СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОТЕКА ГОЛОВНОГО МОЗГА Российский патент 2015 года по МПК A61K38/00 A61P25/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно к способам профилактики и лечения отека головного мозга.

Отек головного мозга (ОМ) - это патологический процесс, проявляющийся избыточным накоплением жидкости в клетках головного мозга и межклеточном пространстве, увеличением объема мозга и внутричерепной гипертензией и является ответной реакцией организма на какое-либо раздражение (наличие инфекции, интоксикация, травма головы). Обычно данная реакция развивается быстрыми темпами, и если вовремя не оказать больному необходимую медицинскую помощь, приводит к летальному исходу. Повышение внутричерепного давления ведет в свою очередь к нарушению кровообращения в мозгу и отмиранию его клеток, [ru.wikipedia.org/wiki/Отек_мозга]. ОМ является одним из наиболее трудно излечиваемых заболеваний, и способы его лечения имеют огромное практическое значение. По словам академика Н.Н. Бурденко «тот, кто владеет искусством лечить и предупреждать отек головного мозга, владеет ключом к жизни и смерти больного!»

По патогенезу отек мозга разделяют на вазогенный, цитотоксический, интерстициальный и фильтрационный. Клинические проявления отека - набухания мозга одинаковы вне зависимости от его патогенетического типа. Они состоят из сочетания симптомов, обусловленных синдромом внутричерепной гипертензии, очаговых и стволовых симптомов.

Синдром внутричерепной гипертензии возникает вследствие увеличения в закрытом пространстве полости черепа жидкости и проявляется распирающей головной болью, тошнотой, рвотой на высоте боли, снижением уровня сознания. При длительно существующей внутричерепной гипертензии на рентгенограммах черепа можно отметить усиление пальцевых вдавлений, остеопороз спинки турецкого седла; при исследовании глазного дна - отек сосков зрительных нервов.

Очаговая симптоматика проявляется в результате локализации отека в определенных областях мозга, что приводит к нарушению их работы и соответственно выпадению представленных ими функций. Также отек одних участков мозга приводит к смещению их относительно других и возникновению дислокационных синдромов, которые сопровождаются сдавлением структур сосудов и ствола мозга. Присоединение стволовой симптоматики в клинике проявляется нарушениями дыхания, кровообращения, угнетением реакции зрачков и является жизнеугрожающим.

Одной из основных задач при лечении больного с внутричерепной патологией в остром периоде является обеспечение у него нормального уровня церебрального перфузионного давления (ЦПД), так как именно оно определяет достаточность кровоснабжения и поступления питательных веществ к нейрону. Стандартная схема лечения ОМ предусматривает поддержание оксигенации; устранение двигательного возбуждения и судорог; предупреждение и устранение болевых и ноцицептивных реакций; поддержание нормальной температуры тела; умеренную гипервентиляцию; назначение диуретиков [ru.wikipedia.org/wiki/Отек_мозга]. Наряду с этим рекомендуется введение препаратов, способствующих снабжению мозга достаточным количеством кислорода, снижению внутричерепного давления и устранению инфекции (если именно инфекция стала причиной развития отека). Выбор лекарственных препаратов зависит от причины отека и выраженности его основных симптомов. [Отек головного мозга: причины, лечение, последствия, lechenie-simptomy.ru/otek-golovnogo-mozga]. В частности, предлагается использовать клофелин, дибазол или кофеин бензоат натрия для нормализации системного артериального давления блокаторов кальциевых каналов; верапамил и его производные (финоптин, изоп-тин), нимодипин, лидофлазин, нифедипин (коринфар), фендилин (сен-зид), циннаризин (стугерон) для улучшения мозговой циркуляции, уменьшения накопления тканевых гормонов и тем самым обеспечения повышенной устойчивости мозга к гипоксии. Усиление микроциркуляции мозга достигают путем назначения препаратов, нормализующих тонус сосудов и реологические свойства крови (кавинтон, ксантинола никотинат (компламин, теоникол, ксарин), эуфиллин, трен-тал (агапурин), дипиридамол (курантил), галидор, сермион (редергин), реополиглюкин, гепарин, индометацин (вольтарен, ортофен, аспирин). Иммуностимулирующая терапия включает применение тимозина, Т-активина, В-активина, тимогена, левамизола, пропермила, витаминов группы В. [http://meduniver.com/Medi-cal/Neotlogka/223.html MedUniver].

Одним из перспективных препаратов для лечения ОМ является дексаметазона, который в частности, корректирует васкулярный (барьерный) фактор, обладает противовоспалительным, противошоковым, иммунодепрессивным действием. Лечение отека мозга с помощью дексаметазона является ближайшим аналогом по отношению к заявляемому лечению [http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_915.htm#primenenie-veshhestva-deksametazon]. Введение препарата осуществляют медленно струйно или капельно при острых и неотложных состояниях в дозе 4-20 мг (до 80 мг) 3-4 раза в сутки, а затем поддерживающие дозы - 0,2-9 мг в сутки в течении 3-4 дней. После чего препарат принимают перорально.

Недостатком препарата является относительно невысокая эффективность, а также большое количество негативных побочных эффектов и противопоказаний (спутанность сознания, дезориентация, эйфория, галлюцинации, депрессия или паранойя, повышение внутричерепного давления с синдромом застойного соска зрительного нерва, головная боль, ухудшение остроты зрения или двоение в глазах, артериальная гипертензия, развитие хронической сердечной недостаточности (у предрасположенных пациентов), миокардио-дистрофия, гиперкоагуляция, тромбоз, тошнота, рвота, угнетение функции коры надпочечников, снижение толерантности к глюкозе, стероидный сахарный диабет или манифестация латентного сахарного диабета, стероидная миопатия, снижение мышечной массы, остеопороз снижение иммунитета и активация инфекционных заболеваний и т.д.

Технической задачей, решаемой авторами, являлось создание более эффективного и безопасного способа лечения отека мозга.

Технический результат достигался введением внутривенно препарата рецепторного антагониста интеллейкина-1 (IL-1Ra) «Ралейкин» в дозе 25-100 мг/кг массы тела. Использование препарата в дозе менее 25 мг/кг массы тела неэффективно. Оптимальными являются дозы 50-100 мг/кг массы тела. Применение больших доз возможно, но экономически нецелесообразно.

Существенное уменьшение отека приводит к существенному снижению гибели животных при экспериментальном отеке мозга, что открывает широкие возможности применения«Ралейкина» при различных поражениях мозга как самостоятельно, так и в сочетании с другими препаратами.

В настоящее время «Ралейкин» показал высокую эффективность при лечении аллергического ринита, бронхиальной астмы, проявил антитоксическое и радиозащитное действия, является стимулятором гемопоэза [www.rlsnet.ru/tn_index_id_46826.htm; fmbaros.ru/common/upload/13.doc] Воздействие данного препарата и его аналогов на ОМ в литературе не описано.

Сущность и преимущества заявляемого способа иллюстрируются примером на основе воздействия препарата на искусственно вызванный отек у крыс.

Пример 1. В эксперименте использовалась модель интракраниальной глиомы С6 у крыс породы Wistar. Под наркозом выполнялось введение в правое хвостатое ядро (nucl. caudatus dexter) суспензии клеток крысиной глиомы С6 (концентрация 1×10⁶ клеток/мл; 10 мкл на введение). Спустя 15 дней от момента имплантации клеток проводилось внутривенное введение (хвостовая вена) раствора рекомбинантного IL-1Ra либо контрольных препаратов. Использовались следующие группы сравнения (в каждой группе по 20 крыс): (1) контрольная группа (введение раствора фосфатно-солевого буфера (ФСБ)); (2) группа с внутривенным введением бычьего сывороточного альбумина (БСА); (3) внутривенное введение глюкокортикоидного гормона дексаметазона; (4) - (6) группы с внутривенным введением рекомбинатного IL-1Ra в дозировках 25, 50 и 100 мг/кг.

Рецепторный антагонист вводился с периодичностью через день однократно в хвостовую вену на 15, 17, 19, 21 и 23-е сутки от момента инокуляции клеток С6 в головной мозг животных. В контрольной группе использовался БСА в концентрации 100 мг/кг с периодичностью введения как и в экспериментальной группе. В качестве положительного контроля применялось внутривенное введение дексаметазона (концентрация 4 мг/кг) периодичностью через день однократно в хвостовую вену на 15, 17, 19, 21 и 23-е сутки от момента инокуляции опухолевых клеток.

Оценка перитуморального отека проводилась методом магнитно-резонансной томографии (МРТ). Животным производилось МР исследование головного мозга на высокопольном томографе (Bruker, Германия) с напряженностью магнитного поля 11 Тл. Применялись следующие режимы для получения последовательных изображений головного мозга животных: режим градиентного эха (GEFI ORTO) (TR 350 мсек, ТЕ 5.4 мсек; FA 40°; толщина срезов 1,0 мм; (поле зрения) FoV 2.5×2.5 см; матрица 256×256), режим импульсной последовательности мульти-скан мульти-эхо (MSME); томо-граммы взвешенные по Т1 и Т2 были получены в режимах RARE-T1 (TR 1.500 мсек, ТЕ 7.5 мсек; FA 180°; толщина срезов 1,0 мм; FoV 2.5×2.5 см; матрица 256×256) и Turbo-RARE-T2 (TR 4,200 мсек, ТЕ 36 мсек; FA 180°; толщина срезов 1,0 мм, FoV 2.5×2.5 см; матрица 256×256), соответственно. Дополнительно были получены диффузионно-взвешенные МР томограммы (DWI) (TR 10,000 мсек, ТЕ 34.0 мсек, FA 90°, толщина срезов 1,0 мм; FoV 2.5×2.5 см; матрица 256×256) с последующим измерением коэффициента видимой диффузии (ADC). При построении карт и измерении значений ADC использовались диффузионно-взвешенные изображения, полученные при b=1000 с/мм². Для сравнительной визуальной оценки интенсивности сигнала при патологическом процессе визуализированном с применением ДВИ использовались данными Т2-взвешенных изображений (с b=0). Коэффициент диффузии (ADC) рассчитывался по формуле: ADC=-(l/b)In(S/S₀), где

b - фактор диффузии, включающий физические характеристики диффузионных градиентов, S₀ и S - соответственно интенсивности сигнала в отсутствие и при действии диффузионного градиента.

Результаты воздействия препаратов приведены в табл. 1.. Данные представлены в виде среднего значения (М) коэффициента видимой диффузии (ADC) (в скобках указано стандартное отклонение (SD)).

Таблица 1 Воздействие препаратов на параметры, характеризующие величину ОМ Группа День 15 20 25 30 Контроль 2.28 (0.11) 2.45 (0.10) 2.61 (0.14) 2.62 (0.08) БСА 2.07 (0.08) 2.32 (0.10) 2.47 (0.08) 2.77 (0.08) Дексаметазон 2.28 (0.12) 1.77 (0.08) 1.43 (0.07) 2.75 (0.23) IL-1Ra 25 мг/кг 2.07 (0.13) 1.72 (.05) 1.44 (0.09) 1.40 (0.05) IL-1Ra 50 мг/кг 2.11 (0.16) 1.07 (0.09) 0.73 (0.11) 0.68 (0.03) IL-1Ra 100 мг/кг 2.30 (0.15) 0.69 (0.10) 0.65 (0.05) 0.57 (0.04)

Все томограммы головного мозга были получены в аксиальной плоскости. Спустя 15 дней от момента инокуляции клеток С6 глиомы отмечалось формирование опухоли в правом полушарии головного мозга животного с развитием значительного перитуморального отека, который распространялся и на контрлатеральное полушарие мозга. Во всех наблюдениях определялись гетерогенные изменения сигнала в строме опухолей на диффузионно-взвешенных изображениях от повышенного до изоинтенсивного с мозгом и гипоинтенсивного сигнала. Коэффициент диффузии рассчитывался на 15, 20, 25 и 30-е сутки от момента имплантации клеток глиомы С6 в головной мозг животного. Значения коэффициента диффузии были повышены в контрольных группах.

Внутривенное введение дексаметазона приводило к значимому снижению перифокального отека по сравнению с группой БСА (Р<0,01), однако в строме опухоли значения коэффициента диффузии достоверно не отличались по сравнению с контролем (Р>0,05).

Применение рекомбинантного IL-1Ra в дозировке 25 мк/кг достоверно снижало перифокальный отек, однако, как и в случае с дексаметазоном, не влияло на значения ADC в строме опухоли. Последующее увеличение концентрации препарата IL-1Ra до 50 и 100 мг/кг приводило к снижению не только перитуморального, но и стромального отека по сравнению с дексаметазоном (Р<0,001). Анализ данных показал, что значения коэффициента диффузии были достоверно ниже таковых значений в стромальном компоненте в группах с внутривенном введением ФСБ, БСА и дексаметазона (Р<0,001).

Наряду с воздействием на ОМ анализировался конечный результат воздействия - выживаемость животных при отеке мозга. Полученные результаты приведены в таблице 2. Данные представлены в виде среднего значения (М) ± стандартное отклонение (SD)

Таблица 2 Влияние вводимого препарата на выживаемость животных Выживаемость животных по группам (дни)   Контроль БСА Дексаметазон IL-1Ra (25 мг/кг) IL-1Ra (50 мг/кг) IL-1Ra (100 мг/кг) (М) 23,85 23,2 36,85 36,7 41,45 51,25 (SD) 3,44 3,38 8,18 7,42 11,9 15,62

Средняя продолжительность жизни в контрольной группе (введение ФСБ) и группе с применением БСА составила 23,85±3,44 и 23,20±3,38 дней соответственно (данные представлены в виде среднего ± стандартное отклонение, М±SD) (см. табл. 2). Введение дексаметазона значимо увеличило выживаемость животных по сравнению с контрольными группами - 36,85±8,18 дней (Р<0,05). Применение рекомбинантного IL-1Ra в дозировке 25 мг/кг также приводило к увеличению выживаемости животных, которая была сопоставима с применением дексаметазона - 36,7±7,42. Дальнейшая эскалация концентрационных доз IL-1Ra привела к двукратному увеличению выживаемости животных - 41,45±11,9 (50 мг/кг) и 51,25±15,62 (100 мг/кг) дней (Р<0,001).

Полученные результаты показали, что применение «Ралейкина» существенно понижает величину отека мозга по сравнению с известными аналогами. Учитывая нетоксичность препарата, его применение в медицинской практике существенно снизит вероятность осложнений при данной патологии.

Изобретение относится к области медицины, а именно неврологии, и может быть использовано для лечения отека головного мозга. Для этого вводят препарат рецепторного рекомбинантного антагониста интерлейкина-1 «Ралейкин» внутривенно в дозе 25-100 мг/кг массы тела. Использование данного способа позволяет существенно снизить величину отека головного мозга как самостоятельно, так и с другими препаратами. 2 табл., 1 пр.

Способ лечения отека головного мозга путем внутривенного введения фармацевтического препарата, отличающийся тем, что вводят препарат рецепторного рекомбинантного антагониста интерлейкина-1 «Ралейкин» внутривенно в дозе 25-100 мг/кг массы тела.