СХЕМА ПРИЕМА АГОНИСТА РЕЦЕПТОРА S1P Российский патент 2015 года по МПК A61K31/397 A61P37/06 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к схеме приема модулятора или агониста рецептора S1P. Более конкретно, настоящее изобретение относится к схеме приема, применяемой при лечении пациентов, которые страдают аутоиммунными заболеваниями или нарушениями, такими, например, как рассеянный склероз, с использованием модулятора или агониста рецептора S1P.

Модуляторы или агонисты рецептора S1P представляют собой соединения, которые функционируют (передают сигнал) в качестве агониста при связывании с одним или несколькими рецепторами сфингозин-1-фосфата, например, S1P1 -S1P8. Связывание агониста с рецептором S1P может приводить, например, к диссоциации внутриклеточных гетеротримерных G-белков с образованием Gα-ГТФ и Gβγ-ГТФ, и/или повышенному фосфорилированию оккупированного агонистом рецептора и/или активации низлежащих путей передачи сигнала/киназ.

Модуляторы или агонисты рецептора S1P являются терапевтическими соединениями, которые можно применять для лечения различных состояний у млекопитающих, прежде всего у человека. Например, эффективность модуляторов или агонистов рецептора S1P в отношении предупреждения отторжения трансплантата была продемонстрирована в опытах на животных моделях: на крысах (трансплантаты кожи, сердца, печени, тонкого кишечника), собаках (трансплантаты почки) и обезьянах (трансплантаты почки). Кроме того, благодаря их иммуномодулирующей способности, модуляторы или агонисты рецептора S1P можно применять также для лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний. В частности, была продемонстрирована эффективность агониста рецептора SIP FTY720 в отношении лечения рассеянного склероза у человека (соответствующие данные приведены, например в «FTY720 therapy exerts differential effects on Т cell subsets in multiple sclerosis», Mehling M., Brinkmann V., Antel J., Bar-Or A., Goebels N., Vedrine C., Kristofic C., Kuhle J., Lindberg R.L., Kappos L., Neurology, 14 октября 2008 г.; 71(16), сс.1261-1267; и в «Oral fingolimod (FTY720) for relapsing multiple sclerosis», Kappos L., Antel J., Comi G., Montalban X., O′Connor P., Polman C.H., Haas Т., Korn A.A., Karlsson G., Radue E.W., FTY720 D2201 Study Group, N Engl J Med., 14 сентября 2006 г., 355(11), cc.1124-1140.).

Рассеянный склероз является основной причиной, обусловленной неврологическими факторами нетрудоспособности у молодых взрослых людей и наиболее часто встречающимся демиелинизирующим нарушением центральной нервной системы. Доступные в настоящее время терапии, такие как подходы, основанные на применении интерферона-β и глатирамера ацетата, обладают лишь слабой эффективностью и поэтому оказывают лишь незначительные воздействия на развитие заболевания. Кроме того, указанные биологические агенты вводят парентеральным путем, и с ними ассоциированы определенные побочные действия, такие, например, как местные реакции в области инъекции и пиретические симптомы. Таким образом, существует выраженная медицинская необходимость в разработке эффективного осуществляемого оральным путем лечения рассеянного склероза.

Модуляторы или агонисты рецептора S1P могут оказывать негативное хронотропное действие, например, при их применении в терапевтических дозах, а именно, они могут снижать сердечный ритм, что описано, например, в «FTY720: Placebo-Controlled Study of the Effect on Cardiac Rate and Rhythm in Healthy Subjects», Robert Schmouder, Denise Serra, Yibin Wang, John M.Kovarik, John DiMarco, Thomas L. Hunt и Marie-Claude Bastien, J. Clin. Pharmacol., 46, 2006, с.895. Введение FTY720 в количестве 1,25 мг может индуцировать снижение частоты сердечных сокращений примерно на 8 ударов в минуту (уд/мин).

Вследствие наличия такого побочного действия терапию с использованием модулятора или агониста S1P необходимо начинать под пристальным медицинским наблюдением для того, чтобы контролировать, что сердечный ритм поддерживается на приемлемом уровне. Это может требовать госпитализации пациентов, что сопряжено с повышением затрат и усложнением лечения.

Следовательно, существует необходимость в снижении негативного хронотропного побочного действия, которое может вызываться при введении модуляторов или агонистов рецептора S1P, при сохранении возможности введения доз, необходимых для лечения или предупреждения заболеваний, для которых предназначено соединение. Кроме того, существует необходимость в улучшении соблюдения пациентом режима и схемы лечения.

Краткое описание сущности изобретения

Первый объект изобретения относится к применению модулятора или агониста рецептора S1P для приготовления лекарственного средства, при этом модулятор или агонист рецептора S1P вводят таким образом, чтобы в течение начального периода лечения доза являлась более низкой, чем стандартная суточная доза модулятора или агониста рецептора S1P, и затем дозу повышают, необязательно ступенчатым образом, вплоть до достижения стандартной суточной дозы агониста рецептора S1P.

Согласно изобретению лекарственное средство может быть предназначено для лечения длительного хронического состояния. Лекарственное средство может быть предназначено, например, для лечения, аутоиммунного состояния, такого как рассеянный склероз.

Следующий объект изобретения относится к применению модулятора или агониста рецептора S1P, который индуцирует негативное хронотропное действие на пациента (например, при его применении в терапевтической дозе), для приготовления лекарственного средства, при этом до перехода к введению модулятора или агониста рецептора S1P в его стандартной суточной дозе модулятор или агонист рецептора S1P вводят в течение начального периода лечения в суточной дозе, которая является более низкой, чем стандартная суточная доза.

Следующий объект изобретения относится к способу лечения пациента, нуждающегося в этом (например, пациента, страдающего длительным состоянием, аутоиммунным состоянием, например рассеянным склерозом), где способ заключается в том, что индивидууму вводят модулятор или агонист рецептора S1P, который оказывает негативное хронотропное действие на частоту сердечных сокращений, в течение начального периода лечения в суточной дозе, которая является более низкой, чем стандартная суточная терапевтическая доза, и затем переходят к введению модулятора или агониста рецептора S1P в требуемой стандартной суточной терапевтической дозе.

Следующий объект изобретения относится к способу ослабления или предупреждения негативного хронотропного побочного действия, ассоциированного с лечением с использованием модулятора или агониста S1P (например, соединения А, или его соли, или пролекарства) индивидуума, который страдает аутоиммунным заболеванием, заключающемуся в том, что индивидууму, нуждающемуся в этом, в течение начального периода лечения вводят модулятор или агонист рецептора S1P в суточной дозе, которая является более низкой, чем стандартная суточная доза, и дозу повышают ступенчатым образом вплоть до достижения стандартной суточной дозы.

Следующий объект изобретения относится к набору, включающему рассчитанные на сутки единицы (суточные единицы) лекарственного средства, содержащие модулятор или агонист рецептора S1P, например соединение А, или его соль, или пролекарство, в различных суточных дозах, где указанные дозы являются более низкими, чем стандартная суточная доза.

Еще один объект изобретения относится к набору, включающему единицы лекарственного средства, которое представляет Соединение А, или его, соль или пролекарство, предназначенные для введения согласно представленной в любом из объектов или вариантов осуществления изобретения схеме приема, в котором одна или несколько низкодозовых единиц, величина дозы, в которой(ых) меньше стандартной суточной дозы указанного соединения, предназначена(ы) для применения в течение начального периода лечения.

Другие объекты и варианты осуществления изобретения представлены в разделе «Подробное описание изобретения».

Краткое описание чертежей

На чертежах показано:

на фиг.1 - изменение суточной минимальной частоты сердечных сокращений у пациентов, которым вводили плацебо, и у пациентов, которым вводили соединение А согласно различным режимам титрования;

на фиг.2 - среднее изменение абсолютного количества лимфоцитов после введения нескольких суточных доз соединения А здоровым индивидуумам.

Подробное описание изобретения

При создании изобретения неожиданно было установлено, что при введении модулятора или агониста рецептора S1P согласно определенной схеме приема можно снижать побочные действия, которые могут быть ассоциированы с введением таких соединений. Например, введение агониста или модулятора рецептора S1P согласно определенной схеме приема, предлагаемой в настоящем изобретении, позволяет существенно снижать или даже полностью устранять негативное хронотропное побочное действие. В частности, оно позволяет избегать резкого снижения частоты сердечных сокращений.

Введение агониста или модулятора рецептора S1P согласно определенной схеме приема, предлагаемой в настоящем изобретении, позволяет также существенно снижать или даже полностью устранять риск того, что пациент, принимающий агонист или модулятор рецептора S1P, будет страдать от воздействий на сердечную функцию, например, от атриовентрикулярных (АВ) блокад или сердечных пауз.

Кроме того, определенная схема приема, предлагаемая в настоящем изобретении, позволяет вводить агонист или модулятор рецептора S1P таким категориям пациентов, для которых в ином случае соотношение риск/польза может быть менее благоприятным. Такими пациентами являются, например, пациенты, страдающие от проблем, связанных с сердечной функцией, например, от сердечной недостаточности или аритмий, или чувствительные к ним, пациенты, страдающие от атриовентрикулярных блокад высокой степени или синдрома слабости синусового узла или чувствительные к ним, пациенты, в анамнезе которых имеются эпизоды обморока, или пациенты, подвергающиеся лечению бета-блокаторами или антиаритмической терапии, такие как пациенты, принимающие антиаритмические лекарственные средства; или пациенты, имеющие перерыв или отдых в лечении с использованием поддерживающей схемы приема, например, отдых, составляющий более 4 дней, более 6, 8, 10, 12 или 14 дней.

Схема приема, предлагаемая в настоящем изобретении, представляет собой схему, которую применяют на начальном этапе терапии с использованием модулятора или агониста рецептора S1P, позволяющую достигать диапазона стандартных терапевтических суточных доз модулятора или агониста рецептора S1P с минимальными негативными хронотропными действиями и/или вызывающими АВ-блокаду действиями, которые могут быть ассоциированы с терапией, основанной на применении модуляторов рецептора S1P.

Модуляторы или агонисты рецептора S1P

Предпочтительными агонистами или модуляторами рецептора S1P являются, например, соединения, которые помимо своей способности связываться с S1P обладают также способностью ускорять хоминг лимфоцитов. Например, соединения могут вызывать обусловленную перераспределением лимфоцитов из кровотока во вторичную лимфатическую ткань лимфопению, которая предпочтительно является обратимой, не вызывая генерализованной иммуносупрессии. При этом несенсибилизированные клетки не затрагиваются, и происходит стимуляция миграции CD4- и CDS-T-клеток и В-клеток из крови в лимфатические узлы (LN) и бляшки Пейера (РР).

Примерами агонистов или модуляторов рецептора S1P, которые можно применять согласно настоящему изобретению, могут служить, например, соединения, описанные в WO 04/103306, WO 05/000833, WO 05/103309 или WO 05/113330, например, соединения формулы Ia или Ib

,

в которых

A_k обозначает -COOR_5k, -OPO(OR_5k)₂, -PO(OR_5k)₂, -SO₂OR_5k, -POR_5kOR_5k или 1H-тетразол-5-ил, R_5k обозначает Н или C₁-С₆алкил; A_k предпочтительно обозначает -COOR_5k, например, -СООН;

W_k обозначает связь, C₁-С₃алкилен или C₂-С₃алкенилен; в конкретных вариантах осуществления изобретения W_k обозначает метилен или этилен;

Y_k обозначает С₆-С₁₀арил или С₃-С₉гетероарил, необязательно замещенный 1-3 радикалами, выбранными из группы, включающей галоген, -ОН, -NO₂, C₁-С₆алкил, С₁-С₆алкоксигруппу; замещенный галогеном C₁-С₆алкил и замещенную галогеном C₁-С₆алкоксигруппу; Y предпочтительно обозначает фенил или С₆гетероарил, в каждом случае необязательно имеющий указанные выше заместители. Примером алкильного заместителя является этил. Галоген предпочтительно представляет собой F или Сl.

Z_k выбран из

; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; и ;

в которых звездочками в Z_k (например, звездочками, расположенными слева и справа) обозначены точки присоединения между -C(R_3k)(R_4k)- и А, входящими в формулу Iа или Ib соответственно; R₆ выбран из водорода и С₁-С₆алкила; a J₁ и J₂ независимо друг от друга обозначают метилен или гетероатом, выбранный из S, О и NR_5′; где R_5′ выбран из водорода и С₁-С₆алкила; и любой алкилен в Z_k может быть дополнительно замещен одним-тремя радикалами, выбранными из галогена, гидроксигруппы, С₁-С₆алкила; или R₆ может быть присоединен к атому углерода в Y_k с образованием 5-7-членного кольца;

Предпочтительно Z_k обозначает азетидин, пирролидин и пиперидин, в каждом случае присоединенный к остальной части молекулы в положениях 1 и 3, например, азетидин, присоединенный к остальной части молекулы в положениях 1 и 3, например, посредством атома азота, присутствующего в положении 1, присоединенного к группе CR_3kR_4k; и пиперидин, 1,4-дизамещенный соответствующими радикалами, образующими остальную часть молекулы.

R_1k обозначает С₆-C₁₀арил или С₃-С₉гетероарил, необязательно замещенный C₁-С₆алкилом, С₆-С₁₀арилом, С₆-С₁₀арил-С₁-С₄алкилом, С₃-С₉гетероарилом, С₃-С₉гетероарил-С₁-С₄алкилом, С₃-С₈циклоалкилом, С₃-С₈циклоалкил-С₁-С₄алкилом, С₃-С₈гетероциклоалкилом или С₃-С₈гетероциклоалкил-С₁-С₄алкилом; где любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил в R_1k может быть замещен 1-5 группами, выбранными из галогена, С₁-С₆алкила, C₁-С₆алкоксигруппы и замещенного галогеном C₁-С₆алкила или замещенной галогеном С₁-С₆алкоксигруппы;

R_1k предпочтительно обозначает фенил или С₆гетероарил, необязательно замещенный указанными выше заместителями. В некоторых вариантах осуществления изобретения R_1k имеет два заместителя, выбранные из необязательно замещенного галогеном алкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода (такого, например, как трифторметил), необязательно замещенного галогеном фенила и необязательно замещенного галогеном С₃-С₈циклоалкила (такого, например, как циклогексил), например, R_1k может иметь одну необязательно замещенную галогеном алкильную группу и один необязательно замещенный галогеном циклический радикал, выбранный из фенила и С₃-C₈ (например, С₆)циклоалкильных групп. В некоторых соединениях R_1k обозначает фенил или С₆гетероарил, предпочтительно фенил, 3,4-дизамещенный указанными выше заместителями, например, 3-трифторметил-4-циклогексилфенил.

R_2k обозначает Н, C₁-С₆алкил, замещенный галогеном C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил или С₂-С₆алкинил: предпочтительно R_2k обозначает метил; и R_3k или R_4k каждый независимо друг от друга обозначает Н, галоген, ОН, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкоксигруппу или замещенный галогеном C₁-С₆алкил или замещенную галогеном C₁-С₆алкоксигруппу. Алкил, независимо от того, является ли он замещенным или незамещенным и/или представляет собой часть алкоксигруппы, может иметь 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Например, R_3k и R_4k каждый независимо друг от друга могут обозначать Н, галоген, метил или замещенный галогеном метил. Предпочтительно оба R_3k и R_4k могут обозначать Н;

и их N-оксидные производные или пролекарства,

или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат.

К конкретным соединениям формул Iа и Ib, которые можно применять для целей изобретения, относятся:

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

; и

.

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства.

Следует отметить также и другие соединения из примеров, представленные в таблице 1 WO 2004/103306, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки.

Следует иметь в виду, что характеристики, конкретно указанные в каждом варианте осуществления изобретения, можно объединять с другими конкретно указанными характеристиками, получая тем самыми дополнительные варианты осуществления изобретения.

Когда в молекуле соединения формул Iа или Ib имеется(ются) один или несколько асимметричных центров, то следует иметь в виду, что под объем настоящего изобретения подпадают различные оптические изомеры, а также рацематы, диастереоизомеры и их смеси.

Соединения формулы Iа или Ib могут существовать в свободной форме или в форме соли. Примерами фармацевтически приемлемых солей соединений формулы Iа или Ib являются соли с неорганическими кислотами, такие, как гидрохлорид, гидробромид и сульфат, соли с органическими кислотами, такие как ацетат, фумарат, полуфумарат, малеат, бензоат, цитрат, малат, метансульфонат и бензолсульфонат, или, когда это является целесообразным, соли с металлами, такими, как натрий, калий, кальций и алюминий, соли с аминами, такими, как триэтиламин, и соли с двухосновными аминокислотами, такими, как лизин. Соединения и соли, входящие в комбинацию, предлагаемую в настоящем изобретении, могут находиться в форме гидратов и сольватов.

Указанные выше понятия имеют следующие значения:

- ацил может представлять собой остаток R_y-CO-, где R_y обозначает С₁-С₆алкил, С₃-С₆циклоалкил, фенил или фенил-С₁-С₄алкил;

- если не указано иное, то алкил, алкоксигруппа, алкенил или алкинил могут иметь прямую или разветвленную цепь;

- арил может представлять собой фенил или нафтил, предпочтительно фенил;

- «гетероциклическая группа» представляет собой 5-7-членную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из S, О и N. Примерами таких гетероциклических групп являются указанные выше гетероарильные группы и гетероциклические соединения, соответствующие частично или полностью гидрированным гетероарильным группам, например фурил, тиенил, пирролил, азепинил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинил, пирролил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил или пиразолидинил. Предпочтительными гетероциклическими группами являются 5-или 6-членные гетероарильные группы, и наиболее предпочтительной гетероциклической группой является морфолинильная, тиоморфолинильная или пиперидинильная группа.

Предпочтительным соединением формулы Iа является, например, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновая кислота (Соединение А) или ее соль (например, полуфумарат) или пролекарство.

Так, к пролекарствам относятся лекарственные средства, в которых присутствующая функциональная группа была трансформирована с образованием обратимого производного. Как правило, такие пролекарства трансформируются с образованием активного лекарственного средства в результате гидролиза. В качестве примеров можно отметить следующие группы:

Функциональная группа Обратимое производное Карбоновая кислота Эфиры, включая, например, алкиловые и ацилоксиалкиловые эфиры, амиды Спирт Сложные эфиры, включая, например, сульфаты и фосфаты, а также эфиры карбоновых кислот (например, алкановой кислоты)

Амин Амиды, карбаматы, имины, енамины, Карбонил (альдегид, кетон) Имины, оксимы, ацетали/кетали, сложные еноловые эфиры, оксазолидины и тиазолидины

К пролекарствам относятся также соединения, которые могут превращаться в активное лекарственное средство в результате окислительной или восстановительной реакции. В качестве примеров таких реакций можно отметить следующие:

Окислительная активация:

• N- и O-деалкилирование

• Окислительное деаминирование

• N-окисление

• Эпоксидирование Восстановительная активация:

• Азовосстановление

• Сульфоксидное восстановление

• Дисульфидное восстановление

• Биовосстановительное алкилирование

• Нитровосстановление.

В качестве различных типов метаболической активации пролекарств следует отметить нуклеотидную активацию, активацию путем фосфорилирования и активацию путем декарбоксилирования. Дополнительную информацию можно почерпнуть в публикации R.В.Silverman, «The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action» (прежде всего в главе 8, cc.47-546), которая включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Согласно следующему варианту осуществления изобретения агонист или модулятор рецептора S1P, предназначенный для применения согласно схеме приема, предлагаемой в изобретении, может обладать также избирательным действием в отношении рецептора S1P₁. Например, он может представлять собой соединение, которое обладает по меньшей мере в 20 раз, например, в 100, 500, 1000 или 2000 раз более высоким избирательным действием в отношении рецептора S1P₁ по сравнению с действием в отношении рецептора S1P₃, оцениваемым по соотношению значения ЕС₅₀ для связывания с рецептором S1P₁ и значения ЕС₅₀ для связывания с рецептором S1P₃, которые измеряют с помощью анализа связывания ³⁵S-ГТФγS, и где указанное соединение характеризуется значением ЕС₅₀ для связывания с рецептором S1P₁, составляющим 100 нМ или менее при оценке с помощью анализа связывания ³⁵S-ГТФγS.

Анализ связывания ³⁵S-ГТФγS описан в WO 03/097028 и у D.S.Im и др., Mol. Pharmacol., 57, 2000, с.753. В целом метод заключается в следующем. Опосредуемое лигандом связывание ГТФγS с G-белками измеряют в ГТФ-связывающем буфере (концентрации в мМ: 50 HEPES, 100 NaCl, 10 MgCl₂, pH 7,5) с использованием 25 мкг препарата мембран, полученного из кратковременно трансфектированных клеток НЕК.293. Лиганд добавляют к мембранам в присутствии 10 мкМ ГДФ и 0,1 нМ [³⁵S]ГТФγS (1200 Ки/ммоль) и инкубируют при 30°С в течение 30 мин. Связанный ГТФуЗ отделяют от несвязанного с помощью харвестера типа Brandel (Гейтерсбург, шт.Мэриленд) и подсчет радиоактивности осуществляют с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика.

Схемы приема

Как указано выше, в настоящем изобретении предложена новая схема приема, адаптированная для минимизации негативных хронотропных воздействий и/или воздействий на сердечную функцию, которые могут быть ассоциированы с терапией, основанной на применении модулятора или агониста рецептора S1P.

Воздействия на сердечную функцию включают АВ-блокады, к которым относятся АВ-блокады первой степени (например, при которых PR-интервалы (интервалы между сердечными сокращениями) превышают 0,2 с) и АВ-блокады второй степени, например, АВ-блокады первой степени. Воздействия на сердечную функцию включают сердечные паузы (паузы между сердечными сокращениями), например паузы между сердечными сокращениями, превышающие 2 с.

В изобретении предложено применение модулятора или агониста рецептора S1P для приготовления лекарственного средства, где указанное лекарственное средство вводят таким образом, чтобы в течение начального периода лечения доза являлась более низкой, чем стандартная суточная доза, и дозу повышают, необязательно ступенчатым образом или лишь один раз, до тех пор, пока доза не достигнет стандартной суточной дозы. После этого лечение предпочтительно продолжают с использованием стандартной суточной дозы модулятора или агониста рецептора S1P.

Предпочтительно в течение начального периода лечения лекарственное средство вводят согласно схеме приема, при которой суточное снижение частоты сердечных сокращений (например, средней или минимальной суточной частоты сердечных сокращений) находится на приемлемом или незначительном с клинической точки зрения уровне, или при которой синусовый ритм у пациента остается нормальным. Например, суточное снижение частоты сердечных сокращений (например, средней или минимальной суточной частоты сердечных сокращений) может составлять менее чем примерно 4 уд/мин, например менее чем примерно 3 уд/мин или менее чем примерно 2 уд/мин.

Понятие «нормальный синусовый ритм» относится к синусовому ритму у пациента, не подвергающегося лечению. Оценка нормального синусового ритма находится в компетенции врача. Нормальный синусовый ритм, как правило, приводит к частоте сердечных сокращений, составляющей от 60 до 100 уд/мин.

В контексте изобретения понятие «начальный период лечения» относится к периоду, в течение которого модулятор или агонист рецептора S1P вводят в дозе, более низкой, чем стандартная суточная доза. Предпочтительно «начальный период лечения» начинается с момента первого введения модулятора или агониста рецептора S1P.

Как указано выше, стандартная суточная доза (которую называют также стандартным суточным количеством) относится к необходимой суточной поддерживающей дозе лекарственного средства, которую вводят пациентам с целью лечения или предупреждения заболевания, подлежащего лечению, или которое требуется предупредить. Предпочтительно стандартная суточная доза соответствует терапевтической дозе.

Терапевтически эффективная доза (которую называют также терапевтической дозой) относится к дозе модулятора или агониста рецептора S1P, которая необходима для эффективного лечения соответствующего заболевания или состояния (т.е. для того, чтобы у индивидуума наблюдалось уменьшение признаков или симптомов заболевания, подлежащего лечению или предупреждению, или предпочтительно полностью отсутствовали признаки или симптомы заболевания).

Начальный период лечения может составлять вплоть до 10 дней, например от 8 до 10 дней, например 9 дней или 8 дней. В другом варианте осуществления изобретения начальный период лечения может составлять от 5 до 7 дней, например шесть дней или семь дней. В следующем варианте осуществления изобретения начальный период лечения может быть более коротким, например, он может составлять от 2 до 4 дней, например 3 или 4 дня.

В течение начального периода лечения, например, с начала введения первой дозы, модулятор или агонист рецептора S1P можно вводить в дозе, которая является вплоть до 80 более низкой, чем стандартная суточная доза, например вплоть до 40 раз более низкой, чем стандартная суточная доза, например терапевтическая доза, например более низкой вплоть до 30 раз, например более низкой вплоть до 20 раз, например более низкой вплоть до 10 раз, например более низкой вплоть до 5 раз, например более низкой вплоть до 3 раз.

Предпочтительно в течение начального периода лечения дозу модулятора или агониста рецептора S1P повышают ступенчатым образом на определенную величину вплоть до достижения стандартной суточной дозы модулятора или агониста рецептора S1P. Предпочтительно в течение первых 10 дней лечения, например 1-9 дней, дозу модулятора или агониста рецептора S1P повышают, увеличивая ее ступенчатым образом, при этом приросты составляют от примерно 1,5 до примерно 3,5 раз, например от 2 до 3 раз, например 2 раза.

В одном из вариантов осуществления изобретения суточную дозу устанавливают на основе последовательности Фибоначчи, а именно, в этом случае доза, которую вводят в конкретный день, представляет собой сумму доз, которые вводили в два предыдущих дня. В одном из вариантов этого объекта изобретения допускаются определенные отклонения от указанной схемы. Например, доза, которую вводят в конкретный день, может представлять собой величину, находящуюся в пределах ±40%, например ±30%, например ±20% или ±10%, от суммы доз, которые вводили в два предыдущих дня.

В течение начального периода в любой конкретный день доза может быть примерно в 40 раз ниже, примерно в 20 раз ниже или примерно в 10 раз ниже, или примерно 5 раз ниже, примерно в 2 раза ниже, или в 1,5 раза ниже, чем стандартная суточная доза, например терапевтическая доза.

Одну и ту же дозу можно вводить в течение первых 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 дней лечения до повышения дозы. Предпочтительно одну и ту же дозу вводят в течение первых 2-4 дней лечения, например в течение первых двух дней.

Можно осуществлять одно или несколько повышений дозы, например, вплоть до 10 повышений дозы, например, вплоть до 8 повышений дозы, например, вплоть до 6 повышений дозы, например, вплоть до 5 повышений дозы, например, вплоть до 4 повышений дозы, вплоть до 3 повышений дозы, перед началом введения стандартной суточной дозы. Например, можно осуществлять от 1 до 10, например, от 1 до 8, например, от 2 до 8, например, от 3 до 6, повышений дозы, например, 2 или 3 повышения дозы.

В течение начальной фазы лечения, т.е. до начала введения стандартной суточной дозы, одну и ту же дозу можно вводить в течение первых 1-7 дней, например, в течение 2-5 дней, перед осуществлением дальнейшего повышения дозы, например, вплоть до достижения стандартной суточной дозы.

Например, первое повышение дозы можно осуществлять в период с 2 по 5 день, например, в период с 2 по 4 день, например, в день 2, день 3, день 4 или день 5 после введения первой дозы. Второе повышение дозы, если оно имеет место, можно осуществлять в период с 4 по 10 день, например, в период с 4 по 6 день, например, в день 5 после введения первой дозы. Третье повышение дозы, если оно имеет место, можно осуществлять в период с 6 по 10 день, например, в день 6 или 7 после введения первой дозы.

В одном из вариантов осуществления изобретения осуществляют только одно повышение дозы перед началом введения стандартной суточной дозы, например терапевтической дозы.

Предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к применению модулятора или агониста рецептора S1P для приготовления лекарственного средства, например, предназначенного для лечения хронического длительного заболевания, например аутоиммунного состояния, например рассеянного склероза, при этом указанное лекарственное средство вводят таким образом, чтобы в течение первых 10 дней лечения, например, в течение 7-10 дней, например, в течение 10 дней, 9 дней, 8 дней, 7 дней, 6 дней или 5 дней, вводимая доза модулятора или агониста рецептора S1P, представляющая собой начальную дозу, была вплоть до 80 раз ниже, например, вплоть до 40 раз ниже, например, вплоть до 30 раз ниже, например, вплоть до 20 раз ниже, например, вплоть до 10, 5 или 3 раз ниже, чем стандартная суточная доза, например, терапевтическая доза. После этого дозу необязательно повышают ступенчатым образом вплоть до достижения стандартной суточной дозы, например терапевтической дозы.

Предпочтительными лекарственными средствами являются лекарственные средства для пациентов, страдающих хроническими длительными заболеваниями, такими как аутоиммунные заболевания, например рассеянный склероз, полимиозит, люпус-нефрит, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника или псориаз. В одном из вариантов осуществления изобретения лекарственные средства представляют собой лекарственные средства для пациентов, страдающих рассеянным склерозом, например, рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (RRMS) или первичным прогрессирующим рассеянным склерозом (PPMS), например, для пациентов, страдающих RRMS.

Как продемонстрировано на фиг.2, введение соединения А приводит к снижению абсолютного количества лимфоцитов в крови здоровых индивидуумов.

Схема приема, предлагаемая в настоящем изобретении, наиболее пригодна для лечения пациентов, имеющих риск возникновения сердечных побочных действий, например, пациентов, имеющих риск развития сердечной недостаточности, аритмий, пациентов с атриовентрикулярными блокадами высокой степени или синдромом слабости синусового узла, пациентов, в анамнезе которых имеются эпизоды обморока, или пациентов, требующих или подвергающихся лечению бета-блокаторами, или пациентов, требующих или подвергающихся антиаритмической терапии, таких как пациенты, подвергающиеся лечению с использованием антиаритмических лекарственных средств класса Iа (таких, например, как хинидин, прокаинамид) или класса III (таких, например, как амиодарон, соталол).

Стандартную суточную дозу выбирают таким образом, чтобы соблюдать оптимальный баланс между эффективностью и безопасностью. Применяемая согласно изобретению стандартная суточная доза, например терапевтическая доза модулятора рецептора S1P, например Соединения А, предпочтительно составляет от примерно 25 до примерно 0,1 мг.

В одном из вариантов осуществления изобретения стандартная суточная доза, например терапевтическая доза, может составлять от примерно 25 до примерно 15 мг, например, от примерно 22 до примерно 18 мг. В другом варианте осуществления изобретения стандартная суточная доза, например терапевтическая доза, может составлять от примерно 15 до примерно 11 мг, например, от примерно 14 до примерно 12 мг. В следующем осуществления изобретения стандартная суточная доза, например терапевтическая доза, может составлять от примерно 11 до примерно 9 мг, например примерно 10 мг. Еще в одном варианте осуществления изобретения стандартная суточная доза, например терапевтическая доза, может составлять от примерно 9 до примерно 5 мг, например от примерно 8 до примерно 6 мг. Стандартная суточная доза, например терапевтическая доза, может составлять от примерно 5 до примерно 3 мг или от примерно 3 до примерно 1 мг. Еще в одном варианте осуществления изобретения терапевтическая доза может составлять от примерно 1 до примерно 0,6 мг, от примерно 0,6 до примерно 0,4 мг, от примерно 0,4 до примерно 0,2 мг или от примерно 0,2 до примерно 0,1 мг.

Для Соединения А примером стандартной суточной дозы может быть суточная доза, составляющая от 8 до 10 мг, например, она может составлять 10 или 8 мг. В альтернативном варианте стандартная суточная доза соединения А может представлять собой дозу, указанную в предыдущем параграфе.

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения наибольшая начальная суточная доза составляет от 0,25 до 0,5 мг, предпочтительно 0,25 мг. Это относится прежде всего к Соединению А.

В течение начального периода лечения наиболее предпочтительная начальная доза модулятора или агониста рецептора S1P составляет, например, 0,1-10 мг, например, 0,2-10 мг, например, 0,25-10 мг.

Например, в течение первых дней лечения, например, в течение первого периода, продолжающегося вплоть до 10-12 дней, можно применять одну из следующих схем приема: 0,25 мг/0,5/10 мг соответственно; или 0,25 мг /0,5/2/4/10 мг соответственно; или 0,25 мг /0,5/1/2/4/8/10 мг. В другом варианте осуществления изобретения можно применять следующую схему приема: 0,25 мг / 0,25 мг / 0,5 мг / 0,75 мг / 1,25 мг / 2 мг / 3 мг / 5 мг / 8 мг / 10 мг / 10 мг / 10 мг. Указанные схемы приема можно устанавливать на основе последовательности Фибоначчи, в этом случае доза, которую вводят в конкретный день, представляет собой сумму доз, которые вводили в два предыдущих дня, при этом в любой день необязательно можно допускать отклонения, достигающие ±40%, например ±30%, ±20% или ±10% от суммы доз, введенных в предыдущие два дня. Такие схемы приема наиболее пригодны для Соединения А.

После этого лечение продолжают с использованием стандартной суточной дозы.

В ряде других конкретных или альтернативных вариантов осуществления настоящего изобретения предложены также:

1.1 Применение модулятора или агониста рецептора S1P, индуцирующего негативное хронотропное действие на частоту сердечных сокращений, например соединения А, или его соли, или пролекарства, для приготовления лекарственного средства, где указанное лекарственное средство вводят индивидууму таким образом, чтобы суточное снижение частоты сердечных сокращений (например, средней или минимальной суточной частоты сердечных сокращений) составляло примерно 2 уд/мин или менее.

1.2 Применение модулятора или агониста рецептора S1P, например, соединения А, или его соли, или пролекарства, для приготовления лекарственного средства, где указанное лекарственное средство вводят индивидууму таким образом, чтобы в день введения терапевтической дозы указанного модулятора или агониста рецептора S1P снижение частоты сердечных сокращений (например, средней или минимальной суточной частоты сердечных сокращений) составляло примерно 2 уд/мин или менее.

1.3 Применение модулятора или агониста рецептора S1P, например, соединения А, или его соли, или пролекарства, для приготовления лекарственного средства, где указанное лекарственное средство вводят в течение начального периода, например, в течение первых 10 дней лечения, в дозе, которая является более низкой, чем стандартная доза, например более низкой вплоть до 80 раз, например более низкой вплоть до 40 раз, например более низкой вплоть до 30 раз, чем стандартная суточная доза. Затем дозу необязательно повышают ступенчатым образом вплоть до достижения стандартной суточной дозы, например терапевтической дозы, указанного агониста рецептора S1P.

1.4 Способ лечения с использованием агониста рецептора S1P, заключающийся в том, что агонист рецептора S1P вводят следующим образом: в течение начального периода лечения агонист рецептора S1P вводят в дозе, более низкой, чем стандартная суточная доза, и повышают суточную дозу вплоть до достижения стандартной суточной дозы, после чего продолжают лечение с использованием стандартной суточной дозы.

1.5 Модулятор или агонист рецептора S1P, предназначенный для применения при приготовлении лекарственного средства, где модулятор или агонист рецептора S1P вводят в течение начального периода лечения в дозе, более низкой, чем стандартная суточная доза модулятора или агониста рецептора S1P, и затем дозу повышают, необязательно ступенчатым образом, вплоть до достижения стандартной суточной дозы указанного агониста рецептора S1P.

1.6 Применение модулятора или агониста рецептора S1P, который при его применении в терапевтической дозе индуцирует негативное хронотропное воздействие на пациента, для приготовления лекарственного средства, где перед переходом к введению модулятора или агониста рецептора S1P в его стандартной суточной дозе осуществляют в течение начального периода лечения введение модулятора или агониста рецептора S1P в суточной дозе, более низкой, чем стандартная суточная доза.

1.7 Применение модулятора или агониста рецептора S1P, например, указанного выше соединения формулы Iа или Ib, который при его применении в терапевтической дозе индуцирует негативное хронотропное воздействие на частоту сердечных сокращений, для приготовления лекарственного средства, предназначенного, например, для лечения аутоиммунного состояния, например рассеянного склероза, где лекарственное средство вводят индивидууму таким образом, чтобы в день введения терапевтической дозы указанного модулятора или агониста рецептора S1P снижение частоты сердечных сокращений составляло 2 уд/мин или менее.

В течение начального периода лечения, например в течение первых 10 дней, например 9 дней, например в течение 8, 7 или 6 дней лечения, суточная доза модулятора или агониста рецептора S1P является более низкой, чем стандартная доза, и ее повышают вплоть до 6 раз, например два или три раза, ступенчатым образом вплоть до достижения стандартной суточной дозы указанного модулятора или агониста рецептора S1P и после этого продолжают лечение с использованием стандартной суточной дозы указанного модулятора или агониста рецептора S1P.

1.8 Применение модулятора или агониста рецептора S1P, например Соединения А, или его соли, или пролекарства для приготовления лекарственного средства, где лекарственное средство вводят таким образом, чтобы в течение начального периода лечения, например в течение первых 10 или 8 дней лечения, или в течение 7-6 дней лечения, доза модулятора или агониста рецептора S1P была от 40 раз до 1,25 раза ниже, чем стандартная суточная доза; например в 40 раз, 20 раз, 10 раз, 5 раз и в 2-3 раза ниже, чем стандартная суточная доза соответственно, и после этого лечение продолжают с применением стандартной суточной дозы модулятора или агониста рецептора S1P.

1.9 Применение модулятора или агониста рецептора S1P, например Соединения А, или его соли, или пролекарства, для приготовления лекарственного средства, где лекарственное средство вводят таким образом, чтобы в течение первых 2-4 дней лечения доза модулятора или агониста рецептора S1P не превышала 1/80, 1/40, 1/30, 1/20 или 1/10 стандартной суточной дозы модулятора или агониста рецептора SiP.

1.10 Применение модулятора или агониста рецептора S1P, например Соединения А, или его соли, или пролекарства, для приготовления лекарственного средства, где лекарственное средство вводят таким образом, чтобы в течение первых 10 дней, например 9 дней, 8, 7 или 6 дней, например 6 дней лечения, доза модулятора или агониста рецептора S1P была ниже, чем стандартная суточная доза модулятора или агониста рецептора S1P, и затем дозу повышают таким образом, чтобы после осуществления нескольких, вплоть до 10, например вплоть до 6, например, двух или трех повышений дозы, она достигала уровня стандартной суточной дозы, и после этого лечение продолжают с применением стандартной суточной дозы агониста рецептора S1P.

1.11 Применение модулятора или агониста рецептора S1P, например, указанного выше Соединения формулы Iа или Ib, который при применении в терапевтической дозе индуцирует негативное хронотропное воздействие на пациента, для приготовления лекарственного средства, предназначенного, например, для лечения аутоиммунного состояния, например, рассеянного склероза, где перед переходом к введению модулятора или агониста рецептора S1P в его стандартной суточной дозе модулятор или агонист рецептора S1P вводят в течение начального периода лечения в суточной дозе, которая является более низкой, чем стандартная суточная доза.

1.12 Применение Соединения А, или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения аутоиммунных заболеваний, где до перехода к введению Соединения А, или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства в стандартной суточной дозе указанное соединение вводят в течение начального периода лечения (например, в течение периода времени, составляющего вплоть до 10 дней) в суточной дозе, которая является более низкой, чем стандартная суточная доза.

1.13 Применение по пп.1.1-1.12, в котором начальный период лечения составляет вплоть до 10 дней, например, вплоть до 8 дней, например, одну неделю или 6 дней; или 3-5 дней, например, 3 или 4 дня.

1.14 Применение Соединения А для приготовления лекарственного средства, где лекарственное средство вводят по истечении указанного выше начального периода в суточной дозе, составляющей примерно 10 мг или примерно 8 мг.

1.15 Применение по пп.1.1-1.14, в котором лекарственное средство вводят пациенту, имеющему проблемы, связанные с сердечной функцией, например, имеющему риск развития сердечной недостаточности.

1.16 Применение по пп.1.1-1.15 для лечения аутоиммунного заболевания, например, рассеянного склероза.

1.17 Применение модулятора или агониста рецептора S1P, например Соединения А, или его соли, или пролекарства для приготовления лекарственного средства, где лекарственное средство вводят индивидууму таким образом, чтобы ограничивать или снижать до незначительного с клинической точки зрения уровня возможный риск возникновения АВ-блокады. Затем предпочтительно осуществляют применение согласно пп.1.1-1.16.

1.18 Применение модулятора или агониста рецептора S1P, например, соединения А, или его соли, или пролекарства, для изготовления лекарственного средства, где указанное лекарственное средство вводят индивидууму таким образом, чтобы синусовый ритм у пациента сохранялся на нормальном уровне в период введения лекарственного средства пациенту. Затем предпочтительно осуществляют применение согласно пп.1.1-1.16.

1.19 Применение по пп.1.1-1.16, где лекарственное средство вводят пациенту, имеющему риск возникновения АВ-блокады.

1.20 Применение по пп.1.1-1.16, где лекарственное средство вводят пациенту, у которого проявляются симптомы из группы, включающей головокружение, утомляемость, учащенное сердцебиение.

1.21 Применение по пп.1.1-1.16, где лекарственное средство вводят пациенту, имеющему атриовентрикулярные блокады высокой степени или синдром слабости синусового узла.

1.22 Применение по пп.1.1-1.16, где лекарственное средство вводят пациенту, имеющему аритмии, например, требующему или подвергающемуся лечению с использованием антиаритмических лекарственных средств класса Iа (таких, например, как хинидин, прокаинамид) или класса III (таких, например, как амиодарон, соталол).

1.23 Применение по пп.1.1-1.16, где лекарственное средство вводят пациенту, требующему или подвергающемуся терапии с использованием бета-блокаторов.

1.24 Применение по пп.1.1-1.23, где лекарственное средство вводят пациенту, например, пациенту, страдающему рассеянным склерозом, где введение модулятора или агониста рецептора S1P, например соединения А, или его соли, или пролекарства, было прервано на период, превышающий 4 дня, например, превышающий 6, 8 или 10 дней, например, превышающий 12 дней, например, превышающий 14 дней.

Кроме того, в изобретении предложены:

2.1 Способ лечения с использованием модулятора или агониста рецептора S1P, например Соединения А, или его соли, или пролекарства, усовершенствование которого заключается в том, что указанный модулятор или агонист рецептора S1P вводят таким образом, чтобы в течение начального периода лечения, например в течение первых 10 дней, например, 9 дней, 8, 7 или 6 дней лечения, доза являлась более низкой, чем стандартная доза, например, более низкой вплоть до 80 раз, например, более низкой вплоть до 40 раз, например, более низкой в 30 раз, чем стандартная суточная доза, и ее повышают необязательно ступенчатым образом вплоть до достижения стандартной суточной дозы. После этого продолжают лечение с использованием стандартной эффективной суточной дозы.

2.2 Способ лечения пациента, который нуждается в этом, заключающийся в том, что вводят модулятор или агонист рецептора S1P, который индуцирует негативное хронотропное действие на частоту сердечных сокращений, например соединение А, или его соль, или пролекарство, таким образом, чтобы в день введения терапевтической дозы снижение частоты сердечных сокращений (например, средней или минимальной суточной частоты сердечных сокращений) было незначительным с клинической точки зрения, предпочтительно не превышало примерно 2 уд/мин или было меньше этой величины.

2.3 Способ по п.2.1 и п.2.2, заключающийся в том, что индивидууму вводят в течение начального периода лечения агонист рецептора S1P в субтерапевтических дозах.

2.4 Способ лечения указанного выше в настоящем описании хронического длительного заболевания, например аутоиммунного заболевания, например рассеянного склероза, у индивидуума, нуждающегося в этом, заключающийся в том, что индивидууму вводят согласно стартовой (начальной) схеме приема модулятор или агонист рецептора S1P, например соединение А, или его соль, или пролекарство, в суточной дозе, являющейся более низкой, чем стандартная суточная доза.

2.5 Способ лечения аутоиммунного заболевания у индивидуума, который нуждается в этом, заключающийся в том, что индивидууму вводят модулятор или агонист рецептора S1P, например соединение А или его соль или пролекарство, в течение начального периода лечения, например в течение первых 10 дней, 9 дней, 8, 7 или 6 дней, в суточной дозе, являющейся более низкой, чем стандартная суточная доза, и повышают суточную дозу ступенчатым образом вплоть до достижения стандартной суточной дозы.

2.6 Способ лечения аутоиммунного заболевания у индивидуума, который нуждается в этом, заключающийся в том, что индивидууму вводят модулятор или агонист рецептора S1P, например соединение А, или его соль, или пролекарство, согласно начальной схеме приема в дозе, которая является вплоть до 80 раз, например, в 40 раз, например, в 30 раз более низкой, чем стандартная суточная доза, и после этого переходят к введению стандартной суточной дозы.

2.7 Способ ослабления или предупреждения негативного хронотропного побочного действия, ассоциированного с лечением, основанным на применении модулятора или агониста рецептора S1P, например соединения А, или его соли, или пролекарства, у индивидуума, страдающего аутоиммунным заболеванием, заключающийся в том, что в течение начального периода лечения вводят индивидууму, нуждающемуся в этом, модулятор или агонист рецептора S1P в суточной дозе, являющейся более низкой, чем стандартная суточная доза, и повышают ступенчатым образом суточную дозу вплоть до достижения стандартной суточной дозы.

2.8 Способ лечения аутоиммунного заболевания у пациента, который нуждается в этом, заключающийся в том, что в течение начального периода лечения вводят соединение А, или его соль, или пролекарство в суточной дозе, являющейся более низкой, чем стандартная суточная терапевтическая доза, и затем переходят к введению указанного соединения в требуемой стандартной суточной терапевтической дозе.

2.9 Способ ослабления или предупреждения негативного хронотропного побочного действия, ассоциированного с лечением аутоиммунного заболевания, основанным на применении Соединения А, или его соли, или пролекарства, заключающийся в том, что в течение начального периода лечения вводят Соединение А в суточной дозе, являющейся более низкой, чем стандартная суточная доза, и затем суточную дозу повышают необязательно ступенчатым образом вплоть до достижения стандартной суточной дозы.

2.10 Способ по пп.2.1-2.9, в котором начальный период лечения составляет вплоть до 10 дней, например вплоть до 8 дней, например одну неделю или 6 дней.

2.11 Способ по пп.2.1-2.9, в котором указанный выше в настоящем описании начальный период лечения составляет 6-14 дней, например 7-10 дней, например 6 дней, 7 дней или менее.

2.12 Способ по п.2.1 или п.2.9, предназначенный для лечения аутоиммунного заболевания, например, рассеянного склероза. Другими объектами изобретения являются:

3.1 Модулятор или агонист рецептора S1P, предназначенный, как указано выше в настоящем описании, для применения при лечении аутоиммунного заболевания, где модулятор или агонист рецептора S1P вводят согласно указанной в настоящем описании схеме приема.

3.2 Соединение А, или его соль, или пролекарство, предназначенное для применения при лечении аутоиммунного заболевания (например, рассеянного склероза), где указанное соединение вводят согласно указанной в настоящем описании схеме приема.

Следующими объектами изобретения являются:

4.1 Набор, включающий суточные единицы лекарственного средства, содержащие модулятор или агонист рецептора S1P, например соединение А, или его соль, или пролекарство, в различных суточных дозах, где указанные дозы являются более низкими, чем стандартная суточная доза. Например, суточные единицы модулятора или агониста рецептора S1P могут содержать примерно 1/40, 1/10 и 1/2 стандартной дозы модулятора или агониста рецептора S1P соответственно; или примерно 1/30, 1/15 и 1/8; или примерно 1/10, 1/5 и 1/2,5 стандартной суточной дозы, или примерно 1/10 или 1/4 стандартной дозы. Один из объектов изобретения относится к набору, который содержит дозы, составляющие 0,5 мг, 2 мг и 10 мг. Кроме того, набор может содержать единицы со стандартной суточной дозой модулятора или агониста рецептора S1P, например Соединения А, или его соли, или пролекарства. Набор может содержать также инструкции по применению.

4.2 Набор, включающий единицы лекарственного средства, содержащие Соединение А, или его соль, или пролекарство, предназначенные для введения согласно схеме приема, указанной в настоящем описании, где одна или несколько низкодозовых единиц, величина дозы в которых является более низкой, чем стандартная суточная доза указанного соединения, предназначены для начального периода лечения. В одном из вариантов осуществления изобретения набор может содержать только одну низкодозовую единицу лекарственного средства, величина дозы в которой соответствует применяемой в начальном периоде лечения дозе модулятора или агониста рецептора S1P. В этом случае пациент может принимать по одной низкодозовой единице лекарственного средства в течение определенного количества дней и затем, необязательно, по две или более единицы в день в последующие дни до перехода на лечение с использованием единицы лекарственного средства, содержащей стандартную дозу агониста рецептора S1P. В альтернативном варианте осуществления изобретения набор может включать несколько низкодозовых единиц лекарственного средства, содержащих различные дозы, так что пациент может принимать по одной единице, содержащей определенную дозу лекарственного средства, в день, но при этом количество вводимого модулятора или агониста рецептора S1P можно увеличивать за счет более высокого титра до перехода к терапии с использованием стандартной суточной дозы. Например, набор может содержать 2, 3 или 4, например три формы лекарственного средства с различными дозами.

В другом варианте осуществления изобретения набор может представать собой упаковку, например упаковку, включающую 1-5, например 2-4, например три формы лекарственного средства с различными дозами. Упаковка может включать индивидуальные отделения для хранения, где каждое отделение содержит суточную дозу, предназначенную для введения пациенту в конкретный день в период лечения. Суточная доза может содержаться в одной или нескольких различных формах лекарственного средства. Один из объектов данного варианта осуществления изобретения относится к набору, который представляет собой блистерную упаковку, содержащую 2-4, например три различные формы лекарственного средства, где блистеры в упаковке содержат суточные дозы, предназначенные для введения пациенту в течение начальной фазы лечения, при этом суточная доза может содержаться в одной или нескольких различных формах лекарственного средства. Согласно другому объекту данного варианта осуществления изобретения, упаковка, например блистерная упаковка, может содержать несколько блистеров, количество которых соответствует количеству дней начального периода лечения. Согласно другому объекту изобретения блистерная упаковка может включать также один или несколько блистеров, содержащих конечную терапевтическую дозу, в результате чего, например, можно осуществлять весь курс лечения, включающий введение низкодозовых и содержащих терапевтическую дозу форм лекарственного средства, в течение приемлемого с клинической точки зрения периода времени, например в течение одной недели или двух недель. В следующем варианте осуществления изобретения предложены:

5.1 Способ лечения аутоиммунного заболевания у индивидуума, который нуждается в этом, заключающийся в том, что индивидууму вводят Соединение А или его фармацевтически приемлемую соль в суточной дозе, которая представляет собой указанное выше в настоящем описании количество.

5.2. Способ по п.5.1, в котором аутоиммунное заболевание представляет собой рассеянный склероз.

В следующем варианте осуществления изобретения предложены:

6.1 Способ оценки необходимости применения или пригодности пациента для применения к нему описанного выше (например, представленного в любом из конкретных объектов или вариантов осуществления изобретения) режима лечения, заключающийся в том, что:

(I) определяют, относится ли пациент, подлежащий лечению с использованием модулятора или агониста рецептора S1P, к категории, для которой применение описанного выше режима лечения может давать благоприятные результаты; и

(II) в том случае, когда пациент относится к указанной категории, пациента подвергают лечению с использованием указанного выше режима лечения.

6.2 Способ по п.6.1, в котором пациент может относиться к указанной выше категории, если он или она страдает от сердечной недостаточности, аритмий, атриовентрикулярных блокад высокой степени или чувствителен/чувствительна к ним, или имеет в анамнезе эпизоды обморока; или подвергается лечению бета-блокаторами или антиаритмической терапии, например проходит лечение с применением антиаритмических лекарственных средств; или имеет перерыв или отдых в поддерживающей схеме приема, например отдых, составляющий более 4 дней, более 6, 8, 10, 12 или 14 дней.

Предлагаемую в изобретении схему приема модулятора или агониста рецептора S1P, который вводят индивидууму, можно назначать либо в процессе, либо при начале лечения аутоиммунного заболевания, например в течение первых 10 дней, либо после перерыва в лечении с использованием модулятора или агониста рецептора S1P, например после перерыва, составляющего более 4 дней, например более 6, 8 или 10 дней, более 12 дней или более 14 дней.

Полезность схемы приема модулятора или агониста рецептора S1P для лечения указанных выше в настоящем описании заболеваний и состояний может быть продемонстрирована в стандартных опытах на животных и в клинических испытаниях, например, согласно описанным ниже методам.

Пример 1

Соединение А в возрастающих дозах, начиная с 0,25 мг, o.d. и заканчивая максимальной терапевтической дозой, составлявшей 10 мг, o.d., давали 28 индивидуумам (2 группы, режимы титрования доз DT №1 и DT №2) в течение 12 дней, как указано в приведенной ниже таблице 1. В опыт включали также группу, которой давали плацебо (плацебо-группу), и группу положительного контроля, которой давали конечную терапевтическую дозу, составлявшую 10 мг (каждая из групп включала по 14 индивидуумов).

Таблица 1 День 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 ОТ№1 (14 индивид.) доза (мг) 0,25 0,25 0,25 0,5 1 2 4 8 10 10 10 10 ОТ№2(14 индивид.) доза (мг) 0,25 0,25 0,5 0,75 1,25 2 3 5 8 10 10 10 Плацебо (14 индивид.) pbo pbo pbo pbo pbo pbo pbo pbo pbo pbo pbo pbo Доза 10 мг (14 индивид.) 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10

В день -1 (исходный уровень) у индивидуумов проводили оценку исходного уровня, включая 24-часовой мониторинг по Холтеру и оценку данных телеметрии. С помощью телеметрии осуществляли непрерывный мониторинг начиная с момента времени, предшествующего завтраку в день -1, и продолжали его в течение периода введения вплоть до дня 13 (вплоть до момента времени, соответствующего 24 ч после введения последней дозы). В течение этих 13 дней для каждого индивидуума осуществляли непрерывный сбор данных о частоте сердечных сокращений, для частоты сердечных сокращений каждую минуту регистрировали по одному значению («ежеминутная скорость сердечных сокращений»), представляющему собой среднее значение частоты сердечных сокращений в течение одной минуты. База данных о скорости сердечных сокращений для каждого индивидуума содержала примерно по 17280 экспериментальных точек (13 дней × 24 ч × 60 мин).

Оценки фармакодинамических параметров и безопасности осуществляли в течение периода времени вплоть до 24 ч после введения последней дозы. Сердечный ритм оценивали посредством непрерывного 24-часового мониторинга по Холтеру в день -1, день 1, день 11 и день 12. При каждом введении дозы для каждого индивидуума лекарственное средство вводили в момент времени, максимально близкий (с позиций практической достижимости) к моменту времени введения в день -1. Оценки безопасности включали физикальные обследования, определение показателей жизненно важных функций и обмеры тела, оценки 12-канальной ЭКГ (с 12 отводами), оценки стандартных клинических лабораторных гематологических параметров, химического состава крови, анализ мочи, мониторинг нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений.

Суточное хронотропное воздействие определяли в виде процента снижения HR-min (минимальная частота сердечных сокращений) за период между двумя последовательными днями. Его рассчитывали в период с 1 по 12 день.

Результаты 24-часовых непрерывных измерений ЭКГ по Холтеру регистрировали с помощью цифрового монитора Холтера (12-отводов, в дни -1, 1, 6 и 8) и передавали для интерпретации и составления отчета. Мониторинг по Холтеру начинали примерно в 7:00 и время введения дозы обозначали как момент времени «0 ч». Выборки из электрокардиограмм по Холтеру получали из набора данных с 1-часовыми интервалами начиная со дня -1, и продолжали брать в течение 24 ч или до конца обработанного набора данных мониторинга по Холтеру.

Интервалы (нарушения) сердечной проводимости: мониторинг аритмии включал регистрацию частоты и продолжительности синусовых пауз (>2 с и >3 с) и атриовентрикулярных блокад. Регистрировали также частоту и продолжительность предсердной и желудочковой эктопии и синусовый ритм.

Суточное хронотропное воздействие определяли в виде процента снижения HR-min за период между двумя последовательными днями. Его рассчитывали в период с 1 по 12 день.

Результаты:

Частота сердечных сокращений

Изменение суточной минимальной частоты сердечных сокращений, HRmin (минимальная средняя частота сердечных сокращений в течение 24-часового периода времени) на протяжении периода исследования представлена на фиг.1.

В группе, которой вводили плацебо, суточная средняя частота сердечных сокращений варьировалась примерно в пределах 5 уд/мин (ударов в минуту), при этом была выявлена тенденция к увеличению частоты сердечных сокращений примерно на 3-4 уд/мин в период со дня -1 по день 2.

В группе, которой вводили Соединение А в дозе 10 мг, в период со дня -1 по день 1 было выявлено значительное снижение частоты сердечных сокращений, составлявшее примерно 8 уд/мин, с последующим увеличением частоты сердечных сокращений в период со дня 1 по день 2, составлявшим примерно 5 уд/мин, и дальнейшим увеличением в период со дня 2 до дня 4, составлявшим примерно 3 уд/мин. В обеих группах, для которых осуществляли титрование дозы Соединения А, было выявлено постепенное снижение частоты сердечных сокращения, составлявшее примерно 1-2 уд/мин в день, что приводило к общему снижению, составлявшему примерно 4-5 уд/мин, в течение первых семи дней титрования доз, после чего частота сердечных сокращений увеличивалась, достигая в течение последующих 2-3 дней уровня, примерно соответствующего уровню, характерному для группы, которой вводили плацебо.

После начала введения Соединения А в дозе 10 мг в дни 8 и 9 исследования не было выявлено резкого снижения частоты сердечных сокращений по сравнению с частотой сердечных сокращений, измеренной в предыдущие дни.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что применение схемы титрования дозы, предлагаемой в изобретении, позволяет ослаблять негативное хронотропное воздействие, наблюдаемое в день 1 после начала лечения с использованием Соединения А в дозе 10 мг.

Дополнительные благоприятные действия

В представленной ниже таблице 2 указано количество желудочковых (вентрикулярных) и наджелудочковых (суправентрикулярных) эктопий (VE и SVE соответственно) и общее количество интервалов, превышающих 2 с, выявленное в течение опыта у пациентов во всех исследуемых группах.

Таблица 2   Категория DT №1 (N=14) n (%) ОТ№2 (N=14) n (%) 10 мг (N=14) n (%) РВО (N=14) n (%) Общее количество * SVE 0-10 1 (7,1%) 0 1 (7,1%) 1 (7,1%) 11-20 3 (21,4%) 1 (7,1%) 2 (14,3%) 3 (21,4%) 21-50 2 (14,3%) 4 (28,6%) 5 (35,7%) 4 (28,6%) >50 8 (57,1%) 9 (64,3%) 6 (42,9%) 6 (42,9%) Общее количество* VE 0-5 3 (21,4%) 3 (21,4%) 6 (42,9%) 6 (42,9%) 6-10 5 (35,7%) 2 (14,3%) 4 (28,6%) 2(14.3%) 11-30 4 (28,6%) 5 (35,7%) 1 (7,1%) 5 (35,7%) >30 2 (14.3%) 4 (28.6%) 3 (21,4%) 1 (7,1%) Общее количество * интервалов >2 с 0 10 (71,4%) 13 (92,9%) 10 (71,4%) 14 (100,0%) 1 1 (7,1%) 0 1 (7,1%) 0 >1 3 (21,4%) 1 (7,1%) 3(21,4%) 0 * В любой момент времени в течение 12-дневного периода лечения.

Из представленных в таблице данных следует, что использование второй схемы титрования DT №2 (при которой дозы увеличивают на основе последовательности Фибоначчи) позволяет получать меньшее количество сердечных интервалов, превышающих 2 с по сравнению с другими схемами, применяемыми для активного лечения.

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для лечения аутоиммунных заболеваний. Для этого вводят агонист рецептора S1P, а именно соединение 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновую кислоту (Соединение A), или его соль, или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в лечении аутоиммунного состояния, где указанный агонист рецептора S1P в течение начального периода лечения вводят в дозе, которая является более низкой, чем стандартная суточная доза указанного агониста рецептора S1P, и затем дозу повышают согласно последовательности Фибоначчи вплоть до достижения стандартной суточной дозы указанного агониста рецептора S1P. Использование данных изобретений позволяет существенно снизить или даже устранить негативное хронотропное побочное действие, а именно резкое снижение частоты сердечных сокращений. 2 табл.

1. Применение агониста рецептора S1P, представляющего собой соединение формулы Ia

а именно 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновую кислоту (Соединение A), или его соль, или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в лечении аутоиммунного состояния, где указанный агонист рецептора S1P в течение начального периода лечения вводят в дозе, которая является более низкой, чем стандартная суточная доза указанного агониста рецептора S1P, и затем дозу повышают согласно последовательности Фибоначчи вплоть до достижения стандартной суточной дозы указанного агониста рецептора S1P.

2. Применение по п. 1, в котором соединение А применяется в виде полуфумаратной соли.

3. Применение по п. 1 или 2, в котором начальный период лечения составляет 5 дней.

4. Применение по п. 1 или 2, в котором одна и та же доза вводится в течение первых 2 дней лечения.

5. Применение по п. 1 или 2, в котором первое повышение дозы осуществляют в 3 день.

6. Применение по п. 1 или 2, в котором второе повышение дозы осуществляют в 4 день.

7. Применение по п. 1 или 2, в котором начальная доза составляет 0,25 мг.

8. Применение по п. 1 или 2, в котором стандартная суточная доза составляет от 1 до 3 мг.

9. Применение по п. 1 или 2, в котором соединение А применяется для лечения пациентов, имеющих риск возникновения сердечных побочных эффектов, пациентов, имеющих риск развития сердечной недостаточности, аритмий, пациентов с атриовентрикулярными блокадами высокой степени или синдромом слабости синусового узла, пациентов, в анамнезе которых имеются эпизоды обморока, или пациентов, требующих или подвергающихся лечению бета-блокаторами, или пациентов, требующих или подвергающихся антиаритмической терапии, или пациенты, подвергающиеся лечению с использованием антиаритмических лекарственных средств класса Ia или класса III.

10. Применение по п. 1 или 2, в котором соединение A применяется для лечения пациентов, имеющих перерыв или отдых в лечении с использованием поддерживающей схемы приема, составляющий более 4 дней.

11. Применение по п. 1 или 2, в котором аутоиммунное состояние представляет собой рассеянный склероз.

12. Набор для лечения аутоиммунных заболеваний, включающий единицы лекарственного средства, такого как агонист рецептора S1P формулы Ia

а именно 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновую кислоту (Соединение A), или его соль, предназначенные для введения согласно схеме приема по одному из пп. 1-8, где одна или несколько низкодозовых единиц, величины дозы в которых ниже, чем стандартная доза указанного соединения, предназначены для начального периода лечения.