ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение в основном относится к соединениям 6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепина, которые представляют собой лиганды дофаминовых рецепторов D3, например, антагонисты или частичные агонисты дофаминовых рецепторов D3, и к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и способам лечения с использованием этих соединений.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ ИЗОБРЕТЕНИЮ
Дофамин действует на нейроны через два семейства дофаминовых рецепторов, D1-подобные рецепторы (D1R) и D2-подобные рецепторы (D2R). Семейство D2-подобных рецепторов состоит из рецепторов D2, D3 и D4, где рецепторы D2 и D3 являются наиболее гомологичной парой и обладают значительной идентичностью последовательностей трансмембранных доменов и предполагаемых участков связывания лиганда. См. Chien, E.Y.T., et al. "Structure of the Human Dopamine D3 Receptor in Complex with a D2/D3 Selective Antagonist", Science 330:1091-1095 (2010). Фармакологические исследования продемонстрировали, что рецепторы D1 и D5 (D1/D5), а именно D1-подобные рецепторы, связаны со стимуляторными Gs-белками и стимулируют активность аденилатциклазы (AC) и увеличивают уровни цитозольного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), тогда как рецепторы D2, D3 и D4, а именно D2-подобные рецепторы, связаны с ингибиторными Gi/o-белками, которые подавляют активность AC и снижают продукцию цАМФ.
иРНК рецепторов D3 выявлена в специфических областях головного мозга грызунов и человека, которые ассоциированы с зависимостями. См. например, Micheli, F.; Heidbreder, C. "Selective dopamine D3 receptor antagonists. A decade of progress: 1997-2007", Expert Opin. Ther. Patents 18(8):821-840 (2008). В головном мозге человека рецепторы D3 экспрессированы преимущественно в мезолимбических областях, таких как вентральная часть полосатого тела, вентральная часть бледного шара, внутренняя часть бледного шара, прилежащее ядро, островки Калеха, обонятельный бугорок, латеральная часть ограды, миндалевидное тело и вентральная область покрышки (VTA). См. например, Cho, D.I. et al. "Current perspectives on the selective regulation of dopamine D(2) and D(3) receptors", Archives of Pharmacol. Research, 33:1521-1538 (2010); Gurevich, E.V., Joyce, J.N. "Distribution of dopamine D3 receptor expressing neurons in the human forebrain: Comparison with D2 receptor expressing neurons". Neuropsychopharmacology, 20:60-80 (1999); и Searle, G. et al. "Imaging dopamine D3 receptors in the human brain with positron emission tomography, [11C]PHNO, and a selective D3 receptor antagonist". Biological Psychiatry, 68:392-399 (2010). Выявлено, что эти области головного мозга регулируют определенное мотивирующее поведение и характеристики награды вызывающих привыкание средств. См. Heidbreder, C.A.; Newman, A. H. "Current perspectives on selective dopamine D3 receptor antagonists as pharmacotherapeutics for addictions and related disorders" Ann. N.Y. Acad. Sci. Addiction Reviews 2, 1187:4-34 (2010). Кроме того, определенные полиморфизмы гена рецептора D3 сцеплены с психоневрологическими нарушениями. Например, полиморфизм rs6280, кодирующий функциональную миссенс-мутацию Ser9Gly, может кодировать связанное с наградой высвобождение дофамина, и этот полиморфизм ассоциирован с никотиновой зависимостью, алкогольной зависимостью и героиновой зависимостью с ранним началом. См. Keck, T.M. et al. "Identifying Medication Targets for Psychostimulant Addiction: Unraveling Дофаминов рецепторы D3 Hypothesis" J. Med. Chem. 58:5361-5380 (2015). Основываясь на эффективности, наблюдаемой в различных моделях восстановления поведения в отношении поиска наркотических средств у животных, антагонизм рецепторов D3, вероятно, снижает рецидив индуцированного лекарственными средствами, индуцированного раздражителями и индуцированного стрессом постабстинентного потребления, а также обеспечивает прокогнитивное действие. См. например, Heidbreder, C. "Rationale in support of the use of selective dopamine D3 receptor antagonists for the pharmacotherapeutic management of substance use disorders" Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 386:167-176 (2013); Hachimine, P. et al. "The novel dopamine D3 receptor antagonist, SR 21502, reduces cocaine conditioned place preference in rats" Neuroscience Letters 569:137-141 (2014); и Galaj, E. et al. "The selective dopamine D3 receptor antagonist, SR 21502, reduces cue-induced reinstatement of heroin seeking and heroin conditioned place preference in rats" Drug and Alcohol Dependence 156:228-233 (2015). Например, соединения-антагонисты D3 могут являться пригодными при лечении зависимости, такой как рецидивирующая зависимость от наркотических средств, таких как психостимуляторы кокаин, амфетамин, метамфетамин и т.п.; опиоиды, так как героин, морфин, оксикодон, гидрокодон, гидроморфон и т.п.; никотин; каннабиноиды, такие как марихуана; и алкоголь.
Дофаминовые рецепторы D3 также вовлечены в другие многочисленные нейнофармакологические и нейробиологические функции. Например, рецепторы D3 вовлечены, как имеющие роль в различных типах функции памяти, например, познавательной способности. Показано, что в определенных моделях на животных антагонизм рецепторов D3 улучшает состояние при когнитивных расстройствах. См. например, Watson, D.J.G., et al. "Selective Blockade of Dopamine D3 Receptors Enhances while D2 Antagonism Impairs Social Novelty Discrimination and Novel Object Recognition in Rats: A Key Role for the Prefrontal Cortex", Neuropsychopharmacology 37:770-786 (2012). Рецепторы D3 также ассоциированы с другими многочисленными заболеваниями и нарушениями. Антагонисты D3 могут являться пригодными для лечения следующих заболеваний или нарушений: расстройства контроля над побуждениями, такие как патологическое пристрастие к риску, гиперсексуальность, непреодолимое влечение к покупкам [см. Moore, T. et al. "Reports of Pathological Gambling, Hypersexuality, and Compulsive Shopping Associated with Dopamine Receptor Agonist Drugs", JAMA Internal Medicine 2014, 174(12), 1930-1933], нарушения контроля навязчивых состояний; расстройства пищевого поведения, такие как нервная анорексия, ассоциированная с активностью анорексия [см. например, Klenotich, S.J. et al. "Dopamine D2/3 receptor antagonism reduces activity-based anorexia" Transl. Psychiatry 5:e613 (2015)] или компульсивное переедание и ожирение [см. например, Nathan, P.J. et al. "The effects of the dopamine D3 receptor antagonist GSK598809 on attentional bias to palatable food cues in overweight and obese subjects", International Journal of Neuropsychopharmacology 15:149-161 (2012)]; агрессивность; тремор; шизофрения и другие психозы [см. например, Gross, G. et al. "Dopamine D3 receptor antagonism - still a therapeutic option for the treatment of schizophrenia", Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 386:155-166 (2013)]; униполярная и биполярная депрессия; нарушения, вызываемые стрессом, такие как тревожность и токсикомания; расстройства аутистического спектра; синдром дефицита внимания и гиперреактивности (ADHD); синдром беспокойных ног; боль; тошноту (такую как тошнота, вызываемая цитотоксическими средствами или дофаминергическими средствами); болезнь Паркинсона; преждевременная эякуляция; индуцированная L-Dopa дискинезия (LID) и поздняя дискинезия [см. например, Solis, O. et al. "Dopamine D3 receptor modulates L-DOPA-Induced Dyskinesia by Targeting D1 Receptor Mediated Striatal Signaling", Cerebral Cortex October 18, 2015, 1-12; Payer, D. et al. "D3 dopamine receptor preferring [11C]PHNO PET imaging in Parkinson patients with dyskinesia" Neurology published ahead of print December 30, 2015; and Mahmoudi, S. et al. "Upregulation of Dopamine D3, Not D2, Receptors Correlates With Tardive Dyskinesia in a Primate Model", Movement Disorders 2014, 29(9), 1125.] Антагонизм рецепторов D3 может обеспечивать эффективное лечение этих заболеваний и нарушений. Кроме того, антагонизм периферических рецепторов D3 в почках может обеспечивать нефропротективное действие, например, у пациентов с диабетом или пациентов, подвернутых лечению нарушающим метаболизм антипсихотическим средством. См. например, Micheli, F.; Heidbreder, C. "Dopamine D3 receptor antagonists: A patent review (2007-2012)", Expert Opin. Ther. Patents 23(3):363-381 (2013).
Для обеспечения улучшенных терапевтических способов для лечения заболеваний или патологических состояний, ассоциированных с нарушенной регуляцией активации рецепторов D3, необходимы новые или улучшенные средства, модулирующие (например, являющиеся антагонистами или частичными агонистами) рецепторы D3, такие как средства, описываемые в настоящем документе. Также желательной может являться разработка новых средств, которые проявляют селективность в отношении рецепторов D3 по сравнению с близкородственным рецептором D2. См. Keck, T.M. et al. "Beyond Small-Molecule SAR: Using the Dopamine D3 Receptor Crystal Structure to Guide Drug Design" Advances in Pharmacology, 69:267-300 (2014).
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Первый вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение формулы I
I
где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6-алкила, C3-C7-циклоалкила и C3-C7-циклоалкил-C1-C3-алкила; где каждый из C1-C6-алкила, C3-C7-циклоалкила и C3-C7-циклоалкил-C1-C3-алкила необязательно замещен одним-тремя независимо выбранными галогеном, гидрокси или C1-C3-алкокси; R2 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси и C1-C3-алкила; a представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4; R3 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, C1-C6-алкила и C1-C6-алкокси, где каждый из C1-C6-алкила и C1-C6-алкокси, необязательно замещен 1-3 атомами фтора; R4 представляет собой водород или C1-C6-алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, C1-C3-алкокси и гидрокси; A выбран из группы, состоящей из C6-C10-арила и 5-10-членного гетероарила; где C6-C10-арил и 5-10-членн гетероарил необязательно замещены 1-3 R6; R5 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-алкокси-C1-C6-алкила, C3-C7-циклоалкила, C3-C7-циклоалкил-C1-C6-алкила, C3-C7-циклоалкокси, фенокси, 4-10-членного гетероциклоалкила и 4-10-членного гетероциклоалкокси; где C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси и C1-C6-алкокси-C1-C6-алкил необязательно замещены одним-четырьмя независимо выбранными галогеном или гидрокси; и где C3-C7-циклоалкил, C3-C7-циклоалкил-C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкокси, фенокси, 4-10-членный гетероциклоалкил и 4-10-членный гетероциклоалкокси необязательно замещены одним-четырьмя R7; или R4 и R5, взятые вместе, представляют собой C1-C3-алкилен; R6 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, C1-C6-алкила, необязательно замещенного одним-тремя атомами фтора, C1-C6-алкокси, необязательно замещен одним-тремя атомами фтора, и C1-C6-алкокси-C1-C6-алкила; или R4 и R6, взятые вместе, представляют собой C1-C3-алкилен; или R5 и R6, когда они связаны с соседними атомами углерода и взятые вместе с соседними атомами углерода, с которыми они связаны, формируют конденсированное 5-7-членное циклоалкильное кольцо или 5-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, каждое из которых необязательно замещено одним-четырьмя R8; R7 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C1-C3-алкила, необязательно замещенного одним-тремя атомами фтора или C1-C3-алкокси, и C1-C3-алкокси, необязательно замещенного одним-тремя атомами фтора; и R8 в каждом случае независимо выбран из галогена, гидрокси, C1-C3-алкила, необязательно замещенного одним-тремя атомами фтора, и C1-C3-алкокси, необязательно замещенного одним-тремя атомами фтора; или его фармацевтически приемлемую соль.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или носителем. Фармацевтические композиции, описываемые в настоящем документе, можно использовать для модуляции рецепторов D3 (например, для антагонистического действия в отношении рецепторов D3) у пациента; и для лечения заболеваний или нарушений, ассоциированных с рецепторами D3, таких как зависимость, расстройства контроля над побуждениями или шизофрения.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения с применением соединений формулы I, таким как:
(1) Способы модуляции рецепторов D3 (например, антагонистического действия в отношении рецепторов D3), посредством введения нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из вариантов осуществления формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемого носителя, разбавителя или носителя.
(2) Способы лечения патологических состояний или заболеваний центральной нервной системы и неврологических нарушений, в которые могут быть вовлечены рецепторы D3, таких как болезнь Паркинсона; когнитивные расстройства (включая амнезию, сенильную деменцию, ассоциированную с ВИЧ деменцию, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, деменцию с тельцами Леви, сосудистую деменцию, связанную с наркотиками деменцию, позднюю дискинезию, миоклонические судороги, дистонию, бредовые состояния, болезнь Пика, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, заболевание ВИЧ, синдром Жилль де ла Туретта, эпилепсию, мышечные спазмы и нарушения, ассоциированные с мышечной спастичностью или слабостью, включая тремор и умеренные когнитивные нарушения ("MCI")); расстройства сна (включая гиперсомнию, расстройство циркадного ритма сна, бессонницу, парасомнию и недосыпание) и психические расстройства, такие как тревожность (включая острое стрессовое расстройство, генерализованное тревожное расстройство, социофобию, паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, агорафобию и расстройства контроля над побуждениями, такие как обсессивно-компульсивное расстройство); симулятивное расстройство (включая острую галлюцинаторную манию); расстройства контроля над побуждениями (включая компульсивное пристрастие к риску и интермиттирующее эксплозивное расстройство); нарушения настроения (включая биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа, манию, смешанное аффективное состояние, большую депрессию, хроническую депрессию, сезонную депрессию, психотическую депрессию, сезонную депрессию, предменструальный синдром (PMS), предменструальное дисфорическое расстройство (PDD) и послеродовую депрессию); психомоторные нарушения; психотические расстройства (включая шизофрению, шизоаффективное расстройство, шизофреноформное и бредовое расстройство); лекарственной/наркотической зависимости (т.е. зависимости, включающие рецидивирующую зависимость), такие как наркотическая зависимость (включая зависимость от опиоидов, таких как героин, оксикодон, морфин, гидрокодон, гидроморфон и т.п.), алкоголизм, амфетаминовая зависимость, метамфетаминовая зависимость, кокаиновая зависимость, никотиновая зависимость, зависимость от каннабиноидов (такая как зависимость от марихуаны (THC)) и синдром отмены наркотика); расстройства пищевого поведения (включая анорексию, булимию, связанное с перееданием расстройство пищевого поведения, гиперфагию, ожирение, компульсивные расстройства пищевого поведения и пагофагию); сексуальные дисфункциональные расстройства, такие как преждевременная эякуляция и педиатрические психические расстройства (включая синдром дефицита внимания нарушение, синдром дефицита внимания и гиперреактивности, расстройство поведения и расстройства аутистического спектра), у млекопитающего, предпочтительно человека, включающие введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения формулы I также могут быть пригодны для улучшения при когнитивных расстройствах и объема памяти (кратковременной и долговременной) и способности к обучению. В переработанной четвертой редакции Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington, D.C.) предоставлено диагностическое средство для идентификации множества из описываемых в настоящем документе нарушений. Специалисту в данной области понятно, что для описываемых в настоящем документе нарушений существуют альтернативные номенклатуры, нозологические диагнозы и системы классификации, включая описанные в DMS-IV-TR, и что терминология и системы классификации эволюционируют вместе с научно-медицинским прогрессом;
(3) Способы лечения неврологического нарушения (такого как болезнь Паркинсона; когнитивные расстройства или расстройство сна) или психического расстройства (такого как тревожность; симулятивное расстройство; расстройство контроля над побуждениями; нарушения настроения; психомоторные нарушения; психотические расстройства; лекарственная зависимость; расстройство пищевого поведения и педиатрическое психическое расстройство) у млекопитающего, предпочтительно человека, включающие введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли;
(4) Способы лечения (например, задержки прогрессирования или начала) связанных с почками нарушений, ассоциированных с диабетом, включая диабет 1 типа и 2 типа;
(5) Способы лечения расстройств пищевого поведения или ожирения; и
(6) Способы лечения наркотической зависимости, такой как рецидивная зависимость, где наркотическая зависимость в качестве неограничивающих примеров включает алкогольную, кокаиновую, амфетаминовую, метамфетаминовую, опиоидную, каннабиноидную (марихуана) или никотиновую зависимости.
Настоящее изобретение также относится к комбинированным лекарственным препаратам, где соединения по настоящему изобретению также можно использовать в сочетании с другими фармацевтическими средствами для лечения заболеваний, патологических состояний и/или нарушений, описываемых в настоящем документе. Таким образом, также предоставлены способы лечения, которые включают введение соединений по настоящему изобретению в комбинации с другими фармацевтическими средствами.
Все патенты, патентные заявки и ссылки, указанные в настоящем документе, таким образом, полностью включены в качестве ссылки.
Другие характеристики и преимущества настоящего изобретения будут понятны из настоящего описания и приложенной формулы изобретения, которые описывают изобретения. Следует понимать, что приведенное выше и приводимое ниже подробное описание являются только иллюстративными и не ограничивают изобретения как указано в формуле изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение можно легче понять на основе приводимого ниже подробного описания иллюстративных вариантов осуществления изобретения и включенных в него примеров. Следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено конкретными способами синтеза, которые, конечно, могут варьировать. Также следует понимать, что используемая в настоящем документе терминология предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения.
В настоящем описании и в приводимой ниже формуле изобретения, сделано указание на ряд терминов, которые следует определить, как имеющие приводимые ниже значения:
Как используют в настоящем документе, "расстройства пищевого поведения" относятся к заболеванию, при котором пациент страдает от нарушений своего пищевого поведения и связанных с этим мыслей и эмоций. Характерные примеры связанных с ожирением расстройств пищевого поведения включают переедание, булимию, связанное с перееданием расстройство пищевого поведения, компульсивное использование диет, связанное с ночным сном расстройство пищевого поведения, извращенный аппетит, синдром Прадера-Вилли и синдром ночного питания.
"Пациент" относится к теплокровным животным, таким как, например, морские свинки, мыши, крысы, песчанки, кошки, кролики, собаки, крупный рогатый скот, козы, овцы, лошади, низшие обезьяны, шимпанзе и люди.
Термин "фармацевтически приемлемый" означает, что вещество или композиция должны быть совместимыми, химически и/или токсикологически, с другими ингредиентами, входящими в состав, и/или приемлемы для млекопитающего, подвергаемого лечению ими.
Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения по настоящему изобретению, которое (i) позволяет осуществлять лечение или профилактику конкретных заболевания, патологического состояния или нарушения, (ii) снижает, облегчает или устраняет один или несколько симптомов конкретных заболевания, патологического состояния или нарушения, или (iii) предотвращает или задерживает начало одного или нескольких симптомов конкретных заболевания, патологического состояния или нарушения, описываемых в настоящем документе. По отношению к лечению опосредуемых рецепторами D3 заболевания или нарушения (например, зависимости, расстройства контроля над побуждениями или шизофрении) терапевтически эффективное количество относится к такому количеству, которое обеспечивает облегчающее действие в определенной степени (или, например, устраняет) в отношении одного или нескольких симптомов, ассоциированных с опосредуемыми рецепторами D3 заболеванием или нарушением (например, зависимостью, расстройством контроля над побуждениями, шизофренией, когнитивными и отрицательными симптомами при шизофрении или когнитивных нарушений, ассоциированных с шизофренией).
Как используют в настоящем документе, термин "лечение", если не указано иначе, означает обращение, облегчение, подавление прогрессирования, задержку прогрессирования, задержку начала или предотвращение заболевания, нарушения или патологического состояния, к которым этот термин относится, или одного или нескольких симптомов таких заболевания, нарушения или патологического состояния. Как используют в настоящем документе, термин "лечение", если не указано иначе, относится к акту лучения так, как "лечение" определено непосредственно выше. Термин "лечение" также включает лечение индивидуума адъювантами и неоадъювантами. Во избежание неопределенности, указание в настоящем документе на "лечение" включает указание на приводящее к выздоровлению, паллиативное и профилактическое лечение и на введение лекарственного средства для применения при таком лечении.
Термин "алкил" относится к насыщенному углеводородному заместителю с неразветвленной или разветвленной цепью (т.е. заместителю, получаемому из углеводорода, удалением водорода); в одном из вариантов осуществления содержащего от одного до шести атомов углерода (C1-C6-алкил). Неограничивающие примеры таких заместителей включают метил, этил, пропил (включая н-пропил и изопропил), бутил (включая н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил), пентил, изоамил, гексил и т.п. Другой вариант осуществления представляет собой алкил, содержащий от одного до трех атомов углерода (C1-C3-алкил), который включает метил, этил, пропил и изопропил.
Термин "алкокси" относится к насыщенному углеводородному заместителю с неразветвленной или разветвленной цепью, связанному с кислородным радикалом (т.е. заместителю, получаемому из углеводородного спирта удалением водорода из OH); в одном из вариантов осуществления, содержащем от одного до шести атомов углерода (C1-C6-алкокси). Неограничивающие примеры таких заместителей включают метокси, этокси, пропокси (включая н-пропокси и изопропокси), бутокси (включая н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси), пентокси, гексокси и т.п. Другой вариант осуществления представляет собой алкокси, содержащий от одного до трех атомов углерода (C1-C3-алкокси), включающий метокси, этокси, пропокси и изопропокси.
Термин "алкилен" относится к алкандиильной группе (т.е. заместителю, получаемому из углеводорода удалением двух атомов водорода); в одном из вариантов осуществления, содержащего от одного до трех атомов углерода (C1-C3-алкилен). Алкиленовая группа может представлять собой алкандиильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью. Неограничивающие примеры таких групп включают метилен (т.е. -CH2-), этилен (т.е. -CH2CH2- или -CH(CH3)-) и пропилен (т.е. -CH2CH2CH2-, -CH(CH2CH3) - или -CH(CH3)CH2-).
В некоторых случаях количество атомов углерода в углеводородном заместителе (т.е. алкиле, циклоалкиле и т.д.) указано префиксом "Cx-Cy-" или "Cx-y", где x представляет собой минимальное, а y представляет собой максимальное количество атомов углерода в заместителе. Таким образом, например, "C1-C6-алкил" или "C1-6-алкил" относятся к алкильному заместителю, содержащему от 1 до 6 атомов углерода. Иллюстрируя далее, C3-C7-циклоалкил или C3-7-циклоалкил относятся к насыщенной циклоалкильной группе, содержащей от 3 до 7 кольцевых атомов углерода.
Термин "циклоалкил" относится к карбоциклическому заместителю, получаемому посредством удаления водорода из насыщенной карбоциклической молекулы, например, молекулы, содержащей от трех до шести атомов углерода или содержащей от трех до семи атомов углерода. Термин "циклоалкил" включает моно-, би- и трициклические насыщенные углеродные циклы, а также соединенные мостиковой связью и конденсированные кольцевые карбоциклические соединения, а также связанные спиро-связями карбоциклические циклические системы. Термин "C3-7-циклоалкил" означает радикал трех-семи-членной циклической системы, который включает группы циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бициклопентил, бициклогексил, бициклогептил, спиропентил, спирогексил и спирогептил. Термин "C3-6-циклоалкил" означает радикал трех-шести-членной циклической системы, который включает группы циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бициклопентил, бициклогексил, спиропентил и спирогексил. Термин "C3-7-циклоалкокси" относится к трех-семи-членной циклоалкильной группе, связанной с кислородным радикалом. Примеры включают циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, циклогексокси и циклогептокси.
В некоторых случаях количество атомов в циклическом заместителе, содержащем один или несколько гетероатомов (т.е. гетероариле или гетероциклоалкиле) указано префиксом "x-y-членный", где x представляет собой минимальное, а y представляет собой максимальное количество атомов, формирующих циклическую группу заместителя. Таким образом, например, "4-10-членный гетероциклоалкил" относится к гетероциклоалкилу, содержащему от 4 до 10 атомов, содержащему от одного до трех гетероатомов в циклической группе гетероциклоалкила, а "5-7-членный гетероциклоалкил" относится к гетероциклоалкилу, содержащему от 5 до 7 атомов, содержащему от одного до трех гетероатомов в циклической группе гетероциклоалкила. Подобным образом фраза "5-6-членный гетероарил" относится к гетероарилу, содержащему от 5 до 6 атомов, а "5-10-членный гетероарил" относится к гетероарилу, содержащему от 5 до 10 атомов, где каждый содержит один или несколько гетероатомов в циклической группе гетероарила. Кроме того фразы "5-членный гетероарил" и "6-членный гетероарил" относятся к пятичленной гетероароматической циклической системе и шестичленной гетероароматической циклической системе, соответственно. Гетероатомы, присутствующие в этих циклических системах, выбраны из N, O и S.
Термин "гидрокси" или "гидроксил" относится к -OH. При использовании в комбинации с другим термин(ами), префикс "гидрокси" означает, что заместитель, с которым связан префикс, замещен одним или несколькими заместителями гидрокси. Соединения, несущие углерод, с которым связаны один или несколько заместителей гидрокси, включают, например, спирты, енолы и фенол.
Термин "галоген" относится к фтору (который может быть обозначен как -F), хлору (который может быть обозначен как -Cl), брому (который может быть обозначен как -Br) или йоду (который может быть обозначен как -I).
Термин "гетероциклоалкил" относится к заместителю, получаемому удалением водорода из насыщенной или частично насыщенной циклической структуры, всего содержащей указанное количество атомов, например, от 4 до 10 циклических атомов или от 5 до 7 циклических атомов, где по меньшей мере один из циклических атомов представляет собой гетероатом (т.е. кислород, азот или серу), где оставшиеся циклические атомы независимо выбраны из группы, состоящей из углерода, кислорода, азота и серы. В группе, которая содержит гетероциклоалкильный заместитель, циклический атом гетероциклоалкильного заместителя, который связан с группой, может представлять собой гетероатом азота, или он может представлять собой циклический атом углерода. Подобным образом, если гетероциклоалкильный заместитель в свою очередь замещен группой или заместителем, группа или заместитель могут быть связаны с циклическим атомом азота, или они могут быть связаны с циклическим атом углерода.
Термин "гетероарил" относится к ароматической циклической структуре, содержащей указанное количество циклических атомов, в которой по меньшей мере один из циклических атомов представляет собой гетероатом (т.е. кислород, азот или серу), где оставшиеся циклические атомы независимо выбраны из группы, состоящей из углерода, кислорода, азота и серы. Примеры гетероарильных заместителей включают 6-членные гетероарильные заместители, такие как пиридил, пиразил, пиримидинил и пиридазинил; и 5-членные гетероарильные заместители, такие как триазолил, имидазолил, фуранил, тиофенил, пиразолил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- или 1,3,4-оксадиазолил и изотиазолил. Гетероарильная группа также может представлять собой бициклическую гетероароматическую группу, такую как индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, оксазолопиридинил, имидазопиридинил, имидазопиримидинил и т.п. В группе, содержащей гетероарильный заместитель, циклический атом гетероарильного заместителя, связанный с группой, может представлять собой циклический атом азота, или он может представлять собой циклический атом углерода. Подобным образом, если гетероарильный заместитель в свою очередь замещен группой или заместителем, группа или заместитель могут быть связаны с циклическим атомом азота, или они могут быть связаны с циклическим атомом углерода. Термин "гетероарил" также включает пиридил-N-оксиды и группы, содержащие пиридин-N-оксидный цикл. Кроме того, гетероарильная группа может содержать оксогруппу, такую как оксогруппа, присутствующая в пиридоновой группе. Дополнительные примеры включают фурил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиридин-2(1H)-онил, пиридазин-2(1H)-онил, пиримидин-2(1H)-онил, пиразин-2(1H)-онил, имидазо[1,2-a]пиридинил и пиразоло[1,5-a]пиридинил. Гетероарил может быть дополнительно замещен, как определено в настоящем документе.
Примеры гетероарилов и гетероциклоалкилов с одним кольцом включают фуранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тиофенил, дигидротиофенил, тетрагидротиофенил, пирролил, изопирролил, пирролинил, пирролидинил, имидазолил, изоимидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, триазолил, тетразолил, дитиолил, оксатиолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тиаоксадиазолил, оксатиазолил, оксадиазолил (включая 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил или 1,3,4-оксадиазолил), пиранил (включая 2H-пиранил или 4H-пиранил), дигидропиранил, пиридинил, пиперидинил, диазинил (включая пиридазинил, пиримидинил, пиперазинил, триазинил (включая s-триазинил, as-триазинил и v-триазинил), оксазинил (включая 2H-1,2-оксазинил, 6H-1,3-оксазинил или 2H-1,4-оксазинил), изоксазинил (включая o-изоксазинил или п-изоксазинил), оксазолидинил, изоксазолидинил, оксатиазинил (включая 1,2,5-оксатиазинил или 1,2,6-оксатиазинил), oxaдиазинил (включая 2H-1,2,4-оксадиазинил или 2H-1,2,5-оксадиазинил) и морфолинил.
Также термин "гетероарил" при самостоятельном указании может включать циклические системы, содержащие два кольца, где такие кольца могут быть конденсированными и где одно кольцо является ароматическим, а другое кольцо не полностью является частью конъюгированной ароматической системы (т.е. гетероароматическое кольцо можно сливать с циклоалкильным или гетероциклоалкильным кольцом). Неограничивающие примеры таких циклических систем включают 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридинил, 6,7-дигидро-5H-циклопента[c]пиридинил, 1,4,5,6-тетрагидроциклопента[c]пиразолил, 2,4,5,6-тетрагидроциклопента[c]пиразолил, 5,6-дигидро-4H-пирроло[1,2-b]пиразолил, 6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазолил, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридинил, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридинил, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазолил и 4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазолил. Следует понимать, что если карбоциклическая или гетероциклическая группа может быть связана или иным образом присоединена к указанному субстрату различными циклическими атомами без указания конкретного участка связывания, то включены все возможные участки, несмотря на то являются ли они атомом углерода или, например, трехвалентным атомом азота. Например, термин "пиридил" означает 2-, 3- или 4-пиридил, термин "тиенил" означает 2- или 3-тиенил, и т.д.
Если заместители описаны как "независимо" имеющие более одного переменного значения, в каждом случае заместитель независимо от другого(их) выбран из списка возможных переменных значений. Таким образом, каждый заместитель может быть идентичным другому заместителю(ям) или отличаться от него(их).
Если заместители описаны как "независимо выбранные" из группы, в каждом случае заместитель выбран независимо от другого(их). Таким образом, каждый заместитель может являться идентичным или отличаться от другого заместителя(ей).
Как используют в настоящем документе, термин "формула I" далее в настоящем документе может быть обозначен как "соединение(я) по изобретению", "настоящее изобретение" и "соединение формулы I". Такие термины также определены так, чтобы включать все формы соединения формулы I, включая его гидраты, сольваты, изомеры, кристаллические и некристаллической формы, изоморфы, полиморфы и метаболиты. Например, соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут находиться в несольватированных и сольватированных формах. Когда растворитель или вода прочно связаны, комплекс обладает хорошо определяемой стехиометрией независимо от влажности. Однако когда растворитель или вода связаны слабо, как в канальных сольватах и гигроскопичных соединениях, содержание воды/растворителя зависит от влажности и условий сушки. В таких случаях нормой будет отсутствие стехиометрического состава.
Соединения по изобретению могут существовать в виде клатратов или других комплексов (включая сокристаллы). В объем изобретения включены такие комплексы, как клатраты, комплексы включения лекарственное средство-хозяин, где лекарственное средство и хозяин присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Также включены комплексы соединений по изобретению, содержащие два или более органических и/или неорганических компонента, которые могут находиться в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Получаемые комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или неионизированными. Для обзора таких комплексов, см. J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288 Haleblian (August 1975). Как правило, сокристаллы определяют как кристаллические комплексы нейтральных молекулярных составляющих, которые связаны друг с другом нековалентными взаимодействиями, но также могут представлять собой комплекс нейтральной молекулы с солью. Сокристаллы можно получать посредством кристаллизации из расплава, посредством перекристаллизации из растворителей или посредством физического измельчения компонентов друг с другом; см. O. Almarsson and M. J. Zaworotko, Chem. Commun. 2004, 17, 1889-1896. Для общего обзора многокомпонентных комплексов см. J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci. 1975, 64, 1269-1288.
Соединения по изобретению (включая их соли) в подходящих условиях также могут находиться в мезоморфном состоянии (мезофазы или жидкого кристалла). Мезоморфное состояние представляет собой промежуточное состояние между истинным кристаллическим состоянием и истинным жидким состоянием (расплавом или раствором). Мезоморфизм происходит в результате изменения температуры, описываемого как "термотропное" и происходящего в результате добавления второго компонента, такого как вода или другой растворитель, описываемый как "лиотропный". Соединения, обладающие потенциалом формирования лиотропных мезофаз описывают как "амфифильные", и они состоят из молекул, содержащих ионные (например, -COO-Na+, -COO-K+ или -SO3-Na+) или неионные (например, -N-N+(CH3)3) полярные концевые группы. Для получения дополнительной информации см. Crystals and the Polarizing Microscope by N. H. Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970).
Также в объем изобретения включены метаболиты соединений формулы I, т.е. соединения, формируемые in vivo после введения лекарственного средства.
Соединения по изобретению могут содержать ассиметричные атомы углерода. Углерод-углеродные связи соединений по изобретению в настоящем документе могут обозначаться сплошной линией (
), закрашенным клином (
) или пунктирным клином (
). Использование для обозначения связей ассиметричных атомов углерода сплошной линии предназначено для обозначения того, что, если не указано иначе, включены все возможные стереоизомеры (например, конкретные энантиомеры, рацемические смеси и т.д.) по этому атому углерода. Использование для обозначения связей ассиметричных атомов углерода закрашенного или пунктирного клина предназначено для указания на то, что для включения предназначен только указанный стереоизомер. Существует возможность того, что соединения формулы I могут содержать более одного ассиметричного атома углерода. В этих соединениях использование для обозначения связей ассиметричных атомов углерода сплошной линии предназначено для указания на то, что, если не указано иначе, для включения предназначены все возможные стереоизомеры. Например, если не указано иначе, следует понимать, что соединения формулы I могут существовать в качестве энантиомеров и диастереомеров или в качестве рацематов и их смесей. Использование сплошной линии для обозначения связей одного или нескольких ассиметричных атомов углерода в соединении формулы I и использование закрашенного или пунктирного клина для обозначения связей других ассиметричных атомов углерода того же соединения предназначено для указания, что представлена смесь диастереомеров.
Стереоизомеры формулы I включают цис- и транс-изомеры, оптические изомеры, такие как R и S энантиомеры, диастереомеры, геометрические изомеры, вращательные изомеры, конформационные изомеры и таутомеры соединений по изобретению, включая соединения, демонстрирующие более одного типа изомерии; и их смеси (такие как рацематы и диастереоизомерные пары). Также включены соли присоединения кислот или оснований, где противоион является оптически активным, например, D-лактат или L-лизин, или рацемическим, например, DL-тартрат или DL-аргинин.
Определенные соединения формулы I могут демонстрировать эффект таутомерии; следует понимать, что такие таутомеры также рассматривают как соединения по изобретению.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать в форме солей, получаемых из неорганических или органических кислот. В зависимости от конкретного соединения соль соединения может иметь преимущество вследствие одного или нескольких физических свойств соли, таких как увеличенная фармацевтическая стабильность при различных температурах и влажностях или требуемая растворимость в воде или масле. В некоторых случаях соль соединения также можно использовать в качестве помощи при выделении, очистке и/или разделении соединения.
Когда соль предназначена для введения пациенту (в отличие, например, от использования в условиях in vitro), соль предпочтительно является фармацевтически приемлемой. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к соли, получаемой комбинированием соединения формулы I с кислотой, анион которой, или основанием, катион которого, как правило, полагают подходящими для потребления человеком. Фармацевтически приемлемые соли особенно пригодны в качестве продуктов способов по настоящему изобретению вследствие их большей водорастворимости относительно исходного соединения. Для применения в медицине соли соединений по настоящему изобретению являются нетоксическими "фармацевтически приемлемыми солями". Соли, включаемые в термин "фармацевтически приемлемые соли" относятся к нетоксическим солям соединений по настоящему изобретению, которые, как правило, получают реакцией свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой.
Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот соединений по настоящему изобретению, когда они возможны, включают соли присоединения кислот, получаемые из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, фтористоводородная, борная, фтороборная, фосфорная, метафосфорная, азотная, угольная, сульфоновая и серная кислоты, и органические кислоты, такие как уксусная, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, изотионовая, молочная, лактобионовая, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, трифторметансульфоновая, янтарная, толуолсульфоновая, винная и трифторуксусная кислоты. Как правило, подходящие органические кислоты включают, например, классы алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых органических кислот.
Конкретные примеры подходящих органических кислот включают ацетат, трифторацетат, формиат, пропионат, сукцинат, гликолят, глюконат, диглюконат, лактат, малат, винную кислоту, цитрат, аскорбат, глюкуронат, малеат, фумарат, пируват, аспартат, глутаминат, бензоат, антранилат, стеарат, салицилат, п-гидроксибензоат, фенилацетат, соль миндальной кислоты, эмбонат (памоат), метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, пантотенат, толуолсульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, сульфанилат, циклогексиламиносульфонат, альгеновую кислоту, β-гидроксимасляную кислоту, галактарат, галактоуронат, адипат, альгинат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гептаноат, гексаноат, никотинат, 2-нафталинилсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, тиоцианат и ундеканоат.
Кроме того, когда соединения по изобретению несут кислотную группу, их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли легких щелочных металлов, т.е. соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция или магния; и соли, формируемые с подходящими органическими лигандами, например, четвертичные аммонийные соли. В другом варианте осуществления основные соли получены из оснований, которые формируют нетоксичные соли, включая соли алюминия, аргинина, бензатина, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, меглумина, оламина, трометамина и цинка.
Органические соли можно получать из солей вторичных, третичных или четвертичных аминов, таких как трометамин, диэтиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (N-метилглюкамин) и прокаин. Содержащие основной азот группы можно кватернизовать такими средствами, как галогениды низших алкилов (C1-C6) (например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды), аралкилгалогениды (например, бензил и фенэтил бромиды) и другие.
В одном из вариантов осуществления также можно получать полусоли кислот и оснований, например, гемисульфатные и гемикальциевые соли.
Также в объеме настоящего изобретения находятся так называемые "пролекарственные средства" соединений по изобретению. Таким образом, определенные производные соединения по изобретению, которые сами обладают небольшой или не обладают фармакологической активностью, при введении в организм или нанесении на тело могут преобразовываться в соединение по изобретению с требуемой активностью, например, посредством гидролитического расщепления. Такие производные обозначают как "пролекарственные средства". Дополнительную информацию по использованию пролекарственных средств можно найти в "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and V. Stella) and "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Например, пролекарственные средства по изобретению можно получать, замещая соответствующие функциональные группы, присутствующие в соединениях любой из формул I, определенными функциональными группами, известными специалистам в данной области как "профункциональные группы", как описано, например, в "Design of Prodrugs" by H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Настоящее изобретение также относится к изотопно меченным соединениям, которые идентичны соединениям, перечисленным для формулы I, за исключением того, что один или несколько атомов замещены атомами с атомной массой или массовым числом, отличающимися от атомной массы или массового числа, как правило, выявляемых в природе. Примеры изотопов, которые можно встраивать в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, серы, фтора и хлора, такие как 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 32P, 35S, 18F и 36Cl, соответственно. Соединения по настоящему изобретению, их пролекарственные средства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарственных средств, которые содержат указанные выше изотопы и/или другие изотопы других атомов, находятся в объеме настоящего изобретения. Определенные изотопно меченные соединения по настоящему изобретению, например, соединения, в которых встроены радиоактивные изотопы, такие как 3H и 14C, пригодны в анализах распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Особенно предпочтительны тритированные, т.е. содержащие 3H, и содержащие углерод-14, т.е. 14C, изотопы вследствие простоты их получения и детекции. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2H, может обеспечивать определенные терапевтические преимущества, являющиеся результатом большей метаболической стабильности, например, увеличенного времени полужизни in vivo или необходимости меньшей дозы, и, таким образом, в определенных обстоятельствах может являться предпочтительным. Замещение излучающими позитроны изотопами, такими как 11C, 18F, 15O и 13N, может быть пригодно в исследованиях позитронно-эмиссионной томографии (PET) для исследования занятости рецепторов субстратом.
Изотопно меченные соединения формулы I по настоящему изобретению и их пролекарственные средства, как правило, можно получать способами, описанными в схемах и/или в примерах и получении ниже, заменяя легкодоступным изотопно меченным реагентом немеченный изотопом реагент.
Соединения формулы I (включая их соли) могут находиться в непрерывном множестве твердых состояний в диапазоне от полностью аморфного до полностью кристаллического. Термин "аморфное" относится к состоянию, в котором в веществе на молекулярном уровне отсутствует дальний порядок, и, в зависимости от температуры, оно может проявлять физические свойства твердого вещества или жидкости. Как правило, такие вещества не дают характерной рентгенодифракционных профилей и, несмотря на проявления свойств твердого вещества, их более формально описывать как жидкость. При нагревании происходит изменение от видимого твердого вещества до вещества со свойствами жидкости, что характеризуется изменением состояния, как правило, второго порядка ("стеклованием"). Термин "кристаллический" относится к твердой фазе, в которой вещество на молекулярном уровне обладает регулярной упорядоченной внутренней структурой и дает определенный рентгенодифракционный профиль с определенными пиками. Такие вещества при достаточном нагревании также проявляют свойства жидкости, но изменение с твердого вещества на жидкое характеризуется фазовым переходом, как правило, первого порядка ("температурой плавления").
Второй вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение по первому варианту осуществления первого аспекта, где R1 представляет собой водород или C1-C3-алкил, необязательно замещенный C1-C3-алкокси или фтором; R2 представляет собой C1-C3-алкил; a представляет собой 0 или 1; R3 представляет собой C1-C3-алкокси, необязательно замещенный одним-тремя атомами фтора; и R4 представляет собой водород; или его фармацевтически приемлемую соль.
Третий вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение по второму варианту осуществления первого аспекта, где R1 представляет собой водород, метил, этил, пропил, 3-фторпропил или 2-метоксиэтил; a представляет собой 0; и R3 представляет собой метокси, дифторметокси или изопропокси; или его фармацевтически приемлемую соль.
Четвертый вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение по любому из вариантов осуществления первого аспекта от первого до третьего, где A представляет собой фенил или 6-членный гетероарил, где фенил или 6-членный гетероарил необязательно замещен R6; или его фармацевтически приемлемую соль.
Пятый вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение по четвертому варианту осуществления первого аспекта, где
A представляет собой
;
R5 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, C3-C6-циклоалкокси, 4-6-членного гетероциклоалкила и 4-6-членного гетероциклоалкокси; где C1-C4-алкил, C1-C4-алкокси и C1-C4-алкокси-C1-C4-алкил необязательно замещены одним-тремя независимо выбранными галогеном или гидрокси; и где C3-C6-циклоалкил, C3-C6-циклоалкокси, 4-6-членный гетероциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкокси необязательно замещены одним-тремя R7; R6 представляет собой галоген или C1-C3-алкил; или R5 и R6, когда они связаны с соседними атомами углерода и взятые вместе с соседними атомами углерода, с которыми они связаны, формируют конденсированное 5-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, которое необязательно замещено одним-тремя R8; или его фармацевтически приемлемую соль.
Шестой вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение по пятому варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения, где R5 выбран из группы, состоящей из хлора, метила, пропила, изопропила, дифторметокси, этокси, 1-(метокси)этила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, циклопентокси, тетрагидрофуранокси и тетрагидропиранокси, где каждый из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, циклопентокси, тетрагидрофуранокси и тетрагидропиранокси необязательно замещен одним-двумя R7; R6 представляет собой фтор или метил; или R5 и R6, когда они связаны с соседними атомами углерода и взятые вместе с соседними атомами углерода, с которыми они связаны, формируют конденсированный тетрагидрофуран или конденсированный тетрагидропиран, каждый из которых необязательно замещен одним-двумя R8; R7 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из фтора, гидрокси, метила, трифторметила, метокси, этокси и 2-фторэтокси; и R8 в каждом случае представляет собой фтор или метил; или его фармацевтически приемлемую соль.
Седьмой вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение по шестому варианту осуществления первого аспекта, где
A представляет собой
;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Восьмой вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение по шестому варианту осуществления первого аспекта, где
A представляет собой
;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Девятый вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение по шестому варианту осуществления первого аспекта, где
A представляет собой
;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Десятый вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение по седьмому варианту осуществления первого аспекта, где R5 выбран из группы, состоящей из метила, циклобутила, циклопентила, тетрагидропиран-4-ила и тетрагидропиран-2-ила, где каждый из циклобутила, циклопентила, тетрагидропиран-4-ила и тетрагидропиран-2-ила, необязательно замещенного одним-двумя R7; или его фармацевтически приемлемую соль.
Одиннадцатый вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение по четвертому варианту осуществления первого аспекта, где A представляет собой 6-членный гетероарил, необязательно замещенный R6; или его фармацевтически приемлемую соль.
Двенадцатый вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение по одиннадцатому варианту осуществления первого аспекта, где A представляет собой пиридинил или пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен R6; или его фармацевтически приемлемую соль.
Тринадцатый вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение по двенадцатому варианту осуществления первого аспекта, где
A представляет собой
;
R5 выбран из группы, состоящей из C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, C3-C6-циклоалкил-C1-C3-алкила, C3-C6-циклоалкокси, фенокси, 4-6-членного гетероциклоалкила и 4-6-членного гетероциклоалкокси; где C1-C4-алкил, C1-C4-алкокси и C1-C4-алкокси-C1-C4-алкил необязательно замещены одним-тремя независимо выбранными галогеном или гидрокси; и где C3-C6-циклоалкил, C3-C6-циклоалкил-C1-C3-алкил, C3-C6-циклоалкокси, фенокси, 4-6-членный гетероциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкокси необязательно замещены одним-тремя R7; и R6 представляет собой галоген или C1-C3-алкил; или его фармацевтически приемлемую соль.
Четырнадцатый вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение по тринадцатому варианту осуществления первого аспекта, где R5 выбран из группы, состоящей из трет-бутокси, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклобутокси, циклопентокси, фенокси, циклопентилметила и тетрагидропиранила, где циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклобутокси, циклопентокси, фенокси, циклопентилметил и тетрагидропиранил необязательно замещены одним-двумя R7; R6 представляет собой фтор или метил; и R7 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из фтора, гидрокси, метила, трифторметила, метокси, этокси и 2-фторэтокси; или его фармацевтически приемлемую соль.
Пятнадцатый вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение по четырнадцатому варианту осуществления первого аспекта, где
A представляет собой
;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Шестнадцатый вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение по четырнадцатому варианту осуществления первого аспекта, где
A представляет собой
;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Семнадцатый вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение по первому варианту осуществления первого аспекта, выбранное из группы, состоящей из:
6-циклогексил-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида;
6-(циклопентилокси)-N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида;
4-[транс-3-(2-фторэтокси)циклобутил]-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-метилбензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-[(2R)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-[(2S)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-[(2R)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензолсульфонамида;
4-(транс-1-фтор-3-метоксициклобутил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
6-(1-фторциклопентил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида;
N-[2-(дифторметокси)-7-пропил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил]-4-(пропан-2-ил)бензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-5-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-метилбензолсульфонамида;
4-этокси-N-[7-этил-2-(пропан-2-илокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил]бензолсульфонамида;
6-(циклопентилокси)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида;
6-циклопентил-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида;
6-(циклобутилокси)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида;
2-(циклопентилокси)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиримидин-5-сульфонамида;
6-(1-фторциклогексил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-[транс-3-(2-фторэтокси)циклобутил]бензолсульфонамида;
4-(цис-3-этоксициклобутил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
4-(транс-3-этоксициклобутил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-6-(цис-1-гидрокси-3-метоксициклобутил)пиридин-3-сульфонамида;
6-циклобутил-5-фтор-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида;
6-(цис-1-фтор-3-метилциклобутил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида;
N-(2-метокси-7-пропил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-метилбензолсульфонамида;
4-хлор-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
4-этокси-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
4-этокси-N-[2-метокси-7-(2-метоксиэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил]бензолсульфонамида;
4-циклопропил-N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-3,4-дигидро-2H-хромен-6-сульфонамида;
4-(1-метоксиэтил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(оксетан-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-сульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-3-фтор-4-метилбензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(тетрагидрофуран-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-[(3R)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензолсульфонамида;
4-(транс-4-метоксициклогексил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
4-(цис-1-фтор-4-метоксициклогексил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
4-(4,4-дифтортетрагидро-2H-пиран-2-ил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
4-[(2R)-4,4-дифтортетрагидро-2H-пиран-2-ил]-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
4-[(2S)-4,4-дифтортетрагидро-2H-пиран-2-ил]-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-3-фтор-4-[(2S)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензолсульфонамида;
N-[7-(3-фторпропил)-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил]-4-(пропан-2-ил)бензолсульфонамида;
4-циклогексил-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
4-(циклопентилокси)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
6-[циклопентил(дифтор)метил]-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида;
4-(транс-3-этокси-1-фторциклобутил)-N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-пропил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(пропан-2-ил)бензолсульфонамида;
4-этокси-N-(2-метокси-7-пропил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(пропан-2-ил)бензолсульфонамида;
4-этокси-N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-метилбензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(пропан-2-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-[1-(трифторметил)циклопропил]бензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-5-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(пропан-2-ил)бензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)бензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-3,4-дигидро-2H-хромен-6-сульфонамида;
4-(дифторметокси)-N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-6-феноксипиридин-3-сульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-3,4-диметилбензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-пропилбензолсульфонамида;
4-(циклопентилокси)-N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-2,2-диметил-3,4-дигидро-2H-хромен-6-сульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-2,4-диметилбензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-2,4-диметилбензолсульфонамида;
N-[7-этил-2-(пропан-2-илокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил]-3,4-дигидро-2H-хромен-6-сульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-2-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-сульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(транс-3-метоксициклобутил)бензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)бензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)бензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(тетрагидрофуран-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(цис-3-метоксициклобутил)бензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-[(2R)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-[(2S)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)бензолсульфонамида;
4-(транс-3-метоксициклобутил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)бензолсульфонамида;
4-(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
4-(цис-3-метоксициклобутил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(тетрагидрофуран-3-илокси)бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-[(3R)-тетрагидро-2H-пиран-3-ил]бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-ил]бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-[(2S,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]бензолсульфонамида;
4-[(4R)-2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
4-[(4S)-2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-[(2R,4S)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]бензолсульфонамида;
4-[(1S)-1-метоксиэтил]-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
4-[(1R)-1-метоксиэтил]-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-[(3S)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензолсульфонамида;
4-(цис-4-метоксициклогексил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
4-(транс-1-фтор-4-метоксициклогексил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(1-фтор-4-метоксициклогексил)бензолсульфонамида;
4-(1-метоксициклопентил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(транс-1-фтор-3-метоксициклобутил)бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-6-(тетрагидрофуран-3-илокси)пиридин-3-сульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-[(2S)-тетрагидрофуран-2-ил]бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]бензолсульфонамида;
6-(1-метоксициклопентил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-6-(1-фторциклопентил)пиридин-3-сульфонамида;
6-циклопентил-N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида;
6-трет-бутокси-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-3-метил-4-[(2R)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-3-метил-4-[(2S)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензолсульфонамида;
4-(4-фтортетрагидро-2H-пиран-2-ил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-3-метил-4-[(2R)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензолсульфонамида;
4-(4-фтортетрагидро-2H-пиран-2-ил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида, диастереомера 1;
4-(4-фтортетрагидро-2H-пиран-2-ил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида, диастереомера 2;
3-фтор-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-[(2R)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензолсульфонамида;
3-фтор-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-[(2S)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-6-(1-фторциклогексил)пиридин-3-сульфонамида;
6-циклобутил-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида;
6-циклогексил-N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида;
N-[7-(3-фторпропил)-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил]-4-метилбензолсульфонамида;
2-(циклобутилокси)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиримидин-5-сульфонамида;
2-трет-бутокси-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиримидин-5-сульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-пропилбензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-[цис-3-(2-фторэтокси)циклобутил]бензолсульфонамида;
4-(цис-3-этоксициклобутил)-N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
4-(транс-3-этоксициклобутил)-N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
6-(циклопентилокси)-N-[7-(3-фторпропил)-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил]пиридин-3-сульфонамида;
2-циклопентил-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиримидин-5-сульфонамида;
6-(циклопентилокси)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-5-метилпиридин-3-сульфонамида;
6-(циклопентилокси)-N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-5-метилпиридин-3-сульфонамида;
6-(циклобутилокси)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-5-метилпиридин-3-сульфонамида;
2-циклогексил-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиримидин-5-сульфонамида;
6-(циклопентилокси)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-2-метилпиридин-3-сульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-6-[(2R)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил]пиридин-3-сульфонамида;
6-(циклопентилметил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида;
4-(транс-3-этокси-1-фторциклобутил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
4-[транс-1-фтор-3-(2-фторэтокси)циклобутил]-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
6-(транс-3-этоксициклобутил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида;
6-(цис-3-этоксициклобутил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида;
6-(транс-1-фтор-3-метилциклобутил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида;
6-(циклопентилокси)-5-фтор-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида;
4-этокси-N-(7-этил-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
4-хлор-N-(7-этил-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
4-метил-N-[7-метил-2-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил]бензолсульфонамида и
N-(2-этил-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-[(2R)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензолсульфонамида;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Восемнадцатый вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение 6-(циклопентилокси)-N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль.
Девятнадцатый вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение 4-[транс-3-(2-фторэтокси)циклобутил]-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль.
Двадцатый вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)бензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль.
Двадцать первый вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-метилбензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль.
Двадцать второй вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-[(2R)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль.
Двадцать третий вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение 4-(транс-1-фтор-3-метоксициклобутил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль.
Двадцать четвертый вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение 6-(1-фторциклопентил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль.
Первый вариант осуществления второго аспекта настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения по любому из первого-двадцать четвертого вариантов осуществления первого аспекта или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый переносчик, разбавитель или носитель.
Первый вариант осуществления третьего аспекта настоящего изобретения представляет собой способ лечения заболевания или нарушения, выбранного из группы, состоящей из болезни Паркинсона, шизофрении, деменции, психоза, депрессии, мании, тревожности, двигательных расстройств, злоупотребления психоактивными веществами, наркотической зависимости, сексуальных расстройств, синдрома беспокойных ног, сердечно-сосудистых заболеваний, нарушения обмена веществ, гормональных нарушений, почечной недостаточности и диабета, где способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из первого-двадцать четвертого вариантов осуществления первого аспекта или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемся в его лечении пациенту.
Второй вариант осуществления третьего аспекта настоящего изобретения представляет собой способ по первому варианту осуществления третьего аспекта, где заболевание или нарушение представляет собой наркотическую зависимость.
Третий вариант осуществления третьего аспекта настоящего изобретения представляет собой способ по второму варианту осуществления третьего аспекта, где наркотическая зависимость представляет собой рецидивирующую наркотическую зависимость.
Четвертый вариант осуществления третьего аспекта настоящего изобретения представляет собой способ по второму варианту осуществления третьего аспекта, где наркотическая зависимость представляет собой алкогольную, кокаиновую, амфетаминовую, метамфетаминовую, опиоидную, марихуановую или никотиновую зависимость.
Первый вариант осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения представляет собой применение соединения, где соединение представляет собой соединение, как определено в любом из первого-двадцать четвертого вариантов осуществления первого аспекта, или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, для получения лекарственного средства, пригодного для лечения заболевания или нарушения, выбранного из группы, состоящей из болезни Паркинсона, шизофрении, деменции, психоза, депрессии, мании, тревожности, двигательных расстройств, злоупотребления психоактивными веществами, наркотической зависимости, сексуальных расстройств, синдрома беспокойных ног, сердечно-сосудистых заболеваний, нарушения обмена веществ, гормональных нарушений, почечной недостаточности и диабета.
Второй вариант осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения представляет собой применение по первому варианту осуществления четвертого аспекта, где заболевание или нарушение представляет собой наркотическую зависимость.
Третий вариант осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения представляет собой применение по второму варианту осуществления четвертого аспекта, где наркотическая зависимость представляет собой рецидивирующую наркотическую зависимость.
Четвертый вариант осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения представляет собой применение по второму варианту осуществления четвертого аспекта, где наркотическая зависимость представляет собой алкогольную, кокаиновую, амфетаминовую, метамфетаминовую, опиоидную, марихуановую или никотиновую зависимость.
Первый вариант осуществления пятого аспекта настоящего изобретения представляет собой применение соединения, где соединение представляет собой соединение, как определено в любом из первого-двадцать четвертого вариантов осуществления первого аспекта, или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, для лечения заболевания или нарушения, выбранного из группы, состоящей из болезни Паркинсона, шизофрении, деменции, психоза, депрессии, мании, тревожности, двигательных расстройств, злоупотребления психоактивными веществами, наркотической зависимости, сексуальных расстройств, синдрома беспокойных ног, сердечно-сосудистых заболеваний, нарушения обмена веществ, гормональных нарушений, почечной недостаточности и диабета.
Второй вариант осуществления пятого аспекта настоящего изобретения представляет собой применение первого варианта осуществления пятого аспекта, где заболевание или нарушение представляет собой наркотическую зависимость.
Третий вариант осуществления пятого аспекта настоящего изобретения представляет собой применение по второму варианту осуществления пятого аспекта, где наркотическая зависимость представляет собой рецидивирующую наркотическую зависимость.
Четвертый вариант осуществления пятого аспекта настоящего изобретения представляет собой применение по второму варианту осуществления пятого аспекта, где наркотическая зависимость представляет собой алкогольную, кокаиновую, амфетаминовую, метамфетаминовую, опиоидную, марихуановую или никотиновую зависимость.
Настоящее изобретение также относится к композициям (например, фармацевтическим композициям), содержащим новое соединение формулы I (включая его фармацевтически приемлемую соль) по второму аспекту изобретения. Таким образом, в одном из вариантов осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей (терапевтически эффективное количество) новое соединение формулы I (или его фармацевтически приемлемую соль) и необязательно содержащей фармацевтически приемлемый носитель. В одном из дополнительных вариантов осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей (терапевтически эффективное количество) соединение формулы I (или его фармацевтически приемлемую соль), необязательно содержащую фармацевтически приемлемый носитель и, необязательно, по меньшей мере одно дополнительное медицинское или фармацевтическое средство (такое как медицинское средство, применяемое при лечении зависимости, медицинское средство, используемое при лечении расстройства контроля над побуждениями, или антипсихотическое средство, или антишизофреническое средство, как описано в настоящем документе). В одном из вариантов осуществления дополнительное медицинское или фармацевтическое средство представляет собой медицинское средство, применяемое при лечении зависимости. В другом варианте осуществления дополнительное медицинское или фармацевтическое средство представляет собой медицинское средство, применяемое при лечении расстройства контроля над побуждениями. В еще одном варианте осуществления дополнительное медицинское или фармацевтическое средство представляет собой антишизофреническое средство, как описано в настоящем документе.
Фармацевтически приемлемый носитель может включать любой общепринятый фармацевтический носитель или эксципиент. Подходящие фармацевтические носители включают инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители (такие как гидраты и сольваты). Фармацевтические композиции при желании могут содержать дополнительные ингредиенты, такие как вкусоароматические вещества, связывающие средства, эксципиенты и т.п. Таким образом, для перорального введения, таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как лимонная кислота, можно использовать вместе с различными дезинтегрантами, такими как крахмал, альгиновая кислота и определенные комплексные силикаты, и со связывающими средствами, такими как сахароза, желатин и гуммиарабик. Кроме того, в целях таблетирования часто пригодны смазки, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции сходного типа также можно использовать в мягких и твердых наполняемых желатиновых капсулах. Таким образом, неограничивающие примеры материалов включают лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда водные суспензии или эликсиры предназначены для перорального введения, активные соединения в них можно комбинировать с различными подсластителями или ароматизаторами, красящими веществами или красителями и, при желании, эмульгаторами или суспендирующими средствами вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин, или их сочетания.
Например, фармацевтическая композиция может находиться в форме, подходящей для перорального введения в виде таблетки, капсулы, пилюли, порошка, состава с длительным высвобождением, раствора или суспензии, для парентеральной инъекции в виде стерильных раствора, суспензии или эмульсии, для местного применения в виде мази или крема или для ректального введения в виде суппозитория.
Иллюстративные формы для парентерального введения включают растворы или суспензии активных соединений в стерильных водных растворах, например, в водных растворах пропиленгликоля или декстрозы. Такие лекарственные формы, при желании, можно соответствующим образом буферизировать.
Фармацевтическая композиция может находиться в стандартных лекарственных формах, подходящих для однократного введения точных доз. Специалист в данной области понимает, что композицию можно формулировать в субтерапевтической дозе так, чтобы предусмотреть несколько доз.
В одном из вариантов осуществления композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) и фармацевтически приемлемый носитель.
Соединения формулы I (включая их фармацевтически приемлемые соли) представляют собой модуляторы D3R. В определенных вариантах осуществления соединение формулы I представляет собой антагонист D3R [т.е. связывая (обладая аффинностью) и деактивируя рецепторы D3R]. Как используют в настоящем документе, в отношении соединения, термин "модулятор D3R" или "антагонист D3R" относится к соединению, которое представляет собой модулятор рецепторов D3 или антагонист рецепторов D3, соответственно (т.е. не обязательно полностью селективен в отношении подтипов D2-подобных рецепторов; например, соединение может являться селективным в отношении рецепторов D3, но может не являться полностью таким, особенно в отношении близкородственного рецептора D2).
Введение соединений формулы I можно проводить любым способом, который обеспечивает доставку соединений в участок действия. Эти способы включают, например, энтеральные маршруты (например, пероральные маршруты, буккальные маршруты, сублабиальные маршруты, сублингвальные маршруты), интраназальные маршруты, маршруты с использованием ингаляций, интрадуоденальные маршруты, парентеральную инъекцию (включая внутривенную, подкожную, внутримышечную, внутрисосудистую или вливание), интратекальные маршруты, эпидуральные маршруты, интрацеребральные маршруты, интрацеребровентрикулярные маршруты, местные маршруты и ректальное введение.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединения формулы I можно вводить пероральными маршрутами.
Режимы дозирования можно регулировать для обеспечения оптимального требуемого ответа. Например, можно проводить однократное болюсное введение, можно вводить несколько дробных доз в течение определенного периода времени или дозу можно пропорционально снижать или увеличивать по требованиям терапевтической ситуации. Предпочтительным может являться формулировать парентеральные композиции в стандартную лекарственную форму для простоты введения и единообразия дозировок. Как используют в настоящем документе, стандартная лекарственная форма относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве однократных дозировок для млекопитающих индивидуумов, подлежащих лечению; где каждая единица содержит предопределенное количество активного соединения, рассчитанное так, чтобы обеспечивать требуемое терапевтическое действие, в ассоциации с требуемым фармацевтическим носителем. Характеристики стандартных лекарственных форм по изобретению продиктованы рядом таких факторов, как уникальные характеристики терапевтического средства и конкретного терапевтического или профилактического действия, которого требуется достичь. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединения формулы I можно использовать для лечения людей.
Следует отметить, что величины доз могут варьировать в зависимости от типа и тяжести патологического состояния, подлежащего облегчению, и могут включать однократные или многократные дозы. Также дополнительно следует понимать, что для любого конкретного индивидуума конкретные режимы дозирования с течением времени следует регулировать в соответствии с потребностями индивидуума и профессиональным решением лица, проводящего введение или контролирующего введение композиций, и что диапазоны доз, указанные в настоящем документе, являются исключительно иллюстративными и не предназначены для ограничения объема или практического применения патентуемой композиция. Например, дозы можно регулировать на основе фармакокинетических или фармакодинамических параметров, которые могут включать клинические эффекты, такие как токсические эффекты, и/или лабораторные значения. Таким образом, настоящее изобретение относится к индивидуальному увеличению дозы у пациента, определяемому специалистом в данной области. Определение подходящих доз и схем лечения для введения химиотерапевтического средства хорошо известно в данной области, и полагают, что специалист в данной области сможет его провести на основе указаний, приводимых в настоящем документе.
Вводимое количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли зависит от подвергаемого лечению индивидуума, тяжести нарушения или патологического состояния, скорости введения, характеристик соединения и решения лечащего врача. Как правило, эффективная доза находится в диапазоне приблизительно от 0,0001 до приблизительно 50 мг на кг массы тела в сутки, например, приблизительно от 0,01 до приблизительно 10 мг/кг/сутки в однократной или дробных дозах. Для человека массой 70 кг, это может представлять собой количество приблизительно от 0,007 мг до приблизительно 3500 мг/сутки, например, приблизительно от 0,7 мг до приблизительно 700 мг/сутки. В некоторых случаях более чем достаточными будут уровни дозирования, ниже нижнего предела указанного выше диапазона, тогда как в других случаях можно использовать даже еще большие дозы без какого-либо вредоносного побочного эффекта при условии, что такие более высокие дозы сначала разделяют на несколько меньших доз для введения в течение суток.
Как используют в настоящем документе, термин "комбинированное лечение" относится к введению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли вместе по меньшей мере с одним дополнительным фармацевтическим или медицинским средством (например, медицинским средством, применяемым при лечении лекарственной зависимости, или антишизофреническим средством), последовательно или одновременно.
Настоящее изобретение относится к применению комбинации соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) и одного или нескольких дополнительных фармацевтически активных средств. Если вводят комбинацию активных средств, то их можно вводить последовательно или одновременно, в раздельных лекарственных формах или комбинированно в одной лекарственной форме. Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим определенное количество: (a) первого средства, содержащего соединение формулы I или фармацевтически приемлем соль этого соединения; (b) второе фармацевтически активное средство и (c) фармацевтически приемлемый переносчик, носитель или разбавитель.
В зависимости от заболевания, нарушения или патологического состояния, подвергаемых лечению, для применения в сочетании с соединениями формулы I (включая их фармацевтически приемлемые соли) можно выбирать различные фармацевтически активные средства. Фармацевтически активные средства, которые можно использовать в комбинации с композициями по настоящему изобретению, в качестве неограничивающих примеров включают:
(i) ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как гидрохлорид донепезила (арицепт, MEMAC); или антагонисты рецепторов аденозина A2A, такие как преладенант (SCH 420814) или SCH 412348;
(ii) амилоид-β (или его фрагменты), такой как Aβ1-15, конъюгированный со связывающим все HLA DR эпитопом (PADRE) и ACC-001 (Elan/Wyeth);
(iii) антитела r амилоиду β (или их фрагменты), такие как бапинезумаб (также известный как AAB-001) и AAB-002 (Wyeth/Elan);
(iv) снижающие уровень амилоида или ингибирующие амилоид средства (включая средства, снижающие продукцию, накопление и фибриллизацию амилоида), такие как колостринин и биснорцимсерин (также известный как BNC);
(v) агонисты альфа-адренергических рецепторов, такие как клонидин (катапрес);
(vi) блокаторы бета-адренергических рецепторов (бета-блокаторы), такие как картеолол;
(vii) антихолинергические средства, такие как амитриптилин (элавил, эндеп);
(viii) противосудорожные средства, такие как карбамазепин (тегретол, карбатрол);
(ix) антипсихотические средства, такие как луразидон (также известный как SM-13496; Dainippon Sumitomo);
(x) блокаторы кальциевых каналов, такие как нилвадипин (эскор, нивадил);
(xi) ингибиторы катехол-O-метилтрансферазы (COMT), такие как толкапон (тасмар);
(xii) стимуляторы центральной нервной системы, такие как кофеин;
(xiii) кортикостероиды, такие как преднизон (стерапред, делтазон);
(xiv) агонисты дофаминовых рецепторов, такие как апоморфин (апокин);
(xv) антагонисты дофаминовых рецепторов, такие как тетрабеназин (нитоман, ксеназин, антагонисты дофаминовых рецепторов D2, такие как кветиапин); антагонисты или частичные агонисты дофаминовых рецепторов D3, такие как BP 897, PG 619, YQA14, RGH 188 (карипразин), [3H]LS-3-134, SB277011A, GSK598809, буспирон (буспар®), NGB 2904, CJB 090, PG01037, PG 622, R-PG 648, BAK 2-66, S33138, BP1.4979, SR 21502;
(xvi) ингибиторы обратного захвата дофамина, такие как малеат номифензина (меритал);
(xvii) агонисты рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), такие как баклофен (лиорезал, кемстро);
(xviii) антагонисты рецепторов гистамина 3 (H3), такие как ципроксифан;
(xix) иммуномодуляторы, такие как ацетат глатирамера (также известный как сополимер-1; копаксон);
(xx) иммуносупрессоры, такие как метотрексат (трексалл, ревматрекс);
(xxi) интерфероны, включая интерферон бета 1a (авонекс, ребиф) и интерферон бета 1b (бетасерон, бетаферон);
(xxii) леводопа (или ее метиловый или этиловый сложн эфир), отдельно или в комбинации с ингибитор DOPA-декарбоксилазы (например, карбидопа (синемет, карбилев, паркопа));
(xxiii) антагонисты рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA), такие как мемантин (наменда, аксура, эбикса);
(xxiv) ингибиторы моноаминоксидазы (MAO), такие как селегилин (эмсам);
(xxv) агонисты мускариновых рецепторов (особенно подтипа M1), такие как хлорид бетанехола (дувоид, урхолин);
(xxvi) нейропротективные лекарственные средства, такие как оксим 2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-она;
(xxvii) агонисты никотиновых холинорецепторов, такие как эпибатидин;
(xxviii) ингибиторы обратного захвата норадреналина (норадреналина), такие как атомоксетин (страттера);
(xxix) ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE), например, ингибиторы PDE9, такие как BAY 73-6691 (Bayer AG), и ингибиторы PDE 10 (например, PDE10A), такие как папаверин;
(xxx) другие ингибиторы PDE, включая (a) ингибиторы PDE1 (например, винпоцетин), (b) ингибиторы PDE2 (например, эритро-9-(2-гидрокси-3-нонил)аденин (EHNA)), (c) ингибиторы PDE4 (например, ролипрам) и (d) ингибиторы PDE5 (например, силденафил (виагра, ревацио));
(xxxi) хинолины, такие как хинин (включая его соли гидрохлорид, дигидрохлорид, сульфат, бисульфат и глюконат);
(xxxii) ингибиторы β-секретазы, такие как WY-25105;
(xxxiii) ингибиторы γ-секретазы, такие как LY-411575 (Lilly);
(xxxiv) антагонисты рецепторов серотонина (5-гидрокситриптамина) 1A (5-HT1A), такие как спиперон;
(xxxv) агонисты рецепторов серотонина (5-гидрокситриптамина) 4 (5-HT4), такие как PRX-03140 (Epix);
(xxxvi) антагонисты рецепторов серотонина (5-гидрокситриптамина) 6 (5-HT6), такие как миансерин (торвол, БОЛВИДОН, норвал);
(xxxvii) ингибиторы обратного захвата серотонина (5-HT), такие как алапроклат, циталопрам (целекса, ципрамил);
(xxxviii) трофические факторы, такие как фактор роста нервов (NGF), основной фактор роста фибробластов (bFGF; эрсофермин), нейротрофин-3 (NT-3), кардиотрофин-1, получаемый из головного мозга нейротрофический фактор (BDNF), неубластин, метеорин и получаемый из глии нейротрофический фактор (GDNF) и средства, стимулирующие продукцию трофических факторов, такие как пропентофиллин; и т.п.
(xxxix) лекарственные препараты для медицинского применения, применяемые при лечении различных лекарственных зависимостей, такие как метадон, бупренорфин (субоксон® и субутекс®), налоксон (наркан®, эвзио®), налтрексон (ревиа®), лево-альфаацетилметадол (LAAM), бупропион (веллбутрин®, бупробан®, альпензин®, будеприон®, зибан®), варениклин (чантикс®), никотиновые пластыри или жевательные резинки, акампросат (кампрал®), дисульфирам (антабус®) и топирамат (топамакс®).
Соединение формулы I (включая его фармацевтически приемлемую соль) необязательно применяют в комбинации с другим активным средством. Такое активное средство может представлять собой, например, нетипичное антипсихотическое средство или средство против болезни Паркинсона или средство против болезни Альцгеймера. Таким образом, другой вариант осуществления изобретения относится к способам лечения опосредуемого рецепторами D3 нарушения (например, неврологического и психического расстройства, ассоциированного с рецепторами D3), включающим введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы I (включая фармацевтически приемлемую соль этого соединения) и дополнительно включающим введение другого активного средства.
Как используют в настоящем документе, термин "другое активное средство" относится к любому терапевтическому средству, отличному от соединения формулы I (включая или его фармацевтически приемлемую соль), которое пригодно для лечения нарушения у индивидуума. Примеры дополнительных терапевтических средств включают лекарственные препараты для медицинского применения, применяемые при лечении зависимостей, лекарственные препараты для медицинского применения, применяемые для лечения расстройств контроля над побуждениями, антидепрессанты, антипсихотические средства (такие как антишизофренические средства), средства против боли, средства против болезни Паркинсона, средства против LID (индуцированной леводопа дискинезии), средства против болезни Альцгеймера и средства против тревожности. Примеры конкретных классов антидепрессантов, которые можно использовать в комбинации с соединениями по изобретению, включают ингибиторы обратного захвата норадреналина, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), антагонисты рецепторов NK-1, ингибиторы моноаминоксидазы (MAOI), обратимые ингибиторы моноаминоксидазы (RIMA), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRI), антагонисты кортиколиберина (CRF), антагонисты α-адренорецепторов и атипичные антидепрессанты. Подходящие ингибиторы обратного захвата норадреналина включают трициклические антидепрессанты с третичными аминами и трициклические антидепрессанты со вторичными аминами. Примеры подходящих трициклических антидепрессантов с третичными аминами и трициклических антидепрессантов со вторичными аминами включают амитриптилин, кломипрамин, доксепин, имипрамин, тримипрамин, дотиепин, бутриптилин, иприндол, лофепрамин, нортриптилин, протриптилин, амоксапин, дезипрамин и мапротилин. Примеры подходящих селективных ингибиторов обратного захвата серотонина включают флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин. Примеры ингибиторов моноаминоксидазы включают изокарбоксазид, фенелзин и транилциклопрамин. Примеры подходящих обратимых ингибиторов моноаминоксидазы включают моклобемид. Примеры подходящих ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина для применения в настоящем изобретении включают венлафаксин. Примеры подходящих атипичных антидепрессантов включают бупропион, литий, нефазодон, тразодон и вилоксазин. Примеры средств против болезни Альцгеймера включают димебон, антагонисты рецепторов NMDA, такие как мемантин; и ингибиторы холинэстеразы, такие как донепезил и галантамин. Примеры подходящих классов средств против тревожности, которые можно использовать в комбинации с соединениями по изобретению, включают бензодиазепины и агонисты или антагонисты рецепторов серотонина 1A (5-HT1A), особенно частичные агонисты 5-HT1A, и антагонисты кортиколиберина (CRF). Подходящие бензодиазепины включают алпразолам, хлордиазепоксид, клоназепам, хлораепат, диазепам, галазепам, лоразепам, оксазепам и празепам. Подходящие агонисты или антагонисты рецепторов 5-HT1A включают буспирон, флезиноксан, гепирон и ипсапирон. Подходящие атипичные антипсихотические средства включают палиперидон, бифепрунокс, зипрасидон, рисперидон, арипипразол, оланзапин и кветиапин. Подходящие агонисты никотиновых ацетилхолинорецепторов включают испрониклин, варениклин и MEM 3454. Средства против боли включают прегабалин, габапентин, клонидин, неостигмин, баклофен, мидазолам, кетамин и зиконотид. Примеры подходящих средства против болезни Паркинсона включают L-DOPA (или его метиловый или этиловый сложный эфир), ингибитор DOPA-декарбоксилазы (например, карбидопа (синемет, карбилев, паркопа), антагонисты рецепторов аденозин A2A [например, преладенант (SCH 420814) или SCH 412348], бензеразид (мадопар), α-метилдопа, монофторметилдопа, дифторметилдопа, брокрезин или м-гидроксибензилгидразин), агонисты дофамина [такие как апоморфин (апокин), бромокриптин (парлодел), каберголин (достинекс), дигидрексидин, дигидроэргокриптин, фенолдопам (корлопам), лизурид (допергин), перголид (пермакс), пирибедил (тривастал, трастал), прамипексол (мирапекс), квинпирол, ропинирол (реквип), ротиготин (ньюпро), SKF-82958 (GlaxoSmithKline) и сариотан], ингибиторы моноаминоксидазы (MAO) [такие как селегилин (эмсам), гидрохлорид селегилина (L-депренил, элдеприл, зелапар), диметилселегилин, брофаромин, фенелзин (нардил), транилципромин (парнат), моклобемид (аврорикс, манерикс), бефлоксатон, сафинамид, изокарбоксазид (марплан), ниаламид (ниамид), разагилин (азилект), ипрониазид (марсилид, ипрозид, ипронид), CHF-3381 (Chiesi Farmaceutici), ипроклозид, толоксатон (гуморил, перенум), бифемелан, дезоксипеганин, хармин (также известный как телепатин или банастерин), хармалин, линезолид (зивокс, зивоксид) и паргилин (эудатин, супридил)], ингибиторы катехол-O-метилтрансферазы (COMT) [такие как толкапон (тасмар), энтакапон (комтан) и трополон], антагонисты рецептором N-метил-D-аспартата (NMDA) [такие как амантадин (симметрел)], антихолинергические средства [такие как амитриптилин (элавил, эндеп), бутриптилин, мезилат бензатропина (когентин), тригексифенидил (артан), дифенгидрамин (бенадрил), орфенадрин (норфлекс), гиосциамин, атропин (атропен), скополамин (трансдерм-скоп), метилбромид скополамина (ПАРМИН), дицикловерин (бентил, бикломин, дибент, дикломин, толтеродин (детрол), оксибутинин (дитропан, лиринел XL, окситрол), бромид пентиената, пропантелин (пробантин), циклизин, гидрохлорид имипрамина (тофранил), малеат имипрамина (сурмонтил), лофепрамин, дезипрамин (норпрамин), доксепин (синекван, зоналон), тримипрамин (сурмонтил) и гликопирролат (робинул)] или их сочетание. Примеры антишизофренических средств включают зипрасидон, рисперидон, оланзапин, кветиапин, арипипразол, азенапин, блонансерин или илоперидон. Определенные дополнительные примеры "других активных средств" включают ривастигмин (экселон), клозапин, леводопу, ротиготин, арицепт, метилфенидат, мемантин, милнаципран, гуанфацин, бупропион и атомоксетин.
Как указано выше, соединения формулы I (включая их фармацевтически приемлемые соли) можно использовать в комбинации с одним или несколькими дополнительными средствами, описываемыми в настоящем документе. Когда используют комбинированное лечение, одно или несколько дополнительных средств можно вводить последовательно или одновременно с соединением по изобретению. В одном из вариантов осуществления дополнительное средство вводят млекопитающему (например, человеку) до введения соединения по изобретению. В другом варианте осуществления дополнительное средство вводят млекопитающему после введения соединения по изобретению. В другом варианте осуществления дополнительное средство вводят млекопитающему (например, человеку) одновременно с введением соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения зависимости у млекопитающего, включая человека, которая содержит определенное количество соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли), как определено выше (включая гидраты, сольваты и полиморфы указанного соединения или его фармацевтически приемлемых солей), в комбинации с одним или несколькими (например, одним-тремя) лекарственными препаратами для медицинского применения, применяемыми при лечении зависимости, такими как метадон, бупренорфин, налоксон, налтрексон, лево-альфа-ацетилметадол (LAAM), бупропион, варениклин, никотиновые пластыри или жевательные резинки, акампросат, дисульфирам и топирамат, где количества активного средства и комбинации, взятой в целом, являются терапевтически эффективными при лечении зависимости. Выбор дополнительных средств, применяемых в фармацевтической композиции, может основываться на конкретной зависимости, подвергаемой лечению.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения расстройств контроля над побуждениями (включая такие нарушения, как интермиттирующее эксплозивное расстройство, клептомания, патологическое пристрастие к риску, пиромания, трихотилломания и дерматилломания) у млекопитающего, включая человека, которая содержит определенное количество соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли), как определено выше (включая гидраты, сольваты и полиморфы указанного соединения или его фармацевтически приемлемые соли) в комбинации с одним или несколькими (например, одним-тремя) средствами, используемыми для лечения расстройств контроля над побуждениями, такими как кломипрамин, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), пимозид, противосудорожные средства, такие как топирамат, антипсихотическими средствами и антианксиолитиками, такими как бензодиазепины, где количества активного средства и комбинации, взятой в целом, являются терапевтически эффективными для лечения конкретных расстройств(а) контроля над побуждениями.
Следует понимать, что соединения формулы I, указанные выше, не ограничены конкретным приведенным стереоизомером (например, энантиомером или атропоизомером), а также включают все стереоизомеры и их смеси.
Соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно получать множеством способов, которые аналогично известны в данной области. Схемы реакций, описанные ниже, вместе со способами синтеза, известными в области органической химии, или со способами модификации и дериватизации, известными специалистам в данной области, иллюстрируют способы получения соединений. Другие, включая их модификации, будут легко понятны специалисту в данной области.
Исходные вещества, используемые в настоящем документе, являются коммерчески доступными, или их можно получать стандартными известными в данной области способами (такими как способы, описанные в стандартных справочниках, таких как COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-XIII (published by Wiley-Interscience)). Предпочтительные способы в качестве неограничивающих примеров включают способы, описанные ниже.
Реакции для получения соединений по изобретению можно проводить в подходящих растворителях, которые может легко выбрать специалист в области органического синтеза. Подходящие растворители по существу могут быть нереакционноспособными с исходными веществами (реагентами), промежуточными соединениями или продуктами при температурах при которых проводят реакции, например, температурах, которые могут составлять диапазон от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Конкретную реакцию можно проводить в одном растворителе или смеси более чем одного растворителя. При рассмотрении конкретного этапа реакции подходящие растворители для конкретного этапа реакции можно выбирать специалист в данной области.
В течение любой из приводимых ниже последовательностей синтеза, необходимым и/или требуемым может являться защита чувствительных или реакционноспособных групп на любых участвующих молекулах. Это можно проводить посредством общепринятых защитных групп, таких как защитные группы, описанные в T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991; и T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999; and T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 2007, включенных, таким образом, в качестве ссылки.
Соединения по настоящему изобретению или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или их таутомеры и радиоактивные изотопы можно получать по схемам реакций, описываемым ниже в настоящем документе. Если не указано иначе, заместители на схемах определены, как указано выше. Выделение и очистку продуктов проводят стандартными способами, которые известны специалисту в области химии.
Специалисту в данной области понятно, что в определенных случаях, соединения на схемах 1-5 получают в виде смеси диастереомеров и/или энантиомеров; их можно разделять на различных этапах схемы синтеза общепринятыми способами или комбинацией таких способов, в качестве неограничивающих примеров, такими как, кристаллизация, хроматография с нормальной фазой, хроматография с обращенной фазой и хиральная хроматография, с получением одиночных энантиомеров по изобретению.
Специалист в данной области следует понимать, что различные символы, верхние индексы и нижние индексы, используемые на схемах, и в способах и примерах используют для удобства представления и/или отражения порядка, в котором они представлены на схеме, и они не предназначены для обязательного соответствия символам, верхним индексам или нижним индексам в прилагаемой формуле изобретения. Схемы являются представлением способов, пригодных для синтеза соединений по настоящему изобретению. Следует понимать, что они никоим образом не ограничивают объем изобретения.
Специалистам в данной области следует понимать, что определенные защитные группы (-Z) могут не выдерживать определенных условий реакции, описанных на схемах реакций ниже. Таким образом, для удовлетворительного завершения синтеза могут требоваться определенные манипуляции с защитными группами. Вследствие большого разнообразия возможностей в способах защиты-снятия защиты, эти манипуляции явно не описаны.
На схеме 1 ниже проиллюстрированы два способа получения промежуточного соединения нитропиридилазепина F из коммерчески доступных исходных веществ A или B. Дибромпиридон A (где R3 представляет собой OH) является коммерчески доступным. Обработка A соответствующим алкилирующим реагентом, таким как алкилгалогенид в присутствии основания и, возможно, добавки, такой как карбонат серебра (Synthesis 2009, 16, 2725-2728; Journal of Medicinal Chemistry 2003, 46(6), 921-924), может обеспечивать требуемый дибромалкилоксипиридин B. Альтернативно, определенные дибромпиридины являются коммерчески доступными, и их можно использовать непосредственно как точку старта для получения азепина F. Затем дибромпиридин B можно подвергать катализируемому палладием связыванию с защищенной тетрагидропираном трифторборатной солью C, как описано в JOC 2012, 77(22), 10399-10408. Удаление тетрагидропирановой защитной группы в кислотных водных условиях позволяет получать промежуточное соединение D. Промежуточное соединение D обрабатывают сульфонилхлоридом, таким как метансульфонилхлорид или п-толуолсульфонилхлорид, и основанием с активацией гидроксильной группы с последующим замещением соответствующими нуклеофилами. Дисульфонат обрабатывают источником аминов в слабоосновных условиях с замещением сульфонатов и получением циклизированного азепинового кольца, которое позволяет получать соединения общей формулы E. Примеры подобных трансформаций из диолов в азепинов описаны в таких ссылках, как WO 2008051547, CN 101712675, WO 2008038051, WO 2007028132 и WO 2005058328. Источник аминов (как представлено, NH2Z) может находиться в диапазоне от простого аммиака, алкиламина с требуемой группой R1, уже расположенной на месте (т.е. Z представляет собой алкильную группу R1), до различным образом защищенных аминов в зависимости от типа химических реакций, которые затем будут проведены. Затем соединения формулы E можно нитрировать в стандартных условиях нитрирования (HNO3, H2SO4, чистые или с растворителем, как правило, начиная при температуре < комнатной температуры) с получением промежуточного нитросоединения формулы F.
Альтернативно, соединения формулы F можно синтезировать, начиная с азепинона формулы G, синтез которого ранее описан в литературе (JACS 2012, 134(42), 17440-17443). Соединение формулы G можно обрабатывать нитроацетамидом в основных условиях от комнатной температуры до 150°C с получением пиридиноназепина формулы H. Когда необходимо соединение, где R3 является подходящей алкоксигруппой (так как C1-C6-алкокси), пиридинон H можно алкилировать, посредством обработки алкилгалогенидом и основанием с получением соединения формулы F. Соединение H также можно обрабатывать оксихлоридом фосфора, оксибромидом фосфора или пентоксидом фосфора и бромидом тетрабутиламмония, чистыми или в подходящем растворителе при температурах от 20°C до ≈100°C с получением соединения J, где X представляет собой Cl или Br. Промежуточное соединение J можно обрабатывать подходящими спиртами в общих условиях реакции нуклеофильного ароматического замещения (примеры SNAr: Australian Journal of Chemistry 2003, 56(9), 913-916; European Journal of Organic Chemistry 2004, 16, 3477-3483; Journal of Organic Chemistry 2003, 68(18), 7119-7122) с получением соединения F, когда R3 представляет собой подходящую алкоксигруппу. Промежуточное соединение J также можно использовать в реакции типа Сузуки-Мияура (Chemical Society Reviews 2014, 43, 412-443; Accounts of Chemical Research 2013, 46, 2626-2634), где для встраивания подходящей алкильной группы R3 можно использовать источник палладия, подходящий фосфиновый лиганд, основание и подходящий боронат [B(OR)2R3].
Схема 1
На схеме 2 описаны манипуляции для синтеза с преобразованием промежуточного соединения F в промежуточное соединение T. Когда заместитель R3 представляет собой метокси и не является требуемым конечным заместителем, метильную часть метокси можно удалять множеством известных способов, таких как обработка бромистоводородной кислотой и уксусной кислотой при повышенных температурах (WO 2013025733) или обработка п-толуолсульфоновой кислотой и хлоридом лития при повышенных температурах (Synthetic Communications 2011, 41(12), 1852-1857) с получением нитропиридиноназепинового промежуточного соединения формулы H. Затем соединение H можно преобразовывать в требуемое промежуточное соединение F посредством обработки H подходящим алкилирующим реагентом, таким как алкилгалогенид, в присутствии основания и, возможно, добавки, такой как карбонат серебра (Synthesis 2009, 16, 2725-2728; Journal of Medicinal Chemistry 2003, 46(6), 921-924). Затем нитрогруппу промежуточного соединения F можно восстанавливать в требуемый амин формулы Y посредством обработки палладием на углероде или никелем Ренея в присутствии газообразного водорода (Tetrahedron 1997, 53(37), 12505-12524; Journal of Medicinal Chemistry 2005, 48(6), 1948-1964) или посредством обработки металлом, таким как железо, олово или цинк, как правило, в присутствии источника кислоты (Organic Letters 2009, 11(22) 5142-5145; ACS Medicinal Chemistry Letters 2010, 1(1), 39-43; WO 2008038051). Если промежуточное соединение Y содержит Z, где группа Z представляет собой защитную группу, защитную группу можно удалять, а затем вводить требуемый заместитель R1 посредством введения требуемого алкилгалогенида (WO 2014188173, Journal of Medicinal Chemistry 2014, 57(24), 10424-10442; ACS Medicinal Chemistry Letters 2014, 5(4), 304-308) или посредством конденсации с подходящим альдегидом с последующей обработкой подходящим восстановителем (Journal of Medicinal Chemistry 2015, 58(20), 8236-8256; European Journal of Medicinal Chemistry 2014, 85, 16-26; Chemical Biology & Drug Design 2014, 83(2), 149-153) с получением промежуточного соединения T.
Схема 2
На схеме 3 описан маршрут синтеза до соединения формулы I', которое представляет собой соединение формулы I, где R3 представляет собой подходящую C1-C6-алкоксигруппу, представленную на этой схеме как OR3'. Синтез соединений формулы P описан ранее (WO 2007/140213). Сульфонамиды формулы Q являются очень распространенными реагентами и их большое разнообразие доступно коммерчески. Если желаемое соединение формулы Q коммерчески недоступно, его можно синтезировать из сульфонилхлорида формулы J, который получают из коммерческого источника или после преобразования сульфоновой кислоты в соответствующий сульфонилхлорид формулы J после обработки хлорирующим реагентом, таким как оксихлорид фосфора, пентахлорид фосфора или тионилхлорид (cм. например, WO 2015007668, WO 2014082379, WO 2014106800). Промежуточное соединение формулы P можно обрабатывать подходящим сульфонамидом формулы Q в присутствии палладиевого катализатора, подходящего лиганда и основания в реакции связывания по типу Хартвига-Бухвальда с введением требуемого сульфонамида в пиридилазепиновое ядро (cм., например, Organic Letters 2011, 13(10), 2564-2567; WO 2010106436; Tetrahedron Letters 2008, 49(31), 4585-4587). Описано подобное связывание между сульфонамидами и арилбромидами с использованием меди, подходящего лиганда и основания, как правило, при повышенных температурах (Tetrahedron 2005, 46(43), 7295-7298; Journal of Chemical Sciences 2010, 122(2), 143-148; Tetrahedron Letters 2003, 44(16), 3385-3386). Удаление защитной группы, если необходимо, обеспечивает получение соединений общей формулы S. Затем соединение формулы S можно преобразовывать в соединение формулы I' с требуемым заместителем R1 посредством обработки амина S требуемым алкилгалогенидом (WO 2014188173, Journal of Medicinal Chemistry 2014, 57(24), 10424-10442; ACS Medicinal Chemistry Letters 2014, 5(4), 304-308) или посредством конденсации с подходящим альдегидом с последующей обработкой восстановителем (Journal of Medicinal Chemistry 2015, 58(20), 8236-8256; European Journal of Medicinal Chemistry 2014, 85, 16-26; Chemical Biology & Drug Design 2014, 83(2), 149-153).
Схема 3
На схеме 4 описан альтернативный путь синтеза до сульфонилхлоридов, которые не являются коммерчески доступными, которые можно использовать с получением определенных соединений формулы I. Соответствующим образом замещенный арилгалогенид, такой как хлорид, бромид или йодид, можно связывать с тиолом (такой как бензилтиол, как представлено, или п-метоксибензилтиол) с использованием катализатора (такого как различные палладиевые или медные катализаторы), подходящего лиганда, основания и растворителя, как правило, при повышенной температуре (Journal of Organic Chemistry 2011, 76(11), 4371-4378; Tetrahedron Letters 2007 48(40), 7199-7202; Tetrahedron 2005, 61(22), 5253-5259) с получением промежуточного соединения U. Промежуточное соединение U можно обрабатывать окислителем и источником хлоридов с получением требуемого сульфонилхлорида J. Типичные примеры этого преобразования в литературе включают: Tetrahedron 2010 51(2), 418-421; Tetrahedron 1998 54(45), 13737-13750; Journal of Organic Chemistry 1996, 61(26), 9289-9292.
Схема 4
На схеме 5 приведен дополнительный способ синтеза соединений формулы I. Реакция защищенного промежуточного соединения Y с требуемым сульфонилхлоридом J посредством смешивания этих двух реагентов в подходящем растворителе с основанием или без при температурах от 0°C до 100°C обеспечивает получение промежуточного соединения W. Примеры подобных преобразований известны в данной области и описаны в ссылках, таких как Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2009 19(22), 6452-6458; WO 2008038051; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, 17(2), 400-405. Если необходимо соединение формулы I, где R4 представляет собой водород, с промежуточного соединения W затем можно снимать защиту и можно вводить требуемый заместитель R1 посредством обработки полученного амина требуемым алкилгалогенидом (WO 2014188173; Journal of Medicinal Chemistry 2014, 57(24), 10424-10442; ACS Medicinal Chemistry Letters 2014, 5(4), 304-308) или посредством конденсации с подходящим альдегидом с последующей обработкой подходящим восстановителем (подобные восстановительные аминирования описаны в ссылках, таких как: Journal of Medicinal Chemistry 2015, 58(20), 8236-8256; European Journal of Medicinal Chemistry 2014, 85, 16-26; Chemical Biology & Drug Design 2014, 83(2), 149-153) с получением соединения формулы I, где R4 представляет собой водород. Если необходимо, чтобы алкильной группой являлся R4, промежуточное соединение W можно обрабатывать основанием, таким как гидрид натрия в присутствии требуемого алкилгалогенида (cм., например, US 20050137186; WO 2005118549) или у условиях реакции Мицунобу (cм. например, WO 2003068732; WO 2003068732), где требуемую алкильную группу R4 добавляют посредством обработки W подходящим спиртом с получением промежуточного соединения AA. Снятие защиты AA с последующим добавлением требуемого заместителя R1 посредством обработки полученного амина требуемым алкилгалогенидом (WO 2014188173, Journal of Medicinal Chemistry 2014, 57(24), 10424-10442; ACS Medicinal Chemistry Letters 2014, 5(4), 304-308) или посредством конденсации с подходящим альдегидом с последующей обработкой восстановителем, таким как триацетоксиборогидрид натрия (подобные восстановительные аминирования описаны в: Journal of Medicinal Chemistry 2015, 58(20), 8236-8256; European Journal of Medicinal Chemistry 2014, 85, 16-26; Chemical Biology & Drug Design 2014, 83(2), 149-153) позволяет получать соединение формулы I, где R4 представляет собой алкил.
Когда требуемая группа R1 уже присутствует на азепине (т.е. промежуточном соединении T), обработка требуемым сульфонилхлоридом J с основанием или без в подходящем растворителе при температурах от 0°C до 100°C позволяет получать соединения формулы I, где R4 представляет собой водород (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2009 19(22), 6452-6458; WO 2008038051; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, 17(2), 400-405). Когда необходимо соединение формулы I, где R4 представляет собой подходящую алкильную группу, соединение формулы I, где R4 представляет собой водород, можно обрабатывать основанием, таким как гидрид натрия в присутствии требуемого алкилгалогенида (cм. например, US 20050137186; WO 2005118549) или в условиях реакции Митсунобу (cм. например, WO 2003068732; WO 2003068732), где требуемую алкильную группу R4 добавляют посредством обработки соединения формулы I, где R представляет собой водород, требуемым спиртом с получением соединения формулы I с требуемым алкилом R4.
Схема 5
Как используют в настоящем документе, термин "реагирующий" (или "реакция" или "подвергнутый реакции") относится к связыванию указанных химических реагентов друг с другом так, что происходит химическое преобразование с образованием соединения, отличающегося от любого исходного соединения вводимого в систему. Реакции можно проводить в присутствии или в отсутствии растворителя.
Соединения формулы I могут существовать в виде стереоизомеров, таких как атропоизомеры, рацематов, энантиомеров или диастереомеров. Общепринятые способы получения/выделения отдельных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящих оптически чистых предшественников или разделение рацемата с использованием, например, хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) или хиральной хроматографии в суперкритической жидкости. Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) можно подвергать реакции с подходящим оптически активным соединением, например, спиртом, или, в случае, когда соединение содержит кислотную или основную группу, с кислотой или основанием, такими как винная кислота или 1-фенилэтиламин. Полученную смесь диастереоизомеров можно разделять посредством хроматографии и/или фракционной кристаллизации и один или оба диастереоизомера преобразовывать в соответствующий чистый энантиомер(ы) хорошо известными специалисту в данной области способами. Хиральные соединения формулы I (и их хиральные предшественники) можно получать в энантиомерно обогащенной форме с использованием хроматографии, как правило ВЭЖХ, на ассиметричной смоле с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, как правило, гептана или гексана, содержащей от 0% до 50% 2-пропанола, как правило от 2% до 20%, и от 0% до 5% алкиламина, как правило 0,1% диэтиламина. Концентрация элюата обеспечивает обогащенную смесь. Стереоизомерные конгломераты можно разделять общепринятыми способами, известными специалистам в данной области. См., например, Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, New York, 1994), описание которого полностью включено в настоящий документ в качестве ссылки. Подходящие стереоселективные способы хорошо известны специалистам в данной области.
Когда соединение формулы I содержит алкенильную или алкениленовую (алкилиденовую) группу, возможный геометрические цис/транс (или Z/E) изомеры. Цис/транс изомеры можно разделять общепринятыми способами, хорошо известными специалистам в данной области, например, хроматографией и фракционной кристаллизацией. Соли по настоящему изобретению можно получать известными специалистам в данной области способами.
Соединения формулы I, которые по характеру являются основными, способны к формированию большого множества солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны являться фармацевтически приемлемыми для введения животным, на практике часто требуется исходное выделение соединения по настоящему изобретению из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, а затем просто преобразовать последнее обратно в свободное основание соединения посредством обработки щелочным реагентом, а затем преобразовать последнее свободное основание в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. Соли присоединения кислот основных соединений по настоящему изобретению можно получать посредством обработки основного соединения по существу эквивалентным количеством выбранной неорганической или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. После выпаривания растворителя получают требуемую соль. Требуемую кислую соль также можно осаждать из раствора свободного основания в органическом растворителе посредством добавления в раствор подходящей неорганической или органической кислоты.
Если соединение по изобретению представляет собой основание, требуемую фармацевтически приемлемую соль можно получать любым подходящим способом, доступным в данной области, например, обработкой свободного основания неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органической кислотой, такой как уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, изоникотиновая кислота, молочная кислота, пантотеновая кислота, аскорбиновая кислота, 2,5-дигидроксибензойная кислота, глюконовая кислота, сахарная кислота, муравьиная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и памовая [т.е. 4,4'-метандиилбис(3-гидроксинафталин-2-карбоновая кислота)] кислота, пиранозидиловая кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидрокси кислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, так как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как этансульфоновая кислота, или т.п.
Соединения формулы I, которые по характеру являются кислыми, способны к формированию солей оснований с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов, и конкретно соли натрия и калия. Все эти соли получают общепринятыми способами. Химические основания, которые используют в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых солей оснований по настоящему изобретению, представляют собой основания, которые формируют нетоксические соли оснований с кислыми соединениями формулы I. Эти соли можно получать любым подходящим способом, например, посредством обработки свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочноземельного металла или т.п. Эти соли также можно получать посредством обработки соответствующего кислого соединения водным раствором, содержащим требуемые фармакологически приемлемые катионы, а затем выпаривая полученный раствор досуха, например, при пониженном давлении. Альтернативно, их также можно получать, смешивая растворы кислых соединений и алкоксида требуемого щелочного металла в низших спиртах друг с другом, а затем выпаривая полученный раствор досуха таким же способом, как выше. В любом случаев, например, для обеспечения полного прохождения реакции и максимальных выходов требуемого конечного продукта используют стехиометрические количества реагентов.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I можно получать одним или несколькими из трех способов:
(i) посредством реакции соединения формулы I с требуемой кислотой или основанием;
(ii) посредством удаления неустойчивой к кислотам или основаниям защитной группы из подходящего предшественника соединения формулы I или посредством раскрытия кольца у подходящего циклического предшественника, например, лактона или лактама, с использованием требуемой кислоты или основания; или
(iii) посредством преобразования одной соли соединения формулы I в другую посредством реакции с подходящими кислотой или основанием или посредством подходящей ионообменной колонки.
Как правило, все три реакции проводят в растворе. Полученную соль можно осаждать и собирать посредством фильтрования или можно восстанавливать посредством выпаривания растворителя. Степень ионизации получаемой соли можно варьировать от полностью ионизированной до почти неионизированной.
Полиморфы можно получать хорошо известными специалистам в данной области способами, например, посредством кристаллизации.
Когда происходит кристаллизация любого рацемата, возможно образование кристаллов двух разных типов. Первый тип представляет собой рацемическое соединение (истинный рацемат), указанный выше, где получают одну гомогенную форму кристалла, содержащую оба энантиомера в эквимолярных количествах. Второй тип представляет собой рацемическую смесь или конгломерат, где получают две формы кристаллов в эквимолярных количествах, где каждая содержит один энантиомер.
Хотя обе кристаллические формы, находящиеся в рацемической смеси, могут обладать почти идентичными физическими свойствами, они могут обладать различными физическими свойствами по сравнению с истинным рацематом. Рацемические смеси можно разделять общепринятыми способами, известными специалистам в данной области - см., например, Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, New York, 1994).
Изобретение также включает изотопно меченные соединения формулы I, где один или несколько атомов замещены атомами с тем же атомным номером, но атомной массой или массовым числом, отличающимися от атомной массы или массового числа, как правило, выявляемых в природе. Изотопно меченные соединения формулы I (или их фармацевтически приемлемые соли или их N-оксиды), как правило, можно получать общепринятыми способами, известными специалистам в данной области, или способами аналогичными способам, описываемым в настоящем документе, с использованием подходящего изотопно меченного реагента вместо немеченого реагента, применяемого в других случаях.
Для выбора наиболее подходящих лекарственной формы и маршрута введения для лечения предлагаемого показания у соединений формулы I следует оценивать их биофармацевтические свойства, такие как растворимость и стабильность в растворе (в диапазоне pH), проницаемость и т.д. Соединения по изобретению, предназначенные для фармацевтического применения, можно вводить в виде кристаллических или аморфных препаратов. Их можно получать, например, в виде твердых образцов, порошков или пленок такими способами, как осаждение, кристаллизация, лиофильная сушка, сушка распылением или сушка выпариванием. Для этой цели можно использовать микроволновую или радиочастотную сушку.
Их можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими соединениями по изобретению или в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами (или в виде любого их сочетания). Как правило, их вводят в виде состава в ассоциации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Термин "эксципиент" используют в настоящем документе для описания любого ингредиента, отличного от соединение(ий) по изобретению. Выбор эксципиента в большой степени зависит от таких факторов, как конкретный способ введения, действие эксципиента на растворимость и стабильность и характер лекарственной формы. Фармацевтические композиции, подходящие для доставки соединений по настоящему изобретению (или их фармацевтически приемлемых солей) и способы их получения очевидны специалистам в данной области. Такие композиции и способы их получения можно найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).
Соединения по изобретению (включая их фармацевтически приемлемые соли и их N-оксиды) можно вводить перорально. Пероральное введение может включать глотание так, что соединение попадает в желудочно-кишечный тракт, и/или буккальное, лингвальное или сублингвальное введение, при котором соединение попадает в кровоток непосредственно из ротовой полости.
Составы, подходящие для перорального введения, включают твердые, полутвердые и жидкие системы, такие как таблетки; мягкие или твердые капсулы, содержащие множество частиц или наночастицы, жидкости или порошки; таблетки-леденцы (включая заполненные жидкостью); жевательные конфеты; гели; быстродиспергируемые лекарственные формы; пленки; капсулы; спреи и буккальные/мукоадгезивные пластыри.
Жидкие составы включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие составы можно использовать в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах (получаемых, например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы) и, как правило, содержат носитель, например, воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлоза или подходящее масло, и один или несколько эмульгаторов и/или суспендирующих средств. Жидкие составы также можно получать посредством восстановления твердого вещества, например, из саше. Соединения по изобретению также можно использовать в быстрорастворимых, быстродиспергирующих лекарственных формах, таких как лекарственные формы, описанные в Liang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents 2001, 11, 981-986.
Для таблетированных лекарственных форм, в зависимости от дозы, лекарственное средство может составлять от 1% масс. до 80% масс. лекарственной формы, более типично - от 5% масс. до 60% масс. лекарственной формы. В дополнение к лекарственному средству таблетки, как правило, содержат дезинтегрант. Примеры дезинтегрантов включают крахмалгликолят натрия, карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу кальция, кроскармеллозу натрия, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, замещенную низшими алкилами гидроксипропилцеллюлозу, крахмал, пептизированный крахмал и альгинат натрия. Как правило, дезинтегрант составляет от 1% масс. до 25% масс., например, от 5% масс. до 20% масс. лекарственной формы.
Как правило, связывающие средства используют для придания таблетированному составу связывающих свойств. Подходящие связывающие средства включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, природные и синтетические камеди, поливинилпирролидон, пептизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Также таблетки могут содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, высушенный распылением моногидрат, безводную и т.п.), маннит, ксилит, декстрозу, сахарозу, сорбит, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал и дигидрат гидрофосфата кальция.
Также таблетки необязательно могут содержать поверхностно-активные средства, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80, и способствующие скольжению средства, такие как диоксид кремния и тальк. Когда они присутствуют, поверхностно-активные средства могут составлять от 0,2% масс. до 5% масс. таблетки, а способствующие скольжению средства могут составлять от 0,2% масс. до 1% масс. таблетки.
Также таблетки, как правило, содержат смазочные средства, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Как правило, смазочные средства составляют от 0,25% масс. до 10% масс., например, от 0,5% масс. до 3% масс. таблетки.
Другие возможные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, ароматизаторы, консерванты и маскирующие вкус средства.
Иллюстративные таблетки содержат приблизительно до 80% лекарственного средства, приблизительно от 10% масс. до приблизительно 90% масс. связывающего средства, приблизительно от 0% масс. до приблизительно 85% масс. разбавителя, приблизительно от 2% масс. до приблизительно 10% масс. дезинтегранта и приблизительно от 0,25% масс. до приблизительно 10% масс. смазочного средства.
Таблеточные смеси можно прессовать непосредственно или посредством барабана с формированием таблеток. Альтернативно таблеточные смеси или части смесей перед таблетированием можно подвергать влажному, сухому гранулированию или гранулированию из расплава, замораживанию из расплава или экструзии. Конечный состав может содержать один или несколько слоев, и его можно покрывать или оставлять непокрытым; его можно даже инкапсулировать.
Состав таблеток описан в Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).
Пригодные к потреблению пероральные пленки для человека или ветеринарного применения, как правило, представляют собой гибкие водорастворимые или набухающие в воде тонкопленочные лекарственные формы, которые могут быстро растворяться или являются мукоадгезивными и, как правило, содержат соединение формулы I, формирующий пленку полимер, связывающее средство, растворитель, увлажнитель, пластификатор, стабилизатор или эмульгатор, модифицирующее вязкость средство и растворитель. Определенные компоненты состава могут выполнять более одной функции.
Соединение формулы I (или его фармацевтически приемлемые соли) может являться водорастворимым или нерастворимым. Водорастворимое соединение, как правило, составляет от 1% масс. до 80% масс., более типично - от 20% масс. до 50% масс. растворенных веществ. Менее растворимые соединения могут составлять меньшую часть композиции, как правило до 30% масс. растворенных веществ. Альтернативно, соединение формулы I может находиться в форме гранул с множеством частиц.
Формирующий пленку полимер можно выбирать из природных полисахаридов, белков или синтетических гидроколлоидов, и, как правило, он присутствует в диапазоне от 0,01 до 99% масс., более типично - в диапазоне от 30 до 80% масс.
Другие возможные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, вкусоароматические вещества и вкусоароматические усилители, консерванты, стимулирующие слюноотделение средства, охлаждающие средства, сорастворители (включая масла), смягчающие средства, наполнители, противовспениватели, поверхностно-активные вещества и маскирующие вкус средства.
Как правило, пленки по изобретению получают посредством сушки выпариванием тонких водных слоев нанесенных на отслаиваемое основание или бумагу. Это можно проводить в сушильной камере или сушильном туннеле, как правило, в комбинированном устройстве для нанесения покрытий-сушке или посредством лиофилизации или вакуумирования.
Твердые составы для перорального введения можно формулировать для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Составы с модифицированным высвобождением включают составы с отсроченным, длительным, прерывистым, контролируемым, направленным и программируемым высвобождением.
Подходящие для целей изобретения составы с модифицированным высвобождением описаны в патенте США № 6106864. Подробности о других подходящих технологиях высвобождения, таких как высокоэнергетические дисперсии и осмотические и покрытые частицы можно найти в Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). Использование для достижения контролируемого высвобождения жевательной резинки описано в WO 00/35298.
Соединения по изобретению (включая их фармацевтически приемлемые соли) также можно вводить непосредственно в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Подходящие способы парентерального введения включают внутривенное, внутриартериальное, интраперитонеальное, интратекальное, внутрижелудочковое, интрауретральное, интрастернальное, интракраниальное, внутримышечное, интрасиновиальное и подкожное введение. Подходящие устройства для парентерального введения включают игольные (включая микроигольные) инъекторы, безыгольные инъектор и инфузионные способы.
Как правило, парентеральные составы представляют собой водные растворы, которые могут содержать эксципиенты, такие как соли, углеводы и буферные средства (например, для поддержания pH от 3 до 9), но для определенных применений их можно формулировать в более стабильной форме, в виде стерильного неводного раствора или в виде сухой формы для применения в сочетании с подходящим носителем, таким как стерильная, не содержащая пирогенов вода.
Получение парентеральных составов в стерильных условиях, например, посредством лиофилизации, можно легко проводить стандартными фармацевтическими способами, хорошо известными специалистам в данной области.
Растворимость соединений формулы I (включая их фармацевтически приемлемые соли), используемых при получении парентеральных растворов, можно повышать, используя соответствующие способы составления, такие как введение повышающих растворимость средств.
Составы для парентерального введения можно формулировать для немедленного и/или модифицированного введения. Составы с модифицированным высвобождением включают составы с отсроченным, длительным, прерывистым, контролируемым, направленным и программируемым высвобождением. Таким образом, соединения по изобретению можно формулировать в виде суспензии или твердого вещества, полутвердого вещества или тиксотропной жидкости для введения в виде имплантируемого депо, обеспечивая модифицированное высвобождение активного соединения. Примеры таких составов включают покрытые лекарственным средством стенты и полутвердые вещества и суспензии, содержащие нагруженные лекарственным средством микросферы из сополимера DL-молочной и гликолевой кислот (PLGA).
Соединения по изобретению (включая их фармацевтически приемлемые соли) также можно вводить местно, (интра)дермально или трансдермально в кожу или слизистую. Типичные составы для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, повязки, пены, пленки, кожные пластыри, пластины, имплантаты, губки, волокна, бандажи и микроэмульсии. Также можно использовать липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый petrolatum, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Можно добавлять усилители впитывания. См. например, Finnin and Morgan, J. Pharm. Sci. 1999, 88, 955-958.
Другие способы местного применения включают доставку посредством электропорации, ионтофорез, фонофорез, сонофорез и инъекции микроиглами или безигольные инъекции (например, Powderject™, Bioject™ и т.д.).
Составы для местного применения можно формулировать для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Составы с модифицированным высвобождением включают составы с отсроченным, длительным, прерывистым, контролируемым, направленным и программируемым высвобождением.
Соединения по изобретению (включая их фармацевтически приемлемые соли) также можно вводить интраназально или посредством ингаляции, как правило, в форме сухого порошка (отдельно; в виде смеси, например, в сухой смеси с лактозой; или в виде частиц со смешанными компонентами, например, смешанных с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из порошкового ингалятора, в виде распыляемого аэрозоля из находящегося под давлением контейнера, помпы, опрыскивателя, пульверизатора (например, пульверизатора с использованием электрогидродинамика для получения тонкодисперсного аэрозоля) или распылителя, с использованием подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан или без его использования, или в виде назальных капель. Для интраназального применения порошок может содержать биоадгезивное средство, например, хитозан или циклодекстрин.
Находящийся под давлением контейнер, помпа, опрыскиватель, пульверизатор или распылитель содержат раствор или суспензию соединения(ий) по изобретению, содержащий, например, этанол, водный этанол или подходящее альтернативное средство для диспергирования, растворения или усиленного высвобождения активного средства, пропеллент(ы) в качестве растворителя и необязательное поверхностно-активное вещество, такое как триолеат сорбитана, олеиновая кислота или олигомолочная кислота.
Перед применением в сухом порошковом составе или в составе суспензии лекарственное средство тонко измельчают до размера, подходящего для доставки посредством ингаляции (как правило менее 5 микрометров). Это можно проводить любым подходящим способом измельчения, таким как измельчение на спиральной струйной мельнице, струйной мельнице с псевдоожиженным слоем, обработка суперкритической жидкостью с формированием наночастиц, гомогенизация под высоким давлением или сушка распылением.
Можно формулировать капсулы (например, получаемые из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), блистеры и картриджи для применения в ингаляторе или инсуффляторе так, чтобы они содержали порошковую смесь соединения по изобретению, подходящее порошковое основание, такое как лактоза или крахмал, и модификатор характеристик, такой как L-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может являться безводной или находиться в форме моногидрата. Другие подходящие эксципиенты включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу.
Подходящий состав раствора для применения в пульверизаторе с использованием электрогидродинамики для получения тонкодисперсного аэрозоля может содержать от 1 мкг до 20 мг соединения по изобретению на нажатие и объем при нажатии может варьировать от 1 мкл до 100 мкл. Типичный состав может содержать соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Альтернативные растворители, которые можно использовать вместо пропиленгликоля, включают глицерин и полиэтиленгликоль.
В эти составы по изобретению, предназначенные для введения посредством ингаляции/интраназального введения можно добавлять подходящие вкусоароматические добавки, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или сахарин натрия.
Составы для введения посредством ингаляции/интраназального введения можно формулировать для немедленного и/или модифицированного высвобождения с использованием, например, PGLA. Составы с модифицированным высвобождением включают составы с отсроченным, длительным, прерывистым, контролируемым, направленным и программируемым высвобождением.
В случае порошковых ингаляторов и аэрозолей единицу дозирования определяют посредством клапана, который высвобождает дозированное количество. Как правило, единицы по изобретению подбирают для введения мерной дозы или "затяжки", содержащей от 0,01 до 100 мг соединения формулы I. Как правило, общая суточная доза находится в диапазоне от 1 мкг до 200 мг, которые можно вводить одной или несколькими дозами, как правило, в виде дробных доз в течение суток.
Соединения по изобретению можно вводить ректально или вагинально, например, в форме суппозитория, пессария или клизмы. Традиционным основанием для суппозиториев является масло какао, но при необходимости можно использовать различные альтернативы.
Составы для ректального/вагинального введения можно формулировать для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Составы с модифицированным высвобождением включают составы с отсроченным, длительным, прерывистым, контролируемым, направленным и программируемым высвобождением.
Соединения по изобретению (включая их фармацевтически приемлемые соли) также можно вводить непосредственно в глаза или уши, как правило в форме капель тонкоизмельчой суспензии или раствора в изотоническом стерильном солевом растворе с доведенным pH. Другие составы, подходящие для глазного и ушного введения, включают мази, гели, биоразлагаемые (например, рассасываемые гелевые губки, коллаген) и бионеразлагаемые (например, силикон) имплантаты, пластины, линзы и системы из частиц или везикул, таких как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как перекрестно-сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, полимер целлюлозы, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или полимер гетерополисахаридов, например, геллановая камедь, можно вводить вместе с консервантом, таким как хлорид бензалкония. Такие составы также можно доставлять посредством ионтофореза.
Составы для глазного/ушного введения можно формулировать для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Составы с модифицированным высвобождением включают составы с отсроченным, длительным, прерывистым, контролируемым, направленным или программируемым высвобождением.
Соединения по изобретению (включая их фармацевтически приемлемые соли) для улучшения их растворимости, скорости растворения, маскировки вкуса, увеличения биодоступности и/или стабильности для применения в любом из указанных выше способах введения можно комбинировать с растворимыми макромолекулярными структурами, такими как циклодекстрин и его подходящие производные или содержащие полиэтиленгликоль полимеры.
Например, выявлено, что комплексы лекарственное средство-циклодекстрин, как правило, пригодны для большинства лекарственных форм и способов введения. Можно использовать комплексы включения и комплексы, не являющиеся комплексами включения. В качестве альтернативы прямому комплексообразованию с лекарственным средством, циклодекстрин можно использовать в качестве вспомогательной добавки, т.е. в качестве носителя, разбавителя или растворителя. Наиболее широко используемыми для этих целей являются альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, примеры которых можно найти в международных патентных заявках №№ WO 91/11172, WO 94/02518 и WO 98/55148.
Так как настоящее изобретение включает аспект, который относится к лечению заболевания/патологического состояния, описываемых в настоящем документе, комбинацией активных ингредиентов, которую можно вводить раздельно, изобретение также относится к комбинированию отдельных фармацевтических композиций в форме набора. Набор содержит две отдельных фармацевтических композиции: соединение формулы I, его пролекарственное средство или соль такого соединения или пролекарственного средства и вторе соединение, как описано выше. Набор содержит средства для содержания отдельных композиций, такие как контейнер, делительная бутылка или делительный пакет из фольги. Как правило, набор содержит инструкции по введению отдельных компонентов. Форма набора особенно эффективна, когда отдельные компоненты вводят, например, в различных лекарственных формах (например, перорально и парентерально), вводят с различными интервалами дозирования или когда лечащему врачу необходимо провести титрование отдельных компонентов комбинации.
Примером такого набора является так называемая блистерная упаковка. Блистерные упаковки хорошо известны в упаковочной промышленности и широко используются для упаковки стандартных фармацевтических лекарственных форм (таблеток, капсул и т.п.). Как правило, блистерные упаковки состоят из пластины относительно прочного материала, покрытого фольгой из прозрачного пластикового материала. При упаковке в пластмассовой фольге формируют выемки. Выемки имеют размер и форму упаковываемых таблеток или капсул. Затем в выемки помещают таблетки или капсулы и пластину из относительно твердого материала запечатывают напротив пластиковой фольги на лицевой поверхности фольги, которая противоположна направлению, в котором образованы выемки. В результате таблетки или капсулы запечатывают в выемках между пластиковой фольгой и пластиной. В определенных вариантах осуществления прочность пластины является такой, чтобы таблетки или капсулы можно было удалить из блистерной упаковки, вручную прикладывая давление к выемкам, вследствие чего образуются отверстия в пластине в месте выемки. Затем таблетку или капсулу можно вынимать через указанное отверстие.
Желательным может являться предоставление памятки на наборе, например, в форме чисел рядом с таблетками или капсулами, где эти числа соответствуют суткам схемы лечения, в которые указанные таким образом таблетки или капсулы следует принимать. Другой пример такой памятки представляет собой календарь, напечатанный на карточке, например, следующим образом "первая неделя, понедельник, вторник и т.д. вторая неделя, понедельник, вторник,.." и т.д. Очевидны другие варианты памяток. "Суточная доза" может представлять собой одну таблетку или капсулу или несколько пилюль или капсул для приема в данные сутки. Также суточная доза соединения формулы I может состоять из одной таблетки или капсулы, тогда как суточная доза второго соединения может состоять из нескольких таблеток или капсул и наоборот. Памятка должна это отражать.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения предоставлен дозатор, предназначенный для дозирования суточных доз по одной за один раз для их предусмотренного применения. Например, дозатор оборудован памяткой так, чтобы дополнительно облегчать соблюдение схемы лечения. Примером такой памятки является механический счетчик, который указывает количество суточных доз, которые были дозированы. Другим примером такой памятки является питаемая от батареи память с микрочипом в сочетании с жидкокристаллическим индикатором или звуковым напоминающим сигналом, который, например, выводит дату, принятия последней суточной дозы и/или напоминание о времени принятия следующей дозы.
Экспериментальные способы
Приводимое ниже иллюстрирует синтез различных соединений по настоящему изобретению. Дополнительные соединения в объеме настоящего изобретения можно получать способами, проиллюстрированными в этих примерах, отдельно или в комбинации со способами, в основном известными в данной области.
Как правило, эксперименты проводят в атмосфере инертного газа (азота или аргона), особенно в случаях, когда используют чувствительные к кислороду или влажности реагенты или промежуточные соединения. Как правило, коммерческие растворители и реагенты использовали без дополнительной очистки. При необходимости использовали безводные растворители, как правило, продукты AcroSeal® из продуктов Acros Organics or DriSolv® из EMD Chemicals. В других случаях коммерческие растворители пропускали через колонки, заполненные 4Å молекулярными ситами, до достижения указанных ниже стандартов QC для воды: a) <100 м.д. для дихлорметана, толуола, N,N-диметилформамида и тетрагидрофурана; b) <180 м.д. для метанола, этанола, 1,4-диоксана и диизопропиламина. Для очень чувствительных реакций растворители дополнительно обрабатывали металлическим натрием, гидридом кальция или молекулярными ситами и перегоняли непосредственно перед применением. Как правило, продукты перед проведением дальнейших реакций или проведением биологического тестирования сушили при пониженном давлении. Данные масс-спектрометрии получены на устройствах жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХМС) с химической ионизацией при атмосферном давлении (APCI) или газовой хроматографии-масс-спектрометрии (ГХМС). Химические сдвиги для данных ядерного магнитного резонанса (ЯМР) выражены в миллионных долях (м.д., δ), соотносимых с остаточными пиками применяемых дейтерированных растворителей. В некоторых примерах проводили хиральное разделение для разделения энантиомеров определенных соединений по изобретению (в определенных примерах разделяемые энантиомеры обозначены как ENT-1 и ENT-2, в соответствии с порядком их элюции). В определенных примерах оптическое вращение энантиомера определяли с использованием поляриметра. В соответствии с получаемыми на нем данными о вращении (или указанными им данными о вращении) энантиомер с вращением по часовой стрелке обозначали как (+)-энантиомер, а энантиомер с вращением против часовой стрелки обозначали как (-)-энантиомер. В ряде случаев указаны рацемические соединения наличием (+/-) рядом со структурой; в этих случаях указанная стереохимия представляет относительную (а не абсолютную) конфигурацию заместителей соединения.
После реакций, проходящих через детектируемые промежуточные соединения, как правило, проводили ЖХМС, и до добавления последующих реагентов им позволяли проходить до полного преобразования. Для синтезов на основе этих способов в других примерах или способах условия реакции (время и температура реакции) могут варьировать. Как правило, после реакций проводили тонкослойную хроматографию или масс-спектрометрию, и при необходимости их подвергали обработке. Очистка между экспериментами может варьировать: в основном растворители и отношения растворителей, используемые для элюентов/градиентов, выбирали для обеспечения подходящих Rf или времени удержания.
Следующее представляют собой сокращения, которые можно использовать для описания экспериментального раздела:
ушир=уширенный; CDCl3=дейтерохлороформ; CD3OD=дейтерометанол; д=дублет, дд=дублет дублетов; EDC или EDCI=гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида; г=граммы; ГХМС=газовая хроматография-масс-спектрометрия; час=часы; HATU=гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония; HCl=соляная кислота; ВЭЖХ=высокоэффективная жидкостная хроматография; Гц=герцы; л=литр; ЖХМС=жидкостная хроматография-масс-спектрометрия; м=мультиплет; M=молярная концентрация; мг=миллиграммы; МГц=мегагерцы; мин=минуты; мкл=микролитры; мл=миллилитры, мкмоль=микромоли; ммоль=миллимоли; моль=моли; н-BuLi=н-бутиллитий; NEt3=триэтиламин; NH4Cl=хлорид аммония; NaHCO3=бикарбонат натрия; NaOAc=ацетат натрия; NaOCl=гипохлорит натрия; NaOH=гидроксид натрия; NaOMe=метоксид натрия; трет-BuONa=трет-бутоксид натрия; NH2OH.HCl=гидрохлорид гидроксиламина; ЯМР=ядерный магнитный резонанс; NOE=ядерный эффект Оверхаузера; Pd2(dba)3=трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0); Pd(dppf)Cl2=[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II); PPh3=трифенилфосфин; Па=Паскаль; к=квартет; комн.т.=комнатная температура; с=синглет; т=триплет; трет-бутилXPhos=ди-трет-бутил[2',4',6'-три(пропан-2-ил)бифенил-2-ил]фосфан; TFA или CF3CO2H=трифторуксусная кислота; Кстантфос=4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен.
Получение P1
2,2'-(6-метоксипиридин-2,3-диил)диэтанол (P1)
Этап 1. Синтез 2-[2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)этокси]тетрагидро-2H-пирана (C1).
Смесь 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2H-пирана (84,0 г, 402 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (153 г, 602 ммоль), метоксида лития (30,5 г, 803 ммоль), йодида меди (I) (7,65 г, 40,2 ммоль) и связанного с полимером трифенилфосфина (эквивалентно 10,5 г, 40,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2,0 л) перемешивали в течение 20 часов при комнатной температуре. Затем ее разбавляли дихлорметаном (2 л) и фильтровали через слой диатомовой земли; слой фильтра промывали дихлорметаном (2×500 мл) и комбинированные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Остаток выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония (1,0 л) и полученную смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром (4×500 мл). После промывки объединенных органических слоев водой (2×500 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (500 мл) их сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде бесцветного масла. Выход: 85 г, 330 ммоль, 82%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,60 (дд, J=4,1, 2,8 Гц, 1H), 3,92-3,84 (м, 2H), 3,56-3,44 (м, 2H), 1,87-1,76 (м, 1H), 1,73-1,64 (м, 1H), 1,62-1,44 (м, 4H), 1,23 (с, 12H), 1,17 (т, J=7,9 Гц, 2H).
Этап 2. Синтез трифтор[2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)этил]бората калия (C2).
Насыщенный водный раствор гидрофторида калия (56 г, 720 ммоль) добавляли в раствор C1 (60 г, 230 ммоль) в тетрагидрофуране (900 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего ее концентрировали при пониженном давлении; полученную вязкую камедь промывали ацетоном (4×200 мл) и смывы ацетона фильтровали. Комбинированные фильтраты концентрировали при пониженном давлении до объема приблизительно 150 мл. Добавляли простой диэтиловый эфир до формирования небольшого количества осадка и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, после чего ее фильтровали. Осадок на фильтре промывали небольшим объемом простого диэтилового эфира с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 40 г, 170 ммоль, 74%. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), характеристические пики: δ 4,46-4,41 (м, 1H), 3,76-3,68 (м, 1H), 3,57 (ддд, J=13, 10, 5 Гц, 1H), 3,22 (ддд, J=13, 10, 5 Гц, 1H), 1,76-1,65 (м, 1H), 1,59-1,50 (м, 1H), 1,49-1,31 (м, 4H), 0,44-0,19 (м, 2H).
Этап 3. Синтез 6-метокси-2,3-бис[2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)этил]пиридина (C3).
1,4-диоксан (450 мл) и воду (150 мл) добавляли в смесь 2,3-дибром-6-метоксипиридина (12 г, 45 ммоль), C2 (31,8 г, 135 ммоль), ди(1-адамантил)-н-бутилфосфина (cataCXium® A; 3,22 г, 8,98 ммоль), ацетата палладия (II) (3,03 г, 13,5 ммоль) и карбоната цезия (87,9 г, 270 ммоль), и реакционн сосуд подвергали откачке и заправляли азотом. Этот цикл откачки повторяли дважды и затем реакционную смесь затем перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 20 часов. После фракционирования реакционной смеси между этилацетатом (300 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл) водный слой экстрагировали этилацетатом (2×200 мл); объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали триэтиламином (3 мл), растворяли в дихлорметане и обрабатывали силикагелем; эту смесь концентрировали досуха и использовали для хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 6% этилацетата в простом петролейном эфире) с получением продукта в виде коричневого масла. Выход: 10 г, 27 ммоль, 60%. Масса/заряд при ЖХМС 388,0 [M+Na+]. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,39 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,52 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,63 (дд, J=4,0, 2,8 Гц, 1H), 4,58 (дд, J=4,0, 2,8 Гц, 1H), 4,19-4,11 (м, 1H), 3,94-3,71 (м, 4H), 3,89 (с, 3H), 3,58-3,42 (м, 3H), 3,05 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,89 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,86-1,74 (м, 2H), 1,74-1,64 (м, 2H), 1,62-1,44 (м, 8H).
Этап 4. Синтез 2,2'-(6-метоксипиридин-2,3-диил)диэтанола (P1).
Смесь C3 (29,7 г, 81,3 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (16,2 г, 85,2 ммоль) в метаноле (400 мл) перемешивали при 15°C в течение ночи. После концентрации реакционной смеси при пониженном давлении остаток фракционировали между дихлорметаном (300 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и водный слой экстрагировали дихлорметаном (5×200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде коричневой камеди. Выход: 15,6 г, 79,1 ммоль, 97%. Масса/заряд при ЖХМС 198,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,43 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,61 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,06 (т, J=5,3 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,81 (т, J=6,7 Гц, 2H), 2,98 (т, J=5,3 Гц, 2H), 2,81 (т, J=6,6 Гц, 2H).
Получение P2
1-(3-амино-2-метокси-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[2,3-d]азепин-7-ил)-2,2,2-трифторэтанон (P2)
Этап 1. Синтез диметансульфоната (6-метоксипиридин-2,3-диил)диэтан-2,1-диила (C4).
Метансульфонилхлорид (31,6 г, 276 ммоль) добавляли в раствор P1 (15,6 г, 79,1 ммоль) и триэтиламина (40 г, 400 ммоль) в дихлорметане (400 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, после чего ее гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде коричневой камеди, которая затвердевала при отстаивании. Выход: 28 г, 79 ммоль, 100%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,42 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,62 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,75 (т, J=6,5 Гц, 2H), 4,35 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,17 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,04 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,96 (с, 3H), 2,95 (с, 3H).
Этап 2. Синтез 7-бензил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепина (C5).
Раствор C4 (12,5 г, 35,4 ммоль) и бензиламина (40 мл, 370 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (40 мл) нагревали при 40°C в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл), последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (300 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 30% этилацетата в простом петролейном эфире) приводила к получению продукта в виде желтой камеди. Выход: 5,5 г, 20 ммоль, 56%. Масса/заряд при ЖХМС 269,0 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,4-7,2 (м, 6H), 6,47 (д, J=8 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,64 (с, 2H), 3,1-3,0 (м, 2H), 2,8-2,7 (м, 2H), 2,7-2,6 (м, 4H).
Этап 3. Синтез 2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепина (C6).
Влажный палладий на углероде (10%, 3 г) добавляли к раствору C5 (6,0 г, 22 ммоль) в метаноле (150 мл) и затем реакционную смесь дегазировали при пониженном давлении и затем продували водородом; этот цикл откачки повторяли несколько раз. Затем реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (344,7 кПа) при 50°C в течение 72 часов, после чего ее фильтровали через слой диатомовой земли. Слой фильтра промывали метанолом (2×100 мл), и комбинированные фильтраты концентрировали при пониженном давлении, получая продукт в виде бледно-желтой камеди. Выход: 3,85 г, 21,6 ммоль, 98%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,28 (д, J=8 Гц, 1H), 6,47 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,08-3,03 (м, 2H), 3,02-2,96 (м, 2H), 2,96-2,91 (м, 2H), 2,83-2,77 (м, 2H).
Этап 4. Синтез 2,2,2-трифтор-1-(2-метокси-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[2,3-d]азепин-7-ил)этанона (C7).
Трифторуксусный ангидрид (5,44 г, 25,9 ммоль) добавляли в раствор C6 (3,85 г, 21,6 ммоль) и триэтиламина (6,56 г, 64,8 ммоль) в дихлорметане (60 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 минут, после чего ее разбавляли дихлорметаном (50 мл), последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая продукт в виде желтой камеди. Выход: 5,8 г, 21 ммоль, 97%. На основа анализ 1H ЯМР полагали, что это вещество присутствует в виде смеси двух ротамеров по трифторацетамидной группе ≈1:1. Это являлось верным для многих последующих промежуточных соединений, несущих эту функциональную группу. Масса/заряд при ЖХМС 274,9 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [7,35 (д, J=8,3 Гц) и 7,33 (д, J=8,3 Гц), всего 1H], [6,56 (д, J=8,2 Гц) и 6,55 (д, J=8,2 Гц), всего 1H], [3,92 (с) и 3,91 (с), всего 3H], 3,85-3,68 (м, 4H), 3,18-3,10 (м, 2H), 2,94-2,86 (м, 2H).
Этап 5. Синтез 2,2,2-трифтор-1-(2-метокси-3-нитро-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[2,3-d]азепин-7-ил)этанона (C8).
Азотную кислоту (70%, 19 г, 211 ммоль) добавляли в раствор C7 (5,8 г, 21 ммоль) в серной кислоте (40 мл), и реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 16 часов. Затем ее выливали в ледяную воду (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл); объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 30% этилацетата в простом петролейном эфире) приводила к получению продукта в виде желтой камеди. Выход: 4,2 г, 13 ммоль, 62%. Масса/заряд при ЖХМС 319,8 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [8,13 (с) и 8,11 (с), всего 1H], [4,11 (с) и 4,09 (с), всего 3H], 3,89-3,73 (м, 4H), 3,27-3,18 (м, 2H), 3,04-2,96 (м, 2H).
Этап 6. Синтез 1-(3-амино-2-метокси-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[2,3-d]азепин-7-ил)-2,2,2-трифторэтанона (P2).
Влажный палладий на углероде (10%, 1,00 г) добавляли в раствор C8 (6,40 г, 20,0 ммоль) в метаноле (200 мл) и затем реакционную смесь дегазировали при пониженном давлении и затем продували водородом; этот цикл откачки повторяли несколько раз. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (206,8 кПа) при 30°C в течение 3 часов, после чего ее фильтровали через слой диатомовой земли. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток растворяли в ацетонитриле (100 мл). Удаление растворителя при пониженном давлении приводило к получению продукта в виде светло-коричневого твердого вещества. Выход: 5,61 г, 19,4 ммоль, 97%. Масса/заряд при ЖХМС 289,8 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,22-7,08 (м, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,85-3,65 (м, 4H), 3,19-3,05 (м, 2H), 2,92-2,80 (м, 2H).
Получение P3 и P4
2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-амин (P3) и 2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-амин, гидрохлорид (P4)
Этап 1. Синтез 2-метокси-3-нитро-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепина (C9).
Смесь C8 (12,0 г, 37,6 ммоль) и карбоната калия (7,79 г, 56,4 ммоль) в метаноле (100 мл) перемешивали при 50°C в течение 3 часов, после чего реакционную смесь фракционировали между этилацетатом (200 мл) и водой (200 мл). Водный слой концентрировали при пониженном давлении с удалением метанола, а затем экстрагировали этилацетатом (2×240 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (60 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде коричневого твердого вещества. Выход: 8,03 г, 36,0 ммоль, 96%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04 (с, 1H), 4,08 (с, 3H), 3,16-3,10 (м, 2H), 3,04-2,96 (м, 4H), 2,91-2,86 (м, 2H).
Этап 2. Синтез 2-метокси-7-метил-3-нитро-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепина (C10).
Этот эксперимент проводили в двух партиях. К C9 (4,0 г, 18 ммоль) добавляли муравьиную кислоту (8,25 г, 179 ммоль) и формальдегид (37% раствор в воде, 11,6 г, 143 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при 70°C в течение 2,5 часов их комбинировали и повышали основность до pH более 10 посредством добавления водного раствора гидроксида натрия. Полученную суспензию экстрагировали этилацетатом (3×90 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 10% метанола в дихлорметане) приводила к получению продукта в виде твердого желтого вещества. Выход: 6,88 г, 29,0 ммоль, 81%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04 (с, 1H), 4,09 (с, 3H), 3,18-3,10 (м, 2H), 2,94-2,87 (м, 2H), 2,66-2,55 (м, 4H), 2,40 (с, 3H).
Этап 3. Синтез 2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-амина (P3).
Суспензию C10 (6,80 г, 28,7 ммоль) и палладия на углероде (10%, 800 мг) в метаноле (250 мл) перемешивали в атмосфере водорода (206,8 кПа) в течение 3 часов при 22°C. После фильтрования реакционной смеси, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток помещали в этилацетат и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде желтой камеди. Выход: 5,7 г, 27 ммоль, 94%. Масса/заряд при ЖХМС 208,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,67 (с, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,7-3,5 (ушир. с, 2H), 3,02-2,95 (м, 2H), 2,78-2,71 (м, 2H), 2,61-2,49 (м, 4H), 2,37 (с, 3H).
Этап 4. Синтез 2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-амина, гидрохлорида (P4).
Смесь P3 (по данным количественного ЯМР, эта партия имела чистоту 85,7%; 6,19 г, 25,6 ммоль) и метоксибензола (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, после чего ее охлаждали в бане холодной водопроводной воды и капельно обрабатывали соляной кислотой (1,25 M раствор в этаноле; 25 мл, 31,2 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение ночи, осадок собирали посредством фильтрации, и осадок на фильтре промывали метоксибензолом (2×5 мл), получая продукт в виде почти белого твердого вещества. Выход: 4,96 г, 20,3 ммоль, 79%. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,11 (ушир. с, 1H), 6,72 (с, 1H), 4,85 (ушир. с, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,59-3,43 (м, 2H), 3,40-3,26 (м, 1H, предположительно; частично закрыт пиком воды), 3,23-3,09 (м, 1H), 3,06-2,89 (м, 2H), 2,89-2,68 (м, 2H), 2,76 (с, 3H).
Альтернативный синтез C9
2-метокси-3-нитро-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин (C9)
Этап 1. Синтез трет-бутил-4-этинил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (C11).
Раствор н-бутиллития в гексане (2,5 M, 50,5 мл, 126 ммоль) капельно добавляли в течение 30 минут в раствор этинил(триметил)силана (12,4 г, 126 ммоль) в тетрагидрофуране (250 мл) при -75°C. После перемешивания реакционной смеси при -75°C в течение 30 минут капельно добавляли раствор трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (21,0 г, 105 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) в течение 40 минут; перемешивание продолжали при этой температуре в течение дополнительных 30 минут, после чего реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. К этому раствору добавляли метанол (120 мл) с последующим карбонатом калия (16,0 г, 116 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток суспендировали в простом диэтиловом эфире (200 мл), последовательно промывали водой (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из гептана с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 22 г, 97 ммоль, 92%. Масса/заряд при ГХМС 225,2 [M+]. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,87-3,70 (м, 2H), 3,28 (ддд, J=13,4, 9,5, 3,1 Гц, 2H), 2,55 (с, 1H), 2,10 (с, 1H), 1,96-1,84 (м, 2H), 1,78-1,66 (м, 2H), 1,47 (с, 9H).
Этап 2. Синтез трет-бутил-4-гидрокси-4-{1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиперидин-1-карбоксилата (C12).
Азид 4-метилбензолсульфонил (3,24 г, 16,4 ммоль, в виде 15% раствора в толуоле) и тиофен-2-карбоксилат меди (I) (94,5 мг, 0,496 ммоль) добавляли в раствор C11 (3,7 г, 16 ммоль) в толуоле (30 мл) при 0°C. Через 1 час водяную баню удаляли и затем реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 10 часов. Затем ее охлаждали в водяной бане в течение 30 минут и фильтровали; собранное твердое вещество промывали холодным толуолом (5 мл) с получением продукта в виде бледно-белого порошка. Выход: 6,4 г, 15 ммоль, 94%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03-7,99 (м, 2H), 8,02 (с, 1H), 7,43-7,39 (м, 2H), 4,00-3,79 (м, 2H), 3,38-3,22 (м, 2H), 2,47 (с, 3H), 2,39-2,35 (м, 1H), 2,07-1,97 (м, 2H), 1,90-1,82 (м, 2H), 1,47 (с, 9H).
Этап 3. Синтез трет-бутил-(4E)-4-({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}метилиден)-5-оксоазепан-1-карбоксилата (C13).
Раствор C12 (6,1 г, 14 ммоль) в толуоле (50 мл) дегазировали и продували азотом. Добавляли димер октаноата родия (II) (112 мг, 0,144 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 3 часов. После удаления растворителя при пониженном давлении, остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 25% до 33% этилацетата в гептане) с получением продукта в виде бледно-белого твердого вещества. Выход: 4,9 г, 12 ммоль, 86%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,49 (ушир. д, J=10 Гц, 1H), 7,75 (ушир. д, J=8,4 Гц, 2H), 7,33 (ушир. д, J=8,2 Гц, 2H), 6,92 (д, J=10,5 Гц, 1H), 3,57-3,47 (м, 4H), 2,69-2,61 (м, 2H), 2,47-2,39 (м, 2H), 2,44 (с, 3H), 1,46 (с, 9H).
Этап 4. Синтез трет-бутил-3-нитро-2-оксо-1,2,5,6,8,9-гексагидро-7H-пиридо[2,3-d]азепин-7-карбоксилата (C14).
К раствору 2-нитроацетамида, соли триэтиламина (838 мг, 4,08 ммоль) в смеси воды (0,9 мл) и 2-пропанола (9 мл) добавляли C13 (1,24 г, 3,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 15 часов после чего добавляли простой диэтиловый эфир (10 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и фильтровали; собранное твердое вещество (869 мг) суспендировали в этилацетате (10 мл), а затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 10 минут. Добавляли метанол (2 мл) до преобразования смеси в раствор, который затем оставляли охлаждаться в течение ночи. Полученное твердое вещество собирали посредством фильтрации с получением продукта в виде ярко-желтого твердого вещества. Выход: 779 мг, 2,52 ммоль, 80%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 13,71-13,54 (ушир. с, 1H), 8,33 (с, 1H), 3,73-3,65 (м, 2H), 3,64-3,56 (м, 2H), 3,14-3,05 (м, 2H), 2,87-2,79 (м, 2H), 1,50 (с, 9H).
Этап 5. Синтез трет-бутил-2-метокси-3-нитро-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[2,3-d]азепин-7-карбоксилата (C15).
Смесь C14 (73,7 мг, 0,238 ммоль), йодометана (69 мг, 0,49 ммоль) и карбоната серебра (133 мг, 0,482 ммоль) в дихлорметане перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением продукта. Выход: 69 мг, 0,21 ммоль, 88%. Масса/заряд при ЖХМС 268,3 [(M - 2-метилпроп-1-ен)+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,08 (с, 1H), 4,09 (с, 3H), 3,68-3,55 (м, 4H), 3,17-3,09 (м, 2H), 2,93-2,85 (м, 2H), 1,50 (с, 9H).
Этап 6. Синтез 2-метокси-3-нитро-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепина (C9).
Трифторуксусную кислоту (3 мл) добавляли в раствор C15 (620 мг, 1,92 ммоль) в дихлорметане (3 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, после чего растворители удаляли при пониженном давлении и остаток фракционировали между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (40 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×40 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде желтого масла. Выход: 417 мг, 1,87 ммоль, 97%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,16 (с, 1H), 4,12 (с, 3H), 3,49-3,40 (м, 6H), 3,26-3,20 (м, 2H).
Получение P5
7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-амин (P5)
Этап 1. Синтез 7-этил-2-метокси-3-нитро-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепина (C16).
Йодоэтан (8,87 г, 56,9 ммоль) добавляли в смесь C9 (6,35 г, 28,4 ммоль) и карбоната калия (11,8 г, 85,4 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) при 5°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 5 часов, после чего ее обрабатывали водой (350 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении; хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 6% метанола в дихлорметане) приводила к получению продукта в виде оранжевой камеди. Выход: 5,68 г, 22,6 ммоль, 80%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,05 (с, 1H), 4,09 (с, 3H), 3,19-3,11 (м, 2H), 2,96-2,88 (м, 2H), 2,74-2,65 (м, 4H), 2,61 (к, J=7,2 Гц, 2H), 1,12 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Этап 2. Синтез 7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-амина (P5).
Суспензию C16 (5,28 г, 21,0 ммоль) и влажного палладия на углероде (10%, 1,35 г) в метаноле (200 мл) перемешивали при 27°C в атмосфере водорода (206,8 кПа) в течение 4 часов, затем оставляли в атмосфере водорода при 27°C без перемешивания в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении; остаток комбинировали с продуктом подобной реакции проводят с C16 (1,39 г, 5,53 ммоль) и растворяли в дихлорметане (150 мл). Удаление растворителя при пониженном давлении приводило к получению продукта (5,92 г, содержащие определенное количество дихлорметана при анализе 1H ЯМР) в виде оранжевого масла. Выход, скорректированный на дихлорметан: 5,74 г, 25,9 ммоль, 98%. Масса/заряд при ЖХМС 221,9 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,67 (с, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,59 (ушир. с, 2H), 3,03-2,95 (м, 2H), 2,78-2,71 (м, 2H), 2,67-2,58 (м, 4H), 2,58 (к, J=7,2 Гц, 2H), 1,10 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 1
6-циклогексил-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид (1)
Этап 1. Синтез 1-(5-бромпиридин-2-ил)циклогексанола (C17).
К взвеси 2,5-дибромпиридина (10,0 г, 42,2 ммоль) в толуоле (150 мл) при -78°C добавляли н-бутиллитий (2,5 M в гексане, 18,6 мл, 46,4 ммоль). Затем капельно добавляли раствор циклогексанона (6,21 г, 63,3 ммоль) в толуоле (10 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при -78°C, после чего ее гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл) и органический слой последовательно промывали водой (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 20% этилацетата в простом петролейном эфире) приводила к получению продукта в виде желтого масла. Выход: 8,0 г, 31 ммоль, 73%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,58 (дд, J=2,3, 0,7 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=8,5, 0,7 Гц, 1H), 4,23 (ушир. с, 1H), 1,92-1,27 (м, 10H, предположительно; интегрирует до ≈1,5 × 10H).
Этап 2. Синтез 5-бром-2-(циклогекс-1-ен-1-ил)пиридина (C18).
К C17 (2,0 г, 7,8 ммоль) капельно добавляли концентрированную серную кислоту (2 мл) при 15°C. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 1 часа, после чего ее выливали в ледяную воду (50 мл) и повышали основность до pH >8 посредством добавления 20% водного раствора гидроксида натрия. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2×50 мл), и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде желтого масла. Выход: 1,7 г, 7,1 ммоль, 91%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,58 (ушир. д, J=2,3 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,27 (ушир. д, J=8,5 Гц, 1H), 6,73-6,68 (м, 1H), 2,51-2,44 (м, 2H), 2,29-2,22 (м, 2H), 1,83-1,75 (м, 2H), 1,72-1,64 (м, 2H).
Этап 3. Синтез 2-(циклогекс-1-ен-1-ил)-5-[(4-метоксибензил)сульфанил]пиридина (C19).
Смесь C18 (1,7 г, 7,1 ммоль), (4-метоксифенил)метантиола (1,43 г, 9,27 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (2,77 г, 21,4 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (131 мг, 0,143 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (кстантфос; 207 мг, 0,358 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) продували азотом в течение 2 минут при 22°C, а затем перемешивали при 110°C в течение 16 часов. Реакционную смесь комбинировали с подобной реакционной смесью с использованием C18 (400 мг, 1,7 ммоль), концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 20% этилацетата в простом петролейном эфире) с получением продукта в виде твердого желтого вещества. Выход: 2,3 г, 7,4 ммоль, 84%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,47 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,16 (ушир. д, J=8,5 Гц, 2H), 6,81 (ушир. д, J=8,5 Гц, 2H), 6,73-6,68 (м, 1H), 4,03 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 2,51-2,43 (м, 2H), 2,30-2,23 (м, 2H), 1,83-1,75 (м, 2H), 1,72-1,63 (м, 2H).
Этап 4. Синтез 2-циклогексил-5-[(4-метоксибензил)сульфанил]пиридина (C20).
Гидроксид палладия на углероде (10%, 1 г) добавляли в раствор C19 (1,8 г, 5,78 ммоль) в метаноле (100 мл). Смесь дегазировали при пониженном давлении, а затем продували водородом; этот цикл откачки-продувки проводили всего три раза. Затем реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (344,7 кПа) при 40°C в течение 18 часов, после чего ее фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая продукт в виде почти белого твердого вещества. При анализе 1H ЯМР это вещество содержало определенные примеси. Выход: 1,1 г, <3,5 ммоль, <61%. Масса/заряд при ЖХМС 313,9 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3), характеристические пики продукта: δ 8,45 (ушир. д, J=2,3 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=8,2, 2,4 Гц, 1H), 7,15 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H), 7,03 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,81 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H), 4,02 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 2,70-2,61 (м, 1H).
Этап 5. Синтез 6-циклогексилпиридин-3-сульфонилхлорида (C21).
N-хлорсукцинимид (1,87 г, 14,0 ммоль) добавляли в суспензию C20 (1,1 г, 3,5 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) и воде (5 мл), и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа. Затем ее разбавляли этилацетатом (50 мл), последовательно промывали водой (50 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 5% этилацетата в простом петролейном эфире) приводила к получению продукта в виде почти белого твердого вещества. Выход: 500 мг, 1,9 ммоль, 54%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,14 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,20 (дд, J=8,4, 2,5 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,4 Гц, 1H), 2,86 (тт, J=11,8, 3,4 Гц, 1H), 2,02-1,86 (м, 4H), 1,84-1,75 (м, 1H), 1,64-1,51 (м, 2H), 1,51-1,37 (м, 2H), 1,37-1,24 (м, 1H).
Этап 6. Синтез 6-циклогексил-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида (1).
Раствор P3 (30 мг, 0,14 ммоль) и C21 (45,1 мг, 0,174 ммоль) в пиридине (2 мл) перемешивали при 20°C в течение 1 часа, а затем оставляли при 20°C в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении; остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 10% метанола в дихлорметане) приводила к получению продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 19,8 мг, 46,0 мкмоль, 33%. Масса/заряд при ЖХМС 431,0 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,68-8,63 (м, 1H), 7,96 (ушир. д, J=8 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,39 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,53 (с, 3H), 3,04-2,94 (м, 2H), 2,91-2,82 (м, 2H), 2,82-2,71 (м, 1H), 2,68-2,55 (м, 4H), 2,39 (с, 3H), 1,94-1,81 (м, 4H), 1,81-1,72 (м, 1H), 1,62-1,23 (м, 5H).
Пример 2
6-(циклопентилокси)-N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид (2)
Этап 1. Синтез 2-(циклопентилокси)-5-[(4-метоксибензил)сульфанил]пиридина (C22).
Смесь 5-бром-2-(циклопентилокси)пиридина (2,90 г, 12,0 ммоль), (4-метоксифенил)метантиола (2,5 мл, 18 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (3,10 г, 24,0 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (275 мг, 0,300 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (348 мг, 0,601 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) продували азотом в течение 1 минуты. Реакционную смесь перемешивали при 105°C в течение 16 часов, после чего ее концентрировали при пониженном давлении; хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 8% этилацетата в простом петролейном эфире) приводила к получению продукта в виде бледно-желтого масла. Выход: 3,41 г, 10,8 ммоль, 90%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,08 (дд, J=2,4, 0,6 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 7,08 (ушир. д, J=8,8 Гц, 2H), 6,80 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H), 6,56 (дд, J=8,6, 0,7 Гц, 1H), 5,38-5,31 (м, 1H), 3,90 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 2,01-1,89 (м, 2H), 1,84-1,73 (м, 4H), 1,68-1,57 (м, 2H, предположительно; частично закрыт пиком воды).
Этап 2. Синтез 6-(циклопентилокси)пиридин-3-сульфонилхлорида (C23).
N-хлорсукцинимид (5,76 г, 43,1 ммоль) добавляли в суспензию C22 (3,40 г, 10,8 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл) и воде (8 мл) при 0°C. После завершения добавления водяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 26°C. Затем ее выливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл); объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и комбинировали с неочищенным продуктом, получаемой подобной реакцией с использованием C22 (1,51 г, 4,79 ммоль). Дважды проводили хроматографию на силикагеле (градиент: от 0% до 10% этилацетата в простом петролейном эфире) с получением продукта в виде бесцветного масла. Выход: 3,4 г, 13 ммоль, 83%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,81 (дд, J=2,6, 0,5 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=8,9, 2,8 Гц, 1H), 6,83 (дд, J=9,0, 0,6 Гц, 1H), 5,58-5,52 (м, 1H), 2,07-1,95 (м, 2H), 1,89-1,75 (м, 4H), 1,73-1,61 (м, 2H).
Этап 3. Синтез 6-(циклопентилокси)-N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида (2).
К раствору P5 (25,4 мг, 0,115 ммоль) в пиридине (2 мл) добавляли C23 (30,0 мг, 0,115 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 28°C в течение 16 часов. После концентрации реакционной смеси при пониженном давлении остаток фракционировали между этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×30 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: 10:1 дихлорметан/метанол) приводила к получению продукта в виде желтой камеди. Выход: 36,4 мг, 81,5 мкмоль, 71%. Масса/заряд при ЖХМС 447,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,37 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,93 (дд, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 7,62 (с, 1H), 6,78 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,45-5,39 (м, 1H), 3,68 (с, 3H), 3,34-3,28 (м, 4H, предположительно; закрыт пиком растворителя), 3,23-3,15 (м, 4H), 3,12-3,06 (м, 2H), 2,02-1,91 (м, 2H), 1,83-1,71 (м, 4H), 1,70-1,61 (м, 2H), 1,35 (т, J=7,3 Гц, 3H).
Пример 3
4-[транс-3-(2-фторэтокси)циклобутил]-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамид (3)
Этап 1. Синтез 1-бром-4-[транс-3-(2-фторэтокси)циклобутил]бензола (C24).
К раствору транс-3-(4-бромфенил)циклобутанола (300 мг, 1,32 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°C добавляли гидрид натрия (60% в масле, 79,3 мг, 1,98 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 30 минут. Добавляли 2-фторэтил-4-метилбензолсульфонат (346 мг, 1,59 ммоль) и перемешивание продолжали при 15°C в течение 1 часа, после чего реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 18 часов. Добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл); органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (3×30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 20% этилацетата в простом петролейном эфире) приводила к получению продукта в виде бледно-желтого масла. Выход: 260 мг, 0,952 ммоль, 72%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,43 (ушир. д, J=8,3 Гц, 2H), 7,12 (ушир. д, J=8,5 Гц, 2H), 4,59 (ддд, J=47,4, 4,1, 4,1 Гц, 2H), 4,26-4,18 (м, 1H), 3,64 (ддд, J=29,5, 4,1, 4,1 Гц, 2H), 3,6-3,54 (м, 1H), 2,57-2,47 (м, 2H), 2,43-2,34 (м, 2H).
Этап 2. Синтез 1-[транс-3-(2-фторэтокси)циклобутил]-4-[(4-метоксибензил)сульфанил]бензола (C25).
К раствору C24 (260 мг, 0,952 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли (4-метоксифенил)метантиол (161 мг, 1,04 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (369 мг, 2,85 ммоль). Смесь дегазировали азотом в течение 2 минут, а затем добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (21,8 мг, 23,8 мкмоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (27,5 мг, 47,5 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 18 часов, после чего ее концентрировали при пониженном давлении; остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 20% этилацетата в простом петролейном эфире) с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 265 мг, 0,765 ммоль, 80%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,27 (ушир. д, J=7,9 Гц, 2H, предположительно; частично затенен пиком растворителя), 7,21 (ушир. д, J=8,4 Гц, 2H), 7,14 (ушир. д, J=8,2 Гц, 2H), 6,83 (ушир. д, J=8,4 Гц, 2H), 4,59 (ддд, J=47,6, 4,5, 3,8 Гц, 2H), 4,26-4,19 (м, 1H), 4,06 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,64 (ддд, J=29,5, 4,3, 3,9 Гц, 2H), 3,6-3,54 (м, 1H), 2,55-2,45 (м, 2H), 2,44-2,34 (м, 2H).
Этап 3. Синтез 4-[транс-3-(2-фторэтокси)циклобутил]бензолсульфонилхлорида (C26).
N-хлорсукцинимид (231 мг, 1,73 ммоль) добавляли в раствор C25 (150 мг, 0,433 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) и воде (1 мл) при 10°C и реакционную смесь перемешивали при 10°C в течение 30 минут. Затем ее разбавляли этилацетатом (30 мл), последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (2×30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде бледно-желтого масла. Выход: 127 мг, предположительно количественный.
Этап 4. Синтез 4-[транс-3-(2-фторэтокси)циклобутил]-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида (3).
К раствору P3 (40,0 мг, 0,193 ммоль) в пиридине (3 мл) добавляли C26 (63,5 мг, 0,217 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре от 8 до 10°C в течение 18 часов. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток растворяли в дихлорметане (30 мл), последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: 10:1 дихлорметан/метанол) приводила к получению твердого вещества, которое растворяли в ацетонитриле (3 мл), обрабатывали водой (~40 мл) и лиофилизировали, получая продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 29,7 мг, 64,1 мкмоль, 33%. Масса/заряд при ЖХМС 464,0 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,69 (ушир. д, J=8,4 Гц, 2H), 7,53 (с, 1H), 7,29 (ушир. д, J=8,2 Гц, 2H), 4,58 (ддд, J=47,7, 4,1, 4,1 Гц, 2H), 4,24-4,17 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,70-3,62 (м, 1H), 3,63 (ддд, J=29,7, 4,1, 4,1 Гц, 2H), 3,09-3,00 (м, 2H), 2,93-2,84 (м, 2H), 2,70-2,57 (м, 4H), 2,58-2,49 (м, 2H), 2,45-2,34 (м, 2H), 2,44 (с, 3H).
Пример 4
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)бензолсульфонамид (4)
Этап 1. Синтез 4-[4-(бензилсульфанил)фенил]тетрагидро-2H-пирана (C27).
Реакцию 4-(4-бромфенил)тетрагидро-2H-пирана с фенилметантиолом проводили способом, описанным для синтеза C19 из C18 в примере 1. Продукт получали в виде твердого желтого вещества. Выход: 6,9 г, 24 ммоль, 86%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,33-7,22 (м, 7H), 7,13 (ушир. д, J=8,2 Гц, 2H), 4,14-4,05 (м, 2H), 4,11 (с, 2H), 3,57-3,48 (м, 2H), 2,77-2,67 (м, 1H), 1,85-1,70 (м, 4H).
Этап 2. Синтез 4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)бензолсульфонилхлорида (C28).
N-хлорсукцинимид (14,8 г, 111 ммоль) добавляли к взвеси C27 (10,0 г, 35,2 ммоль) в уксусной кислоте (60 мл) и воде (20 мл) при 0°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до 25°C и перемешивали в течение 2 часов, после чего ее разбавляли этилацетатом (200 мл), последовательно промывали водой (100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (2×100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 60% этилацетата в простом петролейном эфире) приводила к получению частично очищенного продукта в виде твердого вещества; это вещество промывали простым трет-бутилметиловым эфиром (30 мл) и простым петролейным эфиром (20 мл). Выделение посредством фильтрации приводило к получению продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 6,70 г, 25,7 ммоль, 73%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,00 (ушир. д, J=8,5 Гц, 2H), 7,48 (ушир. д, J=8,3 Гц, 2H), 4,16-4,08 (м, 2H), 3,60-3,51 (м, 2H), 2,96-2,86 (м, 1H), 1,92-1,76 (м, 4H).
Этап 3. Синтез N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)бензолсульфонамида (4).
Раствор P3 (1,50 г, 7,24 ммоль) в пиридине (20 мл) охлаждали в водяной бане и обрабатывали C28 (1,98 г, 7,59 ммоль) в пяти частях. Затем реакционную смесь оставляли перемешиваться при 26°C в течение 16 часов, после чего ее концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (200 мл), последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (150 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество растворяли в дихлорметане (10 мл) и медленно добавляли в течение 10 минут в простой петролейный эфир (40 мл), который перемешивали при температуре от 24 до 26°C. Затем смесь охлаждали до температуры от 5 до 10°C и перемешивали в течение 10 минут; полученный осадок собирали посредством фильтрации с получением продукта в виде твердого желтого вещества. Выход: 2,75 г, 6,37 ммоль, 88%. Масса/заряд при ЖХМС 432,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,61 (ушир. д, J=8,3 Гц, 2H), 7,41 (ушир. д, J=8,3 Гц, 2H), 7,32 (с, 1H), 3,98-3,90 (м, 2H), 3,47 (с, 3H), 3,47-3,38 (м, 2H), 2,90-2,80 (м, 3H), 2,76-2,69 (м, 2H), 2,47-2,39 (м, 4H), 2,25 (с, 3H), 1,72-1,61 (м, 4H).
Пример 5
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-метилбензолсульфонамид (5)
4-метилбензолсульфонилхлорид (404 мг, 2,12 ммоль) добавляли к раствору P3 (418 мг, 2,02 ммоль) в пиридине (10 мл). После перемешивания реакционной смеси в течение 30 минут при комнатной температуре ее концентрировали при пониженном давлении. Остаток преобразовывали в азеотропную смесь с гептаном, а затем фракционировали между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл) и дихлорметаном (50 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (50 мл), и объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (элюент: 0,15% гидроксида аммония в смеси этилацетата и метанола 4:1) приводила к получению продукта в виде очень бледно-желтого твердого вещества. Выход: 500 мг, 1,38 ммоль, 68%. Масса/заряд при ЖХМС 362,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,63 (ушир. д, J=8,3 Гц, 2H), 7,50 (с, 1H), 7,24-7,19 (м, 2H), 3,72 (с, 3H), 3,00-2,95 (м, 2H), 2,84-2,79 (м, 2H), 2,58-2,50 (м, 4H), 2,37 (с, 6H).
Пример 6
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)бензолсульфонамид (6)
Этап 1. Синтез 1-(4-бромфенил)-5-хлорпентан-1-ола (C29).
Борогидрид натрия (412 мг, 10,9 ммоль) добавляли к раствору 1-(4-бромфенил)-5-хлорпентан-1-она (2,00 г, 7,26 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) и воде (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После добавления метанола (10 мл) смесь концентрировали досуха при пониженном давлении; остаток растворяли в этилацетате (50 мл) и фильтровали через слой диатомовой земли. Концентрация фильтрата при пониженном давлении приводила к получению продукта в виде бесцветной камеди. Выход: 1,95 г, 7,02 ммоль, 97%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,48 (ушир. д, J=8,4 Гц, 2H), 7,23 (ушир. д, J=8,3 Гц, 2H), 4,70-4,63 (м, 1H), 3,53 (т, J=6,6 Гц, 2H), 1,88 (д, J=3,4 Гц, 1H), 1,85-1,65 (м, 4H), 1,64-1,51 (м, 1H, предположительно; частично закрыт пиком воды), 1,50-1,38 (м, 1H).
Этап 2. Синтез 2-(4-бромфенил)тетрагидро-2H-пирана (C30).
Трет-бутоксид калия (1,18 г, 10,5 ммоль) добавляли в раствор C29 (1,95 г, 7,02 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при 0°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды (приблизительно 15°C) и перемешивали в течение ночи, после чего ее фракционировали между водой (50 мл) и этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая продукт в виде желтой жидкости, которая затвердевала при отстаивании в течение ночи. Выход: 1,62 г, 6,72 ммоль, 96%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,46 (ушир. д, J=8,4 Гц, 2H), 7,23 (ушир. д, J=8,3 Гц, 2H), 4,29 (дд, J=11, 2 Гц, 1H), 4,17-4,11 (м, 1H), 3,65-3,57 (м, 1H), 2,00-1,90 (м, 1H), 1,85-1,77 (м, 1H), 1,74-1,48 (м, 4H).
Этап 3. Синтез 2-{4-[(4-метоксибензил)сульфанил]фенил}тетрагидро-2H-пирана (C31).
Реакцию C30 (1,62 г, 6,72 ммоль) с (4-метоксифенил)метантиолом проводили способом, описанным для синтеза C25 из C24 в примере 3. В этом случае хроматография на силикагеле проводили с использованием градиента от 0% до 30% дихлорметана в простом петролейном эфире. Продукт получали в виде белого твердого вещества. Выход: 2,0 г, 6,4 ммоль, 95%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,26 (ушир. квартет AB, JAB=8,5 Гц, ΔνAB=12 Гц, 4H), 7,20 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H), 6,81 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H), 4,32-4,26 (м, 1H), 4,17-4,10 (м, 1H), 4,06 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,65-3,57 (м, 1H), 1,98-1,91 (м, 1H), 1,84-1,77 (м, 1H), 1,73-1,62 (м, 2H), 1,62-1,53 (м, 2H, предположительно; частично закрыт пиком воды).
Этап 4. Синтез 4-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)бензолсульфонилхлорида (C32).
Преобразование C31 в C32 проводили способом, описанным для синтеза C21 из C20 в примере 1. Продукт получали в виде белого твердого вещества, которое при анализе 1H ЯМР содержало определенные примеси. Выход: 1,55 г, <5,94 ммоль, <93%.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3), только пики продукта: δ 8,01 (ушир. д, J=8,5 Гц, 2H), 7,60 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H), 4,44 (ушир. дд, J=11,2, 1,9 Гц, 1H), 4,21-4,15 (м, 1H), 3,68-3,59 (м, 1H), 2,02-1,96 (м, 1H), 1,93-1,86 (м, 1H), 1,76-1,60 (м, 3H), 1,57-1,45 (м, 1H).
Этап 5. Синтез N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)бензолсульфонамида (6).
Реакцию C32 с P3 проводили способом, описанным для синтеза 1 из C21 и P3 в примере 1. Хроматографическую очистка в этом случае проводили с использованием препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: 10:1 дихлорметан/метанол), получая продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 54,1 мг, 0,125 ммоль, 66%. Масса/заряд при ЖХМС 431,9 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,69 (ушир. д, J=8,5 Гц, 2H), 7,60 (с, 1H), 7,44 (ушир. д, J=8,3 Гц, 2H), 4,40 (ушир. дд, J=11,2, 1,9 Гц, 1H), 4,12-4,06 (м, 1H), 3,66-3,58 (м, 1H), 3,64 (с, 3H), 3,31-3,20 (м, 4H), 3,20-3,12 (м, 2H), 3,09-3,01 (м, 2H), 2,86 (с, 3H), 1,97-1,89 (м, 1H), 1,88-1,80 (м, 1H), 1,79-1,55 (м, 3H), 1,50-1,39 (м, 1H).
Пример 7
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-[(2R)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензолсульфонамид (7)
Этап 1. Синтез (1R)-1-(4-бромфенил)-5-хлорпентан-1-ола (C33).
Этот эксперимент проводили в трех параллельных партиях. (3aS)-1-метил-3,3-дифенилтетрагидро-3H-пирроло[1,2-c][1,3,2]оксазаборол-[(с)-2-метил-CBS-оксазаборолидин; 1 M раствор в толуоле, 16 мл, 16 ммоль] добавляли в раствор борана (1 M раствор в тетрагидрофуране; 188 мл, 188 ммоль) и тетрагидрофурана (500 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 45 минут после чего ее охлаждали до -5°C и капельно добавляли раствор 1-(4-бромфенил)-5-хлорпентан-1-она (43,0 г, 156 ммоль) в тетрагидрофуране (600 мл) в течение 4 часов, удерживая температуру реакции ниже -4°C. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при температуре от -5 до 0°C в течение 10 минут после чего реакцию гасили посредством добавления метанола (300 мл) при температуре от 0 до 5°C. Полученную смесь перемешивали при температуре от -5 до 5°C в течение 30 минут, после чего добавляли водную соляную кислоту (1 M, 450 мл) при 0°C. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при 25°C в течение 18 часов; затем ее разбавляли водой (700 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×1 л). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Три партии комбинировали и подвергали хроматографии на силикагеле (градиент: от 5% до 17% этилацетата в простом петролейном эфире) с получением продукта в виде бесцветного масла. Указанную абсолютную стереохимию подтверждали посредством рентгеноструктурного анализа, проводимого для 7 (cм. ниже). Выход: 130 г, 468 ммоль, 100%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,48 (ушир. д, J=8,4 Гц, 2H), 7,23 (ушир. д, J=8,4 Гц, 2H), 4,66 (дд, J=7,3, 5,7 Гц, 1H), 3,53 (т, J=6,6 Гц, 2H), 1,86-1,36 (м, 6H).
Этап 2. Синтез (2R)-2-(4-бромфенил)тетрагидро-2H-пирана (C34).
Этот эксперимент проводили в двух параллельных партиях. Трет-бутоксид калия (1 M раствор в тетрагидрофуране; 330 мл, 330 ммоль) медленно добавляли в раствор C33 (65,0 г, 234 ммоль) в тетрагидрофуране (700 мл) при 0°C; после завершения добавления, водяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°C и гасили посредством добавления водной соляной кислоты (1 M, 700 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×1 л) и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Партии комбинировали и очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 5% до 9% этилацетата в простом петролейном эфире) с получением продукта в виде бесцветного масла. Выход: 109 г, 452 ммоль, 97%. Масса/заряд при ЖХМС 241,1, 243,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,46 (ушир. д, J=8,5 Гц, 2H), 7,23 (ушир. д, J=8,3 Гц, 2H), 4,29 (ушир. дд, J=11, 2 Гц, 1H), 4,17-4,11 (м, 1H), 3,65-3,57 (м, 1H), 2,00-1,90 (м, 1H), 1,85-1,78 (м, 1H), 1,73-1,48 (м, 4H, предположительно; частично закрыт пиком воды).
Этап 3. Синтез (2R)-2-[4-(бензилсульфанил)фенил]тетрагидро-2H-пирана (C35).
Этот эксперимент проводили в двух параллельных партиях. К перемешиваемому раствору C34 (53,0 г, 220 ммоль) в 1,4-диоксане (700 мл) добавляли фенилметантиол (35,5 г, 286 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (85,2 г, 660 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (5,09 г, 8,80 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (4,03 г, 4,40 ммоль). Сосуд, содержащий реакционную смесь подвергали откачке и заправляли азотом; этот цикл повторяли дважды, а затем реакционную смесь перемешивали при 115°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры две неочищенных смеси комбинировали и концентрировали при пониженном давлении. После хроматографии на силикагеле (градиент: от 2% до 5% этилацетата в простом петролейном эфире) проводили последующие две перекристаллизации из смеси дихлорметана и простого петролейного эфира (1:12, 3,9 л) с получением продукта в виде твердого желтого вещества. Выход: 100 г, 352 ммоль, 80%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,32-7,21 (м, 9H), 4,29 (ушир. дд, J=11, 2 Гц, 1H), 4,17-4,11 (м, 1H), 4,10 (с, 2H), 3,65-3,57 (м, 1H), 1,99-1,90 (м, 1H), 1,85-1,77 (м, 1H), 1,73-1,51 (м, 4H, предположительно; частично закрыт пиком воды).
Этап 4. Синтез 4-[(2R)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензолсульфонилхлорида (C36).
Этот эксперимент проводили в двух параллельных партиях. N-хлорсукцинимид (84,5 г, 633 ммоль) медленно добавляли к перемешиваемой суспензии C35 (45,0 г, 158 ммоль) в уксусной кислоте (500 мл) и воде (140 мл) при 0°C. Затем реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, перемешивали при 22°C в течение 1 часа, и выливали в прост трет-бутилметиловый эфир (1,5 л); полученную смесь промывали водой (3×1,5 л) и pH доводили до 7 посредством добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Два партии комбинировали и очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 3% до 5% этилацетата в простом петролейном эфире) с последующей кристаллизацией из простого трет-бутилметилового эфира и простого петролейного эфира (1:10, 1,1 л) при -65°C в атмосфере азота, получая продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 63,0 г, 242 ммоль, 77%. Масса/заряд при ЖХМС после растворения в дихлорметане и обработки пиридином и бензиламином 332,1 [M+H]+ для N-бензил-4-[(2R)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензолсульфонамида. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,01 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H), 7,60 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2H), 4,44 (ушир. дд, J=11,3, 2,0 Гц, 1H), 4,22-4,14 (м, 1H), 3,68-3,59 (м, 1H), 2,04-1,93 (м, 1H), 1,90 (ушир. д, J=13 Гц, 1H), 1,78-1,6 (м, 3H), 1,57-1,45 (м, 1H).
Этап 5. Синтез N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-[(2R)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензолсульфонамида (7).
Раствор C36 (2,38 г, 9,13 ммоль) и P3 (1,80 г, 8,68 ммоль) в пиридине (20 мл) перемешивали при 28°C в течение 4 часов. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток фракционировали между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (40 мл) и этилацетатом (40 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×30 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 10% метанола в дихлорметане) приводила к получению продукта в виде белого твердого вещества, который демонстрировал положительное (+) вращение. Выход: 2,66 г, 6,16 ммоль, 71%. Масса/заряд при ЖХМС 432,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,72 (ушир. д, J=8,5 Гц, 2H), 7,51 (с, 1H), 7,41 (ушир. д, J=8,2 Гц, 2H), 4,34 (ушир. дд, J=11, 2 Гц, 1H), 4,17-4,10 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,63-3,55 (м, 1H), 3,00-2,94 (м, 2H), 2,84-2,78 (м, 2H), 2,58-2,49 (м, 4H), 2,37 (с, 3H), 1,98-1,91 (м, 1H), 1,85-1,78 (м, 1H), 1,74-1,56 (м, 3H, предположительно; частично закрыт пиком воды), 1,53-1,41 (м, 1H).
Образец 7 кристаллизовали из этилацетата и метанола; рентгеноструктурный анализ одного кристалла (cм. ниже) подтвердил абсолютную стереохимическую структуру, представленную для 7.
Определение рентгеновской структуры одного кристалла для 7
Сбор данных проводили на дифрактометре Bruker APEX при комнатной температуре. Сбор данных включал сканирования по омега и фи.
Структуру разрешали прямыми способами с использованием программного пакета SHELX в группе симметрии P21. Затем структуру уточняли методом наименьших квадратов в полноматричном приближении. Все не являющиеся атомами водорода атомы были выявлены и уточнены с использованием параметров анизотропного смещения.
Атом водорода, расположенный на азоте, выявлен на основе карты различий Фурье и легко уточнен. Оставшиеся атомы водорода помещали в расчетные положения и им позволяли перемещаться по их атомам-носителям. Конечное уточнение включало параметры изотропного смещения для всех атомов водорода.
Анализ абсолютной структуры с использованием вероятностных методов (Hooft, 2008) проводили с использованием PLATON (Spek, 2010). Результаты указывают, что абсолютная структура была определена корректно. Этим способом рассчитали, что вероятность того, что структура является корректной, составляет 100,0. Параметр Хуфта зарегистрирован как 0,12 с esd 0,06. Уточнение параметра Флэка обеспечивает сходные значения 0,08 (0,06).
Конечный индекс R составлял 5,5%. Конечная разница Фурье выявила отсутствие недостающей или смещенной электронной плотности.
Подходящий кристалл, сбор данных и уточненная информация приведены в таблице 1. Атомные координаты, длины связей, углы связей и параметры смещений приведены в таблицах 2-5.
Программное обеспечение и ссылки
SHELXTL, версия 5.1, Bruker AXS, 1997.
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13.
MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler, and J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.
OLEX2, O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. Howard, and H. Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.
R. W. W. Hooft, L. H. Straver, and A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103.
H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881.
Таблица 1. Данные кристалла и уточнение структуры для 7.
Таблица 2. Атомные координаты (×104) и эквивалентные параметры изотропного смещения (Å2 × 103) для 7. U(eq) определен как одна-треть следа ортогонализованного тензора Uij.
Таблица 3. Длины [Å] и углы [°] связей для 7.
Преобразование симметрии, используемые для получения эквивалентных атомов.
Таблица 4. Параметры анизотропного смещения (Å2 × 103) для 7. Экспонента коэффициента анизотропного замещения принимает форму: -2π2[h2 a*2U11 +...+2 h k a* b* U12].
Таблица 5. Координаты водорода (×104) и параметры изотропного смещения (Å2 × 103) для 7.
Альтернативный синтез примера 7
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-[(2R)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензолсульфонамид (7)
Соединение C36 (3,98 г, 15,3 ммоль) добавляли к суспензии P4 (93%, 4,01 г, 15,2 ммоль) и пиридина (1,4 мл, 17 ммоль) в дихлорметане (40 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и смесь перемешивали в течение 5 минут при комнатной температуре. Органический слой промывали последовательно водой (20 мл), водной соляной кислотой (1 M, 20 мл, 20 ммоль), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (130 мл) посредством центрифугирования колбы на роторном испарителе с использованием нагревательной бани при температуре от 80 до 85°C. Баню охлаждали до 40°C и раствор концентрировали до общего объема приблизительно 65 мл, где в течение этого времени он становился мутным. Твердому веществу позволяли гранулироваться в течение ночи после чего колбу охлаждали в водяной бане в течение 30 минут. Осадок собирали посредством фильтрации с использованием маточного раствора для промывки осадка на фильтре; затем его промывали охлажденным гептаном (20 мл), получая продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 5,18 г, 12,0 ммоль, 79%. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,7-9,45 (v br s, 1H), 7,63 (ушир. д, J=8,4 Гц, 2H), 7,46 (ушир. д, J=8,3 Гц, 2H), 7,32 (с, 1H), 4,38 (ушир. д, J=11 Гц, 1H), 4,06-3,99 (м, 1H), 3,57-3,47 (м, 1H), 3,47 (с, 3H), 2,90-2,85 (м, 2H), 2,76-2,70 (м, 2H), 2,49-2,42 (м, 4H), 2,27 (с, 3H), 1,89-1,77 (м, 2H), 1,70-1,58 (м, 1H), 1,58-1,50 (м, 2H), 1,40-1,27 (м, 1H).
Пример 8
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-[(2S)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензолсульфонамид (8)
Этап 1. Синтез (1S)-1-(4-бромфенил)-5-хлорпентан-1-ола (C37).
Смесь (3aR)-1-метил-3,3-дифенилтетрагидро-3H-пирроло[1,2-c][1,3,2]оксазаборола [(R)-2-метил-CBS-оксазаборолидин; 1 M раствор в толуоле, 3,63 мл, 3,63 ммоль], борана (1 M раствор в тетрагидрофуране; 38,1 мл, 38,1 ммоль) и тетрагидрофурана (100 мл) охлаждали до 0°C. Капельно добавляли раствор 1-(4-бромфенил)-5-хлорпентан-1-она (10,0 г, 36,3 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл), поддерживая при этом внутреннюю температуру реакционной смеси ниже 5°C. Через 30 минут охлаждающую баню удаляли, а затем реакционную смесь оставляли перемешиваться при 26°C в течение 3 часов, после чего реакционную смесь охлаждали до 0°C и обрабатывали метанолом (50 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, после чего добавляли водную соляную кислоту (1 M, 80 мл) и перемешивание продолжали при 26°C в течение 1 часа. После отстаивания в течение 18 часов смесь фракционировали между этилацетатом (150 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (200 мл) и фильтровали; концентрация фильтрата при пониженном давлении приводила к получению продукта в виде бледно-желтого масла. Выход: 10 г, 36 ммоль, 99%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3), характеристические пики: δ 7,49 (ушир. д, J=8,4 Гц, 2H), 7,23 (ушир. д, J=8,3 Гц, 2H), 4,67 (дд, J=7,0, 5,9 Гц, 1H), 3,53 (т, J=6,6 Гц, 2H).
Этап 2. Синтез (2S)-2-(4-бромфенил)тетрагидро-2H-пирана (C38).
Трет-бутоксид калия (1 M раствор в тетрагидрофуране; 54 мл, 54 ммоль) медленно добавляли в раствор C37 (10 г, 36 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) при 0°C; после завершения добавления водяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°C, обрабатывали водной соляной кислотой (1 M, 80 мл), поддерживая внутреннюю температура реакционной смеси ниже 10°C, и экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (80 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 20% этилацетата в простом петролейном эфире) приводила к получению продукта в виде желтого масла. Выход: 7,5 г, 31 ммоль, 86%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,46 (ушир. д, J=8,4 Гц, 2H), 7,23 (ушир. д, J=8,3 Гц, 2H), 4,29 (ушир. д, J=11 Гц, 1H), 4,17-4,10 (м, 1H), 3,65-3,57 (м, 1H), 1,99-1,91 (м, 1H), 1,82 (ушир. д, J=13 Гц, 1H), 1,73-1,48 (м, 4H, предположительно; частично закрыт пиком воды).
Этап 3. Синтез (2S)-2-[4-(бензилсульфанил)фенил]тетрагидро-2H-пирана (C39).
Смесь C38 (7,5 г, 31 ммоль), фенилметантиола (5,02 г, 40,4 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (12,1 г, 93,6 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (570 мг, 0,622 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (720 мг, 0.1.24 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) подвергали откачке и заправляли азотом; этот цикл повторяли дважды и затем реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 16 часов. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 10% этилацетата в простом петролейном эфире), а затем подвергали хроматографии в суперкритической жидкости [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 мкм; подвижная фаза: 35% (этанол, содержащий 0,1% гидроксид аммония) в диоксиде углерода]; продукт получали в виде почти белого твердого вещества. Выход: 7,5 г, 26 ммоль, 84%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,32-7,19 (м, 9H), 4,31-4,25 (м, 1H), 4,16-4,10 (м, 1H), 4,09 (с, 2H), 3,64-3,56 (м, 1H), 1,97-1,89 (м, 1H), 1,83-1,76 (м, 1H), 1,72-1,49 (м, 4H, предположительно; частично закрыт пиком воды).
Этап 4. Синтез 4-[(2S)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензолсульфонилхлорида (C40).
N-хлорсукцинимид (14,1 г, 106 ммоль) добавляли в суспензию C39 (7,5 г, 26 ммоль) в уксусной кислоте (70 мл) и воде (20 мл) при 0°C. Водяную баню удаляли и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 часов при 25°C, после чего ее разбавляли этилацетатом (80 мл), последовательно промывали водой (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (2×50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Дважды проводили хроматографию на силикагеле (градиент: от 0% до 10% этилацетата в простом петролейном эфире) с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 5,52 г, 21,2 ммоль, 82%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03-7,99 (м, 2H), 7,62-7,58 (м, 2H), 4,44 (ушир. дд, J=11,2, 2,1 Гц, 1H), 4,21-4,15 (м, 1H), 3,68-3,59 (м, 1H), 2,03-1,95 (м, 1H), 1,93-1,86 (м, 1H), 1,76-1,60 (м, 3H), 1,57-1,45 (м, 1H).
Этап 5. Синтез N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-[(2S)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензолсульфонамида (8).
Раствор P3 (800 мг, 3,86 ммоль) и C40 (1,00 г, 3,84 ммоль) в пиридине (20 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 часов. Добавляли другую партию C40 (200 мг, 0,77 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в дихлорметане (50 мл), последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 7% метанола в дихлорметане) приводила к получению продукта в виде белого твердого вещества. Это вещество демонстрировало отрицательное (-) оптическое вращение. Выход: 1,12 г, 2,60 ммоль, 68%. Масса/заряд при ЖХМС 432,0 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,72 (ушир. д, J=8,4 Гц, 2H), 7,51 (с, 1H), 7,41 (ушир. д, J=8,3 Гц, 2H), 4,35 (ушир. д, J=11 Гц, 1H), 4,17-4,10 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,63-3,55 (м, 1H), 3,01-2,94 (м, 2H), 2,84-2,78 (м, 2H), 2,58-2,50 (м, 4H), 2,37 (с, 3H), 1,98-1,91 (м, 1H), 1,86-1,78 (м, 1H), 1,76-1,55 (м, 3H, предположительно; частично закрыт пиком воды), 1,53-1,41 (м, 1H).
Пример 9
N-(2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-[(2R)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензолсульфонамид (9)
Этап 1. Синтез N-[2-метокси-7-(трифторацетил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил]-4-[(2R)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензолсульфонамида (C41).
К раствору P2 (200 мг, 0,691 ммоль) в пиридине (3 мл) одной порцией добавляли C36 (198 мг, 0,759 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток подвергали хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 30% этилацетата в простом петролейном эфире, с последующим 30% этилацетата в дихлорметане) с получением продукта в виде красного твердого вещества. Это вещество на основе спектра 1H ЯМР оценивали как смесь ротамеров. Выход: 274 мг, 0,534 ммоль, 77%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,78-7,71 (м, 2H), [7,55 (с) и 7,54 (с), всего 1H], 7,46-7,40 (м, 2H), [6,82 (ушир. с) и 6,81 (ушир. с), всего 1H], 4,35 (ушир. д, J=11 Гц, 1H), 4,17-4,10 (м, 1H), 3,78-3,73 (м, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,72-3,66 (м, 2H), 3,64-3,55 (м, 1H), 3,07-3,00 (м, 2H), 2,91-2,83 (м, 2H), 1,99-1,92 (м, 1H), 1,86-1,79 (м, 1H), 1,72-1,6 (м, 3H, предположительно; частично закрыт пиком воды), 1,53-1,42 (м, 1H).
Этап 2. Синтез N-(2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-[(2R)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензолсульфонамида (9).
Карбонат калия (258 мг, 1,87 ммоль) добавляли в раствор C41 (274 мг, 0,534 ммоль) в метаноле (25 мл) и полученную суспензию перемешивали при 24°C в течение 3 часов. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: Agela Durashell C18, 5 мкм; подвижная фаза A: аммиак в воде, pH 10; подвижная фаза B: ацетонитрил; градиент: от 9% до 29% B) с получением продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 202 мг, 0,484 ммоль, 91%. Масса/заряд при ЖХМС 418,0 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,71 (ушир. д, J=8,4 Гц, 2H), 7,40 (ушир. д, J=8,3 Гц, 2H), 7,31 (с, 1H), 4,38 (ушир. дд, J=11,2, 2,2 Гц, 1H), 4,11-4,05 (м, 1H), 3,66 (с, 3H), 3,65-3,58 (м, 1H), 2,95-2,90 (м, 2H), 2,87-2,81 (м, 4H), 2,76-2,71 (м, 2H), 1,97-1,89 (м, 1H), 1,86-1,79 (м, 1H), 1,75-1,55 (м, 3H), 1,53-1,42 (м, 1H).
Пример 10
4-(транс-1-фтор-3-метоксициклобутил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамид (10)
Этап 1. Синтез цис-1-(4-бромфенил)-3-метоксициклобутанола (C42).
Н-бутиллитий (2,5 M раствор в гексане; 4,80 мл, 12,0 ммоль) в течение периода 10 минут капельно добавляли в раствор 1,4-дибромбензола (2,52 г, 10,7 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при -70°C, поддерживая внутреннюю температуру ниже -65°C. После завершения добавления суспензию перемешивали при -70°C в течение 20 минут, после чего капельно добавляли 3-метоксициклобутанoн (890 мг, 8,89 ммоль) в течение периода 2 минут. Реакционную смесь оставляли нагреваться до 25°C в течение 3 часов; затем ее обрабатывали водным раствором лимонной кислоты (2 M; ≈30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 30% этилацетата в простом петролейном эфире) с получением продукта в виде желтого масла. 2-мерный ЯМР (NOE) подтверждал указанную относительную стереохимию. Выход: 1,39 г, 5,41 ммоль, 61%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,53-7,48 (м, 2H), 7,38-7,34 (м, 2H), 3,75-3,67 (м, 1H), 3,30 (с, 3H), 2,93-2,85 (м, 2H), 2,42-2,34 (м, 3H).
Этап 2. Синтез цис-3-метокси-1-{4-[(4-метоксибензил)сульфанил]фенил}циклобутанола (C43).
Этот эксперимент проводили в двух идентичных партиях. (4-метоксифенил)метантиол (500 мг, 3,24 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (750 мг, 5,80 ммоль) добавляли в раствор C42 (550 мг, 2,14 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и смесь дегазировали азотом в течение 2 минут. Добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (50 мг, 55 мкмоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (60 мг, 0,10 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 20 часов. Затем ее концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в дихлорметане (100 мл), последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (градиент: от 20% до 50% этилацетата в простом петролейном эфире) и комбинирование двух партий приводили к получению продукта в виде твердого желтого вещества. Выход: 1,26 г, 3,81 ммоль, 89%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,39-7,35 (м, 2H), 7,33-7,29 (м, 2H), 7,26-7,21 (м, 2H), 6,86-6,81 (м, 2H), 4,09 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,72-3,64 (м, 1H), 3,29 (с, 3H), 2,94-2,86 (м, 2H), 2,41-2,33 (м, 2H), 2,33-2,27 (ушир. с, 1H).
Этап 3. Синтез 1-(транс-1-фтор-3-метоксициклобутил)-4-[(4-метоксибензил)сульфанил]бензола (C44).
К раствору C43 (1 г, 3,03 ммоль) в дихлорметане (40 мл) при -50°C добавляли трифторид (диэтиламино)серы (732 мг, 4,54 ммоль), а затем реакционную смесь оставляли нагреваться до -30°C в течение периода 30 минут. Реакцию гасили посредством добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (30 мл) при -30°C; затем органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде твердого желтого вещества. Исследования 2-мерного ЯМР (NOE) подтверждали указанную относительную стереохимию. Выход: 1,00 г, 3,01 ммоль, 99%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,31 (с, 4H), 7,26-7,21 (м, 2H), 6,86-6,81 (м, 2H), 4,33-4,25 (м, 1H), 4,10 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,31 (с, 3H), 2,98-2,84 (м, 2H), 2,51-2,36 (м, 2H).
Этап 4. Синтез 4-(транс-1-фтор-3-метоксициклобутил)бензолсульфонилхлорида (C45).
Преобразование C44 в C45 проводили способом, описанным для синтеза C21 из C20 в примере 1. Продукт получали в виде твердого желтого вещества, которое при анализе 1H ЯМР содержало определенные примеси. Исследования 2-мерного ЯМР (NOE) подтверждали указанную относительную стереохимию. Выход: 620 мг, <2,22 ммоль, <74%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3), только пики продукта: δ 8,09-8,04 (м, 2H), 7,75-7,69 (м, 2H), 4,37-4,28 (м, 1H), 3,34 (с, 3H), 3,06-2,92 (м, 2H), 2,58-2,43 (м, 2H).
Этап 5. Синтез 4-(транс-1-фтор-3-метоксициклобутил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида (10).
Реакцию C45 с P3 проводили способом, описанным для синтеза 2 из C23 и P5 в примере 2. Продукт получали в виде твердого желтого вещества. Выход: 26,7 мг, 59,4 мкмоль, 49%. Масса/заряд при ЖХМС 450,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,75 (ушир. д, J=8,0 Гц, 2H), 7,57 (с, 1H), 7,55 (ушир. д, J=8 Гц, 2H), 4,32-4,23 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,30 (с, 3H), 3,13-3,06 (м, 2H), 3,05-2,95 (м, 6H), 2,95-2,83 (м, 2H), 2,68 (с, 3H), 2,53-2,37 (м, 2H).
Пример 11
6-(1-фторциклопентил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид (11)
Этап 1. Синтез 5-бром-2-(1-фторциклопентил)пиридина (C46).
Трифторид (диэтиламино)серы (899 мг, 5,58 ммоль) капельно добавляли в смесь 1-(5-бромпиридин-2-ил)циклопентанола [который можно синтезировать общим способом, описанным в B. Guo et al., J. Med. Chem. 2013, 56, 2642-2650] (900 мг, 3,72 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут после чего ее гасили водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении; хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 10% этилацетата в простом петролейном эфире) приводила к получению продукта в виде желтого масла. Выход: 650 мг, 2,66 ммоль, 72%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,62-8,59 (м, 1H), 7,82 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,50 (ддд, J=8,4, 1,5, 0,7 Гц, 1H), 2,35-2,04 (м, 4H), 2,04-1,86 (м, 4H).
Этап 2. Синтез 2-(1-фторциклопентил)-5-[(4-метоксибензил)сульфанил]пиридина (C47).
Преобразование C46 в C47 проводили способом, описанным для синтеза C22 в примере 2. Продукт получали в виде белого твердого вещества. Выход: 640 мг, 2,02 ммоль, 76%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,47-8,44 (м, 1H), 7,58 (дд, половина профиля ABX, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 7,47 (ддд, половина профиля ABXY, J=8,3, 1,4, 0,8 Гц, 1H), 7,19 (ушир. д, J=8,8 Гц, 2H), 6,83 (ушир. д, J=8,8 Гц, 2H), 4,06 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 2,35-2,04 (м, 4H), 2,03-1,85 (м, 4H).
Этап 3. Синтез 6-(1-фторциклопентил)пиридин-3-сульфонилхлорида (C48).
Преобразование C47 в C48 проводили способом, описанным для синтеза C28 из C27 в примере 4. В этом случае неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле дважды (градиент: от 0% до 10% этилацетата в простом петролейном эфире), получая продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 300 мг, 1,14 ммоль, 56%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,18-9,15 (м, 1H), 8,31 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,90-7,85 (м, 1H), 2,42-2,10 (м, 4H), 2,09-1,92 (м, 4H).
Этап 4. Синтез 6-(1-фторциклопентил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида (11).
Смесь P3 (20 мг, 96 мкмоль) и C48 (25,4 мг, 96,3 мкмоль) в пиридине (2 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 часов после чего ее концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (30 мл), последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Препаративная тонкослойная хроматография на силикагеле (элюент: 10:1 дихлорметан/метанол) приводила к получению продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 21,2 мг, 48,8 мкмоль, 51%. Масса/заряд при ЖХМС 435,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,77-8,74 (м, 1H), 8,08 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 7,72-7,68 (м, 1H), 7,62 (с, 1H), 3,57 (с, 3H), 3,18-3,09 (м, 6H), 3,07-3,00 (м, 2H), 2,76 (с, 3H), 2,34-2,02 (м, 4H), 2,02-1,87 (м, 4H).
Пример 12
N-[2-(дифторметокси)-7-пропил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил]-4-(пропан-2-ил)бензолсульфонамид (12)
Этап 1. Синтез 2-метокси-3-нитро-7-пропил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепина (C49).
Смесь C9 (830 мг, 3,72 ммоль), карбоната калия (1,54 г, 11,1 ммоль) и 1-бромпропана (1,35 мл, 14,9 ммоль) в ацетонитриле (37 мл) нагревали до 50°C в течение 1,75 часов после чего добавляли дополнительный 1-бромпропан (1,35 мл, 14,9 ммоль). Через дополнительные 3 часа при 50°C реакционную смесь охлаждали и фракционировали между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде масла, которое затвердевало при отстаивании при комнатной температуре. Выход: 930 мг, 3,50 ммоль, 94%. Масса/заряд при ЖХМС 266,3 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04 (с, 1H), 4,09 (с, 3H), 3,19-3,12 (м, 2H), 2,95-2,88 (м, 2H), 2,77-2,65 (м, 4H), 2,54-2,46 (м, 2H), 1,61-1,50 (м, 2H), 0,93 (т, J=7,3 Гц, 3H).
Этап 2. Синтез 2-метокси-7-пропил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-амина (C50).
Порошок цинка (2,29 г, 35,0 ммоль) добавляли в смесь C49 (930 мг, 3,50 ммоль) и уксусной кислоты (35 мл). Реакционную смесь нагревали до 30°C в течение 2,5 часов после чего ее охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой диатомовой земли. Слой фильтра промывали дихлорметаном, и комбинированные фильтраты концентрировали при пониженном давлении; у остатка осторожно повышали основность посредством добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и твердого бикарбоната натрия, а затем экстрагировали дихлорметаном (2×110 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая продукт в виде вязкой оранжевой камеди. Выход: 830 мг, 3,5 ммоль, 100%. Масса/заряд при ЖХМС 236,3 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 6,80 (с, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,18-3,07 (м, 6H), 2,96-2,89 (м, 4H), 1,79-1,67 (м, 2H), 0,99 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Этап 3. Синтез 4-этокси-N-(2-метокси-7-пропил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида (C51).
4-этоксибензолсульфонилхлорид (778 мг, 3,53 ммоль) добавляли в раствор C50 (830 мг, 3,5 ммоль) в пиридине (15 мл) при комнатной температуре. Через 5 минут реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем три раза преобразовывали в азеотропную смесь с гептаном; остаток подвергали двум хроматографическим очисткам на силикагеле (элюент #1: 15% метанола в этилацетате; Элюент #2: 8% метанола в этилацетате). Выделяли продукт в виде светло-желтого твердого вещества. Выход: 441 мг, 1,05 ммоль, 30%. Масса/заряд при ЖХМС 420,4 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,66 (ушир. д, J=8,8 Гц, 2H), 7,49 (с, 1H), 6,86 (ушир. д, J=9,0 Гц, 2H), 4,04 (к, J=7,0 Гц, 2H), 3,73 (с, 3H), 2,99-2,92 (м, 2H), 2,83-2,76 (м, 2H), 2,64-2,56 (м, 4H), 2,47-2,40 (м, 2H), 1,58-1,46 (м, 2H), 1,41 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,90 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Этап 4. Синтез 3-амино-7-пропил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-2-ола (C52).
Смесь C51 (165 мг, 0,393 ммоль) и водного раствора бромистого водорода (48%, 4 мл) нагревали до 100°C в течение 15 минут после чего ее охлаждали до комнатной температуры. У реакционной смеси медленно повышали основность посредством добавления твердого бикарбоната натрия, а затем экстрагировали смесью хлороформа и метанола (2×40 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая продукт (165 мг) в виде камеди. При анализе 1H ЯМР это вещество содержало значительное количество примеси, несущей 4-этоксибензолсульфонильную группу; его использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. При ЖХМС получали основной пик с массой/зарядом 222,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD), только пики продукта: δ 6,69 (с, 1H), 3,29-3,15 (м, 4H), 3,10-2,96 (м, 4H), 2,93-2,86 (м, 2H), 1,82-1,69 (м, 2H), 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Этап 5. Синтез N-(2-гидрокси-7-пропил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(пропан-2-ил)бензолсульфонамида (C53).
4-(пропан-2-ил)бензолсульфонилхлорид (130 мкл, 0,72 ммоль) добавляли в раствор C52 (после предыдущего этапа; 165 мг, ≤0,39 ммоль) в пиридине (1,4 мл) при комнатной температуре. Через 15 минут реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и преобразовывали в азеотропную смесь с гептаном. Остаток фракционировали между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и дихлорметаном (25 мл), и водный слой экстрагировали дихлорметаном (25 мл); объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (элюент: 80:20:0,2 этилацетат/метанол/0,2% гидроксид аммония) приводила к получению продукта (100 мг) в виде твердого вещества, у которого выявляли загрязнения при анализах ЖХМС и 1H ЯМР. Это вещество использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. При ЖХМС получали основной пик с массой/зарядом 404,2 [M+H]+.
Этап 6. Синтез N-[2-(дифторметокси)-7-пропил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил]-4-(пропан-2-ил)бензолсульфонамида (12).
Гидрид натрия (60% суспензия в минеральном масле, 13,4 мг, 0,335 ммоль; ее дважды промывали гептаном, а затем перед применением сушили в высоком вакууме) добавляли во взвесь C53 (после предыдущего этапа; 75 мг, ≤0,19 ммоль) в ацетонитриле (1,9 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 15 минут после чего добавляли дифтор(фторсульфонил)уксусную кислоту (19,2 мкл, 0,186 ммоль). Через 10 минут реакцию гасили посредством добавления нескольких капель воды; затем смесь фракционировали между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и дихлорметаном. Органический слой комбинировали с органическим слоем после подобной реакции, проводимой с использованием C53 (после предыдущего этапа; 25 мг, ≤62 мкмоль), и очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюент: 20% метанола в этилацетате), получая продукт в виде твердого вещества. Выход: 27 мг, 60 мкмоль, 15% в течение 3 этапов. Масса/заряд при ЖХМС 454,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, бензол-d6) δ 7,73 (с, 1H), 7,65 (ушир. д, J=8,4 Гц, 2H), 7,02 (т, JHF=72,9 Гц, 1H), 6,76 (ушир. д, J=8,4 Гц, 2H), 2,78-2,71 (м, 2H), 2,47-2,33 (м, 3H), 2,31-2,18 (м, 4H), 2,17-2,10 (м, 2H), 1,37-1,26 (м, 2H), 0,85 (д, J=6,8 Гц, 6H), 0,80 (т, J=7,3 Гц, 3H).
Пример 13
N-(7-этил-2-метокси-5-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-метилбензолсульфонамид (13)
Этап 1. Синтез 2-(3-бром-6-метоксипиридин-2-ил)этанола (C54).
К раствору 2-(6-метоксипиридин-2-ил)этанола (2,10 г, 13,7 ммоль) в этаноле (20 мл) при 0°C добавляли бром (3,29 г, 20,6 ммоль); реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1,5 часов, а затем оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. После повышения основности 1 M водным раствором гидроксида натрия смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением этанола, и водный остаток экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде желтой жидкости. Выход: 2,8 г, 12 ммоль, 88%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,69 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,56 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,06 (т, J=5,5 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,08 (т, J=5,5 Гц, 2H).
Этап 2. Синтез 2-(3-бром-6-метоксипиридин-2-ил)этилметансульфоната (C55).
Метансульфонилхлорид (3,33 г, 29,1 ммоль) добавляли в раствор C54 (2,8 г, 12 ммоль) и триэтиламина (3,66 г, 36,2 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при 0°C. Через 1 час добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде желтого масла. Выход: 3,70 г, 11,9 ммоль, 99%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,66 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,55 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,72 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,31 (т, J=6,7 Гц, 2H), 2,99 (с, 3H).
Этап 3. Синтез N-[2-(3-бром-6-метоксипиридин-2-ил)этил]проп-2-ен-1-амина (C56).
К раствору C55 (3,70 г, 11,9 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) добавляли проп-2-ен-1-амин (9,74 г, 171 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток растворяли в этилацетате, последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество (3,3 г) непосредственно использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. Масса/заряд при ЖХМС 270,9 (наблюдали профиль изотопа брома) [M+H]+.
Этап 4. Синтез N-[2-(3-бром-6-метоксипиридин-2-ил)этил]-2,2,2-трифтор-N-(проп-2-ен-1-ил)ацетамида (C57).
Трифторуксусный ангидрид (3,07 г, 14,6 ммоль) добавляли в раствор триэтиламина (3,69 г, 36,5 ммоль) и C56 (после предыдущего этапа; 3,3 г, ≤11,9 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при температуре от 5°C до 10°C. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 10 минут, после чего ее фракционировали между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и дихлорметана. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении; хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 5% этилацетата в простом петролейном эфире) приводила к получению продукта в виде бледно-желтого масла. На основе исследования спектра 1H ЯМР полагают, что это вещество представляет собой смесь ротамеров. Выход: 2,4 г, 6,5 ммоль, 55% после 2 этапов. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [7,65 (д, J=8,8 Гц) и 7,64 (д, J=8,8 Гц), всего 1H], [6,54 (д, J=8,5 Гц) и 6,52 (д, J=8,5 Гц), всего 1H], 5,88-5,67 (м, 1H), 5,30-5,17 (м, 2H), [4,12 (д, J=5,8 Гц) и 3,92 (д, J=5,8 Гц), всего 2H], 3,89 (с, 3H), 3,86-3,78 (м, 2H), 3,16 (дд, J=7,5, 7,3 Гц, 2H).
Этап 5. Синтез 2,2,2-трифтор-1-(2-метокси-5-метилиден-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[2,3-d]азепин-7-ил)этанона (C58).
Смесь C57 (2,4 г, 6,5 ммоль), дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (II) (2,29 г, 3,26 ммоль) и ацетата натрия (1,61 г, 19,6 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (20 мл) дегазировали азотом в течение нескольких минут. Затем полученную смесь перемешивали при 140°C в течение 24 часов после чего ее концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 10% этилацетата в простом петролейном эфире) с получением продукта в виде желтого масла. На основе исследования спектра 1H ЯМР предположено, что это вещество представляют собой смесь ротамеров. Выход: 900 мг, 3,14 ммоль, 48%. Масса/заряд при ЖХМС 286,8 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [7,52 (д, J=8,5 Гц) и 7,52 (д, J=8,4 Гц), всего 1H], 6,62 (д, J=8,4 Гц, 1H), [5,44-5,41 (m), 5,37 (ушир. с), 5,33 (ушир. с), и 5,29 (ушир. с), всего 2H], [4,45 (ушир. с) и 4,42 (ушир. с), всего 2H], 3,95-3,88 (м, 5H), 3,24-3,17 (м, 2H).
Этап 6. Синтез 2,2,2-трифтор-1-(2-метокси-5-метил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[2,3-d]азепин-7-ил)этанона (C59).
Влажный палладий на углероде (10%, 35 мг) добавляли в раствор C58 (350 мг, 1,22 ммоль) в метаноле (20 мл); смесь подвергали нескольким циклам откачки с последующей продувкой водородом. Затем реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (103,4 кПа) при комнатной температуре в течение 1 часа после чего ее фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая продукт в виде бесцветного масла. На основе исследования спектра 1H ЯМР предположено, что это вещество представляют собой смесь ротамеров. Выход: 330 мг, 1,14 ммоль, 93%. Масса/заряд при ЖХМС 288,9 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [7,39 (д, J=8,3 Гц) и 7,38 (д, J=8,4 Гц), всего 1H], [6,60 (д, J=8,5 Гц) и 6,58 (д, J=8,3 Гц), всего 1H], 4,14-3,79 (м, 2H), [3,92 (с) и 3,91 (с), всего 3H], 3,66-3,38 (м, 2H), 3,33-3,21 (м, 1H), 3,18-3,05 (м, 2H), [1,33 (д, J=7,3 Гц) и 1,30 (д, J=7,3 Гц), всего 3H].
Этап 7. Синтез 1-(3-бром-2-метокси-5-метил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[2,3-d]азепин-7-ил)-2,2,2-трифторэтанона (C60).
К раствору C59 (330 мг, 1,14 ммоль) в смеси метанола (20 мл) и буферного раствора двузамещенного фосфата натрия (100 мл) добавляли бром (274 мг, 1,71 ммоль); реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего ее концентрировали при пониженном давлении с удалением метанола. Водный остаток экстрагировали этилацетатом (2×30 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде твердого желтого вещества. На основе исследования спектра 1H ЯМР предположено, что это вещество представляют собой смесь ротамеров. Выход: 370 мг, 1,01 ммоль, 89%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,60 (с, 1H), 4,19-3,79 (м, 2H), [3,99 (с) и 3,98 (с), всего 3H], 3,67-3,35 (м, 2H), 3,29-3,18 (м, 1H), 3,17-3,03 (м, 2H), [1,34 (д, J=7,0 Гц) и 1,30 (д, J=7,3 Гц), всего 3H].
Этап 8. Синтез N-(2-метокси-5-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-метилбензолсульфонамида (C61).
Смесь C60 (50 мг, 0,14 ммоль), 4-метилбензолсульфонамида (32,6 мг, 0,190 ммоль) и карбоната цезия (222 мг, 0,681 ммоль) в 2-метилбутан-2-оле (5 мл) дегазировали азотом в течение нескольких минут. Добавляли ацетат палладия (II) (1,63 мг, 7,26 мкмоль) и 5-(ди-трет-бутилфосфанил)-1',3',5'-трифенил-1'H-1,4'-бипиразол (BippyPhos; 8,28 мг, 16,3 мкмоль) и реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение ночи. Затем ее фильтровали и концентрировали при пониженном давлении; препаративная тонкослойная хроматография на силикагеле (элюент: 10:1 дихлорметан/метанол) приводила к получению продукта в виде твердого желтого вещества. Выход: 32 мг, 89 мкмоль, 64%. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD), характеристические пики: δ 7,66-7,6 (м, 3H), 7,29 (ушир. д, J=8 Гц, 2H), 3,69 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 1,42 (д, J=7,3 Гц, 3H).
Этап 9. Синтез N-(7-этил-2-метокси-5-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-метилбензолсульфонамида (13).
Цианоборогидрид натрия (55,6 мг, 0,885 ммоль) добавляли в раствор C61 (32 мг, 89 мкмоль) и ацетальдегида (60% раствор в этаноле; 65 мг, 0,89 ммоль) в этаноле (3 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток фракционировали между водой и этилацетатом; органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили посредством препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: 10:1 дихлорметан/метанол) с последующей ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: Phenomenex Gemini C18, 8 мкм; подвижная фаза A: водный аммиак, pH 10; подвижная фаза B: ацетонитрил; градиент: от 26% до 46% B). Продукт выделяли в виде серого твердого вещества. Выход: 9,9 мг, 25 мкмоль, 28%. Масса/заряд при ЖХМС 390,0 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,59 (ушир. д, J=8,3 Гц, 2H), 7,53 (с, 1H), 7,28 (ушир. д, J=8,0 Гц, 2H), 3,64 (с, 3H), 3,17-2,83 (м, 5H), 2,68-2,57 (м, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,37-2,19 (м, 2H), 1,32 (д, J=7,3 Гц, 3H), 1,13 (т, J=7,1 Гц, 3H).
Пример 14
4-этокси-N-[7-этил-2-(пропан-2-илокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил]бензолсульфонамид (14)
Этап 1. Синтез 2,2,2-трифтор-1-(2-гидрокси-3-нитро-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[2,3-d]азепин-7-ил)этанона (C62).
Бромистый водород в уксусной кислоте (33 масса процент; 12 мл) и воду (3 мл) добавляли к C8 (1,20 г, 3,76 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь нейтрализовали добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и твердого бикарбоната натрия, а затем экстрагировали этилацетатом (2×200 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении; хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 5% метанола в этилацетате) приводила к получению продукта в виде твердого желтого вещества. На основе исследования спектра 1H ЯМР предположено, что это вещество представляют собой смесь ротамеров. Выход: 485 мг, 1,59 ммоль, 42%. Масса/заряд при ЖХМС 306,0 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 13,75-12,70 (v br s, 1H), [8,36 (с) и 8,34 (с), всего 1H], 3,96-3,72 (м, 4H), 3,25-3,15 (м, 2H), 3,00-2,90 (м, 2H).
Этап 2. Синтез 2,2,2-трифтор-1-[3-нитро-2-(пропан-2-илокси)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[2,3-d]азепин-7-ил]этанона (C63).
Смесь C62 (100 мг, 0,328 ммоль), карбоната серебра (109 мг, 0,395 ммоль) и 2-йодопропана (279 мг, 1,64 ммоль) в ацетоне (2,6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи после чего ее разбавляли этилацетатом (80 мл) и фильтровали через слой диатомовой земли. Фильтрат промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (15 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая продукт в виде камеди. На основе исследования спектра 1H ЯМР предположено, что это вещество представляют собой смесь ротамеров. Выход: 110 мг, 0,317 ммоль, 97%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [8,04 (с) и 8,02 (с), всего 1H], 5,56-5,42 (м, 1H), 3,86-3,70 (м, 4H), 3,23-3,12 (м, 2H), 3,01-2,91 (м, 2H), [1,38 (d J=6,2 Гц) и 1,37 (д, J=6,2 Гц), всего 6H].
Этап 3. Синтез 3-нитро-2-(пропан-2-илокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепина (C64).
Смесь C63 (110 мг, 0,317 ммоль) и карбоната калия (101 мг, 0,731 ммоль) в метаноле (3 мл) и воде (0,6 мл) нагревали до 60°C в течение 15 минут. Затем реакционную смесь фракционировали между насыщенным водным раствором хлорида аммония (10 мл) и дихлорметаном; водный слой экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая продукт в виде коричневой камеди. Выход: 61 мг, 0,24 ммоль, 76%. Масса/заряд при ЖХМС 252,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,05 (с, 1H), 5,51 (септет, J=6,2 Гц, 1H), 3,18-3,11 (м, 2H), 3,04-2,91 (м, 6H), 1,36 (д, J=6,2 Гц, 6H).
Этап 4. Синтез 7-этил-3-нитро-2-(пропан-2-илокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепина (C65).
К раствору C64 (61 мг, 0,24 ммоль) в ацетонитриле (2,4 мл) добавляли карбонат калия (101 мг, 0,731 ммоль) с последующим йодоэтаном (97,9 мкл, 1,22 ммоль), а затем реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее фракционировали между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и этилацетатом (50 мл), и водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении; хроматография на силикагеле (элюент: 25% метанола в этилацетате) приводила к получению продукта в виде бесцветной камеди. Выход: 50 мг, 0,18 ммоль, 75%. Масса/заряд при ЖХМС 280,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,98 (с, 1H), 5,51 (септет, J=6 Гц, 1H), 3,20-3,11 (м, 2H), 2,97-2,89 (м, 2H), 2,76-2,68 (м, 4H), 2,65 (к, J=7,1 Гц, 2H), 1,39 (д, J=6,2 Гц, 6H), 1,14 (т, J=7,1 Гц, 3H).
Этап 5. Синтез 7-этил-2-(пропан-2-илокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-амина (C66).
В баллон для гидрирования при высоком давлении помещали палладий на углероде (10%, 50 мг); катализатор увлажняли посредством капельного добавления метанола и к катализатору медленно добавляли раствор C65 (50 мг, 0,18 ммоль) в метаноле (10 мл). Затем реакционный сосуд герметизировали, откачивали, заполняли азотом, снова откачивали и заправляли водородом. Реакцию гидрирования проводили при комнатной температуре при давлении водорода 344,7 кПа в течение 2 часов. После фильтрования реакционной смеси через слой диатомовой земли слой промывали метанолом и комбинированные фильтраты концентрировали при пониженном давлении, получая продукт в виде камеди. Выход: 36 мг, 0,14 ммоль, 78%. Масса/заряд при ЖХМС 250,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 6,78 (с, 1H), 5,27 (септет, J=6 Гц, 1H), 2,99-2,90 (м, 2H), 2,81-2,73 (м, 2H), 2,72-2,63 (м, 4H), 2,62 (к, J=7,1 Гц, 2H), 1,31 (д, J=6,1 Гц, 6H), 1,14 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Этап 6. Синтез 4-этокси-N-[7-этил-2-(пропан-2-илокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил]бензолсульфонамида (14).
Раствор C66 (11 мг, 44 мкмоль) в пиридине (0,5 мл) обрабатывали 4-этоксибензолсульфонилхлоридом (10,2 мг, 46,2 мкмоль). После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь фракционировали между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3 мл) и этилацетатом (15 мл); органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили посредством ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: Waters XBridge C18, 5 мкм; подвижная фаза A: 0,03% гидроксид аммония в воде; подвижная фаза B: 0,03% гидроксид аммония в ацетонитриле; градиент: от 5% до 100% B). Выход: 10,9 мг, 25,1 мкмоль, 57%. Масса/заряд при ЖХМС 434,3 [M+H]+. 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 9,25-9,13 (ушир. с, 1H), 7,62 (ушир. д, J=8,9 Гц, 2H), 7,34 (с, 1H), 7,01 (ушир. д, J=8,9 Гц, 2H), 5,00 (септет, J=6,1 Гц, 1H), 4,08 (к, J=7,0 Гц, 2H), 2,90-2,81 (ушир. с, 2H), 2,77-2,69 (ушир. с, 2H), 2,6-2,4 (м, 6H, предположительно; закрыт пиком растворителя), 1,32 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,04 (д, J=6,1 Гц, 6H), 1,04-0,98 (ушир. м, 3H).
Пример 137
4-этокси-N-(7-этил-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамид, трифторацетат (137)
Этап 1. Синтез 1-(2-бром-3-нитро-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[2,3-d]азепин-7-ил)-2,2,2-трифторэтанона (C67).
Смесь C62 (527 мг, 1,73 ммоль), пентоксида фосфора (613 мг, 4,32 ммоль) и бромида тетрабутиламмония (741 мг, 2,30 ммоль) в толуоле (30 мл) нагревали до 110°C. Через 30 минут реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры; желтый супернатант декантировали (в реакционной колбе оставался темно-коричневое вещество) и концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюент: 25% этилацетата в гептане) с получением продукта в виде бесцветной камеди. При анализе 1H ЯМР выявлено, что оно составлено из смеси ротамеров. Выход: 300 мг, 0,815 ммоль, 47%. Масса/заряд при ЖХМС 368,0 (наблюдали профиль изотопа брома) [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [7,99 (с) и 7,96 (с), всего 1H], 3,89-3,82 (м, 2H), 3,82-3,76 (м, 2H), 3,36-3,28 (м, 2H), 3,11-3,01 (м, 2H).
Этап 2. Синтез 2-бром-3-нитро-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепина (C68).
Смесь карбоната калия (260 мг, 1,88 ммоль) и C67 (300 мг, 0,815 ммоль) в метаноле (9 мл) и воде (1,8 мл) нагревали до 60°C в течение 15 минут, после чего реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (15 мл) и полученную смесь дважды экстрагировали этилацетатом; объединенные органические слои (100 мл) сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая продукт в виде коричневой камеди (230 мг). Это вещество непосредственно использовали на следующем этапе. Масса/заряд при ЖХМС 272,0 (наблюдали профиль изотопа брома) [M+H]+.
Этап 3. Синтез 2-бром-7-этил-3-нитро-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепина (C69).
Раствор C68 (после предыдущего этапа; 230 мг, ≤0,815 ммоль) в ацетонитриле (8,4 мл) обрабатывали карбонатом калия (350 мг, 2,53 ммоль) с последующим йодоэтаном (204 мкл, 2,55 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи, после чего ее разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×75 мл). Объединенные органические слои сушили, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и подвергали хроматографии на силикагеле (элюент: 25% метанола в этилацетате), получая продукт в виде вязкого оранжевого масла. Выход: 128 мг, 0,426 ммоль, 52% после 2 этапов. Масса/заряд при ЖХМС 300,0 (наблюдали профиль изотопа брома) [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,88 (с, 1H), 3,27-3,20 (м, 2H), 3,00-2,93 (м, 2H), 2,73-2,66 (м, 4H), 2,59 (к, J=7,2 Гц, 2H), 1,09 (т, J=7,0 Гц, 3H).
Этап 4. Синтез 7-этил-2-метил-3-нитро-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепина (C70).
Смесь C69 (128 мг, 0,426 ммоль), карбоната калия (177 мг, 1,28 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), (30,3 мг, 26,2 мкмоль) и триметилбороксина (64 мг, 0,51 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и воде (2 мл) дегазировали посредством барботированния через нее азота в течение 5 минут. Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 часов, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом и водой; полученную взвесь фильтровали через слой диатомовой земли. Слой фильтра промывали дополнительными водой и этилацетатом, и органический слой комбинированных фильтратов сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством хроматографии на силикагеле (элюент: 25% метанола в этилацетате) приводила к получению продукта в виде желтой камеди. Выход: 40 мг, 0,17 ммоль, 40%. Масса/заряд при ЖХМС 236,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,00 (с, 1H), 3,25-3,19 (м, 2H), 3,00-2,94 (м, 2H), 2,79 (с, 3H), 2,73-2,66 (м, 4H), 2,60 (к, J=7,1 Гц, 2H), 1,10 (т, J=7,1 Гц, 3H).
Этап 5. Синтез 7-этил-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-амина (C71).
Палладий на углероде (10%, 40 мг) увлажняли посредством капельного добавления метанола, и к катализатору медленно добавляли раствор C70 (40 мг, 0,17 ммоль) в метаноле (10 мл). Затем реакционный сосуд откачивали и наполняли азотом. Гидрирование проводили при комнатной температуре в течение 2 часов при 344,7 кПа, после чего реакционную смесь фильтровали через слой диатомовой земли. Слой фильтра промывали метанолом, и комбинированные фильтраты концентрировали при пониженном давлении, получая продукт в виде камеди. Выход: 35 мг, 0,17 ммоль, 100%. Масса/заряд при ЖХМС 206,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 6,89 (с, 1H), 3,11-3,04 (м, 2H), 2,94-2,86 (м, 6H), 2,82 (к, J=7,2 Гц, 2H), 2,31 (с, 3H), 1,21 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Этап 6. Синтез 4-этокси-N-(7-этил-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида, трифторацетата (137).
4-этоксибензолсульфонилхлорид (12,6 мг, 57,1 мкмоль) добавляли в раствор C71 (11 мг, 54 мкмоль) в пиридине (0,5 мл). После перемешивания реакционной смеси в течение 1 часа при комнатной температуре ее фракционировали между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3 мл) и этилацетатом (15 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении; очистка посредством ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: Waters Sunfire C18, 5 мкм; подвижная фаза A: 0,05% трифторуксусная кислота в воде (об./об.); подвижная фаза B: 0,05% трифторуксусная кислота в ацетонитриле (об./об.); градиент: от 5% до 40% B) приводила к получению продукта. Выход: 15,8 мг, 40,6 мкмоль, 75%. Масса/заряд при ЖХМС 390,2 [M+H]+. 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6), характеристические пики: δ 9,62 (ушир. с, 1H), 9,6-9,5 (v br s, 1H), 7,58 (ушир. д, J=8,8 Гц, 2H), 7,29 (с, 1H), 7,05 (ушир. д, J=8,9 Гц, 2H), 4,10 (к, J=7,0 Гц, 2H), 3,67-3,56 (м, 2H), 2,07 (с, 3H), 1,34 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Таблица 6. Способ получения, структура и физико-химические свойства для примеров 15-25.
1. Необходимый 1-(5-бромпиридин-2-ил)циклопентанол можно синтезировать общим способом, описанным в B. Guo et al., J. Med. Chem. 2013, 56, 2642-2650.
2. Исходное вещество 5-бром-2-(циклобутилокси)пиридин синтезировали в опосредованной гидридом натрия реакции 5-бром-2-фторпиридина с циклобутанолом.
3. Цис-3-(4-бромфенил)циклобутанол депротонировали гидридом натрия и алкилировали йодоэтаном с получением необходимого 1-бром-4-(цис-3-этоксициклобутил)бензола.
4. 2,5-дибромпиридин подвергали реакции с н-бутиллитием с последующим 3-метоксициклобутанoном с получением необходимого цис-1-(5-бромпиридин-2-ил)-3-метоксициклобутанола.
5. В этом случае реакцию дегидратации проводили посредством обработки гидридом натрия и метансульфонилхлоридом, а не кислотой.
6. Продукт фторирования 2-(1-фтор-3-метилциклобутил)-5-[(4-метоксибензил)сульфанил]пиридин получали в виде смеси изомеров; хроматография в суперкритической жидкости [колонка: Chiral Technologies Chiralcel OJ, 10 мкм; подвижная фаза: диоксид углерода/(0,1% гидроксид аммония в этаноле) 4:1] приводила к получению двух изомеров. Элюирующий вторым изомер на основании исследований NOE обозначили как 2-(цис-1-фтор-3-метилциклобутил)-5-[(4-метоксибензил)сульфанил]пиридин, и это вещество использовали для синтеза примера 25.
Таблица 7. Способ получения, структура и данные масс-спектрометрии для примеров 26-136 и 138-140
1. Необходимый 7-замещенный 2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-амин синтезировали из C9 способом, описанным в получении P5.
2. Группа простого метилового эфира необходимого бромароматического промежуточного соединения вводили посредством реакции коммерчески доступного спирта с гидридом натрия и йодометаном.
3. 3-(4-бромфенил)оксетан получали посредством катализируемой никелем реакции связывания Сузуки-Мияура (4-бромфенил)бороновой кислоты с 3-йодооксетаном.
4. Реакция 2-гидроксибензальдегида с бромидом (пропан-2-ил)магния приводила к получению 2-(1-гидрокси-2-метилпропил)фенола; затем обработка Amberlyst 15 при повышенной температуре приводила к получению 2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофурана. Последующая реакция с хлорсульфоновой кислотой приводила к получению необходимого 2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-сульфонилхлорида.
5. Реакция Митсунобу 4-бромфенола и (3S)-тетрагидрофуран-3-ола приводила к получению необходимого (3R)-3-(4-бромфенокси)тетрагидрофурана.
6. В этом случае спирт, получаемый при добавлении литированного ароматического реагента к кетону дезоксигенировали посредством обработки триэтилсиланом и трифторуксусной кислотой.
7. В этом случае получали оба изомера 4-(1-фтор-4-метоксициклогексил)бензолсульфонилхлорида; их разделяли посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 10% этилацетата в простом петролейном эфире). Элюирующий первым изомер (ИЗОМЕР-1) использовали в примерах 93 и 94, а элюирующий вторым изомер (ИЗОМЕР-2) использовали в примере 39.
8. Обработка 4-бромбензальдегида бут-3-ен-1-олом и серной кислотой при повышенной температуре с последующим окислением полученного спирта хлорхроматом пиридиния приводила к получению 2-(4-бромфенил)тетрагидро-4H-пиран-4-она. Реакция с трифторидом (диэтиламино)серы приводила к получению необходимого 2-(4-бромфенил)-4,4-дифтортетрагидро-2H-пирана.
9. Рацемический пример 40 разделяли на составляющие его энантиомеры посредством хроматографии в суперкритической жидкости [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 мкм; подвижная фаза: 65:35 диоксид углерода/(0,1% гидроксид аммония в этаноле)]. Пример 41 представлял собой элюирующий первым изомер, а пример 42 представлял собой элюирующий вторым изомер.
10. Необходимое исходное вещество бромарилкетон получали посредством реакции Фриделя-Крафтса между соответствующими бромароматическим и хлорангидридным реагентами.
11. В этом случае для восстановления кетона использовали (3aR)-1-метил-3,3-дифенилтетрагидро-3H-пирроло[1,2-c][1,3,2]оксазаборол [(R)-2-метил-CBS-оксазаборолидин].
12. В этом случае алкилирование C9 проводили с реагентом 4-метилбензолсульфонатом, а не с производным брома или хлора.
13. 2,5-дибромпиридин подвергали литированию н-бутиллитием и обрабатывали циклопентанкарбальдегидом; полученный (5-бромпиридин-2-ил)(циклопентил)метанол окисляли до кетона йодом и карбонатом калия в трет-бутаноле. Последующая реакция с трифторидом (диэтиламино)серы приводила к получению необходимого 5-бром-2-[циклопентил(дифтор)метил]пиридина.
14. Необходимый 4-[1-(трифторметил)циклопропил]бензолсульфонилхлорид синтезировали посредством обработки [1-(трифторметил)циклопропил]бензола хлорсульфоновой кислотой.
15. Реакция 1-бром-4-йодобензола с (пропан-2-ил)хлоридом магния с последующим введением тетрагидро-4H-пиран-4-она приводила к получению 4-(4-бромфенил)тетрагидро-2H-пиран-4-ола; это вещество подвергали реакции со смесью хлорида титана (IV) и диметилцинка с получением необходимого 4-(4-бромфенил)-4-метилтетрагидро-2H-пирана.
16. Рацемический пример 70 разделяли на составляющие его энантиомеры посредством хроматографии в суперкритической жидкости [колонка: Chiral Technologies Chiralcel OJ, 5 мкм; подвижная фаза: диоксид углерода/(0,1% гидроксид аммония в этаноле) 7:3]. Пример 73 представлял собой элюирующий первым изомер, а пример 74 представлял собой элюирующий вторым изомер.
17. Катализируемое карбонатом цезия алкилирование 4-(бензилсульфанил)фенола тетрагидро-2H-пиран-4-ил-4-метилбензолсульфонатом приводило к получению 4-[4-(бензилсульфанил)фенокси]тетрагидро-2H-пирана, который подвергали реакции с N-хлорсукцинимидом в уксусной кислоте и воде с получением необходимого 4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)бензолсульфонилхлорида.
18. Рацемический пример 77 разделяли на составляющие его энантиомеры посредством хроматографии в суперкритической жидкости [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 мкм; подвижная фаза: 3:2 диоксид углерода/(0,1% гидроксид аммония в метаноле)]. Пример 83 представлял собой элюирующий первым изомер, а пример 84 представлял собой элюирующий вторым изомер.
19. Промежуточное соединение транс-4-{4-[(4-метоксибензил)сульфанил]фенил}-2-метилтетрагидро-2H-пиран разделяли на его энантиомеры посредством хроматографии в суперкритической жидкости [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AS, 10 мкм; подвижная фаза: 3:1 диоксид углерода/(0,1% гидроксид аммония в этаноле)]. Элюирующий вторым изомер (ENT-2) использовали в примере 85, а элюирующий первым изомер (ENT-1) в примере 88.
20. Рацемический продукт разделяли на составляющие его энантиомеры посредством хроматографии в суперкритической жидкости [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 мкм; подвижная фаза: диоксид углерода/(0,1% гидроксид аммония в метаноле 7:) 7:3]. Пример 86 представлял собой элюирующий первым изомер, а пример 87 представлял собой элюирующий вторым изомер.
21. 1-бром-4-(1-метоксициклопентил)бензол обрабатывали н-бутиллитием, диоксидом серы и сульфурилхлоридом с получением необходимого 4-(1-метоксициклопентил)бензолсульфонилхлорида.
22. Необходимый 1-(5-бромпиридин-2-ил)циклопентанол можно синтезировать общим способом, описанным в B. Guo et al., J. Med. Chem. 2013, 56, 2642-2650.
23. В этом случае спирт промежуточного соединения 1-(5-бромпиридин-2-ил)циклопентанол метилировали гидридом натрия и йодометаном, а не преобразовывали во фторид.
24. Реакция 2,5-дибромпиридина с трет-бутоксидом калия приводила к получению 5-бром-2-трет-бутоксипиридина.
25. 2-(4-бромфенил)-4-фтортетрагидро-2H-пиран можно получать посредством реакции 4-бромбензальдегида с бут-3-ен-1-олом и диэтилэфиратом трифторида бора с последующей обработкой трифторметансульфоновым ангидридом и фторидом цезия.
26. Изомеры 4-фтор-2-{4-[(4-метоксибензил)сульфанил]фенил}тетрагидро-2H-пирана разделяли посредством хроматографии в суперкритической жидкости [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 мкм; подвижная фаза A: диоксид углерода; подвижная фаза B: 0,1% гидроксид аммония в этаноле; градиент: от 50% до 80% B). Показано, что элюирующее первым вещество представляет собой рацемат, который использовали для синтеза примеров 108 и 109. Элюирующее вторым вещество представляло собой один энантиомер другого геометрического изомера, который использовали для получения примера 106. Элюирующее третьим вещество при анализе 1H ЯМР представляло собой энантиомер элюирующего вторым вещества.
27. Рацемический 4-(4-фтортетрагидро-2H-пиран-2-ил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамид, получаемый из элюирующего первым вещества, описанного в примечании 26, разделяли на составляющие его энантиомеры посредством хроматографии в суперкритической жидкости [колонка: Chiral Technologies Chiralcel OJ, 5 мкм; подвижная фаза: диоксид углерода/(0,05% диэтиламин в этаноле) 4:1]. Пример 108 представлял собой элюирующий первым изомер (ENT-1), а пример 109 представлял собой элюирующий вторым изомер (ENT-2).
28. Реакция циклобутанола с гидридом натрия и 5-бром-2-хлорпиримидином приводила к получению необходимого 5-бром-2-(циклобутилокси)пиримидина.
29. Реакция 5-бром-2-хлорпиримидина с трет-бутоксидом калия приводила к получению 5-бром-2-трет-бутоксипиримидина.
30. Цис-3-(4-бромфенил)циклобутанол депротонировали гидридом натрия и алкилировали йодоэтаном с получением необходимого 1-бром-4-(цис-3-этоксициклобутил)бензола.
31. Необходимый 5-бром-2-(циклопентилокси)-3-метилпиридин получали посредством реакции 5-бром-3-метилпиридин-2(1H)-она с бромциклопентаном и карбонатом серебра.
32. Реакция циклобутанола с гидридом натрия и 5-бром-2-фтор-3-метилпиридином приводила к получению необходимого 5-бром-2-(циклобутилокси)-3-метилпиридина.
33. Реакция 5-хлорпентаноилхлорида с N,O-диметилгидроксиламином приводила к получению 5-хлор-N-метокси-N-метилпентанамида. 2,5-дибромпиридин обрабатывали н-бутиллитием и добавляли к 5-хлор-N-метокси-N-метилпентанамиду с получением 1-(5-бромпиридин-2-ил)-5-хлорпентан-1-она.
34. В этом случае использовали циклопентанкарбальдегид; а не проводили фторирование, промежуточное соединение циклопентил{5-[(4-метоксибензил)сульфанил]пиридин-2-ил}метанол дезоксигенировали посредством обработки тетрабромидом углерода и трифенилфосфином с последующим цинком в уксусной кислоте. Затем продукт преобразовывали в необходимый 6-(циклопентилметил)пиридин-3-сульфонилхлорид.
35. Промежуточное соединение 1-(транс-3-этокси-1-фторциклобутил)-4-[(4-метоксибензил)сульфанил]бензол анализировали с использованием исследования NOE с подтверждением ориентации заместителей на циклобутане.
36. В этом случае использовали 3-оксоциклобутилацетат; ацетатную группу сохраняли до получения транс-3-фтор-3-{4-[(4-метоксибензил)сульфанил]фенил}циклобутилацетата, после чего ее удаляли посредством обработки гидроксидом лития. Полученный спирт алкилировали гидридом натрия и 2-фторэтил-4-метилбензолсульфонатом с получением 1-[транс-1-фтор-3-(2-фторэтокси)циклобутил]-4-[(4-метоксибензил)сульфанил]бензола.
37. Промежуточное соединение 2-(1-фтор-3-метилциклобутил)-5-[(4-метоксибензил)сульфанил]пиридин подвергали хроматографии в суперкритической жидкости (колонка: Chiral Technologies Chiralcel OJ, 10 мкм; подвижная фаза: 4:1 диоксид углерода/(0,1% гидроксид аммония в этаноле)]. Элюирующий первым изомер анализировали посредством исследований NOE и определили как 2-(транс-1-фтор-3-метилциклобутил)-5-[(4-метоксибензил)сульфанил]пиридин; это вещество использовали для синтеза примера 136.
38. Реакция C67 с метилдифтор(фторсульфонил)ацетатом и йодидом меди (I) в присутствии триамида N,N,N',N',N'',N''-гексаметилфосфорна приводила к получению 2,2,2-трифтор-1-[3-нитро-2-(трифторметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[2,3-d]азепин-7-ил]этанона; это вещество преобразовывали в необходимый 7-метил-2-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-амин с использованием химического пути, описанного в получении P3 и P4.
39. Реакция 7-метил-2-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-амина с 4-метилбензолсульфонилхлоридом и триэтиламином в дихлорметане приводила к получению преимущественно дисульфонилированного продукта 4-метил-N-[(4-метилфенил)сульфонил]-N-[7-метил-2-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил]бензолсульфонамида; это вещество обрабатывали гидроксидом натрия и метанолом при 50°C с получением примера 139.
40. Реакция C67 с трибутил(этенил)станнаном, тетракис(трифенилфосфин)палладием (0) и трифенилфосфином приводила к получению 1-(2-этенил-3-нитро-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[2,3-d]азепин-7-ил)-2,2,2-трифторэтанона. Это вещество преобразовывали в необходимый 2-этил-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-амин с использованием химического пути, описанного в получении P3 и P4.
Анализы связывания рецепторов D2 человека и рецепторов D3 человека:
Для определения значений Kd проводили исследования насыщающего связывания с использованием клеток яичника китайского хомяка, экспрессирующих рецепторы дофамина D2 человека (hD2R) с использованием [3H]-спиперона, или рецепторы дофамина D3 человека (hD3R) с использованием [3H]-7-OH-DPAT. Kd для hD2 представляет собой 1,61 нМ, а для hD3-1,37 нМ. Определили, что оптимальное количество гомогената клеток на 96-луночн планшет с 2 нМ [3H]-спиперона или 1,5 нМ [3H]-7-OH-DPAT составляет 4 мг/мл для hD2 и 7 мг/мл для hD3. Эти определенные концентрации лиганда и ткани использовали в исследованиях временной динамики для определения линейности и равновесных условий для связывания. Связывание приходило в равновесие с указанным количеством ткани за 20 минут при 37° C для обоих рецепторов. Буфер для анализа hD2R содержит 50 мМ Tris (pH 7,4 при 37°C), 100 мМ NaCl и 1 мМ MgCl2. Буфер для анализа hD3R состоит из 50 мМ Tris (pH 7,4 при 37°C), 120 мМ NaCl, 5 мМ MgCl2, 5 мМ KCl и 2 мМ CaCl2. Эксперименты по конкурентному связыванию инициировали добавлением в 96-луночные планшеты, содержащие 2,5 мкл тестируемых лекарственных средств (10 концентраций с использованием ½ логарифмических разведений) 200 мкл гомогената соответствующих клеток и 50 мкл радиоактивного лиганда, меченного 3H в конечном объеме 250 мкл. Неспецифическое связывание определяли по связыванию радиоактивного лиганда в присутствии насыщающей концентрации халдола (10 мкм). Через 20 минут инкубации при 37°C анализируемые образцы быстро фильтровали через покрытые Unifilter-96 GF/B PEI планшеты для фильтрования и промывали ледяным 50 мМ буфером Tris (pH 7,4 при 4°C). Уровни связанных с мембраной [3H]-спиперона или [3H]-7-OH-DPAT определяли посредством подсчета импульсов в жидкой фазе планшетов для титрования в 50 мкл Ecolume. Значение IC50 (концентрации, при которой происходит 50% ингибирование специфического связывания) рассчитывали посредством линейной регрессии данных концентрация-ответ в ActivityBase. Затем рассчитывали значения Ki по уравнению Ченга-Прусоффа:
Ki=__ IC50 __
1+ ([L]/Kd)
где [L]=концентрация свободного радиоактивного лиганда, а Kd=константа диссоциации радиоактивного лиганда для рецепторов D3 или рецепторов D2.
Таблица 8. Биологическая активность и название ИЮПАК для примеров 1-140.
a. Если не указано иначе, приводимые значения Ki представляют собой геометрическое среднее из 2-5 определений.
b. Значение Ki получено на основе одного определения.
c. Н.О - не определено.
Специалистам в данной области на основе указанного выше описания будут очевидны различные модификации изобретения, в дополнение к описываемым в настоящем документе. Такие модификации также предназначены для включения объем прилагаемой формулы изобретения. Каждая ссылка (включая все патенты, патентные заявки, журнальные статьи, книги и любые другие публикации), процитированная в настоящей заявке, таким образом, полностью включена в качестве ссылки.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| 4-ГИДРОКСИБЕНЗОПИРАН-2-ОН ИЛИ 4-ГИДРОКСИЦИКЛОАЛКИЛ/В/-БЕНЗОПИРАН-2-ОН И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-/3-/ЦИКЛОПРОПИЛ(5,6,7,8,9,10-ГЕКСАГИДРО-4-ГИДРОКСИ-2-ОКСО-2H-ЦИКЛООКТА/В /- ПИРАН-3-ИЛ)МЕТИЛ/ФЕНИЛ/БЕНЗОЛСУЛЬФОНА | 1994 |
|
RU2125999C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОЛСУЛЬФОНАМИДОВ В КАЧЕСТВЕ ОБРАТНЫХ АГОНИСТОВ СВЯЗАННОГО С РЕТИНОИДАМИ ROR ОРФАННОГО РЕЦЕПТОРА ГАММА (Т) | 2015 |
|
RU2724331C2 |
| НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАЗОЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕЧЕНИИ ТУБЕРКУЛЕЗА | 2018 |
|
RU2800930C2 |
| ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕИНКИНАЗЫ MKK4 ДЛЯ СТИМУЛЯЦИИ РЕГЕНЕРАЦИИ ПЕЧЕНИ ИЛИ УМЕНЬШЕНИЯ ИЛИ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ГИБЕЛИ ГЕПАТОЦИТОВ | 2019 |
|
RU2788000C2 |
| ПИРИМИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗЫ | 2013 |
|
RU2623221C2 |
| ПРОИЗВОДНОЕ ПИРИДОНА, ИМЕЮЩЕЕ ТЕТРАГИДРОПИРАНИЛМЕТИЛЬНУЮ ГРУППУ | 2015 |
|
RU2707953C2 |
| ПОЛУЧЕННЫЕ ЭКСТРУЗИЕЙ РАСПЛАВА ТВЕРДЫЕ ДИСПЕРСИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИНДУЦИРУЮЩЕЕ АПОПТОЗ СРЕДСТВО | 2011 |
|
RU2577859C2 |
| ИНДУЦИРУЮЩИЕ АПОПТОЗ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ И ИММУННЫХ И АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2010 |
|
RU2573832C2 |
| ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ БЕНЗОПИРАНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИХ АГЕНТОВ | 2005 |
|
RU2380370C2 |
| ТВЕРДЫЕ ДИСПЕРСИИ, СОДЕРЖАЩИЕ СРЕДСТВА, ВЫЗЫВАЮЩИЕ АПОПТОЗ | 2011 |
|
RU2598345C2 |
Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гетероциклическим соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, где R1 выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6-алкила; где C1-C6-алкил необязательно замещен одним заместителем, независимо выбранным из галогена, гидрокси или C1-C3-алкокси; R2 представляет собой C1-C3-алкил; a представляет собой 0 или 1; R3 выбран из группы, состоящей из гидрокси, C1-C6-алкила и C1-C6-алкокси, где каждый из C1-C6-алкила и C1-C6-алкокси необязательно замещен 2-3 атомами фтора; R4 представляет собой водород; A выбран из группы, состоящей из фенила и 6-членного гетероарила, 1 или 2 кольцевых атома в 6-членном гетероариле являются азотом и оставшиеся кольцевые атомы являются углеродом; и где фенил и 6-членный гетероарил необязательно замещены 1 R6; R5 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-алкокси-C1-C6-алкила, C3-C7-циклоалкила, C3-C7-циклоалкил-C1-C6-алкила, C3-C7-циклоалкокси, фенокси, 4-6-членного гетероциклоалкила и 5-6-членного гетероциклоалкокси, где 1 кольцевой атом в гетероциклоалкиле и гетероциклоалкокси является кислородом, и оставшиеся кольцевые атомы являются углеродом; где C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси и C1-C6-алкокси-C1-C6-алкил необязательно замещены одним-двумя заместителями, независимо выбранными из галогена или гидрокси; и где C3-C7-циклоалкил, C3-C7-циклоалкил-C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкокси, фенокси, 4-10-членный гетероциклоалкил и 4-10-членный гетероциклоалкокси необязательно замещены одним-двумя R7; R6 выбран из группы, состоящей из галогена, и C1-C6-алкила; или R5 и R6, когда они связаны с соседними атомами углерода и взятые вместе с соседними атомами углерода, с которыми они связаны, формируют конденсированное тетрагидропирановое или тетрагидрофурановое кольцо, которое необязательно замещено одним-двумя R8; R7 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C1-C3-алкила, необязательно замещенного тремя атомами фтора или C1-C3-алкокси, и C1-C3-алкокси, необязательно замещенного одним атомом фтора; и R8 в каждом случае представляет собой C1-C3-алкил. Также раскрываются конкретные соединения формулы (I), фармацевтическая композиция на основе соединения формулы (I) и применение соединения формулы (I) в качестве модулятора рецептора D3. Технический результат: получены новые производные пиридо[2,3-d]азепина, полезные для лечения заболевания, опосредуемого рецепторами D3. 10 н. и 19 з.п. ф-лы, 8 табл., 15 пр.
I
1. Соединение формулы I
I
где
R1 выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6-алкила; где C1-C6-алкил необязательно замещен одним заместителем, независимо выбранным из галогена, гидрокси или C1-C3-алкокси;
R2 представляет собой C1-C3-алкил;
a представляет собой 0 или 1;
R3 выбран из группы, состоящей из гидрокси, C1-C6-алкила и C1-C6-алкокси, где каждый из C1-C6-алкила и C1-C6-алкокси необязательно замещен 2-3 атомами фтора;
R4 представляет собой водород;
A выбран из группы, состоящей из фенила и 6-членного гетероарила, 1 или 2 кольцевых атома в 6-членном гетероариле являются азотом, и оставшиеся кольцевые атомы являются углеродом; и где фенил и 6-членный гетероарил необязательно замещены 1 R6;
R5 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-алкокси-C1-C6-алкила, C3-C7-циклоалкила, C3-C7-циклоалкил-C1-C6-алкила, C3-C7-циклоалкокси, фенокси, 4-6-членного гетероциклоалкила и 5-6-членного гетероциклоалкокси, где 1 кольцевой атом в гетероциклоалкиле и гетероциклоалкокси является кислородом, и оставшиеся кольцевые атомы являются углеродом; где C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси и C1-C6-алкокси-C1-C6-алкил необязательно замещены одним-двумя заместителями, независимо выбранными из галогена или гидрокси; и где C3-C7-циклоалкил, C3-C7-циклоалкил-C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкокси, фенокси, 4-10-членный гетероциклоалкил и 4-10-членный гетероциклоалкокси необязательно замещены одним-двумя R7;
R6 выбран из группы, состоящей из галогена и C1-C6-алкила;
или R5 и R6, когда они связаны с соседними атомами углерода и взятые вместе с соседними атомами углерода, с которыми они связаны, формируют конденсированное тетрагидропирановое или тетрагидрофурановое кольцо, которое необязательно замещено одним-двумя R8;
R7 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C1-C3-алкила, необязательно замещенного тремя атомами фтора или C1-C3-алкокси, и C1-C3-алкокси, необязательно замещенного одним атомом фтора; и
R8 в каждом случае представляет собой C1-C3-алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, где
R1 представляет собой водород или C1-C3-алкил, необязательно замещенный C1-C3-алкокси или фтором;
R2 представляет собой C1-C3-алкил;
a представляет собой 0 или 1;
R3 представляет собой C1-C3-алкокси, необязательно замещенный двумя атомами фтора; и
R4 представляет собой водород;
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п. 2, где
R1 представляет собой водород, метил, этил, пропил, 3-фторпропил или 2-метоксиэтил;
a представляет собой 0; и
R3 представляет собой метокси, дифторметокси или изопропокси;
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, где
A представляет собой фенил или 6-членный гетероарил, где фенил или 6-членный гетероарил необязательно замещены R6;
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п. 4, где
A представляет собой
;
R5 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, C3-C6-циклоалкокси, 4-6-членного гетероциклоалкила и 5-6-членного гетероциклоалкокси, где 1 кольцевой атом в гетероциклоалкиле и гетероциклоалкокси является кислородом, и оставшиеся кольцевые атомы являются углеродом; где C1-C4-алкил, C1-C4-алкокси и C1-C4-алкокси-C1-C4-алкил необязательно замещены одним-двумя заместителями, независимо выбранными из галогена или гидрокси; и где C3-C6-циклоалкил, C3-C6-циклоалкокси, 4-6-членный гетероциклоалкил и 5-6-членный гетероциклоалкокси необязательно замещены одним-двумя R7;
R6 представляет собой галоген или C1-C3-алкил;
или R5 и R6, когда они связаны с соседними атомами углерода и взятые вместе с соседними атомами углерода, с которыми они связаны, формируют конденсированное тетрагидропирановое или тетрагидрофурановое кольцо, которое необязательно замещено одним-двумя R8;
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п. 5, где
R5 выбран из группы, состоящей из хлора, метила, пропила, изопропила, дифторметокси, этокси, 1-(метокси)этила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, циклопентокси, тетрагидрофуранокси и тетрагидропиранокси, где каждый из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, циклопентокси, тетрагидрофуранокси и тетрагидропиранокси необязательно замещен одним-двумя R7;
R6 представляет собой фтор или метил;
или R5 и R6, когда они связаны с соседними атомами углерода и взятые вместе с соседними атомами углерода, с которыми они связаны, формируют конденсированный тетрагидрофуран или конденсированный тетрагидропиран, каждый из которых необязательно замещен одним-двумя R8;
R7 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из фтора, гидрокси, метила, трифторметила, метокси, этокси и 2-фторэтокси; и
R8 в каждом случае представляет собой метил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п. 6, где
A представляет собой
;
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п. 6, где
A представляет собой
;
или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п. 6, где
A представляет собой
;
или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п. 7, где
R5 выбран из группы, состоящей из метила, циклобутила, циклопентила, тетрагидропиран-4-ила и тетрагидропиран-2-ила, где каждый из циклобутила, циклопентила, тетрагидропиран-4-ила и тетрагидропиран-2-ила необязательно замещен одним-двумя R7; или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п. 4, где A представляет собой 6-членный гетероарил, необязательно замещенный R6; или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п. 11, где A представляет собой пиридинил или пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен R6; или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п. 12, где A представляет собой
;
R5 выбран из группы, состоящей из C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, C3-C6-циклоалкил-C1-C3-алкила, C3-C6-циклоалкокси, фенокси, 4-6-членного гетероциклоалкила и 5-6-членного гетероциклоалкокси, где 1 кольцевой атом в гетероциклоалкиле и гетероциклоалкокси является кислородом, и оставшиеся атомы являются углеродом; где C1-C4-алкил, C1-C4-алкокси и C1-C4-алкокси-C1-C4-алкил необязательно замещены одним-двумя заместителями, независимо выбранными из галогена или гидрокси; и где C3-C6-циклоалкил, C3-C6-циклоалкил-C1-C3-алкил, C3-C6-циклоалкокси, фенокси, 4-6-членный гетероциклоалкил и 5-6-членный гетероциклоалкокси необязательно замещены одним-двумя R7; и R6 представляет собой галоген или C1-C3-алкил; или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по п. 13, где
R5 выбран из группы, состоящей из трет-бутокси, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклобутокси, циклопентокси, фенокси, циклопентилметила и тетрагидропиранила, где циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклобутокси, циклопентокси, фенокси, циклопентилметил и тетрагидропиранил необязательно замещены одним-двумя R7;
R6 представляет собой фтор или метил; и
R7 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из фтора, гидрокси, метила, трифторметила, метокси, этокси и 2-фторэтокси;
или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение по п. 14, где
A представляет собой
;
или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Соединение по п. 14, где
A представляет собой
;
или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из
6-циклогексил-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида;
6-(циклопентилокси)-N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида;
4-[транс-3-(2-фторэтокси)циклобутил]-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-метилбензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-[(2R)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-[(2S)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-[(2R)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензолсульфонамида;
4-(транс-1-фтор-3-метоксициклобутил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
6-(1-фторциклопентил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида;
N-[2-(дифторметокси)-7-пропил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил]-4-(пропан-2-ил)бензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-5-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-метилбензолсульфонамида;
4-этокси-N-[7-этил-2-(пропан-2-илокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил]бензолсульфонамида;
6-(циклопентилокси)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида;
6-циклопентил-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида;
6-(циклобутилокси)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида;
2-(циклопентилокси)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиримидин-5-сульфонамида;
6-(1-фторциклогексил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-[транс-3-(2-фторэтокси)циклобутил]бензолсульфонамида;
4-(цис-3-этоксициклобутил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
4-(транс-3-этоксициклобутил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-6-(цис-1-гидрокси-3-метоксициклобутил)пиридин-3-сульфонамида;
6-циклобутил-5-фтор-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида;
6-(цис-1-фтор-3-метилциклобутил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида;
N-(2-метокси-7-пропил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-метилбензолсульфонамида;
4-хлор-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
4-этокси-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
4-этокси-N-[2-метокси-7-(2-метоксиэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил]бензолсульфонамида;
4-циклопропил-N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-3,4-дигидро-2H-хромен-6-сульфонамида;
4-(1-метоксиэтил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(оксетан-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-сульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-3-фтор-4-метилбензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(тетрагидрофуран-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-[(3R)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензолсульфонамида;
4-(транс-4-метоксициклогексил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
4-(цис-1-фтор-4-метоксициклогексил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
4-(4,4-дифтортетрагидро-2H-пиран-2-ил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
4-((2R)-4,4-дифтортетрагидро-2H-пиран-2-ил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
4-((2S)-4,4-дифтортетрагидро-2H-пиран-2-ил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-3-фтор-4-[(2S)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензолсульфонамида;
N-[7-(3-фторпропил)-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил]-4-(пропан-2-ил)бензолсульфонамида;
4-циклогексил-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
4-(циклопентилокси)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
6-[циклопентил(дифтор)метил]-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида;
4-(транс-3-этокси-1-фторциклобутил)-N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-пропил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(пропан-2-ил)бензолсульфонамида;
4-этокси-N-(2-метокси-7-пропил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(пропан-2-ил)бензолсульфонамида;
4-этокси-N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-метилбензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(пропан-2-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-[1-(трифторметил)циклопропил]бензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-5-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(пропан-2-ил)бензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)бензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-3,4-дигидро-2H-хромен-6-сульфонамида;
4-(дифторметокси)-N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-6-феноксипиридин-3-сульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-3,4-диметилбензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-пропилбензолсульфонамида;
4-(циклопентилокси)-N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-2,2-диметил-3,4-дигидро-2H-хромен-6-сульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-2,4-диметилбензолсульфонамида;
N-[7-этил-2-(пропан-2-илокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил]-3,4-дигидро-2H-хромен-6-сульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-2-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-сульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(транс-3-метоксициклобутил)бензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)бензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)бензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(тетрагидрофуран-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(цис-3-метоксициклобутил)бензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-((2R)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил)бензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-((2S)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил)бензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)бензолсульфонамида;
4-(транс-3-метоксициклобутил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)бензолсульфонамида;
4-(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
4-(цис-3-метоксициклобутил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(тетрагидрофуран-3-илокси)бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-((3R)-тетрагидро-2H-пиран-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-((3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(транс-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)бензолсульфонамида;
4-((4R)-2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
4-((4S)-2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(транс-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)бензолсульфонамида;
4-[(1S)-1-метоксиэтил]-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
4-[(1R)-1-метоксиэтил]-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-[(3S)-тетрагидрофуран-3-илокси]бензолсульфонамида;
4-(цис-4-метоксициклогексил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
4-(транс-1-фтор-4-метоксициклогексил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(1-фтор-4-метоксициклогексил)бензолсульфонамида;
4-(1-метоксициклопентил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(транс-1-фтор-3-метоксициклобутил)бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-6-(тетрагидрофуран-3-илокси)пиридин-3-сульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-[(2S)-тетрагидрофуран-2-ил]бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]бензолсульфонамида;
6-(1-метоксициклопентил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-6-(1-фторциклопентил)пиридин-3-сульфонамида;
6-циклопентил-N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида;
6-трет-бутокси-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-3-метил-4-[(2R)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензолсульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-3-метил-4-[(2S)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензолсульфонамида;
4-(4-фтортетрагидро-2H-пиран-2-ил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-3-метил-4-[(2R)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензолсульфонамида;
4-(4-фтортетрагидро-2H-пиран-2-ил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида, диастереомера 1;
4-(4-фтортетрагидро-2H-пиран-2-ил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида, диастереомера 2;
3-фтор-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-[(2R)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензолсульфонамида;
3-фтор-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-[(2S)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-6-(1-фторциклогексил)пиридин-3-сульфонамида;
6-циклобутил-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида;
6-циклогексил-N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида;
N-[7-(3-фторпропил)-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил]-4-метилбензолсульфонамида;
2-(циклобутилокси)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиримидин-5-сульфонамида;
2-трет-бутокси-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиримидин-5-сульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-пропилбензолсульфонамида;
N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-[цис-3-(2-фторэтокси)циклобутил]бензолсульфонамида;
4-(цис-3-этоксициклобутил)-N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
4-(транс-3-этоксициклобутил)-N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
6-(циклопентилокси)-N-[7-(3-фторпропил)-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил]пиридин-3-сульфонамида;
2-циклопентил-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиримидин-5-сульфонамида;
6-(циклопентилокси)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-5-метилпиридин-3-сульфонамида;
6-(циклопентилокси)-N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-5-метилпиридин-3-сульфонамида;
6-(циклобутилокси)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-5-метилпиридин-3-сульфонамида;
2-циклогексил-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиримидин-5-сульфонамида;
6-(циклопентилокси)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-2-метилпиридин-3-сульфонамида;
N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-6-[(2R)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил]пиридин-3-сульфонамида;
6-(циклопентилметил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида;
4-(транс-3-этокси-1-фторциклобутил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
4-[транс-1-фтор-3-(2-фторэтокси)циклобутил]-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
6-(транс-3-этоксициклобутил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида;
6-(цис-3-этоксициклобутил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида;
6-(транс-1-фтор-3-метилциклобутил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида;
6-(циклопентилокси)-5-фтор-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида;
4-этокси-N-(7-этил-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
4-хлор-N-(7-этил-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамида;
4-метил-N-[7-метил-2-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил]бензолсульфонамида и
N-(2-этил-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-[(2R)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензолсульфонамида;
или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Соединение 6-(циклопентилокси)-N-(7-этил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Соединение 4-[транс-3-(2-фторэтокси)циклобутил]-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль.
20. Соединение N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)бензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль.
21. Соединение N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-метилбензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль.
22. Соединение N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)-4-[(2R)-тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль.
23. Соединение 4-(транс-1-фтор-3-метоксициклобутил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)бензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль.
24. Соединение 6-(1-фторциклопентил)-N-(2-метокси-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[2,3-d]азепин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль.
25. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или нарушения, выбранного из группы, состоящей из болезни Паркинсона, шизофрении, деменции, психоза, депрессии, мании, тревожности, двигательных расстройств, злоупотребления психоактивными веществами, наркотической зависимости, сексуальных расстройств, синдрома беспокойных ног, сердечно-сосудистых заболеваний, нарушения обмена веществ, гормональных нарушений, почечной недостаточности и диабета, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-24 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.
26. Применение соединения по любому из пп. 1-24 в качестве модулятора рецептора D3, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для лечения заболевания или нарушения, ассоциированного с нарушенной регуляцией активации рецепторов D3, выбранного из группы, состоящей из болезни Паркинсона, шизофрении, деменции, психоза, депрессии, мании, тревожности, двигательных расстройств, злоупотребления психоактивными веществами, наркотической зависимости, сексуальных расстройств, синдрома беспокойных ног, сердечно-сосудистых заболеваний, нарушения обмена веществ, гормональных нарушений, почечной недостаточности и диабета.
27. Применение по п. 26, где заболевание или нарушение представляет собой наркотическую зависимость.
28. Применение по п. 27, где наркотическая зависимость представляет собой рецидивирующую наркотическую зависимость.
29. Применение по п. 26, где наркотическая зависимость представляет собой алкогольную, кокаиновую, амфетаминовую, метамфетаминовую, опиоидную, марихуановую или никотиновую зависимость.
| Способ обработки целлюлозных материалов, с целью тонкого измельчения или переведения в коллоидальный раствор | 1923 |
|
SU2005A1 |
| Станок для изготовления деревянных ниточных катушек из цилиндрических, снабженных осевым отверстием, заготовок | 1923 |
|
SU2008A1 |
| EA 200701856 A1, 28.02.2008 | |||
| АРИЛ- И ГЕТЕРОАРИЛЗАМЕЩЕННЫЕ ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ БЛОКИРОВАНИЯ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА НОРЭПИНЕФРИНА, ДОПАМИНА И СЕРОТОНИНА | 2005 |
|
RU2388751C2 |
