Способ получения производных мочевины, содержащих платину Советский патент 1990 года по МПК C07F15/00 

Изобретение относится к способу . получения новых производных мочевины, содержащих платину,

О

J :1

CCNH2/pt

1 HN NH Ч

г Pi,

-NH

xo

. ы,

2f

(XV

где А - (СНСЬ или (СНЙ),,;

X - нитрат или сульфат;

п 2 или 1 соответственно;

О С - - N представляет собой

У, и У 5 вместе образуют -0- группу или группу о чцеи формулы

о il с

т

V-A

в которой 0 -- чение, или Л (см

N указанное знат, , ТО Ь( И ч

10

н

-6

15

20

30

вместе образуют -0 группу; X - нитрат, п 2, при этом (Ј может иметь цис- или транс-конфигурацию, которые могут найти применение в ка- честее противоопухолевых препаратов.

Цель изобретения - изыскание новых соединений, проявляющих более высокую противоопухолевую активность чем известные соединения.

Метод А. Цис-Дихлор-(1,2-диамино- циклогексан) платины (II) взаимодействует с двумя эквивалентами нитрата серебра или одним эквивалентом сульфата 25 серебра, давая соединение формулы (II), в которой оба лиганда Z и Z представляют собой молекулы воды, а Х представляет собой нитратный или сульфатный анион, т.е. цис-диаква- О ,2-диаминоциклогексан) платина (II) нитрат или сульфат. Соответствующие вещества формулы (II), в которых X представляет собой другие анионы, могут быть получены при использовании другой соответствующей соли серебра. Предпочтительно взаимодействие проводят в водном растворе. Температура реакции практически не является существенной, поэтому удобно проводить реакцию при комнатной температуре.

Полученное вещество формулы (II) затем подвергают взаимодействию с циклической производной алкиленмочевины предпочтительно от 0,5 до k оквивален-дз тов указанного соединения на один эквивалент указанного соединения формулы (II). Предпочтительно реакцию проводят вблизи нейтральности, причем

15653 74

температур, причем выбоп конкретной температуры не является существенным. Предпочтительно взаимодействие в ин-( , тервале температур 0-100°С, более - предпочтительно от комнатной температуры до 60°С, и предпочтительно при перемешивании. Необходимое для взаимодействия время может изменяться в ши- роких пределах, в зависимости от многих факторов, конкретно от природы реагентов и температуры реакции. Однако при температуре внутри приведенного выше широкого интервала обычно достаточен период от 1 ч до 40 сут, тогда как при температурах в более предпочтительном интервале обычно достаточен период от 10 ч до 30 сут.

Полученное таким образом целевое вещество формулы (l) может быть выделено из реакционной смеси с помощью любого подходящего способа. Например, реакционная смесь может быть сконцентрирована путем выпаривания при пониженном давлении и затем может быть добавлен органический растворитель для того, чтобы целевое вещество формулы (I) выпало в осадок. Природа органического растворителя не является существенной, хотя предпочтительно использовать смешивающийся с водой органический растворитель, такой как спирт (например метанол, этанол или изопропиловый спирт) или простой эфир (такой как диэтиловый эфир). Образовавшийся осадок может быть собран, например, путем фильтрации, так получают целевое соединение формулы (l). В случае необходимости этот осадок может быть дополнительно очищен хро- матографически, например с использованием ионообменной смолы, такой как Дизион (торговый знак) СНР 20Р или Сафадекс (торговый знак).

Метод В. Водный раствор цис-диак- ва-(1,2- диаминоциклогексан) платина (II) нит-рата получают как описано в методе А, затем при пониженном давлении выпаривают воду, получая цис-ди35

40

это может быть достигнуто добавлением 5Q нитрато-(1,2-диаминоциклогексан) плати . . . ... .4. ...„„.... П . . ...... „tit/ i Т Т 1 -Г- Л 1™Л/ 11-|и|.1.,|Л /h. -il l.lVfnL I Т Т 1

подходящей щелочи. Природа щелочи является несущественной при условии, что она не оказырает отрицательного воздействия на реакцию. Подходящей щелочью является гидроксид щелочного металла, например гидроксид натрия, который предпочтительно используется в виде 1 н. водного раствора. Реакцию можно проводить в широком интервале

55

ну (II), т.е. соединение формулы (II), в которой Z и Z представляют собой нитратные анионы. Соединения, в которых Z и Z представляют собой другие анионы, могут быть получены соответственно из солей, отличающихся от нитрата. Образовавшееся соединение, суспендируют в воде и затем подвергают взаимодействию с циклической алкиленнитрато-(1,2-диаминоциклогексан) платиtit/ i Т Т 1 -Г- Л 1™Л/ 11-|и|.1.,|Л /h. -il l.lVfnL I Т Т 1

ну (II), т.е. соединение формулы (II), в которой Z и Z представляют собой нитратные анионы. Соединения, в которых Z и Z представляют собой другие анионы, могут быть получены соответственно из солей, отличающихся от нитрата. Образовавшееся соединение, суспендируют в воде и затем подвергают взаимодействию с циклической алкиленве приблизительно 1 эквивалент на эквивалент цис-динитрато-(1,2-диамино-1 циклогексан) платины (II).

Метод С, Водный раствор цис-диаХ- ва-(1,2-диаминоциклогексан) платина (II) нитрата или сульфата готовят как описано в методе А. К этому водному

цис-Дихлор-(транс-(1)-1,2-диаминоциклогексан) платину (II) (10 г) сус- 10 пендируют в 200 мл воды, затем в суспензию добавляют 8,55 г нитрата сереб ра. Смесь перемешивают при комнатной

температуре в течение 5 сут, затем

нерастворимое вещество отфильтоовыва- раствору добавляют щелочной гидроксид 5 ют с помощш )1Целита„ (торговый знак

фильтрующего средства). Фильтрат, который первоначально имеет значение рН около 2,18, подщелачивают до значения рН 7,00 путем добавления 1 н. 20

(предпочтительно гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия), предпочтительно в количестве около 1 эквивалента на эквивалент нитрата или сульфата. Затем дают прореагировать образовавшейся смеси и получают соответствующее соединение, т. е. бис- УИДРОКСО-ЦИС-(1,2-диаминоциклогексан) платина (ll)j нитрат или сульфат. Температура реакции практически не является существенной и предпочтительно обычно проводить реакцию вблизи комнатной температуры. Время, необходимое для завершения реакции, может изменяться в широких пределах, однако обычно период от 1 до И ч является достаточным. Затем целевое ; соединение формулы (II) получают выпариванием воды из реакционной смеси. Водный раствор продукта получают или при неполном удалении воды, или путем добавления воды, и затем этот раствор подвергают взаимодействию с циклической производной алкиленмочевины, предпочтительно в количестве от 0,5 до А эквивалентов на 1 эквивалент платинового комплекса. Эта реакция может протекать в широком интервале температур, но обычно находят удобным применять температуру в пределе от комнатной до 50°С. Время, необходимое для завершения реакции, может изменяться в широких пределах, в зависи1 мости от многих факторов,главным образом в зависимости от температуры. Обычно достаточным бывает период от 1 до 20 сут. После этого реакционную

,смесь можно обрабатывать как описано в методе А, получая целевое соединение.

25

водного раствора гидроксида натрия. Затем смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после чего воду выпаривают при пониженном давлении до тех пор, пока не выпадут в осадок кристаллы указанного соединения. Первый осадок дает г кристаллов; их отделяют и затем продолжают выпаривание воды, получая дополнительно 2,38 г кристаллов.

ЯМР-спектр (частота 00 МГц, растворитель DijO), хим. сдвиг, о , ч/млн 0,91 (Н,м); 1,03 , м); 1,33 (4Н, м); 1,76 ( Ж, м); 2,0 - 2,16 (4Н, м).

Пример 1. Гидроксо(этилен- 35 мочевина М,0)-бис цис-(транс-(1)-1,2- -диаминоциклогексан) платина (II)J нитрат

4Q

30

NHf4

45

. Добавляют 0,871 г этиленмочевины к 270 мл. волного раствора, содержащего 5,5 г бис- (Уидроксо-цис-(транс(1)50 1,2-диаминоциклогексан) платина (II) нитрата, полученного как описано в препаративном примере, и образовав шийся раствор перемешивают при 28СС в течение 10 сут в потоке азота. В

55 конце указанного периода отфильтровывают нерастворимые в реакционной смеси вещества, затем выпаривают воду при пониженном давлении, чтобы сконцентрировать водный раствор ло объеПрепаративный пример, бис Гидроксо- -цис-(транс-(1)-1.2-диаминоциклогексан) платина (11)1-нитрат

цис-Дихлор-(транс-(1)-1,2-диаминоциклогексан) платину (II) (10 г) сус- пендируют в 200 мл воды, затем в суспензию добавляют 8,55 г нитрата серебра. Смесь перемешивают при комнатной

фильтрующего средства). Фильтрат, который первоначально имеет значение рН около 2,18, подщелачивают до значения рН 7,00 путем добавления 1 н. 0

5

водного раствора гидроксида натрия. Затем смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после чего воду выпаривают при пониженном давлении до тех пор, пока не выпадут в осадок кристаллы указанного соединения. Первый осадок дает г кристаллов; их отделяют и затем продолжают выпаривание воды, получая дополнительно 2,38 г кристаллов.

ЯМР-спектр (частота 00 МГц, растворитель DijO), хим. сдвиг, о , ч/млн 0,91 (Н,м); 1,03 , м); 1,33 (4Н, м); 1,76 ( Ж, м); 2,0 - 2,16 (4Н, м).

Пример 1. Гидроксо(этилен- 5 мочевина М,0)-бис цис-(транс-(1)-1,2- -диаминоциклогексан) платина (II)J нитрат

0

4Q

NHf4

45

. Добавляют 0,871 г этиленмочевины к 270 мл. волного раствора, содержащего 5,5 г бис- (Уидроксо-цис-(транс(1)1,2-диаминоциклогексан) платина (II) нитрата, полученного как описано в препаративном примере, и образовавшийся раствор перемешивают при 28СС в течение 10 сут в потоке азота. В

конце указанного периода отфильтровывают нерастворимые в реакционной смеси вещества, затем выпаривают воду при пониженном давлении, чтобы сконцентрировать водный раствор ло объе

ма приблизительно 10 мл. К концентрированному водному раствору добавляют 100 мл этилового спирта, образовавшийся осадок собирают путем фильтрации. Весь этот осадок (1,8 г) подают в хроматографическую колонку, содержащую около 500 мл смолы Диаион СНР 20Р, и колонку элюируют водой. Элюат сушат вымораживанием, получая 0,6 г указанного вещества в виде бесцветного порошка.

Приблизительно 400 мл диэтилового эфира добавляют к фильтрату, полученному после удаления осадка указанного соединения. Образовавшийся осадок (2,4 г) подают в хроматографическую колонку (ту же самую), содержащую смолу Диаион СНР 20Р, и элюируют водой. Элюат сушат вымораживанием, полу чая дополнительно 0,8 г указанного вещества в виде бесцветного порошка.

ЯМР-спектр (400 МГц, ) , § , ч/млн: 0,93 (4Н, т); 1,02 (2Н, кв,); 1.06 (2Н, кв); 1,36 (4Н, д); 1,77 - 1,83 (4Н, м); 2,01 (2Н, т);2,6 (1Н, т.д); 2,10 (1Н, т.д); 3,17 (2Н, м) ; 3,73 (2Н, м).

Спектр поглощения ИХ (КВг)иакс, см-1 : 3430, 3200, 3100, 2490, 1693, 1615.

.Масс-спектр (М/е): 780 (М-группа N0a); 717 (780 - группа НШа).

Пример 2. Гидроксо(этиленмо- чевина-М,0)-бис Сцис-(транс-(1)-1,2- -диаминоциклогексан) платина (ll)jнитрат

. /

н 6ш/

.Pi,

pi:

w

ЛХ5

WU

2®

2Nof

170 мл водного раствора, содержа щего 3,43 г бис- гидроксо-цис(транс- -(d)-1,2-диаминоциклогексан) платина (11)3 нитрата (приготовлен таким же -образом, как описано в препаративном примере), и 0,547 г этиленмочевины подвергают взаимодействию, продукт , реакции обрабатывают как описано в примере 1, получая 0,9 г указанного вещества в виде бесцветного порошка.

Спектр ядерного магнитного резонаса и ИК-спектр идентичны спектрам продукта, полученного в примере 1.

П Р и м е о . Гидооксо(этилен- мочевина-К,0)Ьис цис-1jZ-диамино- циклогексан) платина (II) нитрат

5

д

25

30

35

40

50

Добавляют 0,39 г этиленмочевины к 200 мл водного раствора, содержащего 2,79 г бис-гидроксо-цис-(цис-1,2-диаминоциклогексан) платина (II) нитрата (приготовлен аналогичным образом, как описано в препаративном примере) , и полученную смесь перемешивают при в течение 13 сут в токе азота. Вещества, не растворимые в реакционной смеси, отфильтровывают, воду выпаривают при пониженном давлении, чтобы сконцентрировать водный раствор до объема около 100 мл. Этот концентрированный раствор сушат вымораживанием и получают порошок. К порошку добавляют 4 мл воды и 100 мл этилового спирта, затем нерастворимые вещества собирают фильтрацией. К фильтру добавляют 600 мл диэтилового эфира, образовавшийся осадок собирают фильтрацией и объединяют с предварительно собранным осадком. Полученную смесь порошков подают в колонку, содержащую приблизительно 500 мл смолы Диаион СНР 20Р, и колонку элюируют водой. Полученный элюат сушат вымораживанием, получая 1 г указанного вещества в виде бесцветного порошка.

ИК-спектр поглощения (KBr),SL

см

УЛЙКС

3430, 3200, 1690, 1615.

Пример 4. Гидроксо(этилен- мочевина N,0)-бис-(цис-(транс-(1)-1,2- 45 -диаминоциклогексан) платина (II) нитрат.

Добайляют 1,2 г этиленмочевины к 150 мл водного раствора, содержащего. 10 ммоль цис-(транс-(1)-1,2-диаминоциклогексан) диакваплатина (II) нитрата, затем добавляют достаточное количество 1 н. водного раствора гидро- ксида натрия, чтобы довести значение, рН раствора до 7,0. Раствор перемешивают при 28°С в течение 10 сут, после . чего его обрабатывают таким же образом, как описано в примере 1, получая 0,8 г указанного продукта. Спектры ядерного магнитного резонанса и инфра55

красный спектр полученного продукта идентичны спектрам продукта, полученного в примере 1.

Пример 5. бис-(этиленмочеви- на-М,0)-бис цис-(транс-(1 )-1,2-диами- ноциклогексан) платина (II) нитрат, голова к голове, и бис-(этиленмоче- вина-М,0)(транс-(1)-1,2-ди- аминоциклогексан) платина (II) нитрат, голова к хвосту.

°

Ъ

pt:

Vj

HN-1

,

VNH

:о

,©

2NO®

1. Добавляют 6, 8 г этиленмочевины к АОО мл водного раствора, содержащего 7,51 г бис- гидроксо-цис-(транс- -(t)-1,2-диаминоциклогексан) платина (II) нитрата (приготовлен как описано в препаративном примере), и полученну смесь перемешивают при нагревании при 50°С в течение 16 ч. В конце этого периода нерастворившиеся в реакционной смеси вещества отфильтровыва- ют, затем при пониженном давлении выпаривают воду из фильтрата, получая приблизительно 15 мл концентрированного раствора. К этому концентрированному раствору добавляют приблизитель- но 100 мл этилового спирта и 500 мл диэтилового эфира, образовавшийся осадок собирают путем фильтрации. Осадок подают в хроматографическую колонку, содержащую приблизительно 1 л смеси Диаион СНР 20Р, и колонку элюируют водой. Два изомера указанного соединения (изомеры голова к голове и голова к хвосту) элюируются раздельно, эти отдельные элюаты сушат вымо- раживанием. При пеовом элюировании получают 0,9 г изомера (l), тогда как при втором элюировании получают 1,3 г изомера (2). Детальная природа изомеров 1 и 2 не идентифицирована.

Изомер 1.

Спектр ЯМР (400 МГц, ), О , ч/млн: 0,93 (АН, т); 1,03 (2Н, кв) ; 1,06 (2Н, кв); 1,37 (АН, д); 1,80

(4Н, д); 2,05 (АН, м); 3,13 (АН, м); 3,62 (All, м).

Изомер 2.

Спектр ЯМР: 0,95 (АН, т); 1,05 (АН, м); 1,35 (АН, м); 1,80 (АН, м); 1,93 (1Н, м); 2,20 (ЗН, м); 3,23 (АН, м): 3,90 (АН, м).

2. Добавляют 0,ЗА г этиленмочевины к 10 мл водного раствора, содержащего 1 ммоль цис-(транс-(1)-диаминоцик логексан) диакваплатина (II) нитрата, затем достаточное количество 1 н. водного раствора гидроксида натрия, чтобы довести рН раствора до значения 7. Образовавшийся раствор перемешивают при 28°С в течение 1 сут и после этого перемешивают при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь обрабатывают

таким же образом, как в примере 5 (1), полу.чая 0,8 г изомера (1) и 0,12 г изомера (2), которые имеют те же физические свойства, что и продукты примера 5 (1) о

Пример 6. бис-(Этиленмоче вина-М,0)-бис цис-(транс-(с1)-1 ,2-диаминоциклогексан) платина (II) нитрат, голова к голове, и бис-(этилен- мочевина-М,0)-5ис- цис- (транс- (d) - -1,2-диаминоциклогексан) платина () нитрат, голова к хвосту.

1.Повторяют методику, описанную в примере 5 (1), но используют в качестве исходного материала бис- гидроксо-цис- (транс-(d)-1,2-диаминоцикло- гексан) платина (II) нитрат. Получают два изомера указанного продукта, спектры ЯМР этих изомеров идентичны спектрам соответствующих изомеров, полученных в примере 5 (1).

2,Повторяют методику, описанную в примере 5 (2), но используют в качестве исходного материала водный раствор, содержащий 1 ммоль цис- . -(транс-(3)-1 ,2-диаминоциклогексан) диакваплатина (II) нитрата. Получают

те же лва изомера, которые названы в примере 6 (1) .

Пример 7. Растворяют 680 мг нитрата серебра в 14 мл воды, затем в этот раствор добавляют 7бО мг цис- -дихлор(транс-1,2-диаминоциклогексан) платины (II). Раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, защищая его от света с помощью алюминиевой фольги. В конце указанного периода образовавшийся осадок хлорида серебра отфильтровывают, к полученному фильтрату добавляют 344 мг этиленмочевины. Затем к смеси добавля ют достаточное количество 1 н. водного раствора-гидроксида натрия, чтобы довести рН смеси до значения 7- Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, после чего ее концентрируют, выпаривая при пониженном давлении, и получают 3 мл концентрированного водного раствора. К этому концентрированному раствору добавляют 70 мл этилового спирта и 60 м диэтилового эфира, а образовавшийся осадок собирают посредством фильтрации, получая 435 мг платина-этилен- мочевинового комплекса в виде бесцветДобавляют 100 мг пропиленмочевины в водный раствор, содержащий 390 мг бис- гидроксо-цис-(транс-(d)-1,2-диного порошка. Этот комплекс представ- 30 аминоциклогексан) платина (II) нитраляет собой смесь dl-соединения, соответствующего веществу примера 1, и dl-соединений, соответствующих двум изомерам вещества примера 5.

ИК-спектр поглощения (КВг) $/мне см- : 3200, ЗЮО, 1690, 1630, 1390, 1130.

Пример 8. Суспендируют в 7 мл воды 312 мг сульфата серебра и З&О мг цис-дихлор(транс-1,2-диаминоциклогексан) платины, суспензию пере- мешива ют на масляной бане, выдерживаемой при 50°С, в течение 4 сут, защищая реакционную смесь от света с помощью алюминиевой фольги. Выпавший в осадок хлорид серебра отфильтровы- вают, затем к фильтрату добавляют . Г/2 мг этиленмочевины. Добавляют достаточное количество 1 н. водного

та (приготовлен по способу, аналогичному описанному в препаративном примере) , полученную смесь оставляют вы- держиваться при 40°С в течение 1 мес. 35 В конце этого периода из реакционной смеси отгоняют, воду при пониженном давлении, затем остаток подают в хро- матографическую колонку, содержащую около 50 мл смолы Диаион СНР 20Р.

40 Затем колонку элюируют водой, элюент сушат вымораживанием, получая 302 мг указанного вещества.

Спектр ЯМР (270 МГц, 0,0), $ , ч/млн: 0,8-1,3 (8Н, м); 1,3 - 1,6

45 (8Н, м); 1,75 - 2,0 (Ц, м); 2,2 2,45 (2Н, м); 2,9 - 3,0 (2Н, м); 3,4 - 3,5 (2Н, т).

В следующих экспериментах в качест

50 мл диэтилового эфира и получают маслянистый осадок. К маслянистому осадку добавляют изопропиловый спирт, затем образовавшийся порошкообразный осадок собирают посредством фильтрации. Получают 376 мл сульфата этилен- мочевино-платинового комплекса в виде бесцветного порошка. Этот ком.плекс представляет собой смесь сульфатов dl-соединения, соответствующего веществу примера 1, и dl-соединений, соответствующих двум изомерам вещества примера 5.

ИК-спектр поглощения (КВг) ,7лшкс , сми : 3200, 3080, 1690, 1630, 1180.

П р и м е р 9. Гидроксо (пропи- ленмочевина-К,0)-бис цис-(транс-(d)- -1,2-диаминоциклогексан) платина (II) нитрат.

а

NHK

NH

Н

0 /NH-

V)

Шг

Добавляют 100 мг пропиленмочевины в водный раствор, содержащий 390 мг бис- гидроксо-цис-(транс-(d)-1,2-диаминоциклогексан) платина (II) нитра

та (приготовлен по способу, аналогичному описанному в препаративном примере) , полученную смесь оставляют вы- держиваться при 40°С в течение 1 мес. В конце этого периода из реакционной смеси отгоняют, воду при пониженном давлении, затем остаток подают в хро- матографическую колонку, содержащую около 50 мл смолы Диаион СНР 20Р.

Затем колонку элюируют водой, элюент сушат вымораживанием, получая 302 мг указанного вещества.

Спектр ЯМР (270 МГц, 0,0), $ , ч/млн: 0,8-1,3 (8Н, м); 1,3 - 1,6

(8Н, м); 1,75 - 2,0 (Ц, м); 2,2 2,45 (2Н, м); 2,9 - 3,0 (2Н, м); 3,4 - 3,5 (2Н, т).

В следующих экспериментах в качест

Изобретение касается элементоорганических соединений, в частности способа получения производных мочевины, содержащих платину формулы где A- -(CH₂)₂ - или - (CH₂)₃ -

X - нитрат или сульфат

N= 2или 1

OCN представляет собой -O-C=N-

Α₁ и α₂ вместе образуют или группу формулы в которой O-CN - см.выше, и если A-(CH₂)₃, Α₁ и α₂ вместе образуют O-H, X-нитрат, N=2, при этом -C-NH₂ может иметь цис- или транс-конфигурацию, которые могут быть использованы в медицине как противоопухолевые препараты. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут обработкой бис{гидроксо-цис-[транс (L) или (D)-1,2-диаминоциклогексан] платины (2+)} нитрата или сульфата этилен- или пропиленмочевиной общей формулы O=C-NH-A-NH, где A - см. выше, в водной среде. Новое вещество увеличивает продолжительность жизни зараженных лейкомией Z1210 мышей с 7-23% (для карбонплатины) до 31-399%. 2 табл.

раствора гидроксида натрия, чтобы до- 5о ве подопытных животных использовали вести рН реакционной смеси до значения 7. Затем смесь перемешивают при 50°С в течение 10 ч. В конце этого периода реакционную смесь концентрируют посредством выпаривания при пониженном давлении, получая около 2 мл концентрированного водного раствора. К этому концентрированному раствору добавляют 15 мл этилового спирта и

55

самок мыши в возрасте от 8 до 9 недель, расы CDF jмасса каждой мыши 20-25 г. Стандартные клетки L 1210 лейкемии были получены от д-ра Ямамо то из Института медицинских наук, То кийский университет, Япония, тогда как стойкая к цис-платине клеточная линия L 1210 (L1210/CDDP) была полу чена от д-ра ТТ Таширо из центра хеве подопытных животных использовали

самок мыши в возрасте от 8 до 9 недель, расы CDF jмасса каждой мыши 20-25 г. Стандартные клетки L 1210 лейкемии были получены от д-ра Ямамото из Института медицинских наук, Токийский университет, Япония, тогда как стойкая к цис-платине клеточная линия L 1210 (L1210/CDDP) была получена от д-ра ТТ Таширо из центра хе13

5

10

15

мотерапии рака, японская фондовая организация по исследованиям рака, Токио, Япония, Степень стойкости к цис- платине для клеточной линии, резистентной к цис-платине, в единицах чувствительности вне организма была в 40 раз больше, чем для родственной клеточной линии L 1210„

Эксперимент 1. Мышей CDFj иноку- лировали внутрибрюшинно клетками L 1210 (Ю5 клеток/мышь). Предлагаемое вещество (которое приготовили, как- описано в примере 1) и карбопла- тину отдельно растворяли в 5%-ном (вес-объем) водном растворе маннита, тогда как цис-платину растворяли в Ь%-ном (вес-объем) растворе маннита и физиологическом растворе. Каждый медикамент вводили внутрибрюшинно на 20 1-ые и -ые сутки после прививки опухоли. Количество мышей в каждой испытуемой группе составляло 6.

Увеличение продолжительности жизни (УПЖ) рассчитывали следующим образом 25

% УПЖ (st/s(j) где S - средне-взвешенное число дней выживших обработанных медикаментом мышей;

Su - средне-взвешенное число суток Q выживших необработанных мышей.

Результаты приведены в табл. 1.

Эксперимент 2. Описанную в эксперименте 1 методику точно повторяют с тем исключением, что клетками опухоли были резистентные к цис-платине клетки L 1210/CDDP.

Результаты приведены в табл. 2.

Предлагаемые вещества показали пре- Q восходную противоопухолевую активность, которая сопоставима или превышает активность цис-платины или карбоплати- ны. Кроме того, совершенно неожиданно было обнаружено, что предлагаемые ве- 45 щества изобретения даже более эффек- тивны против штамма мышиной лейкемии L 1210, стойкого к цис-платине..

По сравнению с малонатоО ,2-диами- ноциклогексан)платиной предлагаемые соединения обладают таким преимуществом, как хорошей растворимостью в воде (90,0 против 7,9 мг/мл).

Кроме того, предлагаемые вещества обладают неожиданно ограниченным числом побочных эффектов, таких как почечная токсичность и подавление костного мозга. Все это очень облегчает введение этих веществ.

35

50

5

10

15

20 .1ч

Конкретные Ограничения на способ введения предлагаемых веществ отсутствуют, но при использовании в качестве канцеростагического агента почтительно платиновые комплексы изобретения вводят парзнтерально. ьачри- мер как инъекции. Дозировка может изменяться в зависимости оч возраста, массы тела и состояния пациента, о также от характера и тяжести опухоли, однако обычно предпочитают вводить соединение в количестве от 10 чг цо нескопьких граммов в сутки для взрослого пациента - человека, обычно в виде раздельных доз.

Формула

и

зобоетзчия

Способ получения производных мочевины, содержащих платину

А X п

(СН(г)г или ( ; нитрат или сульфат; 2 или 1 соответственно; С N представляет собой

35

О - С N-;

&, и

niti вместе образуют - 0 Q5

0

группу или группу общей формулы II

:с-.

HN-A-N

в которой - имеет указан- ное значение, или А - (СН)3, ex., и

(У2 вместе образуют -0 группу;

X - нитрат, п 2,

при этом - С-Ш(1 может иметь цис- или транс-конфигурацию, отличающийся тем, что бис гидроксо-цис- -(транс(1) или (D)-,2-диаминоцикло- гексан) платину (и) -нитрат или сульфат общей формулы

ггш%АР/Н2г Г

шг/ (x)ii н

где X и п имеют указанное значение, обрабатывают этилен- или пропиленмо- чевиной общей формулы

Н i

хН.

A

i

Н

нные е

5

10

20

40

80

160

240

+ 1,9

-1-2,6 +2,8 +2,2 +0,4 +0,2 -3,0

Изменение массы тела от 1 до 7 сут;

Среднее время выживания, сут;

Увеличение продолжительности, жизни.

где А имеет указанные значения, в водной среде.

Таблица 1

8,

9,0

11,0

16,0

35,0

41,7

41,7

41,9

7

31

90

317

396

396

399

0/6

0/6 0/6 0/6 2/6 3/6 3/6 4/6

17

+2,6

15&53;1/

18

Таблица 2

9,1

0/12