МАГНЕТИТ В ФОРМЕ НАНОЧАСТИЦ Российский патент 2015 года по МПК C01G49/08 A61K33/26 A61K41/00 A61K49/06 B82B1/00 B82Y5/00 

Описание патента на изобретение RU2558882C2

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу получения магнетита в форме наночастиц.

Уровень техники

Магнетит является минералом с ферромагнитными свойствами, химическая формула которого представлена как Fe3O4. Формула магнетита также может быть представлена как FeO·Fe2O3.

Как известно, магнетит в форме наночастиц, т.е. частиц с размером в диапазоне от нескольких нанометров до десятков нанометров, будучи помещен в магнитное поле в диапазоне радиоволн, нагревается и затем выделяет тепловую энергию в окружающую среду, таким образом, вызывая известный гипертермический эффект или магнитную гипертермию.

В онкологии гипертермия используется для повышения эффективности химиотерапии или радиотерапии, в связи с тем, что повышение температуры твердой опухоли до температуры между 41 и 45°С вызывает запрограммированную смерть раковых клеток. Для достижения цели использования гипертермического эффекта частиц, магнитные наночастицы могут контактировать с опухолью.

Так, например, биосовместимые наногибриды, включающие сердцевину из наночастиц магнетита и полимерное или протеиновое покрытие, возможно содержащие лекарственные препараты и декорированные подходящими средствами целеуказания, являются потенциальными тераностическими агентами, в которых синергически сочетаются способность выделять тепло под действием электромагнитного поля (гипертермический эффект), подавать лекарственный препарат и способность детектирования агента в ходе применения с помощью методов формирования изображения (магнитно-резонансная томография).

Обычно величина гипертермии выражается как SAR (удельная мощность поглощения), значение которой зависит как от интенсивности приложенного магнитного поля, так и от частоты инверсии поля согласно уравнению:

SAR=K*f(d)*F*f(H0),

в котором:

K = коэффициент

F = частота инверсии поля

f(d) = переменная функция, связанная с размером кристаллитов

f(H0) = переменная функция, связанная с интенсивностью приложенного магнитного поля (согласно некоторым авторам, приблизительно равна H 0 2 H 0 3 ).

Для достижения гипертермического эффекта, который является эффективным в онкологии, биосовместимые наночастицы должны обладать высоким уровнем SAR: биосовместимые наночастицы сначала размещаются внутри опухоли и затем возбуждаются переменным магнитным полем умеренной амплитуды Н0 (12-25 милли - Тесла) при частоте F в диапазоне 100-400 кГц [P.Wust, U.Gneveckow, М.Johannsen, D.Bohmer, Т.Henkel, F.Kahmann, J.Sehouli, R.Felix, J.Ricke, A.Jordan, Int. J. Hyperthermia 22, 673 (2006)].

В статье R.Hergt and S.Dutz, J.Magn. Magn. Mater. 311, 187 (2007) установлено, что биосовместимые наночастицы, имеющие значение SAR выше 1 кВт/г, могут эффективно лечить опухоли диаметром 3 мм.

До настоящего времени наиболее хорошо изученными материалами для магнитной гипертермии были оксиды железа в связи с их общей биосовместимостью и относительной простотой их синтеза. В литературе наиболее эффективный магнетит, полученный синтетически, обладал значениями SAR до 0,6 Вт/г при 400 кГц (R.Hergt, R.Hiergeist, I.Hilger, W.A.Kaiser, Y.Lapatnikov, S.Margel и U.Richter, J.Magn. Magn. Mater. 270, 345 (2004)).

В настоящее время магнетосомы (кристаллы магнетита, присутствующие в некоторых животных клетках), считаются наиболее эффективными магнитными структурами с точки зрения гипертермии для биомедицинского применения (R.Hergt, R.Hiergeist, М.Zeisberger, D.Schuler, U.Heyen, I.Hilger, W.A.Kaiser, J.Magn. Magn. Mater., 2005, 293, 80).

Синтез магнетита в форме наночастиц широко описан в литературе и во многих патентах.

Используемые способы можно классифицировать в три основные группы, а именно:

1) Подщелачивание растворов (в водных или в многоатомных спиртах), содержащих ионы FeII и FeIII в стехиометрическом отношении 1:2;

2) Синтез полиолового типа, в котором вновь используются смеси FeII и FeIII в стехиометрическом отношении 1:2;

3) Разложение соединений железа (неорганических или органических) в присутствии реагентов (таких как олеиновая кислота), которые действуют как восстановители, а также как стабилизирующие агенты.

Всем описанным синтезам присущи существенные недостатки при оценке их практического применения.

1) В способе подщелачивания образуются агрегированные частицы, которые легко образуют осадки, размер которых трудно регулируется и которые обладают низким гипертермическим эффектом.

2) Для "полиолового синтеза" требуется тщательный контроль стехиометрического отношения и использование ацетата FeII - исходного материала, который трудно получить, и затруднительно сохранить (он обладает сильной гигроскопичностью и весьма чувствителен к окислению).

3) Восстановительный синтез с олеиновой кислотой и тому подобным приводит к образованию частиц, на поверхности которых имеются функциональные лиофильные группы, и поэтому они не растворимы в водной среде.

Однако частицы, полученные в способах 2 и 3, также имеют низкие значения SAR по сравнению с величинами для магнетосомных частиц.

Следовательно, существует потребность в способе, обеспечивающем получение магнетита в форме наночастиц, которые имеют достаточно высокие значения SAR, что позволит использовать эти частицы для магнитной гипертермии в области биомедицины.

Определения и сокращения

SAR = удельная мощность поглощения

SARN = удельная мощность поглощения, нормализованная относительно частоты инверсии поля

Термин "наночастицы" означает частицы размером между 1 и 100 нм.

Растворитель - многоатомный спирт означает такой спирт, как глицерин, который содержит две или больше спиртовых функциональных групп и имеет температуру кипения выше 250°С и температуру плавления выше 0°С.

Сущность изобретения

В настоящем изобретении указанные выше проблемы решены с помощью способа полиолового типа, в котором получаются наночастицы магнетита, причем указанный способ включает стадию (ii), на которой указанные наночастицы образуются в растворителе -многоатомном спирте, исходя из металлического железа и ионов Fe111 в присутствии катализатора и подходящего количества воды.

Способ согласно изобретению позволяет получить наночастицы магнетита однородного и регулируемого размера, и таким образом, обеспечивается высокая гипертермическая эффективность. Способ согласно изобретению является легким и эффективным и позволяет устранить использование солей FeII, что является описанным выше недостатком.

Краткое описание чертежа

На фиг.1 показаны кривые, соответствующие данным в таблицах 1-5, где на оси ординат указаны значения SARN и на оси абсцисс указаны значения амплитуды приложенного магнитного поля.

Осуществление изобретения

Предпочтительно, способ согласно изобретению осуществляют, исходя из металлического железа (Fe0), используя следующие стадии:

i) получение раствора FeIII в многоатомном спирте, исходя из Fe0;

ii) полиолового типа получение наночастиц магнетита с использованием способа изобретения, который описан выше и в котором полученный на стадии (i) раствор используется в качестве источника ионов FeIII.

Указанная выше стадия (i) представляет собой не что иное, как хорошо известный и подробно описанный процесс кислотной коррозии железа (даже под действием слабой кислоты, такой как уксусная кислота) согласно уравнению:

F e 0 + 2 H + F e 2 + + 2 H 2 ( 1 )

В литературе этот процесс обычно описывают в водной среде, однако в изобретении установлено, что эта реакция также может протекать в условиях "полиолового синтеза", при поддержании среды в отсутствие окислителя (такого как кислород атмосферы).

В последующем, раствор FeII в многоатомном спирте можно полностью окислить до FeIII (например, ацетат), путем барботажа воздуха в реакционную смесь при температуре ниже чем 100°С.

Следовательно, в предпочтительном варианте, стадия (i) способа согласно изобретению включает получение раствора FeIII в многоатомном спирте с использованием следующих стадий:

a) получение раствора FeII, исходя из Fe0 в растворителе - многоатомном спирте и в присутствии органической кислоты;

b) получение раствора FeIII путем барботажа воздуха в раствор, полученный на стадии а), с последующей фильтрацией, для удаления остатков металлического железа.

Предпочтительно стадию а) проводят при температуре между 130 и 200°С, тогда как стадию b) проводят при температуре ниже, чем 100°С.

Предпочтительно, указанную органическую кислоту выбирают из кислот, которые образуют с FeII соединения, обладающие растворимостью в растворителе - многоатомном спирте, в частности в уксусной кислоте, пропионовой кислоте, молочной кислоте, гликолевой кислоте.

Предпочтительно, на стадии а) кислоту используют в количестве, равном 4-5 моль на 1 моль металлического Fe.

Предпочтительно, для стадии а) металлическое Fe суспендируют в 80-120 раз большем количестве многоатомного спирта, чем Fe0, по массе.

Указанная выше стадия (ii) является стадией, на которой смесь Fe0 и ионов FeIII в растворителе - многоатомном спирте нагревают в присутствии подходящего количества воды и в присутствии кислотного катализатора.

Установлено, что в условиях "полиолового синтеза" (растворитель представляет собой многоатомный спирт, такой как глицерин или пропиленгликоль или диэтиленгликоль, предпочтительно при температуре, находящейся между 130 и 200°С), в присутствии подходящего катализатора, ион железа (III) восстанавливается металлическим железом, согласно следующему уравнению:

2 F e 3 + + F e 0 3 F e 2 + ( 2 )

Эта реакция с образованием FeII ускоряется в кислотной среде. В частности, в качестве катализаторов могут быть использованы минеральные кислоты, такие как хлористоводородная кислота или серная кислота, или соли, которые подвергаются кислотному гидролизу, такие как хлорное железо (FeCl3).

Поскольку скорость окислительно-восстановительной реакции (2) относительно мала, тогда как образование магнетита из FeII и FeIII, в выбранных условиях температуры является быстрым процессом, ион железа (II), который образуется, полностью взаимодействует с избытком присутствующих ионов Fe(III), с образованием магнетита согласно уравнению:

2 F e 3 + + F e 2 + + 4 H 2 O F e 3 O 4 + 8 H + ( 3 )

Следовательно, итоговую реакцию с образованием магнетита можно описать в виде:

8 F e 3 + + F e 0 + 12 H 2 O 3 F e 3 O 4 + 24 H + ( 4 )

Согласно изобретению, наночастицы магнетита предпочтительно могут быть получены в растворителях, таких как глицерин, пропиленгликоль, диэтиленгликоль и все аналогичные многоатомные спирты, обычно при температуре между 130 и 200°С. Количество воды в растворителе является ключевым фактором при регулировании размера гидродинамического радиуса полученных магнитных наночастиц, который измеряется с методом DLS (динамическое светорассеяние); фактически, размер кристаллитов магнетита определяется рабочей концентрацией и концентрацией воды, присутствующей в реакционной смеси.

Предпочтительно, вода присутствует в молярном количестве в 1,5-5 раз больше, чем число молей соли FeIII, используемой на стадии (ii).

Предпочтительно, Fe0 присутствует в молярном количестве, равном 0,2-1 от числа молей соли FeIII, используемой на стадии (ii).

Предпочтительно, для стадии (ii) металлическое железо суспендировано в многоатомном спирте, взятом в количестве, равном 0,5-4 от массы раствора FeIII.

Кроме того, отмечается, что при работе в полунепрерывном режиме, с последовательными добавлениями раствора FeIII (или в качестве альтернативы ацетата FeIII или другой соли, растворимой в гликолевом растворителе), т.е. таким образом, чтобы процесс с образованием магнетита протекал на последовательных стадиях, могут быть достигнуты повышенные значения гипертермической эффективности (смотрите примеры В3-В6: методы измерения гипертермического эффекта приведены в экспериментальной части). Аналогично удобным способом является регулирование скорости добавления раствора FeIII таким образом, чтобы температура не подвергалась существенным колебаниям (т.е., оставалась стабильной, с величиной ΔТ<10°С) в ходе добавления (смотрите примеры В-5 и В-6).

Предпочтительно, ионы FeIII добавляют в виде раствора в многоатомном спирте при концентрации 2-5 масс.%.

Предпочтительно, кислотный катализатор используется в количестве, равном 0,01-0,1 моль на 1 моль соли FeIII, использованной на стадии (ii).

В конце стадии (ii) твердый остаток (металлическое железо) выделяют из жидкой фазы путем фильтрации, чтобы получить прозрачный темно-коричневый продукт (содержащий магнетит в форме наночастиц), который обладает поразительными магнитными свойствами.

Значения SAR, найденные для наночастиц, полученных по способу изобретения, при такой же частоте и интенсивности приложенного магнитного поля, были сопоставимы или выше известных значений, которые приведены в литературе для магнетосомных частиц (смотрите таблицы 1-5 и фиг.1).

Полученные синтетически наночастицы магнетита с указанными магнитно-гипертермическими характеристиками не имеют аналогов в литературе; наблюдаемый гипертермический эффект обусловлен специфической структурой с высокой степенью кристалличности магнетита, полученного согласно изобретению.

Магнетит, полученный в описанном выше способе, является потенциально применимым для приготовления тераностических композиций для гипертермической и/или диагностической обработки опухолей (методом магнитно-резонансной томографии).

Для биомедицинских приложений особое значение имеет тот факт, что наночастицы магнетита являются стабильными в физиологической среде, то есть, в водной среде, и в присутствии относительно высокой солености. Наночастицы магнетита, полученные согласно настоящему изобретению, могут быть легко приведены в состояние стабильной водной дисперсии путем обработки продукта (4) реакции фосфорной кислотой. Таким образом, образуется твердый осадок при центрифугировании, который (после промывки, чтобы удалить избыток фосфорной кислот) может быть легко солюбилизирован в разбавленном растворе аммиака, чтобы получить слабощелочное значение рН конечной дисперсии.

Настоящее изобретение можно будет легче понять в свете следующих рабочих примеров.

Экспериментальный раздел

А) Получение раствора ацетата железа III

Пример А-1

Указанные ниже реагенты вводят в колбу на 500 мл, снабженную капельной воронкой, термометром, холодильником и системой продувки газом:

Реагент Количество (г) Содержание Диэтиленгликоль (ДЭГ) 150,00 >99% Металлическое Fe 1,50 99% Уксусная кислота 8,00 99%

Сначала систему продувают азотом и затем (еще в атмосфере инертного газа) начинают нагревание, задав температуру, равную 150°С. Спустя 12 часов можно заметить почти полное исчезновение металлического железа на дне и изменение цвета раствора.

Сохраняя систему в атмосфере азота, снижают температуру до 85°С, после чего начинают барботаж воздуха. Сразу же отмечается изменение цвета раствора, который становится темно-красным. Барботаж воздуха продолжается в течение 2 часов, затем систему охлаждают до комнатной температуры.

Раствор фильтруют с использованием воронки Бюхнера, чтобы удалить следы оставшегося железа, после чего раствор может быть использован на следующих стадиях.

В) Получение магнетита

Пример В-1

Указанные ниже реагенты вводят в колбу на 500 мл, снабженную капельной воронкой, термометром, холодильником и системой продувки азотом:

Реагент Количество (г) Содержание ДЭГ 150,00 >99% H2O 1,50 100%

Следующий реагент добавляют при температуре 150°С:

Металлическое Fe 1,50 99%

и сразу вводят 30,00 г раствора Fe(CH3COO)3 в ДЭГ (4,34%)

Температура падает ниже 140°С (138°С) и затем возвращается к 150°С, и смесь выдерживают при этой температуре 25 мин. Затем добавляют следующий реагент:

32% HCl 0,10 32,00%

Температуру доводят до 160°С и выдерживают в течение 3 часов. По окончании этого периода жидкую фазу отделяют от остатка металлического железа. Получают темно-коричневый раствор, который обладает отличными магнитными свойствами.

Анализ размера частиц с использованием DLS (динамическое светорассеяние): PDI (начальный диаметр частиц): 0,230; средний Z: 15,86 нм; средний размер по объему

11,43 нм; максимальный процент 99,9%.

Содержание магнетита (индуцируемая плазма, ICP): 2650 м.д.

Расчетное содержание магнетита: 0,26% Гипертермия, 30 сек: 0,6°С Удельная гипертермия 1%: 2,4°С

Пример В-2

Указанные ниже реагенты вводят в колбу на 500 мл, снабженную капельной воронкой, термометром, холодильником и системой продувки азотом:

Реагент Количество (г) Содержание ДЭГ 150,00 >99% H2O 1,50 100%

Задают температуру 150°С. Когда эта температура достигается, добавляют следующий реагент:

Металлическое Fe 1,50 99%

Сразу после этого медленно добавляют по каплям 120,00 г раствора Ре(CH3COO)3 в ДЭГ (4,34%), контролируя, чтобы температура не падала ниже 145°С.

Температура возвращается к 150°С, и смесь выдерживают при этой температуре 25 мин. Затем добавляют следующий реагент:

32% HCl 0,10 32,00%

Температуру доводят до 170°С и выдерживают в течение 3 часов. По окончании этого периода жидкую фазу отделяют от остатка металлического железа. Получают темный раствор, который обладает отличными магнитными свойствами.

Анализ динамического размера частиц: PDI 0,130; Z: 24,00 нм; средний размер по объему 21,29 нм; максимальный процент 100%.

Содержание магнетита (ICP): 0,70% Расчетное содержание магнетита: 0,71% Гипертермия, 30 сек: 4,2°С Удельная гипертермия 1%: 5,9°С

Пример В-3

Указанные ниже реагенты вводят в колбу на 500 мл, снабженную капельной воронкой, термометром, холодильником и системой продувки азотом:

Реагент Количество (г) Содержание ДЭГ 150 00 >99% H2O 1,50 100%

Задают температуру 150°С. Когда эта температура достигается, добавляют следующий реагент:

Металлическое Fe 1,50 99%

Сразу после этого добавляют 30,00 г раствора Fe(CH3COO)3 в ДЭГ (4,34%). Температура снижается до 138°С. Температура возвращается к 150°С, и смесь выдерживают при этой температуре 25 мин. Затем добавляют следующий реагент:

32% HCl 0,10 32,00%

Температуру доводят до 160°С и выдерживают в течение 30 мин. Затем добавляют 30,00 г раствора Fe(CH3COO)3 в ДЭГ (4,34%).

Температура возвращается к 160°С, и смесь выдерживают 45 мин. Эту процедуру повторяют три раза, чтобы в сумме добавить 120 г раствора. Суспензию выдерживают при 160°С в течение 1 часа, затем дают ей охладиться, все время в инертном газе.

В конце периода жидкую фазу отделяют от остатка металлического железа. Получают темный раствор, который обладает отличными магнитными свойствами.

Анализ динамического размера частиц: PDI 0,074; Z 20,93; нм; средний размер по объему 18,27 нм; максимальный процент 100%.

Содержание магнетита (ICP): 0,74% Расчетное содержание магнетита: 0,71% Гипертермия, 30 сек: 8,4°С Удельная гипертермия 1%: 11,4°С

Пример В-4

Указанные ниже реагенты вводят в колбу на 500 мл, снабженную капельной воронкой, термометром, холодильником и системой продувки азотом:

Реагент Количество (г) Содержание ДЭГ 150,00 >99% H2O 1,50 100%

Задают температуру 150°С. Когда эта температура достигается, добавляют следующий реагент:

Металлическое Fe 1,50 99%

Сразу после этого добавляют 30,00 г раствора Fe(CH3COO)3 в ДЭГ (4,34%). Температура снижается до 138°С. Температура возвращается к 150°С, и смесь выдерживают при этой температуре 25 мин. Затем добавляют следующий реагент:

32% HCl 0,10 32,00%

Температуру доводят до 160°С и выдерживают в течение 30 мин. Затем повышают температуру до 170°С и выдерживают при этой температуре 30 мин. Затем добавляют 30,00 г раствора Fe(CH3COO)3 в ДЭГ (4,34%).

Температура возвращается к 170°С, и смесь выдерживают 45 мин. Эту процедуру повторяют пять раз, чтобы в сумме добавить 180 г раствора. Суспензию выдерживают при 170°С в течение 1 часа, затем дают ей охладиться, все время в инертном газе.

В конце периода жидкую фазу отделяют от остатка металлического железа.

Получают темный раствор, который обладает отличными магнитными свойствами.

Анализ динамического размера частиц: PDI 0,051; Z 24,00; нм; средний размер по объему 21,29 нм; максимальный процент 100%.

Содержание магнетита (ICP): 0,86% Расчетное содержание магнетита: 0,88% Гипертермия, 30 сек: 25,8°С Удельная гипертермия 1%: 29,3°С

Пример В-5

Указанные ниже реагенты вводят в колбу на 1000 мл, снабженную капельной воронкой, термометром, холодильником и системой продувки азотом:

Реагент Количество (г) Содержание ДЭГ 300,00 >99% H2O 1,50 100% Металлическое Fe 3,00 100%

Задают температуру 170°С. Когда эта температура достигается, добавляют следующий реагент:

32% HCl 0,25 32,00%

Выдерживают смесь при указанной температуре в течение 5 мин., и после этого добавляют 60,00 г раствора Fe(CH3COO)3. В результате этого добавления температура снижается; суспензии дают нагреться до заданной температуры (170°С), и затем оставляют перемешиваться при постоянной температуре. Через 40 мин медленно, по каплям добавляют со скоростью 100 г/час 480,00 г раствора Fe(CH3COO)3 и контролируют температуру, чтобы она сохранялась в диапазоне между 168 и 172°С. По окончании добавления реакционную смесь снова выдерживают при 170°С еще в течение 2 часов, затем охлаждают до комнатной температуры, после чего жидкую фазу отделяют от остатка металлического железа. Получают темный раствор, который обладает отличными магнитными свойствами.

Анализ динамического размера частиц: PDI: 0,030; Z 23,82; нм; средний размер по объему 21,43 нм; максимальный процент 100%.

Содержание магнетита (ICP): 1,07% Расчетное содержание магнетита: 1,04% Гипертермия, 30 сек: 31,4°С Удельная гипертермия 1%: 29,35°С

Пример В-6

Указанные ниже реагенты вводят в колбу на 1000 мл, снабженную капельной воронкой, термометром, холодильником и системой продувки азотом:

Реагент Количество (г) Содержание ДЭГ 300,00 99% H2O 1,50 100% Металлическое Fe 3,00 100%

Задают температуру 170°С. Когда эта температура достигается, добавляют следующий реагент:

32% HCl 0,25 32,00%

Выдерживают смесь при указанной температуре в течение 5 мин и после этого добавляют 60,00 г раствора Fe(CH3COO)3. В результате этого добавления температура снижается; суспензии дают нагреться до заданной температуры (170°С) и затем оставляют перемешиваться при постоянной температуре. Через 40 мин медленно, по каплям добавляют со скоростью 50 г/час 540,00 г раствора Fe(CH3COO)3 и контролируют температуру, чтобы она сохранялась в диапазоне между 168 и 172°С. По окончании добавления реакционную смесь снова выдерживают при 170°С еще в течение 2 часов, затем охлаждают до комнатной температуры, после чего жидкую фазу отделяют от остатка металлического железа. Получают темный раствор, который обладает отличными магнитными свойствами.

Анализ динамического размера частиц: PDI 0,144; Z 47,78; средний размер по объему 38,67 нм; максимальный процент 100%.

Содержание магнетита (ICP): 1,07% Расчетное содержание магнетита: 1,07% Гипертермия, 30 сек: 58,0°С Удельная гипертермия 1%: 54,20°С

С) Солюбилизация магнетита в воде

Пример С-1

Водный раствор фосфорной кислоты (300 г, 2%) вводят в колбу Эрленмейера на 500 мл и затем при перемешивании добавляют 100 г раствора из примера В-6. Этот раствор при перемешивании выдерживают 30 мин, чтобы обеспечить осаждение образовавшегося черного хлопьевидного осадка. Указанный осадок отделяют с помощью магнита и промывают два раза деионизированной водой, каждый раз поддерживают перемешивание суспензии в течение 20 минут, с последующим декантированием и магнитным разделением.

Полученное таким образом влажное твердое вещество перемещают вместе с 200 г 0,05 М раствора гидроксида аммония и оставляют перемешиваться в течение 20 мин. Получают прозрачный раствор; анализ динамического размера показал, что частицы сопоставимы с продуктом примера В-6.

Продукт может быть разбавлен в фосфатно-аммониевом буферном растворе при рН 7,4-7,8.

D) Измерение гипертермии за 30 сек и удельной гипертермии. Расчет SAR

Для измерения данных гипертермии использовали оборудование фирмы Ameritherm Inc. для индукционного нагревания в твердом состоянии, с заданными магнитным полем H0, равным 21 кА/м (килоАмпер/метр) и частотой F, равной 17 кГц (килоГерц).

Измерения роста температуры проводили в центре обмотки (диаметром 50 мм) на образце суспензии (при комнатной температуре, около 22°С), которая была получена в различных примерах, описанных выше. Непосредственно до испытания измеряли температуру образца, затем устройство активировали в течение 30 сек и регистрировали конечную температуру того же образца (гипертермия, 30 сек). Измерения проводили для образцов известного объема (0,5 мл); поскольку концентрация магнитных наночастиц в различных образцах были аналогичны, и допуская наличие линейной зависимости между гипертермическим эффектом и концентрацией, можно нормализовать полученное значение при концентрации 1% (удельная гипертермия), чтобы получить сопоставимые значения.

Гипертермическая эффективность материала (удельная мощность поглощения -SAR) определяется как суммарная теплота, рассеиваемая образцом, отнесенная к общей массе фазы поглотителя и к времени облучения (tобл):

S A R = i Q i m O x Δ t о б л

где i означает все частицы, вовлеченные в теплообмен, и mOx - общая масса поглотителя (в данном случае - магнетит). Поскольку Qi=mi·Cpi·ΔTi (mi = масса частиц, выраженная в граммах [г]; Cp = удельная теплоемкость, выраженная в «Джоулях/грамм*градус [Дж/(г*К]), получаем следующее выражение:

S A R = i m i C p i m O x Δ T / Δ t

Для минимизации вклада теплообмена с окружающей средой (так как при работе температура среды не регулируется) используются две стратегии: для устранения какого-либо теплообмена в начале облучения образцы тщательно кондиционируют при температуре окружающей среды и (путем регистрации кривой нагрева образца в зависимости от времени) экстраполяцией кривой к нулевой точке определяют ее угловой коэффициент.

Для каждого образца отдельно рассматривают вклад наночастиц магнетита и матрицы (фактически состоящей из диэтиленгликоля), для которых известны масса, а также удельная теплоемкость: 0,67 Дж/(г*K) для магнетита и 2,4 Дж/(г*K) для диэтиленгликоля. Этот метод демонстрирует хорошую воспроизводимость, оценка погрешности составляет около 5%.

В качестве примера, для образца из примера В-4 получены следующие параметры:

Масса образца: 0,30 г Концентрация магнетита: 0,86% Общая масса диэтиленгликоля: 0,29742 г Общая масса магнетита: 0,00258 г

Угловой коэффициент кривой нагревания в точке 0 (dT/dt): 1,293 K/с

Из приведенных данных получим:

Диэтиленгликоль: масса * удельная теплоемкость=0,29742*2,4=0,713808 Дж/К

Магнетит: масса * удельная теплоемкость=0,00258*0,67=0,001729 Дж/К

Суммарная теплоемкость - 0,713808+0,001729=0,715537 Дж/К

Количество поглощенного тепла = общая теплоемкость * dT/dt=0,715537*1,293 Дж/с

SAR=количество поглощенного тепла/общая масса магнетита

SAR=0,715537*1,270/0,00258

SAR=358,6 Дж/(г.с)

Е) Сопоставление с магнетосомными частицами и магнетитом, полученными способами, известными из уровня техники

Поскольку измерения SAR, выполненные на материалах с гипертермическим эффектом, указаны при различных значениях магнитного поля и частот, причем величина f(H0) является переменной и ее нельзя точно рассчитать, с целью сопоставления значений SAR для различных продуктов с гипертермическим эффектом, описанных в литературе, были использованы эксперименты на магнетосомных частицах, в качестве стандарта.

С точки зрения гипертермии считается, что эти частицы обладают наиболее эффективной магнитной структурой (см. работу R.Hergt, R.Hiergeist, М.Zeisberger, D.Schiiler, U.Heyen, I.Hilger, W.A.Kaiser, J.Magn. Magn. Mater., 2005, 293, 80), и измерения SAR выполнены в весьма широком диапазоне магнитного поля. Для нормализации эффектов используемой частоты (поскольку SAR прямо пропорциональна приложенной частоты) авторы вводят новый параметр SARN, определяемый как SAR/F.

В прилагаемых таблицах приведены значения SARN для магнетосомных частиц, для частиц магнетита, описанных в литературе, и для частиц магнетита, синтезированных в изобретении.

Таблица 1 Магнетосомные частицы 36 нм (ссылка 1) SAR F (частота) Н0 (магнитное поле) SARN 1000 410 27 2,44 800 410 17 1,95 700 410 14 1,71 400 410 8 0,98 200 410 5,5 0,49 70 410 4 0,17 8 410 2 0,02

Таблица 2 Магнетит 100 нм (ссылка 2) SAR F (частота) Н0 (магнитное поле) SARN 88 410 6,02 0,21 58 410 5,00 0,14 32 410 4,12 0,08

Таблица 3 Магнетит 8 нм (ссылка 2) SAR F (частота) Н0 (магнитное поле) SARN 78 410 6,03 0,19 40 410 4,07 0,10 20 410 3,16 0,05

Таблица 4 Магнетит 23 нм (ссылка 3) SAR F (частота) Н0 (магнитное поле) SARN 400 410 11,00 0,98 180 410 8,00 0,44 60 410 5,05 0,15

Таблица 5 Магнетит 11 нм (ссылка 3) SAR F (частота) Н0 (магнитное поле) SARN 180 410 11,00 0,98 100 410 8,00 0,44 45 410 5,03 0,15

Таблица 6 Синтезированные частицы магнетита Пример Диаметр кристаллита (нм) SAR F (частота) Н0 (магнитное поле) SARN В-4 11 359 170 21,00 2,11 В-6 13 643 170 21,00 3,78 В-3 16 119 170 21,00 0,70

Источники информации

[Ссылка 1] R.Hergt, R.Hiergeist, М.Zeisberger, D.Schuler, U.Heyen, I.Hilger, W.A.Kaiser, J. Magn. Magn. Mater., 2005, 293, 80,

[Ссылка 2] R.Hiergeist, W.Andra, N.Buske, R.Hergt, I.Hilger, U.Richter, W.Kaiser, J. Magn. Magn. Mater., 1999, 201, 420-422.

[Ссылка 3] R.Hergt, R.Hiergeist, M.Zeisberger, G.Glockl, W.Weitschies, L.P.Ramirez, I.Hilger, W.A.Kaiser, J. Magn. Magn. Mater., 2004, 280, 358-368.

Похожие патенты RU2558882C2

название год авторы номер документа
МАГНИТНЫЕ НАНОЧАСТИЦЫ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ГИПЕРТЕРМИИ, ИХ ПРИГОТОВЛЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ В МАГНИТНЫХ СИСТЕМАХ ДЛЯ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ 2007
  • Балди Джованни
  • Бонакки Даниеле
  • Инноченти Франко
  • Лоренци Джада
  • Битосси Марко
  • Феррути Паоло
  • Рануччи Элизабетта
  • Риччи Альфредо
  • Комес Франкини Мауро
RU2481125C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МАГНЕТИТА 2022
  • Шаненков Иван Игоревич
  • Циммерман Александр Игоревич
  • Насырбаев Артур Ринатович
  • Никитин Дмитрий Сергеевич
  • Сивков Александр Анатольевич
RU2795776C1
МАГНИТНЫЕ НАНОЧАСТИЦЫ, ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫЕ ПИРОКАТЕХИНОМ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ 2015
  • Балди Джованни
  • Равальи Костанца
  • Комес Франкини Мауро
  • Д'Эльос Марио Милко
  • Бенаджано Мариса
  • Битосси Марко
RU2687497C2
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ С ПОМОЩЬЮ МАГНИТНОЙ ГИПЕРТЕРМИИ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В УКАЗАННОМ СПОСОБЕ 2016
  • Тишин Александр Метталинович
  • Пятаков Александр Павлович
  • Штиль Александр Альбертович
  • Гунько Юрий Кузьмич
  • Зверев Владимир Игоревич
  • Салахова Регина Таировна
  • Маркова Алина Александровна
RU2633918C9
СПОСОБ МОДИФИКАЦИИ ОБОЛОЧЕК ПОЛИЭЛЕКТРОЛИТНЫХ КАПСУЛ НАНОЧАСТИЦАМИ МАГНЕТИТА 2011
  • Бородина Татьяна Николаевна
  • Привалова Анна Менчеровна
  • Орлова Ольга Александровна
  • Ковальчук Михаил Валентинович
  • Букреева Татьяна Владимировна
RU2522204C2
МАГНИТНЫЙ НАНОМАТЕРИАЛ НА ОСНОВЕ ФЕРРОЦЕНСОДЕРЖАЩИХ ПОЛИХАЛКОНОВ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2017
  • Дворикова Раиса Алексеевна
  • Коршак Юрий Васильевич
  • Никитин Лев Николаевич
  • Бузин Михаил Игоревич
  • Корлюков Александр Александрович
  • Клеменкова Зинаида Сергеевна
  • Абрамчук Сергей Савельевич
  • Благодатских Инеса Васильевна
  • Васнёв Валерий Александрович
RU2665055C1
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ С ПОМОЩЬЮ МАГНИТНОЙ ГИПЕРТЕРМИИ И КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В УКАЗАННОМ СПОСОБЕ 2020
  • Сухоруков Глеб Борисович
  • Пятаев Николай Анатольевич
  • Тишин Александр Метталинович
RU2792161C2
МАГНИТНЫЙ НАНОКОМПОЗИТ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2014
  • Дяченко Виктор Иванович
  • Никитин Лев Николаевич
  • Мельник Ольга Александровна
  • Выгодский Яков Семенович
  • Игумнов Сергей Михайлович
  • Хохлов Алексей Ремович
RU2565677C1
СОБСТВЕННО МАГНИТНЫЙ ГИДРОКСИАПАТИТ 2011
  • Тампиери Анна
  • Ланди Элена
  • Сандри Моника
  • Прессато Даниеле
  • Ривас Рей Хосе
  • Банобре Лопес Мануэль
  • Маркаччи Маурилио
RU2575566C2
Способ получения наночастиц магнетита, эпитаксиально выращенных на наночастицах золота 2017
  • Ефремова Мария Владимировна
  • Наленч Юлия Александровна
  • Абакумов Максим Артемович
  • Мажуга Александр Георгиевич
RU2660149C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 558 882 C2

Реферат патента 2015 года МАГНЕТИТ В ФОРМЕ НАНОЧАСТИЦ

Изобретение может быть использовано при получении тераностических композиций для гипертермического лечения и/или диагностики опухолей с помощью магнитно-резонансной томографии. Способ полиолового типа для получения наночастиц магнетита включает стадию, на которой указанные наночастицы образуются в растворителе - многоатомном спирте, выбранном из глицерина или пропиленгликоля. Наночастицы магнетита получают из металлического железа и солей FeIII, растворимых в указанном многоатомном спирте, при температуре 130-200°C, в присутствии минеральной кислоты в качестве катализатора и воды. Воду берут в молярном соотношении в 1,5-5 раз больше, чем число молей используемой соли FeIII. Изобретение позволяет получить наночастицы магнетита однородного размера и повысить значение SAR - удельной мощности поглощения указанных частиц. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 ил., 6 табл., 8 пр.

Формула изобретения RU 2 558 882 C2

1. Способ полиолового типа для получения наночастиц магнетита, который включает стадию (ii), на которой указанные наночастицы образуются в растворителе - многоатомном спирте, выбранном из глицерина или пропиленгликоля, исходя из металлического железа и солей FeIII, растворимых в указанном многоатомном спирте, при температуре 130-200°C, в присутствии минеральной кислоты в качестве катализатора и воды в молярном соотношении в 1,5-5 раз больше, чем число молей используемой соли FeIII.

2. Способ по п. 1, в котором соль FeIII добавляют в реакционную смесь в виде раствора в многоатомном спирте.

3. Способ по п. 1, в котором соль FeIII добавляют в реакционную смесь последовательными порциями или с контролируемой скоростью, таким образом, чтобы температура реакционной смеси не претерпевала значительных изменений во время добавления.

4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором предварительно осуществляют стадию (i) приготовления раствора соли FeIII в многоатомном спирте, исходя из Fe0, где указанная стадия (i) включает следующие стадии:
(a) приготовление раствора FeII, исходя из Fe0 в растворителе - многоатомном спирте и в присутствии органической кислоты;
(b) приготовление раствора FeIII путем барботажа воздуха в раствор, полученный на стадии (а);
и раствор FeIII, полученный на стадии (b), используют на стадии (ii).

5. Наночастицы магнетита, полученные способом согласно по любому из пп. 1-4.

6. Применение магнетита по п. 5 для получения тераностических композиций для гипертермического лечения и/или диагностики опухолей с помощью магнитно-резонансной томографии.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2015 года RU2558882C2

LAURENT S
et al., Iron Oxide Based MR Contrast Agents: from Chemistry to Cell Labeling, Current Medicinal Chemistry, 2009, Vol
Устройство для электрической сигнализации 1918
  • Бенаурм В.И.
SU16A1
Способ и устройство для автоматического указания появления влаги в трансформаторном масле 1926
  • Клейн Э.Р.
SU4712A1
Способ получения магнетита 1975
  • Анджело Гарбери
  • Агостино Джеддо
  • Джан Лоренцо Марциано
SU668588A3
EA 200870288 A1, 30.06.2009;
DE 102004035803 A1, 03.03.2005
WO 03081612 A1, 02.10.2003
QIAN YITAI et al., Hydrothermal preparation and characterization of ultrafine

RU 2 558 882 C2

Авторы

Битосси Марко

Балди Джованни

Инноченти Франко

Даты

2015-08-10Публикация

2010-12-15Подача