ПЕПТИДЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В ЛЕЧЕНИИ И/ИЛИ НАБЛЮДЕНИИ ЗА КОЖЕЙ, СЛИЗИСТЫМИ ОБОЛОЧКАМИ И/ИЛИ ВОЛОСАМИ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КОСМЕТИЧЕСКИХ ИЛИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЯХ Российский патент 2015 года по МПК C07K5/00 C07K7/06 A61K38/08 A61P17/00 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Это изобретение относится к пептидам, способных к индуцированию экспрессии белков теплового шока в коже, слизистых оболочках и/или волосах, и к косметическим или фармацевтическим композициям, которые содержат эти пептиды, используемые в лечении и/или наблюдении за кожей, слизистыми оболочками и/или волосами, предпочтительно для лечения и/или наблюдения за теми состояниями, расстройствами и/или заболеваниями кожи, слизистых оболочек и/или волос, которые улучшаются или предотвращаются стимуляцией синтеза белков теплового шока.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Кожа, слизистые оболочки и волосы постоянно подвержены стрессовым факторам, как химической, так и физической природы. Солнечное излучение, подвергание определенным химическим веществам или высоким температурам могут оказать неблагоприятное воздействие на клетки, которые образуют кожу, ускоряя ее старение и делая ее вид нездоровым. Механизмы, посредством которых ультрафиолетовое излучение (УФ) осуществляет эти эффекты, включают, среди прочих, образование активных форм кислорода, повреждение ДНК и денатурацию белков.

Денатурация или изменение белковой конформации может повлечь за собой появление гидрофобных остатков на белковой поверхности, ситуация, в которой белки восприимчивы к формированию агрегатов, таким образом, теряя свою функциональность. Это опасно для целостности клетки, и, следовательно, она имеет определенные механизмы для борьбы с вышеупомянутыми ситуациями: все живые организмы имеют механизмы, предотвращающие повреждение, вызванное накоплением неправильно свернутых белков [Ananthan J., Goldberg A.L. и Voellmy R. (1986) "Abnormal proteins serve as eukaryotic stress signals and trigger the activation of heat shock genes" Science 232:522-524].

Было замечено, что клетки отвечают на стрессовую ситуацию, увеличивая синтез так называемых стрессовых белков. Этот ответ начинается, когда клетка обнаруживает накопление неправильно свернутых белков, давая начало увеличению транскрипции генов теплового шока [Lis J. и Wu С. (1993) "Protein traffic on the heat shock promoter: parking, stalling, and trucking along" Cell 74:1-4]. Продукты этих генов классифицированы в две многочисленных группы, белки теплового шока и глюкозорегулируемые белки. Выражение "белок теплового шока" происходит из наблюдения за увеличением синтеза этих белков в клетках, инкубированных при ненормально высокой температуре. Синтез этих белков увеличивается не только тогда, когда клетки подвергаются увеличению температуры, но также и в других стрессовых ситуация, таких как воздействие УФ-излучению, оксидативном стрессе, осмотическом шоке, воспалении, гипоксии, подверганию загрязнителям, таким как тяжелые металлы, нехватка питания и нехватка гидратации [Lindquist S. (1986) "The heat-shock response" Annu. Rev. Biochem. 55:1151-1191].

Белки теплового шока - семья белков, классифицированных согласно их молекулярному весу, те, которые были субъектами большинства исследований, относятся к 60 кДа и 70 кДа белкам, благодаря их избирательной экспрессии во всех клетках и их прямого участия в некоторых аспектах в созревании белка. Hsp70 преимущественно содержит два белка: Hsp73, форма, экспрессируемая избирательно, и Hsp72, индуцибельная форма, которая транскрипционно регулируется белком теплового шока 1 (HSF1). Эти белки также называют молекулярными шаперонами за их функцию в направлении укладки недавно синтезированных белков из глобулоподобной конформации в конечную компактную структуру, избегая появления конформаций, восприимчивых к формированию агрегатов и, следовательно, обеспечении их правильной функциональности. В нормальных условиях Hsp70 расположен в ядре и цитоплазме и временно взаимодействует с вновь появившимися белками, это облегчает их укладку и способствует их перемещению через комплекс Гольджи и эндоплазматический ретикулум, при совместном участии Hsp60. В стрессовых условиях, однако, Hsp70 формирует комплекс с развернутыми белками или неправильно свернутыми белками для сохранения их от деградации и необратимого повреждения или, наоборот, для увеличения возможности протеолитической атаки в случае, если не возможно защитить их [Hayes S.A. и Dice J.F. (1996) "Roles of molecular chaperones in protein degradation" J.Cell. Biol. 132:255-258; Gething M.J. и Sambrook J. (1992) "Protein folding in the cell" Nature 355:33-45]. Hsp70 или Hsp60 не заканчивают, формирование части правильно свернутого белка, также они не обладают определенной информацией об укладке; они просто препятствуют образованию несоответствующих взаимодействий, которые могут вызывать неправильное сворачивание или приводить к агрегациям и, следовательно, утрате функциональности.

Механизм, благодаря которому белок принимает свою определенную конформацию, однако, не известен.

Также, как шапероновые функции в восстановлении конформации плохо свернутых белков, было описано и участие Hsp70 в процессах защиты и восстановления ДНК в случае повреждения, вызванного УФ-излучением или ионизирующим излучением [Bases R. (2006) "Heat shock protein 70 enhanced deoxyribonucleic acid base excision repair in human leukemic cells after ionizing radiation" Cell Stress Chaperones 11:240-249; Niu P., Liu L, Gong Z., Tan H., Wang P., Yuan J., Feng Y., Wei Q., Tanguay P.M. и Wu T. (2006) "Overexpressed heat shock protein 70 protects cells against DNA damage caused by ultraviolet С in a dose-dependent manner" Cell Stress & Chaperones 11:162-169].

Ответ на стресс составляет универсальный консервативный клеточный защитный механизм, который отражается в так называемой приобретенной термоустойчивости, феномену, благодаря которому клетки, которые испытывают нелетальный термический шок, способны, после восстановительного периода в нормальной температуре роста, пережить второй термический шок, который был бы смертелен в первый раз [Subjeck J.R., Sciandra J.J. и Johnson R.J. (1982) "Heat shock proteins and thermotolerance; a comparison of induction kinetics" Br. J. Radiol. 55:579-584; Angelidis C.E., Lazaridis I. и Pagoulatos G.N. (1991) "Constitutive expression of heat-shock protein 70 in mammalian cells confers thermoresistance" Eur. J.Biochem. 199:35-39; Li G.C., Li L.G., Liu Y.K., Mak J.Y., Chen L.L и Lee W.M. (1991) "Thermal response of rat fibroblasts stably transfected with the human 70-kDa heat shock protein-encoding gene" Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:1681-1685]. Было замечено, что эта приобретенная термоустойчивость является временной, она обычно продолжается от 12 до 24 часов у растущих клеток и зависит от изменений, вызванных шоком начальной температуры, таких как уровни увеличения экспрессии и накопления шоковых белков. В пределах Hsp семейства было проверено, что Hsp70 отвечает за индукцию термоустойчивости: определенное ингибирование, как транскрипции, так и синтеза Hsp72 предотвращает защитные эффекты, вызванные термическим воздействием [Trautinger P., Kindas-Mugge I., Barlan В., NeunerP. и Knobler R.М. (1995) "72-kD heat shock protein is a mediator of resistance to ultraviolet В light" J. Invest. Dermatol. 105:160-162; Simon MM, Reikerstorfer A., Schwarz A., Krone C., Luger T.A., Jaettele М. и Schwarz T. (1995) "Heat shock protein 70 overexpression affects the response to ultraviolet light in murine fibroblasts. Evidence for increased cell viability and suppression of cytokine release" J.Clin. Invest. 95:926-33].

Впоследствии было проверено, что любое средство или воздействие, способное индуцировать ответ на стресс, обеспечивает клетке защиту перед лицом последующего подвергания средству, вызывающего стресс, независимо от происхождения стресса [Kampinga H.H., Brunsting J.F., Stege G.J.J., Burgman P.W.J.J. и Konings A.W.T (1995) "Thermal protein denaturation and protein aggregation in cells made thermotolerant by various chemicals: role of heat shock proteins" Exp.Cell Res. 219:536-546]. Внешняя индукция экспрессии белков шока является, следовательно, возможной стратегией предупреждения повреждения клеточных белков и, следовательно, поддержания целостности клетки.

Существуют различные заболевания, описанные в литературе, которые вызываются ненормальной укладкой белка, как буллезный эпидермолиз [Gu L.H. и Coulombe P.A. (2005) "Defining the properties of the nonhelical tail domain in type ll keratin 5: insight from a bullous disease-causing mutation" Mol Biol Cell. 16:1427-1438], который вызван неправильной укладкой кератина, вызванной мутациями некоторых аминокислот в его последовательности. Эти заболевания являются субъектами для лечения соединениями, которые вызывают рост в уровне белков теплового шока.

Таким же образом, соединения, которые вызывают рост экспрессии белков теплового шока, используются в лечении и/или наблюдении за ранами или в качестве вспомогательных средств в процессах заживления и/или реэпителизации. Известно, что при заживлении ран и в восстановительных процессах присутствует увеличение экспрессии белков теплового шока. В частности, индукция экспрессии Hsp в случае кожной травмы специфична для местоположения кератиноцитов в коже; таким образом, Hsp70 рассматривает его синтез, индуцированный в кератиноцитах эпидермиса [Laplante A.F., Moulin V., Auger F.A., Landry J., Li H., Morrow G., Tanguay R.M. и Germain L. (1998) "Expression of heat shock proteins in mouse skin during wound healing" J. Histochem. Cytochem. 46:1291-301]. Также наблюдалось, что внешняя доставка белка Hsp70 усиливает заживление ран [Kovalchin J.T., Wang R., Wagh M.S., Azoulay J., Sanders M. и Chandawarkar R. Y. (2006) "In vivo delivery of heat shock protein 70 accelerates wound healing by up-regulating macrophage-mediated phagocytosis" Wound Repair Regen. 14:129-137]. Также было описано уменьшение количества Hsp70 в коже диабетических пациентов с ослабленным заживлением ран и репарацией [Bitar M.S., Farook Т., John В. и Francis I.M. (1999) "Heat-shock protein 72/73 and impaired wound healing in diabetic and hypercortisolemic states" Surgery 125:594-601; Atalay M., Oksala N., Lappalainen J., Laaksonen D.E., Sen C.K. и Roy S. (2009) "Heat shock proteins in diabetes and wound healing" Curr. Protein Pept. Sci. 10:85-95; McMurtry A.L, Cho K., Young L.J. - T., Nelson C.F. и Greenhaigh D.G. (1999) "Expression of HSP70 in healing wounds of diabetic and nondiabetic mice" J.Surg. Res. 86:36-41]. Таким образом, индукция синтеза белков теплового шока является действительной стратегией для лечения и/или наблюдения за ранами кожи и/или слизистой оболочки и, в частности, в исцелении и реэпителизации ран кожи и/или слизистой оболочки, которые являются следствием диабета.

Участие Hsp70 в регуляции роста волос также известно в уровне техники; в частности, в заявке на патент MX 2007-007622 описано применение соединения, ингибирующего синтез Hsp70 для замедления роста волос. Значение Hsp70 в регуляции роста волос предлагает применение соединений, способных к стимулированию синтеза Hsp, для лечения и/или предотвращения облысения, чтобы задержать потерю волос или индуцировать их рост и, в частности, для лечения от облысения, вызванного химиотерапией для лечения рака, как описано в патенте США 2002/0001629.

Ненормальная укладка белков также оказывает влияние на кожу с эстетической точки зрения. Правильная укладка белков эластина и коллагена является основой для поддержания эластичности кожи и для того, чтобы кожа выглядела гладкой и молодой. Кожа молодых совершеннолетних особенно хорошо приспособлена к быстрому и эффективному ответу на стрессовые ситуации, поскольку она способна синтезировать большие количества Hsp для защиты укладки белка во время синтеза. Однако, у людей в более старшем возрасте способность поддерживать корректную укладку белка снижена, так как с возрастом происходит снижение синтеза Hsp70, что вызывает накопление поврежденных белков или плохо свернутых, и плохое регулирование клеточной смерти, что заставляет кожу выглядеть старой [Verbeke P, Fonager J, dark BF, Rattan Sl. (2001) "Heat shock response and ageing: mechanisms and applications" Cell Biol. Int. 25:845-857]. Эффект ненормальной укладки белка на форму кожи с эстетической точки зрения усиливается, когда кожа подвергается действию УФ излучения, и относится к аспекту фотостареющей кожи. УФ излучение способно к необратимому разрушению клеток, вызывая клеточную смерть. Однако, было показано, что воздействие высоким температурам имеет определенный защитный эффект на клетки, уменьшая количество клеточных смертей, вызванных УФВ [TrautingerF., Knobler R., Honigsmann H., M.Mayr W. и Kindas-Mugge 1. (1996) "Increased expression of the 72-kD heat shock protein and reduced sunburn cell formation in human skin after local hyperthermia" J.Invest. Dermatol. 107:442-443]. Это воздействие высокими температурами вызывает синтез Hsp. Они ответственны за фотозащитный эффект на наблюдаемое вредное воздействие УФ излучения. Таким образом, индуцирование синтеза белков теплового шока является действующей стратегией лечения и/или наблюдения за кожей и/или волосами с целью уменьшения, отсрочки и/или предупреждения признаков старения или фотостарения.

Как косметический, так и фармацевтический сектор выполняли различные тесты для разработки соединений, способных стимулировать синтез белков теплового шока. Роль, которую играю белки теплового шока в различных состояниях, расстройствах и заболеваниях, широко известна в уровне техники, как можно найти, например, в периодической публикации Heat Shock Proteins in Biology and Medicine (Research Signpost, India) или Cell Stress and Chaperones (Springer, Netherlands), среди прочих.

Известно, что некоторые ингибиторы серинпротеазы способны стимулировать продукцию белков теплового шока, но их высокая токсичность предотвращает их применение в терапевтических целях. Из-за этого, промышленности необходимо найти средства с этими свойствами, и которые также можно будет использовать без риска для здоровья пациента или клиента.

Различные натуральные экстракты, которые стимулируют синтез Hsp, были описаны в уровне техники, такие как экстракты семян ржи, экстракты Opuntia ficus-indica, экстракты, которые содержат мангиферин, (US 2006/0088560) или описанные в документах US 2004/0228816, US 7128914 или FR 2834887, среди прочих. Сложности получения экстрактов с гомогенным качеством и известной композицией и очисткой делает их промышленную разработку сложной, особенно в фармацевтическом секторе. Также описаны различные модифицированные синтетические пептиды с альдегидными или а-кетоэфирными функциями, которые индуцируют синтез Hsp, такие как те, что описаны в патенте США 5942494. Однако, альдегидная функция химически несовместима с большим количеством ингредиентов, обычно используемых в составах для местного применения, также демонстрируя проблемы низкой стабильности в составах, что лимитирует ее применение в косметическом или дермофармацевтическом секторе.

Польза влияния белков теплового шока на кожу, слизистые оболочки и/или волосы также была получена из прямого применения этих белков на кожу, слизистые оболочки и/или волосы. В этом смысле, патент США 5348945 описывает экзогенное применение белка Hsp70 в качестве способа уменьшения смертности ткани, подвергнутой стрессовым ситуациям и, особенно, для сохранения тканей, которые используются для трансплантации. Местное применение белков с высокой молекулярной массой представляет сложность из-за их низкой проходимости через кожу и волосы, таким образом, делая трудной их разработку в косметическом и дермофармацевтическом секторе.

Поэтому, несмотря на большое количество существующих соединений и/или экстрактов, все еще есть необходимость идентификации новых соединений, стимулирующих синтез белков теплового шока, которые являются более эффективными и селективными, чем известные в уровне техники.

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Это изобретение обеспечивает раствор для вышеупомянутых проблем. Заявитель настоящего изобретения неожиданно обнаружил, что синтетические пептиды, чьи последовательности не включают альдегидные функционализации, способны к стимулированию синтеза белка Hsp70 и, поэтому, способны к защите кожи, слизистых оболочек и/или волос от агрессивных действий, возникающих из-за воздействия стрессовых ситуаций. Эти пептиды используются в лечении и/или наблюдении за кожей, слизистыми оболочками и/или волосами, предпочтительно для лечения и/или наблюдения за такими состояниями, расстройствами и/или заболеваниями кожи, слизистых оболочек и/или волос, которые нормализуются или предупреждаются стимулированием белков теплового шока.

Определения.

Чтобы облегчить понимание настоящего изобретения, включены значения некоторых терминов и выражений, используемых в контексте настоящего изобретения.

В контексте настоящего изобретения "кожа" подразумевается как слои, которые включают от наружного слоя, или рогового слоя, к самому нижнему слою, или гиподерме, включая оба. Эти слои состоят из различных типов клеток, таких как кератиноциты, фибробласты, меланоциты и/или адипоциты среди прочих.

В контексте настоящего изобретения выражение "кожа" включает кожу головы.

В контексте настоящего изобретения "уход за кожей, слизистыми оболочками и/или волосами" содержит предупреждение расстройств и/или заболеваний кожи, слизистых оболочек и/или волос.

В контексте настоящего изобретения выражение "старение" относится к изменениям, испытанным кожей с возрастом (хроностарение) или под воздействием солнца (фотостарение) или таких факторов окружающей среды, как табачный дым, крайне холодная или ветренная погода, химические загрязнители или загрязнение, и включает все внешние видимые и/или ощутимые через прикосновение изменения такие как, но не ограничиваясь, развитие неоднородностей на коже, таких как морщины, мимические морщинки, трещины, неровность или шероховатость, увеличение в размере пор, потеря эластичности, потеря плотности кожи, потеря упругости кожи, потеря способности к восстановлению после деформации, обвисание кожи, такое как среди прочих обвисание щек, появление мешков под глазами или появление двойного подбородка, изменения цвета кожи, такие как среди прочих родимые пятна, краснота, мешки или появление гиперпигментированных областей, таких как возрастные пятна или веснушки, неправильное дифференцирование, гиперкератинизация, эластоз, кератоз, потеря волос, кожа «апельсиновая корка», потеря коллагеновой структуры и другие гистологические изменения рогового слоя, дермы, эпидермиса, сосудистой системы (например, появление паукообразных вен или телеангиэктазии) или в тех тканях, которые среди прочих, находятся ближе к коже. Выражение "фотостарение" объединяет ряд процессов, обусловленных длительным подверганием кожи ультрафиолетовому излучению, что приводит к преждевременному старению кожи, и проявляется теми же самыми физическими характеристиками, что как старение, такими как, без исключения, вялость, обвисание, изменения в цвете или нарушения в пигментации, неправильная и/или чрезмерная кератинизация.

В контексте настоящего изобретения под "фотозащитой" понимают способность соединения или состава предотвращать или задерживать появление симптомов фотостарения, когда это соединение или состав применяется перед воздействием УФ излучения.

В этом описании сокращения, используемые для аминокислот, придерживаются правил Объединенной комиссии по биохимической номенклатуре IUPAC-IUB, изложенным в Eur. J.Biochem. (1984) 138:9-37 и в J.Biol. Chem. (1989) 264:633-673.

Таким образом, например, Asn представляет собой NH₂-CH(CH₂CONH₂)-COOH, Asn-представляет собой NH₂-CH-(CH₂CONH₂)-CO-, -Asn представляет собой -NH-CH(CH₂CONH₂)-COOH и -Asn- представляет собой -NH-CH-(CH₂CONH₂)-CO-. Следовательно, тире, которое представляет собой пептидную связь, отщепляет ОН 1-ой карбоксильной группы аминокислоты (представленной здесь в неионизированной привычной форме), когда находится справа от символа и отщепляет Н 2-ой аминогруппы аминокислоты, когда находится слева от символа; обе модификации могут быть применены к тому же самому символа (смотри Таблицу 1).

Таблица 1 Структуры аминокислот и их трехбуквенный номенклатурный код. Обозначение Остаток Обозначение Остаток Обозначение Остаток -Arg- -His- -Asn- -Leu- -Pro-

Сокращение "Ас-" используется в этом описании, чтобы назвать ацетильную группу (СН₃-СО-), а сокращение "Palm-" используется, чтобы назвать пальмитоиловую группу (СН₃-(СН₂)₁₄-СО-).

Выражение "нециклическая алифатическая группа" используется в настоящем изобретении, чтобы охватить, например, и без ограничения, линейные или разветвленные алкил, алкенил и алкинильные группы.

Выражение "алкильная группа" относится к насыщенной, линейной или разветвленной группе, которая имеет от 1 до 24, предпочтительно от 1 до 16, более предпочтительно от 1 до 14, еще более предпочтительно от 1 до 12, и тем не менее еще более предпочтительно от 1, 2, 3, 4, 5 до 6 атомов углерода, и которая связана с остальной частью молекулы простой связью, включая, например, и без ограничения, метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, гептил, октил, децил, додецил, лаурил, гексадецил, октадецил, амил, 2-етилгексил, 2-метилбутил, 5-метилгексил и подобные.

Выражение "алкенильная группа" относится к линейной или разветвленной группе, которая имеет от 2 до 24, предпочтительно от 2 до 16, более предпочтительно от 2 до 14, еще более предпочтительно от 2 до 12, тем не менее еще более предпочтительно 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода с одной или несколькими углерод-углерод двойными связями, предпочтительно с 1, 2 или 3 углерод-углерод двойными связями, сопряженными или не сопряженными, которая связана с остальной частью молекулы посредством простой связи, включая, например, и без ограничения, винил, олеил, линолеил и подобные группы.

Выражение "алкинильная группа" относится к линейной или разветвленной группе, которая имеет от 2 до 24, предпочтительно от 2 до 16, более предпочтительно от 2 до 14, еще более предпочтительно от 2 до 12, тем не менее еще более предпочтительно 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода с одной или несколькими углерод-углерод тройными связями, предпочтительно с 1, 2 или 3 углерод-углерод тройными связями, сопряженными или несопряженными, которая связана с остальной частью молекулы посредством простой связи, включая, например, и без ограничения, этинил группу, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, пентинил, такую как 1-пентинил и подобные группы.

Выражение "алициклическая группа" используется в настоящем изобретении, чтобы охватить, например, и без ограничения, циклоалкил или циклоалкенил, или циклоалкинил группы.

Выражение "циклоалкил" относится к насыщенной моно- или полициклической алифатической группе, которая имеет от 3 до 24, предпочтительно от 3 до 16, более предпочтительно от 3 до 14, еще более предпочтительно от 3 до 12, тем не менее еще более предпочтительно 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, и которая связана с остальной частью молекулы посредством одинарной связи, включая, например, и без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, метилциклогексил, диметилциклогексил, октагидроинден, декагидронафталин, додекагидрофенилен и подобные.

Выражение "циклоалкенил" относится к не ароматической моно- или полициклической алифатической группе, которая имеет от 5 до 24, предпочтительно от 5 до 16, более предпочтительно от 5 до 14, еще более предпочтительно от 5 до 12, тем не менее еще более предпочтительно 5 или 6 атомов углерода, с одной или несколькими углерод-углерод двойными связями, предпочтительно с 1, 2 или 3 углерод-углерод двойными связями, сопряженными или несопряженными, которая связана с остальной частью молекулы посредством одинарной связи, включая, например, и без ограничения, циклопент-1-ен-1-ил группа и подобные группы.

Выражение "циклоалкинил" относится к не ароматической моно- или полициклической алифатической группе, которая имеет от 8 до 24, предпочтительно от 8 до 16, более предпочтительно от 8 до 14, еще более предпочтительно от 8 до 12, тем не менее еще более предпочтительно 8 или 9 атомов углерода, с одной или несколькими углерод-углерод тройными связями, предпочтительно с 1, 2 или 3 углерод-углерод тройными связями, сопряженными или несопряженными, которая связана с остальной частью молекулы посредством одинарной связи, включая, например, и без ограничения, циклоокт-2-ин-1-ил группу и подобные.

Выражение "арильная группа" относится к ароматической группе, которая имеет от 6 до 30, предпочтительно от 6 до 18, более предпочтительно от 6 до 10, еще более предпочтительно 6 или 10 атомов углерода, которая содержит 1, 2, 3 или 4 ароматических колец, связанных углерод-углеродной связью или конденсированных, которая связана с остальной частью молекулы посредством одинарной связи, включая, например, и без ограничения, фенил, нафтил, дифенил, инденил, фенантрил или антранил среди прочих.

Выражение "аралкильная группа" относится к алкильной группе, замещенной ароматической группой, с от 7 до 24 атомами углерода и включая, например, и без ограничения, -(СН₂)_1-6-фенил, -(CH₂)_1-6-(1-нафтил), -(СН₂)_1-6-(2-нафтил), -(СН₂)_1-6-СН(фенил)₂ и подобные.

Выражение "гетероциклическая группа" относится к 3-10 членам гетероцикла или углеводородного кольца, в которой один или несколько атомов кольца, предпочтительно 1, 2 или 3 атомов кольца, представляют собой отличные от углерода элементы, такие как азот, кислород или сера и может быть насыщенная или ненасыщенная. В целях настоящего изобретения гетероциклил может быть циклической, моноциклической, бициклической или трициклической системой, которая может включать конденсированные системы колец; атомы азота, углерода или серы необязательно могут быть окислены в гетероциклильный радикал; атом азота необязательно может быть кватернизован; а гетероциклильный радикал может быть частично или полностью насыщен или может быть ароматическим. С увеличивающимся предпочтением термин гетероциклический относится к 5- или 6-членным кольцам.

Выражение "гетероарилалкильная группа" относится к алкильной группе, замещенной или незамещенной ароматической гетероциклильной группой, алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода, а ароматическая гетероциклильная группа - от 2 до 24 атомов углерода и от 1 до 3 атомов, отличных от углерода, включая, например, и без ограничения, -(СН₂)_1-6-имидазолил, -(СН₂)_1-6-триазолил, -(СН₂)_1-6-тиенил, -(СН₂)_1-6-фурил, -(СН₂)_1-6-пирролидинил и подобные.

Как используется в данной области техники, на группах, определенных выше, может быть степень замещения. Таким образом, замещение может быть в любой из групп настоящего изобретения. Ссылки в данном документе на группы, замещенные в группах настоящего изобретения, указывают, что определенный радикал может быть замещен в одном или нескольких доступных положениях одним или несколькими заместителями, предпочтительно в 1, 2 или 3 положениях, более предпочтительно в 1 или 2 положениях, еще более предпочтительно в 1 положении. Эти заместители включают, например, и без ограничения, алкил C₁-C₄; гидроксил; алкоксил C₁-C₄; амино; аминоалкил C₁-C₄; карбонилоксил C₁-C₄; оксикарбонил C₁-C₄; галоген, такой как фтор, хлор, бром и йод; циано; нитро; азидо; алкилсульфонил C₁-C₄; тиол; алкилтио C₁-C₄, арилоксил, такой как феноксил; -NR_b(C=NR_b)NR_bR_c; где R_b и R_c выбираются независимо из группы, включающей Н, алкил C₁-C₄, алкенил C₂-C₄, алкинил C₂-C₄, циклоалкил С₃-С₁₀, арил C₆-C₁₈, аралкил C₇-C₁₇, 3-10-членный-гетероциклил или защитную группу аминогруппы.

Соединения настоящего изобретения

Соединения настоящего изобретения обозначаются общей формулой

их стереоизомеры, их смеси и/или их косметически или фармацевтически приемлемые соли, характеризуются тем, что:

AA₁ представляет собой -His-;

АА₂ выбрана из группы, включающей -His-, -Leu- и -Pro-;

АА₃ представляет собой -Leu-;

АА₄ выбрана из группы, включающей -Arg- и -Asn-;

W, X, Y и Z - независимо выбраны среди них из группы, включающей кодированные аминокислоты и некодированные аминокислоты;

n, m, р и q - независимо выбраны среди них и имеют значение между 0 и 1;

n+m+p+q - меньше или равняется 2;

R₁ выбран из группы, включающей Н, замещенную или незамещенную не циклическую алифатическую группу, замещенный или незамещенный алициклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный аралкил и R₅-CO-, где R₅ выбирается из группы, включающей Н, замещенную или незамещенную не циклическую алифатическую группу, замещенный или незамещенный алициклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный гетероциклил и замещенный или незамещенный гетероарилалкил;

R₂ выбран из группы, включающей -NR₃R₄, -OR₃ и -SR₃, где R₃ и R₄ независимо выбраны из группы, включающей Н, замещенную или незамещенную не циклическую алифатическую группу, замещенный или незамещенный алициклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный аралкил;

при условии, что когда AA₂ представляет собой -Leu-, AA₄ представляет собой -Asn-, Y представляет собой -Gln-, тогда Z не является -Leu-;

и при условии, что когда АА₂ представляет собой -His-, AA₄ представляет собой -Arg-, Y или Z представляют собой -Tyr-, тогда p+q не равняется 1.

Группы R₁ и R₂ связаны с амино-терминальным (N-терминальным) и карбокси-терминальным (С-терминальным) концами пептидной последовательности, соответственно.

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения R₁ выбран из группы, включающей Н или R₅-CO-, где R₅ выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный алкил C₁-C₂₄, замещенный или незамещенный алкенил С₂-С₂₄, замещенный или незамещенный алкинил С₂-С₂₄, замещенный или незамещенный циклоалкил С₃-С₂₄, замещенный или незамещенный циклоалкенил C₅-C₂₄, замещенный или незамещенный циклоалкинил С₈-С₂₄, замещенный или незамещенный арил С₆-С₃₀, замещенный или незамещенный аралкил С₇-С₂₄ замещенный или незамещенный гетероцикцил с 3-10 кольцевыми членами, и замещенный или незамещенный гетероарилалкил с от 2 до 24 атомами углерода, с от 1 до 3 атомами, отличными от углерода, и алкильной цепью с от 1 до 6 атомами углерода. Более предпочтительно, R₁ выбран из Н, ацетила, трет-бутаноила, гексаноила, 2-метилгексаноила, циклогексанкарбоксила, октаноила, деканоила, лауроила, миристоила, пальмитоила, стеароила, олеоила и линолеоила. Еще более предпочтительно, R₁ представляет собой Н, ацетил, лауроил, миристоил или пальмитоил. В еще более предпочтительном варианте осуществления R₁ представляет собой ацетил или пальмитоил.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления Rz представляет собой -NR₃R₄, -OR₃ или -SR₃, где R₃ и R₄ независимо выбранные из группы, включающей Н, замещенный или незамещенный алкил C₁-C₂₄, замещенный или незамещенный алкенил С₂-С₂₄, замещенный или незамещенный алкинил C₂-C₂₄, замещенный или незамещенный циклоалкил С₃-С₂₄, замещенный или незамещенный циклоалкенил С₅-С₂₄, замещенный или незамещенный циклоалкинил C₈-C₂₄, замещенный или незамещенный арил С₆-С₃₀, замещенный или незамещенный аралкил C₇-C₂₄, замещенный или незамещенный гетероциклил с 3-10 кольцевыми членами и замещенный или незамещенный гетероарилалкил с от 2 до 24 углеродными атомами и от 1 до 3 атомами, отличными от углерода, где алкильная цепь содержит от 1 до 6 углеродных атомов. В некоторых случаях R₃ и R₄ могут быть связаны посредством насыщенной или ненасыщенной углерод-углеродной связи, образуя цикл с атомом азота. Более предпочтительно R₂ представляет собой -NR₃R₄ или -OR₃. Более предпочтительно R₃ и R₄ выбраны из группы, включающей Н, метил, этил, гексил, додецил или гексадецил. Еще более предпочтительно R₃ представляет собой Н, а R₄ выбран из группы, включающей Н, метил, этил, гексил, додецил или гексадецил. Согласно еще более предпочтительному варианту осуществления R₂ выбран из -ОН и -NH₂.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R₁ выбран из группы, включающей Н, ацетил, лауроил, миристоил или пальмитоил, АА₂ является -L-Leu-, AA₄ является -L-Arg-, и R₂ является -NR₃R₄ или -OR₃, где R₃ и R₄ независимо выбраны из Н, метила, этила, гексила, додецила и гексадецила, предпочтительно R₂ является -ОН или -NH₂. Более предпочтительно R₁ является ацетил или пальмитоил и R₂ является -ОН. Еще более предпочтительно n, m, р и q составляют 0.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R₁ выбран из группы, включающей Н, ацетил, лауроил, миристоил или пальмитоил, AA₂ представляет собой -L-Pro-, AA₄ представляет собой -L-Arg- и R₂ представляет собой -NR₃R₄ или -OR₃, где R₃ и R₄ независимо выбраны из Н, метила, этила, гексила, додецила и гексадецила, предпочтительно R₂ представляет собой -ОН или -NH₂. Более предпочтительно R₁ представляет собой ацетил или пальмитоил и R₂ представляет собой -ОН. Еще более предпочтительно n, m, р и q равняются 0.

Предпочтительно соединения формулы (I) выбраны из группы, включающей:

Palm-His-Leu-Leu-Arg-NH₂,

Palm-His-Leu-Leu-Arg-OH,

Ac-His-Leu-Leu-Arg-NH₂,

Ac-His-Leu-Leu-Arg-OH,

Ac-His-Leu-Leu-Arg-NH-(CH₂)₁₅-CH₃,

Palm-His-Leu-Leu-Asn-NH₂,

Palm-His-Leu-Leu-Asn-OH,

Ac-His-Leu-Leu-Asn-NH₂,

Ac-His-Leu-Leu-Asn-OH,

Ac-His-Leu-Leu-Asn-NH-(CH₂)₁₅-CH₃,

Palm-His-Pro-Leu-Arg-NH₂,

Palm-His-Pro-Leu-Arg-OH,

Ac-His-Pro-Leu-Arg-NH₂,

Ac-His-Pro-Leu-Arg-OH,

Ac-His-Pro-Leu-Arg-NH-(CH₂)₁₅-CH₃,

Palm-His-Pro-Leu-Asn-NH₂,

Palm-His-Pro-Leu-Asn-OH,

Ac-His-Pro-Leu-Asn-NH₂,

Ac-His-Pro-Leu-Asn-OH,

Ac-His-Pro-Leu-Asn-NH-(CH₂)₁₅-CH₃,

Palm-His-His-Leu-Arg-NH₂,

Palm-His-His-Leu-Arg-OH,

Ac-His-His-Leu-Arg-NH₂,

Ac-His-His-Leu-Arg-OH,

Ac-His-His-Leu-Arg-NH-(CH₂)₁₅-CH₃,

Palm-His-His-Leu-Asn-NH₂,

Palm-His-His-Leu-Asn-OH,

Ac-His-His-Leu-Asn-NH₂,

Ac-His-His-Leu-Asn-OH,

Ac-His-His-Leu-Asn-NH-(CH₂)₁₅-CH₃,

Ac-Gly-Gly-His-Pro-Leu-Asn-OH,

Ac-His-His-Leu-Asn-Ala-Leu-OH,

Ac-Gly-His-His-Leu-Asn-Ala-OH,

их стереоизомеры, их смеси и/или их косметически или фармацевтически приемлемые соли.

Пептиды настоящего изобретения могут существовать в виде стереоизомеров или смесей стереоизомеров; например, аминокислоты, которые образуют их, могут иметь L-, D-конфигурацию или быть рацемическими независимо друг от друга. Следовательно, возможно получить смеси изомеров так же, как рацемические смеси или диастереомерные смеси, или чистые диастереомеры или энантиомеры, в зависимости от числа асимметричных углеродов и того, какие изомеры или изомерные смеси присутствуют. Предпочтительными структурами пептидов настоящего изобретения являются чистые изомеры, т.е., энантиомеры или диастереомеры.

Например, когда обозначено, что AA₁ может быть -His-, понятно, что AA₁ выбрана из -L-His-, -D-His- или их смеси, является рацемической или нерацемической. Таким же образом, когда указано, что AA₂ может быть -Leu-, понятно, что она может быть -L-Leu-, -D-Leu- или их смесями, может быть рацемической или нерацемической. Способы подготовки, описанные в этом документе, позволяют специалисту данного уровня техники получить каждый из стереоизомеров пептида настоящего изобретения путем выбора аминокислоты с подходящей конфигурацией.

В контексте настоящего изобретения выражение "некодированные аминокислоты" относится к таким не кодированным генетическим кодом аминокислотам, природным или неприродным, как, и не ограничиваясь ими, цитруллин, орнитин, саркозин, десмозин, норвалин, 4-аминобутировая кислота, 2-аминобутировая кислота, 2-аминоизобутировая кислота, 6-аминогексановая кислота, 1-нафтилаланин, 2-нафтилаланин, 2-аминобензойная кислота, 4-аминобензойная кислота, 4-хлорофенилаланин, 2,3-диаминопропионовая кислота, 2,4-диаминобутировая кислота, циклосерин, карнитин, цистин, пеницилламин, пироглутаминовая кислота, тиэнилаланин, гидроксипролин, алло-изолейцин, алло-треонин, изонипекотиновая кислота, изосерин, фенилглицин, астатин, β-аланин, норлейцин, N-метил аминокислоты, β-аминокислоты или γ-аминокислоты среди прочих, а также их производным. Список ненатуральных аминокислот может быть найден в статье "Unusual amino acids in peptide synthesis" by D.C.Roberts и F.Vellaccio, in The Peptides, Vol.5 (1983), Chapter VI, Gross E. и Meienhofer J., Peg., Academic Press, New York, USA или в коммерческих каталогах компаний, специализирующихся в данной области, таких как PolyPeptide Laboratories, Bachem, Novabiochem, Sigma-Aldrich, Peptides International, Advanced ChemTech, Chem-lmpex, Maybridge Chemical, Chirotech Technology, Peninsula Laboratories или RSP Amino Acid Analogues среди прочих.

В контексте настоящего изобретения, когда n, m, р или q отличные от 0, совершенно понятно, что природа W, X, Y и/или Z не делает активность пептидов настоящего изобретения затруднительной, но это или способствует стимуляции синтеза белков теплового шока, или не оказывает никакого эффекта на него.

В контексте настоящего изобретения имеются также косметически или фармацевтически приемлемые соли пептидов, предусмотренные настоящим изобретением. Выражение "косметически или фармацевтически приемлемые соли" означает соль, допущенную для применения на животных и, в частности, на людях, и включает соли, используемые для образования солей посредством присоединения основания или же неорганических, например, и без ограничения, лития, натрия, калия, кальция, магния, марганца, меди, цинка или алюминия среди прочих; или органических, таких как, и без ограничения, этиламин, диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, аргинин, лизин, гистидин или пиперазин среди прочих; или для образования солей посредством присоединения кислоты, или органических, например, и без ограничения, ацетат, цитрат, лактат, малонат, малеат, тартрат, фумарат, бензоат, аспартат, глутамат, сукцинат, олеат, трифторацетат, оксалат, памоат или глюконат среди прочих; или неорганических, например и без ограничения, хлорид, сульфат, борат или карбонат среди прочих. Природа соли не особо важна при условии, что она косметически и фармацевтически приемлема. Косметически и фармацевтически приемлемые соли пептидов настоящего изобретения могут быть получены общепринятыми способами, хорошо известными в данном уровне техники [Berge S.M., Bighley L.D. и Monkhouse D.C. (1977) "Pharmaceutical Salts" J.Pharm. Sci. 66:1-19].

Аспект настоящего изобретения относится к пептиду общей формулы (I), его стереоизомерам, их смесям и/или его косметически или фармацевтически приемлемым солям, как описано в настоящем изобретении, для лечения и/или наблюдения за кожей, слизистыми оболочками и/или волосами.

В другом особом аспекте, настоящее изобретение относится к пептиду общей формулы (I), его стереоизомерам, их смесям, и/или его косметически или фармацевтически приемлемым солям, как описано в настоящем изобретении, для лечения и/или наблюдения за такими состояниями, расстройствами и/или заболеваниями, которые улучшаются или предотвращаются путем стимулирования синтеза Hsp белка, в частности белков из Hsp семейства с молекулярным весом между 20 кДа и 110 кДа, более конкретно с молекулярным весом между 40 кДа и 100 кДа и еще более конкретно Hsp белков с молекулярным весом между 60 кДа и 80 кДа, и особенно Hsp с молекулярным весом 70 кДа или Hsp70.

В предпочтительном варианте осуществления состояния, расстройства и/или заболевания, которые улучшаются или предотвращаются путем стимулирования синтеза белков теплового шока, выбраны из группы, включающей буллезный эпидермоз и облысение, включая облысение, вызванное лечением рака химиотерапией.

В другом определенном аспекте настоящее изобретение относится к пептиду общей формулы (I), его стереоизомерам, их смесям, и/или его косметически или фармацевтически приемлемым солям, как описано в настоящем изобретении, для лечения и/или наблюдения за кожей, слизистыми оболочками и/или волосами, которые уменьшают, задерживают или предотвращают клеточное повреждение, вызванное УФ излучением, термическим стрессом, оксидативным стрессом, осматическим шоком, воспалением, гипоксией, воздействием загрязняющих веществ, недостатком питания и недостатком гидратации.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к пептиду общей формулы (I), его стереоизомерам, их смесям, и/или его косметически или фармацевтически приемлемым солям, как описано в настоящем изобретении, для лечения и/или наблюдения за кожей, слизистыми оболочками и/или волосами, которые уменьшают и/или предотвращают признаки старения или фотостарения.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к пептиду общей формулы (I), его стереоизомерам, их смесям, и/или его косметически или фармацевтически приемлемым солям, как описано в настоящем изобретении, для лечения и/или наблюдения за кожей и/или слизистыми оболочками, которые стимулируют заживление и/или ре-эпителизацию ран, особенно тех ран, которые являются следствием диабета.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к пептиду общей формулы (I), его стереоизомерам, их смесям, и/или его косметически или фармацевтически приемлемым солям, как описано в настоящем изобретении, для лечения и/или наблюдения за кожей и/или волосами, которые задерживают или предотвращают потерю волос или индуцируют рост волос.

Процесс производства

Синтез пептидов настоящего изобретения, их стереоизомеров или их косметически или фармацевтически приемлемых солей может выполняться в соответствии с общепринятыми способами, известными в уровне техники, такими как способы твердофазного пептидного синтеза [Stewart J.M. и Young J.D. (1984) "Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd edition" Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois; Bodanzsky M. и Bodanzsky A. (1984) "The practice of Peptide Synthesis" Springer Verlag, New Cork; Lloyd-Williams P., Albericio F. и Giralt E. (1997) "Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins" CRC, Boca Raton, FL, USA], синтеза в растворе, комбинации способов твердофазного синтеза и синтеза в растворе или ферментативного синтеза [Kullmann W. (1980) "Proteases as catalysts for enzymic syntheses of opioid peptides" J.Biol. Chem. 255:8234-8238]. Пептиды также можно получать ферментацией бактериального штамма, полученного с помощью генетической инженерии или нет, для получения необходимой последовательности путем контролированного гидролиза белков животного или растительного происхождения, предпочтительно растительного происхождения, для выделения фрагментов пептида, содержащих по меньшей мере необходимую последовательность.

Например, способ получения пептидов формулы (I) настоящего изобретения содержит такие шаги:

- связывание аминокислоты с защищенным N-терминальным концом и свободным С-терминальным концом на аминокислоте со свободным N-терминальным концом и С-терминальным концом, защищенным или связанным с твердой подложкой;

- удаление защитной группы N-терминального конца;

- повторение последовательности связывания и удаления защитной группы N-терминального конца до тех пор, пока не будет получена необходимая пептидная последовательность;

- удаление защитной группы С-терминального конца или отщепление от твердой подложки.

Предпочтительно, С-терминальный конец связывают с твердой подложкой, и процесс проводится на твердой фазе и, следовательно, включает связывание аминокислоты с защищенным N-терминальным концом и свободным С-терминальным концом на аминокислоте со свободным N-терминальным концом и С-терминальным концом, связанным с полимерной подложкой; удаление защитной группы с N-терминального конца; и повторение этой последовательности столько раз, сколько необходимо для получения пептида необходимой длины, и наконец, последующее отщепление синтезированного пептида от первоначальной полимерной подложки.

Функциональные группы боковых цепей аминокислот в течение синтеза в достаточной степени защищены временными или постоянными защитными группами, и защита может сниматься одновременно или ортогонально по отношению к процессу отщепления пептида от полимерной подложки.

Альтернативно, твердофазный синтез можно выполнять конвергентной стратегией присоединения пептида на полимерную подложку, или на пептид, или на аминокислоту, предварительно связанную с полимерной подложкой. Стратегии конвергентного синтеза широко известны специалистам в настоящей области техники и описаны в Lloyd-Williams P., Albericio F. и Giralt Е. в "Convergent solid-phase peptide synthesis" (1993) Tetrahedron 49:11065-11133.

Способ может включать дополнительные стадии удаления защитных групп с N-терминального и/или С-терминального концов и/или отделение пептида от полимерной подложки в различном порядке, используя стандартные способы и условия, известные в уровне техники, после которых функциональные группы этих концов могут быть модифицированы. Необязательная модификация N-терминального и/или С-терминального концов может быть выполнена с пептидом формулы (I), связанным с полимерной подложкой или сразу после отделения пептида от полимерной подложки.

Необязательно, R₁ может быть введен реакцией N-терминального конца пептида настоящего изобретения с соединением R₁-J, где R₁ - представляет собой, как описано выше, и J - представляет собой уходящую группу, например, и без ограничения, тозильную группу, мезильную группу и галогеновые группы, среди прочих; реакцией нуклеофильного замещения в присутствии соответствующего основания и растворителя, где фрагменты, которые имеют функциональные группы, не вовлеченные в образование N-C связи, соответственно защищены временными или постоянными защитными группами.

Необязательно и/или дополнительно, радикалы R₂ могут быть введены в реакцию соединения HR₂, где R₂ представляет собой -OR₃, -NR₃R₄ или -SR₃, с комплементарным фрагментом, который соответствует пептиду формулы (I), в которой R₂ представляет собой -ОН, в присутствии соответствующего растворителя и основания, такого как, N,N-диизопропилэтиламин (DIEA) ил триэтиламин, или добавки, такой как 1-гидроксибензотриазол (HOBt) или 1-гидроксиазабензотриазол (HOAt) и дегидратирующего средства, такого как карбодиимид, соль урония, соль фосфония или соль амидиния, среди прочих, или предшествующим образованием ацилгалогенида, например, с тионилхлоридом, и таким образом получением пептида в соответствии с общей формулой (I) настоящего изобретения, где фрагменты, которые имеют функциональные группы, не вовлеченные в образование N-C связи, соответственно защищены временными или постоянными защитными группами, или альтернативно другие радикалы R₂ могут быть введены одновременным включением в процесс отделения пептида от полимерной подложки.

Специалисты в данной области техники легко бы поняли, что этапы удаления защитных групп/отделения С-терминального и N-терминально концов и их последующей дериватизации могут быть выполнены в различной очередности, в соответствии со способами, известными в уровне техники [Smith M.В. и March J. (1999) "March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure", 5изд, John Wiley & Sons, 2001].

Выражение "защитная группа" относится к группе, которая блокирует функциональную органическую группу и может быть удалена в контролируемых условиях. Защитные группы, их относительная реакционная способность и условия, в которых они остаются инертными, известны специалистам в данной области техники.

Примерами типичных защитных групп для аминогруппы являются амиды, такие как амидацетат, амидбензоат, амидпивалат; карбаматы, такие как бензилоксикарбонил (Cbz или Z), 2-хлоробензил (CIZ), пара-нитробензилоксикарбонил (pNZ), трет-бутилоксикарбонил (Boc), 2,2,2-трихлорэтилоксикарбонил (Troc), 2-(триметилсилил)этилоксикарбонил (Теос), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) или аллилоксикарбонил (АПос), тритил (ТП), метокситритил (Mtt), 2,4-динитрофенил (Dnp), N-[1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогекс-1-илиден)этил (Dde), 1-(4,4-диметил-2,6-диоксо-циклогексилиден)-3-метилбутил (ivDde), 1-(1-адамантил)-1-метилэтоксикарбонил (Adpoc), среди прочих, предпочтительно Boc или Fmoc.

Примерами типичных защитных групп для карбоксильной группы являются сложные эфиры, такие как сложный трет-бутиловый эфир (tBu), сложный аллиловый эфир (АН), сложный трифенилметиловый эфир (сложный тритиловый эфир, Trt), сложный циклогексиловый эфир (сНх), сложный бензиловый эфир (Bzl), сложный орто-нитробензиловый эфир, сложный пара-нитробензиловый эфир, сложный пара-метоксибензиловый эфир, сложный триметилсилилэтиловый эфир, сложный 2-фенилизопропиловый эфир, сложный флуоренилметиловый эфир (Fm), сложный 4-(N-[1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогексилиден)-3-метилбутил]амино)бензиловый эфир (Dmab), среди прочих; предпочтительными защитными группами настоящего изобретения являются All, tBu, cHx, Bzl и Trt сложные эфиры.

Боковые цепи трифункциональных аминокислот могут быть защищены во время процесса синтеза временными или постоянными защитными группами, ортогональными к защитным группам N-терминального и С-терминального концов.

Гуанидиновая группа аргининовой боковой цепи может быть защищена нитрогруппой, аллилоксикарбонилом (АНос), пара-толуолсульфонилом (тозил, Tos), 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сульфонилом (Pmc), 2,2,4,6,7-пентаметилдигидробензофуран-5-сульфонилом (Pbf) или 4-метокси-2,3,6-триметилбензолсульфонилом (Mtr), среди прочих; имидазолиловая группа гистидиновой боковой цепи может быть защищена тозильной группой (Tos), трет-бутилоксикарбонильной группой (Вое), тритильной группой (Trt), метокситритильной группой (Mtt) или 2,4-динитрофенильной группой (Dnp), среди прочих; и амидная группа аспарагиновой боковой цепи может быть защищена тритильной группой (Trt) или ксантильной группой (Xan) или использоваться незащищенной.

В предпочтительном варианте осуществления используемой стратегией защитной группы является стратегия, где аминогруппы защищают посредством Вое, карбоксильные группы защищают посредством Bzl, cHx или АН сложных эфиров, аргининовую боковую цепь защищают посредством Mtr или Tos, аспарагиновую боковую цепь используют незащищенной и гистидиновую боковую цепь защищают Tos или Dnp.

В другом предпочтительном варианте осуществления используемой стратегией защитной группы является стратегия, где аминогруппы защищают посредством Fmoc, карбоксильные группы защищают посредством tBu, АН или Trt сложных эфиров, аргининовую боковую цепь защищают посредством Pmc или Pbf, аспарагиновую боковую цепь посредством Trt и гистидиновую боковую цепь посредством Trt или Mtt.

Примеры этих и других дополнительных защитных групп, их включение и удаление, может быть найдено в литературе [Greene T.W. и Wuts P.G.M., (1999) "Protective groups in organic synthesis" John Wiley & Sons, New York; Atherton В. и Sheppard R.C. (1989) "Solid Phase Peptide Synthesis: A practical approach" IRL Oxford University Press]. Выражение "защитные группы" также включает полимерные подложки, используемые в твердофазном синтезе.

Когда синтез происходит полностью или частично на твердой фазе, возможные твердые подложки, используемые в способе настоящего изобретения, могут включать полистироловые подложки, полиэтиленгликоль, привитый на полистирол и тому подобное, например, и без ограничения, р-метилбензгидриламиновые (МВНА) смолы [Matsueda G.R. и Stewart J.M. (1981) "A p-methylbenzhydrylamine resin for improved solid-phase synthesis of peptide amides" Peptides 2:45-50], 2-хлортритиловые смолы [Barlos К., Gatos D„ Kallitsis J., Papaphotiu G., Sotiriu P., Wenqing Y. и Schafer W. (1989) "Darstellung geschutzter Peptid-Fragmente unter Einsatz substituierter Triphenylmethyl-Harze" Tetrahedron Lett. 30:3943-3946; Barlos K., Gatos D., Kapolos S., Papaphotiu G., Schafer W. и Wenqing Y. (1989) "Veresterung von partiell geschutzten Peptid-Fragmenten mit Harzen. Einsatz von 2-Chlorotritylchlorid zur Synthese von Leu1 - Gastrin I" Tetrahedron Lett. 30:3947-3951], смолы TentaGel® (Rapp Polymere GmbH), смолы ChemMatrix® (Matrix Innovation, Inc) и т.п., которые могут включать или могут не включать лабильный линкер, такой как 5-(4-аминометил-3,5-диметоксифенокси)валериановая кислота (PAL) [Albericio F., Kneib-Cordonier N., Biancalana S., Gera L, Masada R.I., Hudson D. и Barany G. (1990) "Preparation and application of the 5-(4-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)aminomethyl-3,5-dimethoxy phenoxy)valeric acid (PAL) handle for the solid-phase synthesis of C-terminal peptide amides under mild conditions" J.Org. Chem. 55:3730-3743], 2-(AM) [Rink H. (1987) "Solid-phase synthesis of protected peptide fragments using a trialkoxy-diphenyl-methylester resin" Tetrahedron Lett. 28:3787-3790], Wang [Wang S.S. (1973) "p-Alkoxybenzyl Alcohol Resin and p-Alkoxybenzyloxycarbonylhydrazide Resin for Solid Phase Synthesis of Protected Peptide Fragments" J.Am.Chem.Soc. 95:1328-1333] и т.п., позволяющие одновременное удаление защитных групп и отделение пептида от полимерной подложки.

Косметические или фармацевтические композиции

В этом отношении, другим аспектом настоящего изобретения является косметическая или фармацевтическая композиция, которая содержит по меньшей мере пептид общей формулы (I), его стереоизомеры, их смеси, и/или его косметически или фармацевтически приемлемые соли вместе по меньшей мере с одним косметически или фармацевтически приемлемым вспомогательным средством. Эти композиции могут быть получены общепринятыми средствами, известными специалистам в данной области техники ["Harry's Cosmeticology", 8 изд. (2000) Rieger M.M., ред., New York Chemical Pub., NY, US; "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20 изд. (2003) Genaro A.R., ред., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, US].

Пептиды настоящего изобретения имеют переменную растворимость в воде, в соответствии с природой их последовательности или любых возможных модификаций в N-терминальном и/или С-терминальном концах. Следовательно, пептиды настоящего изобретения могут быть включены в композиции посредством водного раствора, и те, которые не растворимы в воде, могут быть растворены в косметически или фармацевтически приемлемых общепринятых растворителях, например, и без ограничения, этаноле, пропаноле, изопропаноле, пропиленгликоле, глицерине, бутиленгликоле, или полиэтиленгликоле, или любых их комбинациях.

Косметически или фармацевтически эффективное количество пептидов настоящего изобретения, которое необходимо ввести, а также его дозировка, будет зависеть от многих факторов, включая возраст, состояние пациента, природа или тяжесть состояния, расстройства или заболевания, которое нужно лечить, подвергать наблюдению и/или предупредить, пути и частоты введения и определенную природу применяемых пептидов.

"Косметически и фармацевтически эффективное количество" понимают как означающее не токсичное, но достаточное количество пептида или пептидов настоящего изобретения для получения требуемого эффекта. Пептиды настоящего изобретения применяют в косметической или фармацевтической композиции настоящего изобретения в косметически или фармацевтически эффективных концентрациях для достижения требуемого эффекта; в предпочтительной форме, от общего веса композиции, от 0,00000001% (по весу) до 20% (по весу); предпочтительно от 0,000001% (по весу) до 20% (по весу), более предпочтительно от 0,0001% (по весу) до 10% (по весу) и еще более предпочтительно от 0,0001% (по весу) до 5% (по весу).

Пептиды настоящего изобретения могут также быть встроены в косметические или фармацевтические системы доставки и/или системы замедленного высвобождения.

Выражение "системы доставки" относится к разбавителю, вспомогательному средству, вспомогательному веществу или носителю, с которым вводят пептид настоящего изобретения. Эти косметические или фармацевтические носители могут быть жидкостями, такими как вода, масла или поверхностно-активные вещества, включая нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, такие как, и без ограничения, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, сезамовое масло, касторовое масло, полисорбаты, сложные эфиры сорбитана, эфиры сульфатов, сульфаты, бетаины, гликозиды, мальтозиды, жирные спирты, ноноксинолы, полоксамеры, полиоксиэтилены, полиэтиленгликоли, декстроза, глицерин, дигитонин и подобные. В "Remington's Pharmaceutical Sciences", E.W.Martin, разбавители, вспомогательные средства или наполнители описаны как подходящие носители.

Выражение "замедленное высвобождение" используется в общепринятом смысле в отношении системы доставки соединения, которая обеспечивает постепенное высвобождение этого соединения на протяжении периода времени и предпочтительно, хотя не обязательно, с относительно постоянными уровнями высвобождения соединения за период времени.

Примерами систем доставки или замедленного высвобождения являются липосомы, смешанные липосомы, олеосомы, ниосомы, этосомы, милличастицы, микрочастицы, наночастицы и твердые липидные наночастицы, наноструктурные липидные носители, губки, циклодекстрины, везикулы, мицеллы, смешанные мицеллы поверхностно-активных веществ, смешанные мицеллы поверхностно-активное вещество-фосфолипид, миллисферы, микросферы и наносферы, липосферы, милликапсулы, микрокапсулы и нанокапсулы, а также микроэмульсии и наноэмульсии, которые можно добавлять для достижения лучшего проникновения действующего начала лекарственного вещества и/или улучшения его фармакокинетических и фармакодинамических свойств. Предпочтительными системами доставки или замедленного высвобождения являются липосомы, смешанные мицеллы поверхностно-активное вещество-фосфолипид и микроэмульсии, более предпочтительно микроэмульсии по типу «вода в масле» с внутренней структурой обратной мицеллы.

Системы замедленного высвобождения можно получить способами, известными в уровне техники, и композиции, которые их содержат, можно вводить, например, путем местного или трансдермального введения, включая пластыри, нелипкие накладки, герметические накладки, микроэлектрические накладки или путем системного введения, например, и без ограничения, перорально или парентерально, включая назальную, ректальную или подкожную имплантацию или инъекцию, или прямую имплантацию или инъекцию в определенную часть тела, и предпочтительно они должны высвобождать относительно постоянное количество пептидов настоящего изобретения. Количество пептида, содержащегося в системе замедленного высвобождения, будет зависеть, например, от того, куда нужно вводить композицию, кинетики и продолжительности высвобождения пептида настоящего изобретения, а также природы состояния, расстройства и/или заболевание, которое нужно лечить и/или подвергать наблюдению.

Пептиды настоящего изобретения могут также быть адсорбированы на твердых органических полимерах или твердых минеральных подложках, таких как, и без ограничения, тальк, бентонит, силикагель, крахмал или мальтодекстрин, среди прочих.

Композиции, которые содержат пептиды настоящего изобретения, также могут быть включены в ткань, нетканый материал и медицинские устройства, которые находятся в прямом контакте с кожей, таким образом, высвобождая пептиды настоящего изобретения или путем биоразложения связывающей системы в ткань, нетканый материал или медицинское устройство, или путем трения между ними и телом, из-за влаги тела, рН кожи или температуры тела. Кроме того, ткани и нетканые материалы можно применять для создания одежды, которая находится в прямом контакте с телом. Предпочтительно, ткани, нетканые материалы и медицинские устройства, содержащие пептиды настоящего изобретения, применяют для лечения и/или наблюдения за такими состояниями, расстройствами и/или заболеваниями, которые улучшаются или предупреждаются стимуляцией синтеза Hsp.

Примеры тканей, нетканых материалов, одежды, медицинских устройств и средств для иммобилизации пептидов в них, среди которых есть системы доставки и/или системы замедленного высвобождения, описанные выше, могут быть найдены в литературе и известны в уровне техники [Schaab С.К. (1986) "Impregnating Fabrics With Microcapsules", HAPPI май 7986; Nelson G. (2002) "Application of microencapsulation in textiles" Int. J.Pharm. 242:55-62; "Biofunctional Textiles and the Skin" (2006) Сип.Probl. Dermatol. v.33, Hipler U.C. и ElsnerP., peg. S. KargerAG, Basel, Switzerland; Malcom R.K.; McCullagh S.D., Woolfson AD., German S.P., Jones D.S. у Cuddy J. (2004) "Controlled release of a model antibacterial drug from a novel self-lubricating silicone biomaterial" J. Cont. Release 97:313-320]. Предпочтительными тканями, неткаными материалами, одеждой, медицинскими устройствами являются бандажи, марли, футболки, носки, колготки, белье, пояса, перчатки, подгузники, гигиенические салфетки, повязки, покрывала, тряпки, пластыри, нелипкие накладки, герметичные накладки, микроэлектрические накладки и/или маски.

Косметические или фармацевтические композиции, которые содержат пептиды настоящего изобретения, их стереоизомеры, их смеси и/или их косметически или фармацевтически приемлемые соли, можно применять в различных типах композиций местного или трансдермального применения, необязательно включая косметически или фармацевтически подходящие наполнители, необходимые для образования требуемой формы введения [Fault i Trillo С. (1993) в "Tratado de Farmacia Galenica", Luzan 5, S.A. Ediciones, Madrid].

Композиции местного или трансдермального применения можно получить в любом твердом, жидком или полутвердом составе, таком как, и без ограничения, кремы, гетерогенные эмульсии, такие как, и без ограничения, эмульсия по типу масло и/или силикон в воде, эмульсии по типу вода в масле и/или силиконе, эмульсии по типу вода/масло/вода или вода/силикон/вода эмульсии по типу и масло/вода/масло или силикон/вода/силикон, безводные композиции, водные дисперсии, масла, молочко, бальзамы, пены, лосьоны, гели, кремовые гели, водно-спиртовые растворы, водно-гликолевые растворы, гидрогели, линименты, сыворотки, мыла, шампуни, кондиционеры, сыворотки, полисахаридные пленки, мази, муссы, помады, пудры, куски, карандаши и спреи или аэрозоли (спреи), включая несмываемые и смываемые составы. Эти составы местного или трансдермального применения можно включить с использованием методик, известных специалистам в данной области техники, в различные типы твердых аксессуаров, такие как, и без ограничения, бандажи, марли, футболки, носки, колготы, нижнее белье, пояса, перчатки, подгузники, гигиенические салфетки, повязки, покрывала, тряпки, пластыри, нелипкие накладки, герметичные накладки, микроэлектрические накладки или лицевые маски, или их можно включить в различные средства макияжа, такие как тональный крем, такой как жидкие тональные крема и компактные тональные средства, составы для удаления макияжа, молочко для удаления макияжа, корректирующее средство под глаз, тени для век, губные помады, гигиенические губные помады, блеск для губ и пудры, среди прочих.

Косметические и фармацевтические композиции настоящего изобретения могут включать средства, которые увеличивают впитывание через кожу пептидов настоящего изобретения, такие как, и без ограничения, диметилсульфоксид, диметилацетамид, диметилформамид, поверхностно-активные вещества, азон (1-додецилазациклогептан-2-он), спирт, мочевина, этоксидигликоль, ацетон, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, среди прочих. Кроме того, косметические или фармацевтические композиции настоящего изобретения можно применять на ограниченные зоны для лечения посредством ионтофореза, сонофореза, электропорации, микроэлектрических накладок, механического давления, градиента осмотического давления, герметического средства, микроинъекций или безыголочных инъекций посредством давления, таких как инъекции с помощью давления кислородом, или любой их комбинации, для достижения лучшего проникновения пептида настоящего изобретения. Область применения может быть определена природой состояния, нарушения и/или заболевания, которое наобходимо подвергать лечению или наблюдению.

Кроме того, косметические композиции содержащие пептиды настоящего изобретения, их стереоизомеры или их косметически или фармацевтически приемлемые соли, можно применять в различных типах составов для перорального введения, предпочтительно в форме пероральных косметических средств и фармацевтических лекарственных средств, таких как, и без ограничения, капсулы, включая желатиновые капсулы, мягкие капсулы, твердые капсулы, таблетки, включая таблетки покрытые сахаром, порошки, гранулы, жевательная резинка, растворы, суспензии, эмульсии, сиропы, полисахаридные пленки, желе или желатины и любые другие формы, известные специалистам в данной области техники. В частности, пептиды настоящего изобретения могут быть включены в любую форму функционального продукта питания или витаминизированныого продукта питания, такую как, и без ограничения, диетические батончики или компактные или некомпактные порошки. Эти порошки могут быть растворены в воде, соках, газированной воде, молокопродуктах, производных сои или могут быть включены в диетические батончики. Пептиды настоящего изобретения могут быть составлены с подобными наполнителями и вспомогательными средствами для пероральных композиций или пищевых добавок, такими как, и без ограничения, жировые компоненты, водные компоненты, смачивающие средства, консерванты, улучшители консистенции, вкусоароматические добавки, ароматизаторы, антиоксиданты и красители, распространенные в пищевой промышленности.

Косметические или фармацевтические композиции, содержащие пептиды настоящего изобретения, их стереоизомеры, их смеси и/или их косметически или фармацевтически приемлемые соли, можно также применять местным или трансдермальным способом, а также любым другим соответствующим способом, как например оральный или парентеральный способ, для которых они будут включать фармацевтически приемлемые наполнители, необходимые для составления желаемой формы введения. В контексте настоящего изобретения выражение "парэнтеральные" включает назальные, ушные, глазные, ректальные, уретральные, вагинальные, подкожные, интрадермальные, внутрисосудистые инъекции, такие как внутривенные, внутримышечные, внутриглазные, интравитреальные, внутричерепные, интраспинальные, костномозговые, внутричерепные, интрацервикальные, интрацеребральные, межоболочечные, внутрисуставные, внутрипеченочные, интраторакальные, интратрахеальные, интратекальные и внутрибрющинные, и любую другую подобную инъекцию или инфузионную методику. Обзор по различным фармацевтическим формам введения активных ингредиентов и наполнителей, необходимых для их получения, можно найти, например в "Tratado de Farmacia Galenica", C. Fault i Trillo, 1993, Luzan 5, S.A.Ediciones, Madrid.

Среди косметически или фармацевтически подходящих вспомогательных средств, содержавшихся в косметических или фармацевтических композициях, описанных в настоящем изобретении, включают дополнительные ингредиенты, обычно используемые в композициях для лечения и/или наблюдения за кожей, слизистыми оболочками и/или волосами, таких как, и без ограничения, белки теплового шока, другие средства, стимулирующие синтез белков теплового шока, ингибиторы агрегации ацетилхолинового рецептора, средства, ингибирующие сокращения мышцы, антихолинэргические средства, средства, ингибирующие эластазу, средства, ингибирующие матриксную металлопротеиназу, средства, стимулирующие или ингибирующие синтез меланина, отбеливающие или депигментирующие средства, пропигментирующие средства, средства автозагара, средства, замедляющие старение, средства, ингибирующие МО-синтазу, средства, ингибирующие 5а-редуктазу, средства, ингибирующие лизил- и/или пролилгидроксилазу, антиоксиданты, поглотители свободных радикалов и/или средства против атмосферных загрязнений, поглотители реакционноспособных карбонильных групп, антигликирующие средства, антигистаминовые средства, противовирусные средства, антипаразитарные средства, эмульгаторы, смягчающие средства, органические растворители, жидкие пропелленты, кондиционеры для кожи, такие как увлажняющие вещества, вещества, которые задерживают влагу, альфагидрокси кислоты, бетагидроксикислоты, увлажнители, эпидермальные гидролитические ферменты, витамины, аминокислоты, белки, пигменты или красящие вещества, красители, гелеобразующие полимеры, загустители, поверхностно-активные вещества, смягчающие средства, средства портив морщин, средства, способные уменьшать или лечить мешки под глазами, отшелушивающие средства, антимикробные средства, антигрибковые средства, фунгистатические средства, бактерицидные средства, бактериостатические средства, средства, стимулирующие синтез дермальных или эпидермальных макромолекул и/или способные ингибировать или предотвращать их деградацию, такие как, например, средства, стимулирующие синтез коллагена, средства, стимулирующие синтез эластина, средства, стимулирующие синтез декорина, средства, стимулирующие синтез ламинина, средства, стимулирующие синтез дефензина, средства, стимулирующие синтез аквапорина, средства, стимулирующие синтез гиалуроновой кислоты, средства, стимулирующие синтез фибронектина, средства, стимулирующие синтез сиртуина, средства, стимулирующие синтез липидов и компонентов рогового слоя (церамиды, жирные кислоты и т.д.), средства, которые ингибируют деградацию коллагена, другие средства, которые ингибируют деградацию эластина, средства, которые ингибируют серинпротеазы, например, катепсин G, средства, стимулирующие пролиферацию фибробластов, средства, стимулирующие пролиферацию кератиноцитов, средства, стимулирующие пролиферацию адипоцитов, средства, стимулирующие пролиферацию меланоцитов, средства, стимулирующие дифференцировку кератиноцитов, средства, стимулирующие дифференцировку адипоцитов, средства, которые ингибируют ацетилхолинэстеразу, средства, вызывающие ралаксацию кожи, средства, стимулирующие синтез гликозаминогликана, средства, препятствующие гиперкератозу, противоугревые средства, антипсориатические средства, ДНК-восстанавливающие средства, ДНК-защитные средства, стабилизаторы, противочесоточные средства, средства для лечения и/или наблюдения за чувствительной кожей, укрепляющие средства, средства против растяжек, связующие средства, средства, регулирующие выработку секрета сальных желез, липолитические средства или средства, стимулирующие липолиз, противоцеллюлитные средства, средства от потливости, средства, стимулирующие заживление, средства, помогающие заживлению, средства, стимулирующие реэпителизацию, средства, помогающие реэпителизации, цитокиновые ростовые факторы, успокаивающие средства, противовоспалительные и/или болеутоляющие средства, анестетические средства, средства, действующие на капиллярную циркуляцию и/или микроциркуляцию, средства, стимулирующие ангиогенез, средства, которые ингибируют проницаемость сосудов, венотонизирующие средства, средства, влияющие на клеточный метаболизм, средства, улучшающие кожно-эпидермальное соединение, средства, индуцирующие рост волос, средства, которые ингибируют или замедляют рост волос, средства, замедляющие потерю волос, консерванты, отдушки, хелатирующие средства, растительные экстракты, эфирные масла, экстракты из морских водорослей, средства, полученные в результате процессов брожения, минеральные соли, клеточные экстракты и солнцезащитные средства (органические или минеральные фотозащитные средства, активные против ультрафиолетовых лучей А и/или В), среди прочих, при условии, что они физически и химически совместимы с другими компонентами композиции и, особенно, с пептидами общей формулы (I), содержащимися в композиции настоящего изобретения. Кроме того, природа этих дополнительных ингредиентов не должна изменять неподходящим образом эффекты пептидов настоящего изобретения. Природа этих дополнительных ингредиентов может быть синтетической или натуральной, например, растительные экстракты или полученные путем биотехнологического процесса или комбинацией синтетического процесса и биотехнологического процесса. Дополнительные примеры можно найти в CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary & Handbook, 12 изд. (2008). В контексте настоящего изобретения биотехнологический процесс понимают как любой процесс, который производит активный ингредиент или его часть в организме или его части.

Дополнительный аспект настоящего изобретения относится к косметической или фармацевтической композиции, содержащей косметически или фармацевтически эффективное количество по меньшей мере одного пептида согласно общей формуле (I), его стереоизомеры, их смеси и/или его косметически или фармацевтически приемлемые соли, а также косметически или фармацевтически эффективное количество по меньшей мере одного экстракта, синтетического соединения или продукта биоферментации, который стимулирует синтез Hsp, такие как, и без ограничения, экстракты Opuntia ficus indica, Salix alba, Lupinus spp., Secale cereale, экстракты красных водорослей рода Porphyra, экстракты ракообразных рода Artemia, масло семян жожоба, экстракты семечек винограда, экстракты зеленого чая, геранилгеранилацетон, целастрол, цинк и его соли, 2-циклопентен-Ч-он, ингибиторы протеасом, такие как, и без ограничения, бортезомиб; простагландины и их производные, гидроксиламин и его производные, такие как, и без ограничения, бимокломол; халькон и его производные, гиперосмотические средства, такие как, и без ограничения, сорбит и его производные, маннит и его производные или глицерин и его производные, изосорбид, мочевина или салициловая кислота и ее производные, среди прочих, или их смеси.

Дополнительный аспект настоящего изобретения относится к косметическим или фармацевтическим композициям, содержащим косметически или фармацевтически эффективное количество по меньшей мере одного пептида согласно общей формуле (I), его стереоизомеры, их смеси и/или его косметически или фармацевтически приемлемые соли, а также косметически или фармацевтически эффективное количество по меньшей мере одного экстракта, который является средством против морщин и/или антивозрастным средством, таким как, и без ограничения, экстракты Vitis vinifera, Rosa canina, Curcuma longa, Iris pallida, Theobroma cacao, Ginkgo biloba, Leontopodium Alpinum или Dunaliella salina среди прочих или, в дополнение к этому, по меньшей мере одно синтетическое соединение или биоферментный продукт, который является средством против морщин и/или антивозрастным средством, такой как, и без ограничения, Matrixyl® [INCI: пальмитоил пентапептид-4], Matrixyl 3000® [INCI: пальмитоил тетрапептид-7, пальмитоил олигопептид], Essenskin™ [INCI: гидроксиметионин кальция], Renovage [INCI: тепренон] или Dermaxyl® [INCI: пальмитоил олигопептид], продаваемые Sederma, Vialox® [INCI: пентапептид-3], Syn -Ake [INCI: дипептид диаминобутироил бензиламид диацетат], Syn®-Coll [INCI: пальмитоил трипептид-5], Phytaluronate [INCI: камедь плодов рожкового дерева (Ceratonia Siliqua)] или Preregen® [INCI: глицин белка сои (Soybean), оксидоредуктазы], продаваемые Pentapharm/DSM, Myoxinol™ [INCI: гидролизированый экстракт Hibiscus Esculentus], Syniorage™ [INCI: ацетил тетрапептид-11], Dermican™ [INCI: ацетил тетрапептид-9] или DN-AGE™ LS [INCI: экстракт листьев Cassia Alata], продаваемые лабораториями серобиологии/Когнис (Laboratories Serobiologiques/Cognis), Algisum C"⁹ [INCI: метилсиланол-маннуронат] или Hydroxyprolisilane CN® [INCI: метилсиланол гидроксипролин аспартат], продаваемые Exsymol, Argireline® [INCI: ацетил гексапептид-8], SNAP-7 [INCI: ацетил гептапептид-4], SNAP-8 [INCI: ацетил октапептид-3], LeuphasyI® [INCI: пентапептид-18], Inyline™ [предложенное название INCI: ацетил гексапептид-25], Aldenine® [INCI: гидролизированный белок пшеницы, гидролизированный белок сои, трипептид-1], Preventhelia™ [INCI: диаминопропиноил трипептид-33], Decorinyl® [INCI: трипептид-10 цитруллин], Trylagen® [INCI: экстракт фермента Pseudoaltei-omonas, гидролизированный белок пшеницы, гидролизированный белок сои, трипептид-10 цитруллин, трипептид-1], Eyeseryl® [INCI: ацетил тетрапептид-5], Пептид АС29 [INCI: ацетил трипептид-30 цитруллин], Relistase™ [предложенное название INCI: ацетил тетрапептид-30], Lipochroman-6 [INCI: диметилметокси хроманол], Chromabright™ [INCI: диметилметокси хроманил пальмитат], Antarcticine® [INCI: экстракт фермента Pseudoalteromonas] или Vilastene™ [INCI: лизин HCI, лецитин, трипептид-10 цитруллин], продаваемые Lipotec, Kollaren® [INCI: трипептид-1, декстран], продаваемые Institut Europeen de Biologie Cellulaire, Collaxyl®IS [INCI: гексапептид-9], Laminixyl IS™ [INCI: гептапептид], Orsirtine™ GL [INCI: экстракт Oryza Sativa (риса)], D'Orientine™ IS [INCI: экстракт семян Phoenix Dactylifera (финиковой пальмы)], Phytoquintescine™ [INCI: экстракт пшеницы однозернянки (Triticum Monococcum)] или Quintescine™ IS [INCI: дипептид-4], продаваемые Vincience/ISP, BONT-L-Peptide [INCI: пальмитоил гексапептид-19], продаваемый Infinitec Activos, Deepaline™ PVB [INCI: пальмитоил гидролизованный белок пшеницы] или Sepilift® DPHP [INCI: дипльмитоил гидроксипролин], продаваемые Seppic, Gatuline® Expression [INCI: экстракт Acmella oleracea], Gatuline® In-Tense [INCI: экстракт цветов Spilanthes Acmella] или Gatuline® Age Defense 2 [INCI: экстракт семян Juglans Regia (грецкого ореха)], продаваемые Gattefosse, Thalassine™ [INCI: экстракт морских водрослей], продаваемый Biotechmarine, ChroNOIine™ [INCI капроил тетрапептид-3] или Thymulen-4 [INCI: ацетил тетрапептид-2], продаваемые Atrium Innovations/Unipex Group, EquiStat [INCI: фруктовый экстракт Pyrus Malus, глицин экстракта семян сои] или Juvenesce [INCI: этоксидигликоль и каприлик триглицерид, ретинол, урсоловая кислота, фитонадион, иломастат], продаваемые Coletica/Engelhard/BASF, Ameliox [INCI: карзонин, токоферол, фруктовый экстракт Silybum Marianum] или PhytoCellTec Malus Domestica [INCI: клеточная культура фруктов Malus Domestica], продаваемые Mibelle Biochemistry, Bioxilift [INCI: экстракт Pimpinella Anisum] или SMS Anti-Wrinkle® [INCI: экстракт семян Annona Squamosa], продаваемые Silab, антагонисты Са²⁺ канала, такие как, и без ограничения, альверин, соли марганца или магния, известные вторичные или третичный амины, ретинол и его производные, идебенон и его производные, кофермент Q10 и его производные, босвеллевая кислота и ее производные, GHK и его производные и/или соли, карнозин и его производные, ДНК-репаративные ферменты, такие как, и без ограничения, фотолиаза, Т4 эндонуклеаза V или антагонисты хлоридного канала среди прочих.

В дополнение, это изобретение относится к косметической или фармацевтической композиции, которая содержит косметически или фармацевтически эффективное количество по меньшей мере одного пептида согласно общей формуле (I), его стереоизомеры, их смеси и/или его косметически или фармацевтически приемлемые соли, и к тому же косметически или фармацевтически эффективное количество по меньшей мере одного экстракта или комбинации экстрактов, которые стимулируют заживление и/или реэпителизацию или содействуют заживлению и/или реэпителизации, такие как, и без ограничения, экстракты Centella asiatica, Rosa moschata, Echinacea angustifolia, Symphytum officinal, Equisetum arvense, Hypericum perforatum, Mimosa tenuiflora, Aloe vera, Polyplant® Epithelizing [INCI: Calendula officinalis, Hypericum perforatum, Chamomilla recutita, Rosmarinus officinalis], продаваемые Provital, Cytokinol® LS 9028 [INCI: гидролизованный казеин, гидролизованный белок дрожжей, лизин HCI], продаваемые лабораториями серобиологии/Когнис (Laboratories Serobiologiques/Cognis) или Deliner® [INCI: экстракт зерен Zea mays (кукурузы)], продаваемый Coletica/Engelhard/BASF среди прочих, и/или косметически или фармацевтически эффективное количество по меньшей мере одного синтетического соединения, экстракта или биоферментационного продукта, которые стимулируют заживление и/или реэпителизацию, такие как, и без ограничения, кадгерины, интегрины, селектины, рецепторы гиалуроановой кислоты, иммуноглобулины, фактор роста фибробластов, фактор роста соединительной ткани, фактор роста тромбоцитов, фактор роста эндотелия сосудов, эпидермальный фактор роста, инсулин-подобный фактор роста, факторы роста кератиноцитов, колониестимулирующие факторы, трансформирующий фактор-бета роста, фактор-альфа некроза опухолей, интерфероны, интерлейкины, матриксная металлопротеиназа, белковые рецепторы тирозин фосфатазы, Antarcticine® [INCI: экстракт фермента Pseudoalteromonas] или Decorinyl® [INCI: трипептид-10 цитруллин], продаваемые Lipotec, среди прочих, или их смесь.

В дополнительном аспекте настоящее относится к косметической или фармацевтической композиции, которая содержит косметически или фармацевтически эффективное количество по меньшей мере одного пептида согласно общей формуле (I), его стереоизомеры, их смеси и/или его косметически или фармацевтически приемлемые соли, и, к тому же, косметически или фармацевтически эффективное количество по меньшей мере одного экстракта или комбинации экстрактов, которые замедляют потерю волос или индуцируют рост волос, такие как без ограничения экстракты Tussilago farfara или Achillea millefolium, и/или косметически или фармацевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, замедляющего потерю волос или индуцирующего рост волос, такого как без ограничения, сложные эфиры никотиновой кислоты, например, алкилникотинаты С₃-С₆, такие как метил или гексилникотинат, бензилникотинат или токоферолникотинат; стероидные и нестероидные антивоспалительные средства, такие как без ограничения гидрокортизон, его соли и производные или нифлумовая кислота; ретиноиды, такие как без ограничения полностью транс-ретиноевая кислота, или третиноин, изотретиноин, ретинол или витамин А, и его производные, такие как ацетат, пальмитат, пропионат, мотретинид, этретинид и цинк транс ретионат; антибактериальные средства, такие как без ограничения макролиды, пиранозиды и тетрациклиды, эритромицин; антагонисты кальциевых каналов, такие как без ограничения, циннаризин и дилтиазем; гормоны, такие как без ограничения эстриол, его аналоги или тирозин, его аналоги и/или его соли; антиандрогеновые средства, такие как без ограничения оксендолон, спиронолактон или диэтилстильбестрол; антирадикалы, такие как без ограничения, диметилсульфоксид; эстерифицированные олигосахариды, такие как без ограничения те, что описаны в документах ЕР 0211610 и ЕР 0064012; производные гексасахаридных кислот, такие как без ограничения глюкоза сахаридная кислота или те, что описаны в документе ЕР 0375388; ингибиторы глюкозидазы, такие как без ограничения 0-глюкаро-1,5-лактам или те, что описаны в документе ЕР 0334586; ингибиторы гликозаминогликана и протеогликана, такие как без ограничения L-галактоно-1,4-лактон или те, что описаны в документе ЕР 0277428; ингибиторы тирозинкиназы, такие как без ограничения 1-амид-1-циано(3,4-дигидроксифенил)этилен или те, что описаны в документе ЕР 0403238, диазоксиды, такие как без ограничения 7-(ацетилтио)-4',5'-дигидроспиро[андрост-4-ен-17,2'-(3Н)фуран]-3-он, 3-метил-7-хлор[2Н]-1,2,4-бензотиадиазин или спироксазон 1,1-диоксид; фосфолипиды, такие как без ограничения лецитин; салициловая кислота и ее производные, гидроксилкарбоксиловая или кетокарбоксиловая кислоты и их сложные эфиры, лактоны и их соли; антралин, эйкозо-5,8,11-триеновые кислоты и их сложные эфиры или амиды или миноксидил и их производные среди прочих, или их смеси.

В дополнительном аспекте настоящее относится к косметической или фармацевтической композиции, которая содержит косметически или фармацевтически эффективное количество по меньшей мере одного пептида согласно общей формуле (I), его стереоизомеры, их смеси и/или его косметически или фармацевтически приемлемые соли, и, к тому же, косметически или фармацевтически эффективное количество по меньшей мере одного из солнцезащитных средств, таких как без ограничения антранилаты, циннаматы, салицилаты, производные дибензоилметана, производные камфоры, производные триазина, производные бензофенона, производные β,β'-дифенилакрилата, производные бензотриазола, производные бензилмалоната, производные бензимидазола, имидазолины, производные бензоаллила, производные р-аминобензойной кислоты, полимеры и силиконы, производные алкилстиролов, нанопигменты металлооксидов, такие как без ограничения оксид титана или оксид цинка или фильтры на основе углеродных нанотрубок среди прочих, или их смеси.

В дополнительном аспекте настоящее относится к косметической или фармацевтической композиции, которая содержит косметически или фармацевтически эффективное количество по меньшей мере одного пептида согласно общей формуле (I), его стереоизомеры, их смеси и/или его косметически или фармацевтически приемлемые соли, и, к тому же, косметически или фармацевтически эффективное количество по меньшей мере одного белка из семейства Hsp, такие как без ограничения Hsp70, включая Hsp72 и Hsp73, Hsp60, Hsp27 или HspQO среди прочих.

Применение

Аспект настоящего изобретения относится к применению по меньшей мере одного пептида согласно общей формуле (I), его стереоизомеров, их смесей и/или его косметически или фармацевтически приемлемых солей в приготовлении косметических или фармацевтических композиций для лечения и/или ухода за кожей, слизистыми оболочками и/или волосами.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению по меньшей мере одного из пептидов согласно общей формуле (I), его стереоизомеров, их смесей и/или его косметически или фармацевтически приемлемых солей в приготовлении косметических или фармацевтических композиций для лечения и/или ухода за такими состояниями, расстройствами и/или заболеваниями, которые улучшаются или предупреждаются стимулированием синтеза Hsp белка, в частности белки из Hsp семейства с молекулярным весом от 20 кДа до 110 кДа, в частности с молекулярным весом от 40 кДа до 100 кДа и еще более конкретно Hsp белки с молекулярным весом, включающим от 60 кДа до 80 кДа, и в частности Hsp с молекулярным весом 70 кДа или Hsp70.

В предпочтительном варианте осуществления состояния, расстройства и/или заболевания, которые улучшаются или предупреждаются стимулированием белка теплового шока, выбирают из группы, сформированной буллезным эпидермозом и облысением, включая облысение, вызванное лечением рака с помощью химиотерапии.

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению пептида формулы (I), его стереоизомеров, их смесей и/или его косметически или фармацевтически приемлемых солей в приготовлении косметической или фармацевтической композиции для лечения и/или ухода за кожей, слизистыми оболочками и/или волосами, которые снижают, задерживают или предупреждают клеточное повреждение, вызванное УФ излучением, термическим стрессом, оксидативным стрессом, осмотическим шоком, воспалением, гипоксией, влиянием загрязнителей, недостатком питания и недостатком гидратации.

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению пептида формулы (I), его стереоизомеров, их смесей и/или его косметически или фармацевтически приемлемых солей в приготовлении косметической или фармацевтической композиции для лечения и/или ухода за кожей, слизистыми оболочками и/или волосами, которые уменьшают, задерживают или предупреждают признаки старения и/или фотостарения.

Аналогично, настоящее изобретение относится к применению пептида формулы (I), его стереоизомеров, их смесей и/или его косметически или фармацевтически приемлемых солей в приготовлении косметической или фармацевтической композиции для лечения и/или ухода за кожей, слизистыми оболочками и/или волосами, которые стимулируют заживление и/или повторную эпителизацию ран, предпочтительно таких ран, которые являются следствием диабета.

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению пептида формулы (I), его стереоизомеров, их смесей и/или его косметически или фармацевтически приемлемых солей в приготовлении косметической или фармацевтической композиции для лечения и/или ухода за кожей, слизистыми оболочками и/или волосами, которые задерживают и/или предупреждают потерю волос или индуцируют рост волос.

Примеры косметических или фармацевтических композиций для лечения и/или ухода за кожей, слизистыми оболочками и/или волосами включают кремы, много эмульсий, таких как без ограничения эмульсии масла и/или силикона в воде, эмульсии вода-в-масле и/или силиконе, тип эмульсий вода/масло/вода или вода/силикон/вода, и тип эмульсий масло/вода/масло или силикон/вода/силикон, безводные композиции, водные дисперсии, масла, молоко, бальзамы, пены, лосьоны, гели, кремовые гели, водно-спиртовые растворы, водно-гликолевые растворы, гидрогели, линименты, сыворотки, мыла, шампуни, кондиционеры, сыворотки, полисахаридные пленки, мази, муссы, помады, пудры, бруски мыла, карандаши и спреи или аэрозоли (спреи), включая остающиеся на месте и смываемые составы, бандажи, марли, футболки, носки, колготы, белье, пояса, перчатки, подгузники, гигиенические салфетки, повязки, простыни, тряпки, адгезивные пластыри, неадгезивные накладки, герметичные накладки, микроэлектрические накладки или маски, косметические продукты, например, косметические основы, такие как, жидкие основы и компактные основы, лосьоны для демакияжа, молочко для демакияжа, корректоры под глаза, тени для век, помады, гигиенические губные помады, блески для губ и пудры среди прочих.

Композиции, содержащие пептиды этого изобретения, могут быть применены накожно или могут быть введены перорально или парентерально, как необходимо для лечения и/или ухода за состоянием, нарушением и/или заболеванием.

Косметические или фармацевтические композиции, затрагиваемые в этом изобретении, могут применяться накожно путем ионтофореза, сонофореза, электропорации, микроэлектрических накладок, механического давления, градиента осмотического давления, окклюзионного лечения, микроинъекций или инъекций без иглы посредством давления, такого как инъекции давлением кислорода, или любой их комбинации с получением большего проникновения пептида по настоящему изобретению.

Дополнительный аспект настоящего изобретения относится к способу лечения и/или ухода за кожей, слизистыми оболочками и/или волосами, который содержит применение косметически или фармацевтически эффективного количества по меньшей мере одного пептида общей формулы (I), его стереоизомеров, их смесей и/или его косметически или фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно в форме косметической или фармацевтический композиции, содержащей их.

Дополнительный аспект настоящего изобретения относится к способу лечения и/или ухода за такими состояниями, расстройствами и/или заболеваниями млекопитающих, предпочтительно людей, которые улучшаются или предупреждаются стимулированием синтеза белков теплового шока, предпочтительно Hsp70; который содержит введение эффективного количества по меньшей мере одного пептида общей формулы (I), его стереоизомеров, их смесей и/или его косметически или фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно в форме косметической или фармацевтический композиции, содержащей их.

В предпочтительном варианте осуществления, состояния, расстройства и/или патологии, которые улучшаются или предупреждаются стимулированием синтеза белков теплового шока, выделены из группы, образованной буллезным эпидермозом и облысением, включая облысение, вызванное лечением рака с помощью химиотерапии.

Другой дополнительный аспект настоящего изобретения относится к способу лечения и/или ухода за кожей, слизистыми оболочками и/или волосами, который уменьшает, задерживает или предупреждает клеточное повреждение, вызванное УФ излучением, термическим стрессом, оксидативным стрессом, осмотическим шоком, воспалением, гипоксией, влиянием загрязнителей, недостатком питания и недостатком гидратации; который содержит применение эффективного количества по меньшей мере одного пептида общей формулы (I), его стереоизомеров, их смесей и/или его косметически или фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно в форме косметической или фармацевтический композиции, содержащей их.

Согласно дополнительному аспекту настоящее изобретение относится к лечению и/или уходу, который уменьшает, задерживает или предупреждает признаки старения и/или фотостарения, который содержит применение эффективного количества, по меньшей мере, одного пептида общей формулы (I), его стереоизомеров, их смесей и/или его косметически или фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно в форме косметической или фармацевтический композиции, содержащей их.

В другом дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения и/или ухода за кожей и/или слизистыми оболочками, который стимулирует заживление и/или повторную эпителизацию ран, предпочтительно ран, которые являются следствием диабета, и который содержит применение эффективного количества по меньшей мере одного пептида общей формулы (I), его стереоизомеров, их смесей и/или его косметически или фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно в форме косметической или фармацевтический композиции, содержащей их.

В другом дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения и/или ухода за кожей и/или волосами, который замедляет и/или препятствует потере волос или индуцирует рост волос, который содержит применение эффективного количества по меньшей мере одного пептида общей формулы (I), его стереоизомеров, их смесей и/или его косметически или фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно в форме косметической или фармацевтический композиции, содержащей их.

В более конкретном аспекте, лечение и/или уход по настоящему изобретению выполнен наружным или трансдермальным введением; предпочтительно, наружное или трансдермальное применение выполнено через ионтофорез, сонофорез, электропорацию, механическое давление, градиент осмотического давления, окклюзионного лечения, микроинъекции или инъекции без иглы посредством давления, посредством микроэлектрических накладок или любых их комбинаций.

В другом определенном аспекте лечение и/или уход выполнялся путем перорального введения.

В другом определенном аспекте лечение и/или уход выполнялся путем парентерального применения.

Частота применения или введения может значительно варьировать в зависимости от необходимостей каждого субъекта и тяжести состояния, нарушения или заболевания, которое лечат или за которым ухаживают, с рекомендованным применением или введением, в диапазоне от раза в месяц до десяти раз в день, предпочтительно от одного раза в неделю до четырех раз в день, более предпочтительно от трех раз в неделю до трех раз в день, еще более предпочтительно раз или два раза в день.

Следующие специфические примеры, приведенные здесь, иллюстрируют природу этого изобретения. Эти примеры включены только для иллюстративных целей и не должны быть истолкованы, как заявленные здесь ограничения настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ

Общая методология

Все реагенты и растворители имеют синтетическое качество и используются без дополнительной обработки.

Сокращения

Сокращения, используемые для аминокислот, придерживаются IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature правил, обрисованными в общих чертах в Eur.J. Biochem. (1984) 138:9-37 и в J.Biol. Chem. (1989) 264:633-673.

®, смола; Ас, ацетил; ДНК, дезоксирибонуклеиновая кислота; Adpoc, 1-(1-адамантил)-1-метилэтоксикарбонил; АН, аллил; Alloc, аллилокарбонил; AM, 2-[4-аминометил-(2,4-диметоксифенил)]феноксиуксусная кислота; Arg, аргинин; Asn, аспарагин, Boc, трет-бутилоксикарбонил; 2-BrZ, 2-бромобензилоксикарбонил; Bzl, бензил; Cbz, карбоксибензил; сНх, циклогексил; CITrt-®, 2-хлоротритиловая смола; CIZ, 2-хлоробензил; cps, сантипуаз; С-терминальный, карбокси-терминальный; DCM, дихлорометан; Dde, N,N-[1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогекс-1- илиден)этил; 2,6-diCIZ, 2,6-дихлоробензил; DIEA, N,N-диизопропилэтиламин; DIPCDI, N,N'-диизопропилкарбодиимид; Dmab, 4-(N-[1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогексилиден)-3-метилбутил]амино)бензил; DMEM, модифицированная по способу Дульбекко среда Игла; DMF, N,N-диметилформамид; DMSO, диметилсульфоксид; Dnp, 2,4-динитрофенол; DPPC, дипальмитоилфосфатилихолин; EDTA, этилендиаминтетрауксусная кислота; ELISA, иммуносорбентный ферментный анализ; экв., эквивалент; ESI-MS, масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением; Fm, флуоренилметил; Fmoc, 9- флуоренилметилоксикарбонил; Gin, глутамин; дгр, глюкозо-регулирующие белки, His, гистидин; HOAt, 1-гидрокси-7-азабензотриазол; HOBt, 1-гидроксибензотриазол; HPLC, высокоэффективная жидкостная хроматография; Hsp, белки теплового шока; INCI, Международная номенклатура косметических ингредиентов; ivDde, 1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогексилиден)-3-метил-бутил; kDa, килоДальтоны; Leu, лейцин; МВНА, р-метилбензидриламин; MeCN, ацетонитрил; МеОН, метанол; MLV, многослойные сосуды; MPD, минимальная пигментная доза; Mtt, метокситритил или метилтритил; МТТ, 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2.5-дифенилтетразолийбромид; N-терминальный, аминотерминальный; PAL, 5-(4-аминометил-3,5-диметоксифенокси)валериановая кислота; Palm, пальмитоил; PBS, фосфатно-солевой буферный раствор; pNZ, р-нитробензилоксикарбонил; Pro, пролин; rpm, обороты в минуту; qs, достаточное количество; q.s.p., достаточное количество для; tBu, трет-бутил; Теос, 2-(триметилсили)этилоксикарбонил; TFA, трифлуороуксусная кислота; THF, тетрагидрофуран; TIS, триизопропилсилан; Тгос, 2,2,2-трихлорэтилоксикарбонил; Trt, трифенилметил или тритил; Trt, тритил; Туг, тирозин; ULV, однослойные сосуды; UV, ультрафиолет; Z, бензилоксикарбонил.

Химический синтез

Все синтетические процессы выполнялись в полипропиленовых шприцах, оснащенных пористыми полиэтиленовыми дисками, или Руrех® реакторах, оснащенных пористыми планшетами. Растворители и растворимые реагенты были удалены всасыванием. Fmoc группу удаляли с пиперидин-DMF (2:8, об/об) (1×1 мин, 1 х 5 мин, 5 мл/г смолы) [Lloyd-Williams P., Albehcio F. and Giralt E. (1997) "Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins" CRC, Boca Raton, FL, USA]. Отмывание между стадиями депротекции, связывания, и, вновь, депротекции, выполнялось с DMF (3 х 1 мин), каждый раз используя 10 мл растворителя/г смолы. Реакции связывания выполнялись с 3 мл растворителя/г смолы. Контроль связывания выполняли путем проведения нингидринового теста [Kaiser E., Colescott R.L, Bossinger C.D. и Cook P.I. (1970) "Color test for detection of free terminal am/no groups in the solid-phase synthesis of peptides" Anal. Biochem. 34:595-598] или хлоранильного теста [Christensen T. (1979) "A qualitative test for monitoring coupling completeness in solid-phase peptide synthesis using chloranil" Acta Chem. Scand. 33B:763-766]. Все синтетические реакции и отмывки проводили при комнатной температуре.

HPLC хроматографические анализы были выполнены с Shimadzu оборудованием (Kyoto, Japan), используя колонку для обращенно-фазовой хроматографии, термостатированную при 30°С (250×4.0 мм, Kromasil Се, 5 мкм, Akzo Nobel, Sweden). Вымывание было выполнено с использованием градиента ацетонитрила (+0,07% TFA) в воде (+0,1% TFA) при скорости потока 1 мл/мин и диагностику проводили при 220 нм.

ПРИМЕР 1

Получение Fmoc-W_n-X_m,-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-Y_p-Z_q-O-2-CITrt-®, где AA₁ представляет собой -L-His-; АА₂ представляет собой -L-His-, -L-Leu- или -L-Pro-; АА₃ представляет собой -L-Leu-; AA₄ представляет собой -L-Arg- или -L-Asn-; и n, m, р и q равны 0.

5,71 г Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH или 5,25 г Fmoc-L-Asn(Trt)-OH (8,8 ммоль; 1 экв.) растворенные в 55 мл DCM, к которому добавляли 1,3 мл DIEA (7,6 ммоль; 0,86 экв.), были связаны с сухой 2-хлоротритил смолой (5.5 г; 8.8 ммоль). Они были перемешаны в течении 5 мин, после чего добавили 2,5 мл DIEA (14,6 ммоль; 1,66 экв.). Смеси позволяли реагировать на протяжении 40 мин. Оставшиеся хлоридные группы блокировали обработкой 4,4 мл МеОН.

N-терминальную Fmoc группу удаляли, как описано в общих способах, и 7,77 г Fmoc-L-Leu-OH (22 ммоль; 2,5 экв.) были связаны с пептидил-смолой в присутствии DIPCDI (3,39 мл, 22 ммоль, 2,5 экв.) и HOBt (3,37 г, 22 ммоль, 2,5 экв.) с использованием DMF в качестве растворителя на протяжении 1 часа. Смола затем отмывалась, как описано в общих способах, и обработка по удалению Fmoc группы была повторена, чтобы присоединить следующую аминокислоту. После описанных протоколов, 13,63 г Fmoc-L-His(Trt)-OH, 7,77 г Fmoc-L-Leu-OH или 7,42 г Fmoc-L-Pro-OH (22 ммоль; 2,5 экв.) были последовательно соединены; и впоследствии 13,63 г Fmoc-L-His(Trt)-OH (22 ммоль; 2,5 экв.) каждый соединялся в присутствии 3,37 г HOBt (22 ммоль; 2,5 экв.) и 3,39 мл DIPCDI (22 ммоль; 2,5 экв.).

После синтеза, пептидильные смолы были отмыты DCM (5×3 мин) и высушены потоком азота.

ПРИМЕР 2

Получение Fmoc-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-Y_p-Z_q-AM-MBHA-®, где AA₁ представляет собой -L-His-; АА₂ представляет собой -L-His-, -L-Leu- or -L-Pro-; АА₃ представляет собой -L-Leu-; AA₄ представляет собой -L-Arg- или -L-Asn-; и n, m, p и q равны 0.

6,85 г Fmoc-AM-MBHA смолы с функционализацией 0,73 ммоль/г (5 ммоль) обрабатывают пиперидин-DMF в соответствии с описанным общим протоколом, чтобы удалить Fmoc группу. 16,22 г Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH или 14,92 г Fmoc-L-Asn(Trt)-OH (25 ммоль; 5 экв.) включают в смолу с удаленными защитными группами в присутствии DIPCDI (3,85 мл; 25 ммоль; 5 экв.) и HOBt (3,85 г; 25 ммоль; 5 экв.) с использованием DMF в качестве растворителя на протяжении 1 часа.

Затем смолу отмывают, как описано в общих способах, и обработку по удалению Fmoc группы повторяют, чтобы присоединить следующую аминокислоту. После ранее описанных протоколов 8,84 г Fmoc-L-Leu-OH (25 ммоль; 5 экв.); 15,49 г Fmoc-L-His(Trt)-OH, 8.84 г Fmoc-L-Leu-OH или 8.44 г Fmoc-L-Pro-OH (25 ммоль; 5 экв.); и затем 15,49 г Fmoc-L-His(Trt)-OH (25 ммоль; 5 экв.) последовательно соединяют в присутствии 3,85 г HOBt (25 ммоль; 5 экв.) и 3,85 мл DIPCDI (25 ммоль; 5 экв.).

После синтеза, пептидильные смолы отмывают DCM (5×3 мин) и высушивают потоком азота.

ПРИМЕР 3

Общий процесс удаления N-терминальной защитной группы Fmoc.

N-терминальная Fmoc группа пептидильных смол, полученная в Примере 1, была удалена с защиты, как описано в общих способах (20% пиперидин в DMF, 1×5 мин + 1×20 мин). Пептидильные смолы были отмыты DMF (5×1 мин), DCM (4×1 мин), диэтиловым эфиром (4×1 мин) и высушены в вакууме.

ПРИМЕР 4

Процесс введения пальмитоиловой группы R₁ в пептидильные смолы, полученные в Примере 3.

2,56 г пальмитиновой кислоты (10 ммоль; 10 экв.) пред-растворенной в DMF (1 мл), добавляют к 1 ммоль пептидильных смол, полученных в Примере 3, в присутствии 1,53 г HOBt (10 ммоль; 10 экв.) и 1,54 мл DIPCDI (10 ммоль; 10 экв.). Им позволяют реагировать на протяжении 15 часов, после чего смолы отмывают THF (5×1 мин), DCM (5×1 мин), DMF (5×1 мин), МеОН (5×1 мин), DMF (5×1 мин) THF (5×1 мин), DMF (5×1 мин), DCM (4×1 мин), эфиром (3×1 мин), и высушивают в вакууме.

ПРИМЕР 5

Процесс введения ацетильной группы R₁ в пептидильные смолы, полученные в Примере 3.

1 ммоль пептидильных смол, полученных в Примере 3, обрабатывали 25 экв. ангидридом уксусной кислоты в присутствии 25 экв. DIEA, с использованием 5 мл DMF в качестве растворителя. Им позволили реагировать на протяжении 30 мин, после чего пептидильные смолы были отмыты DMF (5×1 мин), DCM (4×1 мин), диэтилэфиром (4×1 мин) и были высушены в вакууме.

ПРИМЕР 6

Процесс отщепления от полимерного носителя пептидильных смол, полученных в Примере 5.

200 мг высушенных пептидильных смол, полученных в Примере 5, были обработаны 5 мл TFA:TIS:H₂O (90:5:5) на протяжении 2 часов при комнатной температуре при перемешивании. Фильтраты были собраны в 50 мл холодного диэтилэфира, они были профильтрованы через полипропиленовые шприцы, оснащенные пористыми полиэтиленовыми дисками, и отмыты 5 раз 50 мл диэтилэфира. Конечные преципитаты были высушены в вакууме.

Анализы HPLC полученных пептидов в градиентах MeCN (+0.07% TFA) в H₂O (+0.1% TFA) во всех случаях показали чистоту более 80%. Идентификация полученных пептидов была проведена путем ESI-MS.

ПРИМЕР 7

Процесс отщепления от полимерного носителя и функционализация с замещенным амином R₂: Получение Ac-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-Y_p-Z_q-NH-(CH₂)₁₅-CH₃, где AA₁ представляет собой -L-His-; АА₂ представляет собой -L-His-, -L-Leu- или -L-Pro-; АА₃ представляет собой -L-Leu-; АА₄ представляет собой -L-Arg- или -L-Asn-; u n, m, p u q равны 0.

Пептиды Ac-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-Y_p-Z_q-OH с полностью защищенными боковыми цепями получают обработкой 150 мг пептидильных смол Ac-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-Y_p-Z_q-O-2-ClTrt-® Примера 5, предварительно высушенных в вакууме в присутствии KOH, с 3 мл 3% раствора TFA в DCM в течение 5 мин. Фильтраты собирают в 50 мл холодного диэтилэфира, и обработку повторяют 3 раза. Эфирные растворы выпаривают до сухости при пониженном давлении и комнатной температуре, преципитаты растворяют 50% MeCN в H₂O и лиофилизируют. 10 мг полученных необработанных пептидов взвешивают в колбе и добавляют 3 экв. гексадециламина и 25 мл безводного DMF. Добавляют 2 экв. DIPCDI и оставляют для реакции в магнитной мешалке при 47°C. Реакции контролируют HPLC до растворения изначальных продуктов, которое завершается через 24-48 часов. Растворители испаряют до сухости и дважды совместно испаряют с DCM. Полученные остатки [Ac-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-Y_p-Z_q-NH-(CH₂)₁₅-CH₃ с полностью защищенными боковыми цепями] растворяют в 25 мл смеси TFA-DCM-анизола (49:49:2) и оставляют реагировать на 30 мин при комнатной температуре. Добавляют 250 мл холодного диэтилэфира, растворители испаряют под сниженным давлением и проводят два дополнительных совместных испарения с эфиром. Остатки растворяют в смеси 50% MeCN в H₂O и лиофилизируют.

ПРИМЕР 8

Анализ стимуляции синтеза Hsp70.

Стимуляция синтеза Hsp70 была оценена в клеточной линии кератиноцитов человека в присутствии пептидов настоящего изобретения. Клетки были высеяны (10⁶ клетки/6-лунковый планшет) и инкубированы 24 часа в DMEM, после чего пептиды добавили до 200 мкМ в культуральной среде и инкубировали еще 16-24 часа. 10 мкМ ингибитора протеасом MG-132 использовали в качестве позитивного контроля, и носитель (культуральная среда) - в качестве негативного контроля. После инкубационного периода, клетки отмывали PBS, лизировали и центрифугировали при 12,000 об./ мин при 4°C на протяжении 10 мин. Супернатанты собрали, и определение уровней Hsp70 было проведено в ходе конкурентного анализа ELISA, следуя протоколам коммерческого набора (DuoSet IC human/mouse total HSP70 ELISA kit, R&D Systems Inc.)

Таблица 2 представляет детали пептидов, которые показали величины уровня стимуляции Hsp70 больше 15%. Hsp70 уровни были нормализованы относительно средних основных величин.

ПРИМЕР 9

Анализ фотозащитной эффективности Ac-L-His-L-Pro-L-Leu-L-Arg-OH и Ac-L-His-L-Leu-L-Leu-L-Arg-OH в культурах кератиноцитов человека.

Кератиноциты человека сохранялись в культуре 24 часа в 96-лунковых планшетах для образования монослоя, и клетки проинкубировали в темноте с 0,1 мМ Ac-L-His-L-Pro-L-Leu-L-Arg-OH, Ac-L-His-L-Leu-L-Leu-L-Arg-OH в культуральной среде или с носителем (культуральная среда) на протяжении 2 часов при 37°C. Впоследствии, клетки были облучены UVB при лучистой экспозиции 800 Дж/м². Контрольный планшет с носителем сохраняли в темноте без облучения то же время при комнатной температуре. После периода иррадиации клеточная среда заменялась свежей средой, и клетки дополнительно инкубировали на протяжении 24 часов. Жизнеспособность клеток определяли способом МТТ, добавляя 5 мг/мл раствора МТТ в каждую лунку и инкубируя планшет 4 часа при 37°C, после чего среду удаляли, добавляли 100 мкл DMSO, и планшет перемешивали при комнатной температуре 15 мин. Оптическую плотность каждой лунки измеряли при 570 нм на спектрофотометре.

Фотопротективная эффективность была определена сравнением жизнеспособности, полученной в клетках, обработанных Ac-L-His-L-Pro-L-Leu-L-Arg-OH или Ac-L-His-L-Leu-L-Leu-L-Arg-OH, относительно ответа облученных и необлученных контрольных клеток.

ПРИМЕР 10

Приготовление косметической композиции, содержащей Palm-L-His-L-Pro-L-Leu-L-Asn-NH₂.

Фазу А растворяют в соответствующем реакторе. В другом реакторе фазу В смешивают, формируют с Sepigel^® 305 [INCI: Aqua (Вода), полиакриламидом, С13-С14 изопарафином, лауретом-7], Myritol^® 308 [INCI: Каприловым/Каприновым Триглицеридом] и этилгексил кокоатом и сразу гомогенизируют, ее медленно добавляют в фазу А при помешивании. Потом фазу С добавляют при помешивании, и впоследствии добавляют фазу F при 35°C. Устанавливают pH 5,5-7,0 с добавлением фазы D и фазы Е.

ПРИМЕР 11

Приготовление липосом, содержащих Ac-L-His-L-Leu-L-Leu-L-Arg-OH.

Дипальмитоилфосфитидилхолин (DPPC) взвешивают и растворяют в хлороформе. Растворитель испаряют в вакууме до получения хорошего фосфолипидного слоя, и этот слой гидратируют обработкой при 55°C водным раствором пептида в требуемой концентрации (включающим Phenonip^®), и получают MLV липосомы. ULV липосомы получают погружением MLV липосом в ультразвуковую баню при 55°C на 8 циклов по 2 мин с интервалами 5 мин. Размер ULV липосом уменьшают путем прохождения их через систему экструзии с высоким давлением.

ПРИМЕР 12

Приготовление композиции в форме липосомного геля, содержащего Ac-L-His-L-Leu-L-Leu-L-Arg-OH.

Липосомы Примера 11 диспергируют в воде с консервантами (EDTA, имидазолидинил мочевиной и Phenonip^®) при легком помешивании. Добавляют Hispagel^® 200 [INCI: Aqua (Вода), глицерин, глицерилполиакрилат] и слегка перемешивают, пока не получится гомогенная смесь.

ПРИМЕР 13

Композиция крема для лица, содержащего Ac-L-His-L-Pro-L-Leu-L-Arg-OH.

Приготовление

- Смешать компоненты Фазы А и нагреть до 70°C.

- Смешать компоненты Фазы В и нагреть до 70°C.

- Добавить Фазу С к Фазе В, помешивая с гомогенизатором (Silverson) 5 минут.

- Добавить Фазу А постепенно к смеси фаз В и C с гомогенизатором и поддерживать гомогенизацию 15 минут.

- Начать охлаждение до 30-35°C при легком помешивании. При 50°C добавить Фазу D. Продолжать перемешивание. При 35-38°C добавить Фазы Е и F, которые предварительно были растворены.

ПРИМЕР 14

Приготовление композиции смешанных мицелл, содержащих Ac-L-His-L-Leu-L-Leu-L-Arg-OH.

Ингредиенты фазы А взвешивают в колбе, подходящей для целого образца, и слегка нагревают до 30°C, чтобы помочь раствориться некоторым консервантам. Затем добавляют компоненты фазы В и гомогенизируют при умеренном помешивании.

Затем добавляют фазу С при продолжительном помешивании, после чего добавляют фазу D (Oramix® CG 110 [INCI: Aqua (Вода), Каприлил/Каприл Глюкозид]) с медленным помешиванием для избегания образования пены.

pH поддерживали на уровне 5.5-6.5.

ПРИМЕР 15

Микроэмульсионная композиция, содержащая Palm-L-His-L-Pro-L-Leu-L-Asn-NH₂.

Ингредиенты фазы В взвешивают в колбе, подходящей для целого образца. Затем фазу D добавляют к фазе В и гомогенизируют при постоянном помешивании. Затем добавляют к смеси фазу А. Наконец, добавляют фазу С.

ПРИМЕР 16

Композиция капиллярного лосьона, содержащего Ac-L-His-L-Leu-L-Leu-L-Arg-OH.

Смешать компоненты Фазы А медленно при помешивании. Медленно добавить Фазу В к Фазе А при помешивании, пока гомогенизация не будет полной.

Изобретение относится к биотехнологии, а именно к пептиду для стимуляции синтеза Hsp70 (белок теплового шока 70) или для защиты кожи от ультрафиолетового излучения. Пептид может быть представлен пептидом с общей формулой R₁-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-R₂, его стереоизомерами, их смесью и/или их косметически или фармацевтически приемлемой солью. AA₁ представляет собой -His-; АА₂ выбран из группы, состоящей из -His-, -Leu- и -Pro-; АА₃ представляет собой -Leu-; АА₄ выбран из группы, состоящей из -Arg- и -Asn-. Предложенное изобретение позволяет получить новый пептид, который эффективен для стимуляции синтеза Hsp70 или для защиты кожи от ультрафиолетового излучения. 3 н. и 14 з.п. ф-лы, 1 табл., 16 пр.

1. Пептид для стимуляции синтеза Hsp70 (белок теплового шока 70) или для защиты кожи от ультрафиолетового излучения с общей формулой (I)
R₁-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-R₂,
(I)
его стереоизомеры, их смеси и/или их косметически или фармацевтически приемлемые соли, отличающиеся тем, что
AA₁ представляет собой -His-;
АА₂ выбран из группы, состоящей из -His-, -Leu- и -Pro-;
АА₃ представляет собой -Leu-;
АА₄ выбран из группы, состоящей из -Arg- и -Asn-;
R₁ выбран из группы, состоящей из Н, замещенной нециклической алифатической группы, выбранной из группы, состоящей из ацетила, трет-бутаноила, гексаноила, 2-метилгексаноила, октаноила, деканоила, лауроила, миристоила, пальмитоила, стеароила, олеоила и линолеоила, или незамещенной нециклической алифатической группы, замещенного или незамещенного алициклила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероарилалкила, замещенного или незамещенного арила, незамещенного аралкила и R₅-CO-, где R₅ выбирают из группы, состоящей из Н, незамещенной нециклической алифатической группы, замещенного или незамещенного алициклила, замещенного или незамещенного арила, незамещенного аралкила, замещенного или незамещенного гетероциклила и незамещенного гетероарилалкила;
R₂ выбран из группы, состоящей из -NR₃R₄, -OR₃ и -SR₃, где R₃ и R₄ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, незамещенной нециклической алифатической группы, замещенного или незамещенного алициклила, незамещенного гетероциклила, незамещенного гетероарилалкила, замещенного или незамещенного арила и незамещенного аралкила.

2. Пептид по п. 1, отличающийся тем, что выбран из группы, состоящей из Н, ацетила, лауроила, миристоила и пальмитоила, АА₂ является -L-Leu-, АА4 является -L-Arg-, и R₂ является -NR₃R₄ или -OR₃, где R₃ и R₄ независимо выбраны из Н, метила, этила, гексила, додецила и гексадецила.

3. Пептид по п. 1, отличающийся тем, что R₁ выбран из группы, состоящей из Н, ацетила, лауроила, миристоила и пальмитоила, АА₂ представляет собой -L-Pro-,
АА₄ представляет собой -L-Arg-, и R₂ представляет собой -NR₃R₄ или -OR₃, где R₃ и R₄ независимо выбраны из Н, метила, этила, гексила, додецила и гексадецила.

4. Пептид по любому из пп. 1-3 для лечения и/или ухода за кожей, слизистыми оболочками и/или волосами.

5. Пептид по п. 4 для лечения и/или ухода за такими состояниями, расстройствами и/или заболеваниями кожи, слизистых оболочек и/или волос, которые улучшаются или предотвращаются путем стимулирования синтеза Hsp70.

6. Пептид по п. 5, отличающийся тем, что состояния, расстройства и/или заболевания, которые улучшаются или предотвращаются путем стимулирования синтеза Hsp70, выбраны из группы, сформированной буллезным эпидермозом и облысением.

7. Пептид по п. 4, отличающийся тем, что указанное лечение и/или уход уменьшают, задерживают и/или предотвращают клеточное повреждение, вызванное УФ-излучением, термическим стрессом, оксидативным стрессом, осмотическим шоком, воспалением, гипоксией, воздействием загрязняющих веществ, недостатком питания и недостатком гидратации и/или признаками старения и/или фотостарения.

8. Пептид по п. 4, где указанное лечение и/или уход уменьшают, задерживают и/или предотвращают потерю волос или индуцируют рост волос.

9. Пептид по п. 4, где указанное лечение и/или уход стимулируют заживление и/или реэпителизацию ран.

10. Косметическая композиция, которая содержит косметически эффективное количество по меньшей мере одного пептида для стимуляции синтеза Hsp70 или для защиты кожи от ультрафиолетового излучения общей формулы (I), его стереоизомеров, их смесей и/или его косметически приемлемых солей по любому из пп. 1-3 и по меньшей мере один косметически подходящий наполнитель или вспомогательное средство.

11. Композиция по п. 10, отличающаяся тем, что пептид с общей формулой (I), его стереоизомеры, их смеси и/или их косметически приемлемые соли включены в косметические системы доставки или системы с замедленным высвобождением, выбранные из группы, состоящей из липосом, смешанных липосом, олеосом, ниосом, этосом, милликапсул, микрокапсул, нанокапсул, губок, циклодекстринов, везикул, мицелл, смешанных мицелл поверхностно-активных веществ, поверхностно-активное вещество-фосфолипид смешанных мицелл, миллисфер, микросфер, наносфер, липосфер, микроэмульсий, наноэмульсий, миничастиц, милличастиц, микрочастиц, наночастиц, твердых липидных наночастиц и наноструктурных липидных носителей, или абсорбируются на твердом органическом полимере или твердой минеральной подложке, выбранной из группы, состоящей из талька, бентонита, диоксида кремния, крахмала и мальтодекстрина.

12. Композиция по п. 10, отличающаяся тем, что указанная композиция представлена в составе, выбранном из группы, состоящей из кремов, гетерогенных эмульсий, безводных композиций, водных дисперсий, масел, молочка, бальзамов, пен, лосьонов, гелей, крем-гелей, водно-спиртовых растворов, гидрогликолевых растворов, гидрогелей, линиментов, сыворотки, мыл, шампуней, кондиционеров, сывороток, мазей, муссов, помад, пудр, кусковых мыл, карандашей, спреев, аэрозолей, капсул, желатиновых капсул, мягких капсул, твердых капсул, таблеток, таблеток, покрытых сахаром, гранул, жевательной резинки, растворов, суспензий, эмульсий, сиропов, полисахаридных пленок, желе и желатинов.

13. Композиция по п. 10, отличающаяся тем, что указанная композиция включается в продукт, выбранный из группы, состоящей из корректирующего средства под глаза, тонального крема, лосьонов для снятия макияжа, молочка для снятия макияжа, теней для век, помад, блесков для губ, гигиенических губных помад и пудр.

14. Композиция по п. 10, отличающаяся тем, что пептид общей формулы (I), его стереоизомеры, их смеси и/или его косметически приемлемые соли введены в ткань, нетканый материал или медицинское устройство.

15. Композиция по любому из пп. 10-14, отличающаяся тем, что указанная композиция дополнительно содержит косметически эффективное количество по меньшей мере одного вспомогательного средства, выбранного из группы, включающей белки теплового шока, другие средства, стимулирующие синтез белков теплового шока, ингибиторы агрегации ацетилхолинового рецептора, средства, ингибирующие сокращения мышцы, антихолинергические средства, средства, ингибирующие эластазу, средства, ингибирующие матриксную металлопротеиназу, средства, стимулирующие или ингибирующие синтез меланина, отбеливающие или депигментирующие средства, пропигментирующие средства, средства для автозагара, средства, замедляющие старение, средства, ингибирующие NO-синтазу, средства, ингибирующие 5α-редуктазу, средства, ингибирующие лизил- и/или пролилгидроксилазу, антиоксиданты, поглотители свободных радикалов и/или средства против атмосферных загрязнений, поглотители реакционноспособных карбонильных групп, антигликирующие средства, антигистаминовые средства, противовирусные средства, антипаразитарные средства, эмульгаторы, смягчающие средства, органические растворители, жидкие пропелленты, кондиционеры для кожи, увлажняющие вещества, вещества, которые задерживают влагу, альфагидроксикислоты, бетагидроксикислоты, увлажнители, эпидермальные гидролитические ферменты, витамины, аминокислоты, белки, пигменты или красящие вещества, красители, гелеобразующие полимеры, загустители, поверхностно-активные вещества, смягчающие средства, средства против морщин, средства, способные уменьшать или лечить мешки под глазами, отшелушивающие средства, антимикробные средства, антигрибковые средства, фунгистатические средства, бактерицидные средства, бактериостатические средства, средства, стимулирующие синтез дермальных или эпидермальных макромолекул и/или способные ингибировать или предотвращать их деградацию, средства, стимулирующие синтез коллагена, средства, стимулирующие синтез эластина, средства, стимулирующие синтез декорина, средства, стимулирующие синтез ламинина, средства, стимулирующие синтез дефензина, средства, стимулирующие синтез аквапорина, средства, стимулирующие синтез гиалуроновой кислоты, средства, стимулирующие синтез фибронектина, средства, стимулирующие синтез сиртуина, средства, стимулирующие синтез липидов и компонентов рогового слоя, церамиды, жирные кислоты, средства, которые ингибируют деградацию коллагена, средства, которые ингибируют деградацию эластина, средства, которые ингибируют серинпротеазы, например катепсин G, средства, стимулирующие пролиферацию фибробластов, средства, стимулирующие пролиферацию кератиноцитов, средства, стимулирующие пролиферацию адипоцитов, средства, стимулирующие пролиферацию меланоцитов, средства, стимулирующие дифференцировку кератиноцитов, средства, стимулирующие дифференцировку адипоцитов, средства, которые ингибируют ацетилхолинэстеразу, средства, вызывающие релаксацию кожи, средства, стимулирующие синтез гликозаминогликана, средства, препятствующие гиперкератозу, противоугревые средства, антипсориатические средства, ДНК-восстанавливающие средства, ДНК-защитные средства, стабилизаторы, противочесоточные средства, средства для лечения и/или ухода за чувствительной кожей, укрепляющие средства, средства против растяжек, связующие средства, средства, регулирующие выработку секрета сальных желез, липолитические средства или средства, стимулирующие липолиз, противоцеллюлитные средства, средства от потливости, средства, стимулирующие заживление, средства, помогающие заживлению, средства, стимулирующие реэпителизацию, средства, помогающие реэпителизации, цитокиновые ростовые факторы, успокаивающие средства, противовоспалительные и/или болеутоляющие средства, анестетические средства, средства, действующие на капиллярную циркуляцию и/или микроциркуляцию, средства, стимулирующие ангиогенез, средства, которые ингибируют проницаемость сосудов, венотонизирующие средства, средства, влияющие на клеточный метаболизм, средства, улучшающие кожно-эпидермальное соединение, средства, индуцирующие рост волос, средства, которые ингибируют или замедляют рост волос, средства, замедляющие потерю волос, консерванты, отдушки, хелатирующие средства, растительные экстракты, эфирные масла, экстракты морских водорослей, средства, полученные в результате процессов брожения, минеральные соли, клеточные экстракты и солнцезащитные средства, органические или минеральные фотозащитные средства, активные против ультрафиолетовых лучей А и/или В или их смеси.

16. Фармацевтическая композиция, которая содержит фармацевтически эффективное количество по меньшей мере одного пептида для стимуляции синтеза Hsp70 или для защиты кожи от ультрафиолетового излучения общей формулы (I), его стереоизомеров, их смесей и/или его фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-3 и по меньшей мере один фармацевтически подходящий наполнитель или вспомогательное средство.

17. Композиция по п. 16, отличающаяся тем, что пептид с общей формулой (I), его стереоизомеры, их смеси и/или их фармацевтически приемлемые соли включены в фармацевтические системы доставки или системы с замедленным высвобождением, выбранные из группы, состоящей из липосом, смешанных липосом, олеосом, ниосом, этосом, милликапсул, микрокапсул, нанокапсул, губок, циклодекстринов, везикул, мицелл, смешанных мицелл поверхностно-активных веществ, поверхностно-активное вещество-фосфолипид смешанных мицелл, миллисфер, микросфер, наносфер, липосфер, микроэмульсий, наноэмульсий, миничастиц, милличастиц, микрочастиц, наночастиц, твердых липидных наночастиц и наноструктурных липидных носителей, или абсорбируются на твердом органическом полимере или твердой минеральной подложке, выбранной из группы, состоящей из талька, бентонита, диоксида кремния, крахмала и мальтодекстрина.