J=8,22, 4,33 Гц, 1Н), 7,13-7,37 (m, 1Н), 4,77-4,89 (m, 1H), 4,48-4,57 (m, 1Н), 4,07 (ушир. s, 1Н), 3,57-3,77 (m, 2Н), 2,93-3,18 (m, 1H), 2,54-2,70 (m, 3H), 2,23 (d, J=12,30 Гц, 1Н), 2,00 (ушир. s, 1Н), 1,74 (ушир. s, 1Н); [М+Н]=373,2.

Пример 350. 1-[(2,2-Дифтор-2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,37-8,66 (m, 1Н), 7,43-7,60 (m, 2Н), 7,15-7,36 (m, 2Н), 4,71 (ушир. s, 1Н), 3,57-4,08 (m, 2Н), 3,24 (ушир. s, 2Н), 2,86-3,06 (m, 1Н), 2,61 (ушир. s, 3H), 2,20 (d, J=10,04 Гц, 1Н), 1,97 (d, J=11,04 Гц, 1Н), 1,70 (ушир. s, 1Н); [М+Н]=402,1.

Пример 351. 1-[(2,3-Дигидро-1-бензофуран-2-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,43-8,63 (m, 1Н), 7,06-7,37 (m, 3H), 6,71-7,03 (m, 2Н), 4,32-4,70 (m, 3H), 3,56-3,85 (m, 1Н), 3,34-3,51 (m, 1Н), 3,14-3,26 (m, 2Н), 2,93-3,05 (m, 1Н), 2,54-2,66 (m, 3H), 2,18 (d, J=10,29 Гц, 1Н), 1,88-1,96 (m, 1Н), 1,53-1,78 (m, 2Н); [М+Н]=364,2.

Пример 352. 1-[(3,4-Дигидро-2Н-1-бензопиран-3-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,48-8,61 (m, 1Н), 7,04-7,26 (m, 3H), 6,71-6,91 (m, 2Н), 4,26-4,65 (m, 2Н), 3,86-4,12 (m, 2Н), 3,24-3,62 (m, 3H), 2,68-3,18 (m, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,20 (d, J=11,80 Гц, 1Н), 1,78-2,01 (m, 2Н), 1,45-1,76 (m, 1Н); [М+Н]=378,2.

Пример 353. 1-(3,4-Дигидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,52-8,66 (m, 1Н), 7,24 (dd, J=16,00, 10,60 Гц, 1Н), 6,98-7,13 (m, 2Н), 6,66-6,88 (m, 2Н), 5,02-5,16(m, 1Н), 3,96-4,71 (m, 2Н), 3,04-3,79 (m, 3H), 2,68-2,87 (m, 2Н), 2,54-2,64 (m, 3H), 2,19 (ушир. s, 1H), 1,79-2,04 (m, 4Н), 1,55 (ушир. s, 1Н); [М+Н]=378,2.

Пример 354. 1-[(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,49-8,62 (m, 1Н), 7,17-7,31 (m, 1Н), 6,77-7,01 (m, 4Н), 5,18-5,35 (m, 1Н), 4,06-4,60 (m, 4Н), 3,45(d, J=11,80 Гц, 1Н), 3,17 (s, 1Н), 2,67-3,01 (m, 1Н), 2,56-2,65 (m, 3H), 2,20 (d, J=12,30 Гц, 1H), 1,83-2,04 (m, 2Н), 1,44-1,80 (m, 1Н); [М+Н]=380,2.

Пример 355. 1-[(6-Фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,49-8,62 (m, 1Н), 7,13-7,31 (m, 1Н), 6,65-7,01 (m, 3H), 4,98-5,16 (m, 1Н), 4,29-4,66 (m, 2Н), 4,03(d, J=10,79 Гц, 1Н), 3,09-3,67 (m, 2Н), 2,67-2,91 (m, 3H), 2,55-2,64 (m, 3H), 2,19 (d, J=8,16 Гц, 1Н), 1,79-2,08 (m, 4Н); [М+Н]=396,2.

Пример 356. 2-Метил-3-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,30-8,70 (m, 1H), 7,14-7,40 (m, 5Н), 4,81-5,06 (m, 1Н), 4,45-4,71 (m, 2Н), 4,26-4,44 (m, 1Н), 3,91-4,06 (m, 1Н), 3,52-3,82 (m, 2Н), 3,08-3,46 (m, 3H), 2,80-3,02 (m, 4Н), 2,63 (s, 3H), 2,58-2,58 (m, 1Н), 2,16-2,37 (m, 1Н), 1,93 (ушир. s, 2Н); [М+Н]=391,2.

Пример 357. 1-[(3-Иодфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,44-8,69 (m, 1Н), 7,78 (ушир. s, 2Н), 7,45 (ушир. s, 1Н), 7,27 (ушир. s, 2Н), 4,32-4,86 (m, 1Н), 3,64 (t, J=10,67 Гц, 2Н), 3,19 (ушир. s, 1Н), 2,81-3,06 (m, 1H), 2,62 (ушир. s, 3H), 2,19 (d, J=11,29 Гц, 1Н), 1,95 (ушир. s, 1H), 1,71 (ушир. s, 2Н); [М+Н]=448,1.

Пример 358. 1-[(4-Иодфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,37-8,61 (m, 1H), 7,75 (ушир. s, 2Н), 7,17 (ушир. s, 3H), 4,22-4,78 (m, 1Н), 3,43-4,07 (m, 2Н), 2,69-3,40 (m, 2Н), 2,54 (ушир. s, 3H), 2,13 (d, J=10,29 Гц, 1Н), 1,75-1,96 (m, 2Н), 1,48-1,73 (m, 1Н); [М+Н]=448,1.

Пример 359. 4-[(3,4-Дигидро-2Н-1-бензопиран-3-ил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,50-8,26 (m, 1H), 7,25-6,80 (m, 5H), 5,43-5,07 (m, 2H), 4,90-4,75 (m, 1H), 4,67 (d, J=11,7 Гц, 1H), 4,37 (d, J=11,7 Гц, 1H), 4,29-4,05 (m, 2H), 3,92-3,75 (m, 1H), 3,62-3,41 (m, 1H), 3,35-2,91 (m, 4H), 2,74 (s, 3H); [M+H]=380,1.

Пример 360. 4-[(2,3-Дигидро-1-бензофуран-5-ил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,38 (s, 1Н), 7,44 (s, 1H), 7,36 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,16 (d, J=0,8 Гц, 1H), 6,82 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,29 (s, 1H), 5,01-4,73 (m, 1H), 4,63 (t, J=8,8 Гц, 2H), 4,39 (ушир. s, 1H), 4,21 (d, J=11,0 Гц, 1H), 3,93-3,84 (m, 1H), 3,26 (t, J=8,8 Гц, 3H), 2,93 (dd, J=10,0, 13,1 Гц, 1H), 2,72 (s, 3H); [M+H]=366,1.

Пример 361. 4-[(3,5-Дифторпиридин-2-ил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,48-8,24 (m, 2H), 7,35 (dtd, J=2,3, 8,4, 14,8 Гц, 1H), 6,98-6,77 (m, 1H), 5,11-3,75 (m, 4H), 3,69-3,31 (m, 2H), 2,96-2,54 (m, 4H); [M+H]=361,1.

Пример 362. 1-[(2,3-Дигидро-1-бензофуран-5-ил)карбонил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,53-8,21 (m, 1Н), 7,24-6,74 (m, 4H), 5,23-2,75 (m, 11H), 2,72 (ушир. s, 3H); [M+H]=400,1.

Пример 363. 1-[(3,4-Дигидро-2Н-1-бензопиран-3-ил)карбонил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,49-8,25 (m, 1H), 7,23-6,74 (m, 5H), 5,26-4,60 (m, 2H), 4,54-3,55 (m, 3H), 3,54-3,09 (m, 3H), 2,72 (ушир. s, 6Н); [М+Н]=414,1.

Пример 364. 4-(3,4-Дихлорбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,76-8,33 (m, 1Н), 7,90-7,79 (m, 1Н), 7,74 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,54-7,43 (m, 1Н), 7,31-7,17 (m, 1Н), 5,54-5,14 (m, 1Н), 4,54-3,59 (m, 4Н), 3,60-3,35 (m, 1Н), 3,19-3,04 (m, 1Н), 2,63 (ушир. s, 3H); [М+Н]=392,2.

Пример 365. 3,3-Дифтор-1-(7-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-3-карбонил)-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,50-7,98 (m, 1H), 7,14-6,74 (m, 2H), 6,58-6,30 (m, 2H), 5,21-3,81 (m, 4H), 3,75 (d, J=2,0 Гц, 3H), 3,72-2,75 (m, 6H), 2,70 (s, 4H), 2,14-1,85 (m, 1H); [M+H]=444,1.

Пример 366. 1-[(3R)-3,4-Дигидро-2Н-1-бензопиран-3-карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,50-8,22 (m, 1Н), 7,24-6,75 (m, 5H), 4,93-4,55 (m, 2H), 4,44-4,02 (m, 2H), 3,68-3,02 (m, 5H), 2,92-2,61 (m, 4H), 2,47-2,19 (m, 1H), 2,08-1,90 (m, 2H), 1,88-1,68 (m, 1H); [M+H]=378,6.

Пример 367. 1-[(3S)-3,4-Дигидро-2Н-1-бензопиран-3-карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,54-8,29 (m, 1Н), 7,24-6,79 (m, 5Н), 4,93-4,56 (m, 2Н), 4,47-3,99 (m, 2Н), 3,62 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 3,52-3,01 (m, 4Н), 2,90-2,60 (m, 4Н), 2,47-2,29 (m, 1Н), 2,09-1,90 (m, 2Н), 1,86-1,69 (m, 1Н); [М+Н]=378,5.

Пример 368. (2S)-4-[3-Бром-4-(трифторметил)бензоил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,72-8,40 (m, 1Н), 8,18-8,00 (m, 1Н), 7,94 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,75-7,62 (m, 1Н), 7,35-7,16 (m, 1H), 5,62-4,37 (m, 2Н), 4,25-3,85 (m, 2Н), 3,56-3,35 (m, 1Н), 3,12 (ушир. s, 1Н), 2,88 (ушир. s, 1Н), 2,63 (d, J=16,8 Гц, 3H); [М+Н]=472,2.

Пример 369. (2S)-4-(3-Бром-4,5-дифторбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,78-8,40 (m, 1Н), 7,88-7,59 (m, 2Н), 7,27 (d, J=18,8 Гц, 1Н), 5,58-4,99 (m, 1H), 4,07-3,82 (m, 3H), 3,64-3,41 (m, 1Н), 3,25-2,77 (m, 2Н), 2,65 (ушир. s, 3H); [М+Н]=438,3.

Пример 370. (2S)-2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-4-(3,4,5-трихлорбензоил)морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,81-8,41 (m, 1Н), 7,86 (d, J=18,0 Гц, 2Н), 7,39-7,16 (m, 1H), 5,53-5,06 (m, 1Н), 4,48-3,96 (m, 3H), 3,60-3,42 (m, 1Н), 3,10 (ушир. s, 1Н), 2,95-2,77 (m, 1Н), 2,65 (d, J=11,7 Гц, 3H); [М+Н]=426,3.

Пример 371. (2S)-4-(3,5-Дихлор-4-фторбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,52 (ушир. s, 1Н), 7,84 (ушир. s, 2Н), 7,64-7,06 (m, 1Н), 5,53-5,14 (m, 1Н), 4,44-4,17 (m, 2Н), 4,05-3,85 (m, 1Н), 3,61-3,33 (m, 1Н), 3,16-3,01 (m, 1Н), 2,91-2,78 (m, 1Н), 2,64 (ушир. s, 3H); [М+Н]=410,3.

Пример 372. (2S)-4-(1-Бензофуран-5-карбонил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃, CD₃OD) δ=8,29 (ушир. s, 1Н), 7,82 (ушир. s, 1Н), 7,73-7,64 (m, 1Н), 7,58-7,51 (m, 1Н), 7,46 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,16 (s, 1Н), 6,84 (d, J=1,6 Гц, 1H), 5,27 (dd, J=2,0, 10,2 Гц, 1Н), 4,93-3,79 (m, 4Н), 3,24 (ушир. s, 1Н), 3,02-2,82 (m, 1Н), 2,70 (s, 4Н); [М+Н]=364,1.

Пример 373. (2S)-4-(2,2-Дифтор-2Н-1,3-бензодиоксол-5-карбонил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,45 (ушир. s, 1Н), 7,38-7,26 (m, 3H), 7,13 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 5,22 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 4,81-3,70 (m, 4Н), 3,21 (ушир. s, 1H), 3,03-2,86 (m, 1Н), 2,73 (s, 3H); [М+Н]=404,6.

Пример 374. (2S)-4-(1-Метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃, CD₃OD) δ=8,29 (ушир. s, 1Н), 7,75 (ушир. s, 2Н), 7,49-7,27 (m, 4Н), 7,25-6,92 (m, 1H), 5,23 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,14-4,04 (m, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,93-3,76 (m, 1Н), 3,08 (ушир. s, 2Н), 2,78-2,60 (m, 3H); [М+Н]=404,2.

Пример 375. (2S)-4-[(3R)-3,4-Дигидро-2Н-1-бензопиран-3-карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,51-8,30 (m, 1H), 7,25-7,05 (m, 3H), 6,99-6,81 (m, 2H), 5,41-4,62 (m, 3H), 4,50-3,75 (m, 4H), 3,60-3,45 (m, 1H), 3,26-2,61 (m, 7H); [M+H]=380,1.

Пример 376. (2S)-4-[(3S)-3,4-Дигидро-2Н-1-бензопиран-3-карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,49-8,41 (m, 1Н), 7,24-6,99 (m, 3H), 6,94-6,80 (m, 2H), 5,42-4,79 (m, 2H), 4,75-3,77 (m, 5H), 3,54-2,66 (m, 8H); [M+H]=380,6.

Пример 377. 1-[(2S)-2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-карбонил1]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,52-8,20 (m, 1Н), 7,03-6,70 (m, 5H), 5,16-3,09 (m, 7H), 2,94-2,57 (m, 4H), 2,44-2,23 (m, 1H), 2,12-1,70 (m, 3H); [M+H]=380,4.

Пример 378. 1-(2,3-Дигидро-1-бензофуран-6-карбонил)-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,41 (ушир. s, 1Н), 7,25-7,08 (m, 1H), 6,96-6,68 (m, 3H), 4,93-2,83 (m, 9Н), 2,69 (s, 3H), 2,42-1,89 (m, 4Н); [М+Н]=364,4.

Пример 379. 1-[(2R)-2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,51-8,13 (m, 1Н), 7,02-6,69 (m, 5H), 5,16-2,75 (m, 8H), 2,72 (s, 3H), 2,46-2,24 (m, 1H), 2,11-1,70 (m, 3H); [M+H]=380,1.

Пример 380. 4-[1-(2-Фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃, D₂O) δ=8,53-8,15 (m, 1Н), 8,10-7,75 (m, 2H), 7,42-7,17 (m, 4H), 7,02 (d, J=2,7 Гц, 1H), 6,11-5,11 (m, 2H), 4,35-4,14 (m, 1H), 4,03-3,89 (m, 1H), 3,64-2,79 (m, 3H), 2,74 (s, 3H); [M+H]=408,1.

Пример 381. 4-[1-(2-Хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃, D₂O) δ=8,58-8,14 (m, 1Н), 7,93-7,80 (m, 1H), 7,64-7,32 (m, 4H), 7,21 (s, 1H), 7,01 (d, J=2,0 Гц, 1H), 5,99-5,11 (m, 2H), 4,74 (d, J=14,1 Гц, 1H), 4,33-4,10 (m, 1H), 4,04-3,82 (m, 1H), 3,64-2,80 (m, 2H), 2,73 (ушир. s, 3H); [M+H]=424,0.

Пример 382. 4-[1-(3-Бромфенил)-1Н-пиразол-3-карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃, D₂O) δ=8,55-8,23 (m, 1Н), 7,99-7,83 (m, 2H), 7,71-7,57 (m, 1H), 7,52-7,45 (m, 1H), 7,35 (q, J=8,1 Гц, 1H), 7,25-7,17 (m, 1H), 7,09-6,96 (m, 1H), 6,06-5,11 (m, 2H), 4,71 (ушир. s, 1H), 4,35-4,15 (m, 1H), 4,03-3,89 (m, 1H), 3,67-2,81 (m, 2H), 2,74 (s, 3H); [M+H]=468,0.

Пример 383. 4-[1-(4-Хлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃ и D₂O) δ=8,54-8,14 (m, 1Н), 7,55-7,35 (m, 4H), 7,21 (ушир. s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,06-4,65 (m, 3H), 4,69 (ушир. s, 1H), 4,35-2,78 (m, 5H), 2,73 (s, 3H), 2,41-2,33 (m, 3H); [M+H]=438,1.

Пример 384. 4-[1-(3-Фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃, D₂O) δ=8,57-8,32 (m, 1Н), 7,95 (d, J=2,7 Гц, 1H), 7,75-7,37 (m, 3H), 7,30-7,00 (m, 3H), 6,23-5,14 (m, 2H), 4,73 (d, J=14,5 Гц, 1H), 4,40-4,14 (m, 1H), 4,03-3,88 (m, 1H), 3,72-2,82 (m, 2H), 2,75 (s, 3H); [M+H]=408,2.

Примеры 385-564 получали способом, аналогичным способу Примера 7, с соответствующими исходным материалом и заменами реагентов.

Пример 385. 4-Метил-2-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридин.

Пример 386. 2-Метокси-5-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридин.

Пример 387. 3-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридин.

Пример 388. 2-[(3-{5-Метил-[1,2,4}триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]-1,6-нафтиридин.

Пример 389. 3-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]изохинолин.

Пример 390. 3-Метил-4-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридин.

Пример 391. 2-Метил-6-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридин.

Пример 392. 4-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридин.

Пример 393. 3-Метил-5-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридин.

Пример 394. 1-({Имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}карбонил)-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 395. 2-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридин.

Пример 396. 7-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]хинолин.

Пример 397. 7-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]изохинолин.

Пример 398. 3-Метил-2-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридин.

Пример 399. 1-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]изохинолин.

Пример 400. 2-Метил-3-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридин.

Пример 401. 3-Хлор-5-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридин.

Пример 402. 2-Метокси-4-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридин.

Пример 403. 3-Фтор-5-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридин.

Пример 404. 3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-({2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}карбонил)пиперидин.

Пример 405. 3-Хлор-4-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридин.

Пример 406. 2-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]хинолин.

Пример 407. 6-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]изохинолин.

Пример 408. 1-({Имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил}карбонил)-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 409. 1-[(1-Метил-1Н-пиррол-2-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 410. 1-[(2-Метокси-5-метилфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 411. 1-[(1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 412. 1-[(2-Фтор-3-метилфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 413. 3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}-1-[{нафтален-1-ил}карбонил]пиперидин.

Пример 414. 1-[(3-Хлорфенил)карбонил1-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 415. 1-[(2-Фтор-4-метоксифенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 416. 1-[(2-Метокси-4-метилфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 417. 1-[(3-Фтор-5-метоксифенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 418. 1-[(2-Фтор-4-метилфенил)карбонил1-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 419. 2-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]хиноксалин.

Пример 420. 1-Метил-3-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил} пиперидин-1-ил)карбонил]-1Н-индол.

Пример 421. 6-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]-1,3-бензотиазол.

Пример 422. 1-[(3-Метокси-2-метилфенил)карбонил1-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 423. 1-[(1-Бензофуран-5-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 424. 3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-[(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)карбонил]пиперидин.

Пример 425. 1-[(3-Циклопропил-1,2-оксазол-5-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 426. 1-[(2-Хлорфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 427. 3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-[(2-фенилфенил)карбонил]пиперидин.

Пример 428. 1-[(2,3-Дифторфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 429. 1-[(5-Циклопропил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 430. 1-[(1-Метил-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 431. 1-[(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 432. 1-[(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 433. 1-[(2,5-Дифторфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 434. 1-[(5-Циклопропил-1,2-оксазол-3-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 435. 3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-{[1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]карбонил}пиперидин.

Пример 436. 1-[(2,4-дихлорфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 437. 1-{[1-Метил-3-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]карбонил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 438. 1-[(2,5-дихлорфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 439. 3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-[(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидин.

Пример 440. 1-[(4-Хлор-2-фторфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 441. 1-[(5-Фтор-2-метилфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 442. 1-[(3,4-диметоксифенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 443. 1-[(1-Этил-1Н-пиразол-5-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 444. 1-[(4-Хлорфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 445. 1-[(1-Метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 446. 1-[(1-Метоксинафтален-2-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 447. 1-[(6-Метоксинафтален-2-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 448. 1-[(2H-1,3-Бензодиоксол-5-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 449. 1-[(3-Метоксинафтален-2-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 450. 3-(5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)-1-{[3-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин.

Пример 451. 1-[(2,3-диметоксифенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 452. 1-[(1-Бензотиофен-5-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 453. 1-[(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 454. 1-[(2,4-диметилфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 455. 1-[(2-Метоксифенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 456. 1-[(2-Фтор-5-метоксифенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 457. 1-[(1-Бензотиофен-2-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 458. 3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-{[4-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин.

Пример 459. 2-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]-1,3-бензотиазол.

Пример 460. 1-[(5-Фтор-2-метоксифенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 461. 3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-[(3-фенилфенил)карбонил]пиперидин.

Пример 462. 1-Метил-3-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]-1Н-индазол.

Пример 463. 1-[(1-Бензофуран-2-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 464. 1-[(3-Метоксифенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 465. 1-Метил-2-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]-1Н-индол.

Пример 466. 1-[(2,5-диметилфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 467. 1-[(4-Фтор-2-метоксифенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 468. 1-[(3-Фтор-2-метоксифенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 469. 1-[(3-Фтор-2-метилфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 470. 1-[(1-Бензотиофен-3-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 471. 1-[(3-Хлор-5-фторфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 472. 1-[(2,6-Дифторфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 473. 1-[(диметил-1,3-тиазол-5-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 474. 1-[(5-Хлор-2-фторфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 475. 1-[(4-Фтор-3-метилфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 476. 2-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]бензонитрил.

Пример 477. 2-Метил-3-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]-2Н-индазол.

Пример 478. 2-Метил-5-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридин.

Пример 479. 1-Бензоил-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 480. 1-[(4-Хлор-3-фторфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 481. 1-[(4-Метокси-3-метилфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 482. 1-[(2-Хлор-5-фторфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 483. 1-[(3-Хлор-2-фторфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 484. 1-[(4-Фтор-2-метилфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 485. 1-[(2,4-Дифторфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 486. 1-[(3,4-Дифторфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 487. 1-[(2,3-диметилфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 488. 1-[(2-Хлор-3-метилфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 489. 1-{[4-(Дифторметил)фенил]карбонил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 490. 4-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]бензонитрил.

Пример 491. 1-[(4-Метокси-2-метилфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 492. 1-[(2-Фтор-5-метилфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 493. 3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-[(4-фенилфенил)карбонил]пиперидин.

Пример 494. 1-[(2,6-диметилфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,27-8,61 (m, 1H), 7,03-7,24 (m, 3H), 6,75-6,97 (m, 1H), 4,80-5,04 (m, 1H), 3,53-4,01 (m, 2H), 2,87-3,52 (m, 2H), 2,66-2,78 (m, 5H), 2,27-2,49 (m, 4H), 2,03-2,25 (m, 3H), 1,60-2,02 (m, 2H); [M+H]=350,1.

Пример 495. 1-[(2-Хлор-6-фторфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,23-8,65 (m, 1Н), 7,28-7,41 (m, 2H), 7,15 (d, J=11,04 Гц, 1H), 6,80-7,12 (m, 1H), 4,40-4,89 (m, 1H), 3,95-4,21 (m, 1H), 3,59-3,87 (m, 1H), 2,91-3,52 (m, 2H), 2,71-2,76 (m, 4H), 2,31 (ушир. s, 2H), 1,67-1,95 (m, 1H); [M+H]=374,0.

Пример 496. 1-[(2-Фтор-6-метоксифенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,22-8,65 (m, 1Н), 7,28-7,41 (m, 1H), 6,85-7,20 (m, 1H), 6,58-6,84 (m, 2H), 4,30-4,75 (m, 1H) 3,98-4,27 (m, 1H), 3,60-3,96 (m, 4H), 3,13-3,54 (m, 2H), 2,72-2,76 (m, 4H), 1,81-2,38 (m, 3H), 1,81-2,38 (m, 3H), 1,56-1,78 (m, 1H); [M+H]=370,1.

Пример 497. 1-[(2-Хлор-6-метилфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,29-8,67 (m, 1Н), 7,27-7,37 (m, 1Н), 7,10-7,26 (m, 2Н), 6,81-7,10 (m, 1Н), 4,43-5,02 (m, 1Н) 3,67-4,20 (m, 2Н), 3,31-3,64 (m, 1Н), 2,91-3,28 (m, 1Н), 2,67-2,79 (m, 3H), 2,50 (s, 1Н), 2,27-2,42 (m, 3H), 2,17 (s, 1H), 1,81-2,10 (m,1Н), 1,57-1,80 (m, 1Н); [М+Н]=370,1.

Пример 498. 2-(3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-индол.

Пример 499. 1-(1-Бензофуран-5-карбонил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 500. 3,3-Дифтор-1-(4-метокси-2-метилбензоил)-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 501. 3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-карбонил)пиперидин.

Пример 502. 3-(3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-индол.

Пример 503. 1-(1-Бензотиофен-5-карбонил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 504. 1-(3-Хлор-5-фторбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 505. 3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-(4-фенилбензоил)пиперидин.

Пример 506. 3,3-Дифтор-1-(2-метокси-4-метилбензоил)-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 507. 3,3-Дифтор-1-{имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонил}-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 508. 2-(3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-карбонил)хиноксалин.

Пример 509. 3,3-Дифтор-1-{имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбонил}-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 510. 1-(1-Бензотиофен-3-карбонил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 511. 3,3-Дифтор-1-(2-метокси-5-метилбензоил)-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 512. 1-[4-(Дифторметил)бензоил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 513. 1-(3,4-диметоксибензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 514. 1-(5-Хлор-2-фторбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 515. 3,3-Дифтор-1-(4-фтор-3-метилбензоил)-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 516. 3,3-Дифтор-1-(4-метокси-3-метилбензоил)-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 517. 3,3-Дифтор-1-(3-метоксибензоил)-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 518. 1-(2Н-1,3-Бензодиоксол-5-карбонил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 519. 1-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбонил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 520. 3,3-Дифтор-1-(3-метоксинафтален-2-карбонил)-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 521. 3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-[4-(пропан-2-ил)бензоил]пиперидин.

Пример 522. 3,3-Дифтор-1-(2-фтор-5-метилбензоил)-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 523. 3,3-Дифтор-1-(3-фтор-5-метоксибензоил)-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 524. 1-(2,3-Дигидро-1Н-инден-5-карбонил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 525. 3,3-Дифтор-1-(1-метоксинафтален-2-карбонил)-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 526. 3,3-Дифтор-1-(6-метоксинафтален-2-карбонил)-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 527. 3,3-Дифтор-1-(1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 528. 3,3-Дифтор-1-(6-фторнафтален-2-карбонил)-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 529. 2-(3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-карбонил)-1,3-бензотиазол.

Пример 530. 1-(2,2-Дифтор-2Н-1,3-бензодиоксол-5-карбонил)-3.3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 531. 3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}-1-[3-(пропан-2-ил)бензоил]пиперидин.

Пример 532. 3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-(1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил)пиперидин.

Пример 533. 1-Метил-2-(2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин-4-карбонил)-1Н-индол.

Пример 534. 4-(1-Бензофуран-5-карбонил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

Пример 535. 4-(1-Бензотиофен-5-карбонил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

Пример 536. 4-(3-Хлор-5-фторбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

Пример 537. 4-(2-Метокси-4-метилбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

Пример 538. 4-{Имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонил}-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

Пример 539. 4-(1-Бензофуран-2-карбонил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

Пример 540. 2-(2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин-4-карбонил)хиноксалин.

Пример 541. 4-(1-Бензотиофен-3-карбонил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

Пример 542. 4-(2-Метокси-5-метилбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

Пример 543. 4-[4-(Дифторметил)бензоил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

Пример 544. 4-(3,4-диметоксибензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

Пример 545. 4-(5-Хлор-2-фторбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

Пример 546. 4-(4-Фтор-3-метилбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

Пример 547. 4-(4-Метокси-3-метилбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

Пример 548. 4-(3-Метоксибензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

Пример 549. 4-(2H-1,3-Бензодиоксол-5-карбонил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

Пример 550. 4-(2-Метоксипиридин-4-карбонил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

Пример 551. 4-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбонил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

Пример 552. 4-(3-Метоксинафтален-2-карбонил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

Пример 553. 2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-4-[4-(пропан-2-ил)бензоил]морфолин.

Пример 554. 4-(2-Фтор-5-метилбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

Пример 555. 4-(3-Фтор-5-метоксибензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

Пример 556. 4-(1-Метоксинафтален-2-карбонил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

Пример 557. 4-(6-Метоксинафтален-2-карбонил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

Пример 558. 4-(1-Метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

Пример 559. 4-(6-Фторнафтален-2-карбонил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

Пример 560. 4-(2,2-Дифтор-2Н-1,3-бензодиоксол-5-карбонил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

Пример 561. 2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-4-[3-(пропан-2-ил)бензоил]морфолин.

Пример 562. 3,3-Дифтор-1-(6-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-карбонил)-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 563. 1-(3,4-Дигидро-2Н-1-бензопиран-2-карбонил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин.

Пример 564. 4-(3,4-Дигидро-2Н-1-бензопиран-2-карбонил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин.

Пример 565. (3,5-Дибромфенил)(2-(5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)морфолино)метанон-d₄.

Раствор (3,5-дибромфенил)(2-(5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)морфолино)метанона (30,00 мг, 0,00 моль) в CD₃OD (0,35 мл, 0,18 моль/л) обрабатывали DIEA (5,44 мкл) при 65°C в течение 4 дней. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали гептаном. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) ppm 2,61-2,68 (m, 1Н) 3,06-3,16 (m, 1Н) 3,40-3,55 (m, 1Н) 3,86-4,02 (m, 1Н) 4,13-4,47 (m, 2Н) 7,16-7,36 (m, 1Н) 7,72-7,87 (m, 2Н) 7,97-8,03 (m, 1Н) 8,48-8,72 (m, 1Н); [М+Н]=486,1.

Пример 566 получали способом, аналогичным способу Примера 565.

Пример 566. (3-Бром-4-фторфенил)(3,3-дифтор-5-(5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-ил)метанон-d₄.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) ppm 2,64-2,76 (m, 2Н) 3,34-3,60 (m, 2Н) 4,56 (s, 2Н) 7,14-7,30 (m, 1Н) 7,34-7,46 (m, 1Н) 7,52-7,62 (m, 1Н) 7,79-7,91 (m, 1Н) 8,43-8,63 (m, 1Н); [М+Н]=459,1.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ

Далее настоящее описание будет проиллюстрировано следующими фармакологическими примерами. Предполагается, что указанные примеры являются исключительно иллюстративными и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения, раскрытого в настоящем описании.

Ферментативный анализ

Исследование фосфодиэстеразы на основании IMAP TR-FRET было разработано с использованием изоформы PDE2A. Технология IMAP основана на высокоаффинном связывании фосфата координационными комплексами металла (МIII), иммобилизованными на наночастицах. «Связывающий реагент» IMAP распознает фосфатные группы на АМФ или ГМФ, полученных из цАМФ или цГМФ в реакции, катализируемой PDE. Циклические нуклеотиды, содержащие фосфодиэфирную связь и не содержащие свободного фосфата, данным связывающим агентом не распознаются. Резонансный перенос энергии флуоресценции с разрешением во времени (TR-FRET) осуществляется посредством тербиевого (Tb) донора, предварительно присоединенного к наночастицам. FRET возникает, когда флуоресцентно меченный продукт катализируемой PDE реакции, представляющий собой АМФ или ГМФ, связывается и оказывается в непосредственной близости от Tb-донорного комплекса. Благодаря длительному времени жизни флуоресценции ТЬ детектирование может быть проведено в режиме с разрешением во времени для уменьшения или устранения интерференции от аутофлуоресцирующих соединений.

Исследование PDE2A с помощью IMAP TR-FRET осуществляли в 1536-луночных белых планшетах. FLAG-меченную PDE2A1 (аминокислоты 2-941) в общем количестве 250 пг на лунку вносили в 2,5 мкл буфера для исследования IMAP, состоящего из 10 мМ Трис с pH 7,2, 10 мМ MgCl₂, 1 мМ дитиотреитола (DTT) и 0,1% бычьего сывороточного альбумина, не содержащего жирных кислот.Далее добавляли по 30 нл соединения из исходных растворов в ДМСО с концентрацией 1 мМ с использованием устройства Kalypsys Pintool. Планшеты инкубировали в течение 5 мин при комнатной температуре, после чего вносили 1,5 мкл 533 нМ субстрата FAM-cAMP с получением его конечной концентрации 200 нМ. После непродолжительного центрифугирования планшеты инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. Исследование завершали добавлением в каждую лунку по 5 мкл Тb комплекса, представляющего собой связывающий реагент IMAP, который получали согласно рекомендациям производителя (Molecular Devices). Планшеты инкубировали в течение 90 минут при комнатной температуре и считывали посредством считывателя планшетов Viewlux. Все соединения были сольватированы в концентрации 10 мМ в ДМСО и протестированы согласно 11-точечному исследованию зависимости ответа от дозы, отложенной таким образом, что логарифм отношения соседних значений равен 0,5 (half-log dose-response). Данные аппроксимирующей кривой и значения IC₅₀ определяли с использованием стандартной четырехпараметрической аппроксимации.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ

Далее настоящее описание будет проиллюстрировано следующими биологическими примерами. Предполагается, что указанные примеры являются исключительно иллюстративными и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения, раскрытого в настоящем описании.

ПОВЕДЕНЧЕСКИЕ ТЕСТЫ

Многочисленные поведенческие тесты доступны для оценки способности соединения-кандидата улучшать формирование памяти, включая контекстное обусловливание (например, условно-рефлекторное замирание), временное обусловливание (например, следовое обусловливание) и распознавание объектов. Другие неограничивающие примеры адекватных тестов для оценки памяти включают тесты, в которые входят или которые относятся к множественным обучающим сессиям, разнесенным обучающим сессиям, обучающим сессиям по контекстному условно-рефлекторному замиранию с одиночными или множественными испытаниями, следовому обусловливанию страха с одиночными или множественными испытаниями, контекстной памяти в целом, временной памяти, пространственной памяти, эпизодической памяти, памяти пассивного избегания, памяти активного избегания, памяти пищевых предпочтений, обусловленного избегания вкусов и памяти социального распознавания.

Также поведенческие тесты могут быть применены в соответствии с настоящим изобретением, как будет понятно средним специалистам в данной области техники. Данные тесты могут быть направлены непосредственно на оценку, без ограничения, зависимых от гиппокампа, коры головного мозга и/или миндалевидного тела формирования памяти или когнитивных функций.

БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПРИМЕР 1

Влияние ингибиторов Pde2 на контекстную память

Обоснование

Контекстное условно-рефлекторное замирание представляет собой форму ассоциативного обучения, при которой животные учатся распознавать учебную среду (условные стимулы, УС), которая ранее сочеталась с отрицательным стимулом, таким как электроболевое раздражение конечностей (foot shock) (безусловные стимулы, БС). Позднее подвергаясь воздействию в том же контексте, животные, прошедшие процедуру обусловливания, демонстрировали различные обусловленные реакции страха, в том числе замирание. Процентная доля времени в ходе испытания, в течение которой указанное животное демонстрирует такое замирание, обеспечивает количественное измерение контекстной ассоциативной памяти (например, Fanselow, Behav. Neurosci. 1984, 98, 269-277; Fanselow, Behav. Neurosci. 1984, 98, 79-95; и Phillips and LeDoux, Behav. Neurosci. 1992, 106, 274-285).

Контекстное обусловливание широко применяют для изучения нейронных субстратов, опосредующих мотивированное страхом обучение (например, Phillips and LeDoux, Behav. Neurosci. 1992, 106, 274-285; Kim et al., Behav. Neurosci. 1993, 107, 1093-1098; и Bourtchouladze et al., Learn. Mem. 1998, 5, 365-374). В исследованиях на мышах и крысах были получены доказательства взаимодействия между гиппокампальной и негиппокампальными системами в ходе практического обучения контекстному обусловливанию (например, Maren et al., Behav. Brain Res. 1997, 88, 261-274; Maren et al., Neurobiol. Learn. Mem. 1997, 67, 142-149; и Frankland et al., Behav. Neurosci. 1998, 112, 863-874). В частности, повреждения гиппокампа, полученные после обучения (но не повреждения, полученные перед обучением) значительно снижали контекстный страх, что свидетельствует о следующем: 1) гиппокамп является базовой структурой для контекстной памяти, но не для контекстного обучения как такового, и 2) при отсутствии гиппокампа во время обучения негиппокампальные системы могут поддерживать контекстное обусловливание.

Контекстное обусловливание широко применяют для изучения влияния на зависимое от гиппокампа обучение различных мутаций, а также различий в породах и генетическом фоне у мышей (например, Bourtchouladze et al., Cell 1994, 79, 59-68; Bourtchouladze et al., Learn Mem. 1998, 5, 365-374; Kogan et al, Current Biology 1997, 7, 1-11; Silva et al., Current Biology 1996, 6, 1509-1518; Abel et al., Cell 1997, 88, 615-626; Giese et al., Science 1998, 279, 870-873; Logue et al., Neuroscience 1997, 80, 1075-1086; Chen et al., Behav. Neurosci. 1996, 110, 1177-1180; и Nguyen et al., Learn Mem. 2000, 7, 170-179).

Поскольку полноценное обучение может быть инициировано несколькими минутами обучающей сессии, контекстное обусловливание является особенно подходящим для применения для изучения биологии разнесенных во времени процессов краткосрочной и долгосрочной памяти (например, Kim et al., Behav. Neurosci. 1993, 107, 1093-1098; Bourtchouladze et al., Cell 1994, 79, 59-68; Abel et al., Cell 1997, 88, 615-626; Logue et al., Behav. Neurosci. 1997, 111, 104-113; Bourtchouladze et al., Learn. Mem. 1998, 5, 365-374; и Nguyen et al., Learn. Mem. 2000, 7, 170-179). Таким образом, контекстное обусловливание представляет собой превосходную модель для оценки воздействия влияния новых лекарственных соединений на зависимое от гиппокампа формирование памяти. Методики

В предыдущих исследованиях было установлено, что обучение с применением одно- или двукратного повторения пар УС-БС индуцирует формирование субмаксимальной (слабой) памяти у мышей дикого типа (например, U.S. 2009/0053140; Tully et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 2, 267-77; и Bourtchouladze et al. Learn. Mem. 1998, 5, 365-374). Формирование такой субмаксимальной памяти облегчает увеличение экспрессии CREB, в то время как ингибирование CREB негативно влияет на формирование максимальной памяти, индуцированной пятикратным повторением пар УС-БС (Barad et al. Proc Natl Acad Sci. 1998, 95, 15020-15025; Peters et al. Genes Brain Behav. 2009, 8, 320-329). Соответственно, контекстное обусловливание в настоящем исследовании осуществляли, как описано Барадом с коллегами. Proc Natl Acad Sci. 1998, 95, 15020-15025 и Peters et al. Genes Brain Behav. 2009,8, 320-329. Использовали самцов-подростков (в возрасте 10-12 недель) мышей линии C57BL/6 или крыс линии Long-Evans. Мышей и крыс размещали группами в стандартной лаборатории и содержали при цикле свет-темнота 12:12. Эксперименты всегда проводили во время световой фазы цикла. За исключением времени тестирования животные имели неограниченный доступ к пище и воде. Для оценки контекстной памяти применяли модифицированную задачу для выработки контекстного условно-рефлекторного замирания, первоначально разработанную для оценки у нокаутированных по CREB мышей (Bourtchouladze et al., 1994). Обучающие сессии включали базовый период в камере обусловливания (Med Associates, Inc.) с последующим представлением безусловных стимулов (1-5 повторений электроболевого раздражения конечностей, каждый стимул по 0,2-1,0 мА длительностью по 2 секунды), разделенных интервалами по 60 секунд. Через тридцать секунд после последнего удара током животных возвращали в их клетки. 1-7 дней спустя указанных животных возвращали в камеру и подсчитывали количество реакций замирания. Замирание (полная неподвижность за исключением дыхания) подсчитывали в течение 8-минутного периода тестирования с помощью программного обеспечения Video Freeze (Med Associates, Inc.). Ожидается, что применение веществ, улучшающих когнитивную функцию, значительно увеличивает количество замираний в сравнении с контролем.

Все эксперименты были разработаны и проведены в сбалансированной манере. В каждом эксперименте экспериментатор являлся неосведомленным (слепым) в отношении воздействия на субъекты в ходе обучения и тестирования. Сессии обучения и тестирования записывали в виде цифровых видеофайлов. Данные анализировали с применением однофакторного дисперсионного анализа с соответствующим ретроспективным анализом с использованием пакета программного обеспечения GraphPad Prism.

Результаты

Было обнаружено, что иллюстративные соединения улучшают формирование контекстной памяти в исследовании формирования условно-рефлекторного замирания. Значительные эффекты улучшения формирования памяти были отмечены при нескольких концентрациях, включая 0,03 мг/кг, 0,1 мг/кг, 0,3 мг/кг, 1 мг/кг и 3 мг/кг.

БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПРИМЕР 2

Влияние ингибиторов Pde2 на распознавание новых объектов

Обоснование

Распознавание новых объектов (РНО) представляет собой исследование обучения распознаванию и извлечения памяти, в нем используют склонность грызунов самопроизвольно предпочитать исследование нового объекта в сравнении со знакомым. Это этологически релевантная задача, которая, в отличие от формирования условно-рефлекторного замирания, не является результатом негативного подкрепления (электроболевого раздражения конечностей) (например, Ennaceur and Delacour, Behav. Brain Res. 1988, 31, 47-59).

Тест РНО широко применяют для оценки потенциальных свойств по усилению когнитивных способностей новых соединений, полученных в результате высокопроизводительного скрининга. В исследовании распознавания объектов задача обусловлена природным любопытством грызунов исследовать новые объекты в их среде обитания в большей степени, чем знакомые. Очевидно, для того, чтобы объект был «знаком» животному, указанное животное должно было обращать внимание на него в прошлом и помнить этот опыт. Таким образом, животные с лучшей памятью будут обращать внимание на новые объекты и исследовать их в большей степени, чем знакомые им объекты. В ходе тестирования животному предъявляли тренировочный объект и второй, новый для него. Память о тренировочном объекте переводит его в разряд знакомых для животного, и потому оно проводит больше времени, исследуя новый объект, а не знакомый (Bourtchouladze et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003,100, 10518-10522).

Нейровизуализация, фармакологические исследования и исследования повреждений показали, что гиппокамп и прилегающая периренальная кора имеют решающее значение для распознавание образов у грызунов, обезьян и людей (например, Mitchell, Behav. Brain Res. 1998, 97, 107-113; Teng et al., J. Neurosci. 2000, 20, 3853-3863; Mumby, Brain Res. 2001, 127, 159-181; Eichenbaum et al., Annu. Rev. Neurosci. 2007, 30, 127-152; Squire et al., Nat. Rev. Neurosci. 2007, 8, 872-883; и Vann and Alabasser, Curr. Opin. NeurobioX. 2011, 21, 440-445). Таким образом, распознавание образов представляет собой превосходную модель для оценки воздействия лекарственного соединения на когнитивные задачи, связанные с функцией гиппокампа и коры головного мозга.

Методики

Тестирование распознавания объектов проводили на самцах «капюшонных» крыс линии Long-Evans с использованием нижеследующего протокола. За 2-5 дней до обучения экспериментатор в течение короткого периода времени держал животное в руках. Каждое соединение вводили между 15 минутами и 24 часами до или после обучения. Сессии привыкания (длительность 1-20 мин в течение 1-3 дней) проводили для ознакомления животного с ареной. Во время обучающих испытаний (продолжительность 1-20 мин) животным было разрешено исследовать два идентичных объекта. Тестовое испытание (продолжительность 1-20 мин) проводили 1-96 часами позднее.

Для исследования распознавания новых образов один объект заменяли новым объектом. Все комбинации и расположения объектов использовали сбалансированным образом для уменьшения потенциальных отклонений, относящихся к предпочтению конкретных локаций или объектов. Обучение и тестовые испытания записывали и обсчитывали с помощью программного обеспечения для видео-трекинга (например, Noldus Ethovision). Животное считали исследующим новый объект в том случае, когда его голова была ориентирована непосредственно в направлении указанного объекта на расстоянии 1-2 см (для крысы), или если его нос касался указанного объекта. Случаи, когда животное оборачивалось на объект, карабкалось на него или сидело на нем, не рассматривали как исследование. Если у животного сформирована долговременная память о знакомом объекте, оно будет проводить значительно больше времени, исследуя новый объект в сравнении со знакомым объектом, во время теста на способность к запоминанию (поэтому можно ожидать, что вещества, улучшающие когнитивные функции, будут облегчать такую дискриминацию между знакомым и новым объектами).

Индекс избирательности рассчитывали как описано ранее (Bourtchouladze et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100, 10518-10522). В каждом эксперименте исследователь являлся неосведомленным (слепым) в отношении воздействия на субъекты в ходе обучения и тестирования. Данные анализировали с применением однофакторного дисперсионного анализа с соответствующим ретроспективным анализом с помощью пакетов программного обеспечения GraphPad Prism или JMP.

Результаты

Было показано, что иллюстративные соединения формулы (I) значительно улучшают 24-часовую память в отношении распознавания новых объектов у крыс. Значительное улучшающее влияние было отмечено для некоторых концентраций, включая 0,1 мг/кг, 1 мг/кг и 3 мг/кг.

Предполагается, что данное описание, включая указанные примеры, является исключительно иллюстративным, и для специалистов в данной области техники будет очевидно, что могут быть произведены многочисленные модификации и вариации в рамках настоящего изобретения без отступления от объема и сущности настоящего изобретения, определенных прилагаемой формулой изобретения.

Кроме того, несмотря на то, что некоторые детали в настоящем описании представлены для обеспечения исчерпывающего понимания настоящего изобретения, определенного прилагаемой формулой изобретения, специалистам в данной области техники будет очевидно, что некоторые варианты реализации могут быть осуществлены без этих деталей. Более того, в некоторых частных случаях хорошо известные способы, методики или другие конкретные детали не были описаны во избежание неоправданного затруднения понимания аспектов настоящего изобретения, определенных прилагаемой формулой изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям

,

в которой X представляет собой -СН₂- или -О-; Y представляет собой -CH₂- или -CF₂-; Z представляет собой -СН₂- или -С(=O)-; R¹ представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из: (a) фенила, незамещенного или замещенного одним, двумя или тремя членами R^a; (b) 5-6-членного моноциклического гетероароматического кольца, имеющего один или два гетероатома, независимо выбранные из N, S, О, или 8-10-членного бициклического гетероароматического кольца, имеющего один, два или три гетероатома, независимо выбранные из N, S, О, при этом каждое из которых незамещено или замещено одним, двумя, или тремя членами R^c; и (с) 9-10-членного частично ненасыщенного гетероциклоалкильного кольца, имеющего один или два гетероатома, выбранные из О, при этом указанное кольцо является незамещенным или замещенным одним или более -F или -ОСН₃; и R² представляет собой -C₁-₆алкил; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения. Изобретение относится также к индивидуальным соединениям, выбранным из группы, к фармацевтическим композициям, к способу лечения неврологического расстройства. Технический результат: получены новые соединения формулы (I), обладающие свойствами ингибиторов PDE2. 13 н. и 18 з.п. ф-лы, 1 табл., 568 пр.

1. Соединение формулы (I):

, или его фармацевтически приемлемая соль, где

X представляет собой -СН₂- или -О-;

Y представляет собой -CH₂- или -CF₂-;

Z представляет собой -СН₂- или -С(=O)-;

R¹ представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из:

(a) фенила, незамещенного или замещенного одним, двумя или тремя членами R^a;

где каждый R^a независимо выбран из группы, состоящей из -галогена, -C_1-6алкила, -C_1-6галогеналкила, -C_1-6алкокси, -C_1-6галогеналкокси, -CN, -N(С_1-6алкил)₂, -SF₅, -С_3-6циклоалкила, -пирролидина, -морфолина, -пиперидина, -пиразола, -фурана, -имидазола, -тиофена, -тиазола, -пиридина и -фенила, где фенил незамещен или замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью членами R^b;

где каждый R^b независимо выбран из группы, состоящей из: -Cl и -F;

или два соседних члена R^a объединены с образованием 6-членного ароматического кольца, или 5-6-членного насыщенного кольца, при этом каждое из колец незамещено или замещено одним членом, выбранным из: -галогена, или -C_1-6алкокси;

(b) 5-6-членного моноциклического гетероароматического кольца, имеющего один или два гетероатома, независимо выбранные из N, S, О, или 8-10-членного бициклического гетероароматического кольца, имеющего один, два или три гетероатома, независимо выбранные из N, S, О, при этом каждое из которых незамещено или замещено одним, двумя, или тремя членами R^c;

где каждый R^c независимо выбран из группы, состоящей из: -галогена, -C_1-6алкила, -С_1-4галогеналкила, -С_1-4алкокси, -N(С_1-6алкил)₂, -(С_1-6алкил)циклоалкила, -циклопропила, -морфолина, -пирролидина, -4-хлорфенокси и -фенила, незамещенного или замещенного -галогеном, -C_1-6алкилом или -C_1-4алкокси; и

(с) 9-10-членного частично ненасыщенного гетероциклоалкильного кольца, имеющего один или два гетероатома, выбранные из О, при этом указанное кольцо является незамещенным или замещенным одним или более -F или -ОСН₃; и

R² представляет собой -C₁-₆алкил.

2. Соединение по п. 1, где X представляет собой -О- и Y представляет собой -СН₂-.

3. Соединение по п. 1, где X представляет собой -СН₂- и Y представляет собой -CF₂-.

4. Соединение по п. 1, где X представляет собой -СН₂- и Y представляет собой -СН₂-.

5. Соединение по п. 1, где Z представляет собой -СН₂-.

6. Соединение по п. 1, где Z представляет собой -С(=O)-.

7. Соединение по п. 1, где R² представляет собой -СН₃.

8. Соединение по п. 1, где R¹ представляет собой фенил, незамещенный или замещенный одним, двумя, или тремя членами R^a.

9. Соединение по п. 1, где R^a представляет собой член, независимо выбранный из группы, состоящей из: -галогена, -С_1-6алкила, -C_1-6галогеналкила, -C_1-6алкокси, -C_1-6галогеналкокси, -CN, -N(С_1-6алкил)₂ и -С_3-6циклоалкила.

10. Соединение по п. 1, где R^a представляет собой член, независимо выбранный из: -Cl, -Br, -F, -I, -C_1-4алкила, -С_1-4галогеналкила, -С_1-4алкокси, -С_1-4галогеналкокси, -CN, -N(CH₃)₂ и -циклопропила.

11. Соединение по п. 1, где R^a представляет собой член, независимо выбранный из: -пирролидина, -морфолина, -пиперидина, -пиразола, -фурана, -имидазола, -тиофена, -тиазола, -пиридина или фенила, замещенного одним или более -Cl или -F.

12. Соединение по п. 1, где R¹ представляет собой нафтален-1-ил, нафтален-2-ил, 6-метоксинафтален-2-ил, 1-метоксинафтален-2-ил, 3-метоксинафтален-2-ил, 3-метоксинафтален-2-ил, 6-фторнафтален-2-ил, 5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил, 5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил, 2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил, 2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил, 2Н-1,3-бензодиоксол-4-ил, 2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил, 2,2-дифтор-2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил, 1-этил-1H-индол, индол, изохинолин, 2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил, 2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил, 3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-6-ил, 1-бензофуран, 1-бензофуран-5-ил, 1,3-бензотиазол-6-ил или 1-бензотиофен-5-ил.

13. Соединение по п. 1, где R¹ представляет собой 1-(2-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил, 1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-3-ил, 1-(3-бромфенил)-1Н-пиразол-3-ил, 1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-3-ил, 1-(4-хлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-ил, 1-(4-фторфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-ил, 1-(4-изопропилфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-ил, 1,3-бензотиазол, 1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил, 1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил, 1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил, 1,6-нафтиридин-2-ил, 1-бензофуран-2-ил, 1-бензофуран-3-ил, 1-бензотиофен-2-ил, 1-бензотиофен-3-ил, 1-этил-1Н-пиразол-5-ил, 1Н-индол-3-ил, 1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил, 1-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил, 1-метил-1H-индазол-3-ил, 1-метил-1H-индол-2-ил, 1-метил-1Н-индол-3-ил, 1-метил-3-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол, 1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-ил, 1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил, 1-фенил-1Н-пиразол-4-ил, 1-фенил-1H-пиразол-4-ил, 2-(3-метоксифенил)-1,3-тиазол-5-ил, 2-(4-хлорфенокси)пиридин-3-ил, 2-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-5-ил, 2-(пирролидин-1-ил)-1,3-тиазол-5-ил, 2,4-диметилтиазол-5-ил, 2,6-диметилпиридин-3-ил, 2-бром-1,3-тиазол-4-ил, 2-бром-1,3-тиазол-5-ил, 2-метоксипиридин-4-ил, 2-метил-1,3-тиазол-5-ил, 2-метил-2Н-индазол-3-ил, 2-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил, 2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил, 2-метилпиридин-3-ил, 2-морфолинотиазол-5-ил, 2-фенил-1,3-тиазол-5-ил, 3,5-дифторпиридин-2-ил, 3,5-диметил-1 -(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил, 3,6-диметилимидазо[2,1-b][1,3]тиазол-5-ил, 3-бром-1,2-оксазол-5-ил, 3-хлорпиридин-4-ил, 3-циклопропилизоксазол-5-ил, 3-фторпиридин-4-ил, 3-изопропил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил, 3-метилпиридин-2-ил, 3-метилпиридин-4-ил, 4-хлорпиридин-2-ил, 4-метилпиридин-2-ил, 5-бром-4-метил-1,3-тиазол-2-ил, 5-бром-4-метилпиридин-2-ил, 5-бром-6-метилпиридин-2-ил, 5-бромпиридин-2-ил, 5-бромпиримидин-2-ил, 5-хлорпиридин-2-ил, 5-хлорпиридин-3-ил, 5-циклопропилизоксазол-3-ил, 5-циклопропилизоксазол-4-ил, 5-фтор-1Н-индол-3-ил, 5-фторпиридин-3-ил, 5-метилпиридин-3-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 6-метилпиридин-3-ил, бензо[d]тиазол-2-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил, изохинолин-1-ил, изохинолин-3-ил, N,N,4-триметилтиазол-2-амин, N,N-диметилтиазол-2-амин, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил или хиноксалин-2-ил.

14. Соединение по п. 1, где R¹ представляет собой хроман-2-ил, 6-фторхроман-2-ил, хроман-3-ил, 7-метоксихроман-3-ил, 2,3-дигидробензофуран-2-ил или 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил.

15. Соединение по п. 1, где R¹ представляет собой фенил, замещенный двумя или тремя членами R^a, независимо выбранными из группы, состоящей из -галогена и -C_1-6галогеналкила.

16. Соединение по п. 1, где Z представляет собой -С=O, -R¹ представляет собой 2,3-дигидро-1-бензофуран, 3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран, бензофуран, бензотиофен, нафтален, хинолин или фенил, где фенил незамещен или замещен двумя, тремя или четырьмя членами R^a, где R^a представляет собой член, независимо выбранный из: -Н, -Cl, -Br, -F, -I, -С_1-4алкила, -С_1-4галогеналкила, -С_1-4алкокси, -С_1-4галогеналкокси, -OCF₂H, -CN, -N(CH₃)₂ или -циклопропила.

17. Соединение по п. 1, где Z представляет собой -СН₂, -R¹ представляет собой фенил, незамещенный или замещенный двумя или тремя членами R^a, где R^a представляет собой член, независимо выбранный из: -Cl, -Br, -F, -I, -С_1-4алкила, -С_1-4галогеналкила, -С_1-4алкокси, -CN, -N(СН₃)₂ или -циклопропила.

18. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:

(3-(5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-ил)(нафтален-2-ил)метанона;

(2,3-Дигидро-1Н-инден-5-ил)(3-(5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-ил)метанона;

(S)-(3-(5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-ил)(нафтален-2-ил)метанона;

(3-(5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-ил)(хинолин-4-ил)метанона;

(2-(5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)морфолино)(хинолин-2-ил)метанона;

(3,3-Дифтор-5-(5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-ил)(3-иод-4-метоксифенил)метанона;

(3R)-1-[(3R)-3,4-Дигидро-2Н-1-бензопиран-3-карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(2,3-Дигидро-1-бензофуран-5-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(3,4-Дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил} пиперидина;

4-[(3-Иодфенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-4-[(нафтален-2-ил)карбонил]морфолина;

3,3-Дифтор-1-[(3-иодфенил)карбонил]-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

4-[(4-Фторфенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

4-бензоил-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

4-[(3-Хлор-4-фторфенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

4-[(3-Фторфенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

4-{[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

4-[(4-Метоксифенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-4-[(4-фенилфенил)карбонил]морфолина;

4-[(4-Хлорфенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

4-[(3-Хлорфенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-4-{[3-(трифторметокси)фенил]карбонил}морфолина;

4-[(3,5-Дихлорфенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

4-[(2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин-4-ил)карбонил]бензонитрила;

4-[(3,4-Дифторфенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-[(нафтален-2-ил)карбонил] пиперидина;

4-[(3-Бромфенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

3-[(2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин-4-ил)карбонил]бензонитрила;

2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-4-{[3-(трифторметил)фенил]карбонил}морфолина;

2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-4-{[4-(трифторметил)фенил]карбонил}морфолина;

4-[(3-Этоксифенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

4-[(3-Бром-4-фторфенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

1-[(3-Хлорфенил)карбонил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(3,5-Дихлорфенил)карбонил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(3-Бромфенил)карбонил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил }пиперидина;

1-[(3-Бром-4-фторфенил)карбонил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил} пиперидина;

3-[(3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]бензонитрила;

3,3-Дифтор-1-{[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]карбонил}-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил} пиперидина;

3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-{[3-(трифторметил)фенил]карбонил}пиперидина;

1-[(3-Хлор-4-фторфенил)карбонил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-{[4-(трифторметил)фенил]карбонил}пиперидина;

(2R)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-4-[(нафтален-2-ил)карбонил]морфолина;

(2S)-2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-4-[(нафтален-2-ил)карбонил]морфолина;

1-бензоил-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(3,4-Дифторфенил)карбонил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3,3-Дифтор-1-[(3-фторфенил)карбонил]-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3,3-Дифтор-1-[(4-фторфенил)карбонил]-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

4-[(3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]бензонитрила;

1-[(3-Этоксифенил)карбонил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-{[3-(трифторметокси)фенил]карбонил}пиперидина;

(2R)-4-[(3-Бромфенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

(2R)-4-[(3-Бром-4-фторфенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил }морфолина;

(2S)-4-[(3,5-дихлорфенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

(2S)-4-[(3-Бромфенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

(2S)-4-[(3-Бром-4-фторфенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

(2R)-4-[(3,5-дихлорфенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

4-[(3-Бром-5-фторфенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

4-[(3,5-Дибромфенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

1-[(3-Бром-5-фторфенил)карбонил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(3,5-Дибромфенил)карбонил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-{[3-(пентафторсульфанил)фенил]карбонил}пиперидина;

2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-4-{[3-(пентафторсульфанил)фенил]карбонил}морфолина;

1-[(3-Бром-4-метилфенил)карбонил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

4-[(3-Бром-4-метилфенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

4-[(4-Хлорпиридин-2-ил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

4-Хлор-2-[(3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридина;

2-(4-Хлорфенокси)-3-[(3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридина;

4-{[2-Метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]карбонил}-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

(5R)-1-[(3-Бром-4-фторфенил)карбонил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил} пиперидина;

(5S)-1-[(3-Бром-4-фторфенил)карбонил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

(5R)-1-(3-Бром-5-фторбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

(5S)-1-(3-Бром-5-фторбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3-(3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-карбонил)-2-метил-6-(трифторметил)пиридина;

(2S)-4-(3,5-дибромбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

(5R)-1-(3,5-дибромбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

(5S)-1-(3,5-дибромбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

(5S)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

(5S)-1-(3,5-диметилбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

(2S)-4-(3-Бром-5-хлорбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

(2S)-4-(3-Бром-5-фторбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

(5S)-1-(3,5-Дихлорбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

(5S}-1-(4-Бромбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

(5S)-1-(3-Бром-2,4,5,6-тетрафторбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

(5S)-1-(3-Циклопропил-4,5-дифторбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

(2S)-4-[3-Метил-4-(пропан-2-илокси)бензоил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

(2S)-4-(4-Этокси-3-метилбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

(2S)-4-(3-Бром-5-метилбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

(2S)-4-(3-Хлор-5-метилбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

(2S)-4-[1-Метил-3-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

(2S)-4-[3,5-диметил-4-(пропан-2-илокси)бензоил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

2-[(3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]хинолина;

4-[(3-Бром-5-хлорфенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

1-[(3-Бром-5-хлорфенил)карбонил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3-[(2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин-4-ил)карбонил]изохинолина;

3-[(2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин-4-ил)карбонил]хинолина;

6-[(2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин-4-ил)карбонил]хинолина;

6-[(2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин-4-ил)карбонил]изохинолина;

7-[(2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин-4-ил)карбонил]изохинолина;

7-[(2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин-4-ил)карбонил]хинолина;

1-[(4-Циклопропилфенил)карбонил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

4-[(4-Циклопропилфенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

(2S)-4-(4-Циклопропилбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

(5S)-1-(4-Циклопропилбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

4-[3-Бром-5-(трифторметил)бензоил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

1-[3-Бром-5-(трифторметил)бензоил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

(5S)-1-[3-Бром-4-(трифторметил)бензоил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

(5S)-1-(3-Бром-5-фтор-4-метилбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

(5S)-3,3-Дифтор-1-(4-фтор-3,5-диметилбензоил)-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

(5S)-1-(3-Хлор-5-фтор-4-метоксибензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

(5S)-1-(3,4-Дифтор-5-метилбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

(5S)-1-(3,5-Дибром-4-метилбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

(5S)-3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-(3,4,5-трифторбензоил)пиперидина;

(5S)-3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-(3,4,5-трихлорбензоил)пиперидина;

(5S)-1-(3,5-Дихлор-4-фторбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

(5S)-1-(3-Хлор-4,5-дифторбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

(5S)-1-(3-Бром-4,5-дифторбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

(2S)-4-(3-Циклопропилбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

(5S)-1-(3-Циклопропилбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

(2S)-4-(3-Циклопропил-4-фторбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

(5S)-1-(3-Циклопропил-4-фторбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

(2S)-4-(3-Циклопропил-4,5-дифторбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

(5S)-1-(4-Циклопропил-3-фторбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

(5S)-1-(4-Циклопропил-2,3-дифторбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

(2S)-4-(4-Циклопропил-3-фторбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

(2R)-4-(4-Циклопропил-3-фторбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

(2S)-4-(4-Циклопропил-2,3-дифторбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

(2R)-4-(4-Циклопропил-2,3-дифторбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

(5S)-1-(4-Бром-3-хлорбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

(2R)-4-(4-Бром-3-хлорбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

(2S)-4-(4-Бром-3-хлорбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

(2S)-4-(3-Хлор-4-циклопропилбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

(5S)-1-(3-Хлор-4-циклопропилбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

(2S)-4-(3-Фтор-5-метилбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

(2S)-4-(4-Фтор-3-метилбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

(3R)-1-[(3S)-3,4-Дигидро-2Н-1-бензопиран-3-карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

(3S)-1-[(3S)-3,4-Дигидро-2Н-1-бензопиран-3-карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

(3S)-1-[(3S)-3,4-Дигидро-2Н-1-бензопиран-3-карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

(2R)-4-[3-Бром-4-(трифторметил)бензоил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

(3R)-3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-[(нафтален-2-ил)карбонил]пиперидина;

1-[(4-Хлор-3-иодфенил)карбонил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3,3-Дифтор-1-[(4-фтор-3-иодфенил)карбонил]-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

(5S)-1-(1-Бензофуран-5-карбонил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

(5S)-3,3-Дифтор-1-(4-метокси-3-метилбензоил)-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

(2S)-4-(4-Метокси-3-метилбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

1-(6-Фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-3-карбонил)-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

4-[1-(4-Фторфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

1-{5-Метил-1-[4-(пропан-2-ил)фенил]-1Н-пиразол-3-карбонил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

4-{5-Метил-1-[4-(пропан-2-ил)фенил]-1Н-пиразол-3-карбонил}-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

1-[(6-Фторнафтален-2-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

6-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]хинолина;

1-[(2,2-Дифтор-2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(2,3-Дигидро-1-бензофуран-2-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(3,4-Дигидро-2Н-1-бензопиран-3-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(3,4-Дигидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(6-Фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

2-Метил-3-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

1-[(3-Иодфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(4-Иодфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

4-[(3,4-Дигидро-2Н-1-бензопиран-3-ил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин -7-ил}морфолина;

4-[(2,3-Дигидро-1-бензофуран-5-ил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

4-[(3,5-Дифторпиридин-2-ил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

1-[(2,3-Дигидро-1-бензофуран-5-ил)карбонил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил} пиперидина;

1-[(3,4-Дигидро-2Н-1-бензопиран-3-ил)карбонил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

4-(3,4-Дихлорбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

3,3-Дифтор-1-(7-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-3-карбонил)-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(3R)-3,4-Дигидро-2Н-1-бензопиран-3-карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(3S)-3,4-Дигидро-2Н-1-бензопиран-3-карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

(2S)-4-[3-Бром-4-(трифторметил)бензоил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

(2S)-4-(3-Бром-4,5-дифторбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

(2S)-2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-4-(3,4,5-трихлорбензоил)морфолина;

(2S)-4-(3,5-Дихлор-4-фторбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

(2S)-4-(1-Бензофуран-5-карбонил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

(2S}-4-(2,2-Дифтор-2Н-1,3-бензодиоксол-5-карбонил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

(2S)-4-(1-Метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

(2S)-4-[(3R)-3,4-Дигидро-2Н-1-бензопиран-3-карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

(2S)-4-[(3S)-3,4-Дигидро-2Н-1-бензопиран-3-карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

1-[(2S)-2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-(2,3-Дигидро-1-бензофуран-6-карбонил)-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(2R)-2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

4-[1-(2-Фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

4-[1-(2-Хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

4-[1-(3-Бромфенил)-1Н-пиразол-3-карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

4-[1-(4-Хлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

4-[1-(3-Фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

4-Метил-2-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридина;

2-Метокси-5-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридина;

3-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридина;

2-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]-1,6-нафтиридин;

3-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]изохинолина;

3-Метил-4-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридина;

2-Метил-6-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридина;

4-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридина;

3-Метил-5-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридина;

1-({Имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}карбонил)-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

2-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридина;

7-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]хинолина;

7-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]изохинолина;

3-Метил-2-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридина;

1-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]изохинолина;

2-Метил-3-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридина;

3-Хлор-5-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридина;

2-Метокси-4-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридина;

3-Фтор-5-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридина;

3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-({2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}карбонил)пиперидина;

3-Хлор-4-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридина;

2-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]хинолина;

6-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]изохинолина;

1-({Имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил}карбонил)-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(1-Метил-1Н-пиррол-2-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(2-Метокси-5-метилфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(1,3-Диметил-1Н-пиразол-5-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(2-Фтор-3-метилфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-[(нафтален-1-ил)карбонил]пиперидина;

1-[(3-Хлорфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(2-Фтор-4-метоксифенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил} пиперидина;

1-[(2-Метокси-4-метилфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил} пиперидина;

1-[(3-Фтор-5-метоксифенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(2-Фтор-4-метилфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

2-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]хиноксалина;

1-Метил-3-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]-1Н-индола;

6-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]-1,3-бензотиазола;

1-[(3-Метокси-2-метилфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(1-Бензофуран-5-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-[(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)карбонил]пиперидина;

1-[(3-Циклопропил-1,2-оксазол-5-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(2-Хлорфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-[(2-фенилфенил)карбонил]пиперидина;

1-[(2,3-Дифторфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(5-Циклопропил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(1-Метил-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(1,5-Диметил-1Н-пиразол-3-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(2,5-Дифторфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(5-Циклопропил-1,2-оксазол-3-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-{[1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]карбонил}пиперидина;

1-[(2,4-дихлорфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-{[1-Метил-3-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]карбонил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(2,5-Дихлорфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-[(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидина;

1-[(4-Хлор-2-фторфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(5-Фтор-2-метилфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(3,4-Диметоксифенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(1-Этил-1Н-пиразол-5-ил)карбонил]-3-(5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(4-Хлорфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(1-Метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(1-Метоксинафтален-2-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(6-Метоксинафтален-2-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(2Н-1,3-Бензодиоксол-5-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил} пиперидина;

1-[(3-Метоксинафтален-2-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил} пиперидина;

3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-{[3-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидина;

1-[(2,3-Диметоксифенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(1-Бензотиофен-5-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(2,4-Диметилфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(2-Метоксифенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(2-Фтор-5-метоксифенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(1-Бензотиофен-2-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-{[4-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидина;

2-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]-1,3-бензотиазола;

1-[(5-Фтор-2-метоксифенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-[(3-фенилфенил)карбонил]пиперидина;

1-Метил-3-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]-1Н-индазола;

1-[(1-Бензофуран-2-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(3-Метоксифенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-Метил-2-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]-1Н-индола;

1-[(2,5-Диметилфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(4-Фтор-2-метоксифенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(3-Фтор-2-метоксифенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(3-Фтор-2-метилфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(1-Бензотиофен-3-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(3-Хлор-5-фторфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(2,6-Дифторфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(Диметил-1,3-тиазол-5-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(5-Хлор-2-фторфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(4-Фтор-3-метилфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

2-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]бензонитрила;

2-Метил-3-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]-2Н-индазола;

2-Метил-5-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридина;

1-Бензоил-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(4-Хлор-3-фторфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(4-Метокси-3-метилфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(2-Хлор-5-фторфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(3-Хлор-2-фторфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(4-Фтор-2-метилфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(2,4-Дифторфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(3,4-Дифторфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(2,3-Диметилфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(2-Хлор-3-метилфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-{[4-(Дифторметил)фенил]карбонил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

4-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]бензонитрила;

1-[(4-Метокси-2-метилфенил)карбонил]-3-(5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(2-Фтор-5-метилфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-[(4-фенилфенил)карбонил]пиперидина;

1-[(2,6-Диметилфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(2-Хлор-6-фторфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(2-Фтор-6-метоксифенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(2-Хлор-6-метилфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

2-(3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-индола;

1-(1-Бензофуран-5-карбонил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3,3-Дифтор-1-(4-метокси-2-метилбензоил)-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-карбонил)пиперидина;

3-(3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-карбонил)-1-метил-1H-индола;

1-(1-Бензотиофен-5-карбонил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-(3-Хлор-5-фторбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-(4-фенилбензоил)пиперидина;

3,3-Дифтор-1-(2-метокси-4-метилбензоил)-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3,3-Дифтор-1-{имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонил}-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

2-(3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-карбонил)хиноксалина;

3,3-Дифтор-1-{имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбонил}-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-(1-Бензотиофен-3-карбонил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3,3-Дифтор-1-(2-метокси-5-метилбензоил)-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[4-(Дифторметил)бензоил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-(3,4-Диметоксибензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-(5-Хлор-2-фторбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3,3-Дифтор-1-(4-фтор-3-метилбензоил)-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3,3-Дифтор-1-(4-метокси-3-метилбензоил)-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3,3-Дифтор-1-(3-метоксибензоил)-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-(2Н-1,3-Бензодиоксол-5-карбонил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбонил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5 -а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3,3-Дифтор-1-(3-метоксинафтален-2-карбонил)-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-[4-(пропан-2-ил)бензоил]пиперидина;

3,3-Дифтор-1-(2-фтор-5-метилбензоил)-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3,3-Дифтор-1-(3-фтор-5-метоксибензоил)-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-(2,3-Дигидро-1Н-инден-5-карбонил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3,3-Дифтор-1-(1-метоксинафтален-2-карбонил)-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3,3-Дифтор-1-(6-метоксинафтален-2-карбонил)-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3,3-Дифтор-1-(1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3,3-Дифтор-1-(6-фторнафтален-2-карбонил)-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

2-(3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-карбонил)-1,3-бензотиазола;

1-(2,2-Дифтор-2Н-1,3-бензодиоксол-5-карбонил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-[3-(пропан-2-ил)бензоил]пиперидина;

3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-(1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил)пиперидина;

1-Метил-2-(2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин-4-карбонил)-1Н-индола;

4-(1-Бензофуран-5-карбонил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

4-(1-Бензотиофен-5-карбонил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

4-(3-Хлор-5-фторбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

4-(2-Метокси-4-метилбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

4-{Имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонил}-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

4-(1-Бензофуран-2-карбонил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

2-(2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин-4-карбонил)хиноксалина;

4-(1-Бензотиофен-3-карбонил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

4-(2-Метокси-5-метилбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

4-[4-(Дифторметил)бензоил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

4-(3,4-Диметоксибензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

4-(5-Хлор-2-фторбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7ил}-морфолина;

4-(4-Фтор-3-метилбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

4-(4-Метокси-3-метилбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

4-(3-Метоксибензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

4-(2Н-1,3-Бензодиоксол-5-карбонил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

4-(2-Метоксипиридин-4-карбонил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

4-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбонил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

4-(3-Метоксинафтален-2-карбонил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-4-[4-(пропан-2-ил)бензоил]морфолина;

4-(2-Фтор-5-метилбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

4-(3-Фтор-5-метоксибензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

4-(1-Метоксинафтален-2-карбонил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

4-(6-Метоксинафтален-2-карбонил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

4-(1-Метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

4-(6-Фторнафтален-2-карбонил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

4-(2,2-Дифтор-2Н-1,3-бензодиоксол-5-карбонил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-4-[3-(пропан-2-ил)бензоил]морфолина;

3,3-Дифтор-1-(6-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-карбонил)-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-(3,4-Дигидро-2Н-1-бензопиран-2-карбонил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

4-(3,4-Дигидро-2Н-1-бензопиран-2-карбонил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолина;

(3,5-Дибромфенил)(2-(5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)морфолино)метанон-d₄;

(3-Бром-4-фторфенил)(3,3-дифтор-5-(5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1 -ил)метанон-d₄;

и фармацевтически приемлемых солей указанных соединений.

19. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:

3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-(нафтален-2-илметил)пиперидина;

(3R)-3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-(нафтален-2-илметил)пиперидина;

(3S)-3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-(нафтален-2-илметил)пиперидина;

7-(1-(3-Бромбензил)пиперидин-3-ил)-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина;

7-(1-((4'-Хлор-3,5-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)пиперидин-3-ил)-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина;

7-(1-([1,1'-Бифенил]-4-илметил)пиперидин-3-ил)-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина;

1-{[4-(3-Хлорфенил)-2,6-дифторфенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-{[4-(2-Хлорфенил)-2,6-дифторфенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил} пиперидина;

1-{[4-(4-Хлорфенил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-{[4-(3-Хлорфенил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-{[4-(2-Хлорфенил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-{[4-(2-Хлор-4-фторфенил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-{[4-(4-Хлорфенил)-2-фторфенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-{[4-(3-Хлорфенил)-2-фторфенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-{[4-(2-Хлорфенил)-2-фторфенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

4-{3-Фтор-4-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]фенил}пиридина;

1-{[5-(2-Хлорфенил)-2-фторфенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-{[5-(2-Хлор-4-фторфенил)-2-фторфенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил }пиперидина;

3-{4-Фтор-3-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]фенил}пиридина;

4-{4-Фтор-3-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]фенил}пиридина;

1-{[3-(4-Хлорфенил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-{[3-(3-Хлорфенил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-{[3-(2-Хлорфенил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

4-{4-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]фенил}пиридина;

1-{[4-(2-Хлор-4-фторфенил)-2-фторфенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-{[5-(4-Хлорфенил)-2-фторфенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-{[5-(3-Хлорфенил)-2-фторфенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-{[3-(2-Хлор-4-фторфенил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3-{3-Фтор-4-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]фенил}пиридина;

7-(1-(2,6-Дифтор-4-(пиридин-3-ил)бензил)пиперидин-3-ил)-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина;

3-{3-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]фенил}пиридина;

4-{3-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]фенил}пиридина;

1-[(3,4-Диметоксифенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-(нафтален-1-илметил)пиперидина;

1-[(4-Хлор-2-метилфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

4-{4-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]фенил}морфолина;

1-{[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-{[3-(Фуран-2-ил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-Метил-3-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1Н-индола;

3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-{[4-(пиперидин-1-ил)фенил]метил}пиперидина;

3-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]пиридина;

2-{3-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]фенил}пиридина;

4-{2-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]фенил}морфолина;

3-Фтор-4-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]пиридина;

2,6-Диметил-3-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]пиридина;

4-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]пиридина;

2-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]пиридина;

1-[(2,4-Дихлорфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-{[4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил]метил}пиперидина;

1-(1-Бензотиофен-2-илметил)-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-[(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метил]пиперидина;

3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-{[4-(пирролидин-1-ил)фенил]метил}пиперидина;

1-[(2,5-Дихлорфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-{[2-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]метил}пиперидина;

1-[(4-Хлор-2-метоксифенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(3-Метокси-4-метилфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(2,4-Диметоксифенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-(2H-1,3-Бензодиоксол-4-илметил)-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(2,6-Дихлорфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-{[2-(1H-Имидазол-1-ил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(4-Хлорфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

2-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]хинолина;

1-[(2-Метоксифенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(4-Хлор-2,6-дифторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(2,5-Диметоксифенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(2-Хлор-6-метилфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(2-Хлорфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-[(4-метилфенил)метил]пиперидина;

3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-{[3-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]метил}пиперидина;

1-Бензил-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил} пиперидина;

1-[(3-Хлор-4-фторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]метил}пиперидина;

1-[(2-Фтор-3-метоксифенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(4-Фторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(4-Хлор-3-фторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-{[4-(пропан-2-ил)фенил]метил}пиперидина;

1-[(4-Метокси-2-метилфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(3-Хлор-4-метоксифенил)метил]-3-(5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

4-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1Н-индола;

1-[(3-Метоксифенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-[(2-метилфенил)метил]пиперидина;

N,N-Диметил-4-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]анилина;

1-[(3,4-Дифторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-{[2-Фтор-4-(трифторметил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(3,4-Диметилфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(4-Метоксифенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(3-Фтор-5-метилфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-{[2-Метокси-5-(пропан-2-ил)фенил]метил}-3-(5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-(2Н-1,3-Бензодиоксол-5-илметил)-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-[(2-фенилфенил)метил]пиперидина;

3-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1Н-индола;

1-{[4-(Дифторметокси)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-[(3-метилфенил)метил]пиперидина;

3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}пиперидина;

1-[(2-Фтор-4-метоксифенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-(1-Бензофуран-2-илметил)-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(2,5-Дифторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-{[4-(трифторметил)фенил]метил}пиперидина;

1-Метил-2-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1Н-1,3-бензодиазола;

5-Фтор-3-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1Н-индола;

3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-[(2-фенил-1,3-тиазол-5-ил)метил]пиперидина;

1-[(3-Хлор-4-метилфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(2-Фторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-(1-Бензофуран-3-илметил)-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(3-Хлор-2-фторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(3-Фторфенил)метил]-3-(5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(2,3-Диметилфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-(1-Бензотиофен-3-илметил)-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(4-Фтор-3-метоксифенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(4-Хлор-2-фторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-({3,6-Диметилимидазо[2,1-b][1,3]тиазол-5-ил}метил)-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

7-(1-((6-Метоксинафтален-2-ил)метил)пиперидин-3-ил)-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина;

1-[(2,2-Дифтор-2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-{[3,5-Диметил-1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил{пиперидина;

3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-{[1-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-пиррол-2-ил]метил}пиперидина;

2-Метил-6-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]пиридина;

1-{[4-(Фуран-2-ил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-{[3-(пропан-2-илокси)фенил]метил}пиперидина;

4-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]хинолина;

1-{[3-(Дифторметокси)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-{[4-(1Н-Имидазол-1-ил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

5-Хлор-2-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]пиридина;

3-Хлор-4-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]пиридина;

1-[(4-Бром-2-фторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

(3R)-1-[(4-Бромфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

(3S)-1-[(4-Бромфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

5-бром-2-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]пиридина;

5-Бром-4-метил-2-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]пиридина;

3-Бром-2-метил-6-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]пиридина;

5-Бром-2-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]пиримидина;

1-[(4-Бром-3-фторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

(3R)-1-[(4-Хлор-3-фторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

(3S)-1-[(4-Хлор-3-фторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-(2,3-Дигидро-1H-инден-5-илметил)-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(4-Бромфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(4-Бром-2,6-дифторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(5-Бром-2-фторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-Этил-6-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1Н-индола;

3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-{[4-(1,3-тиазол-2-ил)фенил]метил}пиперидина;

3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-{[4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]метил)пиперидина;

3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-{[4-(2-метилпропил)фенил]метил}пиперидина;

1-[(4-Бром-3-хлорфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(4-Циклопропилфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(4-Бром-2-хлорфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(4-трет-Бутилфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

7-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]изохинолина;

1-[(2,3-Дифтор-4-метилфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-{[4-(трифторметокси)фенил]метил} пиперидина;

3-(5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-{[2-(трифторметокси)фенил]метил)пиперидина;

1-{[2-Метокси-4-(трифторметил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

7-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]хинолина;

3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-{[4-(тиофен-2-ил)фенил]метил}пиперидина;

1-[(3-Фтор-4-метилфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(2-Хлор-4-фторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-{[2-Метил-4-(трифторметил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(4-Хлор-3-метилфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(3,4-Дихлорфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(4-Хлор-3-метоксифенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(3-Бром-4-хлорфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(3-Бром-4-метилфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(3-Бром-4-метоксифенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(3-Бром-4-фторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(4-Бром-3-метилфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(4-Иодфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

(3R)-1-[(4-Бром-3-фторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]бензонитрила;

2-Фтор-5-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]бензонитрила;

4-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]бензонитрила;

1-{[3-Фтор-4-(трифторметил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

(3S)-1-{[3-Фтор-4-(трифторметил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

2-Метил-5-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил} пиперидин-1 -ил)метил]бензонитрила;

1-{[3-Фтор-5-(трифторметил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(4-Хлор-3,5-дифторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

2-Фтор-4-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]бензонитрила;

(3R)-1-[(4-Хлор-3,5-дифторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(3,5-Дифторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

(3R)-1-[(4-Бром-3,5-дифторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-[(3,4,5-трифторфенил)метил]пиперидина;

1-{[3-Фтор-4-(трифторметокси)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-{[3-Фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

(3S)-1-{[3,5-Дифтор-4-(трифторметил)фенил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил} пиперидина;

(3)-3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-[(3,4,5-трифторфенил)метил]пиперидина;

3-Фтор-5-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]пиридина;

1-[(2-Бром-1,3-тиазол-5-ил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(2-Метил-1,3-тиазол-5-ил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-{[2-(4-Фторфенил)-1,3-тиазол-5-ил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-{[2-(3-Фторфенил)-1,3-тиазол-5-ил]метил}-3-(5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-{[2-(3-Метоксифенил)-1,3-тиазол-5-ил]метил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

4-{5-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1,3-тиазол-2-ил}морфолина;

1-[(2-Бром-1,3-тиазол-4-ил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(2-Бром-1,3-тиазол-5-ил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

N,N-Диметил-5-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1,3-тиазол-2-амина;

3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-{[2-(пирролидин-1-ил)-1,3-тиазол-5-ил]метил}пиперидина;

1-[(3-Бром-1,2-оксазол-5-ил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(3-Бром-4,5-дифторфенил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

1-[(5-Бром-4-метил-1,3-тиазол-2-ил)метил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

N,N,4-триметил-5-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1,3-тиазол-2-амина;

и фармацевтически приемлемых солей указанных соединений.

20. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, расстройства или медицинского состояния, опосредуемого активностью фосфодиэстеразы 2 (PDE2), содержащая фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и эффективное количество соединения формулы (I):

, или его фармацевтически приемлемой соли, где

X представляет собой -СН₂- или -О-;

Y представляет собой -CH₂- или -CF₂-;

Z представляет собой -CH₂- или -С(=O)-;

R¹ представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из:

(а) фенила, незамещенного или замещенного одним, двумя, или тремя членами R^a; где каждый R^a независимо выбран из группы, состоящей из: -галогена, -C_1-6алкила, -C_1-6галогеналкила, -C_1-6алкокси, -C_1-6галогеналкокси, -CN, -N(C_1-6алкил)₂, -SF₅, -С_3-6циклоалкила, -пирролидина, -морфолина, -пиперидина, -пиразола, -фурана, -имидазола, -тиофена, -тиазола, -пиридина и -фенила, где фенил незамещен или замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью членами R^b;

где каждый R^b независимо выбран из группы, состоящей из: -Cl и -F; или

два соседних члена R^a объединены с образованием 6-членного ароматического кольца, или 5-6-членного насыщенного кольца, каждое из которых незамещено или замещено одним или более членами, независимо выбранными из -галогена, или -C_1-6алкокси;

(b) 5-6-членного моноциклического гетероароматического кольца, имеющего один или два гетероатома, независимо выбранные из N, S, О, или 8-10-членного бициклического гетероароматического кольца, имеющего один, два или три гетероатома, независимо выбранные из N, S, О, при этом каждое из которых незамещено или замещено одним, двумя, или тремя членами R^c; где каждый R^c независимо выбран из группы, состоящей из: -галогена, -C_1-6алкила, -С_1-4галогеналкила, -С_1-4алкокси, -N(C_1-6алкил)₂, -(С_1-С₆алкил)циклоалкила, -циклопропила, -морфолина, -пирролидина, -4-хлорфенокси и -фенила, незамещенного или замещенного посредством -галогена, -C_1-6алкила или -С_1-4алкокси; и

(с) 9-10-членного частично ненасыщенного гетероциклоалкильного кольца, имеющего один или два гетероатома, выбранные из О, при этом указанное кольцо является незамещенным или замещенным одним или более -F или -ОСН₃;

R² представляет собой -C_1-6алкил.

21. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, расстройства или медицинского состояния, опосредуемого активностью фосфодиэстеразы 2 (PDE2), содержащая фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и эффективное количество по меньшей мере одного соединения по п. 18.

22. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, расстройства или медицинского состояния, опосредуемого активностью фосфодиэстеразы 2 (PDE2), содержащая фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и эффективное количество по меньшей мере одного соединения по п. 19.

23. Способ лечения неврологического расстройства, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п. 1, причем указанное неврологическое расстройство выбрано из группы, состоящей из расстройства центральной нервной системы (ЦНС), расстройства шизофренического спектра или психотического расстройства; депрессивного расстройства; и тревожного расстройства.

24. Способ по п. 23, где указанный способ относится к когнитивному дефициту, обусловленному неврологическим расстройством.

25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что указанное неврологическое расстройство представляет собой деменцию, обусловленную нейродегенеративным заболеванием, выбранным из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рассеянный склероз.

26. Соединение, выбранное из группы, включающей:

3-[(2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин-4-ил)карбонил]изохинолин;

3-[(2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин-4-ил)карбонил]хинолин;

6-[(2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин-4-ил)карбонил]хинолин;

6-[(2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин-4-ил)карбонил]изохинолин;

7-[(2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин-4-ил)карбонил]изохинолин;

7-[(2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин-4-ил)карбонил]хинолин;

1-[(4-Циклопропилфенил)карбонил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

4-[(4-Циклопропилфенил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин;

(2S)-4-(4-Циклопропилбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин;

(5S)-1-(4-Циклопропилбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

4-[3-Бром-5-(трифторметил)бензоил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин;

1-[3-Бром-5-(трифторметил)бензоил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

(5S)-1-[3-Бром-4-(трифторметил)бензоил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

(5S)-1-(3-Бром-5-фтор-4-метилбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

(5S)-3,3-Дифтор-1-(4-фтор-3,5-диметилбензоил)-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

(5S)-1-(3-Хлор-5-фтор-4-метоксибензоил)-3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

(5S)-1-(3,4-Дифтор-5-метилбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

(5S)-1-(3,5-Дибром-4-метилбензоил)-3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

(5S)-3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-(3,4,5-трифторбензоил)пиперидин;

(5S)-3,3-Дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-(3,4,5-трихлорбензоил)пиперидин;

(5S)-1-(3,5-Дихлор-4-фторбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

(5S)-1-(3-Хлор-4,5-дифторбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

(5S)-1-(3-Бром-4,5-дифторбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

(2S)-4-(3-Циклопропилбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин;

(5S)-1-(3-Циклопропилбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

и их фармацевтически приемлемые соли.

27. Соединение, выбранное из группы, включающей:

(2S)-4-(3-Циклопропил-4-фторбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин;

(5S)-1-(3-Циклопропил-4-фторбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

(2S)-4-(3-Циклопропил-4,5-дифторбензоил)-2-(5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин;

(5S)-1-(4-Циклопропил-3-фторбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

(5S)-1-(4-Циклопропил-2,3-дифторбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

(2S)-4-(4-Циклопропил-3-фторбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин;

(2R)-4-(4-Циклопропил-3-фторбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]гриазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин;

(2S)-4-(4-Циклопропил-2,3-дифторбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримиди н-7-ил}морфолин;

(2R)-4-(4-Циклопропил-2,3-дифторбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин;

(5S)-1-(4-Бром-3-хлорбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

(2R)-4-(4-Бром-3-хлорбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин;

(2S)-4-(4-Бром-3-хлорбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин;

(2S)-4-(3-Хлор-4-циклопропилбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин;

(5S)-1-(3-Хлор-4-циклопропилбензоил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидина;

(2S)-4-(3-Фтор-5-метилбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин;

(2S)-4-(4-Фтор-3-метилбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин;

(3R)-1-[(3S)-3,4-Дигидро-2Н-1-бензопиран-3-карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

(3S)-1-[(3S)-3,4-Дигидро-2Н-1-бензопиран-3-карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

(3S)-1-[(3R)-3,4-Дигидро-2Н-1-бензопиран-3-карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

(2R)-4-[3-Бром-4-(трифторметил)бензоил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин;

(3R)-3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-[(нафтален-2-ил)карбонил]пиперидин;

1-[(4-Хлор-3-иодфенил)карбонил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

3,3-Дифтор-1-[(4-фтор-3-иодфенил)карбонил]-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

(5S)-1-(1-Бензофуран-5-карбонил)-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

(5S)-3,3-Дифтор-1-(4-метокси-3-метилбензоил)-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин

и их фармацевтически приемлемые соли.

28. Соединение, выбранное из группы, включающей:

(2S)-4-(4-Метокси-3-метилбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин;

1-(6-Фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-3-карбонил)-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

4-[1-(4-Фторфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин;

1-{5-Метил-1-[4-(пропан-2-ил)фенил]-1Н-пиразол-3-карбонил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

4-{5-Метил-1-[4-(пропан-2-ил)фенил]-1Н-пиразол-3-карбонил}-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин;

1-[(6-Фторнафтален-2-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

6-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]хинолин;

1-[(2,2-Дифтор-2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

1-[(2,3-Дигидро-1-бензофуран-2-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

1-[(3,4-Дигидро-2Н-1-бензопиран-3-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

1-[(3,4-Дигидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

1-[(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

1-[(6-Фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

2-Метил-3-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

1-[(3-Иодфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

1-[(4-Иодфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

4-[(3,4-Дигидро-2Н-1-бензопиран-3-ил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин;

4-[(2,3-Дигидро-1-бензофуран-5-ил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин;

4-[(3,5-Дифторпиридин-2-ил)карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин;

1-[(2,3-Дигидро-1-бензофуран-5-ил)карбонил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

1-[(3,4-Дигидро-2Н-1-бензопиран-3-ил)карбонил]-3,3-дифтор-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

4-(3,4-Дихлорбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин;

3,3-Дифтор-1-(7-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-3-карбонил)-5-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

1-[(3R)-3,4-Дигидро-2Н-1-бензопиран-3-карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

1-[(3S)-3,4-Дигидро-2Н-1-бензопиран-3-карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

и их фармацевтически приемлемые соли.

29. Соединение, выбранное из группы, включающей:

(2S)-4-[3-Бром-4-(трифторметил)бензоил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин;

(2S)-4-(3-Бром-4,5-дифторбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин;

(2S)-2-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-4-(3,4,5-трихлорбензоил)морфолин;

(2S)-4-(3,5-Дихлор-4-фторбензоил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин;

(2S)-4-(1-Бензофуран-5-карбонил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин;

(2S)-4-(2,2-Дифтор-2Н-1,3-бензодиоксол-5-карбонил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин;

(2S)-4-(1-Метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин;

(2S)-4-[(3R)-3,4-Дигидро-2Н-1-бензопиран-3-карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин;

(2S)-4-[(3S)-3,4-Дигидро-2Н-1-бензопиран-3-карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин;

1-[(2S)-2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

1-(2,3-Дигидро-1-бензофуран-6-карбонил)-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

1-[(2R)-2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

4-[1-(2-Фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин;

4-[1-(2-Хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин;

4-[1-(3-Бромфенил)-1Н-пиразол-3-карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин;

4-[1-(4-Хлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-3-карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин;

4-[1-(3-Фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбонил]-2-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}морфолин;

4-Метил-2-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридин;

2-Метокси-5-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридин;

3-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридин;

2-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]-1,6-нафтиридин;

3-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]изохинолин;

3-Метил-4-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридин;

2-Метил-6-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридин;

4-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридин;

и их фармацевтически приемлемые соли.

30. Соединение, выбранное из группы, включающей:

3-Метил-5-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридин;

1-({Имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}карбонил)-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

2-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридин;

7-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]хинолин;

7-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]изохинолин;

3-Метил-2-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридин;

1-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]изохинолин;

2-Метил-3-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридин;

3-Хлор-5-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридин;

2-Метокси-4-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридин;

3-Фтор-5-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридин;

3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-({2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}карбонил)пиперидин;

3-Хлор-4-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]пиридин;

2-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]хинолин;

6-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]изохинолин;

1-({Имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил}карбонил)-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

1-[(1-Метил-1Н-пиррол-2-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

1-[(2-Метокси-5-метилфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

1-[(1,3-Диметил-1H-пиразол-5-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

1-[(2-Фтор-3-метилфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-[(нафтален-1-ил)карбонил]пиперидин;

1-[(3-Хлорфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

1-[(2-Фтор-4-метоксифенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

1-[(2-Метокси-4-метилфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил} пиперидин;

1-[(3-Фтор-5-метоксифенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

и их фармацевтически приемлемые соли.

31. Соединение, выбранное из группы, включающей:

1-[(2-Фтор-4-метилфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

2-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]хиноксалин;

1-Метил-3-[(3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]-1Н-индол;

6-[(3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-ил)карбонил]-1,3-бензотиазол;

1-[(3-Метокси-2-метилфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

1-[(1-Бензофуран-5-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-[(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)карбонил]пиперидин;

1-[(3-Циклопропил-1,2-оксазол-5-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

1-[(2-Хлорфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-[(2-фенилфенил)карбонил]пиперидин;

1-[(2,3-Дифторфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

1-[(5-Циклопропил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

1-[(1-Метил-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

1-[(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

1-[(1,5-Диметил-1Н-пиразол-3-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

1-[(2,5-Дифторфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

1-[(5-Циклопропил-1,2-оксазол-3-ил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-{[1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил] карбонил}пиперидин;

1-[(2,4-дихлорфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

1-{[1-Метил-3-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]карбонил}-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

1-[(2,5-Дихлорфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

3-{5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-1-[(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидин;

1-[(4-Хлор-2-фторфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

1-[(5-Фтор-2-метилфенил)карбонил]-3-{5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}пиперидин;

и их фармацевтически приемлемые соли.