Рассматриваемая заявка заявляет приоритет относительно предварительной заявки США № 61/254917, поданной 26 октября 2009 г., и предварительной заявки США № 61/328480, поданной 27 апреля 2010 г., полное содержание каждой из которых включено в данное описание посредством ссылки.
1. ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
В заявке предложены способы, которые в основном относятся к области химического синтеза и очистки, и, более конкретно, к способам синтеза и/или очистки некоторых гетероарильных соединений.
2. ИЗВЕСТНЫЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Связь между анормальным фосфорилированием белков и причиной или следствием заболеваний была известна в течение более 20 лет. Соответственно, протеинкиназы стали очень важной группой исследуемых лекарственных средств. См. Cohen, Nature, 1:309-315 (2002). Различные ингибиторы протеинкиназ были использованы в клиниках при лечении широкого круга заболеваний, таких как рак и хронические воспалительные заболевания, включая диабет и удар. См. Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001).
Выяснение сложности каскадов реакций протеинкиназ и сложности взаимоотношений и взаимодействий среди и между различными протеинкиназами и каскадами реакций киназ выдвигает на первый план важность создания фармакологических агентов, способных действовать в качестве модуляторов, регуляторов или ингибиторов протеинкиназ, которые обладают положительной активностью в отношении многочисленных киназ или многочисленных каскадов реакций киназ. Соответственно, остается необходимость в новых модуляторах киназ.
Белок, именуемый mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих), который также именуют FRAP, RAFTI или RAPT1, представляет собой 2549-аминокислотную Ser/Thr протеинкиназу, которая, как было показано, является одним из наиболее важных белков в каскаде реакций mTOR/PI3K/Akt, которая регулирует рост и пролиферацию клеток. Georgakis and Younes Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1): 131-140 (2006). mTOR существует в двух комплексах, mTORC1 и mTORC2. mTORC1 восприимчив к аналогам рапамицина (таким как темсиролимус или эверолимус), а mTORC2 в значительной степени невосприимчив к рапамицину. Некоторые ингибиторы mTOR были оценены в клинических испытаниях (или находятся в процессе испытаний) в отношении лечения рака. Темиролимус был испытан для использования для пациентов с почечно-клеточной карциномой в 2007 г., и эверолимус был испытан в 2009 г. для пациентов с почечно-клеточной карциномой, у которых наблюдался прогресс в отношении ингибиторов сосудистых эндотелиальных рецепторов факторов роста. Кроме того, сиролимус был испытан в 1999 г. для профилактики отторжения почечных трансплантатов. Интересный, но ограниченный клинический успех указанных mTORC1 соединений демонстрирует полезность ингибиторов mTOR при лечении рака и при отторжении трансплантатов, и повышенный потенциал для соединений как с mTORC1, так и mTORC2 ингибиторной активностью.
Цитирование или идентификацию любой из ссылок в разделе 2 рассматриваемого описания не следует истолковывать как допущение того, что указанная ссылка представляет собой прототип настоящей заявки.
3. СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В описании предложены способы получения соединений следующей формулы (I):
и их фармацевтически приемлемых солей, таутомеров и стереоизомеров, где R1-R4 имеют указанные в описании значения.
Далее в изобретении предложены способы получения соединений следующей формулы (II):
и их фармацевтически приемлемых солей, таутомеров и стереоизомеров, где R1, R2 и R3 имеют указанные в описании значения.
Далее в изобретении предложены химические промежуточные соединения, которые можно использовать в предложенных в описании способах.
Соединения формул (I) и (II), или их фармацевтически приемлемые соли, таутомеры и стереоизомеры (каждое из которых в описании именуют как "гетероарильные соединения"), можно использовать для лечения или профилактики рака, воспалительных состояний, иммунологических состояний, нейродегенеративного диабета, диабета, ожирения, нейрологических нарушений, возрастных заболеваний, и сердечно-сосудистых состояний, и состояний, которые можно лечить или предотвратить путем ингибирования каскада реакций киназ, например, каскада реакций mTOR/PI3K/Akt.
Представленные варианты можно понять более полно со ссылками на подробное описание и примеры, которые должны представлять собой примеры нелимитирующих вариантов.
4. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНОГО ВАРИАНТА ИЗОБРЕТЕНИЯ
4.1 ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Термин "алкильная" группа представляет собой частично насыщенный или ненасыщенный нециклический углеводород с неразветвленной или разветвленной цепочкой, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, обычно от 1 до 8 атомов углерода, или в некоторых вариантах от 1 до 6, от 1 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода. Представительные алкильные группы включают -метил, -этил, -н-пропил, -н-бутил, -н-пентил и -н-гексил; тогда как насыщенные разветвленные алкилы включают -изопропил, -втор-бутил, -изобутил, -трет-бутил, -изопентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил и т.п. Примеры ненасыщенных алкильных групп, наряду с другими, включают, но ими не ограничиваются, винил, аллил, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, - C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, -C≡CH, -C≡C(CH3), -C≡C(CH2CH3), -CH2C≡CH, -CH2C≡C(CH3) и -CH2C≡C(CH7CH3). Если указанные в описании алкильные группы называют "замещенными", они могут быть замещены любым заместителем или заместителями, которые указаны в раскрытых в описании примерах соединений и вариантов, такими как галоген (хлор, иод, бром или фтор); алкил; гидроксил; алкокси; алкоксиалкил; амино; алкиламино; карбокси; нитро; циано; тиол; тиоэфир; имин; имид; амидин; гуанидин; енамин; аминокарбонил; ациламино; фосфонато; фосфин; тиокарбонил; сульфонил; сульфон; сульфонамид; кетон; альдегид; сложный эфир; мочевина; уретан; оксим; гидроксиламин; алкоксиамин; аралкоксиамин; N-оксид; гидразин; гидразид; гидразон; азид; изоцианат; изотиоцианат; цианат; тиоцианат; кислород (=О); B(OH)2, или О(алкил)аминокарбонил. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной.
Термин "циклоалкильная" группа представляет собой насыщенную, частично насыщенную или ненасыщенную циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, содержащую одно циклическое кольцо или несколько конденсированных или мостиковых колец, которые могут быть необязательно замещены от 1 до 3 алкильными группами. В некоторых вариантах циклоалкильная группа содержит от 3 до 8 кольцевых членов, тогда как в других вариантах число кольцевых атомов углерода может быть от 3 до 5, от 3 до 6 или от 3 до 7. Такие циклоалкильные группы включают, в качестве примеров, отдельные кольцевые структуры, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, 1-метилциклопропил, 2-метилциклопентил, 2-метилциклооктил и т.п., или поликонденсированные или мостиковые кольцевые структуры, такие как адамантил и т.п. Примеры ненасыщенных циклоалкильных групп включают, наряду с другими, циклогексенил, циклопентенил, циклогексадиенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил. Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Такие замещенные циклоалкильные группы включают, в качестве примера, циклогексанон и т.п.
Термин "арильная" группа представляет собой ароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, содержащую одно кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных колец (например, нафтил или антрил). В некоторых вариантах арильные группы содержат 6-14 атомов углерода, и в других вариантах от 6 до 12, или даже от 6 до 10 атомов углерода в кольцевой части указанных групп. Конкретные арилы включают фенил, бифенил, нафтил и т.п. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной. Выражение "арильные группы" также включает группы, содержащие конденсированные кольца, такие как конденсированные ароматически-алифатические кольцевые системы (например, инданил, тетрагидронафтил и т.п.).
Термин "гетероарильная" группа представляет собой арильную кольцевую систему, содержащую от одного до четырех гетероатомов как кольцевых атомов в гетероароматической кольцевой системе, в которой остальные атомы являются атомами углерода. В некоторых вариантах гетероарильные группы содержат от 5 до 6 кольцевых атомов, и в других вариантах от 6 до 9, или даже от 6 до 10 атомов в кольцевых частях групп. Подходящие гетероатомы включают кислород, серу и азот. В некоторых вариантах гетероарильная кольцевая система является моноциклической или бициклической. Нелимитирующие примеры включают, но ими не ограничиваются, такие группы как пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиролил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тиофенил, бензотиофенил, фуранил, бензофуранил (например, изобензофуран-1,3-диимин), индолил, азаиндолил (например, пирролопиридил или 1H- пирроло[2,3-b]пиридил), индазолил, бензимидазолил (например, 1H-бензо[d]имидазолил), имидазопиридил (например, азабензимидазолил, 3H-имидазо[4,5-b]пиридил или 1H-имидазо[4,5-b]пиридил), пиразолопиридил, триазолопиридил, бензотриазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, изоксазолопиридил, тианафталинил, пуринил, ксантинил, аденинил, гуанинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, хиноксалинил и хиназолинил.
Термин "гетероциклил" представляет собой ароматический (именуемый также как гетероарил) или неароматический циклоалкил, в котором от одного до четырех кольцевых атомов углерода независимо заменены гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из O, S и N. В некоторых вариантах гетероциклильные группы включают от 3 до 10 кольцевых членов, тогда как другие такие группы содержат от 3 до 5, от 3 до 6 или от 3 до 8 кольцевых членов. Гетероциклилы могут быть также связаны с другими группами по любому из кольцевых атомов (т.е. по любому атому углерода или гетероатому гетероциклического кольца). Гетероциклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Гетероциклильные группы включают ненасыщенные, частично насыщенные и насыщенные кольцевые системы, такие как, например, имидазолильные, имидазолинильные и имидазолидинильные группы. Выражение гетероциклил включает типы конденсированных колец, включая такие типы, которые содержат конденсированные ароматические и неароматические группы, такие как, например, бензотриазолил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил и бензо[1,3]диоксолил. Указанное выражение включает также мостиковые полициклические кольцевые системы, содержащие гетероатом, такие как, но ими не ограничиваясь, хинуклидил. Представительные примеры гетероциклильных групп включают, но ими не ограничиваются, азиридинил, азетидинил, пирролидил, имидазолидинил, пиразолидинил, тиазолидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидрофуранил, диоксолил, фуранил, тиофенил, пирролил, пирролинил, имидазолил, имидазолинил, пиразолил, пиразолинил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиазолинил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидропиранил (например, тетрагидро-2H-пиранил), тетрагидротиопиранил, оксатиан, диоксил, дитианил, пиранил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, дигидропиридил, дигидродитиинил, дигидродитионил, гомопиперазинил, хинуклидил, индолил, индолинил, изоиндолил, азаиндолил (пирролопиридил), индазолил, индолизинил, бензотриазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензтиазолил, бензоксадиазолил, бензоксазинил, бензодитиинил, бензоксатиинил, бензотиазинил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензо[1,3]диоксолил, пиразолопиридил, имидазопиридил (азабензимидазолил; например, 1H-имидазо[4,5-b]пиридил, или 1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-онил), триазолопиридил, изоксазолопиридил, пуринил, ксантинил, аденинил, гуанинил, хинолинил, изохинолинил, хинолизинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил, птеридинил, тианафталинил, дигидробензотиазинил, дигидробензофуранил, дигидроиндолил, дигидробензодиоксинил, тетрагидроиндолил, тетрагидроиндазолил, тетрагидробензимидазолил, тетрагидробензотриазолил, тетрагидропирролопиридил, тетрагидропиразолопиридил, тетрагидроимидазопиридил, тетрагидротриазолопиридил и тетрагидрохинолинил.
Представительные замещенные гетероциклильные группы могут быть монозамещенными или могут быть замещены более одного раза, такими как, но ими не ограничиваясь, пиридильные или морфолинильные группы, которые имеют 2, 3, 4, 5 или 6 заместителей, или могут быть дизамещены различными заместителями, такими как перечислены далее.
Термин "циклоалкилалкильная" группа представляет собой радикал формулы: -алкил-циклоалкил, где алкил и циклоалкил имеют указанные ранее значения. Замещенные циклоалкилалкильные группы могут быть замещены по алкильной, циклоалкильной или и по алкильной, и по циклоалкильной частям группы. Представительные циклоалкилалкильные группы включают, но ими не ограничиваются, циклопентилметил, циклопентилэтил, циклогексилметил, циклогексилэтил и циклогексилпропил. Представительные замещенные циклоалкилалкильные группы могут быть монозамещенными или могут быть замещены более чем одним заместителем.
Термин "аралкильная" группа представляет собой радикал формулы: -алкил-арил, где алкил и арил имеют указанные ранее значения. Замещенные аралкильные группы могут быть замещены по алкильной, арильной, или и по алкильной, и по арильной частям группы. Представительные аралкильные группы включают, но ими не ограничиваются, бензильную и фенетильную группы и конденсированные (циклоалкиларил)алкильные группы, такие как 4-этилинданил.
Термин "гетероциклилалкильная" группа представляет собой радикал формулы: -алкил-гетероциклил, где алкил и гетероциклил имеют указанные ранее значения. Замещенные гетероциклилалкильные группы могут быть замещены по алкильной, гетероциклильной, или и по алкильной, и по гетероциклильной частям группы. Представительные гетероциклилалкильные группы включают, но ими не ограничиваются, 4-этилморфолинил, 4-пропилморфолинил, фуран-2-илметил, фуран-3-илметил, пиридин-3-илметил, (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил, (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил, тетрагидрофуран-2-илметил, тетрагидрофуран-2-илэтил и индол-2-илпропил.
Термин "галоген" представляет собой фтор, хлор, бром или иод.
Термин "гидроксиалкильная" группа представляет собой алкильную группу, как раскрыто выше, замещенную одной или более гидроксигруппами.
Термин "алкоксигруппа" представляет собой -O-(алкил), где алкил имеет указанные ранее значения.
Термин "алкоксиалкильная" группа представляет собой -(алкил)-O-(алкил), где алкил имеет указанные ранее значения.
Термин "аминогруппа" представляет собой радикал формулы: -NH2.
Термин "алкиламиногруппа" представляет собой радикал формулы: -NH-алкил или -N(алкил)2, где каждый алкил независимо имеет указанные ранее значения.
Термин "карбоксильная" группа представляет собой радикал формулы: -C(О)OH.
Термин "аминокарбонильная" группа представляет собой радикал формулы: -C(О)N(R№)2, -C(О)NH(R№) или -C(О)NH2, где каждый R№ независимо представляет собой замещенную или незамещенную алкильную, циклоалкильную, арильную, аралкильную, гетероциклильную или гетероциклильную группу, как определено в описании.
Термин "ациламиногруппа" представляет собой радикал формулы: -NHC(О)(R№) или -N(алкил)C(О)(R№), где каждый алкил и R№ независимо имеют указанные ранее значения.
Термин "алкилсульфониламиногруппа" представляет собой радикал формулы: -NHSO2(R№) или -N(алкил)SO2(R№), где каждый алкил и R№ имеют указанные ранее значения.
Термин группа "мочевины" представляет собой радикал формулы: -N(алкил)C(О)N(R№)2, -N(алкил)C(О)NH(R№), -N(алкил)C(О)NH2, -NHC(О)N(R№)2, -NHC(О)NH(R№), или -NH(CO)NHR№, где каждый алкил и R№ независимо имеет указанные ранее значения.
Если относительно раскрытых в описании групп, за исключением алкильной группы, говорят, что группы являются "замещенными", они могут быть замещены любым подходящим заместителем или заместителями. Иллюстративными примерами заместителей являются заместители, которые представлены в раскрытых в описании соединениях примеров и вариантов, также как галогены (хлор, иод, бром или фтор); алкил; гидроксил; алкокси; алкоксиалкил; амино; алкиламино; карбокси; нитро; циано; тиол; тиоэфир; имин; имид; амидин; гуанидин; енамин; аминокарбонил; ациламино; фосфонато; фосфин; тиокарбонил; сульфонил; сульфон; сульфонамид; кетон; альдегид; сложный эфир; мочевина; уретан; оксим; гидроксиламин; алкоксиамин; аралкоксиамин; N-оксид; гидразин; гидразид; гидразон; азид; изоцианат; изотиоцианат; цианат; тиоцианат; кислород (=О); B(OH)2, О(алкил)аминокарбонил; циклоалкил, который может быть моноциклическим или конденсированным, или неконденсированным полициклическим (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), или гетероциклил, который может быть моноциклическим или конденсированным, или неконденсированным полициклическим (например, пирролидил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил или тиазинил); моноциклический или конденсированный, или неконденсированный полициклический арил или гетероарил (например, фенил, нафтил, пирролил, индолил, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, акридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензотиофенил или бензофуранил); арилокси; аралкилокси; гетероциклилокси; и гетероциклилалкокси.
В том смысле, как использован в описании, термин "фармацевтически приемлемая соль (соли)" относится к соли, полученной с фармацевтически приемлемой нетоксичной кислотой или основанием, включая неорганические кислоты и основания и органические кислоты и основания. Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований гетероарильных соединений включают, но ими не ограничиваются, соли металлов, полученные с алюминием, кальцием, литием, магнием, калием, натрием и цинком, или органические соли, полученные с лизином, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамином, хлорпрокаином, холином, диэтаноламином, этилендиамином, меглумином (N-метилглюкамином) и прокаином. Подходящие нетоксичные кислоты включают, но ими не ограничиваются, неорганические и органические кислоты, такие как уксусная, альгиновая, антраниловая, бензолсульфоновая, бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, этенсульфоновая, муравьиная, фумаровая, фуранкарбоновая, галактуроновая, глюконовая, глюкуроновая, глутамовая, гликолевая, бромистоводородная, хлористоводородная, изэтионовая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая, муциновая, азотная, памоевая, пантотеновая, фенилуксусная, фосфорная, пропионовая, салициловая, стеариновая, янтарная, фульфаниловая, серная, винная кислота и п-толуолсульфоновая кислота. Специфические нетоксичные кислоты включают хлористоводородную, бромистоводородную, фосфорную, серную и метансульфоновую кислоты. Таким образом, примеры конкретных солей включают гидрохлорид и мезилат. Другие соли хорошо известны специалистам, см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) или Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995).
В том смысле, как использовано в описании, и если не указано иначе, термин "стереоизомер" или "стереоизомерно чистый" означает один стереоизомер гетероарильного соединения, который практически не содержит других стереоизомеров указанного соединения. Например, стереоизомерно чистое соединение, содержащее один хиральный центр, практически не будет содержать противоположного энантиомера соединения. Стереоизомерно чистое соединение, содержащее два хиральных центра, практически не будет содержать других диастереоизомеров соединения. Типичное стереоизомерно чистое соединение состоит более чем на около 80% масс. одного стереоизомера соединения и менее чем на около 20% масс. других стереоизомеров соединения, более чем на около 90% масс. одного стереоизомера соединения и менее чем на около 10% масс. других стереоизомеров соединения, более чем на около 95% масс. одного стереоизомера соединения и менее чем на около 5% масс. других стереоизомеров соединения, или более чем на около 97% масс. одного стереоизомера соединения и менее чем на около 3% масс. других стереоизомеров соединения. Гетероарильные соединения могут иметь хиральные центры и существовать в виде рацематов, индивидуальных энантиомеров или диастереоизомеров и их смесей. Все такие изомерные формы включены в раскрытые в описании варианты, включая их смеси. Использование стереоизомерно чистых форм таких гетероарильных соединений, также как использование смесей указанных форм, включено в раскрытые в описании варианты. Например, смеси, включающие равные или неравные количества энантиомеров конкретного гетероарильного соединения, можно использовать в раскрытых в описании способах и композициях. Указанные изомеры можно получить, используя асимметричный синтез, или разделить, используя стандартные методики, такие как хиральные колонки или хиральные разделяющие агенты. См., например, Jacques J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); и Wilen S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
Следует также отметить, что гетероарильные соединения могут включать E и Z изомеры, или их смеси, и цис- и транс-изомеры или их смеси. В некоторых вариантах гетероарильные соединения выделяют или как цис-, или как транс-изомеры. В других вариантах гетероарильные соединения представляют собой смесь цис- и транс-изомеров.
Термин "таутомеры" относится к изомерным формам соединения, которые находятся в равновесии друг с другом. Концентрации изомерных форм зависят от окружения, в котором находится соединение, и могут быть различны в зависимости от, например, того, находится ли соединение в твердом виде, или соединение находится в органическом или водном растворе. Например, в водном растворе пиразолы могут демонстрировать следующие изомерные формы, которые называют таутомерами друг друга:
Как могут легко понять специалисты, большое разнообразие функциональных групп и других структур может демонстрировать таутомеризм, и все таутомеры соединений формулы (I) и формулы (II) включены в объем настоящего изобретения.
Следует также отметить, что гетероарильные соединения могут содержать части неприродных изотопов атомов по одному или более из атомов. Например, в соединения могут быть введены радиометки с радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (3H), йод-125 (125I), сера-35 (35S) или углерод-14 (14C), или соединения могут быть изотопно обогащены, например, дейтерием (2H), углеродом-13 (13C) или азотом-15 (15N). В том смысле, как здесь использован, термин "изотополог" обозначает изотопно обогащенное соединение. Термин "изотопно обогащенный" относится к атому, изотопный состав которого отличается от природного изотопного состава указанного атома. Термин "изотопно обогащенный" может также относиться к соединению, содержащему по меньшей мере один атом, изотопный состав которого отличается от природного изотопного состава указанного атома. Термин "изотопный состав" относится к количеству каждого изотопа, присутствующего для данного атома. Радиомеченные и изотопно обогащенные соединения можно использовать в качестве терапевтических агентов, например, терапевтических агентов при лечении раковых заболеваний и воспалений, исследовательских реагентов, например, реагентов в анализах связывания, и диагностических агентов, например, агентов для получения изображений in vivo. Все изотопные варианты гетероарильных соединений, как раскрыто в описании, независимо от того, являются ли они радиоактивными или нет, должны быть включены в объем представленных в описании вариантов. В некоторых вариантах предложены изотопологи гетероарильных соединений, например, изотопологами являются обогащенные дейтерием, углеродом-13 или азотом-15 гетероарильные соединения.
В том смысле, как он здесь использован, термин "лечение" означает облегчение, полностью или частично, заболевания или расстройства, или симптомов, связанных с указанным заболеванием или расстройством, или замедление или остановку дальнейшего развития или ухудшения заболевания или расстройства, или симптомов, связанных с указанным заболеванием или расстройством.
В том смысле, как он здесь использован, термин "профилактика" означает предотвращение наступления, рецидива или распространения заболевания или расстройства, или симптомов, связанных с заболеванием или расстройством, у пациента, подверженного риску развития указанного заболевания или расстройства.
Термин "эффективное количество" в связи с гетероарильными соединениями означает, в одном варианте, количество, способное облегчить, полностью или частично, симптомы, связанные с заболеванием или расстройством, или замедлить или остановить дальнейшее развитие или ухудшение указанных симптомов, или в другом варианте, количество, способное предотвратить или обеспечить профилактику указанного заболевания или расстройства у субъекта, подверженного риску развития заболеваний или расстройств, как раскрыто в описании, таких как рак, воспалительные состояния, иммунологические состояния, нейродегенеративное заболевание, диабет, ожирение, нейрологические нарушения, возрастные заболевания или сердечно-сосудистые состояния, и состояния, которые можно лечить или предотвратить путем ингибирования киназных путей, например, mTOR/PI3K/Akt путей. В одном варианте эффективное количество гетероарильного соединения представляет собой количество, которое ингибирует киназу в клетке, такой как, например, in vitro или in vivo. В одном варианте указанная киназа представляет собой mTOR, DNA-PK, PI3K или их комбинации. В некоторых вариантах эффективное количество гетероарильных соединений ингибирует киназу в клетке на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 99%, по сравнению с активностью указанной киназы в необработанной клетке. Эффективное количество гетероарильных соединений, например, в фармацевтической композиции, может быть на уровне, который обеспечит нужный эффект; например, от около 0,005 мг/кг массы тела субъекта до около 100 мг/кг массы тела пациента в единичной дозе как для перорального, так и для парентерального введения. Как должно быть очевидно специалистам, следует ожидать, что эффективное количество раскрытых здесь гетероарильных соединений может меняться в зависимости от подлежащих лечению показаний, например, эффективное количество гетероарильного соединения, по-видимому, будет отличаться для лечения пациентов с воспалительными заболеваниями, или подверженных риску воспалительных заболеваний, по сравнению с эффективным количеством соединения для лечения пациентов с другим заболеванием, или подверженных риску другого заболевания, например, рака или метаболического нарушения.
Термин "пациент" включает животных, включая, но ими не ограничиваясь, таких животных, как коровы, обезьяны, лошади, овцы, свиньи, куры, индюшки, перепелки, кошки, собаки, мыши, крысы, кролики и морские свинки, в одном варианте млекопитающих, в другом варианте людей.
Термин "рак" относится к любой из различных злокачественных неоплазм, характеризующихся пролиферацией клеток, которые могут вторгаться в окружающие ткани и метастазировать в новые участки организма. Как доброкачественные, так и злокачественные опухоли классифицируют в соответствии с типом ткани, в которой они обнаружены. Например, фибромы представляют собой неоплазмы фиброзной соединительной ткани, и мелономы представляют собой аномальный рост пигментных (меланиновых) клеток. Злокачественные опухоли, возникающие из эпителиальных тканей, например, тканей кожи, бронхов и желудка, называют карциномами. Злокачественность эпителиальных железистых тканей, таких, которые встречаются в молочных железах, простате и толстой кишке, известны как аденокарциномы. Злокачественный рост соединительных тканей, например, мышц, хрящей, лимфатических тканей и костей, называют саркомами. Лимфомы и лейкемии представляют собой злокачественные образования, возникающие в лейкоцитах. В процессе образования метастазов опухолевые клетки мигрируют в другие участки организма с установленной неоплазмой, в участки, расположенные вдали от сайта первоначального появления. Костные ткани являются одним из наиболее благоприятных участков метастазирования злокачественных опухолей и возникают примерно в 30% всех случаев раковых заболеваний. Известно, что среди других злокачественных опухолей раки легких, молочных желез, простаты и т.п. особенно часто дают метастазы в кости.
В контексте неоплазм, ингибирование рака, роста опухолей или роста опухолевых клеток, можно оценить, наряду с другими, по задержке появления первичных или вторичных опухолей, по замедлению развития первичных или вторичных опухолей, по уменьшению появления первичных или вторичных опухолей, по замедлению или уменьшению тяжести вторичных эффектов заболевания, по остановке роста опухоли и уменьшению опухолей. В крайнем случае, полное ингибирование называют в описании как профилактика или химиопрофилактика. В этом контексте термин "профилактика" включает или полное предотвращение наступления клинически диагностируемой неоплазии, или предотвращение наступления доклинически диагностируемой стадии неоплазии у подверженного риску индивидуума. Также указанное определение включает профилактику превращения в злокачественные клетки или остановку или обратное развитие презлокачественных клеток в злокачественные клетки. Это включает профилактическую обработку тех, кто подвержен риску развития неоплазии.
4.2 СИНТЕЗ ГЕТЕРОАРИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
В изобретении предложены способы получения соединений следующей формулы (I):
и их фармацевтически приемлемых солей, таутомеров и стереоизомеров, где:
R1 представляет собой замещенный или незамещенный С1-8 алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил;
R2 представляет собой H, замещенный или незамещенный С1-8 алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, замещенный или незамещенный аралкил или замещенный или незамещенный циклоалкилалкил;
R3 и R4, каждый независимо, представляет собой H, замещенный или незамещенный С1-8, алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный циклоалкилалкил, или R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклил;
или R2 и один из R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероциклил;
при условии, что указанное соединение не представляет собой соединения, перечисленные далее, а именно:
6-(4-гидроксифенил)-4-(3-метоксибензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
или
(R)-6-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он.
В описании предложены способы получения соединений формулы (I)
где указанный способ включает осуществление взаимодействия соединения формулы (III)
с R1-Y в растворителе в присутствии палладиевого катализатора, где указанное контактирование происходит в условиях, подходящих для получения соединения формулы (I), где R1, R2, R3 и R4 имеют указанные в описании значения, и
X представляет собой галоген, B(OR+)2 или Sn(R++)3;
Y представляет собой галоген, трифлат, B(OR+)2 или Sn(R++)3; где
a) если X представляет собой галоген (например, Br, Cl или I), тогда Y представляет собой B(OR+)2 или Sn(R++)3; или
b) если Y представляет собой галоген (например, Br, Cl, или I) или трифлат, тогда X представляет собой B(OR+)2 или Sn(R++)3;
где каждый R+ независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный C1-3 алкил, или каждый R+ вместе с атомом бора и атомами, к которым они присоединены, образуют циклический боронат; и R++ представляет собой С1-4 алкил.
Обычно растворитель представляет собой диметилформамид, изопропанол, диоксан, толуол, диметилацетамид, тетрагидрофуран, ацетонитрил, изопропилацетат, диметилсульфоксид, ацетон, метанол, метил-трет-бутиловый эфир или их комбинации, в присутствии или в отсутствие воды, и палладиевым катализатором является дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II)дихлорметан), палладий(dba)2/три-o-толилфосфин, дихлор[1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладий, дихлорбис(п-диметиламинофенилди-трет-бутилфосфин)палладий(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), или ацетат палладия(II)/4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен. В некоторых вариантах, если X или Y представляют собой галоген, указанным галогеном является Br. В некоторых вариантах, если X или Y представляют собой B(OR+)2, указанное контактирование происходит в присутствии основания, такого как карбонат натрия, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиперидин, пиридин, карбонат цезия, карбонат калия, фосфат калия или гидроксид натрия. В некоторых таких вариантах B(OR+)2 представляет собой B(OH)2 или B(-OC(CH3)2C(CH3)2О-). В других вариантах если X или Y представляет собой Sn(R++)3, осуществление контактирования необязательно происходит в присутствии основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия, диизопропилэтиламин, пиперидин, пиридин, карбонат цезия, карбонат калия, фосфат калия или гидроксид натрия. В некоторых таких вариантах R++ представляет собой метил или н-бутил.
Также предложены способы получения соединения формулы (III),
где способ включает осуществление контактирования соединения формулы (IV)
с R2-NH2 в растворителе, таком как ацетонитрил или тетрагидрофуран, в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, где указанное контактирование происходит в условиях, подходящих для получения соединения формулы (III), где R2 имеет указанные в описании значения, R3 и R4 представляют собой H, X представляет собой галоген, такой как Br, Hal представляет собой галоген, такой как Br, и Hal2 представляет собой Br или I.
Предложены также способы получения соединений формулы (III)
где указанный способ включает циклизацию соединения формулы (V)
в растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии палладиевого катализатора, такого как палладий(II)ацетат, лиганда, такого как 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен, и основания, такого как бикарбонат натрия, где указанная циклизация происходит в условиях, подходящих для получения соединения формулы (III), где R2 имеет указанные ранее значения, R3 и R4 имеют указанные в описании значения, X представляет собой галоген, такой как Br, и Hal представляет собой галоген, такой как Br.
В некоторых вариантах в описании представлены соли (включая фармацевтически приемлемые соли), сольваты и гидраты соединений формулы (III), формулы (IV) и формулы (V).
В некоторых вариантах соединений формулы (I) R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. В одном варианте R1 представляет собой фенил, пиридил, пиримидил, бензимидазолил, индолил, индазолил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридил, 1H-имидазо[4,5-b]пиридил, 1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-онил, 3H-имидазо[4,5-b]пиридил или пиразолил, каждый из которых необязательно замещен. В некоторых вариантах R1 представляет собой фенил, замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С1-8 алкила (например, метила), замещенного или незамещенного гетероциклила (например, замещенного или незамещенного триазолила или пиразолила), галогена (например, фтора), аминокарбонила, циано, гидроксиалкила (например, гидроксипропила) и гидрокси. В других вариантах R1 представляет собой пиридил, замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С1-8 алкила, замещенного или незамещенного гетероциклила (например, замещенного или незамещенного триазолила), галогена, аминокарбонила, циано, гидроксиалкила, -OR и -NR2, где каждый R независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный C1-4 алкил. В еще других вариантах R1 представляет собой 1H-пирроло[2,3-b]пиридил или бензимидазолил, каждый из которых необязательно замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С1-8 алкила, и -NR2, где каждый R независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный С1-4 алкил.
В некоторых вариантах соединений формулы (I) R1 представляет собой
где R в каждом случае независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный С1-4 алкил (например, метил); R' представляет собой независимо в каждом конкретном случае замещенный или незамещенный С1-4 алкил, галоген (например, фтор), циано, -OR или -NR2; m представляет собой 0-3; и n представляет собой 0-3. Специалистам должно быть понятно, что любой из заместителей R' может быть присоединен к любому подходящему атому любого из колец в конденсированных кольцевых системах. Специалистам должно быть также понятно, что соединяющая связь у R1 (обозначаемая волнистой линией, пересекающей линию связи) может быть присоединена к любому из атомов любого из колец в конденсированных кольцевых системах.
В некоторых вариантах формулы (I) R1 представляет собой
где R в каждом конкретном случае независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный С1-4 алкил; R' в каждом конкретном случае независимо представляет собой замещенный или незамещенный С1-4 алкил, галоген, циано, -OR или -NR2; m представляет собой 0-3; и n представляет собой 0-3.
В некоторых вариантах соединений формулы (I) R2 представляет собой H, замещенный или незамещенный С1-8 алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный С1-4 алкилгетероциклил, замещенный или незамещенный С1-4 алкиларил или замещенный или незамещенный С1-4 алкилциклоалкил. Например, R2 представляет собой H, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, циклопентил, циклогексил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, (С1-4 алкил)-фенил, (С1-4 алкил)-циклопропил, (С1-4 алкил)-циклобутил, (С1-4 алкил)-циклопентил, (С1-4 алкил)-циклогексил, (С1-4 алкил)-пирролидил, (С1-4 алкил)-пиперидил, (C1-4 алкил)-пиперазинил, (C1-4 алкил)-морфолинил, (C1-4 алкил)-тетрагидрофуранил или (C1-4 алкил)-тетрагидропиранил, каждый из которых необязательно замещен.
В других вариантах R2 представляет собой H, С1-4 алкил, (С1-4 алкил)(OR),
где R в каждом конкретном случае независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный С1-4 алкил (например, метил); R' в каждом конкретном случае независимо представляет собой H, -OR, циано или замещенный или незамещенный С1-4 алкил (например, метил); и p представляет собой 0-3.
В некоторых таких вариантах R2 представляет собой H, С1-4 алкил, (С1-4 алкил)(OR),
где R в каждом конкретном случае независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный C1-2 алкил; R' в каждом конкретном случае независимо представляет собой H, -OR, циано или замещенный или незамещенный C1-2 алкил; и p представляет собой 0-1.
В некоторых других вариантах соединений формулы (I) R2 и один из R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероциклил. Например, в некоторых вариантах соединение формулы (I) представляет собой
где R в каждом конкретном случае независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный С1-4 алкил; R" представляет собой H, OR или замещенный или незамещенный С1-4 алкил; и R1 принимает определенные в описании значения.
В некоторых вариантах соединений формулы (I) R3 и R4 оба представляют собой Н. В других вариантах один из R3 и R4 представляет собой H и другой отличается от Н. В еще других вариантах один из R3 и R4 представляет собой С1-4 алкил (например, метил) и другой представляет собой Н. В еще других вариантах оба R3 и R4 представляют собой С1-4 алкил (например, метил).
В некоторых таких вариантах, представленных выше, R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. Например, R1 представляет собой фенил, пиридил, пиримидил, бензимидазолил, индолил, индазолил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридил, 1H-имидазо[4,5-b]пиридил, 1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-онил, 3H-имидазо[4,5-b]пиридил или пиразолил, каждый из которых необязательно замещен. В некоторых вариантах R1 представляет собой фенил, замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С1-8 алкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, галогена, аминокарбонила, циано, гидроксиалкила и гидрокси. В других вариантах R1 представляет собой пиридил, замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из циано, замещенного или незамещенного С1-8 алкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, гидроксиалкила, галогена, аминокарбонила, -OR и -NR2, где каждый R независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный С1-4 алкил. В других вариантах R1 представляет собой 1H-пирроло[2,3-b]пиридил или бензимидазолил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C1-8 алкила и -NR2, где R независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный С1-4 алкил.
В некоторых вариантах соединения формулы (I) содержит группу R1, как представлено в описании далее, и группу R2, как представлено в описании далее.
В некоторых вариантах соединений формулы (I) соединение в концентрации 10 мкМ ингибирует mTOR, DNA-PK или PI3K или их комбинации по крайней мере на около 50%. Можно показать, что соединения формулы (I) являются ингибиторами вышеуказанных киназ в любой подходящей аналитической системе, такой как те, что раскрыты в представленных в описании примерах.
В некоторых вариантах соединений формулы (I) соединение представляет собой:
6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-((транс-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-((транс-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-(цис-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-((цис-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-(транс-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-((цис-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-изопропил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(цис-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-этил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(транс-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-изопропил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-этил-6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(3-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(3-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(3-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-(2-метоксиэтил)-6-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(3-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
5-(8-(2-метоксиэтил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилпиколинамид;
3-(6-оксо-8-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)бензамид;
3-(6-оксо-8-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)бензонитрил;
5-(8-(транс-4-метоксициклогексил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилпиколинамид;
6-(1H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(1H-индазол-6-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-((1R,3S)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-((1S,3R)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-((1R,3R)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-((1S,3S)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-этил-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(1H-индол-6-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(1H-индол-5-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-(((1R,3S)-3-метоксициклопентил)метил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-(((1S,3R)-3-метоксициклопентил)метил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(3-фтор-2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(3-фтор-2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
3,3-диметил-6-(4-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((1R,3S)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((1S,3R)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(((1S,3S)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(((1R,3R)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((1S,3S)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((1R,3R)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(((1R,3S)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(((1S,3R)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(3-фтор-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(3-фтор-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1'-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1'Н-спиро[циклопентан-1,2'-пиразино[2,3-b]пиразин]-3'(4'H)-он;
7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1'-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1'Н-спиро[циклобутан-1,2'-пиразино[2,3-b]пиразин]-3'(4'H)-он;
4-(циклопропилметил)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1'H-спиро[циклопентан-1,2'-пиразино[2,3-b]пиразин]-3'(4'H)-он;
7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1'H-спиро[циклобутан-1,2'-пиразино[2,3-b]пиразин]-3'(4'H)-он;
7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1'H-спиро[циклопропан-1,2'-пиразино[2,3-b]пиразин]-3'(4'H)-он;
(R)-6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
(S)-6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(1H-индазол-5-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-(6-оксо-8-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)бензамид;
4-(2-метоксиэтил)-3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-этил-3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
3,3-диметил-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
(R)-6-(6-(1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-метилпиридин-3-ил)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-метилпиридин-3-ил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
3,3-диметил-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилпиридин-3-ил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилпиридин-3-ил)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
(S)-6-(6-(1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,3-диметил-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-(цис-4-метоксициклогексил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-(транс-4-метоксициклогексил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-(2-метоксиэтил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
9-(6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-пиридил)-6,11,4a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
5-(8-(цис-4-метоксициклогексил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)-6-метилпиколинонитрил;
6-(6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)-3-(2-метоксиацетил)-6,11,4a-тригидропиперазино[1,2-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)-6,11,4a-тригидропиперазино[1,2-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)-3-(2-метоксиэтил)-6,11,4a-тригидропиперазино[1,2-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
4-(циклопентилметил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
9-(6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метил-3-пиридил)-6,11,4a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
4-(транс-4-гидроксициклогексил)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-(цис-4-гидроксициклогексил)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-(циклопентилметил)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-неопентил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-изобутил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
3-метил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(пиперидин-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
8-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)(3aS,2R)-2-метокси-5,10,3a-тригидропиразино[2,3-b]пирролидино[1,2-e]пиразин-4-он;
8-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)(2R,3aR)-2-метокси-5,10,3a-тригидропиразино[2,3-b]пирролидино[1,2-e]пиразин-4-он;
8-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)(2S,3aR)-2-метокси-5,10,3a-тригидропиразино[2,3-b]пирролидино[1,2-e]пиразин-4-он;
8-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)(2S,3aS)-2-метокси-5,10,3a-тригидропиразино[2,3-b]пирролидино[1,2-e]пиразин-4-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(3-метоксипропил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
(S)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
(R)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)-3-метил-6,11,4a-тригидропиперазино[1,2-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-6,11,4a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)-6,11,4a-тригидропиперидино[1,2-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(2-морфолиноэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-фенетил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-(циклогексилметил)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
(R)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(тетрагидрофуран-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
(S)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(тетрагидрофуран-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-фенил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
(S)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3-метил-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
9-[6-(1-гидроксиизопропил)-3-пиридил]-6,11,4a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(2-амино-7-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-4-(3-(трифторметил)бензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(3-(трифторметил)бензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)-6,11,4a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
6-(4-метил-2-(метиламино)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
8-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)-5,10,3a-тригидропиразино[2,3-b]пирролидино[1,2-e]пиразин-4-он;
6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-этил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(3-(трифторметил)бензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(4-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он или
6-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он.
Далее в изобретении предложены способы получения соединений следующей формулы (II):
и их фармацевтически приемлемых солей, таутомеров и стереоизомеров, где:
R1 представляет собой замещенный или незамещенный С1-8 алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил;
R2 представляет собой H, замещенный или незамещенный С1-8 алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, замещенный или незамещенный аралкил или замещенный или незамещенный циклоалкилалкил;
R3 представляет собой H или замещенный или незамещенный С1-8 алкил;
при условии, что соединение формулы (II) не представляет собой 7-(4-гидроксифенил)-1-(3-метоксибензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он, изображенный далее:
Также предложены способы получения соединений формулы (II)
где указанный способ включает осуществление контактирования соединения формулы (VI)
с R1-Y в растворителе в присутствии палладиевого катализатора, где указанное контактирование происходит в условиях, подходящих для получения соединения формулы (I), где R1, R2 и R3 имеют указанные в описании значения, и
a) если X представляет собой галоген (например, Br, Cl или I), тогда Y представляет собой B(OR+)2 или Sn(R++)3; или
b) если Y представляет собой галоген (например, Br, Cl или I) или трифлат, тогда X представляет собой B(OR+)2 или Sn(R++)3;
где каждый R+ независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный С1-3 алкил, или каждый R+ вместе с атомом бора и атомами, к которым они присоединены, образуют циклический боронат; и каждый R++ представляет собой С1-3 алкил.
Типичный растворитель представляет собой диметилформамид, изопропанол, диоксан, толуол, диметилацетамид, тетрагидрофуран, ацетонитрил, изопропилацетат, диметилсульфоксид, ацетон, метанол, метил-трет-бутиловый эфир или их комбинации, в присутствии или в отсутствие воды, и палладиевый катализатор представляет собой дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II)дихлорметан), палладий(dba)2/три-o-толилфосфин, дихлор[1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладий, дихлорбис(п-диметиламинофенилди-трет-бутилфосфин)палладий(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлор(2-дифенилфосфиноэтилтриметиламмоний)палладий, или ацетат палладия(II)/4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен. В некоторых вариантах, если X или Y представляют собой галоген, указанным галогеном является Br. В некоторых вариантах, если X или Y представляют собой B(OR+)2, указанное контактирование происходит в присутствии основания, такого как карбонат натрия, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиперидин, пиридин, карбонат цезия, карбонат калия, фосфат калия или гидроксид натрия. В некоторых таких вариантах B(OR+)2 представляет собой B(OH)2 или B(-OC(CH3)2C(CH3)2О-). В других вариантах, если X или Y представляют собой Sn(R++)3, контактирование необязательно происходит в присутствии основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия, диизопропилэтиламин, пиперидин, пиридин, карбонат цезия, карбонат калия, фосфат калия или гидроксид натрия. В некоторых таких вариантах R++ представляет собой метил или н-бутил.
Также предложены способы получения соединений формулы (VI),
Где указанный способ включает циклизацию соединения формулы (VII)
в присутствии основания, такого как бутоксид калия, или кислоты, такой как уксусная кислота, TFA, HCl или фосфорная кислота, где указанная циклизация происходит в условиях, подходящих для получения соединения формулы (VI), где R2 и R3 имеют указанные в описании значения, Hal представляет собой галоген, такой как Br, и R представляет собой H или С1-4 алкил, или соль щелочного металла карбоксилата, например, натриевую соль. Обычно указанную циклизацию осуществляют в растворителе, таком как, например, метанол или вода.
Также предложены способы получения соединений формулы (VII)
где указанный способ включает осуществление контактирования соединения формулы (VIII)
с R2-NH2 в растворителе, таком как диметилсульфоксид или N-метилпирролидинон, необязательно в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, где указанное контактирование происходит в условиях, подходящих для получения соединения формулы (VII), где R2 и R3 имеют указанные в описании значения, и Hal представляет собой галоген, такой как Br.
В некоторых вариантах предложены соли (включая фармацевтически приемлемые соли), сольваты и гидраты соединений формулы (VI), формулы (VII) и формулы (VIII).
В некоторых вариантах соединений формулы (II) R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. Например, R1 представляет собой фенил, пиридил, пиримидил, бензимидазолил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридил, индазолил, индолил, 1H-имидазо[4,5-b]пиридил, 1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-онил, 3H-имидазо[4,5-b]пиридил или пиразолил, каждый из которых необязательно замещен. В некоторых вариантах R1 представляет собой фенил, замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С1-8 алкила (например, метила), замещенного или незамещенного гетероциклила (например, замещенного или незамещенного триазолила или пиразолила), аминокарбонила, галогена (например, фтора), циано, гидроксиалкила и гидрокси. В других вариантах R1 представляет собой пиридил, замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С1-8 алкила (например, метила), замещенного или незамещенного гетероциклила (например, замещенного или незамещенного триазолила), галогена, аминокарбонила, циано, гидроксиалкила (например, гидроксипропила), -OR и -NR2, где каждый R независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный С1-4 алкил. В некоторых вариантах R1 представляет собой 1H-пирроло[2,3-b]пиридил или бензимидазолил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С1-8 алкила и -NR2, где R независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный С1-4 алкил.
В некоторых вариантах R1 представляет собой
где R в каждом конкретном случае независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный С1-4 алкил (например, метил); R' в каждом конкретном случае независимо представляет собой замещенный или незамещенный С1-4 алкил (например, метил), галоген (например, фтор), циано, -OR или -NR2; m представляет собой 0-3; и n представляет собой 0-3. Специалистам должно быть понятно, что любой из заместителей R' может быть присоединен к любому подходящему атому любого из колец конденсированных кольцевых систем.
В некоторых вариантах соединений формулы (II) R1 представляет собой
где R в каждом конкретном случае независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный С1-4 алкил; R' в каждом конкретном случае независимо представляет собой замещенный или незамещенный С1-4 алкил, галоген, циано, -OR или -NR2; m представляет собой 0-3; и n представляет собой 0-3.
В некоторых вариантах соединений формулы (II) R2 представляет собой H, замещенный или незамещенный С1-8 алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный С1-4 алкилгетероциклил, замещенный или незамещенный С1-4 алкиларил или замещенный или незамещенный С1-4 алкилциклоалкил. Например, R2 представляет собой H, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, циклопентил, циклогексил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, (C1-4 алкил)-фенил, (C1-4 алкил)-циклопропил, (C1-4 алкил)-циклобутил, (C1-4 алкил)-циклопентил, (C1-4 алкил)-циклогексил, (С1-4 алкил)-пирролидил, (C1-4 алкил)-пиперидил, (C1-4 алкил)-пиперазинил, (C1-4 алкил)-морфолинил, (C1-4 алкил)-тетрагидрофуранил или (C1-4 алкил)-тетрагидропиранил, каждый из которых необязательно замещен.
В других вариантах R2 представляет собой H, С1-4 алкил, (С1-4 алкил)(OR),
где R в каждом конкретном случае независимо представляет собой H, или замещенный или незамещенный С1-4 алкил (например, метил); R' в каждом конкретном случае независимо представляет собой H, -OR, циано или замещенный или незамещенный С1-4 алкил (например, метил); и p представляет собой 0-3.
В других вариантах соединений формулы (II) R2 представляет собой H, С1-4 алкил, (С1-4 алкил)(OR),
где R в каждом конкретном случае независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный С1-2 алкил; R' в каждом конкретном случае независимо представляет собой H, -OR, циано или замещенный или незамещенный С1-2 алкил; и p представляет собой 0-1.
В других вариантах соединений формулы (II) R3 представляет собой H.
В некоторых таких раскрытых в описании вариантах R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. Например, R1 представляет собой фенил, пиридил, пиримидил, бензимидазолил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридил, индазолил, индолил, 1H-имидазо[4,5-b]пиридин, пиридил, 1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-онил, 3H-имидазо[4,5-b]пиридил или пиразолил, каждый из которых необязательно замещен. В некоторых вариантах R1 представляет собой фенил, замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С1-8 алкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, аминокарбонила, галогена, циано, гидроксиалкила и гидрокси. В других вариантах R1 представляет собой пиридил, замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-8 алкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, галогена, аминокарбонила, циано, гидроксиалкила, -OR и -NR2, где каждый R независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный С1-4 алкил. В еще других вариантах R1 представляет собой 1H-пирроло[2,3-b]пиридил или бензимидазолил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С1-8 алкила и -NR2, где R независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный С1-4 алкил.
В некоторых вариантах соединения формулы (II) содержат представленную здесь далее группу R1 и представленную здесь далее группу R2.
В некоторых вариантах соединений формулы (II) соединения в концентрации 10 мкМ ингибируют mTOR, DNA-PK, PI3K или их комбинации по крайней мере на около 50%. Можно показать, что соединения формулы (II) являются ингибиторами указанных выше киназ в любой подходящей аналитической системе, такой как те, что раскрыты в описании в разделе примеры.
В некоторых вариантах соединений формулы (II) соединение представляет собой
7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-этил-7-(1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(цис-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(цис-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-этил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-((цис-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(1H-индол-4-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-((транс-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-((цис-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-изопропил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(транс-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-изопропил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-этил-7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(2-гидроксипиридин-4-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-изопропил-7-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
5-(8-изопропил-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилпиколинамид;
7-(1H-индазол-4-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(2-аминопиримидин-5-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(2-аминопиридин-4-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-гидроксипиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(4-(1H-пиразол-3-ил)фенил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(1H-индазол-4-ил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(1H-индазол-6-ил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(пиримидин-5-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-(2-метоксиэтил)-7-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-этил-7-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-этил-7-(1H-индазол-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(пиридин-4-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-аминопиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-метил-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(8-(транс-4-метоксициклогексил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридина 1-оксид;
4-метил-5-(7-оксо-8-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)пиколинамид;
5-(8-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилпиколинамид;
7-(1H-пиразол-4-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-(транс-4-метоксициклогексил)-7-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
3-((7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-1(2H)-ил)метил)бензонитрил;
1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
3-(7-оксо-8-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)бензамид;
5-(8-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилпиколинамид;
3-((7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-1(2H)-ил)метил)бензонитрил;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((1R,3R)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((1S,3R)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((1S,3S)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((1R,3S)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(1H-индазол-6-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-морфолиноэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-(цис-4-гидроксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-морфолиноэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-изопропил-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(1H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-(цис-4-гидроксициклогексил)-7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-(7-оксо-8-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)бензамид;
7-(1H-индазол-5-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-((1S,3R)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-((1R,3R)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-((1R,3S)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-((1S,3S)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(1H-индол-5-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-этил-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(1H-индол-6-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-(2-метоксиэтил)-7-(4-метил-2-(метиламино)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-(2-метоксиэтил)-7-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-бензил-7-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(3-фтор-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(3-фтор-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(3-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-(транс-4-метоксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(3-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-(2-метоксиэтил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-(циклопентилметил)-7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
(S)-7-(6-(1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
(R)-7-(6-(1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-метоксипропил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(4-метил-2-(метиламино)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(2-амино-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
(R)-7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3-метил-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
(S)-7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3-метил-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,3-диметил-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(2-амино-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-(1-гидроксипропан-2-ил)-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он; или
1-(2-гидроксиэтил)-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он.
4.3 СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОАРИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Гетероарильные соединения получают, как представлено на схемах 1-9 далее, также как и в примерах, представленных в разделе 5.1. Следует отметить, что специалисты в данной области могут модифицировать представленные далее на иллюстративных схемах и в примерах процедуры, чтобы получить нужный продукт.
Схема 1
Синтез соединений формулы (I) представлен на схеме 1. Исходя из 5-бромпиразин-2-амина A, группу R1 можно ввести, используя соответствующую бороновую кислоту или сложный боратный эфир (R+ представляет собой H, или вместе с атомом бора и атомами, к которым они присоединены, образуют циклический боронат), палладиевый катализатор (такой как, например, дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II)дихлорметан), растворитель (такой как диметилформамид) и основание (такое как карбонат натрия), используя реакцию сочетания Сузуки, или альтернативно, используя соответствующий станнан (R++ представляет собой С1-4 алкил), палладиевый катализатор (такой как дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II)дихлорметан или палладий(dba)2/три-o-толилфосфин) и растворитель (такой как диметилформамид с добавлением или без добавления основания, такого как триэтиламин), используя реакцию сочетания Стилла. Типичные условия реакций и реагенты для реакций Сузуки и Стилла можно найти здесь (см. также Rossi, et al, Synthesis 15:2419-2440 (2004), Buchwald et al. Accounts of Chemical Research, 41: 1461-1473 (2008), Fu. Accounts of Chemical Research, 41: 1555-1564 (2008), и Echavarren et al. Angew. Chem. Int. Ed., 43: 4704-4734 (2004) и приведенные в них ссылки). Полученный R1 аминопиразин B можно бромировать, используя NBS или другие стандартные условия бромирования, получая бромированное промежуточное соединение C, которое затем подвергают взаимодействию с ангидридом 2-бромуксусной кислоты, получая ацетилированное промежуточное соединение D. Заместитель R2 вводят, используя присоединение амина к D и последующее замыкание кольца в присутствии аминового основания (такого как, например, триэтиламин) и при нагревании в соответствующем растворителе (таком как ацетонитрил), получая нужные продукты.
Схема 2
Альтернативно, как представлено на схеме 2, 3,5-дибромпиразин-2-амин Е обрабатывают ангидридом 2-бромуксусной кислоты, как указано выше, получая промежуточное соединение F. Как было раскрыто выше, заместитель R2 вводят, используя присоединение амина к F и последующее замыкание кольца, получая промежуточное соединение G. Затем можно ввести группу R1, используя раскрытые выше способы, а именно, осуществляя взаимодействие с соответствующей бороновой кислотой или сложным боратным эфиром, в присутствии палладиевого катализатора и основания через реакцию сочетания Сузуки, или альтернативно, используя соответствующий станнан, в присутствии палладиевого катализатора, используя методику реакции сочетания Стилла, как раскрыто выше, получая нужные продукты.
Схема 3
Используя другой подход (схема 3), 3,5-дибромпиразин-2-амин Е обрабатывают ангидридом 2-хлоруксусной кислоты, затем иодидом натрия, получая иодозамещенное промежуточное соединение F2. Промежуточное соединение F2 превращают в нужные продукты в соответствии со способом, представленным на схеме 2 для F.
Схема 4
Для получения аналогов с альфа-замещением у карбонила (схема 4), соответствующим образом замещенную амино-защищенную аминокислоту H (PN представляет собой аминозащитную группу, такую как Boc) подвергают взаимодействию с 3,5-дибромпиразин-2-амином в присутствии связующего агента, такого как, например, 1,1'-карбонилдиимидазол. Условия удаления защитных групп (например, если P представляет собой Boc, защитные группы удаляют, например, обрабатывая TFA или HC1), с последующим замыканием кольца, с использованием палладиевого катализатора (используя, например, бикарбонат натрия, ацетат палладия(II) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен), получая промежуточное соединение I. Как и раньше, группу R1 можно ввести, используя соответствующую бороновую кислоту или сложный боратный эфир, палладиевый катализатор, растворитель и основание, через реакцию сочетания Сузуки, или альтернативно, используя соответствующий станнан, палладиевый катализатор и растворитель, используя методику реакции сочетания Стилла (раскрытую выше), получая нужные продукты. Указанный метод можно также использовать для получения аналогов, в которых R2 представляет собой водород. Кроме того, такой способ можно использовать для получения соединений, в которых R3 и R4 вместе с атомом, к которому они оба присоединены, образуют спиро-циклическое кольцо, при использовании соответствующей исходной аминокислоты.
Схема 5
Аналоги, в которых R2 и R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо (см. схему 5) можно получить в реакциях, аналогичных представленным на схеме 4, начиная с соответствующей циклической аминокислоты J.
Схема 6
При получении нужных продуктов реакционную способность сочетающихся партнеров можно изменить на противоположную. Например, как представлено на схеме 6, промежуточное соединение I можно превратить в соответствующий станнан K в результате реакции, например, с гексаметилдиоловом (R++ представляет собой метил) в присутствии палладиевого катализатора (такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий), и группу R1 можно ввести, используя соответствующую уходящую группу, например, галоген (такой как бромид) или трифлат, и растворителя, используя методику реакции сочетания Стилла, как раскрыто выше, получая нужные продукты. Альтернативно, промежуточное соединение I можно превратить в соответствующий сложный боронатный эфир K2, в результате реакции с 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксабороланом) в присутствии палладиевого катализатора (такого как 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II)дихлорметан) и основания (такого как ацетат калия) в растворителе, таком как диоксан. Группу R1 можно ввести, используя соответствующую уходящую группу, например, галоген (такой как бромид) или трифлат, палладиевый катализатор и растворитель, используя методику реакции сочетания Сузуки, как раскрыто выше, получая нужные продукты.
Схема 7
Соединения формулы (II) можно получить, как представлено на схеме 7. Восстановительное аминирование 3,5-дибромпиразин-2-амина Е этил 2-оксоацетатом (в присутствии, например, боргидрида натрия в качестве восстанавливающего агента) приводит к получению промежуточного соединения L. Альтернативно, 3,5-дибромпиразин-2-амин Е можно превратить в промежуточное соединение L, осуществляя взаимодействие с этил 2-хлорацетатом в основных условиях (используя, например, Cs2CO3). Заместитель R2 вводят, используя присоединение амина к L, в присутствии аминового основания, такого как диизопропилэтиламин, и при нагревании в соответствующем растворителе (таком как ДМСО), и последующее замыкание кольца с кислотным катализатором (используя, например, уксусную кислоту), получая промежуточное соединение M. Замыкание кольца продукта присоединения амина L может также протекать в основных условиях с катализатором, таких как обработка трет-бутоксидом калия в соответствующем растворителе. Альтернативно, фрагмент этилового сложного эфира можно гидролизовать (например, обрабатывая основанием) до реакции с R2-NH2 в воде, с последующим замыканием кольца, катализуруемым кислотой. Как и раньше, группу R1 можно ввести, используя соответствующую бороновую кислоту или боратный сложный эфир, палладиевый катализатор, растворитель и основание, через реакцию сочетания Сузуки, или альтернативно, используя соответствующий станнан, палладиевый катализатор и растворитель, используя методику реакции сочетания Стилла (раскрытую выше), получая нужные продукты.
Схема 8
Альтернативный подход (схема 8) начинается с реакции 2,6-дихлоропиразина N с соответствующим аминовым сложным эфиром (R^ представляет собой С1-3 алкил), с последующим восстановительным дегалогенированием с использованием водорода и палладиевого катализатора, такого как гидроксид палладия, основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как этанол, и с последующим бромированием, осуществляя взаимодействие с бромирующим агентом, таким как NBS, получая промежуточное соединение O. Как было указано выше, заместитель R2 вводят, используя присоединение амина к O и последующее замыкание кольца, катализируемое кислотой, получая промежуточное соединение P. Группу R1 можно ввести, используя соответствующую бороновую кислоту или боратный сложный эфир, палладиевый катализатор, растворитель и основание, через реакцию сочетания Сузуки, или альтернативно, используя соответствующий станнан, палладиевый катализатор и растворитель, используя методику реакции сочетания Стилла, получая нужные продукты (раскрыто выше). Указанный способ позволяет также синтезировать аналоги с R3 заместителем в альфа-положении относительно карбонильной группы.
Схема 9
Как и раньше, для получения нужных продуктов реакционную способность сочетающихся партнеров можно изменить на обратную (схема 9). Например, промежуточное соединение P можно превратить в соответствующий станнан Q, и группу R1 можно ввести, используя соответствующую уходящую группу, например, галоген (такой как бромид) или трифлат, палладиевый катализатор и растворитель, используя методику реакции сочетания Стилла, как раскрыто выше, получая нужные продукты. Альтернативно, промежуточное соединение P можно превратить в соответствующий сложный боронатный эфир Q2, и группу R1 можно ввести, используя соответствующую уходящую группу, например галоген (такой как бромид) или трифлат, палладиевый катализатор и растворитель, используя методику реакции сочетания Сузуки, как раскрыто выше, получая нужные продукты.
Фармацевтически приемлемые соли гетероарильных соединений можно получить обычными и известными способами, такими как осуществление взаимодействия гетероарильного соединения с соответствующей кислотой, как раскрыто выше. Такие соли обычно получают с высокими выходами при умеренных температурах, и часто получают, просто выделяя соединение из соответствующей кислотной промывки на конечной стадии синтеза. Образующую соль кислоту можно растворить в соответствующем органическом растворителе, или в водном органическом растворителе, таком как алканол, кетон или сложный эфир. С другой стороны, если необходимо получить гетероарильное соединение в форме свободного основания, его можно выделить на промывочной конечной основной стадии известными способами. Например, типичный способ получения гидрохлоридной соли состоит в растворении свободного основания в подходящем растворителе и тщательной сушке полученного раствора, например, над молекулярными ситами, перед барботированием через него газообразного хлористого водорода.
Предложенные химические промежуточные соединения, которые можно использовать в способах изобретения, включают:
(i) соединения формулы (III):
или их соли, таутомеры или стереоизомеры, где:
X представляет собой галоген, B(OR+)2 или Sn(R++)3;
каждый R+ независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный С1-3 алкил, или каждый R+ вместе с атомом бора и атомами, к которым они присоединены, образуют циклический боронат;
каждый R++ независимо представляет собой С1-4 алкил;
R2 представляет собой H, замещенный или незамещенный С1-8 алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, замещенный или незамещенный аралкил или замещенный или незамещенный циклоалкилалкил; и
R3 и R4, каждый независимо, представляет собой H, замещенный или незамещенный С1-8 алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный циклоалкилалкил, или R3 и R4 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклил;
или R2 и один из R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероциклил;
(ii) соединения формулы (IV):
или их соли, таутомеры или стереоизомеры, где:
каждый Hal независимо представляет собой галоген;
и
Hal2 представляет собой Br или I;
(iii) соединения формулы (V):
или их соли, таутомеры или стереоизомеры, где:
R2 представляет собой H, замещенный или незамещенный С1-8 алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, замещенный или незамещенный аралкил или замещенный или незамещенный циклоалкилалкил;
R3 и R4, каждый независимо, представляет собой H, замещенный или незамещенный С1-8 алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный циклоалкилалкил, или R3 и R4 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклил;
или R2 и один из R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероциклил; и
каждый Hal независимо представляет собой галоген;
(iv) соединения формулы (VI):
или их соли, таутомеры или стереоизомеры, где:
X представляет собой галоген, B(OR+)2 или Sn(R++)3;
каждый R+ независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный С1-3 алкил, или каждый R+ вместе с атомом бора и атомами, к которым они присоединены, образуют циклический боронат;
каждый R++ независимо представляет собой С1-3 алкил;
R2 представляет собой H, замещенный или незамещенный С1-8 алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, замещенный или незамещенный аралкил или замещенный или незамещенный циклоалкилалкил; и
R3 представляет собой H, или замещенный или незамещенный С1-8 алкил;
(v) соединения формулы (VII):
или их соли, таутомеры или стереоизомеры, где:
Hal представляет собой галоген;
R представляет собой H или С1-4 алкил, или соль щелочного металла карбоксилата;
R2 представляет собой H, замещенный или незамещенный С1-8 алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, замещенный или незамещенный аралкил или замещенный или незамещенный циклоалкилалкил; и
R3 представляет собой H или замещенный или незамещенный С1-8 алкил; и
(vi) соединения формулы (VIII):
или их соли, таутомеры или стереоизомеры, где:
каждый Hal независимо представляет собой галоген;
R представляет собой H или С1-4 алкил, или соль щелочного металла карбоксилата; и
R3 представляет собой H или замещенный или незамещенный С1-8 алкил.
4.4 СПОСОБЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
Раскрытые в описании гетероарильные соединения находят применение в качестве фармацевтических препаратов для лечения или профилактики заболеваний у животных и людей. Кроме того, раскрытые в описании гетероарильные соединения являются активными против киназ (например, протеинкиназ), включая те, которые участвуют в таких заболеваниях, как рак, воспалительные состояния, иммунологические состояния, нейродегенеративное заболевание, диабет, ожирение, нейрологические нарушения, возрастные заболевания и сердечно-сосудистые состояния. Не ограничиваясь теорией, считают, что гетероарильные соединения эффективны для лечения и профилактики указанных заболеваний и состояний, благодаря их способности модулировать (например, ингибировать) киназы, которые участвуют в этиологии указанных заболеваний и состояний. Соответственно, в изобретении предложено много вариантов использования гетероарильных соединений, включая лечение или профилактику перечисленных далее заболеваний. Предложенные в изобретении способы включают введение эффективного количества одного или более из гетероарильных соединений нуждающемуся в этом пациенту. В некоторых вариантах указанные способы дополнительно включают введение второго активного агента, как раскрыто в описании.
Представительные иммунологические состояния, для лечения или профилактики которых можно использовать гетероарильные соединения, включают, но ими не ограничиваются, ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, рассеянный склероз, волчанку, воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, миастению гравис, болезнь Грейвса, энцефаломиелит, диабет II типа, дерматомиозит и отторжение трансплантата (например, при лечении реципиентов, например, с сердечными, легочными, комбинированными сердечно-легочными, печеночными, почечными трансплантатами, трансплантатами поджелудочной железы, кожи или роговицы; или для лечения заболевания трансплантат против хозяина, такого, как после трансплантации костного мозга).
Представительные воспалительные состояния, для лечения или профилактики которых можно использовать гетероарильные соединения, включают, но ими не ограничиваются, псориаз, астму и аллергический ринит, бронхит, хроническую обструктивную болезнь легких, кистозный фиброз, воспалительные заболевания кишечника, синдром раздраженного кишечника, болезнь Крона, слизистый колит, язвенный колит и ожирение.
Представительные сердечно-сосудистые заболевания, для лечения или профилактики которых можно использовать гетероарильные соединения, включают, но ими не ограничиваются, рестеноз, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта, удар, инфаркт миокарда или ишемическое повреждение сердца, легких, желудка, почек, печени, поджелудочной железы, селезенки или мозга.
Представительные нейродегенеративные заболевания, для лечения или профилактики которых можно использовать гетероарильные соединения, включают, но ими не ограничиваются, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, Болезнь Паркинсона, деменцию, вызванную тау-мутациями, спинально-церебеллярную атаксию 3 типа, боковой амиотрофический склероз, вызванный SOD1 мутациями, нейронный воскоподобный липофусциноз/болезнь Баттена (педиатрический нейродегенеративный рацион) и связанный с ВИЧ энцефалит.
Представительные возрастные заболевания, для лечения или профилактики которых можно использовать гетероарильные соединения, включают, но ими не ограничиваются, рак, ожирение, сахарный диабет II типа, автоиммунные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания и дегенерацию нейронов.
В другом варианте в изобретении предложены способы лечения или профилактики фиброзных заболеваний и нарушений. В конкретном варианте в изобретении предложены способы лечения или профилактики склеродермы, идиопатического легочного фиброза, почечного фиброза, кистозного фиброза, миелофиброза, печеночного фиброза, стеатофиброза и стеатогепатита.
Представительные раковые заболевания, для лечения или профилактики которых можно использовать гетероарильные соединения, включают, но ими не ограничиваются, раковые заболевания головы, шеи, глаз, рта, горла, эзофагуса, бронхов, гортани, глотки, груди, костей, легких, толстой кишки, ректума, желудка, простаты, мочевого пузыря, матки, шейки матки, молочных желез, яичников, яичек или других репродуктивных органов, кожи, щитовидной железы, крови, лимфатических узлов, почек, печени, поджелудочной железы и мозга или центральной нервной системы. Гетероарильные соединения можно также использовать для лечения или профилактики твердых опухолей и связанных с кровью опухолей.
Конкретные раковые заболевания в объеме предложенных в изобретении способов включают такие, которые связаны с каскадами реакций mTOR, PI3K или Akt киназ и их мутантов или изоформ. Другие раковые заболевания в объеме предложенных в изобретении способов включают такие, которые связаны с каскадами реакций следующих киназ: ΡI3Κα, ΡI3Κβ, ΡI3Κδ, KDR, GSK3α, GSK3ß, ATM, ATX, ATR, cFMC и/или ДНК-PK киназ и их мутантов или изоформ. В некоторых вариантах раковые заболевания, связанные с каскадами реакций mTOR/PI3K/Akt, включают твердые опухоли или связанные с кровью опухоли, например, множественную миелому, лимфому из клеток мантии, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, острую миелоидную лимфому, фолликулярную лимфому, хроническую лимфоцитарную лейкемию; рак молочной железы, легких, эндометрия, яичников, желудка, шейки матки и простаты; глиобластому; почечную карциному; гепатоклеточную карциному; карциному толстой кишки; нейроэндокринные опухоли; опухоли головы и шеи; и саркомы.
В конкретном варианте в изобретении предложены способы лечения или профилактики заболеваний или нарушений, связанных с активацией сигнального пути mTOR, включая, но ими не ограничиваясь, синдромы опухолей, возникших прямо или косвенно в результате генетических дефектов в PTEN (делеции фосфатазы и гомолога тензина на хромосоме 10), TSC1 (туберозный склероз 1), TSC2 (туберозный склероз 2), NF1 (нейрофибромин 1), AMPK (AMP-зависимые протеин киназы STK11, серин/треонинкиназа 11), LKB1, VHL (болезнь Гиппеля-Линдау) и PKD1 (полицистин-1). Не ограничиваясь какой-либо теорией, считают, что генетические дефекты, связанные с указанными белками, приводят к гиперактивации каскада реакций mTOR/PI3K/Akt. Некоторые конкретные заболевания, которые можно лечить или осуществлять профилактику за счет ингибирования каскада реакций mTOR/PI3K/Akt, включают, но ими не ограничиваются, болезнь Коудена, синдром Коудена, синдром, подобный синдрому Коудена, синдром Баннайана-Зонана, синдром Баннайана-Райли-Рувалкаба, болезнь Лермитта-Дуклоса, эндометриальную карциному, комплекс туберозного склероза, лимфангиолейомиоматоз, нейрофиброматоз 1, синдром Пейтца-Егерса, почечную клеточную карциному, болезнь Гиппеля-Линдау, синдром Протеуса и поликистозную болезнь почек.
В конкретном варианте в изобретении предложены способы лечения или профилактики заболевания или нарушения, связанного с сигнальной системой mTOR, PI3K, Akt и/или ДНК-PK. Конкретные заболевания, которые можно лечить или осуществлять профилактику путем ингибирования mTOR, PI3K, Akt и/или DNA-PK сигнальной системы, включают, но ими не ограничиваются, ревматоидный артрит; ревматоидный спондилит; остеоартрит; подагру; астму, бронхит; аллергический ринит; хроническую обструктивную болезнь легких; кистозный фиброз; воспалительные заболевания кишечника; синдром раздраженного кишечника; слизистый колит; язвенный колит; болезнь Крона; болезнь Хантингтона; гастрит; эзофагит; гепатит; панкреатит; нефрит; рассеянный склероз; эритематоз; атеросклероз; рестеноз после ангиопластики; гипертрофию левого желудочка; инфаркт миокарда; удар; ишемическое поражение сердца, легких, желудка, почек, печени, поджелудочной железы, селезенки и мозга; острое или хроническое отторжение трансплантированного органа; консервацию органа для трансплантации; отказ органа или потерю конечности (например, включая, но ими не ограничиваясь, в результате ишемического-реперфузионного поражения, травмы, обширных повреждений тела, автомобильной аварии, раздробления или отторжения трансплантата); заболевания трансплантат против хозяина; эндотоксиновый шок; множественные повреждения органов; псориаз; ожоги под действием огня, химические или радиационные ожоги; экзему; дерматит; кожные трансплантаты; ишемию; ишемические состояния, связанные с хирургическими вмешательствами или травмами (например, дорожными инцидентами, огнестрельными ранами или переломами конечностей); эпилепсию; болезнь Альцгеймера; болезнь Паркинсона; иммунологические реакции на бактериальную или вирусную инфекцию; кахексию; ангиогенные или пролиферативные заболевания (включая пигментную дистрофию сетчатки), твердые опухоли, и раковые заболевания различных тканей, таких как толстая кишка, ректум, прострата, печень, легкие, бронхи, поджелудочная железа, мозг, голова, шея, желудок, кожа, почки, шейка матки, кровь, гортань, эзофагус, рот, глотка, мочевой пузырь, яичники или матка.
В изобретении предложены способы ингибирования киназы в клетке, экспрессирующей указанную киназу, включающие осуществление контактирования указанной клетки с эффективным количеством гетероарильного соединения, как раскрыто в описании. В одном варианте киназа представляет собой mTOR, DNA-PK или PI3K или их комбинации. В некоторых вариантах клетка находится внутри организма пациента.
В изобретении предложены также способы лечения или профилактики состояний, которые можно лечить или осуществить профилактику путем ингибирования каскада реакций киназы, например, каскада реакций mTOR/PI3K/Akt и/или ДНК-PK, включающие введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества гетероарильного соединения, как раскрыто в описании. В некоторых вариантах состояния, которые можно лечить или осуществить профилактику путем ингибирования каскада реакций mTOR/PI3K/Akt, включают твердые и связанные с кровью опухоли, например, множественную миелому, лимфому из клеток мантии, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, острую миелоидную лимфому, фолликулярную лимфому, хроническую лимфоцитарную лейкемию; раковые заболевания молочной железы, легких, эндометрия, яичников, желудка, шейки матки и простраты; глиобластому; почечную карциному; гепатоклеточную карциному; карциному толстой кишки; нейроэндокринные опухоли; опухоли головы и шеи; саркому; опухолевые синдромы, возникающие непосредственно или косвенно в результате генетических дефектов в PTEN (делеции фосфатазы и гомолога тензина на хромосоме 10), TSC1 (туберозный склероз 1), TSC2 (туберозный склероз 2), NF1 (нейрофибромин 1), AMPK (AMP-зависимые протеинкиназы STK11, серин/треонинкиназа 11), и LKB1, VHL (болезнь Гиппеля-Линдау) и PKD1 (полицистин-1); болезнь Коудена, синдром Коудена, синдром, подобный синдрому Коудена, синдром Баннайан-Зонана, синдром Баннайан-Райли-Рувалкаба, болезнь Лермитте-Дуклоса, эндометриальную карциному, комплекс туберозного склероза, лимфангиолейомиоматоз, нейрофиброматоз 1, синдром Пейтса-Егерса, карциному клеток почек, болезнь Гиппеля-Линдау, синдром Протеуса, и поликистозную болезнь почек; ревматоидный артрит; ревматоидный спондилит; остеоартрит; подагру; астму, бронхит; аллергический ринит; хроническую обструктивную болезнь легких; кистозный фиброз; воспалительные заболевания кишечника; синдром раздраженного кишечника; слизистый колит; язвенный колит; болезнь Крона; болезнь Хантингтона; гастрит; эзофагит; гепатит; панкреатит; нефрит; рассеянный склероз; эритематоз; атеросклероз; рестеноз после ангиопластики; гипертрофию левого желудочка; инфаркт миокарда; удар; ишемические поражения сердца, легких, желудка, почек, печени, поджелудочной железы, селезенки и мозга; острое или хроническое отторжение трансплантированного органа; консервацию органа для трансплантации; поражение органа или утрату конечности (например, включая, но ими не ограничиваясь, те, которые возникают в результате ишемически-реперфузионного поражения, травмы, обширных повреждений тела, автомобильных аварий, повреждений при раздроблении или отторжения трансплантата); заболевания трансплантат против хозяина; эндотоксиновый шок; множественное повреждение органов; псориаз; ожоги под действием огня, химические или радиационные ожоги; экзему; дерматит; кожные трансплантаты; ишемию; ишемические состояния, связанные с хирургическими вмешательствами или травмами (например, дорожными инцидентами, огнестрельными ранами или переломами конечностей); эпилепсию; болезнь Альцгеймера; болезнь Паркинсона; иммунологические реакции на бактериальную или вирусную инфекцию; кахексию; ангиогенные или пролиферативные заболевания, включая пигментную дистрофию сетчатки, твердые опухоли, и раковые заболевания различных тканей, таких как толстая кишка, ректум, простата, печень, легкие, бронхи, поджелудочная железа, мозг, голова, шея, желудок, кожа, почки, шейка матки, кровь, гортань, эзофагус, рот, глотка, мочевой пузырь, яичники или матка.
4.5 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ВВЕДЕНИЯ
Гетероарильные соединения, полученные представленными в изобретении способами, можно использовать для получения фармацевтических композиций, включающих эффективное количество гетероарильного соединения и фармацевтически приемлемый носитель или средство доставки. В некоторых вариантах раскрытые в описании фармацевтические композиции можно использовать для перорального, парентерального, через слизистую, чрескожного или местного введения.
5. ПРИМЕРЫ
Для создания наименований для химических структур используют программное обеспечение Chem-4D Draw (ChemInnovation Software, Inc., San Diego, CA) или ChemDraw Ultra (Cambridgesoft, Cambridge, MA).
В описании и в примерах используют следующие сокращения:
AmPhos: п-диметиламинофенилди-трет-бутилфосфин
Boc: трет-бутоксикарбонил
dba: дибензилиден ацетон
DIPEA: N,N-диизопропилэтиламин
ДМСО: Диметилсульфоксид
ESI: Ионизация электрораспылением
ВЭЖХ: Высокоэффективная жидкостная хроматография
mp: Температура плавления
МС: Масс-спектрометрия
NBS: N-бромсукцинимид
NMR: Ядерный магнитный резонанс
NMP: N-метилпирролидинон
TFA: Трифторуксусная кислота
ТСХ: Тонкослойная хроматография
MTBE: Метил трет-бутиловый эфир
Следующие примеры представлены с целью иллюстрации, но не ограничения.
5.1 СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ
Пример 1: 7-(2-амино-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
A. Этил 2-(6-хлорпиразин-2-иламино)ацетат
К 2,6-дихлоропиразину (50 г, 336 ммоль) и этил 2-аминоацетату (34,6 г, 336 ммоль) добавляют триэтиламин (140 мл, 1007 ммоль) и ацетонитрил (350 мл). Реакционную смесь нагревают при 80°C в течение 3 дней. Выпавшие в осадок соли триэтиламина удаляют фильтрованием и промывают этилацетатом и гексаном (1:1) несколько раз. Полученный фильтрат и промывочный растворитель объединяют и концентрируют. Полученный осадок бело-желтого цвета фильтруют и промывают 20% этилацетатом в гексане, получая твердое вещество не совсем белого цвета. Полученный фильтрат подвергают тому же самому процессу, получая дополнительную порцию твердого вещества не совсем белого цвета. Порции объединяют, получая указанное в заголовке соединение (35,5 г, 164 ммоль, 49% выход). МС (ESI) m/z 216,1 [M+1]+.
B. Этил 2-(пиразин-2-иламино)ацетат
Этил 2-(6-хлорпиразин-2-иламино)ацетат (23,6 г, 109 ммоль) растворяют в неденатурированном этаноле (250 мл) и добавляют карбонат калия (15,13 г, 109 ммоль). Реакционную смесь помещают в атмосферу азота, и добавляют гидроксид палладия (3,84 г, 5,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 часов. Добавляют дополнительно гидроксид палладия (3,84 г, 5,47 ммоль), и к реакционной смеси добавляют дополнительно водород, и оставляют при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через целит, и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (15,13 г, 84 ммоль, 76% выход). МС (ESI) m/z 182,3 [M+1]+.
C. Этил 2-(3,5-дибромпиразин-2-иламино)ацетат
Этил 2-(пиразин-2-иламино)ацетат (7,6 г, 41,9 ммоль) растворяют в диметилсульфоксиде (80 мл) и воде (4,00 мл) и охлаждают до 0°C. N-бромсукцинимид (18,66 г, 105 ммоль) медленно добавляют в течение 15 минут, и реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 48 часов. Добавляют дополнительно 1,5 эквив. N-бромсукцинимида и оставляют при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (150 мл). Водный слой медленно нейтрализуют карбонатом натрия, до pH~7, и экстрагируют этилацетатом (3×150 мл). Органические слои объединяют, промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток тщательно растирают с 25-33% этилацетатом в гексане, и полученный остаток фильтруют, получая твердое вещество желтого цвета. Полученный остаток коричневого цвета очищают, используя хроматографию на силикагеле Biotage (0-60% этилацетат в гексане), получая другую порцию твердого вещества не совсем белого цвета. Две порции объединяют, получая 24 г указанного в заголовке соединения (24 г, 71 ммоль, 75% выход). МС (ESI) m/z 338,1 [M]+, 340,1 [M+2]+, 342,1 [M+4]+.
D. Этил 2-(5-бром-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)пиразин-2-иламино)ацетат
Этил 2-(3,5-дибромпиразин-2-иламино)ацетат (2,00 г, 5,90 ммоль), (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамин (0,713 г, 6,19 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (3,08 мл, 17,70 ммоль) и диметилсульфоксид (4 мл) объединяют в микроволновой ампуле с магнитной мешалкой и нагревают в микроволновом реакторе Biotage Emrys Optimizer при 150°C в течение 1 часа. Полученную смесь переносят в круглодонную колбу с метанолом. Метанол и Ν,Ν-диизопропилэтиламин удаляют при пониженном давлении, и остаток очищают, используя флэш-хроматографию Biotage (5-100% этилацетат в гексане). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют в делительной воронке и дважды промывают водой и один раз солевым раствором. Органическую часть сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток сушат в высоком вакууме при 50°C, получая неочищенный целевой продукт (1,578 г) в виде янтарного воскообразного твердого вещества, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ESI) m/z 373,4 [M]+, 375,4 [M+2]+.
E. 7-бром-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
Перемешиваемый раствор этил 2-(5-бром-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)пиразин-2-иламино)ацетата (1,474 г, 3,95 ммоль) в уксусной кислоте (13 мл) в запаянном реакторе нагревают при 120°C на масляной бане в течение 2 часов. Уксусную кислоту удаляют при пониженном давлении. Остаток разделяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, встряхивают и слои разделяют. Водный слой дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенную органическую часть сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток помещают в дихлорометан и гексан, и полученное твердое вещество собирают, используя вакуумное фильтрование. Твердую часть промывают гексаном и сушат в вакууме, получая целевой продукт (0,879 г, 2,688 ммоль, 68% выход) в виде твердого вещества пурпурного цвета. МС (ESI) m/z 327,1 [M]+, 329,0 [M+2]+.
F. 2-метил-6-нитро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин
4-бром-2-метил-6-нитроанилин (5 г, 21,64 ммоль), бис(пинаколато)дибор (5,50 г, 21,64 ммоль), ацетат калия (6,37 г, 64,9 ммоль) и N,N-диметилформамид (100 мл) объединяют и дегазируют в вакууме. Добавляют ацетат палладия (0,243 г, 1,082 ммоль), и систему снова дегазируют. Реакционную смесь нагревают до 90°C в течение 2 часов. Реакционную смесь экстрагируют водой и дихлорометаном. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле (0-30% этилацетат в гексанах), получая твердое вещество желтого цвета (5,3 г, 19,0 ммоль, 88% выход). МС (ESI) m/z 279,0 [M+1]+.
G. 3-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензол-1,2-диамин
Раствор 2-метил-6-нитро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (5,3 г, 19,06 ммоль) в метаноле (50 мл) продувают газообразным азотом. Добавляют палладий-на-угле (10% по массе, 50 мг), и реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода, поступающего из баллона, в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтруют через целит, и фильтровальную лепешку промывают метанолом. Полученный фильтрат концентрируют, и полученное вещество очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле (0-100% этилацетат в гексанах), получая темное масло. Полученное масло тщательно растирают с 10% эфиром в гексанах, получая твердое вещество желто-коричневого цвета (4,2 г, 16,9 ммоль, 89% выход). МС (ESI) m/z 248,9 [M+1]+.
H. 7-(3,4-диамино-5-метилфенил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
3-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензол-1,2-диамин (0,523 г, 2,109 ммоль), 7-бром-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он (0,600 г, 1,834 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), комплекс с дихлорметаном (1:1) (0,150 г, 0,183 ммоль), карбонат натрия (1 M в воде, 5,50 ммоль), 1,4-диоксан (4,1 мл) и изопропанол (1,4 мл) объединяют в герметизируемом реакторе с магнитной мешалкой. Систему продувают азотом. Полученную смесь герметизируют, интенсивно перемешивают и нагревают при 100°C в течение 3,5 часа. Полученную смесь разбавляют 20% метанолом в дихлорметане и все летучие удаляют при пониженном давлении. Остаток помещают в 20% метанол в дихлорметане и концентрируют при пониженном давлении с силикагелем. Остаток очищают, используя флэш-хроматографию (1-10% метанол в дихлорметане), получая целевой продукт (0,669 г, 1,818 ммоль, 99% выход) в виде твердого вещества коричневого цвета. МС (ESI) m/z 369,1 [M+1]+.
I. 7-(2-амино-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
Бромистый циан (0,059 г, 0,556 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) добавляют к перемешиваемому раствору 7-(3,4-диамино-5-метилфенил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-она (0,195 г, 0,529 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) при 0°C. Полученную смесь темно-коричневого цвета закрывают и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Полученную смесь разбавляют метанолом, фильтруют и очищают, используя препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой (5-50% ацетонитрил + 0,1% TFA в воде + 0,1% TFA, в течение 30 минут). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и большую часть растворителя удаляют при пониженном давлении. Остаток вводят в ионообменную колонку Strata X-C от Phenomenex. Колонку последовательно промывают водой, ацетонитрилом, метанолом и 5% гидроксидом аммония в метаноле. Продукт элюируют 5% гидроксидом аммония в метаноле в качестве элюента, концентрируют при пониженном давлении и сушат в высоком вакууме при 50°C, получая целевой продукт (0,130 г, 0,331 ммоль, 62% выход) в виде твердого вещества оранжевого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, D2O и ДМСО-d6) δ (м.д.) 8,13 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 4,18 (с, 2H), 4,03 (д, J=6,64 Гц, 2H), 3,84-3,90 (м, 2H), 3,24 (т, J=11,32 Гц, 2H), 2,40 (с, 3H), 2,04-2,19 (м, 1H), 1,59 (д, J=12,10 Гц, 2H), 1,25-1,41 (м, 2H); МС (ESI) m/z 394,2 [M+1]+.
Пример 2: 3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
A. 3-(4-бром-3-метилфенил)-4H-1,2,4-триазол
4-бром-3-метилбензонитрил (10,0 г, 51,0 ммоль) растворяют в этаноле (200 мл) при перемешивании и охлаждают до 0°C в атмосфере азота. Газообразный хлористый водород барботируют через реакционную смесь в течение 20 минут. Полученную реакционную смесь закрывают и медленно перемешивают, нагревая до комнатной температуры в течение 5,5 часа. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток сушат в вакууме, получая 13,86 г твердого вещества не совсем белого цвета. Твердое вещество не совсем белого цвета, гидразид муравьиной кислоты (4,48 г, 74,6 ммоль), триэтиламин (28,0 мл, 199 ммоль) и этанол (90 мл) объединяют в запаянной ампуле и нагревают при перемешивании, при 90°C в течение 6,5 часа. Весь растворитель удаляют при пониженном давлении, и полученный остаток разделяют между этилацетатом и водой. Слои разделяют и органическую часть промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в горячем этилацетате (13 мл), закрывают и оставляют выстаиваться при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель декантируют с твердой части, оставшейся на дне колбы. Твердую часть промывают этилацетатом и диэтиловым эфиром и сушат в вакууме при 45°C, получая целевой продукт (7,47 г, 31,4 ммоль, 63% выход) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. МС (ESI) m/z 238,2 [M]+, 240,3 [M+2]+.
B. 3-(4-бром-3-метилфенил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-4H-1,2,4-триазол
3-(4-бром-3-метилфенил)-4H-1,2,4-триазол (2,00 г, 8,40 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре при перемешивании в атмосфере азота. 3,4-дигидро-2H-пиран (3,80 мл, 42,0 ммоль) и метансульфоновую кислоту (0,027 мл, 0,42 ммоль) добавляют, и полученную смесь нагревают при 50°C при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 20 часов. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органическую часть сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. В результате обработки с помощью флэш-хроматографии (10-30-50% этилацетат в гексанах) получают целевой продукт (2,64 г, 8,22 ммоль, 98% выход) в виде масла желтого цвета. МС (ESI) m/z 322 [M]+, 324 [M+2]+.
C. 3-(3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-4H-1,2,4-триазол
3-(4-бром-3-метилфенил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-4H-1,2,4-триазол (2,294 г, 7,12 ммоль), бис(пинаколато)дибор (1,898 г, 7,48 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлоропалладий(II), комплекс с дихлорометаном (1:1) (291 мг, 0,36 ммоль), ацетат калия (2,096 г, 21,4 ммоль) и диметилсульфоксид (15 мл) объединяют в круглодонной колбе и перемешивают. Воздух в колбе удаляют, создавая вакуум, и трижды заполняют азотом. Полученную смесь нагревают при 90°C в атмосфере азота в течение 4 часов. Полученную смесь разбавляют этилацетатом и фильтруют через целит. Фильтровальную лепешку тщательно промывают этилацетатом. Полученный фильтрат дважды промывают водой, один раз солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. В результате обработки с использованием флэш-хроматографии (30-50% этилацетат в гексанах) получают воскообразное полутвердое вещество, которое тщательно растирают с гексаном при 45°C. Оставшееся твердое вещество сушат в вакууме, получая целевой продукт (2,10 г, 5,69 ммоль, 80% выход) в виде порошка розового цвета. МС (ESI) m/z 370 [M+1]+.
D. Трет-бутил 1-(3,5-дибромпиразин-2-иламино)-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамат
1,1'-карбонилдиимидазол (2,63 г, 16,24 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропановой кислоты (3,00 г, 14,76 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) и дихлорометане (8 мл) при комнатной температуре. Полученную прозрачную бесцветную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3 часов. Добавляют N,N-диизопропилэтиламин (3,86 мл, 22,14 ммоль), затем добавляют 3,5-дибромпиразин-2-амин (5,60 г, 22,14 ммоль). Полученную смесь нагревают при 50°C при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 71 часа. Дихлорометан удаляют при пониженном давлении. Остаток разбавляют этилацетатом и промывают водой. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенную органическую часть промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток тщательно растирают с 30% этилацетатом в гексане и твердую часть собирают, используя вакуумное фильтрование. Полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают, используя флэш-хроматографию (5-50% этилацетат в гексане). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют с твердой частью, полученной фильтрованием, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток сушат в высоком вакууме, получая целевой продукт (2,38 г, 5,43 ммоль, 37% выход) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. МС (ESI) m/z 439,3 [M+1]+, 461,1 [M+Na]+.
E. N-(3,5-дибромпиразин-2-ил)-2-метил-2-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этиламино)пропанамида трифторацетат
TFA (3,66 мл, 47,5 ммоль) добавляют к перемешиваемой смеси трет-бутил 1-(3,5-дибромпиразин-2-иламино)-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамата (1,04 г, 2,374 ммоль) в дихлорометане (20 мл). Полученный прозрачный раствор желтого цвета перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Все летучие удаляют при пониженном давлении, и остаток сушат в высоком вакууме, получая полутвердое вещество желтого цвета. МС (ESI) m/z 339,1 [M+1]+. Добавляют сульфат натрия (1,686 г, 11,87 ммоль), затем добавляют 2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)ацетальдегид (0,396 г, 3,09 ммоль) и 1,2-дихлорэтан (20 мл). Полученную смесь интенсивно перемешивают и нагревают при 80°C при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2,5 часа. Добавляют еще 2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)ацетальдегид (0,100 г, 0,780 ммоль) и сульфат натрия (1,00 г, 7,04 ммоль) и нагревание при 80°C продолжают в течение еще 2 часов. Полученный раствор желтого цвета удаляют пипеткой из твердого сульфата натрия в сухую 250 мл круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой. Полученную смесь интенсивно перемешивают и охлаждают до 0°C в атмосфере азота. Медленно добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,553 г, 2,61 ммоль). Полученную смесь интенсивно перемешивают при 0°C в атмосфере азота в течение 30 минут. Охлаждающую баню удаляют, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 часов. Смесь охлаждают до 0°C и добавляют еще триацетоксиборгидрид натрия (0,250 г, 1,180 ммоль). Охлаждающую баню удаляют, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1,5 часа. Добавляют еще триацетоксиборгидрид натрия (0,055 г, 0,260 ммоль). Полученную смесь интенсивно перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 часа и затем перемешивают в течение ночи при 0°C. Полученную смесь разбавляют метанолом и летучие удаляют при пониженном давлении. Остаток помещают в метанол, фильтруют и очищают, используя препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой (10-40% ацетонитрил + 0,1% TFA в воде + 0,1% TFA, в течение 30 минут). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток сушат в вакууме, получая целевой продукт (0,890 г, 1,978 ммоль, 67% выход) в виде слегка желтоватого пенистого твердого вещества. МС (ESI) m/z 451,3 [M+1]+.
F. 6-бром-3,3-диметил-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
N-(3,5-дибромпиразин-2-ил)-2-метил-2-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этиламино)пропанамида трифторацетат (0,856 г, 1,517 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (1,321 мл, 7,59 ммоль) и 1,4-диоксан (25 мл) объединяют в запаиваемом реакторе с магнитной мешалкой. Систему продувают азотом, и полученную смесь запаивают, интенсивно перемешивают и нагревают при 110°C в течение 2,5 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают, используя флэш-хроматографию (5-50% этилацетат в гексане), получая целевой продукт (0,394 г, 1,068 ммоль, 70% выход) в виде твердого вещества белого цвета. МС (ESI) m/z 369,4 [M]+, 371,3 [M+2]+.
G. 3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
3-(3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-4H-1,2,4-триазол (1 эквив.), 6-бром-3,3-диметил-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он (1 эквив.), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), комплекс с дихлорметаном (1:1) (0,1 эквив.), 1 M карбонат натрия в воде (3 эквив.), 1,4-диоксан и изопропанол объединяют, и систему продувают азотом. Полученную смесь интенсивно перемешивают и нагревают при 100°C в течение 1,5 часа. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют метанолом, и летучие удаляют при пониженном давлении. Остаток разделяют между дихлорометаном и водой, встряхивают и слои разделяют. Водный слой экстрагируют дихлорометаном. Объединенную органическую часть сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя флэш-хроматографию (20-100% этилацетат в гексане, затем 0-10% метанол в дихлорметане), получая целевой продукт с выходом 97%. МС (ESI) m/z 532,7 [M+1]+.
Н. 3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
6 н. водный раствор хлористоводородной кислоты добавляют к перемешиваемой смеси 3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-она в этаноле при 80°C. Полученную смесь интенсивно перемешивают и нагревают при 80°C при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 70 минут. Полученную смесь фильтруют и очищают, используя препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой (10-65% ацетонитрил + 0,1% TFA в воде + 0,1% TFA, в течение 30 минут). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют, нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и ацетонитрил удаляют при пониженном давлении. Твердую часть собирают, используя вакуумное фильтрование, тщательно промывают водой и диэтиловым эфиром и сушат в высоком вакууме при 50°C, получая целевой продукт с выходом 48%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 11,32 (ушир.с, 1H), 8,44 (ушир.с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,90 (д, J=8,59 Гц, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,56 (д, J=7,81 Гц, 1H), 3,78 (дд, J=2,93, 11,13 Гц, 2H), 3,52-3,64 (м, 2H), 3,23 (т, J=10,93 Гц, 2H), 2,48 (с, 3H), 1,51-1,66 (м, 5H), 1,49 (с, 6H), 1,11-1,26 (м, 2H); МС (ESI) m/z 448,3 [M+1]+.
Пример 3: 7-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-она гидрохлорид
A. Этил 2-(5-бром-3-(2,4-диметоксибензиламино)пиразин-2-иламино)ацетат
Этил 2-(3,5-дибромпиразин-2-иламино)ацетат (см. пример I.C) (1,06 г, 3,13 ммоль), (2,4-диметоксифенил)метанамин (0,601 г, 3,60 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (1,63 мл, 9,38 ммоль) и диметилсульфоксид (1,6 мл) объединяют в микроволновой ампуле с магнитной мешалкой и нагревают в микроволновом реакторе при 150°C в течение 2 часов. Полученную смесь очищают, используя флэш-хроматографию (5-60% этилацетат в гексане). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют почти досуха при пониженном давлении. Добавляют этилацетат (2 мл) и гексан (18 мл). Оставшееся твердое вещество собирают, используя вакуумное фильтрование, промывают гексаном и сушат в высоком вакууме, получая целевой продукт (0,636 г, 1,495 ммоль, 48% выход) в виде твердого вещества светло-розового цвета. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 7,24 (с, 1H), 7,19 (д, J=8,52 Гц, 1H), 7,11 (т, J=5,63 Гц, 1H), 6,84 (т, J=4,81 Гц, 1H), 6,59 (д, J= 2,47 Гц, 1H), 6,50 (дд, J=2,20, 8,24 Гц, 1H), 4,37 (д, J=4,67 Гц, 2H), 3,96-4,15 (м, 4H), 3,81 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 1,17 (т, 3H); МС (ESI) m/z 425,3 [M]+, 426,9 [M+2]+.
B. 7-бром-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он трифторацетат
Этил 2-(5-бром-3-(2,4-диметоксибензиламино)пиразин-2-иламино)ацетат (0,484 г, 1,138 ммоль), метанол (0,461 мл, 11,38 ммоль) и TFA (7 мл) объединяют в запаиваемом реакторе с магнитной мешалкой. Систему продувают азотом. Полученную смесь запаивают, интенсивно перемешивают и нагревают при 75°C на масляной бане в течение 25 минут. Полученную смесь разбавляют водой (14 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут. Твердую часть собирают, используя вакуумное фильтрование, промывают водой и диэтиловым эфиром и сушат в высоком вакууме, получая целевой продукт (0,375 г, 1,093 ммоль, 96% выход) в виде твердого вещества розового цвета. МС (ESI) m/z 229,0 [M]+, 231,3 [M+2]+.
C. 7-(2-метил-4-(4-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
3-(3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-4H-1,2,4-триазол (см. пример 2.C) (0,465 г, 1,259 ммоль), 7-бром-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-она трифторацетат (0,432 г, 1,259 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлоропалладий(II), комплекс с дихлорометаном (1:1) (0,103 г, 0,126 ммоль), карбонат натрия (1 M в воде, 3,78 мл, 3,78 ммоль), 1,4-диоксан (2,5 мл) и изопропанол (1 мл) объединяют в запаиваемом реакторе с магнитной мешалкой. Систему продувают азотом. Полученную смесь запаивают, интенсивно перемешивают и нагревают при 100°C в течение 70 минут. Полученную смесь разбавляют водой и дихлорометаном и фильтруют через воронку из спекшегося стекла. Твердую часть промывают 20% метанолом в дихлорметане. Фильтрат и промывки объединяют, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток тщательно растирают с ацетонитрилом. Добавляют воду. Твердую часть собирают, используя вакуумное фильтрование, и тщательно промывают водой и диэтиловым эфиром. Твердую часть промывают, используя 20% метанол в дихлорометане. Фильтрат и промывки объединяют, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток помещают в горячий ДМСО и метанол, фильтруют и очищают, используя препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой (20-65% ацетонитрил + 0,1% TFA в воде + 0,1% TFA, в течение 30 минут). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют, нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и концентрируют почти досуха при пониженном давлении. Твердую часть собирают, используя вакуумное фильтрование, промывают водой и сушат в высоком вакууме, получая целевой продукт (0,072 г, 0,184 ммоль, 15% выход) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. МС (ESI) m/z 392,1 [M+1]+.
D. 7-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-она гидрохлорид
Хлористоводородную кислоту (6 н. в воде 0,149 мл, 0,894 ммоль) добавляют к перемешиваемой смеси 7-(2-метил-4-(4-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-она (0,070 г, 0,179 ммоль) в этаноле (3 мл) при 80°C. Систему продувают азотом. Полученную смесь запаивают и нагревают при 80°C. Полученную смесь нагревают при 80°C в течение 25 мин и затем охлаждают до комнатной температуры. Твердую часть собирают фильтрованием, промывают метанолом и сушат в высоком вакууме при 40°C, получая целевой продукт (0,058 г, 0,169 ммоль, 94% выход) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 11,32 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,92 (дд, J=1,37, 7,97 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,50 (д, J=7,97 Гц, 1H), 4,14 (с, 2H), 2,44 (с, 3H); МС (ESI) m/z 308,3 [M+1]+.
Пример 4: 6-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
A. 2-бром-N-(3,5-дибромпиразин-2-ил)ацетамид
Раствор 2-амино-3,5-дибромпиразина (6,17 г, 23,7 ммоль) и бромангидрида уксусной кислоты (3,0 г, 11,9 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) перемешивают при 70°C. После завершения расходования исходного вещества (по данным ТСХ) полученный раствор конденсируют и разделяют между водой и этилацетатом (3×). Органические слои объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученное вещество очищают, используя колоночную хроматографию Biotage (5-80% этилацетат в гексанах), получая указанное в заголовке соединение (3,78 г, 10,1 ммоль, 85% выход). МС (ESI) m/z 372,1 [M-2]+, 374,0 [M]+, 376,1 [M+2]+, 378,3 [M+4]+.
B. 6-бром-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
2-бром-N-(3,5-дибромпиразин-2-ил)ацетамид (3,30 г, 8,83 ммоль) и 2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этанамингидрохлорид (1,46, 8,83 ммоль) и дизопропилэтиламин (6,67 мл, 35,3 ммоль) объединяют и нагревают при 85°C. После полного завершения расходования исходного вещества (по данным ТСХ) реакционный раствор конденсируют и очищают, используя хроматографию Biotage (0-100% этилацетат в гексанах), получая указанное в заголовке соединение (1,53 г, 4,48 ммоль, 50% выход). МС (ESI) m/z 341,4 [M]+, 343,1 [M+2]+.
C. 2-(4-бромфенил)пропан-2-ол
1-(4-бромфенил)этанон (9,25 г, 46,5 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (200 мл). Полученный раствор охлаждают на бане при -50°C. Метилмагнийбромид (3M в эфире, 46,5 мл, 139 ммоль) добавляют в течение 15-минутного промежутка времени. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и затем перемешивают в течение 20 часов. Реакцию гасят, используя насыщенный раствор хлорида аммония, и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая масло. Масло очищают, используя колонку с силикагелем (0-20% этилацетат в гексанах), получая продукт - бесцветное масло (9,1 г, 46,2 ммоль, 91% выход). МС (ESI) m/z 197,1 [M]+, 199,1 [M+2]+.
D. 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2-ол
2-(4-бромфенил)пропан-2-ол (4,7 г, 21,85 ммоль), бис(пинаколато)дибор (6,66 г, 26,2 ммоль), ацетат калия (6,43 г, 65,6 ммоль) и диметилсульфоксид (50 мл) перемешивают и дегазируют в вакууме в течение 10 минут. Добавляют [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), комплекс с дихлорометаном (1:1) (0,892 г, 1,093 ммоль), и реакционную смесь дегазируют еще 5 минут. Затем реакционную смесь нагревают до 80°C в атмосфере азота в течение 2 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем экстрагируют смесью 1:1 эфир:этилацетат и водой. Полученную эмульсию черного цвета фильтруют через слой целлита, и полученный фильтрат объединяют с экстракционными слоями. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем очищают, используя колонку с силикагелем (0-25% этилацетат в гексанах). Содержащие продукт фракции концентрируют и затем тщательно растирают с гексанами, получая твердое вещество белого цвета (4,0 г, 15,3 ммоль, 70% выход). МС (ESI) m/z 263,3 [M+1]+.
E. 6-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
6-бром-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он (0,250 г, 0,733 ммоль), 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2-ол (0,192 г, 0,733 ммоль) и дихлорометан дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) (0,030 г, 0,037 ммоль) объединяют в диметилформамиде (1,0 мл). Добавляют карбонат натрия (0,311 г, 2,93 ммоль) в воде (0,2 мл), и реакционный раствор затем нагревают в микроволновом реакторе Biotage Emrys Optimizer при 120°C в течение 15 минут. Охлажденный реакционный раствор фильтруют через целит, и фильтровальную лепешку промывают этилацетатом. Фильтрат и этилацетатные промывки объединяют, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученное вещество очищают, используя колоночную хроматографию Biotage (0-5% метанол в этилацетате), затем тщательно растирают с диметилформамидом и водой, получая указанное в заголовке соединение (0,074 г, 0,19 ммоль, 25%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 12,24 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,89 (д, J=8,39 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,39 Гц, 1H), 5,04 (с, 1H), 4,16 (с, 1H), 3,82 (дд, J=11,1, 2,39 Гц, 2H), 3,61 (т, J=7,59 Гц, 2H), 3,25 (т, J=9,59 Гц, 3H), 1,70 (с, 1H), 1,66 (с, 1H), 1,58 (м, 3H), 1,44 (с, 6H), 1,25 (м, 2H); МС (ESI) m/z 397,2 [M+1]+; Т.пл. 210-212°C.
Пример 5: 6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(2-морфолиноэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
A. 2-хлор-N-(3,5-дибромпиразин-2-ил)ацетамид
Раствор 2-амино-3,5-дибромпиразина (3,0 г, 11,9 ммоль) и хлоруксусный ангидрид (4,2 г, 8,7 ммоль) подвергают взаимодействию в ацетонитриле (10 мл) при 70°C в течение 16 часов. Раствор конденсируют и разбавляют этилацетатом. Органическую часть промывают, используя 1:1 раствор бикарбоната натрия (насыщенный) и карбоната калия (1,75 M в воде) (4×). Органические части объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество тщательно растирают с 10% этилацетатом в гексанах, получая указанное в заголовке соединение (3,12 г, 9,3 ммоль, 72% выход). МС (ESI) m/z 328,3 [M-1]+, 330,4 [M+1]+, 332,3 [M+3]+.
B. N-(3,5-дибромпиразин-2-ил)-2-иодацетамид
К раствору 2-хлор-N-(3,5-дибромпиразин-2-ил)ацетамида (3,0 г, 9,11 ммоль) в ацетоне (40 мл) добавляют иодид натрия (13,65 г, 91 ммоль), растворенный в ацетоне (20 мл). Раствор оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 16 часов. Раствор конденсируют при пониженном давлении и разбавляют этилацетатом (500 мл) и промывают последовательно водой (5×) для удаления синей окраски. Органические части сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая сырой продукт. Твердую часть разбавляют 10% этилацетатом в гексанах (40 мл) и обрабатывают ультразвуком, выскабливая в это время стенки колбы. Затем раствор нагревают, используя тепловую пушку в течение 5 минут, затем охлаждают, обрабатывая ультразвуком при температуре окружающей среды. Полученное твердое вещество фильтруют и промывают дополнительным количеством гексанов и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (3,0 г, 7,13 ммоль, 78% выход). МС (ESI) m/z 420,3 [M-1]+, 422,0 [M+1]+, 424,0 [M+3]+.
C. 6-бром-4-(2-морфолиноэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
N-(3,5-дибромпиразин-2-ил)-2-иодацетамид (0,5 г, 1,188 ммоль), диизопропилэтиламин (0,415 мл, 2,376 ммоль) и 2-морфолиноэтанамин (0,162 г, 1,248 ммоль) объединяют в ацетонитриле (5 мл). Раствор нагревают до 45°C в течение 1 часа. Раствор конденсируют и разбавляют 75% этилацетатом в гексанах. Полученное твердое вещество отфильтровывают, и полученный фильтрат собирают и конденсируют, затем очищают, используя хроматографию Biotage (0-75% этилацетат в гексанах, затем 0-10% метанол в этилацетате), получая указанное в заголовке соединение (0,228 г, 0,67 ммоль, 56% выход). МС (ESI) m/z 342,4 [M]+, 344,4 [M+2]+.
D. 2-(5-бромпиридин-2-ил)пропан-2-ол
2,5-дибромпиридин (1,04 г, 4,39 ммоль) растворяют в толуоле (22 мл) в 100-мл круглодонной колбе. Полученную смесь охлаждают до -78°C. По каплям добавляют н-бутиллитий (3,02 мл, 4,83 ммоль). Полученную смесь перемешивают 30 минут, затем добавляют ацетон (2 мл). Полученную смесь перемешивают 40 мин и затем оставляют нагреваться до комнатной температуры. Смесь промывают хлоридом аммония (5% водн., 50 мл), водой (50 мл) и затем солевым раствором (50 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают, используя Biotage (16% этилацетат в гексанах). В результате концентрирования нужных фракций получают продукт (0,82 г, 3,78 ммоль, 86% выход). МС (ESI) m/z 216,0 [M]+, 218,1 [M+2]+.
E. 2-(5-(триметилстаннил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол
2-(5-бромпиридин-2-ил)пропан-2-ол (0,34 г, 1,574 ммоль), 1,1,1,2,2,2-гексаметилдистаннан (0,361 мл, 1,652 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,182 г, 0,157 ммоль) объединяют в толуоле (5 мл) в 50-мл повторно герметизируемой колбе. Реакционную смесь перемешивают при 115°C в течение 1,5 часа. Затем полученную смесь концентрируют до объема около 2 мл. Остаток очищают, используя Biotage (16% этилацетат в гексанах). В результате концентрирования нужных фракций получают указанное в заголовке соединение (0,33 г, 1,10 ммоль, 70% выход). МС (ESI) m/z 302,1 [M+1]+.
F. 6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(2-морфолиноэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
6-бром-4-(2-морфолиноэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он (0,228 г, 0,666 ммоль) и 2-(5-(триметилстаннил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (0,220 г, 0,733 ммоль) объединяют в диметилформамиде (3 мл). Раствор продувают газообразным азотом, затем добавляют дихлорометан дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) (0,109 г, 0,133 ммоль). Раствор нагревают до 100°C в течение 2 часов. Раствор конденсируют при пониженном давлении, и полученное масло очищают, используя препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой (5-60% ацетонитрил + 0,1% TFA в H2O + 0,1% TFA, в течение 30 минут), и нужные фракции вводят в ионообменную колонку Strata-XC. Колонку промывают последовательно водой, ацетонитрилом, метанолом и 5% гидроксидом аммония в метаноле. Продукт элюируют 5% гидроксидом аммония в метаноле и его концентрируют при пониженном давлении и сушат, получая указанное в заголовке соединение (0,070 г, 0,18 ммоль, 26% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 11,33 (ушир.с, 1H), 9,05 (д, J=1,56 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=8,59, 2,34 Гц, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,72 (д, J=8,59 Гц, 1H), 5,27 (с, 1H), 4,29 (с, 2H), 3,71 (т, J=6,44 Гц, 2H), 3,54 (т, J=4,49 Гц, 4H), 2,62 (т, J=6,44 Гц, 2H), 2,40-2,48 (м, 4H), 1,46 (с, 6H); МС (ESI) m/z 399,2 [M+1]+; Т.пл. 239-241°C.
Пример 6: 1-(((транс)-4-метоксициклогексил)метил)-7-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
A. 5-бром-4-метилпиколинонитрил
2,5-дибром-4-метилпиридин (5,0 г, 19,9 ммоль), цианид меди (1,43 г, 15,9 ммоль), цианид натрия (0,801 г, 16,3 ммоль) и диметилформамид (30 мл) объединяют в запаянном реакторе и нагревают при 158°C в течение 3 часов. Реакционную смесь очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле (0-80% этилацетат в гексанах). Полученное вещество подвергают обработке на второй колонке с силикагелем (0-20% метанол в дихлорметане). Чистые фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (2,30 г, 11,6 ммоль, 58% выход). МС (ESI) m/z 198,0 [M+1]+.
B. Этил 2-(3,5-дибромпиразин-2-иламино)ацетат
В 2000-мл трехгорлую круглодонную колбу загружают 2-амино-3,5-дибромпиразин (172 г, 680 ммоль) в диметилформамиде (860 мл) и охлаждают до 0-5°C. Одной порцией добавляют карбонат цезия (288 г, 884 ммоль), затем порциями добавляют этилхлорацетат (87 мл, 816 ммоль). Полученный раствор оставляют нагреваться до 20-25°C, затем нагревают до 55°C (наблюдается экзотермическая реакция, максимальная наблюдаемая температура 76°C). После того как внутренняя температура реакции снижается до 65°C, реакционную смесь нагревают при 65°C в течение ~4 часов. Реакционную смесь охлаждают до 20-25°C и фильтруют через фильтровальную бумагу для удаления неорганических солей, и твердую часть промывают диметилформамидом (3 объема). Полученный фильтрат по каплям добавляют к 16 объемам смеси лед-вода (8 объемов льда/8 объемов воды) и полученную взвесь оставляют при перемешивании в течение 12-24 часов. Полученное твердое вещество коричневого цвета выделяют, затем фильтруют и промывают водой (10 объемов) и сушат воздухом. Сырой продукт растворяют в метил-трет-бутиловом эфире (3,46 л, 15 объемов). Добавляют древесный уголь (C-906 от Ecosorb, 20% масс., 46,1 г) и полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры древесный уголь удаляют на слой целита, и полученный фильтрат концентрируют досуха. Сырой продукт растворяют в этилацетате (576 мл, 2,5 объема) и концентрируют до густой суспензии. Добавляют 2% раствор этилацетата в гептане (1,15 л, 5 объемов), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30-60 минут. Полученный продукт собирают фильтрованием, промывают гептаном (2-3 объема) и сушат в высоком вакууме при 35-40°C в течение 16 часов, получая нужное соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета (109 г, 47% выход). Вторую порцию выделяют из маточного раствора следующим образом: полученный фильтрат концентрируют, получая сырое масло. Добавляют этилацетат (1 объем). Полученный раствор засевают ранее выделенным продуктом и охлаждают при 0-5°C в течение 1 часа. Полученный твердый продукт собирают фильтрованием и промывают холодной смесью этилацетат:гептан (1:1 смесь, <1 объем). Полученное твердое вещество сушат, как раскрыто ранее, и объединяют с первой порцией, получая указанное в заголовке соединение (132 г, 57% полный выход). МС (ESI) m/z 337,8 [M-1]+, 339,8 [M+1]+, 341,8 [M+3]+.
C. 7-бром-1-(((транс)-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
Раствор этил 2-(3,5-дибромпиразин-2-иламино)ацетата (500 мг, 1,47 ммоль), ((транс)-4-метоксициклогексил)метанамина (317 мг, 2,21 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,77 мл, 4,42 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (8,0 мл) помещают в микроволновую ампулу (20 мл). Реакционную смесь нагревают до 150°C в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют этилацетатом (2×100 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное вещество растворяют в уксусной кислоте (30 мл) и помещают в запаянную ампулу. Реакционную смесь нагревают до 120°C в течение ночи. Полученный раствор охлаждают, концентрируют при пониженном давлении, нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом (3×100 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и адсорбируют на силикагеле. Очистка в результате обработки с использованием флэш-хроматографии (50% этилацетат в гексанах) приводит к получению твердого вещества светло-оранжевого цвета (400 мг, 1,12 ммоль, 76% выход). МС (ESI) m/z 355,2 [M+]+, 357,2 [M+2]+.
D. 1-(((транс)-4-метоксициклогексил)метил)-7-(триметилстаннил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
7-бром-1-(((транс)-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он (2,71 г, 7,63 ммоль), 1,1,1,2,2,2-гексаметилдистаннан (3,00 г, 9,15 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (882 мг, 0,76 ммоль) объединяют в запаянной ампуле, содержащей безводный диоксан (40 мл), и продувают газообразным азотом. Реакционную смесь нагревают до 100°C в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, фильтруют через целит, промывают целит этилацетатом, и полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают путем обработки с использованием флэш-хроматографии (0-50% этилацетат в гексане) и нужные фракции объединяют и концентрируют, получая твердое вещество светло-желтого цвета (2,32 г, 5,28 ммоль, 69% выход). МС (ESI) m/z 441,1 [M+1]+.
E. 5-(8-(((транс)-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилпиколинонитрил
1-(((транс)-4-метоксициклогексил)метил)-7-(триметилстаннил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он (0,721 г, 1,64 ммоль), 5-бром-4-метилпиколинонитрил (0,323 г, 1,64 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,150 г, 0,164 ммоль), триэтиламин (0,687 мл, 4,93 ммоль), три-орто-толилфосфин (0,100 г, 0,328 ммоль) и диметилформамид (8 мл) объединяют в герметизированном реакторе. Азот барботируют через реакционную смесь в течение 5 минут, и реакционную смесь нагревают при 100°C в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтруют, концентрируют и очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле (0-80% этилацетат в гексанах). Фракции объединяют и концентрируют, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое используют непосредственно на следующей стадии (0,607 г, 1,55 ммоль, 94% выход). МС (ESI) m/z 393,5 [M+1]+.
F. 5-(8-(((транс)-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилпиколинамид
5-(8-(((транс)-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилпиколинонитрил (0,607 г, 1,55 ммоль), трифторуксусную кислоту (2,0 мл, 26,0 ммоль) и серную кислоту (0,5 мл, 9,38 ммоль) объединяют и нагревают при 65°C в течение 1 часа. pH реакционной смеси доводят до 10, используя карбонат натрия, и полученный раствор экстрагируют этилацетатом (3×15 мл). Органические слои собирают, сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают, используя препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой (10-100% ацетонитрил + 0,1% TFA в H2O + 0,1% TFA, в течение 30 минут). Чистые фракции объединяют и конденсируют при пониженном давлении и сушат в высоком вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (0,425 г, 1,04 ммоль, 67% выход). МС (ESI) m/z 411,5 [M+1]+.
G. (Z)-N-((диметиламино)метилен)-5-(8-(((транс)-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилпиколинамид
5-(8-(((транс)-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилпиколинамид (0,412 г, 1,00 ммоль), диметилформамид динеопентилацеталь (1,5 мл) и тетрагидрофуран (10 мл) объединяют и нагревают при 85°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют в потоке азота и помещают в реактор. Сырой продукт используют непосредственно на следующей стадии (0,467 г, 1,00 ммоль, 100%) выход). МС (ESI) m/z 466,6 [M+1]+
Н. 1-(((транс)-4-метоксициклогексил)метил)-7-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
(Z)-N-((диметиламино)метилен)-5-(8-(((транс)-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилпиколинамид (0,467 г, 1,00 ммоль) добавляют к уксусной кислоте (6 мл). Реакционную смесь охлаждают до 0°C и по каплям добавляют гидразин (1,00 мл, 32 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании и нагревают до 25°C в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрируют в потоке азота в реакторе. Добавляют воду (5 мл) и продукт собирают фильтрованием и очищают, используя полупрепаративную ВЭЖХ с обращенной фазой (20-70% ацетонитрил + 0,1% TFA в Н2О + 0,1% TFA, в течение 30 минут). Чистые фракции объединяют и конденсируют при пониженном давлении и сушат в высоком вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (0,046 г, 0,106 ммоль, 11% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ (м.д.) 8,72 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 4,30 (с, 2H), (д, J=7,03 Гц, 2H), 3,32 (с, 3H), 3,08-3,17 (м, 1H), 2,71-2,76 (м, 3H), 2,06 (ушир.с, 2H), 1,80-1,89 (м, 1H), 1,74 (ушир.с, 2H), 1,09 (д, J=11,32 Гц, 4H); МС (ESI) m/z 435,5 [M+1]+.
Пример 7: 7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-изопропил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
A. Этил 2-(5-бром-3-(изопропиламино)пиразин-2-иламино)ацетат
Смесь этил 2-(3,5-дибромпиразин-2-иламино)ацетата (см. пример 6.B) (1,5 г, 4,43 ммоль), изопропиламина (0,17 г, 4,87 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (1,14 г, 8,84 ммоль) и диметилсульфоксида (10 мл) в реакционной ампуле нагревают на масляной бане при 150°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, выпаривают при пониженном давлении и очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (10-20% этилацетат в петролейном эфире), получая указанное в заголовке соединение (780 мг, 55,7% выход). МС (ESI) m/z 316,9 [M+1]+.
B. 7-бром-1-изопропил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
Смесь этил 2-(5-бром-3-(изопропиламино)пиразин-2-иламино)ацетата (780 мг, 2,26 ммоль), метанола (5 мл) и TFA (10 мл) в герметизируемом реакторе продувают азотом, запаивают, интенсивно перемешивают и нагревают при 90°C на масляной бане в течение 16 часов. Полученную смесь разбавляют метанолом, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Добавляют метанол (10 мл) и растворитель снова удаляют при пониженном давлении. Добавляют метанол (10 мл) и бикарбонат натрия. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре до достижения pH=6 (в воде), растворитель удаляют при пониженном давлении. Добавляют воду (20 мл). Полученную смесь экстрагируют метиленхлоридом (20 мл × 3). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют, получая сырой продукт, и очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (10-20% этилацетат в петролейном эфире), получая указанное в заголовке соединение (360 мг, 39,4% выход).
C. 1-изопропил-7-(триметилстаннил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
7-бром-1-изопропил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он (0,5 г, 1,844 ммоль), гексаметилдиолово (0,725 г, 2,213 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,213 г, 0,184 ммоль) и 1,4-диоксан (3 мл) объединяют в герметизируемом реакторе с магнитной мешалкой. Газообразный азот барботируют через раствор. Сосуд запаивают, интенсивно перемешивают и нагревают при 100°C в течение 2 часов. Полученную мутную черную смесь разбавляют этилацетатом, фильтруют, и фильтровальную лепешку тщательно промывают этилацетатом. Полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают, используя колоночную флэш-хроматографию на силикагеле (20-80% этилацетат в гексанах), получая целевой продукт (0,49 г, 1,38 ммоль, 75% выход) в виде твердого вещества желто-белого цвета. МС (ESI) m/z 357,4 [M+2]+.
D. 4-бром-2-фтор-5-метилбензамид
Раствор 4-бром-2-фтор-5-метилбензонитрила (40 г, 190 ммоль) в смеси серной кислоты (98%) и TFA (об./об. = 4:1, 480 мл) перемешивают при 80°C в течение 16 часов. После того как полученную смесь охлаждают до комнатной температуры, смесь выливают в ледяную воду. Полученный остаток собирают фильтрованием, промывают водой и сушат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (41 г, 95% выход) в виде твердого вещества белого цвета. МС (ESI) m/z 232,0 [M+1]+.
E. 4-бром-N-((диметиламино)метилен)-2-фтор-5-метилбензамид
Раствор 4-бром-2-фтор-5-метилбензамида (20 г, 86 ммоль) в N,N-диметилформамид диметилацетале (200 мл) перемешивают при 100°C в атмосфере азота в течение 3 часов. Полученную смесь концентрируют и сушат, получая целевой продукт (24,6 г, 95% выход) в виде масла желтого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ESI) m/z 287,0 [M+1]+.
F. 3-(4-бром-2-фтор-5-метилфенил)-1H-1,2,4-триазол
К раствору 4-бром-N-((диметиламино)метилен)-2-фтор-5-метилбензамида (24,6 г, 86,2 ммоль) в уксусной кислоте (200 мл) по каплям добавляют гидразингидрат (25 мл, 0,70 моль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь фильтруют, промывают водой (500 мл × 3) и сушат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (15 г, 68% выход) в виде твердого вещества белого цвета. МС (ESI) m/z 256,0 [M+1]+.
G. 3-(4-бром-2-фтор-5-метилфенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-1,2,4-триазол
Раствор 3-(4-бром-2-фтор-5-метилфенил)-1H-1,2,4-триазола (15 г, 60 ммоль), толуол-4-сульфоновой кислоты (2,0 г, 12 ммоль) и 3,4-дигидро-2H-пирана (20 г, 240 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) перемешивают при 80°C в атмосфере азота в течение 15 часов. Полученную смесь концентрируют и очищают, используя колонку с силикагелем (1-25% этилацетат в петролейном эфире), получая защищенный триазольный продукт (15 г, 75% выход) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ (м.д.) 8,83 (с, 1H), 7,96 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,66 (д, J=10,0 Гц, 1H), 5,61 (дд, J1=2,4 Гц, J2=9,6 Гц, 1H), 3,96 (д, J=1,6 Гц, 1H), 3,69 (м, 1H), 2,36 (с, 3H), 2,00 (м, 2H), 1,70 (м, 2H), 1,57 (м, 2H); МС (ESI) m/z 340,0 [M+1]+.
Н. 7-(5-фтор-2-метил-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-изопропил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
1-изопропил-7-(триметилстаннил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он (300 мг, 0,84 ммоль), 3-(4-бром-2-фтор-5-метилфенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-1,2,4-триазол (428 мг, 1,26 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид (56 мг, 0,08 ммоль) объединяют в N,N-диметилформамиде (5 мл). Полученную смесь дегазируют и нагревают при 140°C в атмосфере азота в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют, и полученный фильтрат разделяют между этилацетатом (15 мл) и водой (15 мл). Органический слой выделяют, и водный слой экстрагируют этилацетатом (10 мл × 2). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и очищают, используя препаративную ТСХ (15% метанол в дихлорметане), получая указанное в заголовке соединение (200 мг, выход 52%) в виде твердого вещества.
I. 7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-изопропил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
Раствор 7-(5-фтор-2-метил-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-изопропил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-она (200 мг, 0,44 ммоль) в метанольном растворе гидрохлорида (20 мл, 2 M) перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл), и водную смесь экстрагируют этилацетатом (25 мл × 2). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют, выпаривают при пониженном давлении и очищают, используя колонку с силикагелем (50-100% этилацетат в петролейном эфире). Нужные фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (75 мг, 46% выход). 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ (м.д.) 14,25 (ушир.с, 1H), 8,20 (ушир.с, 1H), 7,90 (м, 2H), 7,58 (с, 1H), 7,35 (с, 1H), 5,24 (м, 1H), 4,10 (с, 2H), 2,43 (с, 3H), 1,44 (д, J=7,2, 6H); МС (ESI) m/z 368,2 [M+1]+.
Пример 8: 7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1'Н-спиро[циклопропан-1,2'-пиразино[2,3-b]пиразин]-3'(4'H)-он
A. Трет-бутил 1-(3,5-дибромпиразин-2-илкарбамоил)циклопропилкарбамат
1,1'-карбонилдиимидазол (4,37 г, 27,0 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 1-(трет-бутоксикарбониламино)циклопропанкарбоновой кислоты (4,93 г, 24,50 ммоль) в N,N-диметилформамиде (6 мл) и дихлорометане (12 мл) при комнатной температуре. Полученную прозрачную желтую смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 4 часов. Добавляют N,N-диизопропилэтиламин (8,54 мл, 49,0 ммоль), затем добавляют 3,5-дибромпиразин-2-амин (9,29 г, 36,8 ммоль). Полученную смесь нагревают при 50°C при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 60 часов. Полученную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Слои разделяют, и органический слой промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток помещают в дихлорометан и очищают, используя флэш-хроматографию (Biotage) (5-60% этилацетат в гексане). Фракции, содержащие нужный продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток тщательно растирают с 15% этилацетатом в гексане и сушат в высоком вакууме, получая целевой продукт (5,349 г, 12,27 ммоль, 50% выход) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 9,92 (ушир.с, 1H), 8,76 (с, 1H), 7,70 (ушир.с, 1H), 1,41 (с, 9H), 1,34-1,40 (м, 2H), 1,02-1,09 (м, 2H); МС (ESI) m/z 437,3 [M+1]+, 459,1 [M+Na]+.
B. 1-амино-N-(3,5-дибромпиразин-2-ил)циклопропанкарбоксамида бистрифторацетат
TFA (6,02 мл, 78 ммоль) добавляют к перемешиваемой смеси трет-бутил 1-(3,5-дибромпиразин-2-илкарбамоил)циклопропилкарбамата (3,410 г, 7,82 ммоль) в дихлорометане (20 мл). Полученный прозрачный раствор желтого цвета перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Все летучие удаляют при пониженном давлении, и остаток сушат в высоком вакууме при 40°C, получая целевой продукт (4,42 г, 7,85 ммоль, 100% выход) в виде воскообразного твердого вещества желтого цвета. МС (ESI) m/z 337,1 [M+1]+.
C. 7'-бром-1'H-спиро[циклопропан-1,2'-пиразино[2,3-b]пиразин]-3'(4'H)-он
1-амино-N-(3,5-дибромпиразин-2-ил)циклопропанкарбоксамида бистрифторацетат (0,394 г, 0,700 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,610 мл, 3,50 ммоль) и 1,4-диоксан (6 мл) объединяют в герметизируемом реакторе с магнитной мешалкой. Систему продувают азотом. Полученную смесь запаивают, интенсивно перемешивают и нагревают при 110°C в течение 2 часов. Летучие удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в ДМСО и метаноле, фильтруют и очищают, используя препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой (10-65% ацетонитрил + 0,1% TFA в воде + 0,1% TFA, в течение 30 минут). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют, нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и большую часть растворителя удаляют при пониженном давлении. Твердую часть собирают, используя вакуумное фильтрование, тщательно промывают водой и сушат в высоком вакууме, получая целевой продукт (0,141 г, 0,553 ммоль, 79% выход) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 11,27 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,46 (с, 1H), 1,29-1,38 (м, 2H), 0,91-1,01 (м, 2H); МС (ESI) m/z 255,1 [M]+, 257,0 [M+2]+.
D. Трифторацетат 7'-(2-метил-4-(4-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1'Н-спиро[циклопропан-1,2'-пиразино[2,3-b]пиразин]-3'(4'H)-она
3-(3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-4H-1,2,4-триазол (см. пример 2.C) (0,201 г, 0,545 ммоль), 7'-бром-1'H-спиро[циклопропан-1,2'-пиразино[2,3-b]пиразин]-3'(4'H)-он (0,139 г, 0,545 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлоропалладий(II), комплекс с дихлорометаном (1:1) (0,045 г, 0,054 ммоль), карбонат натрия (1 M в воде, 1,635 мл, 1,635 ммоль), 1,4-диоксан (1,2 мл) и изопропанол (0,4 мл) объединяют в герметизируемом реакторе с магнитной мешалкой. Систему продувают азотом. Полученную смесь герметизируют, интенсивно перемешивают и нагревают при 100°C в течение 1 часа. Полученную смесь разбавляют водой и трижды экстрагируют дихлорометаном. Объединенные органические фракции концентрируют при пониженном давлении. Остаток помещают в ДМСО и метанол, фильтруют и очищают, используя препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой (20-70% ацетонитрил + 0,1% TFA в воде + 0,1% TFA, в течение 30 минут). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток сушат в высоком вакууме, получая целевой продукт (0,109 г, 0,205 ммоль, 38% выход) в виде твердого вещества оранжевого цвета. МС (ESI) m/z 418,4 [M+1]+.
E. 7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1'Н-спиро[циклопропан-1,2'-пиразино[2,3-b]пиразин]-3'(4'H)-он
6 н. хлористоводородную кислоту в воде (0,171 мл, 1,025 ммоль) добавляют к перемешиваемой смеси трифторацетата 7'-(2-метил-4-(4-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1'Н-спиро[циклопропан-1,2'-пиразино[2,3-b]пиразин]-3'(4'Н)-она (0,109 г, 0,205 ммоль) в этаноле (4 мл) при 80°C. Полученную смесь интенсивно перемешивают и нагревают при 80°C при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 30 минут. Полученную смесь фильтруют и очищают, используя препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой (10-60% ацетонитрил + 0,1% TFA в воде + 0,1% TFA, в течение 30 минут). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют, нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и большую часть растворителя удаляют при пониженном давлении. Твердую часть собирают, используя вакуумное фильтрование, тщательно промывают водой и сушат в высоком вакууме при 45°C, получая целевой продукт (0,027 г, 0,079 ммоль, 39% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 11,22 (ушир.с, 1H), 8,63 (ушир.с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,89 (д, J=7,81 Гц, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,47 (ушир.с, 1H), 2,43 (с, 3H), 1,29-1,38 (м, 2H), 0,95-1,04 (м, 2H); МС (ESI) m/z 334,2 [M+1]+.
Пример 9: 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
A. Этил 2-(5-бром-3-(транс-4-метоксициклогексиламино)пиразин-2-иламино)ацетат
Этил 2-(3,5-дибромпиразин-2-иламино)ацетат (см. пример 6.B) (30,0 г, 88 ммоль), транс-4-метоксициклогексанамин (17,15 г, 133 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (30,8 мл, 177 ммоль) и диметилсульфоксид (70,8 мл) объединяют в реакционной ампуле с магнитной мешалкой и нагревают на масляной бане при 150°C в течение 16 часов при перемешивании. Полученную смесь разбавляют этилацетатом, и летучие удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую обработку на силикагеле на Biotage SP1 (12% этилацетат в гексанах). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и органические летучие удаляют при пониженном давлении. Остаток тщательно растирают с 5% этилацетатом в гексане. Твердую часть собирают, используя вакуумное фильтрование, промывают гексаном и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (15,37 г, 39,7 ммоль, 44,8% выход) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. МС (ESI) m/z 387,0 [M]+, 389,0 [M+2]+.
B. 7-бром-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
Следующую реакцию проводят, распределяя реакционную смесь в три отдельные запаянные ампулы, и обрабатывают отдельно. Вещество затем объединяют с последующей очисткой. Этил 2-(5-бром-3-(транс-4-метоксициклогексиламино)пиразин-2-иламино)ацетат (10 г, 25,7 ммоль), метанол (10,5 мл, 259 ммоль) и TFA (100 мл) объединяют в герметизируемом реакторе с магнитной мешалкой. Систему продувают азотом и полученную смесь запаивают, интенсивно перемешивают и нагревают при 90°C на масляной бане в течение 18,5 часа. Полученную смесь разбавляют метанолом и весь растворитель удаляют при пониженном давлении. Добавляют метанол (100 мл) и снова весь растворитель удаляют при пониженном давлении. Добавляют метанол (100 мл) и бикарбонат натрия (12,4 г, 147 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре до достижения pH=6 (в воде). Полученную смесь концентрируют почти досуха. Добавляют воду (100 мл). Полученную твердую часть коричневого цвета собирают, используя вакуумное фильтрование, и промывают водой. Коричневую твердую часть растворяют в горячем метаноле и ацетонитриле и очищают, используя колонку C18 с обращенной фазой для флэш-хроматографии (20-100% ацетонитрил в воде). Фракции, содержащие нужный продукт, объединяют и концентрируют почти досуха при пониженном давлении. Твердую часть собирают, используя вакуумное фильтрование, промывают водой и сушат в высоком вакууме, получая целевой продукт (4,88 г, 14,3 ммоль, 55% выход) в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 7,71 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 4,66 (тт, J=3,61, 12,20 Гц, 1H), 4,07 (д, J=1,56 Гц, 2H), 3,25 (с, 3H), 3,06-3,17 (м, 1H), 2,42 (кв.д, J=3,51, 12,89 Гц, 2H), 2,10 (д, J=10,93 Гц, 2H), 1,61 (д, J=10,93 Гц, 2H), 1,10-1,24 (м, 2Н); МС (ESI) m/z 341,3 [M]+, 343,1 [M+2]+.
C. 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
2-(5-(триметилстаннил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (см. пример 5.E) (9,43 г, 31,4 ммоль), 7-бром-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он (10,02 г, 29,4 ммоль), аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) и дихлорометана (2,398 г, 2,94 ммоль) и N,N-диметилформамид (25 мл) объединяют в круглодонной колбе с магнитной мешалкой. Воздух в колбе откачивают, создавая вакуум, затем трижды заполняют колбу газообразным азотом. Полученную смесь интенсивно перемешивают и нагревают при 120°C в атмосфере азота в течение 35 минут. Полученную смесь очищают, используя флэш-хроматографию, разделив на 4 отдельные колонки (2-15% метанол в дихлорметане). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и большую часть растворителя удаляют при пониженном давлении. Полученную смесь очищают, используя препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой (20-40% ацетонитрил + 0,1% TFA в воде + 0,1% TFA, в течение 30 минут), разделив на 6 партий. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и весь ацетонитрил и некоторое количество воды удаляют при пониженном давлении при 25°C. Оставшийся раствор желтого цвета помещают на 50 г ионообменной смолы Strata X-C от Phenomenex. Колонку промывают последовательно водой, ацетонитрилом, метанолом и затем 5% гидроксидом аммония в метаноле. Продукт, элюируемый 5% гидроксидом аммония в метаноле, промывают и концентрируют при пониженном давлении и сушат в высоком вакууме, получая целевой продукт (4,85 г, 12,20 ммоль, 42% выход) в виде пенистого твердого вещества розового цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 9,03 (д, J=1,56 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,24 (дд, J=2,34, 8,20 Гц, 1H), 7,74 (д, J=7,81 Гц, 1H), 7,61 (с, 1H), 5,26 (с, 1H), 4,90 (тт, J=3,71, 12,10 Гц, 1H), 4,13 (с, 2H), 3,28 (с, 3H), 3,20 (тт, J=4,00, 10,84 Гц, 1H), 2,58 (кв.д, J=2,93, 12,82 Гц, 2H), 2,14 (д, J=10,15 Гц, 2H), 1,68 (д, J=10,93 Гц, 2H), 1,47 (с, 6H), 1,17-1,35 (м, 2H); МС (ESI) m/z 398,3 [M+1]+; Т.пл. 196-198°C (без поправки).
D. 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он (альтернативный подход)
Этил 2-(3,5-дибромпиразин-2-иламино)ацетат (1 эквив.) и транс-4-метоксициклогексанамина гидрохлорид (1,5 эквив.), NMP и DIPEA объединяют и нагревают до 127°C и выдерживают при указанной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции полученную смесь охлаждают до 35°C в течение 4 часов. Полученный раствор переносят в смесь этилацетата и 5% солевого раствора. Водный слой удаляют, и органический слой промывают последовательно 5% солевым раствором и водой. Органический слой концентрируют до небольшого объема, используя вакуумную перегонку, охлаждают до комнатной температуры, и твердую часть собирают, используя вакуумное фильтрование. Полученную твердую часть промывают, используя MTBE и продукт сушат в вакуумном термостате, получая 41% выход этил 2-(5-бром-3-(транс-4-метоксициклогексиламино)пиразин-2-иламино)ацетата. Смесь этил 2-(5-бром-3-(транс-4-метоксициклогексиламино)пиразин-2-иламино)ацетата (1 эквив.), воды и 85% фосфорной кислоты (3:1) нагревают до 80°C в течение 1 часа. Нагревание поддерживают в течение 18 часов для достижения завершения реакции. После завершения реакции полученную смесь охлаждают до 25°C и фильтруют, получая сырой продукт в виде твердого вещества желто-коричневого цвета. Оставшееся твердое вещество промывают водой, суспендируют в воде и фильтруют. Твердую часть промывают водой до достижения рН полученного фильтрата между 4 и 8. Полученное вещество сушат в вакууме, получая 89% выход 7-бром-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-она. 7-бром-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он (1 эквив.), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(2-(триметилсилилокси)пропан-2-ил)пиридин (1 эквив.), карбонат натрия (3 эквив.) и PdCl2(AmPhos)2 (0,003 эквив.) объединяют в изопропаноле и нагревают при 70°C в течение 1,5 часа. В результате стандартной обработки и очистки получают защищенное соединение с 93% выходом.
Удаление защитных групп, используя стандартные условия для удаления триметилсилильных групп, и выделение приводит к получению указанного в заголовке соединения.
Альтернативно, этил 2-(3,5-дибромпиразин-2-иламино)ацетат (1 эквив.) и транс-4-метоксициклогексанамина гидрохлорид (1,5 эквив.), NMP и DIPEA объединяют и нагревают до 125°C и выдерживают при указанной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в смесь этилацетата и водного раствора хлорида натрия. Водный слой удаляют, и органический слой промывают последовательно водным раствором хлорида натрия и водой. Органический слой концентрируют, используя вакуумную перегонку, до небольшого объема, охлаждают до температуры окружающей среды и твердую часть собирают и сушат, получая этил 2-(5-бром-3-(транс-4-метоксициклогексиламино)пиразин-2-иламино)ацетат. Смесь этил 2-(5-бром-3-(транс-4-метоксициклогексиламино)пиразин-2-иламино)ацетата (1 эквив.), воды (161 эквив.) и 85% фосфорной кислоты (16,5 эквив.) нагревают при 80°C. После завершения реакции полученную смесь охлаждают до 25°C, фильтруют и твердую часть промывают водой. Твердую часть снова суспендируют в воде, и фильтрование и промывку повторяют. Полученное вещество сушат, получая 7-бром-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он. 7-бром-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он (1 эквив.), 2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (1,08 эквив.) и PdCl2(AmPhos)2 (0,0025 эквив.) объединяют в тетрагидрофуране. Полученную смесь обрабатывают раствором карбоната калия (2,5 эквив.) и нагревают до кипения с обратным холодильником. После охлаждения до 40°C добавляют толуол, и слои разделяют. Органический слой промывают раствором дигидрофосфата калия и обрабатывают акцептором металла (SiliaBond® Тиол). Полученную смесь фильтруют и перегоняют с добавлением толуола до тех пор, пока температура не достигает 100°C. После охлаждения оставшееся твердое вещество собирают фильтрованием и сушат. Полученное твердое вещество объединяют с бутилированным гидроксилтолуолом (BHT) (9×10-4 эквив.) в IPA и воде (3×:5× объем). Полученную смесь нагревают до 65°C и, поддерживая указанную температуру, добавляют воду (5× об.). Добавляют небольшое количество указанного в заголовке соединения (0,02 эквив.) в воде. Полученную смесь оставляют выстаиваться в течение 2 часов, охлаждают до комнатной температуры и перемешивают. Оставшееся твердое вещество собирают фильтрованием и сушат, получая 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
Пример 10: 9-(6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метил-3-пиридил)-6,11,4a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он
A. 5-бром-6-метилпиколинонитрил
3,6-дибром-2-метилпиридин (4,9 г, 19,53 ммоль), цианид меди(I) (1,75 г, 19,53 ммоль) и N,N-диметилформамид (20 мл) объединяют в герметизируемом реакторе с магнитной мешалкой. Полученную смесь запаивают, интенсивно перемешивают и нагревают при 110°C в течение 4 часов. Полученную смесь разбавляют этилацетатом, выливают в делительную воронку, содержащую воду, и слои разделяют. Водный слой дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенную органическую часть промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищают, используя хроматографическую обработку на силикагеле (10% этилацетат в гексанах), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (1,88 г, 9,54 ммоль, 49% выход). МС (ESI) m/z 197,3 [M]+.
B. Трет-бутил 3-(3,5-дибромпиразин-2-илкарбамоил)морфолин-4-карбоксилат
Раствор 4-(трет-бутоксикарбонил)морфолин-3-карбоновой кислоты (1,500 г, 6,49 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (1,578 г, 9,73 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) и дихлорометане (6 мл) перемешивают 4,5 часа при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляют N,N-диизопропилэтиламин (2,260 мл, 12,97 ммоль), затем добавляют 3,5-дибромпиразин-2-амин (3,28 г, 12,97 ммоль). Полученную смесь перемешивают и нагревают при 50°C при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 дней. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой и трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенную органическую часть промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя флэш-хроматографию (20-30-50% этилацетат в гексанах), получая целевой продукт (2,136 г, 4,58 ммоль, 71% выход) в виде слегка желтоватого пенистого твердого вещества. МС (ESI) m/z 467 [M+1]+.
C. 9-бром-6,11,4a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он
Трет-бутил 3-(3,5-дибромпиразин-2-илкарбамоил)морфолин-4-карбоксилат (2,132 г, 4,57 ммоль) растворяют в дихлорометане (45 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Добавляют TFA (9 мл) и полученную светло-желтую смесь герметизируют и перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часа. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток сушат в высоком вакууме при 45°C, получая вязкое масло желтого цвета. Желтое масло растворяют в изопропаноле (влажном) (50 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Добавляют бикарбонат натрия (3,84 г, 45,7 ммоль), ацетат палладия(II) (0,103 г, 0,457 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0,239 мл, 1,372 ммоль). Воздух в колбе удаляют и заменяют азотом. Полученную смесь интенсивно перемешивают и нагревают при 80°C при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 часов. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой (30 мл). Оставшееся твердое вещество собирают, используя вакуумное фильтрование, тщательно промывают водой и диэтиловым эфиром и сушат в высоком вакууме, получая целевой продукт с чистотой ~90% (1,441 г, 5,05 ммоль, 99% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. МС (ESI) m/z 285 [M]+, 287 [M+2]+.
D. 9-(1,1-диметил-1-станнаэтил)-6,11,4a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он
9-бром-6,11,4a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он (0,30 г, 1,052 ммоль), гексаметилдиолово (0,414 г, 1,263 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,122 г, 0,105 ммоль) и 1,4-диоксан (5 мл) объединяют в герметизируемом реакторе с магнитной мешалкой. Газообразный азот барботируют через полученный раствор в течение пяти минут. Реактор герметизируют, интенсивно перемешивают и нагревают при 100°C в течение 2 часов. Полученную мутную черную смесь разбавляют этилацетатом, фильтруют и фильтровальную лепешку тщательно промывают этилацетатом. Полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают, используя флэш-хроматографию Biotage (20-80% этилацетат в гексанах), получая целевой продукт (0,350 г, 0,948 ммоль, 90% выход) в виде твердого вещества желто-белого цвета. МС (ESI) m/z 369,5 [M]+.
E. 6-метил-5-(5-оксо(6,11,4a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-9-ил))пиридин-2-карбонитрил
5-бром-6-метилпиколинонитрил (0,080 г, 0,406 ммоль), 9-(1,1-диметил-1-станнаэтил)-6,11,4a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он (0,150 г, 0,406 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,041 г, 0,045 ммоль), три-o-толилфосфин (0,027 г, 0,089 ммоль) и триэтиламин (0,170 мл, 1,219 ммоль) помещают в герметизированную ампулу и добавляют N,N-диметилформамид (2 мл). Газообразный азот барботируют через реакционную смесь в течение пяти минут, и реакционную смесь герметизируют и нагревают при 100°C в течение 1 часа. Полученную мутную черную смесь разбавляют метанолом, фильтруют и фильтровальную лепешку тщательно промывают метанолом. Полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают, используя флэш-хроматографию Biotage (50-100% этилацетат в гексанах), получая целевой продукт (0,117 г, 0,363 ммоль, 89% выход). МС (ESI) m/z 323,5 [M+1]+.
F. 6-метил-5-(5-оксо(6,11,4a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-9-ил))пиридин-2-карбоксамид
6-метил-5-(5-оксо(6,11,4a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-9-ил))пиридин-2-карбонитрил (0,18 г, 0,558 ммоль) помещают в круглодонную колбу и при перемешивании добавляют смесь TFA (1,6 мл) и серной кислоты (0,4 мл). Полученную суспензию оставляют при перемешивании на 16 часов при комнатной температуре. Полученную смесь выливают на лед, и избыток кислоты осторожно нейтрализуют твердым гидроксидом калия. Полученное твердое вещество фильтруют, промывают водой и сушат в высоком вакууме, получая указанное в заголовке соединение (0,153 г, 0,450 ммоль, 81% выход) в виде твердого вещества красного цвета. МС (ESI) m/z 341,5 [M+1]+.
G. 9-(6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метил-3-пиридил)-6,11,4a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он
6-метил-5-(5-оксо(6,11,4a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-9-ил))пиридин-2-карбоксамид (0,159 г, 0,467 ммоль), Ν,Ν-диметилформамид динеопентилацеталь (2 мл, 8,85 ммоль) и диметилсульфоксид (0,5 мл) помещают в колбу и нагревают до 85°C в течение 1 часа. Полученный раствор разбавляют уксусной кислотой (5 мл, 87 ммоль) и по каплям добавляют гидразин (0,468 мл, 14,90 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при 25°C в течение 30 минут. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток осторожно нейтрализуют насыщенным водным раствором карбоната натрия. Полученный раствор затем трижды экстрагируют этилацетатом, концентрируют при пониженном давлении и очищают, используя полупрепаративную ВЭЖХ с обращенной фазой (5-50% ацетонитрил + 0,1% TFA в воде + 0,1% TFA, в течение 20 минут), получая указанное в заголовке соединение (0,03 г, 0,082 ммоль, 17,63% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 7,96-8,04 (м, 2H), 7,88 (с, 1H), 4,33 (дд, J=3,71, 10,74 Гц, 1H), 4,15-4,23 (м, 2H), 3,98 (дд, J=3,51, 11,71 Гц, 1H), 3,51-3,63 (м, 2H), 2,89-2,99 (м, 1H), 2,70 (с, 3H); МС (ESI) m/z 365,5 [M+1]+
Пример 11: 6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
A. 6-бром-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
К раствору N-(3,5-дибромпиразин-2-ил)-2-иодацетамида (см. пример 5.B) (6,6 г, 15,8 ммоль) и диизопропилэтиламина (4,0 г, 31,6 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляют тетрагидро-2H-пиран-4-амин (6,4 г, 63,2 ммоль), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток очищают, используя хроматографическую обработку на силикагеле (5-20% этилацетат в петролейном эфире), получая указанное в заголовке соединение (1,98 г, 40% выход). МС (ESI) m/z 313,1 [M+1]+.
B. 4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-6-(триметилстаннил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
Дегазированную смесь 6-бром-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-она (1,98 г, 6,35 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (1,45 г, 1,27 ммоль) и гексаметилдиолова (4,0 г, 12,7 ммоль) в диоксане (10 мл) нагревают при 90°C в течение 3 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и очищают, используя колонку с силикагелем (10-20% этилацетат в петролейном эфире), получая продукт (1,07 г, 42,3% выход). МС (ESI) m/z 399,1 [M+1]+.
C. 6-(6-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
Смесь 4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-6-(триметилстаннил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-она (1 эквив.), 5-бром-2-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридина (1,2 эквив.), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0,1 эквив.), три-o-толилфосфина (0,2 эквив.), триэтиламина (3 эквив.) и N,N-диметилформамида нагревают при 95°C в течение 3 часов в атмосфере азота. Концентрирование и хроматографическая очистка дают целевой продукт с 39% выходом. МС (ESI) m/z 463,1 [M+1]+.
D. 6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
Смесь 6-(6-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-она в метанольном растворе гидрохлорида перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, который промывают N,N-диметилформамидом, и получают указанное в заголовке соединение в виде гидрохлоридной соли с 34% выходом. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ (м.д.) 11,44 (с, 1H), 9,30 (с, 1H), 8,59 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,22 (м, 2H), 4,70 (т, J=10 Гц, 1H), 4,16 (с, 1H), (м, 4H), 3,51 (т, J=11,2 Гц, 2H), 1,86 (м, 2H), 1,69 (д, J=12,8 Гц, 2H); МС (ESI) m/z 379,1 [M+1]+.
Пример 12: 1-этил-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
A. 7-бром-1-этил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
Смесь этил 2-(3,5-дибромпиразин-2-иламино)ацетата (см. пример 6.B) (1 эквив.), этиламингидрохлорида (3,1 эквив.), N,N-диизопропилэтиламина (4 эквив.) в N-метилпирролидиноне нагревают при 105°C в атмосфере азота в течение 14 часов. Стандартная обработка смесью этилацетат/вода дает сырой продукт с 77% выходом. Полученное вещество используют без дополнительной очистки. Сырой этил 2-(5-бром-3-(этиламино)пиразин-2-иламино)ацетат и уксусную кислоту объединяют в метаноле. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при 60-62°C в атмосфере азота в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и полученный остаток разбавляют метанолом и концентрируют. Полученный остаток растворяют в этилацетате, обрабатывают карбонатом натрия и перемешивают в течение 10 минут до достижения pH~7. Полученную смесь фильтруют и промывают этилацетатом. Полученный фильтрат концентрируют и очищают, используя очистку на слое силикагеля, используя (0-40% этилацетат в гексанах), получая продукт в виде твердого вещества желто-коричневого цвета. Дополнительно фильтровальную лепешку суспендируют в воде для удаления карбоната калия. Оставшийся твердый продукт собирают фильтрованием. Весь процесс приводит к получению продукта с объединенным выходом 75%.
B. 1-этил-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
Смесь 3-бром-2-метил-6-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридина (1 эквив.), бис(пинаколато)диборона (1,05 эквив.), ацетата калия (2 эквив.), карбоната калия (3 эквив.), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлоропалладия(II), комплекса с дихлорометаном (1:1) (0,1 эквив.) в безводном диоксане (300 мл) дегазируют и нагревают при 90°C в течение 2 часов. Полученную смесь охлаждают до <40°C и добавляют 7-бром-1-этил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он (1 эквив.), воду и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлоропалладий(II), комплекс с дихлорометаном (1:1) (0,05 эквив.). Полученную смесь дегазируют и нагревают при 65-70°C в атмосфере азота в течение 1 часа. Полученную смесь охлаждают до <40°C, разбавляют водой и этилацетатом. Стандартная обработка смесью этилацетат/вода с последующим использованием колоночной флэш-хроматографии (0-5% метанол в дихлорметане) и перекристаллизацией из этанола приводит к получению указанного в заголовке соединения с 57% выходом. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 7,99 (с, 2H), 7,93 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 4,22 (с, 2H), 4,05 (кв, J=6,77 Гц, 2H), 2,71 (с, 3H), 1,18 (т, J=7,03 Гц, 3H); МС (ESI) m/z 337,6 [M+1]+.
C. 1-этил-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он (Альтернативный подход)
Этил 2-(3,5-дибромпиразин-2-иламино)ацетат (1 эквив.), тетрагидрофуран и водный раствор гидроксида натрия (1,1 эквив.) объединяют и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют, и собранную твердую часть сушат, получая 2-(3,5-дибромпиразин-2-иламино)ацетат натрия в виде твердого вещества не совсем белого цвета. 2-(3,5-дибромпиразин-2-иламино)ацетат натрия и этиламин (3 эквив., 70% масс., раствор) объединяют в воде, и полученную смесь перемешивают при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до 80°C, обрабатывают фосфорной кислотой (10 эквив.) и перемешивают в течение 3 часов. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и твердую часть собирают фильтрованием. Полученный продукт сушат, получая 7-бром-1-этил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он в виде твердого вещества серого цвета. 7-бром-1-этил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он (1 эквив.), биспинаколдиборан (1,5 эквив.) и ацетат калия (3,2 эквив.) объединяют в тетрагидрофуране. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником и добавляют PdCl2(AmPhos)2 (0,002 эквив.). Через 4 часа реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Полученную смесь фильтруют и собранную твердую часть промывают, используя тетрагидрофуран. Полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении до 50% исходного объема, и добавляют гексаны. Оставшееся твердое вещество собирают фильтрованием и сушат, получая 1-этил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он в виде твердого вещества желто-коричневого цвета. 1-этил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он (1 эквив.) и 3-бром-2-метил-6-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин (0,96 эквив.) объединяют в тетрагидрофуране. В колбу добавляют водный раствор карбоната калия (2 эквив.) при перемешивании. Полученный раствор обрабатывают PdCl2(AmPhos)2 (0,02 эквив.) и нагревают до 65°C в течение 1 часа. Полученный раствор обрабатывают MTBE и вводят затравку. Дополнительное количество MTBE и затравку добавляют перед добавлением к реакционной смеси конечной порции MTBE. Твердую часть собирают фильтрованием и сушат, получая нужное промежуточное соединение в виде твердого вещества желто-коричневого цвета. Указанное промежуточное соединение и реагентный спирт (95% этанол и 5% изопропанол) объединяют, и полученную смесь обрабатывают концентрированным водным раствором хлористого водорода и нагревают до 60°C. Получают вторую порцию концентрированного водного раствора хлористого водорода и вещество нагревают в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Твердую часть промывают, используя IPA, и сушат, получая гидрохлорид 1-этил-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-она в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. Полученную соль растворяют в воде и тетрагидрофуране и обрабатывают акцептором металла (SiliaBond® Thiol) (10% масс.) в течение ночи. Взвесь фильтруют, и твердую часть промывают смесью 1:1 тетрагидрофуран/вода. Полученный фильтрат обрабатывают водным раствором гидроксида аммония, концентрируют при пониженном давлении до 70% его объема. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры, и оставшееся твердое вещество фильтруют и промывают водой и этанолом. Высушенную твердую часть переносят в колбу, обрабатывают этанолом, и нагревают до 65°C в течение 2 часов. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и выдерживают в течение ночи. Твердую часть собирают, используя вакуумное фильтрование, и сушат, получая 1-этил-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
Пример 13: 4-((цис)-4-метоксициклогексил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
A. 5-бром-6-метилпиколинамид
Раствор 5-бром-6-метилпиколинонитрила (1,8 г, 9,14 ммоль) в смеси TFA и серной кислоты (30 мл, 4:1, об./об.) перемешивают при 40°C в течение 16 часов. Реакционную смесь выливают в ледяную воду. Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают водой и сушат, получая целевой продукт в виде твердого вещества белого цвета (1,0 г, 4,65 ммоль, 54% выход). МС (ESI) m/z 217,1 [M+2]+.
B. 3-бром-2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин
5-бром-6-метилпиколинамид (1 г, 4,65 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид диметилацеталь (20 мл) объединяют в 100-мл круглодонной колбе с магнитной мешалкой и нагревают при 85°C при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 часов. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении и сушат в вакууме, получая масло желтого цвета, которое используют на следующей стадии без очистки. Остаток разбавляют уксусной кислотой (10 мл) и по каплям добавляют гидразин (2,5 мл, 70,3 ммоль) и оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь выливают в ледяную воду. Полученное твердое вещество фильтруют, промывают водой и сушат, получая целевой продукт в виде твердого вещества белого цвета. Водный фильтрат экстрагируют дихлорометаном. Органический слой концентрируют при пониженном давлении почти досуха, получая дополнительное вещество. Объединение двух порций приводит к получению целевого продукта (0,7 г, 2,9 ммоль, 63% выход). МС (ESI) m/z 241,1 [M+2]+. Альтернативный подход: 5-бром-6-метилпиколинонитрил (1 эквив.) и гидразинмоногидрат (2,0 эквив.) объединяют в абсолютном этаноле (4× объем) и нагревают до 55°C в течение 24 часов. Суспензию охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Собранную твердую часть промывают, используя этанол и метил трет-бутиловый эфир, и твердую часть сушат, получая 5-бром-6-метилпиколинимидогидразид в виде порошка бежевого цвета. 5-бром-6-метилпиколинимидогидразид и муравьиную кислоту (15 эквив.) объединяют и нагревают до 100°C при перемешивании в течение 6 часов. Реакционный раствор охлаждают до 40°C, обрабатывают метанолом, перемешивают в течение 30 минут и концентрируют при пониженном давлении до 20% реакционного объема. Полученную смесь разбавляют метанолом и снова концентрируют при пониженном давлении до 20% реакционного объема. Оставшееся твердое вещество фильтруют, промывают водой и сушат, получая указанное в заголовке соединение в виде порошка не совсем белого цвета.
C. 3-бром-2-метил-6-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин
3-бром-2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин (0,7 г, 2,93 ммоль) и 3,4-дигидро-2H-пиран (0,493 г, 5,86 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (20 мл). Добавляют TFA (3,34 мг, 0,029 ммоль), и полученный раствор нагревают до 70°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом, фильтруют и выливают в делительную воронку, содержащую воду и этилацетат. Органический слой концентрируют при пониженном давлении. В результате обработки с использованием флэш-хроматографии (0-60% этилацетат в гексане) получают целевой продукт в виде твердого вещества белого цвета (0,40 г, 1,23 ммоль, 42% выход). МС (ESI) m/z 325,1 [M+2]+. Альтернативный подход: 3-бром-2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин (1 эквив.), 3,4-дигидро-2H-пиран (2 эквив.) и метансульфоновую кислоту (0,08 эквив.) объединяют в тетрагидрофуране (8× объем). Полученный раствор нагревают и перемешивают при 68°C в течение 3,5 часа, затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют триэтиламин (0,4 эквив.), и полученный раствор концентрируют при пониженном давлении до масла. Масло обрабатывают ацетонитрилом и повторно концентрируют при пониженном давлении до получения твердого вещества. Полученное твердое вещество растворяют в ацетонитриле и обрабатывают водой. Суспензию фильтруют и твердую часть собирают и сушат. Сырой продукт суспендируют в гексанах, фильтруют и сушат, получая очищенное указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-розового цвета.
D. (цис)-4-метоксициклогексанамина гидрохлорид
В круглодонную колбу в атмосфере азота помещают трет-бутил (цис)-4-гидроксициклогексилкарбамат (7,8 г, 36,2 ммоль) и суспендируют в безводном тетрагидрофуране (181,0 мл) и охлаждают до 0°C. Затем добавляют гидрид натрия (2,174 г, 54,3 ммоль) и полученный раствор оставляют при перемешивании в течение 5 минут. Во вторую колбу в атмосфере азота помещают метилиодид (2,265 мл, 36,2 ммоль) и суспендируют в безводном тетрагидрофуране (10,0 мл). Раствор метилиодида в тетрагидрофуране медленно добавляют по каплям в первую колбу в течение 3 минут. Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 16 часов. Органические летучие удаляют при пониженном давлении и разделяют между этилацетатом (3×) и водой. Органические фракции объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и конденсируют при пониженном давлении. Полученное вещество очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле (25-50% этилацетат в гексанах). Нужные фракции объединяют и органические летучие удаляют при пониженном давлении с последующим добавлением хлористоводородной кислоты (4M в 1,4-диоксане, 23,5 мл). Полученный раствор нагревают до 40°C в течение 1 часа, и органические летучие удаляют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (6,0 г, 36,2 ммоль, 100% выход). МС (ESI) m/z 130,1 [M+1]+.
E. 6-бром-4-((цис)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
К раствору N-(3,5-дибромпиразин-2-ил)-2-иодацетамида (см. пример 5.В) (1,0 г, 2,376 ммоль) и диизопропилэтиламина (1,038 мл, 5,94 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляют гидрохлорид цис-4-метоксициклогексанамина (0,413 г, 2,495 ммоль). Полученный раствор перемешивают при 55°C в течение 3 часов. Полученный остаток фильтруют, промывают ацетонитрилом и сушат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (0,442 г, 1,29 ммоль, 55% выход). МС (ESI) m/z 341,3 [M]+, 343,3 [M+2]+.
F. 4-((цис)-4-метоксициклогексил)-6-(триметилстаннил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
6-бром-4-((цис)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он (0,442 г, 1,295 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,225 г, 0,194 ммоль) и гексаметилдиолово (0,322 мл, 1,554 ммоль) объединяют в диоксане (5 мл). Полученный раствор продувают газообразным азотом и нагревают до 90°C в ампуле с завинчивающейся крышкой в течение 3 часов. Полученный раствор конденсируют при пониженном давлении и очищают, используя колоночную хроматографию Biotage (0-50% этилацетат в гексанах), получая указанное в заголовке соединение (0,356 г, 0,837 ммоль, 65% выход). МС (ESI) m/z 426,5 [M+1]+, 427,5 [M+1]+.
G. 4-((цис)-4-метоксициклогексил)-6-(2-метил-6-(4-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
4-((цис)-4-метоксициклогексил)-6-(триметилстаннил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он (0,292 г, 0,687 ммоль), 3-бром-2-метил-6-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин (0,244 г, 0,756 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,063 г, 0,069 ммоль), три-o-толилфосфин (0,042 г, 0,137 ммоль), триэтиламин (0,287 мл, 2,061 ммоль) и диметилформамид (5,0 мл) объединяют в колбе с завинчивающейся крышкой и нагревают до 95°C в течение 1 часа. Полученный раствор конденсируют при пониженном давлении и очищают, используя хроматографию Biotage (0-80% этилацетат в гексанах, затем 0-10% метанол в этилацетате), получая указанное в заголовке соединение (0,279 г, 0,687 ммоль, 80% выход). МС (ESI) m/z 505,6 [M+1]+.
Н. 4-((цис)-4-метоксициклогексил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
4-(цис)-4-метоксициклогексил)-6-(2-метил-6-(4-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он (0,279 г, 0,553 ммоль) разбавляют этанолом (15 мл) и хлористым водородом (4,0 н в диоксанах, 5 мл). Полученный раствор перемешивают при 75°C в течение 1 часа и при 80°C в течение 2 часов. Полученный раствор конденсируют до суспензии и разбавляют этанолом и обрабатывают ультразвуком. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают дополнительным количеством этанола и затем ацетонитрилом. Сырое твердое вещество очищают, используя полупрепаративную ВЭЖХ с обращенной фазой (10-100% ацетонитрил + 0,1% TFA в воде + 0,1% TFA, в течение 30 минут), получая указанное в заголовке соединение (0,040 г, 0,095 ммоль, 17% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ (м.д.) 7,88-8,13 (м, 2H), 7,65 (с, 1H), 4,58 (с, 1H), 4,16 (с, 2H), 3,47 (ушир.с, 1H), 3,22-3,32 (м, 66H), 2,73 (с, 3H), 2,08 (ушир.с, 2H), 1,91 (ушир.с, 2H), 1,56 (ушир.с, 4H); МС (ESI) m/z 421,2 [M+1]+; Т.пл. 192-195°C.
Пример 14: 1-изопропил-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
A. 1-изопропил-7-(триметилстаннил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
7-бром-1-изопропил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он (см. пример 7.B) (0,5 г, 1,844 ммоль), гексаметилдиолово (0,725 г, 2,213 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,213 г, 0,184 ммоль) и 1,4-диоксан (3 мл) объединяют в герметизируемом реакторе с магнитной мешалкой. Газообразный азот барботируют через раствор. Реактор запаивают, интенсивно перемешивают и нагревают при 100°C в течение 2 часов. Полученную мутную черную смесь разбавляют этилацетатом, фильтруют и фильтровальную лепешку тщательно промывают этилацетатом. Полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают, используя колоночную флэш-хроматографию на силикагеле (20-80% этилацетат в гексанах), получая целевой продукт (2,410 г, 77% выход) в виде твердого вещества желто-белого цвета. МС (ESI) m/z 357,4 [M+2]+.
B. 1-изопропил-7-(2-метил-6-(4-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
В колбу помещают 3-бром-2-метил-6-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин (0,446 г, 1,380 ммоль), 1-изопропил-7-(триметилстаннил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он (0,490 г, 1,380 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,139 г, 0,152 ммоль), три-o-толилфосфин (0,092 г, 0,304 ммоль), триэтиламин (0,577 мл, 4,14 ммоль) и N,N-диметилформамид (3 мл). Газообразный азот барботируют через реакционную смесь в течение 5 минут, и полученную смесь нагревают до 100°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют через целит, промывают метанолом и концентрируют досуха. Полученный остаток очищают, используя колоночную флэш-хроматографию на силикагеле (0-80% этилацетат в гексанах, затем 0-10% метанол в дихлорметане), получая целевой продукт (0,40 г, 0,921 ммоль, 66,7% выход). МС (ESI) m/z 435,5 [M+1]+.
C. 1-изопропил-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
К перемешиваемой смеси 1-изопропил-7-(2-метил-6-(4-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-она (0,400 г, 0,921 ммоль) в этаноле (40 мл) при 50°C добавляют хлористый водород (4 M в диоксане, 1,381 мл, 5,52 ммоль). Полученную смесь нагревают при 50°C в атмосфере азота в течение 1 часа. Полученную суспензию концентрируют при пониженном давлении, и полученное твердое вещество помещают в диметилсульфоксид и очищают, используя хроматографическую обработку на силикагеле (0-10% насыщенный аммиаком метанол в дихлорметане), получая указанное в заголовке соединение (0,200 г, 0,571 ммоль, 62,0% выход) в виде твердого вещества коричнево-красного цвета, которое обрабатывают далее, используя перекристаллизацию. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 8,10 (ушир.с, 1H), 8,01 (ушир.с, 2H), 7,92 (с, 1H), 5,26 (квинт., J=6,93 Гц, 1H), 4,14 (с, 2H), 3,58 (д, J=5,08 Гц, 3H), 1,47 (д, J=6,64 Гц, 6H); МС (ESI) m/z 351,5 [M+1]+.
D. 1-изопропил-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он (альтернативный подход)
7-бром-1-изопропил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он (1 эквив.), бис(пинаколато)дибор (1 эквив.), ацетат калия (3 эквив.) и бис(1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий (0,01 эквив.) объединяют в диоксане (1,2 л), дегазируют, используя азот и нагревают до 95°C в атмосфере азота. Разбавляют этилацетатом, фильтруют через целит, концентрируют, тщательно растирают с этилацетатом и гексанами, фильтруют и сушат, получая боронатный эфир с 60% выходом. Трет-бутил 3-(5-бром-6-метилпиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-карбоксилат (1 эквив.), 1-изопропил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он (1,2 эквив.), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,05 эквив.), карбонат натрия (3 эквив.) объединяют в смеси (3:1) диметилацетамида и воды. Полученную смесь дегазируют и нагревают при 100°C в течение ночи. В результате стандартной обработки этилацетат/вода и последующего тщательного растирания с этилацетатом получают целевой продукт с 41% выходом.
Пример 15: 7-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
A. Этил 2-(5-бром-3-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этиламино)пиразин-2-иламино)ацетат
Этил 2-(3,5-дибромпиразин-2-иламино)ацетат (см. пример 6.B) (1,0 г, 2,95 ммоль) и 2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этанамин (0,381 г, 2,95 ммоль) помещают в микроволновую ампулу, добавляют диметилсульфоксид (2 мл), и полученную смесь нагревают в микроволновом реакторе Biotage Emrys Optimizer при 150°C в течение 3600 сек. Сырую реакционную смесь очищают, используя хроматографическую обработку на силикагеле (33% этилацетат в гексанах), получая указанное в заголовке соединение (0,5 г, 1,3 ммоль, 44% выход). МС (ESI) m/z 387,1 [M]+, 389,1 [M+2]+.
B. 7-бром-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
Этил 2-(5-бром-3-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этиламино)пиразин-2-иламино)ацетат (0,5 г, 1,291 ммоль) и хлористоводородную кислоту (6 M в воде, 0,215 мл, 1,291 ммоль) объединяют в этаноле (2 мл), и полученную смесь нагревают в микроволновом реакторе Biotage Emrys Optimizer при 100°C в течение 2400 сек. Реакционную смесь концентрируют и очищают, используя хроматографическую обработку на силикагеле (33% этилацетат в гексанах), получая указанное в заголовке соединение (количественный выход). МС (ESI) m/z 341,1 [M]+, 343,1 [M+2]+.
C. 1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-7-(триметилстаннил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
7-бром-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он (0,4 г, 1,29 ммоль), гексаметилдиолово (0,57 г, 1,75 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,2 г, 0,176 ммоль) помещают в герметизированную колбу, содержащую 1,4-диоксан (5 мл). Воздух в колбе откачивают, продувают азотом, герметизируют и нагревают при 110°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит, промывают этилацетатом. Полученный фильтрат концентрируют и обрабатывают ультразвуком с небольшим объемом смешанного растворителя (50% гексан в этилацетате) и выделяют фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (0,34 г, 0,8 ммоль, 54,6% выход). МС (ESI) m/z 427 [M+2]+.
D. 7-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-7-(триметилстаннил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он (1,0 г, 2,352 ммоль), 5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (0,556 г, 2,82 ммоль), трис(дибензилиденацетон)палладий(0) (0,237 г, 0,259 ммоль), три-o-толилфосфин (0,158 г, 0,518 ммоль) и триэтиламин (0,984 мл, 7,06 ммоль) объединяют в запаянной ампуле, добавляют диметилформамид (5 мл). Воздух из реактора откачивают и заменяют газообразным азотом. Реакционную смесь нагревают до 100°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют через целит. Фильтровальную лепешку промывают этилацетатом. Промывки и фильтрат объединяют и концентрируют почти досуха. Полученное твердое вещество растворяют в горячем метаноле, фильтруют через целит, и очищают, используя препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой (5-80% ацетонитрил + 0,1% TFA в воде + 0,1% TFA, в течение 30 минут). Чистые фракции собирают, нейтрализуют гидроксидом аммония и концентрируют досуха. Полученное твердое вещество фильтруют, промывают водой и сушат в высоком вакууме, получая указанное в заголовке соединение (0,10 г, 0,264 ммоль, 11,2% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 11,71 (ушир.с, 1H), 8,81 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 7,49 (д, J=10,54 Гц, 2H), 6,48 (ушир.с, 1H), 4,18 (с, 2H), 4,13 (т, J=6,44 Гц, 2H), 3,82 (д, J=12,89 Гц, 2H), 3,27 (т, J=11,13 Гц, 2H), 1,71 (д, J=12,49 Гц, 2H), 1,60 (ушир.с, 3H), 1,24 (д, 2H); МС (ESI) m/z 379,2 [M+1]+; Т.пл. 255-258°C.
Пример 16: 6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
A. 6-бром-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
N-(3,5-дибромпиразин-2-ил)-2-иодацетамид (см. пример 5.B) (8,0 г, 19,01 ммоль), (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамин (2,63 г, 22,81 ммоль) и диизопропилэтиламин (6,64 мл, 38,0 ммоль) помещают в 250-мл круглодонную колбу, суспендируют в ацетонитриле (80,0 мл) и нагревают до 40°C в течение 16 часов. Полученный осадок белого цвета фильтруют, промывают ацетонитрилом, затем гексанами, и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (4,89 г, 14,95 ммоль, 79% выход). МС (ESI) m/z 327,4 [M]+, 329,5 [M+2]+.
B. 6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
6-бром-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он (35,98 г, 110 ммоль), 2-(5-(триметилстаннил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (см. пример 5.E) (33,0 г, 110 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), комплекс с дихлорометаном (1:1) (8,05 г, 11,00 ммоль) объединяют в запаянной ампуле и суспендируют в N,N-диметилформамиде (288 мл). Затем реакционную смесь нагревают до 125°C в течение 2 часов. Реакционную смесь слегка охлаждают и переносят, пока она еще теплая, в колонку с силикагелем и очищают, используя Biotage SP1 (0-100% (5% метанол в этилацетате) в гексанах). Нужные фракции объединяют и органические летучие удаляют при пониженном давлении. Остаток тщательно растирают с 20% этилацетатом в гексанах, затем несколько раз промывают денатурированным этанолом. Слегка желтоватое твердое вещество сушат при пониженном давлении, получая целевое соединение (15,08 г, 39,3 ммоль, 35,8% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 11,32 (с, 1H), 9,07 (д, J=1,56 Гц, 1H), 8,29 (дд, J=8,59, 2,34 Гц, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,72 (д, J=8,20 Гц, 1H), 5,26 (с, 1H), 4,21 (с, 2H), 3,83 (д, J=2,73 Гц, 2H), 3,51 (д, J=7,42 Гц, 2H), 3,27 (т, J=11,32 Гц, 2H), 2,09 (ушир.с, 1H), 1,61 (д, J=11,3 Гц, 2H), 1,46 (с, 6H), 1,24-1,38 (м, 2H); МС (ESI) m/z 384,2 [M+1]+; Т.пл. 268-269°C.
Пример 17: 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
A. 7-бром-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
Этил 2-(3,5-дибромпиразин-2-иламино)ацетат (см. пример 1.C) (1 эквив.), 2-метоксиэтанамин (1 эквив.), диизопропилэтиламин (3 эквив.) суспендируют в диметилсульфоксиде и нагревают в микроволновом реакторе Emrys Biotage при 150°C в течение 1 часа. В результате стандартной обработки этилацетат/вода получают сырое вещество, который суспендируют в 99,7% уксусной кислоте. Реакционную смесь запаивают, нагревают до 120°C и оставляют при перемешивании в течение 2 часов. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем солевым раствором и сушат над сульфатом магния. В результате концентрирования и колоночной флэш-хроматографической обработки (0-100% этилацетат в гексанах) получают целевой продукт с 27% выходом за две стадии. МС (ESI) m/z 287,4 [M]+, 289,4 [M+2]+.
B. 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
7-бром-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он (1 эквив.), 2-(5-(триметилстаннил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (см. пример 5.E) (1 эквив.) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (0,2 эквив.) суспендируют в диметилформамиде. Реакционную смесь продувают азотом и нагревают до 140°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через целит, и промывают этилацетатом. Летучие удаляют при пониженном давлении, и полученную суспензию пурпурного цвета очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле (0-100% (5% метанол в этилацетате) в гексанах). Нужные фракции объединяют, и органические летучие удаляют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество тщательно растирают с 5% этилацетатом в гексанах и промывают гексанами, получая целевой продукт с 38% выходом. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 9,02 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,24 (дд, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 7,71 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 5,25 (с, 1H), 4,28 (т, J=6,2 Гц, 2H), 4,20 (д, 2H), 3,60 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,26 (с, 3H), 1,46 (с, 6H); МС (ESI) m/z 344,3 [M+1]+.
Пример 18: 7-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1-[2-(тетрагидропиран-4-ил)этил]-3,4-дигидро-1H-пиразино[2,3-b]пиразин-2-он
A. 7-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1-[2-(тетрагидропиран-4-ил)этил]-3,4-дигидро-1H-пиразино[2,3-b]пиразин-2-он
Смесь 1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-7-(триметилстаннил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-она (см. пример 15.C) (1 эквив.), трет-бутилового эфира 4-бромпирроло[2,3-b]пиридин-1-карбоновой кислоты (1 эквив.), трис(дибензилиденацетон)палладия (0,13 эквив.), три-o-толилфосфина (0,25 эквив.) и триэтиламина (2,8 эквив.) в безводном диоксане продувают азотом, дегазируют в течение 2 минут и перемешивают при 95°C в атмосфере азота в течение 3-4 часов. После завершения реакции по данным ТСХ летучие удаляют при пониженном давлении, и остаток очищают, используя колоночную хроматографию, получая целевой продукт с 35% выходом. МС (ESI) m/z 479,7 [M+1]+. Трет-бутил 4-(7-оксо-8-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-карбоксилат перемешивают в метанольном растворе гидрохлорида при комнатной температуре. После завершения реакции по данным ТСХ растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток очищают на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение с 63% выходом. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ (м.д.) 11,72 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,25 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,53-7,51 (м, 2H), 6,97 (кв, J=1,6 Гц, 1H), 4,23 (с, 2H), 4,14 (т, J=1,6 Гц, 2H), 3,81 (дд, J1=2,4 Гц, J2=11,2 Гц, 2H), 3,25 (д, J=10,8 Гц, 2H), 1,67 (д, J=13,2 Гц, 2H), 1,61 (м, 3H), 1,22 (м, 2H); МС (ESI): m/z 379,2 [M+1]+.
Пример 19: 1-(2-метоксиэтил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
A. 1-(2-метоксиэтил)-7-(триметилстаннил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
7-бром-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он (См. пример 17.A) (0,5 г, 1,741 ммоль), 1,1,1,2,2,2-гексаметилдистаннан (0,856 г, 2,61 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,201 г, 0,174 ммоль) объединяют в 1,4-диоксане (20 мл) и нагревают при 140°C в течение 2 часов. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и фильтруют через целит. Полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. В результате обработки с использованием флэш-хроматографии (0-30% этилацетат в гексане) получают целевой продукт в виде прозрачного масла (0,5 г, 1,34 ммоль, 77% выход). МС (ESI) m/z 373,0 [M+2]+.
B. 1-(2-метоксиэтил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
1-(2-метоксиэтил)-7-(триметилстаннил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он (0,5 г, 1,348 ммоль), 3-бром-2-метил-6-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин (0,436 г, 1,348 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,123 г, 0,135 ммоль), три-o-толилфосфин (0,082 г, 0,270 ммоль), триэтиламин (0,584 мл, 4,04 ммоль) и N,N-диметилформамид (10 мл) объединяют в 75-мл герметизируемой колбе, воздух в колбе удаляют и заменяют азотом. Полученную смесь перемешивают при 130°C в течение 3 часов. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Органический слой концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляют метанолом и диметилсульфоксидом, фильтруют и очищают, используя препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой (10-30% ацетонитрил + 0,1% TFA в воде + 0,1% TFA, в течение 30 минут). Фракции, содержащие чистый продукт, пропускают через твердофазную экстракционную колонку Phenomenex Strata-X-C. Колонку промывают последовательно водой, ацетонитрилом, метанолом и 5% гидроксидом аммония в метаноле. Продукт, элюируемый 5% гидроксидом аммония в метаноле, концентрируют при пониженном давлении. Остаток тщательно растирают с этиловым эфиром в гексане, получая тонкий порошок, который сушат в вакууме при 50°C, получая целевой продукт (0,05 г, 0,136 ммоль, 10% выход) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 8,10 (ушир.с, 1H), 7,98 (ушир.с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,73 (ушир.с, 1H), 4,13-4,28 (м, 4H), 3,55 (т, J=6,25 Гц, 2H), 3,24 (с, 3H), 2,70 (ушир.с, 3H); МС (ESI) m/z 367,2 [M+1]+.
Пример 20: 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-этил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-она гидрохлорид
A. 6-бром-4-этил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
К раствору 2-бром-N-(3,5-дибромпиразин-2-ил)ацетамида (См. пример 4.A) (1 эквив.) и диизопропилэтиламина (3 эквив.) в ацетонитриле добавляют этанамингидрохлорид (1,05 эквив.). Полученный раствор оставляют нагреваться до 70°C в течение 30 минут. Полученный раствор конденсируют при пониженном давлении и очищают, используя колоночную хроматографию (0-75% этилацетат в гексанах), получая указанное в заголовке соединение с 36% выходом. МС (ESI) m/z 257,5 [M]+, 259,4 [M+2]+.
B. 4-этил-6-(4-(4-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
6-бром-4-этил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он (1,1 эквив.), 4-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4H-1,2,4-триазол (1 эквив.) и дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорометан (0,05 эквив.) объединяют в 1,4-диоксане с последующим добавлением карбоната натрия (3 эквив.) в воде. Полученный раствор нагревают в микроволновом реакторе Biotage Emrys Optimizer до 120°C в течение 30 минут. Полученный раствор конденсируют при пониженном давлении и очищают, используя колоночную хроматографию (0-10% метанол в этилацетате), получая указанное в заголовке соединение с 45% выходом. МС (ESI) m/z 406,6 [M+1]+.
C. 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-этил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-она гидрохлорид
4-этил-6-(4-(4-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он в этаноле обрабатывают 2н хлористым водородом в диоксане. Полученный раствор перемешивают при 75°C в течение 1 часа. Полученный раствор частично конденсируют и охлаждают. К полученной суспензии добавляют холодный этанол, и полученный остаток фильтруют и промывают дополнительным количеством холодного этанола, затем гексанами, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлоридной соли с 82% выходом. 1Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ (м.д.) 9,18 (с, 1H), 8,22 (д, J=8,59 Гц, 2H), 8,04-8,09 (м, 3H), 7,66-7,74 (м, 1H), 7,58-7,64 (м, 1H), 4,24 (с, 2H), 3,74 (кв, J=7,03 Гц, 2H), 1,29 (т, J=7,03 Гц, 4H), 0,79-0,98 (м, 4H); МС (ESI) m/z 322,2 [M+1]+.
СИНТЕЗ СТРУКТУРНЫХ ЭЛЕМЕНТОВ
Следующие структурные элементы получают и используют в примерах получения, представленных в описании, или их вариантов, известных специалистам.
Трет-бутил 4-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-карбоксилат
A. 4-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
Раствор трифторметилсульфонового ангидрида (9,3 г, 33 ммоль) по каплям добавляют к смеси 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-7-оксида (3 г, 22 ммоль) и тетрабутиламмонийбромида (10,8 г, 33 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивают при 0°C в течение 4 часов и при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасят водой и нейтрализуют 1н гидроксидом натрия до pH=7. Полученную смесь дважды экстрагируют смесью метиленхлорида и изопропанола (30 мл, Vm:Vp=4:1). Органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и очищают, используя препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой (0-30%: ацетонитрил + 0,1% TFA в воде + 0,1% TFA, в течение 15 минут), получая указанное в заголовке соединение (1,5 г, 34,3% выход). МС (ESI) m/z 196,8 [M+1]+, 198,8 [M+3]+.
B. Трет-бутил 4-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-карбоксилат
Смесь 4-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (250 мг, 1,26 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (302 мг, 1,38 ммоль), диметилпиридин-4-иламина (7,6 мг, 0,06 ммоль) и триэтиламина (127 мг, 1,26 ммоль) в безводном метиленхлориде (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции по данным ТСХ летучие удаляют при пониженном давлении, и остаток очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле (9-25% этилацетат в петролейном эфире), получая целевой продукт (230 мг, 61% выход) в виде масла. МС (ESI) m/z 242,9 [M-56+1]+.
1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол
A. 4-бром-1H-индазол
К раствору 3-бром-2-метиланилина (5 г, 27 ммоль) в хлороформе (1 мл) добавляют ангидрид уксусной кислоты (5 г, 27 ммоль) при 0°C, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляют ацетат калия (0,75 г, 7,8 ммоль) и изоамилнитрит (0,78 г, 58 ммоль), и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. Летучие удаляют при пониженном давлении и добавляют воду (0,65 мл). Полученную смесь концентрируют, разбавляют концентрированной хлористоводородной кислотой (1 мл) и нагревают при 50°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляют водный раствор гидроксида натрия (50%)) до достижения pH=10. Водную смесь экстрагируют этилацетатом (100 мл × 3). Объединенные органические слои промывают солевым раствором (150 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, выпаривают и очищают, используя колонку с силикагелем (3% этилацетат в петролейном эфире), получая целевой продукт (2,69 г, 34% выход) в виде твердого вещества. МС (ESI): m/z 197,0 [M+1]+.
B. 4-бром-1-(тетрагидропиран-2-ил)-1H-индазол
Раствор 4-бром-1H-индазола (1,82 г, 9,24 ммоль), 3,4-дигидро-2H-пирана (1,55 г, 18,48 ммоль) и толуол-4-сульфоновой кислоты (0,26 г, 1,39 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (40 мл) нагревают при 80°C в течение ночи в атмосфере азота. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток очищают, используя колонку с силикагелем (3% этилацетат в петролейном эфире), получая указанное в заголовке соединение (2,13 г, 81% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. МС (ESI): m/z 280,9 [M+1]+.
C. 1-(тетрагидропиран-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол
Дегазированную смесь 4-бром-1-(тетрагидропиран-2-ил)-1H-индазола (2,13 г, 7,45 ммоль), бис(пинаколато)диборона (3,73 г, 14,9 ммоль), фосфата калия (2,70 г, 12,67 ммоль), ацетата палладия (0,174 г, 0,75 ммоль) и трифенилфосфина (0,59 г, 2,24 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (50 мл) нагревают при 100°C в атмосфере азота в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и очищают, используя колонку с силикагелем (10-30% этилацетат в петролейном эфире), получая указанное в заголовке соединение (1,83 г, 74% выход) в виде твердого вещества. МС (ESI): m/z 329,2 [M+1]+.
3-(4-бром-2-фтор-3-метилфенил)-4-(тетрагидро-2Н-пиразин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол
A. 4-бром-3-фтор-2-метиланилин
К перемешиваемому раствору 3-фтор-2-метиланилина (25 г, 200 ммоль) в уксусной кислоте (140 мл) при 0-5°C добавляют бромистый водород (100 мл, 200 ммоль), затем медленно по каплям добавляют диметилсульфоксид (72 мл) (реакция изотермическая, и поэтому при температуре выше чем 5-15°C образуется дибромизомер). Полученную смесь перемешивают при 5-15°C в течение 12 часов (смесь превращается в прозрачный раствор). Полученный раствор охлаждают до 0°C и нейтрализуют гидроксидом натрия, затем бикарбонатом натрия до pH 7. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой концентрируют при пониженном давлении. В результате обработки с использованием флэш-хроматографии (0-10% этилацетат в гексане) получают целевой продукт в виде твердого вещества белого цвета (23,3 г, 114 ммоль, 57% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ (м.д.) 7,11 (т, J=8,20 Гц, 1H), 6,35 (д, J=8,98 Гц, 1H), 3,72 (ушир.с, 2H), 2,07 (д, J=1,95 Гц, 3H).
B. 4-амино-2-фтор-3-метилбензонитрил
Смесь 4-бром-3-фтор-2-метиланилина (23 г, 113 ммоль) и цианида меди (20,19 г, 225 ммоль) в N,N-диметилформамиде (200 мл) нагревают до 140°C в течение 7 часов. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь фильтруют и выливают в делительную воронку, содержащую воду и этилацетат (1:1). Слои разделяют, и органический слой концентрируют при пониженном давлении. В результате обработки с использованием флэш-хроматографии (0-50% этилацетат в гексане) получают целевой продукт (11,4 г, 76 ммоль, 67% выход) в виде твердого вещества коричневого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ (м.д.) 7,22 (т, 1H), 6,45 (д, J=8,59 Гц, 1H), 4,23 (ушир.с, 2H), 2,07 (с, 3H); МС (ESI) m/z 151,1 [M+1]+.
C. 4-бром-2-фтор-3-метилбензонитрил
Смесь диметилсульфоксида (400 мл) и нитрита калия (22,67 г, 266 ммоль) перемешивают для растворения нитрита калия, и добавляют 4-амино-2-фтор-3-метилбензонитрил (10 г, 66,6 ммоль) и добавляют бромид меди(I) (1,911 г, 13,32 ммоль). По каплям добавляют 48% водный раствор бромистого водорода (33 мл, 266 ммоль), разбавленный диметилсульфоксидом (200 мл), и реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов. После завершения превращения исходных материалов реакционную смесь выливают в ледяную воду и нейтрализуют до pH 7 холодным концентрированным гидроксидом натрия. Полученное твердое вещество собирают фильтрованием, получая целевой продукт (11,4 г, 53,3 ммоль, 80% выход) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ (м.д.) 7,47 (д, J=9,37 Гц, 1H), 7,33 (т, 1H), 2,39 (д, J=2,34 Гц, 3H).
D. 4-бром-2-фтор-3-метилбензамид
4-бром-2-фтор-3-метилбензонитрил (11 г, 51,4 ммоль) в 100 мл смеси TFA-серная кислота (4:1, об./об.) перемешивают при 40°C в течение 16 часов. После завершения превращения исходных материалов реакционную смесь выливают в ледяную воду. Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат, получая целевой продукт (11,24 г, 48,4 ммоль, 94% выход) в виде твердого вещества белого цвета. МС (ESI) m/z 234,1 [M+2]+.
E. 3-(4-бром-2-фтор-3-метилфенил)-1H-1,2,4-триазол
4-бром-2-фтор-3-метилбензамид (11 г, 47,4 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид диметилацеталь (60 мл) объединяют в 100-мл круглодонной колбе с магнитной мешалкой и нагревают при 55°C при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 часов. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении и сушат в вакууме, получая масло желтого цвета, которое используют на следующей стадии без очистки. Остаток разбавляют уксусной кислотой (60 мл) при 0°C и по каплям добавляют гидразинмоногидрат (20 мл) и оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 5 часов. После завершения превращения исходных материалов реакционную смесь выливают в ледяную воду и нейтрализуют до pH 7 охлажденным льдом концентрированным гидроксидом натрия. Оставшееся твердое вещество собирают, используя вакуумное фильтрование. Твердую часть растворяют в этилацетате (400 мл) и перемешивают в течение 15 минут, отфильтровывают нерастворившуюся твердую часть, полученный фильтрат сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и сушат в вакууме, получая чистое твердое вещество коричневого цвета (4,3 г, 16,79 ммоль, 35% выход), которое используют на следующей стадии без очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ (м.д.) 8,12 (с, 1H), 7,97 (т, J=8,00 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,59 Гц, 1H), 2,44 (д, 3H).
F. 3-(4-бром-2-фтор-3-метилфенил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-4H-1,2,4-триазол
Метансульфоновую кислоту (0,090 мл, 1,390 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 3-(4-бром-2-фтор-3-метилфенил)-1H-1,2,4-триазола (7,0 г, 27,3 ммоль) и 3,4-дигидро-2H-пирана (12,68 мл, 139 ммоль) в тетрагидрофуране (33 мл). Полученную смесь перемешивают при 85°C при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 20 часов. Полученную смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя флэш-хроматографию (20-30-50% этилацетат в гексане). Фракции, содержащие продукт, объединяют, и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая целевой продукт (8,8 г, 95% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. МС (ESI) m/z 340,0 [M]+.
Примечание: Как должно быть очевидно специалистам в данной области, защита, например, Boc или THP группами, гетероциклических фрагментов, которые могут быть таутомерами, например, триазолильных фрагментов, потенциально может привести к образованию различных региоизомерно защищенных соединений, которые нелегко охарактеризовать или отличить, используя стандартные аналитические методы, такие как 1Н-ЯМР. Такие региоизомеры в описании называют специфически в соответствии с химическим наименованием только одного из региоизомеров, однако следует понимать, что указанное название относится к любому из всех возможных региоизомеров и к их смесям, которые потенциально могут образовываться в реакции. Единственное определение региоизомера, поэтому, также применимо к названиям последующих продуктов, образующихся в реакции с защищенными промежуточными соединениями. Как должно быть понятно специалистам в данной области, после удаления защитной группы образуется только один продукт, независимо от исходного региоизомерно защищенного соединения.
3-бром-2-метил-6-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин
A. 3-бром-6-иодо-2-метилпиридин
Иодид натрия (2 эквив.) и 3,6-дибром-2-метилпиридин (1 эквив.) объединяют в пропионитриле, и полученную суспензию перемешивают в атмосфере азота в течение 5 минут. Добавляют иодтриметилсилан (0,2 эквив.), и реакционную смесь нагревают при 95°C, при перемешивании в атмосфере азота в течение 24 часов. Полученную суспензию охлаждают до комнатной температуры, разбавляют смесью 1:1 этилацетата и воды. Полученную смесь перемешивают в течение 15 минут, и водную и органическую фазы разделяют. Органический слой промывают последовательно равными объемами насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, тиосульфата натрия (5% водный раствор), и насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая целевой продукт с 95% выходом, в виде масла, которое кристаллизуется до твердого вещества не совсем белого цвета. МС (ESI) m/z 297,8 [M]+, 299,8 [M+2]+.
B. 5-бром-6-метилпиколинонитрил
В инертной атмосфере 3-бром-6-иод-2-метилпиридин (1 эквив.) и ацетонитрил объединяют и перемешивают в течение 10 минут, добавляют цианид меди (0,5 эквив.), цианид натрия (0,8 эквив.) и еще ацетонитрил. Реакционную суспензию нагревают при перемешивании при 80°C в течение 24 часов. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и разбавляют гидроксидом аммония (0,5 M водный раствор). Полученную смесь перемешивают 15-30 минут, фильтруют через диатомовую землю и фильтровальную лепешку промывают этилацетатом. Полученный фильтрат и промывки объединяют, затем разбавляют этилацетатом и полученный раствор перемешивают в течение 15 минут. Водную и органическую фазы разделяют, и органический слой промывают последовательно гидроксидом аммония (0,5 M водный раствор; четыре раза) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (дважды), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая 5-бром-6-метилпиколинонитрил с 92% выходом, в виде твердого вещества не совсем белого цвета. МС (ESI) m/z 196,9 [M]+, 198,9 [M+2]+.
C. 5-бром-6-метилпиколинимидогидразид
Гидразинмоногидрат (2 эквив.) добавляют к перемешиваемой 1,2 M суспензии 5-бром-6-метилпиколинонитрила (1 эквив.) в этаноле в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают при 50°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем фильтруют. Собранное твердое вещество промывают холодным этанолом, затем холодным трет-бутил-метиловым эфиром. Промытое твердое вещество сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение с 89% выходом, в виде твердого вещества желтого цвета. МС (ESI) m/z 228,9 [M]+, 230,9 [M+2]+.
D. 3-бром-2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин
5-бром-6-метилпиколинимидогидразид (1 эквив.) и муравьиную кислоту (15 эквив.) объединяют и нагревают при перемешивании при 100°C в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют метанолом. Полученную суспензию перемешивают в течение 30 минут и затем частично концентрируют при пониженном давлении до ~20% полного объема. Полученную смесь снова разбавляют метанолом и частично концентрируют при пониженном давлении до ~20% полного объема. Оставшееся твердое вещество собирают фильтрованием, трижды промывают водой и сушат при пониженном давлении, получая целевой продукт с 84% выходом, в виде твердого вещества не совсем белого цвета. МС (ESI) m/z 238,9 [M]+, 240,9 [M+2]+.
E. 3-бром-2-метил-6-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин
3-бром-2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин (1 эквив.), 3,4-дигидро-2H-пиран (2 эквив.) и метансульфоновую кислоту (0,1 эквив.) объединяют в тетрагидрофуране, при этом перемешивая в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают до 68°C в течение 3,5 часа. После охлаждения до комнатной температуры в течение 1 часа добавляют триэтиламин (0,4 эквив.), и полученный раствор перемешивают 10 минут, и затем концентрируют при пониженном давлении. Добавляют ацетонитрил и избыток тетрагидрофурана удаляют совместной дистилляцией при пониженном давлении, нагревая при этом до 35°C (дважды). Полученный остаток растворяют в ацетонитриле (1 объем) и добавляют воду (2,25 объема). Полученную суспензию перемешивают 30 минут. Твердую часть собирают фильтрованием, промывают 20% раствором ацетонитрила в воде и сушат при пониженном давлении. Сырой продукт тщательно растирают с гексаами, фильтруют, затем промывают гексанами и сушат в вакуумном термостате при 35°C, получая целевой продукт с 80% выходом, в виде твердого вещества не совсем белого цвета. МС (ESI) m/z 324,9 [M+2]+.
3-(4-бром-2-фторфенил)-4H-1,2,4-триазол
A. 4-бром-2-фторбензамид
Раствор 4-бром-2-фторбензонитрила (10,0 г, 50,0 ммоль) в 70 мл смеси TFA (56,0 мл, 727 ммоль) и серной кислоты (14,0 мл, 263 ммоль) (4:1 об./об.) перемешивают при 40°C в течение 16 часов. Реакционную смесь, пока она еще теплая, выливают в ледяную воду. Продукт выпадает в осадок, и полученное твердое вещество фильтруют и сушат, получая 4-бром-2-фторбензамид (9,53 г, 43,7 ммоль, 87% выход) в виде твердого вещества белого цвета. МС (ESI) m/z 218,1 [M]+, 220,1 [M+2]+.
B. 3-(4-бром-2-фторфенил)-4H-1,2,4-триазол
4-бром-2-фторбензамид (9,53 г, 43,7 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид диметилацеталь (75,0 мл) объединяют в 500-мл круглодонной колбе и продувают азотом. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником при 85°C в течение 2 часов. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении и сушат в вакууме, получая масло желтого цвета. Масло суспендируют в концентрированной уксусной кислоте (75,0 мл) и охлаждают до 0°C. По каплям добавляют гидразингидрат (21,88 г, 437 ммоль), и полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь теплой выливают на лед и экстрагируют дихлорометаном (3×200 мл). Органические летучие удаляют при пониженном давлении, получая 3-(4-бром-2-фторфенил)-4H-1,2,4-триазол (7,20 г, 29,7 ммоль, 68,1% выход) в виде твердого вещества белого цвета. МС (ESI) m/z 241,9 [M]+, 243,9 [M+2]+.
2-(4-метил-5-(триметилстаннил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол
A. 2-(5-бром-4-метилпиридин-2-ил)пропан-2-ол
2,5-дибром-4-метилпиридин (4,0 г, 15,94 ммоль) растворяют в толуоле (60,0 мл), и реакционную смесь охлаждают до -78°C. По каплям добавляют бутиллитий (7,01 мл, 17,54 ммоль) и реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение 30 минут. Затем добавляют ацетон (4,69 мл, 63,8 ммоль), и реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 часов. Реакцию гасят насыщенным раствором аммонийхлорида, экстрагируют этилацетатом (3×200 мл) и промывают сначала водой, затем солевым раствором. Органическую часть сушат над сульфатом магния, и летучие удаляют при пониженном давлении. Соединение очищают, используя хроматографическую обработку на силикагеле (0-50% этилацетат в гексанах), получая 2-(5-бром-4-метилпиридин-2-ил)пропан-2-ол (2,33 г, 10,13 ммоль, 63,5% выход). МС (ESI) m/z 230,3 [M]+, 232,3 [M+2]+.
B. 2-(4-метил-5-(триметилстаннил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол
2-(5-бром-4-метилпиридин-2-ил)пропан-2-ол (2,33 г, 10,13 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1,045 г, 1,013 ммоль) помещают в трубчатый реактор, работающий под давлением, и суспендируют в 1,4-диоксане (33,8 мл). Затем добавляют 1,1,1,2,2,2-гексаметилдистаннан (2,99 мл, 12,15 ммоль) и нагревают до 150°C в течение 30 мин. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, фильтруют через целит и промывают этилацетатом. Органические летучие удаляют при пониженном давлении с последующим экстрагированием этилацетатом (3×200 мл) и водой. Органические летучие удаляют при пониженном давлении, и соединение очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле (колонка Biotage (10-50% этилацетат в гексанах)), получая 2-(4-метил-5-(триметилстаннил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (1,75 г, 5,57 ммоль, 55,0% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 8,31 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), (ушир.с, 1H), 2,37 (с, 3H), 1,41 (с, 6H), 0,65 (ушир.с, 3H), 0,34 (с, 6H).
Трет-бутил 3-(5-бром-6-метилпиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-карбоксилат
A. 5-бром-6-метилпиколинонитрил
В 1-литровую трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой и вводом для азота, загружают 3,6-дибром-2-метилпиридин (150 г, 0,59 моль), цианид меди (I) (42,8 г, 0,47 моль) и цианид натрия (23 г, 0,47 моль). К полученной смеси добавляют N,N-диметилформамид (300 мл). Полученную смесь нагревают до 95°C и перемешивают в течение 48 час. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и выливают в этанол (3 л) при перемешивании. Полученную смесь фильтруют через слой целита, полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении и разделяют между водой (3 л) и этилацетатом (3 л). Органический слой выделяют и промывают солевым раствором (2×600 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают, используя пробку из силикагеля (0-5% этилацетат в гексанах), получая продукт (61,5 г, 45% выход) в виде твердого вещества белого цвета. Кроме того, выделяют 19,32 г (14%) смеси исходного материала и продукта. Альтернативный подход: 3,6-дибром-2-метилпиридин (1 эквив.) и иодид натрия (2 эквив.), объединяют в пропионитриле (15 × об.). Полученную смесь перемешивают и добавляют иодтриметилсилан (0,2 эквив). Реакционную смесь нагревают и перемешивают при 95°C в течение 24 часов, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают водным раствором бикарбоната натрия, водным раствором тиосульфата натрия и водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, добавляя к остатку этилацетат. Полученный продукт отверждается в вакууме, что приводит к получению 3-бром-6-иод-2-метилпиридина в виде твердого вещества не совсем белого цвета. 3-бром-6-иод-2-метилпиридин (1 эквив.) в ацетонитриле (7 × об.) обрабатывают цианидом меди (0,5 эквив.), цианидом натрия (0,8 эквив.) и дополнительным количеством ацетонитрила (3 × об.). Реакционную суспензию нагревают при 80°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают водным раствором гидроксида аммония (1,2 эквив.) и фильтруют через целит. Полученный фильтрат разбавляют этилацетатом и фазы разделяют. Органический слой промывают водным раствором гидроксида аммония и водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
B. 5-бром-6-метилпиколиногидразонамид
В 500-миллилитровую трехгорлую круглодонную колбу загружают 5-бром-6-метилпиколинонитрил (101,5 г, 0,515 моль), этанол (122 мл) и гидразингидрат (50 мл, 1,03 моль). Полученную очень густую смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 24 часов. Добавляют еще этанол (50 мл) и полученную смесь оставляют при перемешивании в течение уикэнда. Полученную смесь фильтруют и промывают холодным этанолом (100 мл) и холодными гексанами (50 мл). Твердую часть сушат в вакуумном термостате, получая продукт (110 г, 93% выход) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
C. 3-бром-2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин
500-миллилитровую трехгорлую круглодонную колбу снабжают механической мешалкой, термопарой, соединенной с терморегулятором J-KEM, и обратным холодильником. В колбу загружают 5-бром-6-метилпиколиногидразонамид (100 г, 0,463 моль) и муравьиную кислоту (250 мл). Полученный раствор нагревают до 100°C и перемешивают в течение 48 часов. Муравьиную кислоту удаляют при пониженном давлении, и полученную суспензию обрабатывают водой (1,5 л) при интенсивном перемешивании. Полученную смесь фильтруют и промывают водой (300 мл). Твердую часть переносят в круглодонную колбу и обрабатывают водой (1 л) и 1 M раствором гидроксида натрия до pH 7. Полученную смесь оставляют при перемешивании в течение 30 минут, фильтруют, промывают водой (300 мл) и сушат в вакуумном термостате при 30-35°C в течение 48 часов, получая продукт (96 г, 92% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
D. 3-бром-2-метил-6-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин
К суспензии 3-бром-2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридина (96,0 г, 0,4 моль) в тетрагидрофуране (780 мл) добавляют 3,4-дигидро-2H-пиран (72,5 мл, 0,8 моль) и метансульфоновую кислоту (3,2 мл). Полученную смесь нагревают до 65°С, и полученный раствор желтого цвета оставляют при перемешивании при 65°C в течение 6 часов. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры, гасят триэтиламином (23 мл), концентрируют при пониженном давлении и затем сушат в высоком вакууме в течение 1 часа. Полученное масло растворяют в ацетонитриле (250 мл), и полученный раствор добавляют в воду (750 мл) при интенсивном перемешивании. Добавляют еще ацетонитрил (80 мл) и полученную смесь оставляют при перемешивании в течение 1 часа. Оставшееся твердое вещество фильтруют, промывают смесью 1:4 ацетонитрил/вода (800 мл) и сушат в вакуумном термостате в течение 48 часов, получая продукт (110 г, 85% выход) в виде твердого вещества белого цвета. Полученный продукт затем очищают, используя пробку силикагеля (1:1 гексаны/этилацетат), получая 88 г чистого продукта в виде твердого вещества белого цвета и 16,2 г менее чистого продукта. МС (ESI) m/z 239,1 [M]+, 241,1 [M+2]+.
E. Трет-бутил 3-(5-бром-6-метилпиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-карбоксилат
К смеси 3-бром-2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридина (300 г, 1,25 моль) в диоксане (4 л) добавляют карбонат натрия (398 г, 3,75 моль), затем добавляют воду (4 л). Добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (274 г, 1,25 моль), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Полученную смесь затем разбавляют холодной водой (~10 л) и экстрагируют этилацетатом (4 л × 3). Объединенные этилацетатные слои промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, получая продукт (254 г, 60% выход) в виде твердого вещества слегка желоватого цвета.
4-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4H-1,2,4-триазол
A. Этил 4-бромбензимидатгидрохлорид
Раствор 4-бромбензонитрила (17,65 г, 97 ммоль) в этаноле (500 мл) подкисляют газообразным хлористым водородом при 0°C в течение пятнадцати минут. Полученный раствор оставляют при перемешивании в течение 16 часов. Полученный раствор конденсируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (25,35 г, 99%). МС (ESI) m/z 228,1 [M]+, 230,4 [M+2]+.
B. 3-(4-бромфенил)-4H-1,2,4-триазол
Этил 4-бромбензимидатгидрохлорид (35,6 г, 135 ммоль), гидразид муравьиной кислоты (16,16 г, 269 ммоль) и триэтиламин (75 мл, 538 ммоль) объединяют в колбе с завинчивающейся крышкой и нагревают до 85°C в течение 16 час. Полученный раствор конденсируют при пониженном давлении, получая твердое вещество, которое разделяют между водой и этилацетатом (3×), сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество обрабатывают ультразвуком с 20% этилацетатом в гексанах, фильтруют и сушат, получая указанное в заголовке соединение (14,6 г, 65,2 ммоль, 48% выход). МС (ESI) m/z 224,1 [M]+, 226,1 [M+2]+.
C. 3-(4-бромфенил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-4H-1,2,4-триазол
Раствор 3-(4-бромфенил)-4H-1,2,4-триазола (14,1 г, 62,9 ммоль), 3,4-дигидро-2H-пирана (10,59 ммоль) и метансульфоновой кислоты (1,19 г, 6,29 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) нагревают при 75°C в течение 2 часов. Полученный раствор конденсируют и разделяют между раствором бикарбоната натрия и этилацетатом (3×), органическую часть сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество тщательно растирают с 10% этилацетатом в гексанах, получая указанное в заголовке соединение (8,1 г, 26,3 ммоль, 70% выход). МС (ESI) m/z 308,4 [M]+, 310,5 [M+2]+.
D. 4-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4H-1,2,4-триазол
3-(4-бромфенил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-4H-1,2,4-триазол (8,1 г, 26,3 ммоль), бис(пинаколато)диборон (6,67 г, 26,3 ммоль) и ацетат калия (10,32 г, 105 ммоль) объединяют в диметилформамиде (100 мл). Полученный раствор продувают газообразным азотом в течение 2 минут. Затем добавляют дихлорометан дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) (1,07 г, 1,31 ммоль), и полученный раствор нагревают до 100°C в течение 16 часов. Полученный раствор фильтруют через целит, и полученный фильтрат конденсируют при пониженном давлении, получая темное масло. Масло очищают, используя хроматографию Biotage (0-70% этилацетат в гексанах), получая после сушки твердое вещество. Полученное твердое вещество разбавляют гексанами, обрабатывают ультразвуком, фильтруют и сушат, получая указанное в заголовке соединение (7,1 г, 20,0 ммоль, 71% выход). МС (ESI) m/z 356,5 [M+1]+.
5-бром-2-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин
A. (E)-5-бром-N-((диметиламино)метилен)пиколинамид
Раствор 5-бромпиколинамида (0,500 г, 2,49 ммоль) и диметилформамид диметилацеталя (20 мл) нагревают при 85°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют, и продукт используют непосредственно на следующей стадии (0,604 г, 95% выход). МС (ESI) m/z 257,1 [M+1]+.
B. 5-бром-2-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин
Раствор (E)-5-бром-N-((диметиламино)метилен)пиколинамида (0,604 мг, 2,36 ммоль) и гидразина (2,12 г, 66,1 ммоль) перемешивают при 25°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют и разбавляют водой. Полученный остаток собирают фильтрованием и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (0,442 г, 83% выход). МС (ESI) m/z 226,1 [M+1]+.
C. 5-бром-2-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин
Раствор 5-бром-2-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридина (0,342 мг, 1,52 ммоль), 3,4-дигидро-2H-пирана (0,256 г, 3,04 ммоль) и 4-метилбензолсульфоновой кислоты (0,058 г, 0,30 ммоль) в тетрагидрофуране нагревают при 75°C в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрируют и очищают, используя колоночную хроматографию Biotage (0-20% метанол в дихлорметане), получая получистый продукт в виде масла (0,614 г, 1,9 ммоль, >100% выход). Полученное вещество используют без дополнительной очистки. МС (ESI) m/z 309,4 [M]+, 311,1 [M+2]+.
Трет-бутил 6-бром-4-метил-2-(метиламино)-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат
A. (6-бром-4-метилбензимидазол-2-ил)-N-метиламин
Изотиоцианатометан (0,055 г, 0,746 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) по каплям медленно добавляют к перемешиваемому раствору 5-бром-3-метилбензол-1,2-диамина (0,150 г, 0,746 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) при 0°C. Охлаждающую баню удаляют, реакционную смесь герметизируют и перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов. Добавляют гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (0,157 г, 0,821 ммоль), и реакционную смесь герметизируют и нагревают при 40°C в течение ночи. Полученную смесь разбавляют метанолом, фильтруют и очищают, используя препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой (10-50% ацетонитрил + 0,1% TFA в H2O + 0,1% TFA, в течение 30 минут). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют, и большую часть растворителя удаляют при пониженном давлении. Добавляют ацетонитрил и полученную смесь вводят в ионообменную колонку Strata. Колонку промывают последовательно водой, ацетонитрилом, метанолом и 5% гидроксидом аммония в метаноле. Продукт, элюируемый 5% гидроксидом аммония в метаноле, концентрируют при пониженном давлении и сушат в высоком вакууме, получая целевой продукт (0,128 г, 0,53 ммоль, 72% выход) в виде слегка желтого воскообразного твердого вещества. МС (ESI) m/z 240 [M]+, 242 [M+2]+.
B. Трет-бутил 6-бром-4-метил-2-(метиламино)-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат
(6-бром-4-метилбензимидазол-2-ил)-N-метиламин (0,128 г, 0,533 ммоль), диизопропилэтиламин (0,464 мл, 2,67 ммоль), ди-трет-бутилдикарбонат (0,349 г, 1,599 ммоль) и N,N-диметилформамид (5 мл) объединяют в 100-миллилитровой круглодонной колбе, закрывают и перемешивают при комнатной температуре в течение 21 часа. Полученную смесь разделяют между водой и этилацетатом. Слои разделяют, и органическую часть промывают водой и солевым раствором. Органическую часть сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и очищают, используя флэш-хроматографию (10-30% этилацетат в гексанах), получая целевой продукт (0,092 г, 0,27 ммоль, 51% выход) в виде желтого воскообразного твердого вещества. МС (ESI) m/z 340 [M]+, 342 [M+2]+.
7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-амин
A. 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-амин
3-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензол-1,2-диамин (См. пример 1.G) (500 мг, 2,015 ммоль) и цианбромид (0,484 мл, 2,418 ммоль) добавляют в круглодонную колбу при комнатной температуре, суспендируют в метаноле (10,0 мл) и оставляют при перемешивании в течение 1,5 часа. Летучие удаляют при пониженном давлении с последующим добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия. Осадок собирают фильтрованием, промывают этилацетатом и сушат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (557 мг, 2,039 ммоль, количественный выход). Соединение используют далее без дополнительной очистки или характеризации. МС (ESI) m/z 273,8 [M+1]+.
4-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол
A. 6-бром-4-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол
6-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазол (1,02 г, 4,83 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре при перемешивании в атмосфере азота. Добавляют 3,4-дигидро-2H-пиран (3,5 мл, 38,4 ммоль) и метансульфоновую кислоту (0,032 мл, 0,48 ммоль), и полученную смесь нагревают при 75°C в течение 49 часов. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органическую часть сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. В результате обработки с использованием флэш-хроматографии (50-100% этилацетат в гексанах) получают целевой продукт (1,32 г, 4,47 ммоль, 93% выход) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. МС (ESI) m/z 295,1 [M]+, 297,3 [M+2]+.
B. 4-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол
6-бром-4-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол (1,320 г, 4,47 ммоль), бис(пинаколато)диборон (1,192 г, 4,70 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлоропалладий(II), комплекс с дихлорометаном (1:1) (183 мг, 0,22 ммоль), ацетат калия (1,317 г, 13,4 ммоль) и диметилсульфоксид (9 мл) объединяют в круглодонной колбе и перемешивают. Воздух в колбе удаляют в вакууме и заменяют азотом трижды. Полученную смесь нагревают при 90°C в атмосфере азота в течение 1,5 часа. Полученную смесь разбавляют этилацетатом и фильтруют через целит. Фильтровальную лепешку тщательно промывают этилацетатом. Полученный фильтрат дважды промывают водой, один раз солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. В результате обработки с использованием флэш-хроматографии (50-100% этилацетат в гексанах) получают целевой продукт ~90% чистоты (1,31 г, 3,83 ммоль, 77% выход) в виде пенистого твердого вещества желто-коричневого цвета. МС (ESI) m/z 343,2 [M+1]+.
5.2 БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ
5.2.1 Биохимические анализы
TOR HTR-FRET анализ. Далее приводится пример анализа, который можно использовать для определения ингибирующей активности тестируемого соединения в отношении TOR киназы. Ингибиторы TOR киназы растворяют в ДМСО и приготавливают в виде 10 мМ исходных растворов и разбавляют соответствующим образом для экспериментов. Реагенты приготавливают следующим образом:
"Простой TOR буфер" (используют для разбавления TOR фракций с высоким содержанием глицерина): 10 мМ Трис pH 7,4, 100 мМ NaCl, 0,1% Tween-20, 1 мМ DTT. Рекомбинантный TOR фермент (Invitrogen кат. № PV4753) разбавляют в указанном буфере до аналитических концентраций в 0,200 мкг/мл.
ATP/субстратный раствор: 0,075 мМ ATP, 12,5 мМ MnCl2, 50 мМ Hepes, pH 7,4, 50 мМ β-GOP, 250 нМ микроцистина LR, 0,25 мМ EDTA, 5 мМ DTT и 3,5 мкг/мл GST-p70S6.
Детектирующий реагентный раствор: 50 мМ HEPES, pH 7,4, 0,01% Triton X-100, 0,01% BSA, 0,1 мМ EDTA, 12,7 мкг/мл Cy5-αGST (Amersham кат.№ PA92002V), 9 нг/мл α-фосфо p70S6 (Thr389) (мышиные моноклональные сигнальные клетки № 9206L), 627 нг/мл α-мышиные Lance Eu (Perkin Elmer кат.№ AD0077).
К 20 мкл простого TOR буфера добавляют 0,5 мкл тестируемого соединения в ДМСО. Для инициирования реакции добавляют 5 мкл ATP/субстратного раствора к 20 мкл простого TOR буферного раствора (контроль) и к приготовленному ранее раствору соединения. Анализ останавливают через 60 минут, добавляя 5 мкл из 60 мМ EDTA раствора; затем добавляют 10 мкл детектирующего реагентного раствора, и полученную смесь оставляют выстаиваться в течение по меньшей мере 2 часов перед тем, как показания считывают, используя считывающее устройство для микропланшетов Perkin-Elmer Envision Microplate Reader, настроенное на детектирование LANCE Eu TR-FRET (возбуждение на 320 нМ и эмиссия на 495/520 нм).
5.3 АКТИВНОСТЬ ГЕТЕРОАРИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Гетероарильные соединения, как раскрыто в описании, тестируют, используя TOR HTR-FRET анализ, и обнаруживают наличие активности в указанном анализе, где все соединения демонстрируют значения IC50 ниже 10 мкМ в анализе, у некоторых соединений значения IC50 находятся между 0,005 нМ и 250 нМ, у других значения IC50 находятся между 250 нМ и 500 нМ, у других значения IC50 находятся между 500 нМ и 1 мкМ, у других значения IC50 находятся между 1 мкМ и 10 мкМ. Значения IC50 для соединений формулы (I) и (II) можно найти в патентной заявке США № 12/605791, поданной 26 октября 2009 г. (см. таблицу 1 на страницах 141-187), которая включена в описание ссылкой во всей своей полноте.
Раскрытые в описании варианты не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения конкретными вариантами, представленными в примерах, которые предназначены для иллюстрации некоторых аспектов раскрытых вариантов, и любые варианты, которые им функционально эквивалентны, включены в рассматриваемое изобретение. Действительно, различные модификации раскрытых в описании вариантов, в дополнении к тем, что представлены и раскрыты в описании, будут очевидны специалистам в данной области, и они также попадают в объем прилагаемой формулы изобретения.
Представлен ряд цитированных ссылок, раскрытие которых включено в описание ссылкой в их полном объеме.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ИНГИБИТОРЫ mTOR КИНАЗЫ ДЛЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАНИЙ И ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С mTOR/PI3K/AKT ПУТЕМ МЕТАБОЛИЗМА | 2009 |
|
RU2692796C2 |
| ИНГИБИТОРЫ mTOR КИНАЗЫ ДЛЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАНИЙ И ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С mTOR/PI3K/AKT ПУТЕМ МЕТАБОЛИЗМА | 2009 |
|
RU2546658C2 |
| БИОМАРКЕРНЫЙ АНАЛИЗ ДЛЯ ДЕТЕКТИРОВАНИЯ ИЛИ ИЗМЕРЕНИЯ ИНГИБИРОВАНИЯ АКТИВНОСТИ TOR-КИНАЗЫ | 2011 |
|
RU2587040C2 |
| ИДЕНТИФИКАЦИЯ МУТАЦИИ LKB1 В КАЧЕСТВЕ ПРОГНОСТИЧЕСКОГО БИОМАРКЕРА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К ИНГИБИТОРАМ TOR-КИНАЗЫ | 2011 |
|
RU2565034C2 |
| ГЕТЕРОАРИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ ЭТИХ СОЕДИНЕНИЙ | 2007 |
|
RU2478635C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗОТРИАЗИНОНА | 2011 |
|
RU2603140C2 |
| АМИНОТРИАЗОЛОПИРИДИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗ | 2009 |
|
RU2552642C2 |
| БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ЛАКТАМЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2016 |
|
RU2716136C2 |
| 6,7,8,9-ТЕТРАГИДРО-5H-ПИРИДО[2,3-D]АЗЕПИНОВЫЕ ЛИГАНДЫ ДОФАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ D3 | 2017 |
|
RU2712455C1 |
| СПИРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АЗАИНДОЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ | 2007 |
|
RU2468028C2 |
Изобретение относится к способам получения гетероарильных соединений, представленных структурными формулами (I) или (II):
где R1-R4 имеют значения, указанные в пп.1,14 формулы. Указанные соединения можно использовать для лечения или профилактики рака, воспалительных состояний, иммунологических состояний и т.д. 8 н. и 20 з.п. ф-лы, 20 пр.
1. Способ получения соединения формулы (I)
включающий осуществление контактирования соединения формулы (III)
с R1-Y в растворителе в присутствии дихлор[1,1′-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладия(II) или дихлорбис(п-диметиламинофенилди(трет-бутил)фосфин)палладия(II), где:
X представляет собой галоген, B(OH)2, B(-OC(CH3)2C(CH3)2O-), Sn(CH3)3 или Sn(n-C4H9)3;
Y представляет собой галоген, трифлат, B(OH)2, B(-OC(CH3)2C(CH3)2O-), Sn(CH3)3 или Sn(n-C4H9)3; где
a) если X представляет собой галоген, тогда Y представляет собой B(OH)2, B(-OC(CH3)2C(CH3)2O-), Sn(CH3)3 или Sn(n-C4H9)3; или
b) если Y представляет собой галоген или трифлат, тогда X представляет собой B(OH)2, B(-OC(CH3)2C(CH3)2O-), Sn(CH3)3 или Sn(n-C4H9)3; и где
R1 выбирают из группы, состоящей из 1H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ила, 1H-индазол-5-ила, 1H-индазол-6-ила, 1H-индол-5-ил, 1H-индол-6-ила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ила, 2-амино-7-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ила, 2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенила, 2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ила, 2-метил-6-цианопиридин-3-ила, 3-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенила, 3-аминокарбонилфенила, 3-цианофенила, 3-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенила, 3-фтор-2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил) фенила, 3-фтор-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенила, 4-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенила, 4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенила, 4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенила, 4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил) фенила, 4-аминокарбонилфенила, 4-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-ила, 4-метил-2-(метиламино)-1H-бензо[d]имидазол-6-ила, 4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ила, 4-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ила, 4-метил-6-аминокарбонилпиридин-3-ила, 5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенила, 6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ила, 6-(1-гидроксиэтил)пиридин-3-ила, 6-(1-гидрокси-изопропил)-3-пиридила, 6-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-метилпиридин-3-ила, 6-(2-гидроксипрпан-2-ил)-2-метилпиридин-3-ила, 6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ила, 6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метил-3-пиридила, 6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил) -3-пиридила, 6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ила, бензо[d]имидазолила, индазолила, фенила и пиридинила;
R2 выбирают из группы, состоящей из Н, ((1R,3R)-3-метоксициклопентил)метила, ((1R,3S)-3-метоксициклопентил)метила, ((1S,3R)-3-метоксициклопентил)метила, ((1S,3S)-3-метоксициклопентил)метила, (1R,3R)-3-метоксициклопентила, (1R,3S)-3-метоксициклопентила, (1S, 3R)-3-метоксициклопентила, (1S,3S)-3-метоксициклопентила, (цис-4-гидроксициклогексил)метила, (цис-4-метоксициклогексил)метила, (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метила, (тетрагидрофуран-2-ил)метила, (тетрагидрофуран-3-ил)метила, (транс-4-гидроксициклогексил)метила, (транс-4-метоксициклогексил)метила, 2-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)этила, 2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этила, 2-метоксиацетила, 2-метоксиэтила, 2-морфолиноэтила, 3-(трифторметил)бензила, 3-метоксипропила, ацетила, бензила, цис-4-гидроксициклогексила, цис-4-метоксициклогексила, циклогексила, циклогексилметила, циклопентила, циклопентилметила, циклопропилметила, этила, фуранила, изобутила, изопропила, метокси, метила, неопентила, фенэтила, фенила, пиперидин-4-ила, пиперидинила, пропила, пиранила, тетрагидро-2H-пиран-4-ила, тетрагидрофуран-3-ила, транс-4-гидроксициклогексила и транс-4-метоксициклогексила;
R3 и R4, каждый независимо, представляют собой Н или метил, или R3 и R4 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклопропан, циклобутан или циклопентан;
где растворитель представляет собой диметилформамид, изопропанол, диоксан, толуол, диметилацетамид, тетрагидрофуран, или их комбинации, в присутствии или в отсутствие воды;
если X или Y представляют собой B(OH)2 или B(-OC(CH3)2C(CH3)2O-), указанное контактирование происходит в присутствии карбоната натрия;
если X или Y представляют собой Sn(CH3)3 или Sn(n-C4H9)3, указанное контактирование необязательно происходит в присутствии триэтиламина.
2. Способ по п. 1, где, если X или Y представляют собой галоген, тогда галогеном является Br.
3. Способ по п. 1, где палладиевый катализатор представляет собой дихлор[1,1′-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладий(II).
4. Способ по п. 1, где палладиевый катализатор представляет собой дихлорбис(п-диметиламинофенилди(трет-бутил)фосфин)палладий(II).
5. Способ по п. 1, дополнительно включающий получение соединения формулы (III)
где указанный способ включает осуществление контактирования соединения формулы (IV)
с R2-NH2 в ацетонитриле или тетрагидрофуране в присутствии триэтиламин или диизопропиламин, где X представляет собой галоген, R3 и R4 представляют собой Н, Hal представляет собой галоген, и Hal2 представляет собой Br или I.
6. Способ по п. 5, где X представляет собой галоген, и галогеном является Br.
7. Способ по п. 5, где Hal представляет собой Br.
8. Способ по п. 1, дополнительно включающий получение соединения формулы (III),
где указанный способ включает циклизацию соединения формулы (V)
в ацетонитриле в присутствии палладиевого катализатора, лиганда и бикарбоната натрия, где указанная циклизация происходит в условиях, подходящих для получения соединения формулы (III), где X представляет собой галоген; и Hal представляет собой галоген.
9. Способ по п. 8, где X представляет собой галоген, и галогеном является Br.
10. Способ по п. 8, где палладиевый катализатор представляет собой ацетат палладия(II).
11. Способ по п. 8, где лиганд представляет собой 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен.
12. Способ по п. 8, где Hal представляет собой Br.
13. Способ по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой
6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-((транс-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-((транс-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-(цис-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-((цис-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-[транс-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-((цис-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-изопропил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(цис-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-этил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(транс-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-йзопропил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-этил-6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(3-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(3-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(3-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-(2-метоксиэтил)-6-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(3-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
5-(8-(2-метоксиэтил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилпиколинамид;
3-(6-оксо-8-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)бензамид;
3-(6-оксо-8-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)бензонитрил;
5-(8-(транс-4-метоксициклогексил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилпиколинамид;
6-(1H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(1H-индазол-6-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-((1R,3S)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-((1S,3R)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-((1R,3R)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-((1S,3S)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-этил-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(1H-индол-6-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(1H-индол-5-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-(((1R,3S)-3-метоксициклопентил)метил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-(((1S,3R)-3-метоксициклопентил)метил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(3-фтор-2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(3-фтор-2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
3,3-диметил-6-(4-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((1R,3S)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((IS,3R)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(((1S,3S)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(((1R,3R)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((1S,3S)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((1R,3R)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(((1R,3S)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(((1S,3R)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(3-фтор-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(3-фтор-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7′-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1′-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1′H-спиро[циклопентан-1,2′-пиразино[2,3-b]пиразин]-3′(4′H)-он;
7′-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1′-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1′H-спиро[циклобутан-1,2′-пиразино[2,3-b]пиразин]-3′(4′H)-он;
4-(циклопропилметил)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7′-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-11H-спиро[циклопентан-1,2′-пиразино[2,3-b]пиразин]-3′(4′H)-он;
7′-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1′H-спиро[циклобутан-1,2′-пиразино[2,3-b]пиразин]-3′(4′H)-он;
7′-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1′H-спиро[циклопропан-1,2′-пиразино[2,3-b]пиразин]-31(4′H)-он;
(R)-6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
(S)-6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(1H-индазол-5-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-(6-оксо-8-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)бензамид;
4-(2-метоксиэтил)-3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-этил-3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
3,3-диметил-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
(R)-6-(6-(1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-метилпиридин-3-ил)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-метилпиридин-3-ил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
3,3-диметил-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилпиридин-3-ил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилпиридин-3-ил)-4-{транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
(S)-6-(6-(1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,3-диметил-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-(цис-4-метоксициклогексил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-(транс-4-метоксициклогексил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-(2-метоксиэтил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
9-(6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-пиридил)-6,11,4a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
5-(8-(цис-4-метоксициклогексил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)-6-метилпиколинонитрил;
6-(6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)-3-(2-метоксиацетил)-6,11,4a-тригидропиперазино[1,2-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)-6,11,4а-тригидропиперазино[1,2-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)-3-(2-метоксиэтил)-6,11,4а-тригидропиперазино[1,2-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
4-(циклопентилметил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил) пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
9-(6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метил-3-пиридил)-6,11,4a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
4-(транс-4-гидроксициклогексил)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-(цис-4-гидроксициклогексил)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-(циклопентилметил)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-неопентил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-изобутил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
3-метил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(пиперидин-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
8-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)(3aS,2R)-2-метокси-5,10,3a-тригидропиразино[2,3-b]пирролидино[1,2-e]пиразин-4-он;
8-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)(2R,3aR)-2-метокси-5,10,За-тригидропиразино[2,3-b]пирролидино[1,2-e]пиразин-4-он;
8-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)(2S,3aR)-2-метокси-5,10,3a-тригидропиразино[2,3-b]пирролидино[1,2-е]пиразин-4-он;
8-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)(2S,3aS)-2-метокси-5,10,3a-тригидропиразино[2,3-b]пирролидино[1,2-e]пиразин-4-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(3-метоксипропил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
(S)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
(R)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)-3-метил-6,11,4a-тригидропиперазино[1,2-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-6,11,4a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)-6,11,4a-тригидропиперидино[1,2-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(2-морфолиноэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-фенетил-3,4-
дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-(циклогексилметил)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
(R)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(тетрагидрофуран-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
(S)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(тетрагидрофуран-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-фенил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
(S)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3-метил-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
9-[6-(1-гидроксиизопропил)-3-пиридил]-6,11,4a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(2-метоксиэтил)-
3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(2-амино-7-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-4-(3-(трифторметил)бензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(3-(трифторметил)бензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)-6,11,4а-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
6-(4-метил-2-(метиламино)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
8-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)-5,10,3a-тригидропиразино [2,3-b]пирролидино[1,2-е]пиразин-4-он;
6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-этил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(3-(трифторметил)бензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(4-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он; или
6-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он.
14. Способ получения соединения формулы (II):
включающий осуществление контактирования соединения формулы (VI)
с R1-Y в растворителе в присутствии дихлор[1,1′-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладия(II) или дихлорбис(п-диметиламинофенилди(трет-бутил)фосфин)палладия(II), где
a) если X представляет собой галоген, тогда Y представляет собой B(OH)2, B(-OC(CH3)2C(CH3)2O-), Sn(CH3)3 или Sn(n-C4H9)3; или
b) если Y представляет собой галоген или трифлат, тогда X представляет собой B(OH)2, B(-OC(CH3)2C(CH3)2O-), Sn(CH3)3 или Sn(n-C4H9)3; и где:
R1 выбирают из группы, состоящей из 1H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ила, 1H-индазол-5-ила, 1H-индазол-6-ила, 1H-индол-5-ил, 1H-индол-6-ила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ила, 2-амино-7-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ила, 2-метил-4-(4H-1,2, 4-триазол-3-ил)фенила, 2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ила, 2-метил-6-цианопиридин-3-ила, 3-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенила, 3-аминокарбонилфенила, 3-цианофенила, 3-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенила, 3-фтор-2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил) фенила, 3-фтор-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенила, 4-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенила, 4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенила, 4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенила, 4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил) фенила, 4-аминокарбонилфенила, 4-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-ила, 4-метил-2-(метиламино)-1H-бензо[d]имидазол-6-ила, 4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ила, 4-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ила, 4-метил-6-аминокарбонилпиридин-3-ила, 5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенила, 6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ила, 6-(1-гидроксиэтил)пиридин-3-ила, 6-(1-гидрокси-изопропил)-3-пиридила, 6-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-метилпиридин-3-ила, 6-(2-гидроксипрпан-2-ил)-2-метилпиридин-3-ила, 6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ила, 6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метил-3-пиридила, 6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил) -3-пиридила, 6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ила, бензо[d]имидазолила, индазолила, фенила и пиридинила;
R2 выбирают из группы, состоящей из H, ((1R,3R)-3-метоксициклопентил)метила, ((1R,3S)-3-метоксициклопентил)метила, ((1S,3R)-3-метоксициклопентил)метила, ((1S,3S)-3-метоксициклопентил)метила, (1R,3R)-3-метоксициклопентила, (1R,3S)-3-метоксициклопентила, (1S,3R)-3-метоксициклопентила, (1S,3S)-3-метоксициклопентила, (цис-4-гидроксициклогексил)метила, (цис-4-метоксициклогексил)метила, (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метила, (тетрагидрофуран-2-ил)метила, (тетрагидрофуран-3-ил)метила, (транс-4-гидроксициклогексил)метила, (транс-4-метоксициклогексил)метила, 2-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)этила, 2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этила, 2-метоксиацетила, 2-метоксиэтила, 2-морфолиноэтила, 3-(трифторметил)бензила, 3-метоксипропила, ацетила, бензила, цис-4-гидроксициклогексила, цис-4-метоксициклогексила, циклогексила, циклогексилметила, циклопентила, циклопентилметила, циклопропилметила, этила, фуранила, изобутила, изопропила, метокси, метила, неопентила, фенэтила, фенила, пиперидин-4-ила, пиперидинила, пропила, пиранила, тетрагидро-2H-пиран-4-ила, тетрагидрофуран-3-ила, транс-4-гидроксициклогексила и транс-4-метоксициклогексила;
R3 представляет собой Н или метил;
где растворитель представляет собой диметилформамид, изопропанол, диоксан, толуол, диметилацетамид, тетрагидрофуран, или их комбинации, в присутствии или в отсутствие воды;
если X или Y представляют собой B(OH)2 или B(-OC(CH3)2C(CH3)2O-), указанное контактирование происходит в присутствии карбоната натрия;
если X или Y представляют собой Sn(CH3)3 или Sn(n-C4H9)3, указанное контактирование необязательно происходит в присутствии триэтиламина.
15. Способ по п. 14, где, если X или Y представляют собой галоген, тогда галогеном является Br.
16. Способ по п. 14, где палладиевый катализатор представляет собой дихлор[1,1′-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладий(II).
17. Способ по п. 14, где палладиевый катализатор представляет собой дихлорбис(п-диметиламинофенилди-трет-бутилфосфин)палладий(II).
18. Способ по п. 14, дополнительно включающий получение соединения формулы (VI)
где указанный способ включает циклизацию соединения формулы (VII)
в присутствии бутоксида калия, уксусной кислоты, TFA, HCl или фосфорной кислоты, где Hal представляет собой галоген, и R представляет собой этил; и
циклизацию осуществляют в метаноле или воде.
19. Способ по п. 18, где Hal представляет собой галоген, и галогеном является Br.
20. Способ по п. 18, дополнительно включающий получение соединения формулы (VII)
где указанный способ включает осуществление контактирования соединения формулы (VIII)
с R2-NH2 в диметилсульфоксиде или N-метилпирролидиноне, необязательно в присутствии триэтиламина или диизопропилэтиламина, где указанное контактирование происходит в условиях, подходящих для получения соединения формулы (VII), где Hal представляет собой галоген.
21. Способ по п. 20, где галоген представляет собой Br.
22. Способ по п. 14, где соединение представляет собой
7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-((цис-4-
метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-этил-7-(1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(цис-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(цис-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-этил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-((цис-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(1H-индол-4-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-((транс-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-((дис-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-изопропил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(транс-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-
метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-изопропил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-этил-7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(2-гидроксипиридин-4-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-изопропил-7-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
5-(8-изопропил-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилпиколинамид;
7-(1H-индазол-4-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(2-аминопиримидин-5-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(2-аминопиридин-4-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-гидроксипиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(4-(1H-пиразол-3-ил)фенил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(1H-индазол-4-ил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(1H-индазол-6-ил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(пиримидин-5-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-(2-метоксиэтил)-7-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-этил-7-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-этил-7-(1H-индазол-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(пиридин-4-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-аминопиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-метил-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(8-(транс-4-метоксициклогексил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридина 1-оксид;
4-метил-5-(7-оксо-8-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)пиколинамид;
5-(8-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилпиколинамид;
7-(1H-пиразол-4-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-(транс-4-метоксициклогексил)-7-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
3-((7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-1(2H)-ил)метил)бензонитрил;
1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
3-(7-оксо-8-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)бензамид;
5-(8-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилпиколинамид;
3-((7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-1(2H)-ил)метил)бензонитрил;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((1R,3R)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((1S,3R)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((1S,3S)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((1R,3S)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(1H-индазол-6-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-морфолиноэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-(гранс-4-гидроксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-(цис-4-гидроксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-морфолиноэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-изопропил-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(1H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-(цис-4-гидроксициклогексил)-7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-(7-оксо-8-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)бензамид;
7-(1H-индазол-5-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-((1S,3R)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-((1R,3R)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-((1R,3S)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-((1S,3S)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(1H-индол-5-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-этил-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(1H-индол-6-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2 (1H)-он;
1-(2-метоксиэтил)-7-(4-метил-2-(метиламино)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-(2-метоксиэтил)-7-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-бензил-7-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(3-фтор-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(3-фтор-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(3-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-(транс-4-метоксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(3-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-(2-метоксиэтил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-(циклопентилметил)-7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
(S)-7-(6-(1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
(R)-7-(6-(1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-метоксипропил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(4-метил-2-(метиламино)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(2-амино-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
(R)-7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3-метил-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
(S)-7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3-метил-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,3-диметил-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(2-амино-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-(1-гидроксипропан-2-ил)-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он; или
1-(2-гидроксиэтил)-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он.
23. Соединение формулы (III):
или его соль, таутомер или стереоизомер, где: X представляет собой галоген, B(OH)2, B(-OC(CH3)2C(CH3)2O-), Sn(CH3)3 или Sn(n-C4H9)3;
R2 выбирают из группы, состоящей из Н, ((1R,3R)-3-метоксициклопентил)метила, ((1R,3S)-3-метоксициклопентил)метила, ((1S,3R)-3-метоксициклопентил)метила, ((1S,3S)-3-метоксициклопентил)метила, (1R,3R)-3-метоксициклопентила, (1R,3S)-3-метоксициклопентила, (IS,3R)-3-метоксициклопентила, (1S,3S)-3-метоксициклопентила, (цис-4-гидроксициклогексил)метила, (цис-4-метоксициклогексил)метила, (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метила, (тетрагидрофуран-2-ил)метила, (тетрагидрофуран-3-ил)метила, (транс-4-гидроксициклогексил)метила, (транс-4-метоксициклогексил)метила, 2-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)этила, 2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этила, 2-метоксиацетила, 2-метоксиэтила, 2-морфолиноэтила, 3-(трифторметил)бензила, 3-метоксипропила, ацетила, бензила, цис-4-гидроксициклогексила, цис-4-метоксициклогексила, циклогексила, циклогексилметила, циклопентила, циклопентилметила, циклопропилметила, этила, фуранила, изобутила, изопропила, метокси, метила, неопентила, фенэтила, фенила, пиперидин-4-ила, пиперидинила, пропила, пиранила, тетрагидро-2H-пиран-4-ила, тетрагидрофуран-3-ила, транс-4-гидроксициклогексила и транс-4-метоксициклогексила; и
R3 и R4, каждый независимо, представляет собой Н или метил, или R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклопропан, циклобутан или циклопентан.
24. Соединение формулы (IV):
или его соль, таутомер или стереоизомер, где: каждый Hal независимо представляет собой галоген; и Hal2 представляет собой Br или I.
25. Соединение формулы (V):
или его соль, таутомер или стереоизомер, где:
R2 выбирают из группы, состоящей из Н, ((1R,3R)-3-метоксициклопентил)метила, ((1R,3S)-3-метоксициклопентил)метила, ((1S,3R)-3-метоксициклопентил)метила, ((1S,3S)-3-метоксициклопентил)метила, (1R,3R)-3-метоксициклопентила, (1R,3S)-3-метоксициклопентила, (IS,3R)-3-метоксициклопентила, (1S,3S)-3-метоксициклопентила, (цис-4-гидроксициклогексил)метила, (цис-4-метоксициклогексил)метила, (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метила, (тетрагидрофуран-2-ил)метила, (тетрагидрофуран-3-ил)метила, (транс-4-гидроксициклогексил)метила, (транс-4-метоксициклогексил)метила, 2- (тетрагидро-2H-пиран-3-ил)этила, 2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этила, 2-метоксиацетила, 2-метоксиэтила, 2-морфолиноэтила, 3-(трифторметил)бензила, 3-метоксипропила, ацетила, бензила, цис-4-гидроксициклогексила, цис-4-метоксициклогексила, циклогексила, циклогексилметила, циклопентила, циклопентилметила, циклопропилметила, этила, фуранила, изобутила, изопропила, метокси, метила, неопентила, фенэтила, фенила, пиперидин-4-ила, пиперидинила, пропила, пиранила, тетрагидро-2H-пиран-4-ила, тетрагидрофуран-3-ила, транс-4-гидроксициклогексила и транс-4-метоксициклогексила;
R3 и R4, каждый независимо, представляет собой Н или метил, или R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклопропан, циклобутан или циклопентан; и
каждый Hal независимо представляет собой фтор, хлор или иод.
26. Соединение формулы (VI):
или его соль, таутомер или стереоизомер, где: X представляет собой галоген, B(OH)2, B(-OC(CH3)2C(CH3)2O-), Sn(CH3)3 или Sn(n-C4H9)3;
R2 выбирают из группы, состоящей из Н, ((1R,3R)-3-метоксициклопентил)метила, ((1R,3S)-3-метоксициклопентил)метила, ((1S,3R)-3-метоксициклопентил)метила, ((1S,3S)-3-метоксициклопентил)метила, (1R,3R)-3-метоксициклопентила, (1R,3S)-3-метоксициклопентила, (1S,3R)-3-метоксициклопентила, (1S,3S)-3-метоксициклопентила, (цис-4-гидроксициклогексил)метила, (цис-4-метоксициклогексил)метила, (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метила, (тетрагидрофуран-2-ил)метила, (тетрагидрофуран-3-ил)метила, (транс-4-гидроксициклогексил)метила, (транс-4-метоксициклогексил)метила, 2-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)этила, 2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этила, 2-метоксиацетила, 2-метоксиэтила, 2-морфолиноэтила, 3-(трифторметил)бензила, 3-метоксипропила, ацетила, бензила, цис-4-гидроксициклогексила, цис-4-метоксициклогексила, циклогексила, циклогексилметила, циклопентила, циклопентилметила, циклопропилметила, этила, фуранила, изобутила, изопропила,метокси, метила, неопентила, фенэтила, фенила, пиперидин-4-ила, пиперидинила, пропила, пиранила, тетрагидро-2H-пиран-4-ила, тетрагидрофуран-3-ила, транс-4-гидроксициклогексила и транс-4-метоксициклогексила; и
R3 представляет собой Н или метил.
27. Соединение формулы (VII)
или его соль, таутомер или стереоизомер, где: Hal представляет собой галоген; R представляет собой этил;
R2 выбирают из группы, состоящей из Н, ((1R,3R)-3-метоксициклопентил)метила, ((1R,3S)-3-метоксициклопентил)метила, ((1S,3R)-3-метоксициклопентил)метила, ((IS,3S)-3-метоксициклопентил)метила, (1R,3R)-3-метоксициклопентила, (1R,3S)-3-метоксициклопентила, (1S,3R)-3-метоксициклопентила, (1S,3S)-3-метоксициклопентила, (цис-4-гидроксициклогексил)метила, (цис-4-метоксициклогексил)метила, (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метила, (тетрагидрофуран-2-ил)метила, (тетрагидрофуран-3-ил)метила, (транс-4-гидроксициклогексил)метила, (транс-4-метоксициклогексил)метила, 2- (тетрагидро-2H-пиран-3-ил)этила, 2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этила, 2-метоксиацетила, 2-метоксиэтила, 2-морфолиноэтила, 3-(трифторметил)бензила, 3-метоксипропила, ацетила, бензила, цис-4-гидроксициклогексила, цис-4-метоксициклогексила, циклогексила, циклогексилметила, циклопентила, циклопентилметила, циклопропилметила, этила, фуранила, изобутила, изопропила, метокси, метила, неопентила, фенэтила, фенила, пиперидин-4-ила, пиперидинила, пропила, пиранила, тетрагидро-2H-пиран-4-ила, тетрагидрофуран-3-ила, транс-4-гидроксициклогексила и транс-4-метоксициклогексила; и
R3 представляет собой Н или метил.
28. Соединение формулы (VIII)
или его соль, таутомер или стереоизомер, где:
каждый Hal независимо представляет собой фтор, хлор или иод;
R представляет собой этил; и
R3 представляет собой Н или метил.
| US 5424311, A1, 13.06.1995 | |||
| Пломбировальные щипцы | 1923 |
|
SU2006A1 |
| US 6031105, A1, 29.02.2000 | |||
| Станок для изготовления деревянных ниточных катушек из цилиндрических, снабженных осевым отверстием, заготовок | 1923 |
|
SU2008A1 |
| RU 2005118401, A, 10.01.2006 | |||
| ЕА 200801998, А1, 28.04.2009 | |||
