Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу получения магнетита в форме наночастиц.
Уровень техники
Магнетит является минералом с ферромагнитными свойствами, химическая формула которого представлена как Fe3O4. Формула магнетита также может быть представлена как FeO·Fe2O3.
Как известно, магнетит в форме наночастиц, т.е. частиц с размером в диапазоне от нескольких нанометров до десятков нанометров, будучи помещен в магнитное поле в диапазоне радиоволн, нагревается и затем выделяет тепловую энергию в окружающую среду, таким образом, вызывая известный гипертермический эффект или магнитную гипертермию.
В онкологии гипертермия используется для повышения эффективности химиотерапии или радиотерапии, в связи с тем, что повышение температуры твердой опухоли до температуры между 41 и 45°С вызывает запрограммированную смерть раковых клеток. Для достижения цели использования гипертермического эффекта частиц, магнитные наночастицы могут контактировать с опухолью.
Так, например, биосовместимые наногибриды, включающие сердцевину из наночастиц магнетита и полимерное или протеиновое покрытие, возможно содержащие лекарственные препараты и декорированные подходящими средствами целеуказания, являются потенциальными тераностическими агентами, в которых синергически сочетаются способность выделять тепло под действием электромагнитного поля (гипертермический эффект), подавать лекарственный препарат и способность детектирования агента в ходе применения с помощью методов формирования изображения (магнитно-резонансная томография).
Обычно величина гипертермии выражается как SAR (удельная мощность поглощения), значение которой зависит как от интенсивности приложенного магнитного поля, так и от частоты инверсии поля согласно уравнению:
SAR=K*f(d)*F*f(H0),
в котором:
K = коэффициент
F = частота инверсии поля
f(d) = переменная функция, связанная с размером кристаллитов
f(H0) = переменная функция, связанная с интенсивностью приложенного магнитного поля (согласно некоторым авторам, приблизительно равна
Для достижения гипертермического эффекта, который является эффективным в онкологии, биосовместимые наночастицы должны обладать высоким уровнем SAR: биосовместимые наночастицы сначала размещаются внутри опухоли и затем возбуждаются переменным магнитным полем умеренной амплитуды Н0 (12-25 милли - Тесла) при частоте F в диапазоне 100-400 кГц [P.Wust, U.Gneveckow, М.Johannsen, D.Bohmer, Т.Henkel, F.Kahmann, J.Sehouli, R.Felix, J.Ricke, A.Jordan, Int. J. Hyperthermia 22, 673 (2006)].
В статье R.Hergt and S.Dutz, J.Magn. Magn. Mater. 311, 187 (2007) установлено, что биосовместимые наночастицы, имеющие значение SAR выше 1 кВт/г, могут эффективно лечить опухоли диаметром 3 мм.
До настоящего времени наиболее хорошо изученными материалами для магнитной гипертермии были оксиды железа в связи с их общей биосовместимостью и относительной простотой их синтеза. В литературе наиболее эффективный магнетит, полученный синтетически, обладал значениями SAR до 0,6 Вт/г при 400 кГц (R.Hergt, R.Hiergeist, I.Hilger, W.A.Kaiser, Y.Lapatnikov, S.Margel и U.Richter, J.Magn. Magn. Mater. 270, 345 (2004)).
В настоящее время магнетосомы (кристаллы магнетита, присутствующие в некоторых животных клетках), считаются наиболее эффективными магнитными структурами с точки зрения гипертермии для биомедицинского применения (R.Hergt, R.Hiergeist, М.Zeisberger, D.Schuler, U.Heyen, I.Hilger, W.A.Kaiser, J.Magn. Magn. Mater., 2005, 293, 80).
Синтез магнетита в форме наночастиц широко описан в литературе и во многих патентах.
Используемые способы можно классифицировать в три основные группы, а именно:
1) Подщелачивание растворов (в водных или в многоатомных спиртах), содержащих ионы FeII и FeIII в стехиометрическом отношении 1:2;
2) Синтез полиолового типа, в котором вновь используются смеси FeII и FeIII в стехиометрическом отношении 1:2;
3) Разложение соединений железа (неорганических или органических) в присутствии реагентов (таких как олеиновая кислота), которые действуют как восстановители, а также как стабилизирующие агенты.
Всем описанным синтезам присущи существенные недостатки при оценке их практического применения.
1) В способе подщелачивания образуются агрегированные частицы, которые легко образуют осадки, размер которых трудно регулируется и которые обладают низким гипертермическим эффектом.
2) Для "полиолового синтеза" требуется тщательный контроль стехиометрического отношения и использование ацетата FeII - исходного материала, который трудно получить, и затруднительно сохранить (он обладает сильной гигроскопичностью и весьма чувствителен к окислению).
3) Восстановительный синтез с олеиновой кислотой и тому подобным приводит к образованию частиц, на поверхности которых имеются функциональные лиофильные группы, и поэтому они не растворимы в водной среде.
Однако частицы, полученные в способах 2 и 3, также имеют низкие значения SAR по сравнению с величинами для магнетосомных частиц.
Следовательно, существует потребность в способе, обеспечивающем получение магнетита в форме наночастиц, которые имеют достаточно высокие значения SAR, что позволит использовать эти частицы для магнитной гипертермии в области биомедицины.
Определения и сокращения
SAR = удельная мощность поглощения
SARN = удельная мощность поглощения, нормализованная относительно частоты инверсии поля
Термин "наночастицы" означает частицы размером между 1 и 100 нм.
Растворитель - многоатомный спирт означает такой спирт, как глицерин, который содержит две или больше спиртовых функциональных групп и имеет температуру кипения выше 250°С и температуру плавления выше 0°С.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении указанные выше проблемы решены с помощью способа полиолового типа, в котором получаются наночастицы магнетита, причем указанный способ включает стадию (ii), на которой указанные наночастицы образуются в растворителе -многоатомном спирте, исходя из металлического железа и ионов Fe111 в присутствии катализатора и подходящего количества воды.
Способ согласно изобретению позволяет получить наночастицы магнетита однородного и регулируемого размера, и таким образом, обеспечивается высокая гипертермическая эффективность. Способ согласно изобретению является легким и эффективным и позволяет устранить использование солей FeII, что является описанным выше недостатком.
Краткое описание чертежа
На фиг.1 показаны кривые, соответствующие данным в таблицах 1-5, где на оси ординат указаны значения SARN и на оси абсцисс указаны значения амплитуды приложенного магнитного поля.
Осуществление изобретения
Предпочтительно, способ согласно изобретению осуществляют, исходя из металлического железа (Fe0), используя следующие стадии:
i) получение раствора FeIII в многоатомном спирте, исходя из Fe0;
ii) полиолового типа получение наночастиц магнетита с использованием способа изобретения, который описан выше и в котором полученный на стадии (i) раствор используется в качестве источника ионов FeIII.
Указанная выше стадия (i) представляет собой не что иное, как хорошо известный и подробно описанный процесс кислотной коррозии железа (даже под действием слабой кислоты, такой как уксусная кислота) согласно уравнению:
В литературе этот процесс обычно описывают в водной среде, однако в изобретении установлено, что эта реакция также может протекать в условиях "полиолового синтеза", при поддержании среды в отсутствие окислителя (такого как кислород атмосферы).
В последующем, раствор FeII в многоатомном спирте можно полностью окислить до FeIII (например, ацетат), путем барботажа воздуха в реакционную смесь при температуре ниже чем 100°С.
Следовательно, в предпочтительном варианте, стадия (i) способа согласно изобретению включает получение раствора FeIII в многоатомном спирте с использованием следующих стадий:
a) получение раствора FeII, исходя из Fe0 в растворителе - многоатомном спирте и в присутствии органической кислоты;
b) получение раствора FeIII путем барботажа воздуха в раствор, полученный на стадии а), с последующей фильтрацией, для удаления остатков металлического железа.
Предпочтительно стадию а) проводят при температуре между 130 и 200°С, тогда как стадию b) проводят при температуре ниже, чем 100°С.
Предпочтительно, указанную органическую кислоту выбирают из кислот, которые образуют с FeII соединения, обладающие растворимостью в растворителе - многоатомном спирте, в частности в уксусной кислоте, пропионовой кислоте, молочной кислоте, гликолевой кислоте.
Предпочтительно, на стадии а) кислоту используют в количестве, равном 4-5 моль на 1 моль металлического Fe.
Предпочтительно, для стадии а) металлическое Fe суспендируют в 80-120 раз большем количестве многоатомного спирта, чем Fe0, по массе.
Указанная выше стадия (ii) является стадией, на которой смесь Fe0 и ионов FeIII в растворителе - многоатомном спирте нагревают в присутствии подходящего количества воды и в присутствии кислотного катализатора.
Установлено, что в условиях "полиолового синтеза" (растворитель представляет собой многоатомный спирт, такой как глицерин или пропиленгликоль или диэтиленгликоль, предпочтительно при температуре, находящейся между 130 и 200°С), в присутствии подходящего катализатора, ион железа (III) восстанавливается металлическим железом, согласно следующему уравнению:
Эта реакция с образованием FeII ускоряется в кислотной среде. В частности, в качестве катализаторов могут быть использованы минеральные кислоты, такие как хлористоводородная кислота или серная кислота, или соли, которые подвергаются кислотному гидролизу, такие как хлорное железо (FeCl3).
Поскольку скорость окислительно-восстановительной реакции (2) относительно мала, тогда как образование магнетита из FeII и FeIII, в выбранных условиях температуры является быстрым процессом, ион железа (II), который образуется, полностью взаимодействует с избытком присутствующих ионов Fe(III), с образованием магнетита согласно уравнению:
Следовательно, итоговую реакцию с образованием магнетита можно описать в виде:
Согласно изобретению, наночастицы магнетита предпочтительно могут быть получены в растворителях, таких как глицерин, пропиленгликоль, диэтиленгликоль и все аналогичные многоатомные спирты, обычно при температуре между 130 и 200°С. Количество воды в растворителе является ключевым фактором при регулировании размера гидродинамического радиуса полученных магнитных наночастиц, который измеряется с методом DLS (динамическое светорассеяние); фактически, размер кристаллитов магнетита определяется рабочей концентрацией и концентрацией воды, присутствующей в реакционной смеси.
Предпочтительно, вода присутствует в молярном количестве в 1,5-5 раз больше, чем число молей соли FeIII, используемой на стадии (ii).
Предпочтительно, Fe0 присутствует в молярном количестве, равном 0,2-1 от числа молей соли FeIII, используемой на стадии (ii).
Предпочтительно, для стадии (ii) металлическое железо суспендировано в многоатомном спирте, взятом в количестве, равном 0,5-4 от массы раствора FeIII.
Кроме того, отмечается, что при работе в полунепрерывном режиме, с последовательными добавлениями раствора FeIII (или в качестве альтернативы ацетата FeIII или другой соли, растворимой в гликолевом растворителе), т.е. таким образом, чтобы процесс с образованием магнетита протекал на последовательных стадиях, могут быть достигнуты повышенные значения гипертермической эффективности (смотрите примеры В3-В6: методы измерения гипертермического эффекта приведены в экспериментальной части). Аналогично удобным способом является регулирование скорости добавления раствора FeIII таким образом, чтобы температура не подвергалась существенным колебаниям (т.е., оставалась стабильной, с величиной ΔТ<10°С) в ходе добавления (смотрите примеры В-5 и В-6).
Предпочтительно, ионы FeIII добавляют в виде раствора в многоатомном спирте при концентрации 2-5 масс.%.
Предпочтительно, кислотный катализатор используется в количестве, равном 0,01-0,1 моль на 1 моль соли FeIII, использованной на стадии (ii).
В конце стадии (ii) твердый остаток (металлическое железо) выделяют из жидкой фазы путем фильтрации, чтобы получить прозрачный темно-коричневый продукт (содержащий магнетит в форме наночастиц), который обладает поразительными магнитными свойствами.
Значения SAR, найденные для наночастиц, полученных по способу изобретения, при такой же частоте и интенсивности приложенного магнитного поля, были сопоставимы или выше известных значений, которые приведены в литературе для магнетосомных частиц (смотрите таблицы 1-5 и фиг.1).
Полученные синтетически наночастицы магнетита с указанными магнитно-гипертермическими характеристиками не имеют аналогов в литературе; наблюдаемый гипертермический эффект обусловлен специфической структурой с высокой степенью кристалличности магнетита, полученного согласно изобретению.
Магнетит, полученный в описанном выше способе, является потенциально применимым для приготовления тераностических композиций для гипертермической и/или диагностической обработки опухолей (методом магнитно-резонансной томографии).
Для биомедицинских приложений особое значение имеет тот факт, что наночастицы магнетита являются стабильными в физиологической среде, то есть, в водной среде, и в присутствии относительно высокой солености. Наночастицы магнетита, полученные согласно настоящему изобретению, могут быть легко приведены в состояние стабильной водной дисперсии путем обработки продукта (4) реакции фосфорной кислотой. Таким образом, образуется твердый осадок при центрифугировании, который (после промывки, чтобы удалить избыток фосфорной кислот) может быть легко солюбилизирован в разбавленном растворе аммиака, чтобы получить слабощелочное значение рН конечной дисперсии.
Настоящее изобретение можно будет легче понять в свете следующих рабочих примеров.
Экспериментальный раздел
А) Получение раствора ацетата железа III
Пример А-1
Указанные ниже реагенты вводят в колбу на 500 мл, снабженную капельной воронкой, термометром, холодильником и системой продувки газом:
Сначала систему продувают азотом и затем (еще в атмосфере инертного газа) начинают нагревание, задав температуру, равную 150°С. Спустя 12 часов можно заметить почти полное исчезновение металлического железа на дне и изменение цвета раствора.
Сохраняя систему в атмосфере азота, снижают температуру до 85°С, после чего начинают барботаж воздуха. Сразу же отмечается изменение цвета раствора, который становится темно-красным. Барботаж воздуха продолжается в течение 2 часов, затем систему охлаждают до комнатной температуры.
Раствор фильтруют с использованием воронки Бюхнера, чтобы удалить следы оставшегося железа, после чего раствор может быть использован на следующих стадиях.
В) Получение магнетита
Пример В-1
Указанные ниже реагенты вводят в колбу на 500 мл, снабженную капельной воронкой, термометром, холодильником и системой продувки азотом:
Следующий реагент добавляют при температуре 150°С:
и сразу вводят 30,00 г раствора Fe(CH3COO)3 в ДЭГ (4,34%)
Температура падает ниже 140°С (138°С) и затем возвращается к 150°С, и смесь выдерживают при этой температуре 25 мин. Затем добавляют следующий реагент:
Температуру доводят до 160°С и выдерживают в течение 3 часов. По окончании этого периода жидкую фазу отделяют от остатка металлического железа. Получают темно-коричневый раствор, который обладает отличными магнитными свойствами.
Анализ размера частиц с использованием DLS (динамическое светорассеяние): PDI (начальный диаметр частиц): 0,230; средний Z: 15,86 нм; средний размер по объему
11,43 нм; максимальный процент 99,9%.
Содержание магнетита (индуцируемая плазма, ICP): 2650 м.д.
Пример В-2
Указанные ниже реагенты вводят в колбу на 500 мл, снабженную капельной воронкой, термометром, холодильником и системой продувки азотом:
Задают температуру 150°С. Когда эта температура достигается, добавляют следующий реагент:
Сразу после этого медленно добавляют по каплям 120,00 г раствора Ре(CH3COO)3 в ДЭГ (4,34%), контролируя, чтобы температура не падала ниже 145°С.
Температура возвращается к 150°С, и смесь выдерживают при этой температуре 25 мин. Затем добавляют следующий реагент:
Температуру доводят до 170°С и выдерживают в течение 3 часов. По окончании этого периода жидкую фазу отделяют от остатка металлического железа. Получают темный раствор, который обладает отличными магнитными свойствами.
Анализ динамического размера частиц: PDI 0,130; Z: 24,00 нм; средний размер по объему 21,29 нм; максимальный процент 100%.
Пример В-3
Указанные ниже реагенты вводят в колбу на 500 мл, снабженную капельной воронкой, термометром, холодильником и системой продувки азотом:
Задают температуру 150°С. Когда эта температура достигается, добавляют следующий реагент:
Сразу после этого добавляют 30,00 г раствора Fe(CH3COO)3 в ДЭГ (4,34%). Температура снижается до 138°С. Температура возвращается к 150°С, и смесь выдерживают при этой температуре 25 мин. Затем добавляют следующий реагент:
Температуру доводят до 160°С и выдерживают в течение 30 мин. Затем добавляют 30,00 г раствора Fe(CH3COO)3 в ДЭГ (4,34%).
Температура возвращается к 160°С, и смесь выдерживают 45 мин. Эту процедуру повторяют три раза, чтобы в сумме добавить 120 г раствора. Суспензию выдерживают при 160°С в течение 1 часа, затем дают ей охладиться, все время в инертном газе.
В конце периода жидкую фазу отделяют от остатка металлического железа. Получают темный раствор, который обладает отличными магнитными свойствами.
Анализ динамического размера частиц: PDI 0,074; Z 20,93; нм; средний размер по объему 18,27 нм; максимальный процент 100%.
Пример В-4
Указанные ниже реагенты вводят в колбу на 500 мл, снабженную капельной воронкой, термометром, холодильником и системой продувки азотом:
Задают температуру 150°С. Когда эта температура достигается, добавляют следующий реагент:
Сразу после этого добавляют 30,00 г раствора Fe(CH3COO)3 в ДЭГ (4,34%). Температура снижается до 138°С. Температура возвращается к 150°С, и смесь выдерживают при этой температуре 25 мин. Затем добавляют следующий реагент:
Температуру доводят до 160°С и выдерживают в течение 30 мин. Затем повышают температуру до 170°С и выдерживают при этой температуре 30 мин. Затем добавляют 30,00 г раствора Fe(CH3COO)3 в ДЭГ (4,34%).
Температура возвращается к 170°С, и смесь выдерживают 45 мин. Эту процедуру повторяют пять раз, чтобы в сумме добавить 180 г раствора. Суспензию выдерживают при 170°С в течение 1 часа, затем дают ей охладиться, все время в инертном газе.
В конце периода жидкую фазу отделяют от остатка металлического железа.
Получают темный раствор, который обладает отличными магнитными свойствами.
Анализ динамического размера частиц: PDI 0,051; Z 24,00; нм; средний размер по объему 21,29 нм; максимальный процент 100%.
Пример В-5
Указанные ниже реагенты вводят в колбу на 1000 мл, снабженную капельной воронкой, термометром, холодильником и системой продувки азотом:
Задают температуру 170°С. Когда эта температура достигается, добавляют следующий реагент:
Выдерживают смесь при указанной температуре в течение 5 мин., и после этого добавляют 60,00 г раствора Fe(CH3COO)3. В результате этого добавления температура снижается; суспензии дают нагреться до заданной температуры (170°С), и затем оставляют перемешиваться при постоянной температуре. Через 40 мин медленно, по каплям добавляют со скоростью 100 г/час 480,00 г раствора Fe(CH3COO)3 и контролируют температуру, чтобы она сохранялась в диапазоне между 168 и 172°С. По окончании добавления реакционную смесь снова выдерживают при 170°С еще в течение 2 часов, затем охлаждают до комнатной температуры, после чего жидкую фазу отделяют от остатка металлического железа. Получают темный раствор, который обладает отличными магнитными свойствами.
Анализ динамического размера частиц: PDI: 0,030; Z 23,82; нм; средний размер по объему 21,43 нм; максимальный процент 100%.
Пример В-6
Указанные ниже реагенты вводят в колбу на 1000 мл, снабженную капельной воронкой, термометром, холодильником и системой продувки азотом:
Задают температуру 170°С. Когда эта температура достигается, добавляют следующий реагент:
Выдерживают смесь при указанной температуре в течение 5 мин и после этого добавляют 60,00 г раствора Fe(CH3COO)3. В результате этого добавления температура снижается; суспензии дают нагреться до заданной температуры (170°С) и затем оставляют перемешиваться при постоянной температуре. Через 40 мин медленно, по каплям добавляют со скоростью 50 г/час 540,00 г раствора Fe(CH3COO)3 и контролируют температуру, чтобы она сохранялась в диапазоне между 168 и 172°С. По окончании добавления реакционную смесь снова выдерживают при 170°С еще в течение 2 часов, затем охлаждают до комнатной температуры, после чего жидкую фазу отделяют от остатка металлического железа. Получают темный раствор, который обладает отличными магнитными свойствами.
Анализ динамического размера частиц: PDI 0,144; Z 47,78; средний размер по объему 38,67 нм; максимальный процент 100%.
С) Солюбилизация магнетита в воде
Пример С-1
Водный раствор фосфорной кислоты (300 г, 2%) вводят в колбу Эрленмейера на 500 мл и затем при перемешивании добавляют 100 г раствора из примера В-6. Этот раствор при перемешивании выдерживают 30 мин, чтобы обеспечить осаждение образовавшегося черного хлопьевидного осадка. Указанный осадок отделяют с помощью магнита и промывают два раза деионизированной водой, каждый раз поддерживают перемешивание суспензии в течение 20 минут, с последующим декантированием и магнитным разделением.
Полученное таким образом влажное твердое вещество перемещают вместе с 200 г 0,05 М раствора гидроксида аммония и оставляют перемешиваться в течение 20 мин. Получают прозрачный раствор; анализ динамического размера показал, что частицы сопоставимы с продуктом примера В-6.
Продукт может быть разбавлен в фосфатно-аммониевом буферном растворе при рН 7,4-7,8.
D) Измерение гипертермии за 30 сек и удельной гипертермии. Расчет SAR
Для измерения данных гипертермии использовали оборудование фирмы Ameritherm Inc. для индукционного нагревания в твердом состоянии, с заданными магнитным полем H0, равным 21 кА/м (килоАмпер/метр) и частотой F, равной 17 кГц (килоГерц).
Измерения роста температуры проводили в центре обмотки (диаметром 50 мм) на образце суспензии (при комнатной температуре, около 22°С), которая была получена в различных примерах, описанных выше. Непосредственно до испытания измеряли температуру образца, затем устройство активировали в течение 30 сек и регистрировали конечную температуру того же образца (гипертермия, 30 сек). Измерения проводили для образцов известного объема (0,5 мл); поскольку концентрация магнитных наночастиц в различных образцах были аналогичны, и допуская наличие линейной зависимости между гипертермическим эффектом и концентрацией, можно нормализовать полученное значение при концентрации 1% (удельная гипертермия), чтобы получить сопоставимые значения.
Гипертермическая эффективность материала (удельная мощность поглощения -SAR) определяется как суммарная теплота, рассеиваемая образцом, отнесенная к общей массе фазы поглотителя и к времени облучения (tобл):
где i означает все частицы, вовлеченные в теплообмен, и mOx - общая масса поглотителя (в данном случае - магнетит). Поскольку Qi=mi·Cpi·ΔTi (mi = масса частиц, выраженная в граммах [г]; Cp = удельная теплоемкость, выраженная в «Джоулях/грамм*градус [Дж/(г*К]), получаем следующее выражение:
Для минимизации вклада теплообмена с окружающей средой (так как при работе температура среды не регулируется) используются две стратегии: для устранения какого-либо теплообмена в начале облучения образцы тщательно кондиционируют при температуре окружающей среды и (путем регистрации кривой нагрева образца в зависимости от времени) экстраполяцией кривой к нулевой точке определяют ее угловой коэффициент.
Для каждого образца отдельно рассматривают вклад наночастиц магнетита и матрицы (фактически состоящей из диэтиленгликоля), для которых известны масса, а также удельная теплоемкость: 0,67 Дж/(г*K) для магнетита и 2,4 Дж/(г*K) для диэтиленгликоля. Этот метод демонстрирует хорошую воспроизводимость, оценка погрешности составляет около 5%.
В качестве примера, для образца из примера В-4 получены следующие параметры:
Угловой коэффициент кривой нагревания в точке 0 (dT/dt): 1,293 K/с
Из приведенных данных получим:
Диэтиленгликоль: масса * удельная теплоемкость=0,29742*2,4=0,713808 Дж/К
Магнетит: масса * удельная теплоемкость=0,00258*0,67=0,001729 Дж/К
Суммарная теплоемкость - 0,713808+0,001729=0,715537 Дж/К
Количество поглощенного тепла = общая теплоемкость * dT/dt=0,715537*1,293 Дж/с
SAR=количество поглощенного тепла/общая масса магнетита
SAR=0,715537*1,270/0,00258
SAR=358,6 Дж/(г.с)
Е) Сопоставление с магнетосомными частицами и магнетитом, полученными способами, известными из уровня техники
Поскольку измерения SAR, выполненные на материалах с гипертермическим эффектом, указаны при различных значениях магнитного поля и частот, причем величина f(H0) является переменной и ее нельзя точно рассчитать, с целью сопоставления значений SAR для различных продуктов с гипертермическим эффектом, описанных в литературе, были использованы эксперименты на магнетосомных частицах, в качестве стандарта.
С точки зрения гипертермии считается, что эти частицы обладают наиболее эффективной магнитной структурой (см. работу R.Hergt, R.Hiergeist, М.Zeisberger, D.Schiiler, U.Heyen, I.Hilger, W.A.Kaiser, J.Magn. Magn. Mater., 2005, 293, 80), и измерения SAR выполнены в весьма широком диапазоне магнитного поля. Для нормализации эффектов используемой частоты (поскольку SAR прямо пропорциональна приложенной частоты) авторы вводят новый параметр SARN, определяемый как SAR/F.
В прилагаемых таблицах приведены значения SARN для магнетосомных частиц, для частиц магнетита, описанных в литературе, и для частиц магнетита, синтезированных в изобретении.
Источники информации
[Ссылка 1] R.Hergt, R.Hiergeist, М.Zeisberger, D.Schuler, U.Heyen, I.Hilger, W.A.Kaiser, J. Magn. Magn. Mater., 2005, 293, 80,
[Ссылка 2] R.Hiergeist, W.Andra, N.Buske, R.Hergt, I.Hilger, U.Richter, W.Kaiser, J. Magn. Magn. Mater., 1999, 201, 420-422.
[Ссылка 3] R.Hergt, R.Hiergeist, M.Zeisberger, G.Glockl, W.Weitschies, L.P.Ramirez, I.Hilger, W.A.Kaiser, J. Magn. Magn. Mater., 2004, 280, 358-368.
название | год | авторы | номер документа |
---|---|---|---|
МАГНИТНЫЕ НАНОЧАСТИЦЫ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ГИПЕРТЕРМИИ, ИХ ПРИГОТОВЛЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ В МАГНИТНЫХ СИСТЕМАХ ДЛЯ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ | 2007 |
|
RU2481125C2 |
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МАГНЕТИТА | 2022 |
|
RU2795776C1 |
МАГНИТНЫЕ НАНОЧАСТИЦЫ, ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫЕ ПИРОКАТЕХИНОМ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ | 2015 |
|
RU2687497C2 |
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ С ПОМОЩЬЮ МАГНИТНОЙ ГИПЕРТЕРМИИ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В УКАЗАННОМ СПОСОБЕ | 2016 |
|
RU2633918C9 |
СПОСОБ МОДИФИКАЦИИ ОБОЛОЧЕК ПОЛИЭЛЕКТРОЛИТНЫХ КАПСУЛ НАНОЧАСТИЦАМИ МАГНЕТИТА | 2011 |
|
RU2522204C2 |
МАГНИТНЫЙ НАНОМАТЕРИАЛ НА ОСНОВЕ ФЕРРОЦЕНСОДЕРЖАЩИХ ПОЛИХАЛКОНОВ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | 2017 |
|
RU2665055C1 |
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ С ПОМОЩЬЮ МАГНИТНОЙ ГИПЕРТЕРМИИ И КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В УКАЗАННОМ СПОСОБЕ | 2020 |
|
RU2792161C2 |
МАГНИТНЫЙ НАНОКОМПОЗИТ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | 2014 |
|
RU2565677C1 |
СОБСТВЕННО МАГНИТНЫЙ ГИДРОКСИАПАТИТ | 2011 |
|
RU2575566C2 |
Способ получения наночастиц магнетита, эпитаксиально выращенных на наночастицах золота | 2017 |
|
RU2660149C1 |
Изобретение может быть использовано при получении тераностических композиций для гипертермического лечения и/или диагностики опухолей с помощью магнитно-резонансной томографии. Способ полиолового типа для получения наночастиц магнетита включает стадию, на которой указанные наночастицы образуются в растворителе - многоатомном спирте, выбранном из глицерина или пропиленгликоля. Наночастицы магнетита получают из металлического железа и солей FeIII, растворимых в указанном многоатомном спирте, при температуре 130-200°C, в присутствии минеральной кислоты в качестве катализатора и воды. Воду берут в молярном соотношении в 1,5-5 раз больше, чем число молей используемой соли FeIII. Изобретение позволяет получить наночастицы магнетита однородного размера и повысить значение SAR - удельной мощности поглощения указанных частиц. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 ил., 6 табл., 8 пр.
1. Способ полиолового типа для получения наночастиц магнетита, который включает стадию (ii), на которой указанные наночастицы образуются в растворителе - многоатомном спирте, выбранном из глицерина или пропиленгликоля, исходя из металлического железа и солей FeIII, растворимых в указанном многоатомном спирте, при температуре 130-200°C, в присутствии минеральной кислоты в качестве катализатора и воды в молярном соотношении в 1,5-5 раз больше, чем число молей используемой соли FeIII.
2. Способ по п. 1, в котором соль FeIII добавляют в реакционную смесь в виде раствора в многоатомном спирте.
3. Способ по п. 1, в котором соль FeIII добавляют в реакционную смесь последовательными порциями или с контролируемой скоростью, таким образом, чтобы температура реакционной смеси не претерпевала значительных изменений во время добавления.
4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором предварительно осуществляют стадию (i) приготовления раствора соли FeIII в многоатомном спирте, исходя из Fe0, где указанная стадия (i) включает следующие стадии:
(a) приготовление раствора FeII, исходя из Fe0 в растворителе - многоатомном спирте и в присутствии органической кислоты;
(b) приготовление раствора FeIII путем барботажа воздуха в раствор, полученный на стадии (а);
и раствор FeIII, полученный на стадии (b), используют на стадии (ii).
5. Наночастицы магнетита, полученные способом согласно по любому из пп. 1-4.
6. Применение магнетита по п. 5 для получения тераностических композиций для гипертермического лечения и/или диагностики опухолей с помощью магнитно-резонансной томографии.
LAURENT S | |||
et al., Iron Oxide Based MR Contrast Agents: from Chemistry to Cell Labeling, Current Medicinal Chemistry, 2009, Vol | |||
Устройство для электрической сигнализации | 1918 |
|
SU16A1 |
Способ и устройство для автоматического указания появления влаги в трансформаторном масле | 1926 |
|
SU4712A1 |
Способ получения магнетита | 1975 |
|
SU668588A3 |
EA 200870288 A1, 30.06.2009; | |||
DE 102004035803 A1, 03.03.2005 | |||
WO 03081612 A1, 02.10.2003 | |||
QIAN YITAI et al., Hydrothermal preparation and characterization of ultrafine |
Авторы
Даты
2015-08-10—Публикация
2010-12-15—Подача