ЗАМЕЩЕННЫЕ СУЛЬФОНЫ И СУЛЬФОКСИДЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 2010 года по МПК C07C317/00 A61K31/10 A61P9/06 

Изобретение относится к классу серосодержащих соединений -функционально замещенным сульфонам и сульфоксидам, проявляющим антиаритмические свойства, и лекарственным средствам и фармацевтическим композициям на их основе.

Нарушения ритма сердечной деятельности сопровождают практически все заболевания сердечно-сосудистой системы, обусловленные как органическими поражениями сердца, так и его функциональными расстройствами.

Современная кардиология располагает рядом высокоэффективных антиаритмических средств, которые на основании данных о механизмах действия разделяются на четыре класса:

I - препараты, оказывающие мембраностабилизирующее действие, такие как хинидин, прокаинамид, лидокаин и флекаинид;

II - блокаторы бета-адренергических рецепторов, наиболее распространенными из которых являются пропранолол (анаприлин, обзидан), окспренолол (тразикор), пиндолол (вискен) и талинолол (корданум);

III - амиодарон и амиодароноподобные препараты;

IV - антагонисты кальция, такие как верапамил, нифедипин (фенигидин, коринфар) и прениламин (коронтин).

Однако известные аритмические средства не в полной мере удовлетворяют требованиям клиники, поскольку они оказывают неблагоприятное влияние на гемодинамику из-за угнетения сократимости миокарда, снижения артериального давления, ухудшения коронарного кровотока, что препятствует их применению при выраженной сердечной недостаточности [1, 2].

Кроме того, для антиаритмических препаратов) I класса свойственны такие побочные эффекты, как желудочковая тахикардия, атриовентрикулярный блок, развитие декомпенсации, иммуногемолитической анемии, агранулоцитоза и синдрома красной волчанки [3].

Среди нежелательных побочных эффектов антиаритмических препаратов других классов следует отметить токсико-аллергические поражения кожи, гипогликемию, гиперлипидемию, гепатотоксические эффекты, нарушение сердечной проводимости, нарушение функции тромбоцитов и другие [4-8].

В последние годы описаны различные производные сульфонамидов, обладающие антиаритмическими свойствами, однако ни одно из них не используется в практической медицине в качестве лекарственного средства для лечения нарушений сердечного ритма (заявки на Европейский патент №№233051, 244115, 285323, 286278, 307121, 324543, 332570; патенты США №№4372955, 4396622).

Задачей настоящего изобретения является создание новых веществ, обладающих антиаритмической активностью, а также лекарственных средств и фармацевтических композиций на их основе, лишенных отмеченных выше нежелательных эффектов.

В соответствии с настоящим изобретением получен новый класс антиаритмических серосодержащих соединений - функционально замещенные сульфоны и сульфоксиды формулы (I):

,

где R¹ = нормальный или разветвленный алкил C₁-C₈, замещенный алкил; арил, замещенный арил; n=1, 2.

R²=H, -SO₃Na, (X=Cl, Br, H₂PO₄)

Наиболее предпочтительными из соединений (I) являются те, у которых

R¹ - нормальный или разветвленный алкил C₁-C₅,

R²=Н, С(O)СН₃, SO₃Na,

n=2.

Соединения формулы (I) могут быть синтезированы различными способами. Выбор пути синтеза зависит от заместителей в формуле (I).

Схема иллюстрирует, но не ограничивает способы получения соединений формулы (I) по настоящему изобретению.

Схема получения соединений формулы (I)

Согласно способу А процесс проводят путем взаимодействия при нагревании 2-галогенэтилсульфонов (II, n=2) или -сульфоксидов (II, n=1) с соответствующими серосодержащими соединениями в водной, органической или водно-органической среде. В качестве органического растворителя применяют диоксан, спирты, ДМФА или подобные растворители. Целевые продукты выделяют обычными способами и при необходимости перекристаллизовывают.

Согласно способу Б процесс осуществляют путем взаимодействия винилсульфонов (III, n=2) или сульфоксидов (III, n=1) с соответствующими серосодержащими соединениями. При этом для получения соединений (I), где R²=С(O)СН₃, взаимодействие проводят в присутствии щелочного катализатора (тритон Б, амины и другие основания) в среде апротонного растворителя, спирта или без него.

Для получения соединений (I), где R²=C(NH₂)₂ ⁺X^-, взаимодействие проводят в присутствии кислоты НХ в водной или в водно-органической среде. Целевой продукт выделяют известными методами.

Соединения (I), где R²=SO₃Na, n=2, получают при взаимодействии винилсульфона с тиосульфатом натрия в водном буферном растворе.

Для получения соединений (I), где R²=Н, предпочтительным способом является метанолиз соответствующих этилтиолацетатов по схеме:

Процесс проводят при кипячении тиолацетатов в абсолютном метиловом спирте в присутствии HCl. Целевые продукты в зависимости от заместителя R¹ выделяют либо перегонкой в вакууме, либо кристаллизацией.

Строение соединений (I) подтверждено данными ИК-, ¹Н ЯМР-спектроскопии и химического анализа, приведенными в разделе «Примеры».

ИК-спектры зарегистрированы на приборах UR-20 и Specord М-82 в прессовке с KBr (кристаллические вещества) или в тонком слое (жидкости).

¹Н ЯМР-спектры зарегистрированы на спектрометрах Bruker WM-250 (250 MHz) и АМ300 (300 MHz) в растворе CDCl₃ (для неионогенных соединений) и ДМСО-d₆ или D₂O (для ионогенных соединений). Химические сдвиги сигналов приведены в δ-шкале относительно сигнала растворителя: для ДМСО-d₆ - 2.52 м.д., для D₂O - 4.72 м.д., для CDCl₃ - 7.27 м.д.

Исходные вещества для синтеза заявляемых соединений (I) галогенэтилсульфоны и -сульфоксиды (II), а также винилсульфоны и -сульфоксиды (III) получают известными способами:

- соединения (II), где n=1, и соединения (III), где n=1, - избирательным окислением сульфидов R¹-S-СН₂-СН₂-Hal и R¹-S-СН=СН₂ перекисью водорода в среде уксусного ангидрида [9] или перуксусной кислотой в среде хлороформа [10];

- соединения (II), где n=2, - избирательным окислением сульфида R¹-S-СН₂-СН₂-Hal перекисью водорода в уксусной кислоте [11];

- соединения (III), где n=2, - избирательным окислением винилсульфидов R¹-S-СН=СН₂ 70-80% перекисью водорода в среде третичного бутилового спирта в присутствии катализатора SeO₂ при температуре 60-70°С [12].

Изучение антиаритмической активности заявляемых соединений проводили на моделях нарушения сердечного ритма. В качестве моделей использовали бариевую модель аритмии на кроликах и крысах, а также аконитиновую модель аритмии на крысах. Указанные модели аритмий моделируют тяжелые, в большинстве случаев несовместимые с жизнью нарушения ритма сердечной деятельности у человека и широко применяются при поиске антиаритмических препаратов [13].

Изменения ритма сердечной деятельности при использовании указанных моделей аритмий у животных регистрировали электрокардиографически во II-ом стандартном отведении на электрокардиографах ЭЛКАР-2 и ЭК IT-04; мониторные наблюдения проводили с помощью электрокардиоскопа ЭКС 2-01.

Бариевая модель аритмии на кроликах.

Внутривенное введение интактным кроликам хлористого бария в дозе 6 мг/кг вызывает политопную желудочковую аритмию, обусловленную нарушением автоматизма сердца, изменением возбудимости миокарда и характеризующуюся тахиаритмией и желудочковой экстрасистолией. Аритмия у кроликов возникала в течение ближайших 15-20 сек после введения хлористого бария и продолжалась около 1 часа, в среднем 46,4±4,2 мин, в отдельных случаях (около 20%) заканчивалась гибелью животных. Кардиограммы представлены на фиг.1-4.

Бариевая модель аритмии на крысах.

Внутривенное введение хлористого бария в дозе 20 мг/кг наркотизированным гексеналом крысам (75 мг/кг внутрибрюшинно) вызывает нарушение ритма сердечных сокращений, сходное с аритмией у кроликов после введения хлористого бария в дозе 6 мг/кг. Однако электрокардиографическая картина нарушения ритма сердечных сокращений у крыс под влиянием хлористого бария в дозе 20 мг/кг характеризуется более тяжелым течением, чем у кроликов (увеличение процента животных с трепетанием и фибрилляцией желудочков). Аритмия возникает через 10-15 сек после введения хлористого бария и, по данным электрокардиографии, отмечается на протяжении 42,7±5,2 мин, после чего наблюдается восстановление синусового ритма или в 85% случаев гибель животных. Типичная кардиограмма представлена на фиг.5.

Аконитиновая модель ариитмии на крысах.

Внутривенное введение наркотизированным крысам (гексенал 75 мг/кг внутрибрюшинно) аконитина бромгидрата в дозе 40 мкг/кг вызывает желудочковую экстрасистолию, быстро переходящую в тахисистолию, трепетание, мерцание и фибрилляцию желудочков, приводящих более чем в 90% случаев к гибели животных. Аритмия возникает через 1-2 мин после введения аконитина и продолжается в случае отсутствия фибрилляции желудочков в среднем 49,3±5,4 мин. Кардиограммы представлены на фиг.6-8.

После записи фоновой электрокардиограммы (ЭКГ) подопытным животным внутривенно медленно (в течение 20 сек) вводили растворы хлористого бария или аконитина бромгидрата в соответствующих дозах 6 мг/кг, 20 мг/кг и 40 мкг/кг. Через 2 мин после введения аритмогенных веществ на фоне развившейся аритмии внутривенно вводили изучаемые соединения в дозах 0,01-0,1 от ЛД₅₀ (для мышей при внутрибрюшинном введении), после чего через 1, 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 мин проводили запись ЭКГ. Мониторные наблюдения вели непрерывно в течение 1-1,5 часа эксперимента. Кардиограммы представлены на фиг.1-8.

Каждую дозу соединения испытывали на 4-10 животных. Эффективность антиаритмического действия оценивали по длительности аритмии и проценту животных, у которых аритмия полностью снималась.

На основании нескольких серий экспериментов, в которых исследовались антиаритмические свойства различных доз изучаемых веществ, методом пробит-анализа по Литчфилду и Уилкоксону определяли дозу, снимающую аритмию у 50% животных - ЕД₅₀ [14].

Изучение антиаритмических свойств заявляемых соединений проводили в сравнении с известными и применяемыми в медицинской практике антиаритмическими средствами - препаратом хинидиноподобного действия новокаинамидом (I класс), бета-адреноблокаторами пропранололом (Обзидан, фиг.9), пиндололом (Вискен, фиг.9 и 10), пенбуталолом (Бетапрессин) (II класс), препаратом III класса - амиодароном и антагонистом кальция верапамилом (IV класс, фиг.11).

Исследование токсичности с использованием метода пробит-анализа по Литчфилду и Уилкоксону показало, что заявляемые соединения при внутрибрюшинном введении мышам являются малотоксичными веществами, среднесмертельные дозы (ЛД₅₀) которых составляют 170-1420 мг/кг (табл.1).

В экспериментах на моделях бариевой аритмии у кроликов и крыс, а также на модели аконитиновой аритмии у крыс, установлено, что все заявляемые соединения обладают выраженными антиаритмическими свойствами. В зависимости от величины испытанных доз и модели аритмии введение заявляемых соединений на фоне развившейся тяжелой аритмии в течение 5-15 мин приводило к полной нормализации ЭКГ-показателей или заметному ослаблению явлений аритмии с последующим восстановлением обычного синусового ритма и характеристик ЭКГ. Кардиограммы представлены на фиг.1-8 и фиг.11.

Введение ряда заявляемых соединений уже в дозах 1-5 мг/кг более чем в 2 раза по сравнению с контролем сокращало продолжительность бариевой аритмии. При этом наиболее активными были соединения 1-5, 7, 8, 11-14, 19, 21, 22, 23, 25, 28, 40, 41, 44, 45 (табл.1). Кардиограммы представлены на фиг.1-8 и фиг.11.

Увеличение дозы соединений приводило к усилению антиаритмического действия заявляемых соединений по этому показателю.

Высокая антиаритмическая активность заявляемых соединений подтверждается другим использованным критерием - процентом снятых аритмий. Применение этого критерия свидетельствует о выраженных антиаритмических свойствах заявляемых соединений. На моделях бариевой аритмии у кроликов и крыс ряд заявляемых соединений (1-8, 11-14, 19, 21, 22, 23, 25, 28, 40, 41, 44 и 45) в дозах до 5 мг/кг в 50-100% случаев снимает аритмии, вызванные введением хлористого бария (табл.1).

Наименьшими средними эффективными дозами (ЕД₅₀) характеризуются соединения 1-5, 7, 8, 11, 13, 19, 21, 23, 40 и 44.

Такой важный показатель как терапевтический индекс (соотношение ЛД₅₀/ЕД₅₀), характеризующий диапазон терапевтического действия лекарственных препаратов, для ряда заявляемых соединений на модели бариевой аритмии превышает 100 и составляет для соединений 2, 8, 19, 21 и 23 величины 218, 240, 295, 412 и 483 соответственно.

Следует также отметить, что заявляемые соединения эффективны и при наиболее тяжелой форме бариевой аритмии - фибрилляции желудочков, наблюдающейся у 15-20% кроликов, 60-85% крыс и приводящей их к гибели в контроле.

Выраженные антиаритмические свойства заявляемых соединений, выявленные на моделях бариевой аритмии у кроликов и крыс, были подтверждены на модели аконитиновой аритмии у крыс. Нарушения сердечного ритма, вызванные внутривенным введением аконитина бромгидрата в дозе 40 мкг/кг, устранялись введением эффективных на модели бариевой аритмии у крыс доз заявляемых соединений. Кардиограммы представлены на фиг.6-8.

Внутривенное введение аконитина крысам приводило к возникновению тяжелых аритмий и сопровождалось резким нарушением параметров ЭКГ, значительной частотой возникновения серьезных осложнений - трепетание, мерцание и фибрилляция желудочков, приводящих в более чем в 90% случаев к гибели животных. Внутривенное введение заявляемых соединений в испытанных дозах приводило к нормализации ЭКГ-нарушений, вызванных аконитином, и выживанию 60-80% подопытных животных. Кардиограммы представлены на фиг.6-8.

Заявляемые соединения обладают выраженным профилактическим действием при введении хлористого бария и аконитина в аритмогенных дозах для кроликов и крыс. Предварительное введение заявляемых соединений в эффективных антиаритмических дозах (по лечебному действию) полностью предотвращало или существенно ослабляло аритмогенное действие хлористого бария и аконитина.

Сопоставление антиаритмических свойств заявляемых соединений и широко используемых в медицинской практике перечисленных выше препаратов сравнения свидетельствует о значительных преимуществах замещенных сульфонов и сульфоксидов. Как видно из данных, представленных в табл.1, заявляемые соединения характеризуются меньшей токсичностью и значительно большим терапевтическим индексом.

В качестве иллюстраций на графических изображениях (фиг.1-11) представлены ЭКГ кроликов и крыс с нарушениями сердечной деятельности под влиянием хлористого бария и аконитина, а также ЭКГ животных, свидетельствующие об эффективности антиаритмического действия некоторых из заявляемых соединений в сравнении с известными и широко применяемыми в медицинской практике антиаритмическими средствами.

Так, на фиг.1 представлена антиаритмическая эффективность соединения 8 в эксперименте на кроликах (бариевая модель аритмии):

ЭКГ 1. Изменение ЭКГ кролика после внутривенного введения хлористого бария в дозе 6 мг/кг. Обозначения: 1 - до введения (фон), 2-8 - после введения хлористого бария через 2, 5, 10, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.

ЭКГ 2. Влияние соединения 8 при внутривенном введении в дозе 1 мг/кг на изменение показателей ЭКГ кролика, вызванные хлористым барием 6 мг/кг. Обозначения: 1 - до введения хлористого бария (фон), 2 - через 2 минуты после введения хлористого бария, 3-9 - после введения соединения 8 через 2, 5, 10, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.

На фиг.2 представлена антиаритмическая эффективность соединения 19 в эксперименте на кроликах (бариевая модель аритмии):

ЭКГ 1. Изменение ЭКГ кролика после внутривенного введения хлористого бария в дозе 6 мг/кг.

Обозначения: 1 - до введения (фон), 2-8 - после введения хлористого бария через 2, 5, 10, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.

ЭКГ 2. Влияние соединения 19 в дозе 1,5 мг/кг при внутривенном введении на изменение показателей ЭКГ кролика, вызванные хлористым барием в дозе 6 мг/кг.

Обозначения: 1 - до введения хлористого бария (фон), 2 - через 2 минуты после введения хлористого бария, 3-9 - после введения соединения 19 через 2, 5, 10, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.

На фиг.3 представлена антиаритмическая эффективность соединения 39 в эксперименте на кроликах (бариевая модель аритмии):

ЭКГ 1. Изменение ЭКГ кролика после внутривенного введения хлористого бария в дозе 6 мг/кг.

Обозначения: 1 - до введения (фон), 2-9 - после введения хлористого бария через 1, 2, 5, 10, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.

ЭКГ 2. Влияние соединения 39 в дозе 5 мг/кг при внутривенном введении на изменение показателей ЭКГ кролика, вызванные хлористым барием в дозе 6 мг/кг.

Обозначения: 1 - до введения хлористого бария (фон), 2 - через 2 минуты после введения хлористого бария, 3-10 - после введения соединения 39 через 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.

На фиг.4 представлена антиаритмическая эффективность соединения 40 в эксперименте на кроликах (бариевая модель аритмии):

ЭКГ 1. Изменение ЭКГ кролика после внутривенного введения хлористого бария в дозе 6 мг/кг.

Обозначения: 1 - до введения (фон), 2-9 - после введения хлористого бария через 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.

ЭКГ 2. Влияние соединения 40 в дозе 2,5 мг/кг при внутривенном введении на изменение показателей ЭКГ кролика, вызванные хлористым барием в дозе 6 мг/кг.

Обозначения: 1 - до введения хлористого бария (фон), 2 - через 2 минуты после введения хлористого бария, 3-10 - после введения соединения 40 через 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.

На фиг.5 представлена антиаритмическая эффективность соединения 4 в эксперименте на крысах (бариевая модель аритмии):

ЭКГ 1. Изменение ЭКГ крысы после внутривенного введения хлористого бария в дозе 20 мг/кг.

Обозначения: 1 - до введения (фон), 2-10 - после введения хлористого бария через 1, 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.

ЭКГ 2. Влияние соединения 4 в дозе 1,5 мг/кг на изменение показателей ЭКГ крысы, вызванные хлористым барием.

Обозначения: 1 - до введения хлористого бария (фон), 2 - через 2 минуты после введения хлористого бария, 3-10 - после введения соединения 4 через 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.

На фиг.6 представлена антиаритмическая эффективность соединения 2 в эксперименте на крысах (аконитиновая модель аритмии):

ЭКГ 1. Изменение ЭКГ крысы после внутривенного введения аконитина бромгидрата в дозе 40 мкг/кг.

Обозначения: 1 - до введения (фон), 2-10 - после введения аконитина через 1, 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.

ЭКГ 2. Влияние соединения 2 в дозе 1 мг/кг на изменение показателей ЭКГ крысы, вызванные аконитином.

Обозначения: 1 - до введения аконитина (фон), 2 и 3 - через 1 и 2 минуты после введения аконитина, 4-10 - после введения соединения 2 через 2, 5, 10, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.

На фиг.7 представлена антиаритмическая эффективность соединения 8 в эксперименте на крысах (аконитиновая модель аритмии):

ЭКГ 1. Изменение ЭКГ крысы после внутривенного введения аконитина бромгидрата в дозе 40 мкг/кг.

Обозначения: 1 - до введения (фон), 2-10 - после введения аконитина через 1, 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.

ЭКГ 2. Влияние соединения 8 в дозе 1 мг/кг на изменение показателей ЭКГ крысы, вызванные аконитином.

Обозначения: 1 - до введения аконитина (фон), 2 - через 2 минуты после введения аконитина, 3-10 - после введения соединения 8 через 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.

На фиг.8 представлена антиаритмическая эффективность соединения 28 в эксперименте на крысах (аконитиновая модель аритмии):

ЭКГ 1. Изменение ЭКГ крысы после внутривенного введения аконитина бромгидрата в дозе 40 мкг/кг.

Обозначения: 1 - до введения (фон), 2-9 - после введения аконитина через 1, 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.

ЭКГ 2. Влияние соединения 28 в дозе 4,5 мг/кг при внутривенном введении на изменение показателей ЭКГ крысы, вызванные аконитином бромгидратом в дозе 40 мкг/кг.

Обозначения: 1 - до введения аконитина (фон), 2 - через 2 минуты после введения аконитина, 3-10 - после введения соединения 28 через 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.

На фиг.9 представлена антиаритмическая эффективность пропранолола (Обзидана, в дозе 10 мг/кг) и пиндолола (Вискена, в дозе 5 мг/кг) в эксперименте на крысах (аконитиновая модель аритмии):

ЭКГ 1. Влияние пропранолола (Обзидана) при в/в введении в дозе 10 мг/кг на изменения показателей ЭКГ крысы, вызванные аконитином бромгидратом в дозе 40 мкг/кг.

Обозначения: 1 - до введения (фон), 2 - через 2 минуты после введения аконитина, 3-10 - после введения пропранолола через 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.

ЭКГ 2. Влияние пиндолола (Вискена) при в/в введении в дозе 5 мг/кг на изменения показателей ЭКГ крысы, вызванные аконитином бромгидратом в дозе 40 мкг/кг.

Обозначения: 1 - до введения (фон), 2 - через 2 минуты после введения аконитина, 3-10 - после введения пиндолола через 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.

На фиг.10 представлена антиаритмическая эффективность пиндолола (Вискена, в дозе 10 мг/кг) в эксперименте на крысах (аконитиновая модель аритмии):

ЭКГ 1. Изменение ЭКГ крысы после внутривенного введения аконитина бромгидрата в дозе 40 мкг/кг.

Обозначения: 1 - до введения (фон), 2-9 - после введения аконитина через 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.

ЭКГ 2. Влияние вискена при внутривенном введении в дозе 10 мг/кг на изменение показателей ЭКГ крысы, вызванные аконитином бромгидратом в дозе 40 м кг/кг.

Обозначения: 1 - до введения аконитина (фон), 2 - через 2 минуты после введения аконитина бромгидрата, 3-10 - после введения вискена через 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.

На фиг.11 представлена антиаритмическая эффективность соединения 8 (в дозе 1 мг/кг) в сравнении с Верапамилом (в дозе 1 мг/кг) при профилактическом в/в введении препаратов в эксперименте на крысах (аконитиновая модель аритмии):

ЭКГ 1. Влияние соединения 8 при в/в профилактическом введении в дозе 1 мг/кг на изменения показателей ЭКГ крысы, вызванные введением аконитина бромгидрата в дозе 40 мкг/кг через 20 минут после соединения 8.

Обозначения: 1 - до введения (фон), 2 - через 20 минут после введения соединения 8, 3-11 - после введения аконитина через 1, 2, 5, 10, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.

ЭКГ 2. Влияние верапамила при в/в профилактическом введении в дозе 1 мг/кг на изменения показателей ЭКГ крысы, вызванные введением аконитина бромгидрата в дозе 40 мкг/кг через 20 минут после верапамила.

Обозначения: 1 - до введения (фон), 2 - через 20 минут после введения верапамила, 3-11 - после введения аконитина через 1, 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.

Настоящее изобретение распространяется также на лекарственные препараты, содержащие в качестве действующего вещества соединения формулы (I). При этом последние могут применяться как самостоятельно, так и в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями и компонентами, выбранными исходя из желаемого способа введения и обычной фармацевтической практики.

Соединения формулы (I) могут применяться как для лечения, так и для профилактики различных нарушений сердечного ритма.

Заявляемые соединения в зависимости от целей применения могут использоваться в различных лекарственных формах: инъекционной (внутривенно), пероральной, сублингвальной или наружной (мази, пластыри).

В качестве растворителей для инъекционных форм лекарственные препараты содержат стерильную воду или физиологический раствор, при необходимости они дополнительно могут содержать этанол и стабилизаторы.

Лекарственные препараты для перорального введения могут применяться в виде таблеток, драже и капсул, содержащих в качестве носителей целлюлозу микрокристаллическую, кальция карбонат, крахмал, кальция стеарат, лимонную кислоту, красители, а также другие известные в фармацевтике наполнители и вспомогательные вещества.

Соединения формулы (I) содержатся в лекарственных препаратах в количестве 15-150 мг, более предпочтительно от 15 до 50 мг. Лекарственные препараты на основе соединений формулы (I) могут применяться от 2 до 5 раз в сутки, обычно 2-3 раза.

В частности, для соединения формулы (I) - 2-(этилсульфонил)-этилтиолацетата (соединение 8, таблица) получены следующие лекарственные препараты:

- инъекционный раствор для внутривенного введения, представляющий собой стерильный 10% спиртовой раствор в ампулах по 1,0 мл для инфузии после разбавления содержимого одной ампулы 4,0 мл изотонического раствора хлорида натрия;

- таблетки для приема внутрь, покрытые оболочкой, содержащие на 1 таблетку: 50 мг 2-(этилсульфонил)-этилтиолацетата, 29 мг микрокристаллической целлюлозы, 28 мг кальция карбоната, 9 мг крахмала картофельного, 3 мг кислоты лимонной и 1 мг кальция стеарата (ядро таблетки);

- таблетки для сублингвального применения, содержащие на 1 таблетку: 15 мг 2-(этилсульфонил)-этилтиолацетата, 30 мг микрокристаллической целлюлозы, 35 мг кальция карбоната, 36 мг крахмала, 3 мг кислоты лимонной и 1 мг кальция стеарата.

Настоящее изобретение включает использование соединений формулы (I) для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения и профилактики нарушений сердечного ритма, а также фармацевтических композиций на их основе.

Следующие примеры иллюстрируют получение соединений формулы (I).

Пример 1. 2-(Метилсульфонил)-этилтиолацетат

СН₃-SO₂-CH₂-СН₂-S-СО-СН₃

К перемешиваемой смеси, содержащей 20 мл диоксана, 18,5 г (243 ммоль) тиоуксусной кислоты и 3 капли 40% тритона Б, при температуре 20-35°С прибавляют раствор 17,17 г (161,8 ммоль) метилвинилсульфона в 20 мл диоксана и нагревают при 30-40°С в течение 1 часа. ТСХ на пластинках с насыпным слоем Al₂O₃ 2-ой степени активности (элюент - эфир, проявление перами йода) показывает отсутствие исходного метилвинилсульфона.

Растворитель и избыток тиоуксусной кислоты удаляют в вакууме, продукт перекристаллизовывают из воды. Получают 28,5 г (96%) 2-(метилсульфонил)-этилтиолацетата в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 59,7-60,3°С.

C₅H₁₀O₃S₂ Найдено, %: С - 32,98 Н - 5,55 S - 35,16 Вычислено, %: С - 32,95 Н - 5,53 S - 35,19

ИК-спектр, см^-1: 1140 сильн. (v_s SO₂), 1270 сильн. и 1310 сильн. (v_as SO₂), 1690 сильн. (v СО).

Спектр ¹Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), CDCl₃, δ, м.д.: 2,38 с (3Н, СН₃СО), 2,99 с (3Н, CH₃SO₂), 3,26 с (4Н, СН₂СН₂).

Пример 2. 2-(Этилсульфонил)-этилтиолацетат

С₂Н₅-SO₂-СН₂-СН₂-S-СО-СН₃

а) К перемешиваемому раствору, содержащему 38,23 г (318,13 ммоля) этилвинилсульфона в 80 мл диоксана, при температуре 13-15°С прибавляют примерно 1/3 расчетного количества тиоуксусной кислоты и 1-2 капли тритона Б и продолжают прибавлять остальное количество реагентов с такой скоростью, чтобы температура смеси не превышала 20-23°С. Всего вводят 26,6 г (349,5 ммоль) тиоуксусной кислоты в 20 мл диоксана. Для завершения реакции смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 3-х часов (ТСХ контроль). Растворитель и избыток тиоуксусной кислоты удаляют в вакууме, продукт кристаллизуют из эфира или водного метанола. Получают 59,2 г (94,8%) целевого продукта в виде белых кристаллов с т. пл. 33-34°С.

C₆H₁₂O₃S₂ Найдено, %: С - 36,61 Н - 6,08 S - 32,61 Вычислено, %: С - 36,71 Н - 6,16 S - 32,67

ИК-спектр, см^-1: 1115 сильн., 1150 сильн. (v_s SO₂), 1310 сильн. и 1292 сл. на плече (v_as SO₂), 1690 сильн. (v CO).

Спектр ¹Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), CDCl₃, δ, м.д.: 1,45 т (3Н, СН₃), 2,38 с (3Н, СН₃СО), 3,09 к (2Н, СН ₂СН₃), 3,24 с (4Н, СН₂СН₂).

б) К перемешиваемому раствору, содержащему 52,7 г (692 ммоль) тиоуксусной кислоты в 50 мл изопропилового спирта, при температуре 10-20°С прибавляют 20 капель тиэтиламина и затем добавляют раствор этилвинилсульфона (76,88 г) в 30 мл изопропанола. Для завершения реакции температуру повышают до 29-30°С. ТСХ на пластинках Silufol или Al₂O₃ (элюент - эфир, проявление парами йода) показывает отсутствие этилвинилсульфона. Растворитель удаляют на роторном испарителе. Реакционную смесь разбавляют эфиром (300 мл), промывают насыщенным раствором NaHCO₃ и сушат безводным Na₂SO₄. Целевой продукт кристаллизуют из эфира при охлаждении до 0°С. Из маточника после частичного испарения эфира дополнительно выделяют целевой продукт. Получают 103,7 г 2-(этилсульфонил)-этилтиолацетата с т. пл. 33-34°С. Из промывных вод после нейтрализации NaHCO₃ и насыщения их NaCl экстрагируют эфиром (4×50 мл) и выделяют еще 7,2 г целевого продукта. Общий выход составляет 110,9 г (88%).

Пример 3. 2-(2-Гидроксиэтилсульфонил)-этилтиолацетат

НО-CH₂-СН₂-SO₂-CH₂-СН₂-S-СО-СН₃

К перемешиваемому раствору, содержащему 10,43 г (76,6 ммоля) (2-гидроксиэтил)винилсульфона в 30 мл диоксана, при температуре 8-10°С прибавляют раствор 8,74 г (114,8 ммоль) тиоуксусной кислоты в 15 мл диоксана и 15 капель триэтиламина, при этом наблюдается слабый тепловой эффект. Реакционную смесь выдерживают при температуре 20-30°С в течение 1-2 часов для завершения реакции (контроль ТСХ на пластинках Silufol, элюент - эфир, проявление парами йода). Растворитель и избыток тиоуксусной кислоты удаляют в вакууме. Перекристаллизацией из смеси метанол-эфир получают 10,44 г (64%) целевого продукта в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 58-58.5°С.

C₆H₁₂O₄S₂ Найдено, %: С - 33,94 Н - 5,63 S - 30,55 Вычислено, %: С - 33,95 Н - 5,70 S - 30,21

Спектр ¹Н ЯМР, Bruker AM-300 (300 MHz), d₆-DMSO, δ, м.д.: 2,37 с (3Н, СН₃СО), 3,20 м (2Н, CH₂SCO), 3,29 м (2Н, HOCH₂CH ₂), 3,35 м (2Н, CH ₂CH₂SCO), 3,80 к (2Н, НОСН ₂СН₂), 5,10 т (1Н, ОН).

Пример 4. 2-(н-Пропилсульфонил)-этилтиолацетат

n-С₃Н₇-SO₂-СН₂-СН₂-S-СО-СН₃

В условиях примера 3 из 13,42 г (100 ммоль) н-пропилвинилсульфона в 15 мл диоксана и 11,42 г (150 ммоль) тиоуксусной кислоты в 10 мл диоксана в присутствии 10 капель триэтиламина получают 19,56 г (93%) продукта с т. пл. 45,5-46,2°С.

C₇H₁₄O₃S₂ Найдено, %: С - 40,03 Н - 6,70 S - 30,52 Вычислено, %: С - 39,98 Н - 6,71 S - 30,49

ИК-спектр, см^-1: 1115 сильн. и 1154 сильн. (v_s SO₂), 1315 сильн. и 1325 ср. (v_as SO₂), 1690 сильн. (v CO).

Пример 5. 2-(н-Бутилсульфонил)-этилтиолацетат

n-С₄Н₉-SO₂-СН₂-СН₂-S-СО-СН₃

К смеси реагентов в отсутствии растворителя, содержащей 8,41 г (56,74 ммоль) н-бутилвинилсульфона и 6,48 г тиоуксусной кислоты, при перемешивании прибавляют 2 капли тритона Б и нагревают в течение 1 часа при 30-50°С. Методом ТСХ на Al₂O₃ (элюент - петролейный эфир:эфир 1:2) определяют отсутствие н-бутилвинилсульфона. Получают 11,3 г (89%) целевого продукта с т. пл. 40,2-40,5°С (из смеси метанол-вода).

C₈H₁₆O₃S₂ Найдено, %: С - 42,96 Н - 7,22 S - 28,35 Вычислено, %: С - 42,84 Н - 7,19 S - 28,59

ИК-спектр, см^-1: 1115 сильн. и 1146 сильн. (v_s SO₂), 1290 ср. и 1315 ср. (v_as SO₂), 1690 сильн. (v CO).

Спектр ¹Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), CDCl₃, δ, м.д.: 1,00 с (3Н, СН ₃(СН₂)₃SO₂), 1,50 к (2Н, СН₃СН ₂(СН₂)₂), 1,87 м (2Н, СН₃СН₂СН ₂СН₂), 2,40 с (3Н, СН₃СО), 3,05 т (2Н, C₃H₇CH ₂SO₂), 3,24 с (4Н, SO₂CH₂CH₂S).

Пример 6. 2-(н-Октилсульфонил)-этилтиолацетат

n-C₈H₁₇-SO₂-СН₂-СН₂-S-СО-СН₃

В колбе с обратным холодильником нагревают в отсутствии растворителя смесь 7,52 г (36,8 ммоль) н-октилвинилсульфона и 4,2 г (55,2 ммоль) тиоуксусной кислоты в присутствии 3 капель тритона Б при 50°С в течение 1 часа. Реакционную массу кристаллизуют из метанола, получают 9,01 г (87%) целевого продукта с т. пл. 59,0-59,6°С.

C₁₂H₂₄O₃S₂ Найдено, %: С - 51,20 Н - 8,57 S - 22,90 Вычислено, %: С - 51,40 Н - 8,62 S - 22,87

ИК-спектр, см^-1: 1115 сильн. и 1140 сильн. (v_s SO₂), 1330 ср. и 1340 ср. (v_as SO₂), 1690 сильн. (v CO).

Спектр ¹Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), CDCl₃, δ, м.д.: 0,88 т (3Н, CH ₃(CH₂)₇SO₂), 1,28 м (8Н, CH₃(CH ₂)₄(CH₂)₃SO₂), 1,46 м (2Н, СН₃(СН₂)₄СН ₂(CH₂)₂SO₂), 1,87 м (2Н, CH₃(CH₂)₅CH ₂CH₂SO₂), 2,38 с (3Н, СН₃СО), 3,04 т (2Н, СН₃(СН₂)₆CH ₂SO₂), 3,24 с (4Н, SO₂CH₂CH₂SC(O)).

Пример 7. 2-(Фенилсульфонил)-этилтиолацетат

С₆Н₅-SO₂-CH₂-СН₂-S-СО-СН₃

В условиях примера 2а из 7,20 г (42,8 ммоль) фенилвинилсульфона в 25 мл диоксана и 3,6 г (47,3 ммоль) тиоуксусной кислоты получают 9,57 г (92%) целевого продукта с т. пл. 57-59°С (из метанола).

C₁₀H₁₂O₃S₂ Найдено, %: С - 49,19 Н - 5,09 S - 26,11 Вычислено, %: С - 49,16 Н - 4,95 S - 26,25

ИК-спектр, см^-1: 1115 сильн. и 1145 сильн. (v_s SO₂), 1320 сильн. (на плече 1310 ср. и 1290 ср.) (v_as SO₂), 1690 сильн. (v СО).

Спектр ¹Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), CDCl₃, δ, м.д.: 2,30 с (3Н, СН₃СО), 3,13 к (2Н, SO₂CH₂CH ₂S), 3,36 к (2Н, SO₂CH₂CH ₂S), 7,36 к (2Н_В, Ph), 7,69 м (1Н_С, Ph), 7,95 д (2Н_а, Ph).

Пример 8. 2-(п-Толилсульфонил)-этилтиолацетат

p-СН₃-С₆Н₅-SO₂-СН₂-СН₂-S-СО-СН₃

В условиях примера 2а из 6,74 г (37,0 ммоль) пара-толилвинилсульфона в 25 мл диоксана и 4,23 г (55,6 ммоль) тиоуксусной кислоты в 5 мл диоксана получают 9,07 г (95%) целевого продукта с т. пл. 66-67°С (из метанола).

C₁₁H₁₄O₃S₂ Найдено, %: С - 51,09 Н - 5,47 S - 24,51 Вычислено, %: С - 51,14 Н - 5,46 S - 24,82

ИК-спектр, см^-1: 1123 сильн. и 1148 сильн. (v_s SO₂), 1320 ср. и 1290 ср. (на плече 1306 ср.) (v_as SO₂), 1682 сильн. (v СО).

Спектр ¹Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), CDCl₃, δ, м.д.: 2,32 с (3Н, СН₃СО), 2,48 с (3Н, СН ₃С₆Н₄), 3,11 к (2Н, SO₂CH₂CH ₂S), 3,33 к (2Н, SO₂CH ₂CH₂S), 7,40 д (2Н_В, p-Tol), 7,81 д (2Н_а, J=8,5 Hz, p-Tol).

Пример 9. 2-(Бензилсульфонил)-этилтиолацетат

C₆H₅-CH₂-SO₂-CH₂-CH₂-S-CO-CH₃

В одногорлую колбу при комнатной температуре вносят 1,0 г (5,49 ммоль) бензилвинилсульфона, 2,5 мл диоксана, 0,63 г (8,28 ммоль) тиоуксусной кислоты в 1,5 мл диоксасна и прибавляют при перемешивании 3 капли свежеперегнанного триэтиламина. Реакционную смесь оставляют на ночь. ТСХ на Al₂O₃ по Брокману (элюент - эфир) показывает отсутствие исходного винилсульфона. После обычной обработки получают 1,32 г (93%) целевого продукта с т. пл. 97,0-97,5°С (из смеси метанол-эфир).

C₁₁H₁₄O₃S₂ Найдено, %: С - 51,40 Н - 5,54 S - 24,90 Вычислено, %: С - 51,14 Н - 5,46 S - 24,82

Спектр ¹Н ЯМР, Bruker АМ-300 (300 MHz), CDCl₃, δ, м.д.: 2,36 с (3Н, СН₃СО), 3,13 м (2Н, CH₂SC(O)), 3,18 м (2Н, CH ₂CH₂SC(O)), 4,29 с (2Н, CH₂Ph), 7,43 м (5Н, Ph).

Пример 10. 2-(Метилсульфонил)-этилтиол

CH₃-SO₂-CH₂-CH₂-SH

В колбе с обратным холодильником кипятят при 80-88°С в течение 5 часов раствор 12,66 г (69,5 ммоль) 2-(метилсульфонил)-этилтиолацетата (т. пл. 60°С) в 58 мл 1,2 Н HCl в абсолютном метаноле. Окончание реакции устанавливают по отсутствию исходного соединения в реакционной смеси методом ТСХ на Al₂O₃ 2-степени активности или на силуфоле, проявление парами йода, элюент - эфир. После удаления в вакууме растворителя и МеОАс, остаток - низкоплавкие кристаллы (9,78 г) - перегоняют и получают 8,85 г (91%) 2-(метилсульфонил)-этилтиола в виде бесцветной жидкости с т. кип. 106-107°С/1 мм рт.ст., n²⁰ _D 1,5238.

C₃H₈O₂S₂ Найдено, %: С - 25,77 Н - 5,67 S - 45,64 Вычислено, %: С - 25,70 Н - 5,75 S - 45,73

ИК-спектр, тонкий слой, см^-1: 2570 сл. (v_SH), 1130 сильн. (v_s SO₂), 1300 сильн. (1290 сильн. и 1310 сильн.) (v_as SO₂).

Спектр ¹Н ЯМР, Bruker АМ-300 (300 MHz), CDCl₃, δ, м.д.: 1,82 т (1Н, SH), 2,97 с (3Н, CH₃SO₂), 3,00 м (2Н, CH ₂SH), 3,31 м (2Н, CH ₂CH₂SH).

Пример 11. 2-(Этилсульфонил)-этилтиол

С₂Н₅-SO₂-СН₂-СН₂-SH

В условиях примера 10 кипятят в течение 5 часов раствор 7,75 г (39,5 ммоль) 2-(этилсульфонил)-этилтиолацетата в 50 мл 1,0 Н HCl в абсолютном метаноле. Окончание реакции устанавливают по отсутствию исходного соединения методом ТСХ реакционной смеси на Al₂O₃ 2-степени активности или на силуфоле, проявление парами йода, элюент - эфир. После удаления в вакууме растворителя, остаток растворяют в 50 мл хлористого метилена, промывают 10% раствором NaHCO₃, водой, сушат Na₂SO₄ и отгоняют растворитель. Целевой продукт перегоняют в вакууме, получают 5,95 г (98%) вещества с т. кип. 105-106°С/0,5 мм рт.ст., n²⁰ _D 1,5172.

Найдено, %: С - 31,36 Н - 6,57 S - 41,52 Вычислено, %: С - 31,15 Н - 6,53 S - 41,58

ИК-спектр, тонкий слой, см^-1: 2570 сл. (v_SH), 1130 сильн. (v_s SO₂), 1300 сильн. (1270 сильн. и 1310 сильн.) (v_as SO₂).

Спектр ¹Н ЯМР, Bruker АМ-300 (300 MHz), CDCl₃, δ, м.д.: 1,43 т (3Н, СН ₃СН₂), 1,82 т (1Н, SH), 2,96 м (2Н, CH ₂SH), 3,04 к (2Н, СН ₂СН₃), 3,23 м (2Н, CH ₂CH₂SH).

Пример 12. 2-(н-Бутилсульфонил)-этилтиол

n-С₄Н₉-SO₂-CH₂-CH₂-SH

Раствор 7,57 г (33,74 ммоль) 2-(н-бутилсульфонил)-этилтиолацетата (т. пл. 38-39°С) в 25 мл 1,2 Н HCl в метаноле кипятят при 80-90°С в течение 5 часов. После охлаждения реакционной смеси сухим льдом выпавшие кристаллы отделяют, промывают охлажденным метанолом, сушат в вакууме и получают 2,34 г тиола т. пл. 29,2-31,1°С. Из маточника после удаления растворителя и перекристаллизации остатка из смеси метанол-вода дополнительно выделяют 3,2 г тиола. Выход 93%.

C₆H₁₄O₂S₂ Найдено, %: С - 39,76 Н - 7,88 S - 35,47 Вычислено, %: С - 39,53 Н - 7,74 S - 35,18

ИК-спектр, тонкий слой, см^-1: 2570 сл. (v_SH), 1130 сильн. (v_s SO₂), 1300 сильн. (1270 сильн. и 1310 сильн.) (v_as SO₂).

Спектр ¹Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), CDCl₃, δ, м.д.: 0,97 т (3Н, СН ₃(СН₂)₃SO₂), 1,49 к (2Н, СН₃СН ₂(СН₂)₂). 1,85 м (2Н, СН₃СН₂СН ₂СН₂ и 1Н, SH), 3,00 м (2Н, C₃H₇CH ₂SO₂ и 2Н, CH ₂SH), 3,25 т (2Н, SO₂CH ₂CH₂SH).

Пример 13. 2-(н-Октилсульфонил)-этилтиол

n-С₃Н₁₇-SO₂-CH₂-CH₂-SH

В условиях примера 12 кипятят раствор 13,82 г (49,3 ммоль) 2-(н-октилсульфонил)-этилтиолацетата (т. пл. 59,0-59,6°С) в 50 мл 1,2 Н HCl в метаноле в течение 6 часов. После охлаждения реакционной смеси до 0°С выпавшие кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола, получают 11,36 г (97%) тиола с т. пл. 57-58°С.

C₁₀H₂₂O₂S₂ Найдено, %: С - 50,67 Н - 9,34 S - 26,94 Вычислено, %: С - 50,38 Н - 9,30 S - 26,90

ИК-спектр, прессовка с KBr, см^-1: 2570 сл. (v_SH), 1130 сильн. (v_s SO₂), 1300 сильн. (1270 сильн. и 1310 сильн.) (v_as SO₂).

Спектр ¹Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), CDCl₃, δ, м.д.: 0,89 т (3Н, CH ₃(CH₂)₇SO₂), 1,30 c_(ушир.) (8Н, СН₃(СН ₂)₄(СН₂)₃SO₂), 1,43 м (2Н, СН₃(СН₂)₄СН ₂(CH₂)₂SO₂), 1,85 м (2Н, СН₃(СН₂)₅CH ₂CH₂SO₂ и 1Н, SH), 2,98 м (2Н, СН₃(СН₂)₆CH ₂SO₂ и 2Н, CH ₂SH), 3,25 м (2Н, SO₂CH ₂CH₂SH).

Пример 14. 2-(Фенилсульфонил)-этилтиол

C₆H₅-SO₂-СН₂-СН₂-SH

Раствор 5,02 г (20,5 ммоль) соответствующего тиолацетата (т. пл. 57-59°С) в 60 мл 0,9 Н HCl в метаноле кипятят в течение 5 часов. После удаления растворителя остаток растворяют в хлористом метилене, промывают водой и 10% NaHCO₃, сушат Na₂SO₄, удаляют растворитель и кристаллизуют тиол из метанола. Получают 3,8 г (92%) продукта с т. пл. 46,5-47°С.

C₈H₁₀O₂S₂ Найдено, %: С - 47,38 Н - 4,99 S - 31,76 Вычислено, %: С - 47,50 Н - 4,98 S - 31,70

ИК-спектр, прессовка с KBr, см^-1: 2580 сл. (v_SH), 1085 сильн. и 1150 сильн. (v_s SO₂), 1260 сильн. и 1300 сильн. (v_as SO₂). Другие полосы - 530 сильн., 583 сильн, 688 ср., 740 сильн, 1450 ср., 2935 сл., 3065 сл.

Спектр ¹Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), CDCl₃, δ, м.д.: 1,68 т (1Н, SH), 1,83 м (2Н, CH ₂SH), 3,37 м (2Н, CH ₂CH₂SH), 7,62 м (2Н_В, Ph), 7,68 м (1Н_с, Ph), 7,92 д (2Н_а, Ph).

Пример 15. 2-(п-Толилсульфонил)-этилтиол

p-СН₃-С₆Н₄-SO₂-СН₂-СН₂-SH

В условиях примера 14 из 4,78 г (18,5 ммоль) соответствующего тиолацетата (т. пл. 66-67°С) получают 3,75 г (94%) целевого продукта с т. пл. 72,6-73,4°С.

C₉H₁₂O₂S₂ Найдено, %: С - 50,32 Н - 5,50 S - 29,63 Вычислено, %: С - 49,97 Н - 5,59 S - 29,65

ИК-спектр, прессовка с KBr, см^-1: 2570 сл. (v_SH), 1085 сильн. и 1140 сильн. (v_s SO₂), 1260 сильн. и 1315 сильн. (v_as SO₂). Другие полосы - сильные 520, 563, 655, 745, 810, ср. и слабые - 1415, 1500, 1600, 2940.

Спектр ¹Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), CDCl₃, δ, м.д.: 1,68 т (1Н, SH), 2,49 с (3Н, СН ₃С₆Н₄), 2,82 м (2Н, SO₂CH₂CH ₂SH), 3,37 м (2Н, SO₂CH ₂CH₂SH), 7,40 д (2Н_в, p-Tol), 7,80 д (2Н_а, J=7,4 Hz, p-Tol).

Пример 16. 2-(Метилсульфонил)-этилтиосульфат натрия

СН₃-SO₂-СН₂-CH₂-S-SO₃Na

а) К перемешиваемому раствору, содержащему 13,65 г (55 ммоль) Na₂S₂O₃·5H₂O и 50 мл воды, прибавляют при нагревании до 50-60°С 9,35 г (50 ммоль) метил-(2-бромэтил)-сульфона. Температуру реакционен смеси повышают до 70-80°С и выдерживают до исчезновения исходного метил-(2-бромэтил)-сульфона (ТСХ, SiO₂ 40/100 µ, элюент - эфир). Растворитель отгоняют на роторном испарителе в вакууме. Остатки воды удаляют при азеотропной отгонке с абсолютным спиртом. Целевой продукт экстрагируют абсолютным спиртом, получают 6,25 г (51,6%) продукта с т. пл. 163-164°С.

C₃H₇O₅S₃Na Найдено, %: С - 14,86 Н - 2,73 S - 39,77 Na - 9,25 Вычислено, %: С - 14,87 Н - 2,91 S - 39,70 Na - 9,49

ИК-спектр, см^-1: 1120, 1150 (v_s C-SO₂), 1330 сильн. (v_as C-SO₂), 1250, 1050 (v_s S-SO₂), 1420, 1440 (v_as S-SO₂).

Спектр ¹Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), D₂O, δ, м.д.: 3,19 с (3Н, СН₃), 3,52 т (2Н, SO₂CH₂), 3,78 т (2Н, CH₂S₂O₃).

б) Метилвинилсульфон 3,73 (35 ммоль) добавляют при комнатной температуре к водному раствору (88 мл), содержащему 17,37 г (70 ммоль) Na₂S₂O₃·5H₂O и 1,18 (14 ммоль) NaHCO₃ при непрерывной подаче CO₂ и перемешивании. Через 5 часов ТСХ показывает отсутствие исходного метилвинилсульфона. Продукт выделяют аналогично п. а), получая при этом 5,91 (70%) вещества с т. пл. 163-164°С.

Пример 17. 2-(Этилсульфонил)-этилтиосульфат натрия

С₂Н₅-SO₂-СН₂-СН₂-S-SO₃Na

а) В условиях примера 16а из 13,65 г Na₂S₂O₃·5H₂O в 50 мл воды и 10,05 г этил-(2-бромэтил)-сульфона получают 7,45 г (58,1%) целевого продукта с т. пл. 153,7-155°С (из абсолютного этанола).

б) В условиях примера 16а из 13,65 г Na₂S₂O₃·5H₂O в 50 мл воды и 7,83 г (50 ммоль) этил-(2-хлорэтил)-сульфона получают 5,82 г (45,4%) целевого продукта с т. пл. 154-155°С.

C₄H₉O₅S₃Na Найдено, %: С - 18,58 Н - 3,74 S - 37,32 Na - 8,72 Вычислено, %: С - 18,74 Н - 3,54 S - 37,53 Na - 8,97

ИК-спектр, см^-1: 1316 (19,09), 1300 (21,23), 1268 (11,87) - (v_as C-SO₂), 1144 (29,63), 1124 (17,74) - (v_s C-SO₂), 1232 (9,30), 1204 (5,58) - (v_as S-SO₂), 1036 - (v_s S-SO₂). Другие основные полосы: 644 (12,07), 1452 (62,06) и 1404 (46,57), 1608 (75), 2996 (62,24), 2928 (61,43), 3700-3200 широкая полоса с двумя максимумами 3480 (65) и 3470 (66).

Спектр ¹Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), D₂O, δ, м.д.: 1,42 т (3Н, СН₃), 3,34 к (2Н, СН ₂СН₃), 3,51 м (2Н, SO₂CH ₂CH₂S₂O₃), 3,76 м (2Н, CH₂S₂O₃).

Пример 18. 2-(н-Пропилсульфонил)-этилтиосульфат натрия

n-С₃Н₇-SO₂-CH₂-CH₂-S-SO₃Na

а) В условиях примера 16а из 13,65 г Na₂S₂O₃·5Н₂О в 50 мл воды и 10,76 г н-пропил-(2-бромэтил)-сульфона получают 7,33 г (54,2%) целевого продукта с т. пл. 137-138°С (из абсолютного этанола).

б) В условиях примера 16б из 6,71 г н-пропилвинилсульфона, 24,82 Na₂S₂O₃·5H₂O, 1,68 г NaHCO₃ и 125 мл воды получают 11,36 г (84,2%) целевого продукта с т. пл. 137-138°С.

C₅H₁₁O₅S₃Na Найдено, %: С - 22,16 Н - 4,32 S - 35,26 Na - 8,55 Вычислено, %: С - 22,21 Н - 4,14 S - 35,58 Na - 8,50

ИК-спектр, см^-1: 1320 (46,46), 1248 (30,77) - (v_as C-SO₂), 1144 (44,60), 1124 (39,87), 1108 (44,44) - (v_s C-SO₂), 1216 (30,28), 1196 (27,33) - (vas SO₃ ^-), 1068 (68,69), 1048 (45,55), 1032 (32,50) - (v_s SO₃ ^-). Другие основные полосы: 656 (46,61), 1464 (71,79), 1408 (68,02), 1640 (66,29), 2960 (71,80), 2936 (69,96), 3760-3100 широкая полоса с двумя максимумами 3500 (55,59) и 3414 (67).

Спектр ¹Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), D₂O, δ, м.д.: 1,06 т (3Н, СН₃), 1,83 м (2Н, СН₃СН ₂СН₂), 3,26 т (2Н, CH₃CH₂CH ₂SO₂), 3,45 м (2Н, CH ₂CH₂S₂O₃), 3,70 м (2Н, CH₂CH ₂S₂O₃).

Пример 19. 2-(изо-Пропилсульфонил)-этилтиосульфат натрия

i-С₃Н₇-SO₂-CH₂-CH₂-S-SO₃Na

а) В условиях примера 16а из 13,65 г Na₂S₂O₃·5H₂O в 50 мл воды и 10,76 г изо-пропил-(2-бромэтил)-сульфона получают 7,12 г (52,7%) целевого продукта с т. пл. 124-124,5°С.

б) В условиях примера 16б из 7,10 г (52,6 ммоль) изо-пропилвинилсульфона, 26,11 Na₂S₂O₃·5H₂O, 1,77 г NaHCO₃ и 132 мл воды получают 13,56 г (95,4%) целевого продукта с т. пл. 124-124,5°С.

C₅H₁₁O₅S₃Na Найдено, %: С - 21,95 Н - 4,33 S - 35,28 Na - 8,48 Вычислено, %: С - 22,21 Н - 4,14 S - 35,58 Na - 8,50

ИК-спектр, см^-1: 1312 (25,12) - (v_as C-SO₂), 1124 (19,76) - (v_s C-SO₂), 1240 (12,67), 1220 (11,68) - (v_as SO₃ ^-), 1048 (13,64) - (v_s SO₃ ^-). Другие основные полосы: 668 (32,59), 1468 (69,61), 1424 (58,72), 1404 (69,59), 1620 (56,58), 2984 (69,91), 3700-3200 широкая полоса с двумя максимумами 3572 (55,05) и 3480 (53,49).

Спектр ¹Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), D₂O, δ, м.д.: 1,43 д (6Н, СН(СН ₃)₂), 3,52 м (3Н, SO₂CH₂ и СН(СН₃)₂), 3,77 м (2Н, CH ₂S₂O₃).

Пример 20. 2-(н-Бутилсульфонил)-этилтиосульфат натрия

n-С₄Н₉-SO₂-СН₂-СН₂-S-SO₃Na

К перемешиваемому раствору 13,65 г Na₂S₂O₃·5H₂O в 80 мл воды при температуре 40-50°С прибавляют по каплям раствор 11,46 г (50 ммоль) н-бутил-(2-бромэтил)-сульфона в 10 мл метанола. Реакционную смесь выдерживают при температуре 50-60°С в течение 5 часов. Продукт выделяют, как описано в примере 16. Получают 8,35 г (58,7%) вещества с т. пл. 152-153°С (из абсолютного этанола).

C₆H₁₃O₅S₃Na Найдено, %: С - 25,41 Н - 4,49 S - 33,40 Na - 8,22 Вычислено, %: С - 25,34 Н - 4,61 S - 33,83 Na - 8,08

ИК-спектр, см^-1: 1316 (36,58), 1288 (33,95) - (v_as C-SO₂), 1140 (22,97), 1124 (29,80), 1112 (31,46) - (v_as C-SO₂), 1260 (18,22), 1212 (7,43) - (v_s SO₃ ^-), 1076 (70,08), 1048 (21,55), 1032 (26,95) - (v_s SO₃ ^-). Другие основные полосы: 660 (26,75), 1464 (72,32), 1412 (68,71), 1612 (69,73), 2956 (51,00), 2872 (64,92), 3700-3200 широкая полоса с двумя максимумами 3580 (58,53) и 3395 (61,97).

Спектр ¹Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), D₂O, δ, м.д.: 0,98 т (3Н, СН₃), 1,51 м (2Н, СН₃СН ₂СН₂СН₂), 1,83 м (2Н, СН₃СН₂СН ₂СН₂), 3,34 т (2Н, CH₃CH₂CH₂CH ₂SO₂), 3,50 м (2Н, CH ₂CH₂S₂O₃), 3,74 м (2Н, CH₂CH ₂S₂O₃).

Пример 21. 2-(изо-Бутилсульфонил)-этилтиосульфат натрия

i-C₄H₉-SO₂-CH₂-CH₂-S-SO₃Na

а) В условиях примера 20 из 13,65 г Na₂S₂O₃·5H₂O и 11,46 г (50 ммоль) изо-бутил-(2-бромэтил)-сульфона в 10 мл метанола получают 8,03 г (56,5%) целевого продукта с т. пл. 149-150°С.

б) В условиях примера 16б из 14,82 г (100 ммоль) изо-бутилвинилсульфона, 49,64 г тиосульфата натрия, 3,36 г NaHCO₃ и 250 мл воды получают 17,1 г (60%) целевого продукта с т. пл. 149-150°С.

C₆H₁₃O₅S₃Na Найдено, %: С - 25,63 Н - 4,35 S - 33,52 Na - 8,48 Вычислено, %: С - 25,34 Н - 4,61 S - 33,83 Na - 8,08

ИК-спектр, см^-1: 1348 (62,75), 1312 (15,60) - (v_as C-SO₂), 1192 (6,81), 1140 (6,51) - (v_s C-SO₂), 1264 (15,28), 1236 (6,52) - (v_s SO₃ ^-), 1064 (66,62), 1032 (7,30) - (v_as SO₃ ^-). Другие основные полосы: 636 (42,70), 1468 (66,37), 1420 (56,41), 1408 (63,75), 1648 (69,66), 2956 (47,59), 2872 (70,96), 3700-3200 широкая полоса с двумя максимумами 3588 (57,91) и 3384 (48,41).

Спектр ¹Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), d₆-DMSO, δ, м.д.: 1,04 д (6Н, 2СН₃), 2,20 м (1Н, СН(СН₃)₂), 3,04 д (2Н, СН ₂СН(СН₃)₂), 3,15 м (2Н, CH ₂CH₂S₂O₃), 3,48 м (2Н, CH ₂S₂O₃).

Пример 22. 2-(трет-Бутилсульфонил)-этилтиосульфат натрия

t-C₄H₉-SO₂-СН₂-СН₂-S-SO₃Na

В условиях примера 20 из 13,65 г Na₂S₂O₃·5H₂O и 11,46 г (50 ммоль) трет-бутил-(2-бромэтил)-сульфона получают 7,55 г (53,1%) целевого продукта с т. пл. 102,5-103°С.

C₆H₁₃O₅S₃Na Найдено, %: С - 25,53 Н - 4,45 S - 33,62 Na - 8,28 Вычислено, %: С - 25,34 Н - 4,61 S - 33,83 Na - 8,08

Спектр ¹Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), D₂O, δ, м.д.: 1,43 с (9Н, С(СН₃)₃), 3,48 к (2Н, CH ₂CH₂S₂O₃), 3,73 к (2Н, CH₂CH ₂S₂O₃).

Пример 23. 2-(н-Амилсульфонил)-этилтиосульфат натрия

n-C₅H₁₁-SO₂-СН₂-СН₂-S-SO₃Na

а) В условиях примера 20 из 13,65 г Na₂S₂O₃·5H₂O и 12,6 г (50 ммоль) н-амил-(2-бромэтил)-сульфона получают 8,55 г (57,3%) целевого продукта с т. пл. 163-165°С.

б) В условиях примера 16б из 9,74 г н-амилвинилсульфона, 29,79 г тиосульфата натрия, 2,02 г NaHCO₃ и 150 мл воды получают 13,6 г (76%) целевого продукта с т. пл. 163-165°С.

C₇H₁₅O₅S₃Na Найдено, %: С - 27,83 Н - 5,17 S - 32,48 Na - 8,00 Вычислено, %: С - 28,17 Н - 5,07 S - 32,24 Na - 7,71

ИК-спектр, см^-1: 1320 (24,94), 1296 (26,33), 1260 (20,45) - (v_as C-SO₂), 1188 (7,67), 1136 (7,11) - (v_s C-SO₂), 1240 (6,47), 1212 (22,56) - (v_as SO₃ ^-), 1032 (6,97) - (v_s SO₃ ^-). Другие основные полосы: 640 (46,74), 1464 (64,59), 1428 (45,12), 1648 (66,78), 2996 (65,71), 2952 (36,96), 2872 (59,04), 3700-3200 широкая полоса с двумя максимумами 3580 (51,05) и 3384 (43,20).

Спектр ¹Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), d₆-DMSO, δ, м.д.: 0,88 т (3Н, СН₃), 1,34 м (4Н, СН₃(СН)₂(СН₂)₂), 1,68 м (2Н, СН₃(СН)₂СН ₂СН₂), 3,12 т (2Н, CH₃(CH)₂CH₂CH₂SO₂), 3,15 м (2Н, CH ₂CH₂S₂O₃), 3,49 м (2Н, CH ₂S₂O₃).

Пример 24. 2-(н-Гексилсульфонил)-этилтиосульфат натрия

n-C₆H₁₃-SO₂-СН₂-СН₂-S-SO₃Na

В условиях примера 20 из 14,9 г Na₂S₂O₃·5H₂O (60 ммоль) и 10,64 г (50 ммоль) гексил-(2-хлорэтил)-сульфона в 10 мл метанола получают 10,84 г (69,4%) целевого продукта с т. пл. 165-166°С.

C₈H₁₇O₅S₃Na Найдено, %: С - 31,05 Н - 5,23 S - 30,49 Na - 7,73 Вычислено, %: С - 30,75 Н - 5,48 S - 30,79 Na - 7,36

ИК-спектр, см^-1: 1260 (70,74), 1192 (60,89) - (v_as C-SO₂), 1140 (63,78) - (v_s C-SO₂), 1236 (59,90) - (v_as SO₃ ^-), 1032 (58,69) - (v_s SO₃ ^-). Другие основные полосы: 644 (79,56), 1424 (87,97), 1650 (88), 2920 (84,65), 3700-3200 широкая полоса с максимумом 3372 (78,10).

Спектр ¹Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), D₂O, 8, м.д.: 0,92 т (3Н, СН₃), 1,35 м (4Н, СН₃(СН ₂)₂), 1,50 т (2Н, СН₃(СН₂)₂СН ₂), 1,85 м (2Н, СН₃(СН₂)₃СН ₂), 3,33 т (2Н, СН₃(СН₂)₄СН ₂), 3,50 м (2Н, CH ₂CH₂S₂O₃), 3,73 м (2Н, CH₂CH ₂S₂O₃).

Пример 25. 2-(н-Октилсульфонил)-этилтиосульфат натрия

n-C₈H₁₇-SO₂-СН₂-СН₂-S-SO₃Na

В условиях примера 20 из 14,9 г Na₂S₂O₃·5H₂O (60 ммоль) и 12,04 г (50 ммоль) октил-(2-хлорэтил)-сульфона в 15 мл метанола получают 8,8 г (51,7%) целевого продукта с т. пл. 164-165°С (с разложением).

C₁₀H₂₁O₅S₃Na Найдено, %: С - 35,63 Н - 6,22 S - 28,00 Na - 7,01 Вычислено, %: С - 35,28 Н - 6,21 S - 28,25 Na - 6,75

ИК-спектр, см^-1: 1316 (35,51) - (v_as C-SO₂), 1140 (30,76), 1112 (20,65) - (v_s C-SO₂), 1264 (15,73), 1212 (10,72) - (v_as SO₃ ^-), 1048 (23,55), 1036 (30,84) - (v_s SO₃ ^-). Другие основные полосы: 636 (35,84), 1464 (60,68),1412 (67,48), 1648 (72,68), 1612 (67,10), 2920 (20,56), 2856 (33,43), 3700-3200 широкая полоса с максимумами 3580 (37,49) и 3440 (32,90).

Спектр ¹Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), d₆-DMSO, δ, м.д.: 0,88 т (3Н, СН₃), 1,27 c_(ушир.) (8Н, СН₃(СН)₄(СН₂)₃), 1,37 м (2Н, СН₃(СН)₄СН ₂(СН₂)₂), 1,68 м (2Н, СН₃(СН)₅СН ₂СН₂), 3,10 т (2Н, СН₃(СН)₂CH₂CH ₂SO₂), 3,15 м (2Н, CH ₂CH₂S₂O₃), 3,49 м (2Н, CH ₂S₂O₃).

Пример 26. S-[2-(Метилсульфонил)-этил]-изотиоуронийбромид

а) Смесь 1,75 г (16,5 ммоль) метилвинилсульфона, 1,14 г (15,0 ммоль) тиомочевины, 5,02 г (24,7 ммоль) 40% бромистоводородной кислоты (водный раствор) нагревают при 120°С в колбе с обратным холодильником в течение 2.5 часа. После завершения реакции воду и избыток кислоты удаляют в вакууме, продукт перекристаллизовывают из смеси ацетон-метанол. Получают 3,59 г (91%) соли в виде белоснежных кристаллов с т. пл. 144-146°С.

C₄H₁₁N₂O₂S₂Br Найдено, %: С - 18,19 Н - 4,22 S - 24,22 Br - 30,28 N - 10,76 Вычислено, %: С - 18,25 Н - 4,21 S - 24,37 Br - 30,36 N - 10,64

ИК-спектр, см^-1: 1330 (49), 1300 (53), 1280 (44) - (v_as C-SO₂), 1160 (56), 1130 (36) - (v_s C-SO₂), 3500-2800 (54-35)* (* Широкая полоса большой интенсивности с расщеплениями на максимуме, здесь и в последующих примерах), 1654 (37), 1628 (55), 1447 (57), 1405 (53) - (v_s CNH₂).

Спектр ¹Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), d₆-DMSO, δ, м.д.: 3,09 с (3Н, СН₃), 3,57 м (4Н, O₂SCH ₂CH ₂S), 9,13 c_(ушир.) (4Н, C(NH₂)₂).

б) В колбе с обратным холодильником кипятят смесь 1,96 г (10,5 ммоль) СН₃-SO₂-СН₂-СН₂-Br и 0,76 г (10,0 ммоль) тиомочевины в 2 мл воды при 120-125°С в течение 6 часов. После удаления растворителя в вакууме продукт кристаллизуют из смеси метанол-ацетон. Получают 2,24 г (85%) соли с т. пл. 144-146°С.

Пример 27. S-[2-(Метилсульфонил)-этил]-изотиоуронийфосфат однозамещенный

Смесь 1,26 г (11,87 ммоль) метилвинилсульфона, 1,83 г (16,18 ммоль) 86,66% ортофосфорной кислоты, 1,52 г воды и 0,82 г (10,77 ммоль) тиомочевины нагревают при 110°С в течение 2,5 часа. После удаления растворителя продукт кристаллизуют из водного ацетона. Получают 2,68 г (89%) целевого продукта с т. пл. 164-166°С.

C₄H₁₃N₂O₆PS₂ Найдено, %: C - 16,88 H - 4,77 S - 22,53 N - 9,87 P - 11,29 Вычислено, %: C - 17,14 H - 4,68 S - 22,88 N - 10,00 P - 11,05

ИК-спектр, см^-1: 1324 (15,28), 1284 (7,39) - (v_as C-SO₂), 1144 (8,76), 1116 (8,35) - (v_s C-SO₂), 3500-2600 (27-35)* (* Широкая полоса большой интенсивности с расщеплениями на максимуме, здесь и в последующих примерах), 1652 (9,94), 1604 (35,17), 1428 (59,85), 1412 (50,69), 936 (31,85), 804 (27,95), 512 (28,11), 464 (32,01), 440 (46,68) - (v_s CNH₂).

Спектр ¹Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), d₆-DMSO, δ, м.д.: 3,07 с (3Н, СН₃), 3,47 м (4Н, O₂SCH ₂CH ₂S), 7,40 c_(ушир.) (4Н, C(NH₂)₂).

Пример 28. S-[2-(Этилсульфонил)-этил]-изотиоуронийхлорид

а) Смесь 1,88 г (15,7 ммоль) этилвинилсульфона, 1,09 г (14,3 ммоль) тиомочевины и 2,24 г (23,5 ммоль) 38% хлористоводородной кислоты (водный раствор) нагревают при 120°С в течение 4 часов. После обычной обработки выделяют 3,05 г (92%) соли с т. пл. 122-123°С.

C₅H₁₃N₂O₂S₂Cl Найдено, %: C - 25,60 H - 5,65 S - 27,23 Cl - 15,11 Вычислено, %: C - 25,80 H - 5,63 S - 27,55 Cl - 15,23

ИК-спектр, см^-1: 1308 (15,87), 1288 (4,88) - (v_as C-SO₂), 1152 (8,54), 1112 (5,51) - (v_s C-SO₂), 3500-2600 (7-28)* (*Широкая полоса большой интенсивности с расщеплениями на максимуме, здесь и в последующих примерах), 1660 (0,97), 1456 (12,99), 1428 (25,53), 760 (20,45), 660 (38,29) - (v_s CNH₂).

Спектр ¹Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), d₆-DMSO, δ, м.д.: 1,23 т (3Н, СН ₃СН₂), 3,21 к (2Н, СН₃СН ₂), 3,52 м (2Н, O₂SCH₂CH ₂S), 3,58 м (2Н, O₂SCH ₂CH₂S), 9,40 c_(ушир.) (4Н, C(NH₂)₂).

б) Смесь 4,87 г (31,1 ммоль) C₂H₅SO₂(CH₂)₂Cl и 2,36 г (31,0 ммоль) тиомочевины в водно-диоксановой среде (6 мл) в присутствии кристаллика KI кипятят при 120°С в течение 7 часов. После удаления растворителя продукт кристаллизуют из смеси метанол-ацетон, получают 4,63 г (64%) соли с т. пл. 122-123,4°С.

Пример 29. S-[2-(Этилсульфонил)-этил]-изотиоуронийбромид

В условиях примера 26(а) из 2,27 г (18,9 ммоль) этилвинилсульфона, 1,29 г (17,0 ммоль) тиомочевины и 6,09 г (30,0 ммоль) 40% HBr получают 4,32 г (92%) целевого продукта с т. пл. 137,5-138,7°С.

C₅H₁₃N₂O₂S₂Br Найдено, %: С - 21,78 Н - 4,77 S - 23,07 Br - 28,84 N - 10,24 Вычислено, %: С - 21,66 Н - 4,73 S - 23,13 Br - 28,83 N - 10,11

ИК-спектр, см^-1: 1310 (40), 1290 (25) - (v_as C-SO₂), 1155 (30,05), 1113 (24,05) - (v_s C-SO₂), 3500-2600 (30-37)* (*Широкая полоса большой интенсивности с расщеплениями на максимуме, здесь и в последующих примерах), 1660 (17), 1450 (35), 1427 (49), 760 (40) - (v_s CNH₂).

Спектр ¹Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), d₆-DMSO, δ, м.д.: 1,24 т (3Н, СН ₃СН₂), 3,19 к (2Н, СН₃СН ₂), 3,54 м (4Н, O₂SCH ₂CH ₂S), 9,10 c_(ушир.) (4Н, C(NH₂)₂).

Пример 30. S-[2-(Этилсульфонил)-этил]-изотиоуронийфосфат однозамещенный

В условиях примера 27 из 5,28 г (43,9 ммоль) этилвинилсульфона, 3,04 г (39,9 ммоль) тиомочевины, 6,78 г (60 ммоль) 86,66% H₂PO₄ и 5,0 г воды получают 10,57 г (90%) соли с т. пл. 125-126°С (из метанола).

C₅H₁₅N₂O₆PS₂ Найдено, %: C - 20,91 H - 5,18 S - 21,64 N - 9,89 Вычислено, %: C - 20,41 H - 5,14 S - 21,79 N - 9,52

ИК-спектр, см^-1: 1330 (27,33), 1268 (29,00) - (v_as C-SO₂), 1112 (17,26) - (v_s C-SO₂), 3500-2600 (37)* (*Широкая полоса большой интенсивности с расщеплениями на максимуме, здесь и в последующих примерах), 1648 (18,79), 1412 (44,62). 952 (32,12), 544 (38,82), 488 (36,37) - (v_s CNH₂).

Спектр ¹Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), d₆-DMSO, δ, м.д.: 1,25 т (3Н, СН ₃СН₂), 3,17 к (2Н, СН₃СН ₂), 3,42 c_(ушир.) (4Н, O₂SCH ₂CH ₂S), 6,42 c_(ушир.) (4Н, C(NH₂)₂).

Пример 31. S-[2-(2-Гидроксиэтилсульфонил)-этил]-изотиоуронийхлорид

Смесь 2,60 г (19,1 ммоль) (2-гидроксиэтил)-винилсульфона, 1,32 г (17,34 ммоль) тиомочевины и 3,0 мл (34,7 ммоль) 36% HCl нагревают при 105-110°С в течение 4 часов. После отгонки воды и кислоты в вакууме, остаток перекристаллизовывают из метанола и получают 2,87 г (65%) целевого продукта с т. пл. 152,5-154,5°С.

C₅H₁₃N₂O₃S₂Cl Найдено, %: С - 24,17 Н - 5,42 S - 25,80 Cl - 14,27 Вычислено, %: С - 24,14 Н - 5,27 S - 25,87 Cl - 14,25

ИК-спектр, см^-1: 1316 (27,98), 1280 (15,92) - (v_as C-SO₂), 1136 (31,26), 1120 (19,72) - (v_s C-SO₂), 3500-2600 (14-36)* (*Широкая полоса большой интенсивности с расщеплениями на максимуме, здесь и в последующих примерах), 1656 (16,16), 1628 (22,16), 1416 (35,96), 672 (37,98) - (v_s CNH₂).

Спектр ¹Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), d₆-DMSO, δ, м.д.: 3,37 т (2Н, O₂SCH₂CH ₂OH), 3,58 м (4Н, O₂SCH ₂CH ₂S), 3,82 м (2Н, (O₂SCH ₂CH₂OH), 5,33 c_(ушир.) (1Н, ОН), 9,34 с (4Н, C(NH₂)₂).

Пример 32. S-[2-(изо-Пропилсульфонил)-этил]-изотиоуронийфосфат однозамещенный

В условиях примера 27 из 4,00 г (29,8 ммоль) изо-пропилвинилсульфона, 2,06 г (27,06 ммоль) тиомочевины, 4,59 г (40,6 ммоль) 86,66% H₃PO₄ и 3,5 г воды получают 7,60 г (91%) соли с т. пл. 131-132°С (из смеси ацетон-вода).

C₆H₁₇N₂O₆PS₂ Найдено, %: C - 23,40 Н - 5,34 S - 20,45 P - 10,35 Вычислено, %: С - 23,38 Н - 5,56 S - 20,80 P - 10,05

ИК-спектр, см^-1: 1288 (17,07), 1276 (32,40) - (v_as C-SO₂), 1112 (15,04) - (v_s C-SO₂), 3500-2600 (40-43)* (*Широкая полоса большой интенсивности с расщеплениями на максимуме, здесь и в последующих примерах), 1656 (27,24), 1428 (43,26) - (v_s CNH₂).

Спектр ¹Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), d₆-DMSO, δ, м.д.: 1,27 д (6Н, (СН ₃)₂СН, J=7,4 Hz), 3,37 м (1Н, (СН₃)₂СН), 3,45 с (4Н, O₂SCH ₂CH ₂S), 7,04 c_(ушир.) (4H, C(NH₂)₂).

Пример 33. S-[2-(н-Бутилсульфонил)-этил]-изотиоуронийбромид

В условиях примера 26(а) из 1,30 г (8,8 ммоль) н-бутилвинилсульфона, 0,61 г (8,0 ммоль) тиомочевины и 2,4 г (12,0 ммоль) 40% HBr получают 2,23 г (91%) целевого продукта с т. пл. 113,5-114,3°С (из ацетона).

C₇H₁₇N₂O₂BrS₂ Найдено, %: С - 27,23 Н - 5,61 S - 20,87 Br - 26,09 N - 9,29 Вычислено, %: С - 27,54 Н - 5,61 S - 21,01 Br - 26,18 N - 9,18

ИК-спектр, см^-1: 1312 (21,19), 1260 (16,31) - (v_as C-SO₂), 1136 (10,66), 1096 (41,29) - (v_s C-SO₂), 3500-2600 (27-11)* (*Широкая полоса большой интенсивности с расщеплениями на максимуме, здесь и в последующих примерах), 1648 (7,09), 1632 (6,62), 1424 (33,58), 1392 (48,99), 700 (21,39) - (v_s CNH₂).

Спектр ¹Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), d₆-DMSO, δ, м.д.: 0,92 т (3Н, СН ₃(СН₂)₃), 1,43 м (2Н, СН₃СН ₂(СН₂)₂), 1,68 м (2Н, СН₃СН₂СН ₂СН₂), 3,20 т (2Н, СН₃СН₂СН₂СН ₂), 3,54 м (4Н, O₂SCH ₂CH ₂S), 9,11 c_(ушир.) (4Н, C(NH ₂)₂).

Пример 34. S-[2-(изо-Бутилсульфонил)-этил]-изотиоуронийфосфат однозамещенный

В условиях примера 27 из 2,77 г (18,7 ммоль) изо-бутилвинилсульфона, 1,42 г (18,65 ммоль) тиомочевины, 3,17 г (28,0 ммоль) 86,66% H₃PO₄ и 2,0 г воды получают 5,10 г (85%) соли с т. пл. 108,5-110,5°С.

C₇H₁₉N₂O₆S₂P Найдено, %: C - 26,48 H - 6,12 S - 19,57 P - 9,95 Вычислено, %: C - 26,08 H - 5,94 S - 19,90 P - 9,61

ИК-спектр, см^-1: 1304 (16,48), 1280 (10,40), 1260 (18,07) - (v_as C-SO₂), 1148 (13,31), 1104 (10,13) - (v_s C-SO₂), 3500-2800 (11-21)* (*Широкая полоса большой интенсивности с расщеплениями на максимуме, здесь и в последующих примерах), 1664 (0,62), 1608 (21,48), 1400 (37,21), 948 (42,78) - (v_s CNH₂).

Спектр ¹Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), d₆-DMSO, δ, м.д.: 1,05 д (6Н, (СН ₃)₂СН), 2,20 м (1Н, (СН₃)₂СН), 3,07 д (2Н, (СН₃)₂СНСН ₂), 3,08 м (2Н, O₂SCH₂CH ₂S), 3,28 м (2Н, O₂SCH ₂CH₂S), 7,65 c_(ушир.) (4Н, C(NH₂)₂).

Пример 35. S-[2-(Фенилсульфонил)-этил]-изотиоуронийхлорид

а) В водно-диоксановой среде (0,70 мл) кипятят (температура бани 120-125°С) в течение 4 часов смесь 1,22 г (7,25 ммоль) фенилвинилсульфона, 0,50 г (6,57 ммоль) тиомочевины и 0,77 г (8,0 ммоль) 38% HCl. Получают 1,78 г (96%) соли с т. пл. 186-191°С (из смеси ацетон-метанол).

C₉H₁₃ClN₂O₂S₂ Найдено, % С - 38,42 Н - 4,68 S - 22,67 Cl - 12,47 N - 10,24 Вычислено, %: С - 38,50 Н - 4,67 S - 22,84 Cl - 12,63 N - 9,98

ИК-спектр, см^-1: 1310 (48), 1287 (19) - (v_as C-SO₂), 1163 (25), 1132 (23) - (v_s C-SO₂), 3500-2600 (37-25)* (*Широкая полоса большой интенсивности с расщеплениями на максимуме, здесь и в последующих примерах), 1650 (19,05), 1448 (34), 1407 (56), 695 (27) - (v_s CNH₂).

Спектр ¹Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), d₆-DMSO, δ, м.д.: 3,48 м (2Н, SO₂CH), 3,75 м (2Н, CH₂S), 7,70, 7,77, 7,95 (5H, С₆Н₅), 9,33 c_(ушир.) (4Н, C(NH₂)₂).

б) Кипятят в течение 4 часов смесь 2,15 г (10,5 ммоль) C₆H₅-SO₂-CH₂-CH₂Cl и 0,76 г тиомочевины в водно-бутанольном растворе (1:1). Получают 2,02 г (72%) соли с т. пл. 186-191°С.

Пример 36. S-[2-(Фенилсульфонил)-этил]-изотиоуронийбромид

В условиях примера 35(а) из 2,10 г (12,5 ммоль) фенилвинилсульфона, 0,85 г (11,17 ммоль) тиомочевины, 3,82 г (18,8 ммоль) 40% HBr и 3 мл диоксана получают 3,21 г (90%) соли с т. пл. 163-165,4°С (из смеси ацетон-метанол 2:1).

C₉H₁₃BrN₂O₂S₂ Найдено, %: С - 33,54 Н - 3,98 S - 19,81 Br - 24,76 N - 8,60 Вычислено, %: С - 33,23 Н - 4,03 S - 19,72 Br - 24,57 N - 8,61

ИК-спектр, см^-1: 1320 (45), 1290 (26) - (v_as C-SO₂), 1150 (27), 1138 (40,05) - (v_s C-SO₂), 3500-2600 (25-52)* (Широкая полоса большой интенсивности с расщеплениями на максимуме, здесь и в последующих примерах), 1653 (25), 1625 (49), 1450 (59), 1426 (51), 1400 (53,05), 738 (37), 690 (36) - (v_s CNH₂).

Спектр ¹Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), d₆-DMSO, δ, м.д.: 3,43 т (2Н, CH₂S), 3,77 м (2Н, SO₂CH), 7,71 т (2Н_в, Ph), 7,80 т (1Н_с, Ph), 7,95 (2Н_а, Ph), 9,08 c_(ушир.) (4H, C(NH₂)₂).

Пример 37. S-[2-(п-Толилсульфонил)-этил]-изотиоуронийхлорид

В условиях примера 35(а) из 5,32 г (29,2 ммоль) пара-толилвинилсульфона, 2,02 г (26,54 ммоль) тиомочевины, 4,28 г (42,4 ммоль) 36% HCl и 3,7 мл диоксана при нагревании в течение 7 часов получают 7,37 г (94%) белоснежных кристаллов с т. пл. 199,2-202°С.

C₁₀H₁₅ClN₂O₂S₂ Найдено, %: C - 40,81 H - 5,10 S - 21,64 Cl - 11,97 N - 9,67 Вычислено, %: C - 40,74 H - 5,13 S - 21,75 Cl - 12,03 N - 9,50

ИК-спектр, см^-1: 1330 (60), 1290 (28) - (v_as C-SO₂), 1167 (35), 1135 (30), 1090 (42) - (v_s C-SO₂), 3500-2600 (49-32)* (*Широкая полоса большой интенсивности с расщеплениями на максимуме, здесь и в последующих примерах), 1653 (22), 1635 (44), 1445 (48), 1408 (61), 813 (38) - (v_s CNH₂).

Спектр ¹Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), d₆-DMSO, δ, м.д.: 2,44 с (3Н, СН₃), 3,43 т (2Н, CH₂S), 3,71 м (2Н, SO₂CH), 7,50 д (2Н_а, Ar), 7,82 д (2Н_в, Ar), 9,34 c_(ушир.) (4Н, C(NH₂)₂).

Пример 38. S-[2-(п-Толилсульфонил)-этил]-изотиоуронийбромид

а) В условиях примера 35(а) из 0,91 г (5,0 ммоль) пара-толилвинилсульфона, 0,35 г (4,55 ммоль) тиомочевины и 1,12 г (5,50 ммоль) 40% HBr в присутствии гидрохинона в качестве ингибитора полимеризации получают 1,40 г (91%) соли с т. пл. 188-191°С.

C₁₀H₁₅BrN₂O₂S₂ Найдено, %: С - 35,27 Н - 4,46 S - 19,03 Br - 23,50 Вычислено, %: С - 35,40 Н - 4,46 S - 18,90 Br - 23,55

ИК-спектр, см^-1: 1323 (33), 1287 (27) - (v_as C-SO₂), 1150 (40), 1140 (36) - (v_s C-SO₂), 3500-2600 (40-33)* (*Широкая полоса большой интенсивности с расщеплениями на максимуме, здесь и в последующих примерах), 1650 (23), 1630 (37), 1430 (49), 1400 (50) - (v_s CNH₂).

Спектр ¹Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), d₆-DMSO, δ, м.д.: 2,44 с (3Н, СН₃), 3,43 т (2Н, CH₂S), 3,71 м (2Н, SO₂CH), 7,50 д (2Н_а, Ar), 7,82 д (2Н_в, Ar), 9,10 c_(ушир.) (4Н, C(NH₂)₂).

б) В условиях примера 35(б) из 2,70 г (10,3 ммоль) р-СН₃-C₆H₄SO₂(СН₂)₂Br и 0,76 г тиомочевины получают 2,54 г (75%) соли с т. пл. 188-191°С.

Пример 39. S-[2-(Бензилсульфонил)-этил]-изотиоуронийбромид

В условиях примера 31 из 2,64 г (14,49 ммоль) бензилвинилсульфона, 0,95 г (12,48 ммоль) тиомочевины и 3,9 мл 40% HBr после нагревания при 110-120°С в течение 4,5 часов получают 4,02 г (95%) соли с т. пл. 182-185°С.

C₁₀H₁₅BrN₂O₂S₂ Найдено, %: С - 35,65 Н - 4,66 S - 18,97 Br - 23,27 N - 8,23 Вычислено, %: С -35,40 Н - 4,46 S - 18,90 Br - 23,55 N - 8,26

ИК-спектр, см^-1: 1292 (32,34), 1276 (33,69), 1256 (37,51) - (v_as C-SO₂), 1140 (43,44), 1116 (19,98) - (v_s C-SO₂), 3500-2600 (26-32)* (*Широкая полоса большой интенсивности с расщеплениями на максимуме, здесь и в последующих примерах), 1648 (14,33), 1492 (56,78), 1444 (35,39), 1404 (53,46), 656 (42,27), 540 (32,32), 488 (43,26) - (v_s CNH₂).

Спектр ¹Н ЯМР, Bruker WM-300 (300 MHz), d₆-DMSO, δ, м.д.: 3,48 т (2Н, CH₂S), 3,58 м (2Н, SO₂CH), 4,62 с (2Н, CH₂Ph), 7,40 д (5Н, Ph), 9,12 c_(ушир.) (4H, C(NH₂)₂).

Пример 40. S-[2-(Этилсульфинил)-этил]-изотиоуронийхлорид

Смесь 6,22 г (44,26 ммоль) этил-(2-хлорэтил)сульфоксида, 3,04 г (39,94 ммоль) тиомочевины и 10 мл этанола кипятят в течение 9 часов. Завершение реакции устанавливают по отсутствию тиомочевины при ТСХ смеси на силуфоле (элюент - ацетон:эфир 1:1). Продукт кристаллизуют из смеси этанола с ацетоном, получают 7,39 г (85%) соли с т. пл. 138,5-139,1°С.

C₁₀H₁₅ClN₂O₂S₂ Найдено, %: С - 27,94 Н - 6,08 S - 29,48 Cl - 16,30 N - 13,10 Вычислено, %: С - 27,71 Н - 6,05 S - 29,59 Cl - 16,36 N - 12,92

ИК-спектр, см^-1: 1047 (29), 1015 (6,0) - (v C-SO), 3500-2600 (10-30)* (*Широкая полоса большой интенсивности с расщеплениями на максимуме, здесь и в последующих примерах), 1640 (8,0), 1440 (32), 1415 (31), 775 (35) - (v_s CNH₂).

Спектр ¹Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), d₆-DMSO, δ, м.д.: 1,23 т (3Н, СН₃), 2,78 м, 2,87 м, 3,03 м, 3,18 м (4Н, OSCH ₂CH ₂S), 3,60 м (2Н, СН ₂СН₃), 9,36 с (4Н, C(NH₂)₂).

Пример 41. S-[2-(Этилсульфинил)-этил]-изотиоуронийбромид

В условиях примера 40 из 11,03 г (54,19 ммоль) этил-(2-бромэтил)сульфоксида и 3,81 г (50,05 ммоль) тиомочевины в присутствии 20 мл этанола после кипячения в течение 7,5 часов получают 11,88 г (91%) соли с т. пл. 137-139°С (из этанола).

Найдено, %: С - 22,72 Н - 5,04 S - 24,50 N - 10,65 Br - 30,63 Вычислено, %: С - 22,99 Н - 5,02 S - 24,55 N - 10,73 Br - 30,59

ИК-спектр, см^-1: 1045 (40), 1015 (15) (v_s SO), 3500-2600 (23-16), 1640 (16), 1440 (42), 1410 (38)(v CNH₂).

Спектр ¹Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), d₆-DMSO, δ, м.д.: 1,20 т (3Н, СН₃), 2,77 м, 2,87 м, 3,04 м, 3,14 м (4Н, SOCH₂CH₂S), 3,56 м (2Н, СН ₂СН₃), 9,10 с (4Н, C(NH₂)₂).

Пример 42. S-[2-(н-Бутилсульфинил)-этил]-изотиоуронийхлорид

Смесь 1,86 г (11,03 ммоль) 2-хлорэтил-н-бутилсульфоксида, 0,76 г (9,98 ммоль) тиомочевины кипятят в присутствии 5 мл бутанола в течение 6 часов, получают 2,25 г (92%) соли с т. пл. 135°С.

C₇H₁₇N₂OS₂Cl Найдено, %: С - 34,41 Н - 7,03 S - 26,25 N - 11,40 Cl - 14,45 Вычислено, %: С - 34,35 Н - 7,00 S - 26,20 N - 11,44 Cl - 14,48

ИК-спектр, см^-1: 1048 (43), 1010 (18) (v_s SO), 3500-2600 (27-19), 1670 (19), 1450 (37), 1420 (32) (v CNH₂).

Пример 43. S-[2-(Фенилсульфинил)-этил]-изотиоуронийфосфат однозамещенный

Смесь, содержащую 2,51 г (16,5 ммоль) винилфенилсульфоксида, 1,14 г (15,0 ммоль) тиомочевины, 3,40 г (30,0 ммоль) 86,66% ортофосфорной кислоты, 2 мл воды и 4 мл бутанола, кипятят при температуре 110-120°С в течение 5 часов. После обычной обработки получают 3,34 г (68%) целевого продукта с т. пл. 163-165°С (из водного ацетона).

C₉H₁₅N₂O₅S₂P Найдено, %: С - 33,18 Н - 4,58 S - 19,43 N - 8,42 P - 9,81 Вычислено, %: С - 33,13 Н - 4,63 S - 19,65 N - 8,58 P - 9,49

ИК-спектр, см^-1: 1100 (v_s SO), 1630 (v CNH₂).

Пример 44. S-[2-(п-Толилсульфинил)-этил]-изотиоуронийхлорид

Смесь 2,23 г (11,0 ммоль) 2-хлорэтил-пара-толилсульфоксида, 0,76 г тиомочевины и 5 мл бутанола нагревают при температуре 105-110°С в течение 6 часов. После обычной обработки получают 2,51 г (90%) целевого продукта с т. пл. 141°С.

C₁₀H₁₅N₂OS₂Cl Найдено, %: С - 43,26 Н - 5,37 S - 22,80 Cl - 12,98 Вычислено, %: С - 43,08 Н - 5,42 S - 23,00 Cl - 12,72

Пример 45. S-[2-(п-Толилсульфинил)-этил]-изотиоуронийбромид

В условиях примера 43 из 1,83 г (11,0 ммоль) пара-толилвинилсульфоксида, 9,76 г тиомочевины и 3,24 (16,0 ммоль) 40% водного раствора HBr после кипячения смеси при температуре 110-120°С в течение 4 часов получают 3,04 г (94%) целевого продукта с т. пл. 143°С.

C₁₀H₁₅N₂OS₂Br Найдено, %: С - 37,03 Н - 4,71 S - 19,62 Br - 24,68 N - 8,52 Вычислено, %: С - 37,15 Н - 4,68 S - 19,84 Br - 24,72 N - 8,67

ЛИТЕРАТУРА

1. Lang K. Nebenwirkungen von Antiarrhythmika. Pharmakotherapie. 1981, 4, 3, 97-103.

2. Motte G., Sebag C. Risgues et regles d'utilisation des medicaments anti-arythmiques. Arch. Mal. Coeur., 1981, 74, 4, 473-480.

3. van der Weardt Ch. M. Trombocytopenia due to quinidine or quinine. Vox Sanquinis, 1967, 12, 4, 265-272.

4. Luthell H., Weiner L, Selinus J., Vessby B. A comparision of the effects of the bisoprolol and atenolol on lipoprotein concentrations and blood pressure. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1986, 8 (Supp II), 128-130.

5. Pernot C., Marcon F., Weber J.Z., Netter P., Trechot P. Effects indesirable hepatiques de la mexiletine. Therapie, 1983, 38, 6, 695-700.

6. Periente E., Pessayre D., Bentata-Pessayre M., Capron J., Marti R., Delcenserie R. Hepatite a l'ajmaline. Description de 4 obsevations et rewue de la literature. Gastroenterol Clin. Biol., 1984, 4, 240-245.

7. Rey J.L, Lecuyer D., Bernasconi P., Quiret J.C. Intoxication volontaire par le diltiazem avec de ficience sinucale et bloc auriculo-ventriculaire. Presse Med. 1983, 12, 30, 1873-1874.

8. Han P., Boatwright C., Ardlie N.G. Inhibition of platellet function by antiarrhithmic drugs verapamil and disopyramide. Tromb. a. Haemost. 1982, 47, 2, 150-153.

9. Свиридова А.В., Лаба В.И., Прилежаева Е.Н. ЖОРХ, 1971, 7, 2480, Авторское свидетельство СССР №314752 (1970). Бюл. изобретений 1971, 28, 85.

10. Лаба В.И., Свиридова А.В., Прилежаева Е.Н. Авторское свидетельство СССР №531804 (1975). Бюл. изобретений 1976, 38.

11. Bucklley G.D., Charlish J.L., Rose J.D. J. Chem. Soc., 1947, 1514.

12. Прилежаева Е.Н., Цымбал Л.В., Доманина О.Н., Шкурина Т.Н., Шостаковский М.Ф., Известия АН СССР, ОХН 1960, 724.

13. Szekeres L., Papp G.J. Experimental cardiac arrhythmias and arrhythmic drugs. Akademiai Kiado. Budapest, 1971.

14. Litchfild J.T., Wilcoxon F.J. Pharmacol Exper. Ther. 1949, 96, 99.

Изобретение относится к классу серосодержащих соединений общей формулы R¹-S(O)_n-CH₂-CH₂-SR², где n=1 или 2, при n=1 R² =

(Х=Сl, Br, Н₂РО₄), R¹ = низший алкил, замещенный или незамещенный арил; при n=2 R²=Н, C(O)CH₃, SO₃Na,

(Х=Сl, Вr, Н₂РO₄) R¹ = нopмaльный или разветвленный алкил С₁-С₈, замещенный алкил; арил, замещенный арил, обладающих антиаритмической активностью, а также лекарственным средствам и фармацевтическим композициям на их основе. Заявляемые соединения в низких дозах обладают антиаритмической активностью, малотоксичны и могут использоваться в качестве действующих веществ в лекарственных средствах для лечения и профилактики нарушений сердечного ритма. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 11 ил., 1 табл.

1. Замещенные сульфоны и сульфоксиды общей формулы
R¹-S(O)_n-CH₂-CH₂-SR²,
где n=1 или 2, при n=1 R² =
(X=Cl, Br, H₂PO₄), R¹ = низший алкил, замещенный или незамещенный арил; при n=2 и R²=Н, C(O)CH₃, SO₃Na,
(Х=Сl, Вr, Н₂РO₄),
R¹ - нopмaльный или разветвленный алкил, замещенный алкил; арил, замещенный арил, обладающие антиаритмической активностью, за исключением 2-(этилсульфонил)-этилтиола, 2-(фенилсульфонил)-этилтиола, 2-(этилсульфонил) - этилтиосульфата натрия, S-(2-(этилсульфонил)-этил)-изотиоуронийбромида.

2. Замещенные сульфоны и сульфоксиды по п.1:
2-(этилсульфонил)этилтиолацетат,
2-(изопропилсульфонил)этилтиосульфат натрия,
2-(изобутилсульфонил)этилтиосульфат натрия,
2-(амилсульфонил)этилтиосульфат натрия.

3. Лекарственные средства для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма, содержащие в качестве действующих веществ соединения по пп.1 и 2.

4. Фармацевтические композиции для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма, содержащие в качестве действующего вещества эффективное количество соединения по пп.1 и 2 и вспомогательные вещества остальное.