СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С НОВООБРАЗОВАНИЯМИ ГОЛОВНОГО МОЗГА Российский патент 2025 года по МПК A61N5/10 A61K31/41 A61K31/223 A61K31/573 A61K31/145 A61P35/00 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и может быть использовано для радиотерапевтического лечения пациентов с первичными, рецидивирующими и метастатическими новообразованиями головного мозга.

Каждый год в России появляется примерно 32100 новых случаев первичных опухолей ЦНС, что представляет собой актуальную социальную проблему, становясь причиной инвалидизации и смертности населения [А.Д. Каприн, Первичные опухоли ЦНС. Клинические рекомендации, 2020, С. 76]. Медиана выживаемости при наиболее распространенной злокачественной первичной опухоли головного мозга критически низкая и составляет всего 10-14 месяцев, при трехлетней выживаемости - не выше 5% [N. Redjal et al. «Guidelines in the management of CNS tumors». J Neurooncol 151, 345-359, 2021].

В случаях, когда имеются другие неблагоприятные факторы или опухоль не удается удалить полностью, прогнозы выживаемости резко снижаются. К примерам часто встречающихся неблагоприятных признаков чаще всего относится отек головного мозга и высокая степень злокачественности опухоли головного мозга [Т.И. Ашхацава и др. «Актуальные вопросы клиники первичных опухолей головного мозга», Медицинский совет, no. 19, 2019, pp.169-176].

Известен классический способ лучевого лечения пациентов со злокачественными новообразованиями головного мозга первичного и вторичного генеза, предусматривающий назначение разовой очаговой дозы (РОД) 2 Грей (Гр) за один сеанс в день, в течение 6 недель, с суммарной очаговой дозой (СОД) 60 Гр [А.Д. Каприн. Перв. опух. ЦНС. Клин. рек., 2020, С. 76]. Недостатком этого способа является существенное затруднение в переносимости классической схемы, например, у возрастных пациентов и тех, кто к моменту начала проведения курса поступил с выраженной неврологической симптоматикой.

Известен способ лечения пациентов с новообразованиями головного мозга при помощи гипофракционирования как варианта радиомодификации, который предполагает увеличение РОД в диапазоне от 2,5 до 3,0 Гр, с уменьшением числа фракций.

Способ не позволяет достичь необходимого эффекта в борьбе с радиорезистентностью опухоли и нежелательными лучевыми реакциями со стороны здоровой ткани мозга, окружающей опухоль [I. Carreca, L. Balducci, М. Extermann «Сапсег in the older person», Cancer Treat Rev, 2005, V.31(5), р. 380-402].

Известен способ лечения больных с новообразованиями головного мозга, взятый нами за прототип, в котором проводят химиотерапию и облучение до радикальной дозы. При этом за 2-3 дня до начала лучевого лечения и в течение всего курса облучения назначают прием индометацина в суточной дозировке 300 мг, а за 8-14 дней до завершения курса или этапа лучевой терапии проводят цикл химиотерапии винкристином в суммарной дозировке 4 мг и ломустином в суммарной дозировке 160-240 мг. При проведении расщепленного курса облучения назначают прием индометацина между этапами [Патент РФ № 2261740, A61N 5/10, А61K 31/475, А61Р 35/006, Бюл. №28, 2005 г.].

Недостатком этого способа является токсичность цитотоксических препаратов и неполный радиобиологический контроль над опухолью.

Целью изобретения является разработка способа лечения больных с новообразованиями головного мозга, позволяющего повысить эффективность химиолучевой терапии (ХЛТ) и обеспечить ее лучшую переносимость у нейроонкологических пациентов.

Сущность изобретения состоит в совокупности существенных признаков, достаточной для достижения искомого технического результата, состоящего в увеличении продолжительности жизни нейроонкологических пациентов за счет снижения радиорезистентности злокачественных новообразований, подавления в них ангиогенеза и пролиферативной активности, повышения целенаправленной цитотоксической активности применяемой схемы лечения, без выраженного негативного эффекта на неповрежденные клетки.

Сущность способа лечения больных с новообразованиями головного мозга включает проведение расщепленного курса радиотерапии с одновременным приемом химиопрепарата и противовоспалительного препарата. Курс радиотерапии проводят в два этапа: на первом выполняют облучение опухоли разовой очаговой дозой (РОД) 2 Гр, до достижения суммарной очаговой дозы (СОД) в 30-40 Гр, на втором этапе - РОД-2 Гр, СОД - 20-30 Гр, с трехнедельным перерывом между этапами. Ежедневно, непрерывно во время всего курса радиотерапии вводят химиопрепарат Темозоломид в дозе 75 мг/м² и проводят сопроводительную терапию противовоспалительным препаратом Дексаметазон в дозе 6 мг, противоотечным препаратом Диакарб в дозе 250 мг и ангиопротекторным препаратом L-лизина эсцинат в дозе 10 мг.

При нарастании неврологического дефицита препарат Диакарб отменяют и вводят осмотический диуретик – Маннит, в дозе 150 мг/мл.

Применение химиопрепарата Темозоломид обеспечивает повышение чувствительности к облучению опухолевых клеток, прицельное действие на новообразование головного мозга, избирательное накопление в ткани опухоли. Способность препарата Темозоломид проходить через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) обеспечивает его 100% биодоступность.

Предложенный способ лечения обеспечивает суммарную очаговую дозу в 60-70 Гр, общепризнанную оптимальной дозой.

Расщепленный курс радиотерапии с одновременным приемом противовоспалительного препарата Дексаметазон и сопроводительной терапией противоотечным препаратом Диакарб или Маннит и ангиопротекторным препаратом L-лизина эсцинат позволяет снизить токсические и лучевые реакции проводимой ХЛТ, облегчает переносимость химиолучевого лечения всеми группами нейроонкологических пациентов, а в дальнейшем, после проведенного лечения, позволяет снизить частоту отеков головного мозга и рецидивов.

Препараты, обеспечивающие противовоспалительную, противоотечную и ангиопротекторную терапию, назначаются в рекомендованных дозировках, что позволяет добиться желаемого клинического эффекта.

Основным преимуществом дексаметазона является уменьшение связанного с опухолью вазогенного отека и профилактика или лечение повышенного внутричерепного давления. Однако, дозировку следует подбирать с учетом потребностей каждого отдельного пациента, сводя ее к минимальной [J. Goldberg «Restrictive Use of Dexamethasone in Glioblastoma (RESDEX)», US Clinical Trials Registry, 2023].

Диакарб и Маннит обладают выраженным противоотечным эффектом. Ацетазоламид (действующее вещество препарата Диакарб) демонстрирует эффективность в устранении ликвородинамических нарушений и внутричерепной гипертензии за счет снижения избыточной продукции ликвора на уровне сосудистых сплетений головного мозга. Угнетение карбоангидразы в эпендимоцитах сосудистого сплетения понижает избыточный отрицательный заряд в клетках эпендимы и уменьшает градиентную фильтрацию плазмы в полость желудочков мозга. Ацетазоламид используется в терапии отечного синдрома за счет слабого диуретического эффекта.

Когда противоотечный эффект препарата Диакарб оказывается недостаточным и неврологический дефицит вследствие отека продолжает нарастать, целесообразно назначение осмотического диуретика - Маннит - наиболее широко используемого дегидратанта. Эксперименты показали, что после введения Маннита наблюдается повышение проницаемости ГЭБ в 4-5 раз в течение 5 минут, а затем - восстановление барьера в течение нескольких минут, что доказывает скорость эффективного действия данного препарата [А.В. Бойко «Механизмы развития и медикаментозная терапия отека головного мозга при спонтанном внутримозговом кровоизлиянии», Медицинские новости, no. 7 (334), 2022, pp. 42-45].

L-лизина эсцинат относится к группе ангиопротекторов и корректоров микроциркуляции, которые влияют на кровоток в мелких сосудах и капиллярах, усиливая его, воздействуют на текучесть и вязкость крови, улучшая ее, увеличивают сопротивление стенок капилляров, что способствует снижению воспалительных и застойных явлений. Ангиопротекторы обеспечивают повышение тонуса сосудистой стенки и стимуляции метаболических процессов в сосудах [А.Ю. Брюшков и др. Ангиология и сосудистая хирургия, 2016, №4. Т. 22].

Способ позволяет повысить эффективность лечения, снизить выраженность лучевой реакции и токсическое воздействие химиопрепарата, что достигается за счет повышения радиочувствительности злокачественной опухоли, подавления ангиогенеза, пролиферативной активности.

Приведенные иллюстрации поясняют клинический пример 3 (пациент П., 31 год, с диагнозом глиобластома правой височно-затылочной области), где:

на фиг. 1 - КТ перед 1 этапом ЛТ;

на фиг. 2 - КТ перед 2 этапом ЛТ;

на фиг. 3 - МРТ через 3 года после проведенного лечения.

Способ осуществляется следующим образом.

Проведение расщепленного курса радиотерапии выполняют с одновременным приемом химиопрепарата и противовоспалительного препарата. Прием химиопрепарата препарата Темозоломид в дозировке 75 мг/м² назначают пациентам на время проведения всего курса радиотерапии и в течение трехнедельного перерыва. Радиотерапию проводят в два этапа: на первом этапе облучение опухоли разовой очаговой дозой (РОД) 2 Гр до достижения суммарной очаговой дозы (СОД) в 30-40 Гр, на втором этапе - РОД-2 Гр, СОД - 20-30 Гр, с трехнедельным перерывом между этапами. Во время всего курса назначают сопроводительную терапию противовоспалительным препаратом Дексаметазон в дозировке 6 мг, противоотечным препаратом Диакарб в дозе 250 мг и ангиопротекторным препаратом L-лизина эсцинат в дозе 10 мг.

При нарастании неврологического дефицита препарат Диакарб отменяют и назначают осмотический диуретик – Маннит, в дозе 150 мг/мл.

По предложенной методике нами проведено лечение 94 больных со злокачественными новообразованиями головного мозга. Наблюдение за ними показало достаточно высокую эффективность способа. В отдаленном периоде, через 2-5 лет наблюдений, у 80% пациентов рецидив не выявлен.

Клинический пример 1

Пациент А., 54 лет, поступил в радиологическое отделение после оперативного лечения. Пациенту был проведен расщепленный курс радиотерапии, с одновременным приемом химиопрепарата Темозоломид, в дозировке 75 мг/м². Радиотерапию проводили в два этапа. На первом этапе выполняли облучение опухоли разовой очаговой дозой (РОД) 2 Гр, до достижения суммарной очаговой дозы (СОД) в 30-40 Гр, на втором этапе - РОД-2 Гр, СОД -20-30 Гр. После первого этапа лечение прерывали на 21 день. Пациент ежедневно, непрерывно во время всего курса лечения и в перерывах между двумя этапами облучения получал препарат Темозоломид в дозе 75 мг/м² и сопроводительную терапию противовоспалительным препаратом Дексаметазон в дозе 6 мг, противоотечным препаратом Диакарб в дозе 250 мг, ангиопротекторным препаратом L-лизина эсцинат в дозе 10 мг. В течение шестимесячного наблюдения рецидив не выявлен.

Клинический пример 2

Пациентка О., 50 лет, с диагнозом новообразование правой височно-затылочной области, получила в радиологическом отделении курс лучевой терапии после того, как ей была удалена глиобластома головного мозга. Пациентке был проведен расщепленный курс радиотерапии, с одновременным приемом химиопрепарата Темозоломид в дозировке 75 мг/м². Радиотерапию проводили в два этапа. На первом этапе выполняли облучение опухоли разовой очаговой дозой (РОД) 2 Гр, до достижения суммарной очаговой дозы (СОД) в 30-40 Гр, на втором этапе - РОД-2 Гр, СОД - 20-30 Гр. После первого этапа лечение прерывали на 21 день. Пациент ежедневно, непрерывно во время всего курса лечения и в перерывах между двумя этапами облучения получал препарат Темозоломид в дозе 75 мг/м² и сопроводительную терапию противовоспалительным препаратом Дексаметазон в дозе 6 мг, противоотечным препаратом Диакарб в дозе 250 мг, ангиопротекторным препаратом L-лизина эсцинат в дозе 10 мг. Поскольку было обнаружено нарастание неврологического дефицита, то препарат Диакарб отменили и назначили осмотический диуретик – Маннит, в дозе 150 мг/мл.

Пациентка находится под наблюдением пять лет, признаков рецидива нет.

Клинический пример 3

Пациент П., 31 год, с диагнозом глиобластома правой височно-затылочной области (фиг. 1). Пациенту был проведен расщепленный курс радиотерапии, с одновременным приемом химиопрепарата Темозоломид, в дозировке 75 мг/м². Радиотерапию проводили в два этапа. На первом этапе выполняли облучение опухоли разовой очаговой дозой (РОД) 2 Гр, до достижения суммарной очаговой дозы (СОД) в 30-40 Гр, на втором этапе - РОД-2 Гр, СОД - 20-30 Гр. После первого этапа лечение прерывали на 21 день. Пациент ежедневно, непрерывно во время всего курса лечения и в перерывах между двумя этапами облучения получал препарат Темозоломид в дозе 75 мг/м² и сопроводительную терапию препаратом Дексаметазон в дозе 6 мг, и поскольку был выраженный отек головного мозга сразу был назначен Маннит, в дозе 150 мг/мл как более эффективное противоотечное средство и ангиопротекторный препарат L-лизина эсцинат в дозе 250 мг (фиг. 2).

Через 3 года после завершения лечения самочувствие пациента удовлетворительное, признаков рецидива нет (фиг. 3).

Таким образом, проведение расщепленного курса радиотерапии, выполненного с одновременным приемом химиопрепарата Темозоломид и сопроводительной терапией противовоспалительным, противоотечным и ангиопротекторным препаратами по вышеописанной схеме, позволяет добиться значительного увеличения продолжительности жизни у пациентов с новообразованиями головного мозга. Этого результата удается добиться за счет снижения радиорезистентности злокачественных новообразований, подавления в них ангиогенеза и пролиферативной активности, повышения целенаправленной цитотоксической активности применяемой схемы лечения.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения больных с новообразованиями головного мозга. Способ включает проведение расщепленного курса радиотерапии с одновременным приемом химиопрепарата и противовоспалительного препарата. Курс радиотерапии проводят в два этапа: на первом выполняют облучение опухоли разовой очаговой дозой (РОД) 2 Гр, до достижения суммарной очаговой дозы (СОД) в 30-40 Гр, на втором этапе - РОД-2 Гр, СОД - 20-30 Гр, с трехнедельным перерывом между этапами. Ежедневно, непрерывно во время всего курса радиотерапии вводят химиопрепарат Темозоломид в дозе 75 мг/м² и проводят сопроводительную терапию противовоспалительным препаратом Дексаметазон в дозе 6 мг, противоотечным препаратом Диакарб в дозе 250 мг и ангиопротекторным препаратом L-лизина эсцинат в дозе 10 мг. При нарастании неврологического дефицита препарат Диакарб отменяют и вводят осмотический диуретик - Маннит, в дозе 150 мг/мл. Использование изобретения позволяет повысить эффективность лечения, снизить выраженность лучевой реакции и токсическое воздействие химиопрепарата за счет повышения радиочувствительности злокачественной опухоли, подавления ангиогенеза, пролиферативной активности и повышения целенаправленной цитотоксической активности применяемой схемы лечения. 1 з.п. ф-лы, 3 ил., 3 пр.

1. Способ лечения больных с новообразованиями головного мозга, включающий проведение расщепленного курса радиотерапии с одновременным приемом химиопрепарата и противовоспалительного препарата, отличающийся тем, что курс радиотерапии проводят в два этапа: на первом выполняют облучение опухоли разовой очаговой дозой (РОД) 2 Гр, до достижения суммарной очаговой дозы (СОД) в 30-40 Гр, на втором этапе - РОД-2 Гр, СОД - 20-30 Гр, с трехнедельным перерывом между этапами, ежедневно, непрерывно во время всего курса радиотерапии вводят химиопрепарат Темозоломид в дозе 75 мг/м² и проводят сопроводительную терапию противовоспалительным препаратом Дексаметазон в дозе 6 мг, противоотечным препаратом Диакарб в дозе 250 мг и ангиопротекторным препаратом L-лизина эсцинат в дозе 10 мг.

2. Способ лечения по п. 1, отличающийся тем, что при нарастании неврологического дефицита препарат Диакарб отменяют и вводят осмотический диуретик - Маннит, в дозе 150 мг/мл.