СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ ГИПЕРПЛАЗИИ ЭНДОМЕТРИЯ У ПАЦИЕНТОК С МИОМОЙ МАТКИ ПОСЛЕ ПРОВЕДЕНИЯ ЭМБОЛИЗАЦИИ МАТОЧНЫХ АРТЕРИЙ Российский патент 2015 года по МПК G01N33/53 

Область применения: предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к гинекологии.

Уровень техники

Эмболизация маточных артерий (ЭМА) - современный высокоэффективный метод органосохраняющего лечения у больных с лейомиомой матки, занимающей одно из ведущих мест в структуре гинекологической заболеваемости и имеющей тенденцию к неуклонному росту [Сидорова И.С. 2013, Вихляева Е.М. 2006]. Эффективность ЭМА по данным разных источников составляет от 70 до 96% [С.А. Капранов и др. 2007, А.И. Ищенко 2004, А.Л. Тихомиров 2002]. У пациенток с миомой матки часто выявляется патология эндометрия, при этом клинические проявления миомы во многом определяются формой гиперплазии, представляющей собой фактор риска рецидивирования и формирования атипических форм [С.В. Закаблукова, 2005].

Исследователи [Коган Е.А. 2013, Литвинова Н.А. 2011] отметили, что при иммуногистохимическом исследовании различных вариантов патологии эндометрия у больных миомой матки отмечается дисбаланс между рецепторами к стероидным гормонам, а также возможна корреляции между пролиферативными процессами в эндо- и миометрии, доказывая тесную взаимосвязь между развитием этих патологических процессов. Однако авторами не сформулирован конкретный способ использования иммуногистохимических параметров в прогностических целях.

Аналоги. Известен способ диагностики гиперпластических процессов эндометрия у больных миомой матки, заключающийся в определении показателей каталазы, каталазного числа, малонового диальдегида в супернатанте смыва из полости матки или менструальной крови одномоментно (RU №2007101040, публ. 09.01.2007). Однако определение данных ферментативных параметров требует специального лабораторного оборудования.

Известен способ диагностики гиперпластических процессов эндометрия, включающий количественное определение содержания биологически активных веществ в крови. Определяют количество лизосомального фермента b-D-глюкуронидазы и при уровне от 0,01 до 0,02 нмоль/мин/мг диагностируют гиперплазию эндометрия (RU №2159441, публ. 20.11.2000).

Известен способ ранней диагностики доброкачественных гиперпластических процессов эндометрия, включающий забор венозной крови, анализ ее на содержание продуктов перекисного окисления липидов - малонового диальдегида. Дополнительно в эритроцитах определяют первичные продукты перекисного окисления липидов: гидроперекиси и диеновые конъюгаты, активность ферментов антиоксидантной системы: глутатионпероксидазы и каталазы, рассчитывают соотношение этих показателей, на основе чего диагностируют гиперпластические процессы эндометрия (RU №2190221, публ. 27.09.2002).

Недостатком известных способов является то, что они решают задачу диагностики гиперпластических процессов эндометрия, а не прогнозирования риска их развития.

Прототип

Существует способ прогнозирования риска развития гиперплазии эндометрия у женщин с генитальным эндометриозом (RU №2468367), заключающийся в том, что у пациентки выделяют ДНК из периферической венозной крови, получают данные о генетическом полиморфизме -308G/A фактора некроза опухоли α. В случае выявления аллеля -308 А больные генитальным эндометриозом имеют высокий риск развития гиперплазии эндометрия. Использование способа позволяет прогнозировать риск возникновения гиперплазии эндометрия среди больных генитальным эндометриозом и на основании этого определять дальнейшую тактику ведения подобных пациенток. Данный способ не может быть использован для пациенток с миомой матки (являющейся одной из самых распространенных доброкачественных опухолей), избирающих ЭМА в качестве метода лечения.

Сущность изобретения

Целью изобретения является разработка способа прогнозирования развития гиперплазии эндометрия после проведенной эмболизации маточных артерий.

Способ осуществляют следующим образом:

Пациенткам, имеющим показания к ЭМА в связи с наличием миомы матки, проводят гистероскопию, лечебно-диагностическое выскабливание на 12-14 день менструального цикла. Проводят патоморфологическое исследование соскобов по стандартной методике. Полученный материал фиксируют в 10% растворе нейтрального формалина, готовят срезы толщиной 5-6 мкм и окрашивают гематоксилин эозином.

В зависимости от гистологического результата пациенток подразделяют на две группы

I группа - простая или сложная гиперплазия эндометрия без атипии.

II группа - эндометрий фазы поздней пролиферации.

Всем пациенткам проводят ЭМА по общепринятой технологии с предварительной пункцией бедренной артерии методом Сельдингера [4] и обзорной ангиографией с использованием частиц поливинилалкоголя (PVA) фирмы «Соок». Введение эмболизата прекращают при достижении остановки кровотока в маточных артериях.

Через 6 месяцев после ЭМА проводят пайпель-биопсию эндометрия в последующим патоморфологическим исследованием биоптата.

Биоптаты пациенток, не имеющих патологии эндометрия по данным гистологии, дополнительно подвергают иммуногистохимическому исследованию по общепринятой технологии [4]. В качестве первичных специфических антител используют моноклональные антитела к Ki-67 (Cell Marque клон SPI, 1:100). Применяют стрепавидиновую систему детекции KP-500. Для демаскировки антигенов применяют процедуру кипячения депарафинированных срезов на водяной бане в течение 1 часа при использовании цитратного буфера (pH 6,0). Оценку проводят путем подсчета количества окрашенных ядер в клетках эпителия желез в процентах (%) по количеству окрашенных клеток.

Иммуногистохимическое исследование позволяет определить процентное содержание маркера пролиферации Ki-67 в эпителии желез эндометрия (коэффициент А) и в строме эндометрия (коэффициент В).

Полученные значения используют для вычисления прогностического индекса D₁ и D₂ по формуле, разработанной с использованием метода дискриминантного анализа.

I группа: D₁=А×0,05-0,74;

Где А - процентное содержание маркера пролиферации Ki-67 в эпителии желез эндометрия.

При D₁, более 0 или равном 0, прогнозируют неизбежный рецидив гиперплазии эндометрия.

При D₁ менее 0 делают заключение о низком риске рецидива гиперплазии эндометрия.

Чувствительность алгоритма распознавания к элементам группы 1 составляет 92,86%, эффективность 94,46%

II группа: D₂=В×0,02-0,30;

где В - процентное содержание маркера пролиферации Ki-67 в строме эндометрия.

При D₂ более 0 судят о низком риске развития гиперплазии эндометрия.

При D₂, менее 0 или равном 0, прогнозируют неизбежное развитие гиперплазии эндометрия.

Чувствительность алгоритма распознавания к элементам группы 2 составляет 83,33%,эффективность 99,00%

Пример 1. Пациентка В-на, 37 лет, с жалобами на анемизирующие менструации в течение 12 мес. Поступила для проведения ЭМА в связи с наличием множественной, в том числе с субмукозной локализацией, миомы матки больших размеров (максимальный узел до 90 мм в диаметре). В анамнезе пациентки консервативная миомэктомия, рецидивирующий быстрый рост узлов. Патоморфологическое исследование после лечебно-диагностического выскабливания выявило наличие простой железистой гиперплазии эндометрия без атипии (1 группа). Проведенная ЭМА привела к хорошему клиническому результату: нормализовалась менструальная функция, по данным клинических анализов Hb составил 128 г/л, ультразвуковое исследование (УЗИ) и допплерометрия показали уменьшение общего объема матки более чем в 2,5 раза, отсутствие питания во всех узлах. Пайпель-биопсия и гистологическое исследование через 6 мес подтверждали позднюю фазу пролиферации, однако в ходе иммуногистохимического исследования были получены следующие параметры Ki-67: в строме 20%, в эпителии желез 25%

Согласно предложенному правилу вычислен коэффициент D₁ для 1 группы:

D₁=А×0,05-0,74=25×0,05-0,74=0,51>0.

Следовательно, риск формирования гиперпластического процесса неизбежен.

Пациентке предложена гормональная терапия (дидрогестерон), об отказе от которой она сообщила через 3 мес, мотивируя связанными с лечением головными болями. По УЗИ через 9 месяцев после ЭМА определялось повышенное М-эхо, простая железистая гиперплазия по данным гистологического анализа. Пациентке была проведена микроволновая аблация эндометрия.

Пример 2.

Пациентка Д-к Л.В., 52 года, поступила для гистероскопии, лечебно-диагностического выскабливания с последующей ЭМА по поводу миомы матки и диагностированной по УЗИ гиперплазией эндометрия с жалобами на обильные, болезненные менструации в течение 6 лет. От предлагаемого оперативного лечения пациентка отказывалась по религиозным соображениям. Гистологическое исследование соскоба подтвердило наличие сложной гиперплазии эндометрия без атипии. Процедура ЭМА и постэмболизационный период прошли без особенностей. В течение 6 месяцев наблюдался стойкий регресс всех узлов и клинических проявлений миомы. Через 6 месяцев после ЭМА проведенная пайпель-биопсия эндометрия верифицировала эндометрий без патологии. Иммуногистохимическое исследование выявило процентное распределение маркера пролиферации Ki-67: в строме 32%, в эпителии - 12%.

Согласно предложенному правилу вычислен коэффициент D₁ для 1 группы:

D₁=А×0,05-0,74=12×0,05-0,74=-0,14<0.

На основании результата сделан вывод, что риск рецидива гиперплазии минимальный. Пациентка находилась под наблюдением нашей клиники еще 12 месяцев, в течение которых клинических и ультразвуковых признаков патологии эндометрия не определялось.

Пример 3.

Пациентка К-ва, 45 лет, поступила в гинекологическое отделение для проведения гистероскопии, лечебно-диагностического выскабливания, предъявляя жалобы на нерегулярные обильные менструации в течение 1 года. По УЗИ определялись множественные, в том числе субмукозные миомы матки (узлы от 24 до 48 мм). Анамнез: наблюдается с диагнозом миома матки 3 года, замечен постепенный рост. Гистологическое исследование соскоба эндометрия указывало на отсутствие патологии эндометрия. От оперативного лечения пациентка категорически отказывалась. ЭМА проведена успешно. Постэмболизационный период без осложнений. По УЗИ наблюдалось уменьшение размеров узлов, а также увеличение степени их пролабирования в полость. Гистологическое исследование пайпель-биоптата через 6 месяцев показывало отсутствие патологии эндометрия. Однако иммуногистохимические параметры были таковыми: Ki-67 в строме 15%, в эпителии 20%.

Согласно предложенному правилу вычислен коэффициент D₂ для 2 группы:

D₂=В×0,02-0,30=15×0,05-0,30=0.

Учитывая значение D₂, прогнозируется высокий риск развития гиперплазии эндометрия. На основании и этих данных, а также того факта, что в полости матки по данным УЗИ через 3 месяца находился узел 2 типа, пациентке была проведена гистерорезектоскопия. Морфологическое исследование подтвердило наличие простой железистой гиперплазии без атипии, фрагментов субмукозного узла. При последующем наблюдении в течение 6 месяцев наблюдался стойкий регресс узлов, линейная полость матки, эндометрий, соответствующий фазе цикла.

Пример 4.

Пациентка Ч-на, 38 лет, поступила для проведения гистероскопии, лечебно-диагностического выскабливания и последующей ЭМА в связи с быстрым ростом миомы матки по данным УЗИ. Субъективно пациентку ничего не беспокоило. Гистологическое исследование соскоба перед ЭМА не выявило патологических изменений в эндометрии. ЭМА была проведена без осложнений. Постэмболизационный период без особенностей. Размеры узла в течение 6 месяцев уменьшились на 65%, при контроле допплерометрии - узел без питания. Через 6 мес была проведена контрольная пайпель-биопсия эндометрия. Последующее морфологическое исследование верифицировало эндометрий фазы пролиферации. Иммуногистохимические показатели Ki-67: в строме 30, в эпителии - 26%.

Согласно предложенному правилу вычислен коэффициент D₂ для 2 группы:

D₂=В×0,02-0,30=30×0,02-0,30>0.

Согласно значению D₂>0 риск развития гиперплазии минимальный. Пациентка продолжала наблюдение в течение 1,5 лет, дополнительных назначений не требовалось.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет с высокой точностью прогнозировать развитие гиперплазии эндометрия после ЭМА, что дает возможность своевременно назначить превентивную гормональную терапию.

Источники информации

1. Сидорова И.С., Агеев М.Б. Клинико-морфологические особенности простой и пролиферирующей миомы матки // Росс. вестник акушера-гинеколога, 2013, №6, 34-38.

2. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии. М.: МИА 2006; 463-551.

3. Капранов С.А., Гришин И.И., Озерова Р.И., Алиева А.А., Ибрагимова Д.М., Литвинова Н.А. Сочетанные гинекологические операции при эмболизации маточных артерий у больных миомой матки // Журнал акушерства и женских болезней, специальный выпуск, материалы 3-го Международного Научного Конгресса «Новые технологии в акушерстве и гинекологии», 2007 - том LVII - c.217-218

4. Ищенко А.И. Новые технологии и малоинвазивная хирургия в гинекологии. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. 136 с.

5. Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М. Эмболизация маточных артерий в лечении миомы матки // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2002. №2. С.83-85.

6. Закаблукова С.В. Клинико-морфологические особенности эндометрия у больных с простой и пролиферирующей миомой матки: Автореф. … канд. мед. наук. М.: 2005, 24.

7. Коган Е.А., Аскольская С.И. и др. Морфофункциональное состояние эндометрия у больных с миомой матки репродуктивного возраста // Росс. вестник акушера-гинеколога, 2013, №8, 46-51.

8. Литвинова Н.А. Состояние эндометрия у больных с сочетанной патологией эндо- и миометрия, перенесших эмболизацию маточных артерий в пременопаузальном возрасте: Автореф. дис. канд. мед. наук. М. 2009; 24.

9. Brunereau I., Hebreteau D., Gallas S. et al. Uterine artery embolization in the primary treatment at uterine leiomyomas: technical features and prospective follow-up with clinical and sonographic examination // ASR. 2000. V.175 №5. P.1267-1272.

Изобретение относится к области медицины, а именно к гинекологии, и касается способа прогнозирования развития гиперплазии эндометрия у пациенток с миомой матки после проведения эмболизации маточных артерий (ЭМА). Сущность способа: до ЭМА всем пациенткам проводят лечебно-диагностическое выскабливание, через 6 мес после ЭМА проводят пайпель-биопсию эндометрия с последующим патоморфологическим исследованием биоптата. При отсутствии патологии биоптаты подвергают иммуногистохимическому исследованию с использованием моноклональных антител к Ki-67, определяют процентное содержание маркера пролиферации Ki-67 в эпителии желез эндометрия - коэффициент А и в строме эндометрия - коэффициент В и вычисляют прогностический индекс Д₁ - при исходной (до ЭМА) гиперплазии без атипии и Д₂ - при исходном (до ЭМА) эндометрии, соответствующем фазе поздней пролиферации: Д₁=А*0.05-0.74 и Д₂=В*0,02-0,3. При Д₁, более или равном 0, прогнозируют рецидив гиперплазии эндометрия, а при Д₁ менее 0 делают заключение о низком риске рецидива гиперплазии эндометрия. При Д₂ более 0 судят о низком риске развития гиперплазии эндометрия, а при Д₂, менее или равном 0, прогнозируют развитие гиперплазии эндометрия. Предлагаемый способ позволяет с высокой точностью прогнозировать развитие гиперплазии эндометрия после ЭМА, что дает возможность своевременно назначить превентивную гормональную терапию. 4 пр.

Способ прогнозирования развития гиперплазии эндометрия у пациенток с миомой матки после проведения эмболизации маточных артерий, отличающийся тем, что до эмболизации маточных артерий (ЭМА) всем пациенткам проводят лечебно-диагностическое выскабливание, через 6 мес после ЭМА проводят пайпель-биопсию эндометрия с последующим патоморфологическим исследованием биоптата, при отсутствии патологии биоптаты подвергают иммуногистохимическому исследованию с использованием моноклональных антител к Ki-67, определяют процентное содержание маркера пролиферации Ki-67 в эпителии желез эндометрия - коэффициент А и в строме эндометрия - коэффициент В и вычисляют прогностический индекс Д₁ - при исходной (до ЭМА) гиперплазии без атипии и Д₂ - при исходном (до ЭМА) эндометрии, соответствующем фазе поздней пролиферации
Д₁=А*0.05-0.74,
где А - процентное содержание маркера пролиферации Ki-67 в эпителии желез эндометрия, и при Д₁, более или равном 0, прогнозируют рецидив гиперплазии эндометрия, а при Д₁ менее 0 делают заключение о низком риске рецидива гиперплазии эндометрия;
Д₂=В*0,02-0,3,
где В - процентное содержание маркера пролиферации Ki-67 в строме эндометрия, и при Д₂ более 0 судят о низком риске развития гиперплазии эндометрия, а при Д₂, менее или равном 0, прогнозируют развитие гиперплазии эндометрия