ПРОИЗВОДНЫЕ СУЛЬТАМА Российский патент 2015 года по МПК C07D275/06 C07D417/12 A61K31/425 A61P35/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1:

и их фармацевтически приемлемым солям, где R₂, R₃, R₄; R₅ и R₆ являются такими, как здесь определено.

Эти соединения проявляют цитотоксическую активность. Как таковые они полезны для лечения или контроля пролиферативных нарушений, таких как рак, в частности солидные опухоли.

Настоящее изобретение также относится к композициям и единичному дозированному составу, содержащему соединение настоящего изобретения, к способам получения таких соединений и к способам применения таких соединений для лечения пролиферативных нарушений, таких как рак, в частности солидные опухоли, и наиболее предпочтительно опухоль молочной железы, опухоль легких, опухоль толстой кишки и опухоль простаты.

Уровень техники, к которой относится изобретение

Многие заболевания характеризуются неконтролируемой пролиферацией и дифференциацией клеток. Эти заболевания включают различные типы клеток и болезней, такие как рак, атеросклероз и рестеноз.

Термин рак используется для описания класса заболеваний, характеризующихся в основном неконтролируемым ростом клеток. Рак в настоящее время является одной из ведущих причин смертей в мире, и согласно прогнозам станет ведущей причиной смертей в ближайшие несколько лет. К 2030 году ожидается, что будет возникать более 20 млн новых случаев рака в год, и по крайней мере 13 миллионов смертельных исходов.

Существует множество различных форм рака, и многие из этих видов требуют разные виды лечения. В настоящее время основные формы лечения рака включают хирургию, лучевую терапию, трансплантацию костного мозга, иммунотерапию, антиангиогенную терапию и лечение цитотоксическими средствами (обычно известное как химиотерапия). Большое количество цитотоксических агентов использовались для лечения рака в последние 70 лет, включая соединения горчичного азота, такие как хлорметин и эстрамустин, антрациклины, такие как доксорубицин, даунорубицин и идарубицин, платиносодержащие соединения, такие как цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин; антиметаболиты, такие как дакарбазин, капецитабин, флударабин, 5-фторурацил, гемцитабин, метотрексат и пеметрексед, ингибиторы топоизомеразы, такие как топотекан и иринотекан; ингибиторы полимеризации тубулина, такие как винбластин и винкристин, и ингибиторы деполимеризации тубулина, такие как паклитаксель и доцетаксель.

Хотя многие цитотоксические средства известны и имеют значительный успех в качестве терапевтических агентов для лечения различных форм рака, по-прежнему существует значительная неудовлетворенная потребность в новых методах лечения и потребность в новых цитотоксических агентах.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1:

и их фармацевтически приемлемым солям, где R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ являются такими, как здесь определено.

Эти соединения обладают цитотоксической активностью. Как таковые они полезны для лечения или контроля пролиферативных нарушений, таких как рак, в частности солидные опухоли.

Подробное описание изобретения

Используемый здесь термин "алкенил" обозначает линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую по крайней мере одну двойную связь и от 2 до 6, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода. Примерами "алкенильных групп" являются винил (этенил), аллил, изопропенил, 1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил и 5-гексенил.

Используемые здесь термины "алкоксигруппа" и "алкоксил" каждый обозначает группу, в которой алкил (как определено ниже) присоединен к атому кислорода. Термин "низшая алкоксигруппа" обозначает группу, в которой низший алкил (как определено ниже) присоединен к атому кислорода. Обычные низшие алкоксигруппы включают метоксигруппу, этоксигруппу, изопропоксигруппу или пропоксигруппу, бутилоксигруппу и им подобные.

Используемый здесь термин "алкил" обозначает линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу, содержащую от 1 до около 20 атомов углерода, ив некоторых вариантах осуществления от 1 до около 7 атомов углерода. Термин "низший алкил" обозначает алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и в некоторых вариантах осуществления от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2,2-диметилпентил и втор-пентил.

Используемый здесь термин "алкинил" обозначает линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую по крайней мере одну тройную связь и от 2 до 6, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода. Примерами "алкинильных групп" являются этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил и 5-гексинил.

Используемый здесь термин "арил" обозначает моноциклическую или бициклическую ароматическую углеводородную группу, предпочтительно содержащую от 6 до 10 атомов углерода в кольце. Предпочтительные арильные группы включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил, толил и ксилил.

Используемый, здесь термин "азол" обозначает 5-членный гетероарил (определенный ниже), в котором по крайней мере один гетероатом (определенный ниже) представляет собой азот."Оксадиазол" представляет собой азол, содержащий три гетероатома с двумя атомами азота и одним атомом кислорода. "Триазол" представляет собой азол, содержащий три гетероатома, где все три атома являются атомами азота. "Тетразол" представляет собой азол, содержащий четыре гетероатома, где все четыре атома являются атомами азота.

Используемый здесь термин "носитель" обозначает фармацевтически инертный носитель (например, растворитель, суспендирующий агент), полезный для доставки активного соединения, например, соединения настоящего изобретения, пациенту.

Используемый здесь термин "циклоалкенил" обозначает стабильную моноциклическую или полициклическую неароматическую углеводородную группу, которая является ненасыщенной и которая содержит от 5 до 10 атомов в кольце. Примеры циклоалкенилов включают, но не ограничиваются ими, циклопентенил или циклогексенил.

Используемый здесь термин "циклоалкил" обозначает стабильную моноциклическую или полициклическую неароматическую насыщенную углеводородную группу, содержащую от 3 до 10 атомов в кольце. Примеры циклоалкилов включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, бициклоалкилы, включая бициклогептилы, такие как бицикло[3.1.1]гептил и бицикло[2.2.1]гептил.

Используемый здесь термин "эксципиент" обозначает фармацевтически инертное вещество.

Используемый здесь термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор и хлор.

Используемый здесь термин "гетероарил" обозначает ароматическую моно- или бициклическую группу, которая содержит по крайней мере один гетероатом. Используемый здесь термин "гетероатом" обозначает атом в кольце, который является атомом азота, кислорода или серы. Предпочтительные гетероарильные группы включают, но не ограничиваются ими, тиенил, фурил, индолил, пирролил, пиридинил, пиразинил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, хинолинил, пиримидинил, имидазоил, триазолил и тетразолил. Для бициклической гетероарильной группы следует понимать, что атомы в кольце одного кольца все могут быть атомами углерода, тогда как другое кольцо может содержать гетероатом.

Используемый здесь термин "гетероцикл" обозначает 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную или частично ненасыщенную неароматическую группу, которая содержит от 1 до 3 гетероатомов. Примеры гетероциклов включают пирролидин-2-ил; пирролидин-3-ил; пиперидинил; морфолин-4-ил и им подобные. Для бициклического гетероцикла следует понимать, что атомы в кольце одного кольца все могут быть атомами углерода, тогда как другое кольцо может содержать гетероатом.

Используемый здесь термин "IC₅₀" обозначает концентрацию конкретного соединения, необходимую для ингибирования 50% специфически измеренной активности. Значение IC₅₀ может измеряться, среди прочего, как описано далее.

Используемый здесь термин "IC₉₀" обозначает концентрацию конкретного соединения, необходимую для ингибирования 90% специфически измеренной активности. Значение IC₉₀ может измеряться, среди прочего, как описано далее.

Как здесь используется, соединение проявляет "цитотоксическую активность", если процентное отношение ингибирования, измеренное с помощью анализа примера 36, составляет по крайней мере 50%. В предпочтительном варианте осуществления процентное отношение ингибирования, измеренное с помощью такого анализа, составляет по крайней мере около 75%, и еще более предпочтительно по крайней мере около 95%.

Используемый здесь термин "фармацевтически приемлемый" в отношении соединения (например, носитель, соль, сложный эфир и т.д.), обозначает, что соединение является фармакологически приемлемым и по существу нетоксичным для пациента, которому вводят конкретное соединение.

В отношении указанного выше определения "фармацевтически приемлемый", "фармацевтически приемлемая соль" соединения является обычной кислотной аддитивной солью или основной аддитивной солью, которая сохраняет биологическую эффективность и свойства соединения, и которая образуется из подходящей нетоксичной органической или неорганической кислоты или основания. Примеры кислотных аддитивных солей включают соли, полученные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, и соли, полученные с органическими кислотами, такими как п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, трифторуксусная кислота и им подобные. Примеры основных аддитивных солей включают соли, полученные с аммонием, литием, калием, натрием и гидроксидами четвертичного аммония, такими как, например, гидроксид тетраметиламмония. Химическое превращение фармацевтического соединения (то есть лекарственного препарата) в соль является методикой, хорошо известной химикам-фармацевтам для обеспечения улучшенной физической и химической стабильности, гигроскопичности, текучести и растворимости соединений. См., например, книгу Ansel и др., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 1995, cc.456-457.

В отношении вышеупомянутого определения "фармацевтически приемлемый", "фармацевтически приемлемый сложный эфир" соединения представляет собой обычное сложноэфирное соединение, которое содержит гидроксильную или карбоксильную группу; причем сложный эфир сохраняет биологическую эффективность и свойства соединения и способен расщепляться in vivo (в организме) в соответствующий активный спирт или карбоновую кислоту, соответственно.

Используемый здесь термин "замещенный" для любой из описанных выше химических групп (например, замещенный алкил, замещенный арил, замещенный гетероарил) обозначает химическую группу, в которой 1-5 атомов водорода, предпочтительно 1-3, независимо замещены заместителем.

Используемый здесь термин "единый дозированный лекарственный состав" относится к фармацевтическому препарату (например, таблетка, капсула), включающему активный агент, например соединение настоящего изобретения, в стабильной форме, и способному вводиться пациенту в виде разовой дозы.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы 1:

и фармацевтически приемлемым солям такого соединения, где соединение проявляет цитотоксическую активность, и:

R₂ представляет собой водород или диметиламиногруппу;

R₃ представляет собой водород;

R₄ представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный алкилом, или

бензил, необязательно замещенный галогеном;

или R₃ и R₄ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила и фенила, необязательно замещенного галогеном;

R₅ представляет собой 2,2-диметилпропил или бензил, необязательно замещенный галогеном; и

R₆ представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, алкоксигруппы, необязательно замещенной галогеном, алкила, феноксигруппы, необязательно замещенной галогеном, цианогруппой или алкилом, и фенила, необязательно замещенного алкилом или галогеном.

В варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где R₂ представляет собой водород.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где R₂ представляет собой диметиламиногруппу.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где R₄ представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный алкилом.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где R₄ представляет собой бензил, необязательно замещенный галогеном.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где R₃ и R₄ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила и фенила, необязательно замещенного галогеном.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где R₅ представляет собой 2,2-диметилпропил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где R₅ представляет собой бензил, необязательно замещенный галогеном.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где R₆, представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, алкоксигруппы, необязательно замещенной галогеном, алкила, феноксигруппы, необязательно замещенной галогеном, цианогруппой или алкилом, и фенила, необязательно замещенного алкилом или галогеном.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где R₄ представляет собой бициклогептил, замещенный три раза метилом.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где R₄ представляет собой адамантанил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где R₄ представляет собой бицикло[3.1.1]гепт-3-ил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где:

R₂ представляет собой водород;

R₃ представляет собой водород;

R₄ представляет собой 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил;

R₅ представляет собой 2,2-диметилпропил; и

R₆ представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, алкоксигруппы, необязательно замещенной галогеном, алкила, феноксигруппы, необязательно замещенной галогеном, цианогруппой или алкилом, и фенила, необязательно замещенного алкилом или галогеном.

Примеры таких соединений включают:

((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-(3-{[(5-хлор-2-гидроксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;

трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-йодбензил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;

трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-этоксибензил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;

трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(5-изопропил-2-метоксибензил)амино]метил}бензил)-1,1-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;

трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[(2-дифторметоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил) амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;

трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-[3-({((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-[2-(4-фторфенокси)бензил]амино}метил)бензил]-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;

трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-п-толилоксибензил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3 -карбоновой кислоты;

трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(4'-фторбифенил-2-илметил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;

трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-гидрокси-4-метилбензил)амино]метил} бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;

трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-гидрокси-5-метилбензил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;

трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2'-метилбифенил-2-илметил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;

трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((8)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-фтор-6-феноксибензил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;

трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((8)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2,3,6-трифторбензил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;

трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[(6-бром-2-гидрокси-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;

трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метилбензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;

трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[[2-(4-цианофенокси)бензил]-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;

трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[(3-бром-2,6-дифторбензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;

((1R,2R,3R,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты и

((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где

R₂ представляет собой водород;

R₃ представляет собой водород;

R₄ представляет собой адамантанил;

R₅ представляет собой 2,2-диметилпропил и

R₆ представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, гидроксила, алкоксигруппы, необязательно замещенной галогеном, алкила, феноксигруппы, необязательно замещенной галогеном, цианогруппой или алкилом, и фенила, необязательно замещенного алкилом или галогеном.

Примеры таких соединений включают следующие соединения:

адамантан-1-иламид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;

адамантан-2-иламид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты и

адамантан-1-иламид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где:

R₂ представляет собой водород;

R₃ представляет собой водород;

R₄ представляет собой 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил;

R₅ представляет собой 2,2-диметилпропил и

R₆ представляет собой бензодиоксолил.

Примером такого соединения является трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[бензо[1,3]диоксол-4-илметил-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где:

R₂ представляет собой водород;

R₃ представляет собой водород;

R₄ представляет собой 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил;

R₅ представляет собой бензил, необязательно замещенный галогеном; и

R₆ представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, гидроксила, алкоксигруппы, необязательно замещенной галогеном, алкила, феноксигруппы, необязательно замещенной галогеном, цианогруппой или алкилом, и фенила, необязательно замещенного алкилом или галогеном.

Примеры таких соединений включают:

((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-2-фенилэтил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;

((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-[3-({(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-[(S)-2-(3-хлорфенил)-1-диметиламинометилэтил]амино}метил)бензил]-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;

((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-[3-({(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-[(S)-2-(4-хлорфенил)-1-диметиламинометилэтил]амино}метил)бензил]-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты и

((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-(3-{[(2,3-дифтор-6-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-2-фенилэтил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где

R₂ представляет собой водород;

R₃ и R₄ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила и фенила, необязательно замещенного галогеном;

R₅ представляет собой 2,2-диметилпропил и

R₆ представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, гидроксила, алкоксигруппы, необязательно замещенной галогеном, алкила, феноксигруппы, необязательно замещенной галогеном, цианогруппой или алкилом, и фенила, необязательно замещенного алкилом или галогеном. Примеры таких соединений включают:

[2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-ил]-(4-фенилпиперидин-1-ил)метанон и

[2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-ил]-[4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]метанон.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где

R₂ представляет собой водород;

R₃ представляет собой водород;

R₄ представляет собой бензил, необязательно замещенный галогеном;

R₅ представляет собой 2,2-диметилпропил и R₆ представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, гидроксила, алкоксигруппы, необязательно замещенной галогеном, алкила, феноксигруппы, необязательно замещенной галогеном, цианогруппой или алкилом, и фенила, необязательно замещенного алкилом или галогеном.

Примером такого соединения является 4-хлорбензиламид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил} бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где

R₂ представляет собой водород;

R₃ представляет собой водород;

R₄ представляет собой бицикло[2.2.1]гепт-3-ил, необязательно замещенный низшим алкилом;

R₅ представляет собой 2,2-диметилпропил; и

R₆ представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, гидроксила, алкоксигруппы, необязательно замещенной галогеном, алкила, феноксигруппы, необязательно замещенной галогеном, цианогруппой или алкилом, и фенила, необязательно замещенного алкилом или галогеном.

Примеры таких соединений включают:

((S)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;

((1R,2R,3R,4S)-3-изопропилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты и

((1S,2S,3S,4R)-3-изопропилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где:

R₂ представляет собой диметиламиногруппу;

R₃ представляет собой водород;

R₄ представляет собой 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил;

R₅ представляет собой 2,2-диметилпропил и

R₆ представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, гидроксила, алкоксигруппы, необязательно замещенной галогеном, алкила, феноксигруппы, необязательно замещенной галогеном, цианогруппой или алкилом, и фенила, необязательно замещенного алкилом или галогеном.

Примером такого соединения является гидрохлорид ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}-5-диметиламинобензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где:

R₂ представляет собой водород или диметиламиногруппу;

R₃ представляет собой водород;

R₄ представляет собой бициклический или трициклический циклоалкил с 7-10 атомами в кольце, которые необязательно замещены низшим алкилом или 4-хлорбензилом;

или R₁ и R₄ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-фенилпиперидин или 4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин;

R₅ выбран из группы, состоящей из: 2,2-диметилпропила; бензила; 3-хлорбензила и 4-хлорбензила;

R₆ представляет собой

;

R₈ выбран из группы, состоящей из: брома; цианофеноксигруппы; дифторметоксигруппы; этоксигруппы; фтора; гидроксила; йода; метоксигруппы; фенила, необязательно замещенного одним заместителем, который представляет собой галоген или низший алкил; и феноксигруппы, необязательно замещенной одним заместителем, который выбран из группы, состоящей из галогена, цианогруппы и низшего алкила;

R₉ выбран из группы, состоящей из водорода; метоксигруппы; метила; фтора и брома;

или R₈ и R₉ вместе представляют собой -O-CH₂-O-;

R₁₀ представляет собой водород или метил;

R₁₁ выбран из группы, состоящей из: хлора; фтора; водорода; изопропила и метила; и

R₁₂ выбран из группы, состоящей из: хлора; фтора; водорода; гидроксила; метоксигруппы и феноксигруппы.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где:

R₂ представляет собой водород;

R₃ представляет собой водород;

R₄ представляет собой бициклический или трициклический циклоалкил с 7-10 атомами в кольце, которые необязательно замещены низшим алкилом или 4-хлорбензилом;

или R₃ и R₄ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-фенилпиперидин или 4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин;

R₅ выбран из группы, состоящей из: 2,2-диметилпропила; бензила; 3-хлорбензила и 4-хлорбензила;

R₆ представляет собой

;

R₈ выбран из группы, состоящей из: брома; цианофеноксигруппы; дифторметоксигруппы; этоксигруппы; фтора; гидроксила; йода; метоксигруппы; фенила, необязательно замещенного одним заместителем, который представляет собой галоген или низший алкил; и феноксигруппы, необязательно замещенной одним заместителем, который выбран из группы, состоящей из галогена, цианогруппы и низшего алкила;

R₉ выбран из группы, состоящей из водорода; метоксигруппы и брома;

или R₈ и R₉ вместе представляют собой -O-CH₂-O-;

R₁₀ представляет собой водород или метил;

R₁₁ выбран из группы, состоящей из: хлора; фтора; водорода; изопропила и метила; и

R₁₂ выбран из группы, состоящей из: хлора; фтора; водорода и гидроксила.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где:

R₂ представляет собой водород или диметиламиногруппу;

R₃ представляет собой водород;

R₄ представляет собой бициклический или трициклический циклоалкил с 7-10 атомами в кольце, которые необязательно замещены низшим алкилом или 4-хлорбензилом;

или R₃ и R₄ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-фенилпиперидин или 4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин;

R₅ выбран из группы, состоящей из: 2,2-диметилпропила; бензила; 3-хлорбензила и 4-хлорбензила;

R₆ представляет собой

;

R₈ выбран из группы, состоящей из: брома; дифторметоксигруппы; этоксигруппы; фтора; йода; фенила, замещенного одним заместителем, который представляет собой галоген или низший алкил; и феноксигруппы, необязательно замещенной одним заместителем, который выбран из группы, состоящей из галогена, цианогруппы и низшего алкила;

R₉ выбран из группы, состоящей из водорода; метоксигруппы; метила; метилендиоксигруппы; фтора и брома;

или R₈ и R₉ вместе представляют собой -O-CH₂-O-;

R₁₀ представляет собой водород;

R₁₁ представляет собой водород и

R₁₂ выбран из группы, состоящей из хлора; фтора; водорода; гидроксила; метоксигруппы и феноксигруппы.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, где

R₂ представляет собой водород или диметиламиногруппу;

R₃ представляет собой водород;

R₄ представляет собой бициклический или трициклический циклоалкил с 7-10 атомами в кольце, которые необязательно замещены низшим алкилом или 4-хлорбензилом;

или R₃ и R₄ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-фенилпиперидин или 4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин;

R₅ выбран из группы, состоящей из: 2,2-диметилпропила; бензила; 3-хлорбензила и 4-хлорбензила;и

R₆ выбран из группы, состоящей из:

2-бром-6-гидрокси-3-метоксифенила;

6-хлор-2-фтор-3-метоксифенила;

6-хлор-2-фтор-3-метилфенила;

5-хлор-2-гидроксифенила;

2-(4-цианофенокси)фенила;

2,6-дифтор-3-бромфенила;

2,3-дифтор-6-метоксифенила;

2-дифторметоксифенила;

2-этоксифенила;

4'-фторбифенил-2-ила;

2-фтор-6-феноксифенила;

2-(4-фторфенокси)фенила;

2-гидрокси-4-метилфенила;

2-гидрокси-5-метилфенила;

2-йодфенила;

5-изопропил-2-метоксифенила;

2'-метилбифенил-2-ила;

2,3-метилендиоксифенила;

2-(4-метилфенокси)фенила и

2,3,6-трифторфенила.

Соединения настоящего изобретения обладают цитотоксической активностью. Как таковые, они могут быть полезны для лечения или контроля нарушения клеточной пролиферации, такого как рак, в частности солидные опухоли, и в особенности опухоль молочной железы, опухоль легких, опухоль толстой кишки и опухоль простаты.

Соединение настоящего изобретения может существовать в виде рацемической смеси, смеси диастереоизомеров, скалемической смеси или в виде отдельного стереоизомера. Стереоизомер может быть выделен с помощью известных методов разделения, например, хроматографией.

Соединение настоящего изобретения может проявлять таутомеризм или структурную изомерию. Предполагается, что изобретение включает любые таутомерные или структурные изомерные формы соединения настоящего изобретения, или смеси таких форм, и, не ограничиваясь ими, любые таутомерные или структурные изомерные формы, приведенные выше в виде формул.

Настоящее изобретение также относится к композиции, включающей соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль в терапевтически эффективном количестве, и носитель.

Настоящее изобретение также относится к единому дозированному лекарственному составу, содержащему соединение формулы 1, которое проявляет цитотоксическую активность, или его фармацевтически приемлемую соль в терапевтически эффективном количестве, и носитель.

Терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения представляет собой количество соединения, которое является эффективным для предотвращения, облегчения или улучшения симптомов заболевания или продления жизни пациента. Терапевтически эффективное количество или дозировка может варьироваться в широких пределах и может быть определено способом, известным в данной области. Такая дозировка будет корректироваться с учетом индивидуальных требований в каждом конкретном случае, включая конкретное вводимое соединение (соединения), путь введения, излечиваемое состояние, а также состояние пациента. Обычно, для перорального или парентерального введения соединения настоящего изобретения взрослому человеку весом около 70 кг должна подходить суточная доза от около 10 мг до 10000 мг, предпочтительно от 200 мг до 1000 мг, хотя верхний предел может быть превышен при наличии показаний. Суточная доза может быть введена в виде разовой дозы или в нескольких дозах, или, для парентерального введения, она может вводиться в виде непрерывной инфузии.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения настоящего изобретения. Соединения настоящего изобретения могут быть получены любыми обычными способами. Подходящие способы получения этих соединений описаны в примерах.

Следовательно, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения как описано выше, который включает стадии:

(i) превращение соединения формулы 2:

в соединение формулы 3:

,

(ii) реакция соединения формулы 3 с получением соединения формулы 4:

,

(iii) конденсация соединения формулы 4 с соединением формулы 5:

с получением соединения формулы 6:

,

(iv) отщепление сложноэфирной группы соединения формулы 6 и конденсация полученной карбоновой кислоты с амином формулы HNR₃R₄ с получением соединения формулы 7:

,

(v) превращение соединения формулы 7 в соединение формулы 8:

,

(vi) конденсация соединения формулы 8 с соединением формулы 9:

с получением соединения формулы 10:

(vii) превращение соединения формулы 10 в соединение формулы 1;

где R₁ представляет собой низший алкил и

R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ являются такими, как определено выше.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению как описано выше, полученному указанным способом.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединению как описано выше для применения в качестве терапевтически активного вещества.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения как описано выше для лечения или контроля клеточных пролиферативных нарушений, в частности, опухолей молочной железы, толстой кишки, легких и предстательной железы.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения как описано выше для изготовления лекарственного средства для лечения или контроля клеточных пролиферативных нарушений, в частности, опухолей молочной железы, толстой кишки, легких и предстательной железы.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению как описано выше для лечения или контроля клеточных пролиферативных нарушений, в частности, опухолей молочной железы, толстой кишки, легких и предстательной железы.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения или контроля клеточных пролиферативных нарушений, в частности, опухолей молочной железы, толстой кишки, легких и предстательной железы, который включает введение соединения как описано выше в эффективном количестве.

Предпочтительно, соединения формулы 1 могут быть получены из соединений формулы 2, формулы 5 и формулы 9 в соответствии со схемой 1, где R₂, R₃, R₄ и R₅, R₆ являются такими, как определено выше, и R₁ представляет собой алкил.

Схема 1

Один общий подходя для синтеза соединений по изобретению показан на схеме 1. В соответствии с этим способом соединение формулы 2 превращают в соединение формулы 3, и затем соединение формулы 3 подвергают реакции с получением соединения формулы 4. Соединение формулы 4 затем конденсируют с соединением формулы 5 с получением целевого соединения формулы 6. Сложноэфирную группу соединения формулы 6 затем отщепляют, и полученную карбоновую кислоту конденсируют с амином формулы HNR₃R₄ с получением целевого соединения формулы 7. Соединение формулы 7 затем превращают в соединение формулы 8, которое конденсируют с соединением формулы 9 с получением соединения формулы 10. Соединение формулы 10 превращают в целевое соединение формулы 1.

Соединения формулы 2 являются коммерчески доступными. Рацемическая кислота, DL-гомоцистин, доступна, например, от Sigma-Aldrich, St. Louis, МО, USA. Гомохиральные материалы L-гомоцистина и D-гомоцистина также доступны от Sigma.

Реакция соединения формулы 2 с получением соединения формулы 3 может осуществляться с помощью различных условий, которые хорошо известны специалисту в данной области техники, например, обработкой соединения формулы 2 тионилхлоридом в спиртовом растворителе, таком как, например, метиловый спирт или этиловый спирт, при температуре от 0°С до 25°C с получением соответствующего сложного эфира, где группа R₁ зависит от спирта, используемого для осуществления реакции. Например, когда реакцию осуществляют в этиловом спирте, полученное соединение представляет собой соединение формулы 3, где R₁ представляет собой этил. Примеры условий для этой реакции могут быть взяты из литературы, например, из статей A.Kelleman и др., Biopolymers, 2003, 71, сс.686-695, О.Busnel и др., Bioorg, Med. Chem., 2005.13, сс.2373-2379.

Реакция соединения формулы 3 с получением соединения формулы 4 может осуществляться с помощью различных условий, которые являются известными из предшествующего уровня техники, например, обработкой соединения формулы 3 окислителем (например, хлором) в вода или спиртовом растворителе (например, метаноле) с последующей обработкой третичным алкиламином (например, триэтиламином) при температуре от -5°C до 25°C. Примеры условий для этой реакции могут быть взяты из литературы, например, из статей G.Luisi и др., Archiv der Pharmazie, 1993, 326, cc.139-141; R.J.Cherney и др., J.Med. Chem., 2004, 47, сс.2981-2983; и Z.Chen и др., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, сс.2111-2115.

Реакция соединения формулы 4 с соединением формулы 5 (его доступность и получение описано далее), где X представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галогенид (например, бром, хлор, йод), алкиловый или арильный сульфонатный эфир (например, метансульфонат или толуолсульфонат), с получением соединения формулы 6 может осуществляться с помощью различных условий, которые являются известными специалисту в данной области техники. Например, соединение формулы 4 может подвергаться реакции с соединением формулы 5 в присутствии подходящего основания, такого как карбонат металла (например, карбонат калия, карбонат цезия, карбонат натрия или карбонат лития, предпочтительно карбонат калия) или гидрид металла (например, гидрид натрия или гидрид калия) в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид и/или тетрагидрофуран. Реакция может осуществляться от около 0°C до комнатной температуры, предпочтительно при комнатной температуре. В другом примере соединение формулы 4 может подвергаться реакции с соединением формулы 5, где X представляет собой гидроксильную группу, в присутствии тризамещенного фосфина, такого как трифенилфосфин или полимер-связанный трифенилфосфин, конденсирующего агента, такого как 1,2-диазендикарбоновая кислота, 1,2-диэтиловый эфир, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от 0°C до около комнатной температуры, предпочтительно при комнатной температуре. Примеры условий для этой реакции могут быть взяты из литературы, например, из статей R.J.Cherney и др., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16, сс.1028-1031; и R.J.Cherney и др., J.Med. Chem., 2004, 47, сс.2981-2983.

Гидролиз соединения формулы 6, где R₁ представляет собой низший алкил, в соответствующую карбоновую кислоту формулы 6, где R₁ представляет собой водород, может осуществляться с помощью условий, которые являются известными в области органического синтеза, многие из которых приведены в книге "Protective Groups in Organic Synthesis" [Т.W.Greene и P.G.M. Wuts, 2-е издание, John Wiley & Sons, N.Y. 1991]. Например, когда r] представляет собой метил или этил, реакция обычно может осуществляться обработкой соединения одним эквивалентом гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид калия, гидроксид натрия или гидроксид лития, предпочтительно гидроксид лития, в подходящем растворителе, таком как смесь тетрагидрофурана, метанола и воды. Реакция может осуществляться при температуре от около 0°C до около комнатной температуры, предпочтительно при температуре около комнатной температуры. В качестве другого примера, когда R₁ представляет собой группу, которая может отщепляться в кислотных условиях, такую как трет-бутильная группа, сложный эфир может обрабатываться сильной неорганической кислотой, например галогенводородной кислотой, такой как хлорид водорода или бромид водорода, или сильной органической кислотой, например галогенированной алканкарбоновой кислотой, такой как трифторуксусная кислота и им подобные. Реакцию обычно осуществляют в присутствии инертного органического растворителя (такого как дихлорметан) и при температуре от около 0°C до около комнатной температуры, предпочтительно при комнатной температуре. В качестве последнего (но не ограничивающего) примера, когда R₁ представляет собой группу, которая может отщепляться каталитическим гидрированием, и другими условиями, при которых остаток молекулы является стабильным, реакция может осуществляться гидрированием в присутствии катализатора благородного металла, такого как палладий на угле, в присутствии инертного растворителя (например, спирта, такого как этанол), при температуре около комнатной и при атмосферном давлении.

Конденсация карбоновой кислоты, полученной из соединения формулы 6, где R₁ представляет собой водород, с амином структуры HNR₃R₄ (его доступность и получение описаны далее), в соответствии со схемой 1, может осуществляться способами, хорошо известными специалисту в данной области техники. Например, превращение может осуществляться реакцией карбоновой кислоты формулы 6, где R₁ представляет собой водород, или его подходящего производного, такого как активированный эфир, с амином структуры HNR₃R₄ или его соответствующей кислотной аддитивной солью (например, гидрохлоридом) в присутствии, при необходимости, конденсирующего агента (многочисленные примеры хорошо известны в пептидной химии). Реакцию обычно осуществляют обработкой карбоновой кислоты структуры 6, где R₁ представляет собой водород, с гидрохлоридом амина структуры HNR₃R₄ в присутствии подходящего основания, такого как диизопропилэтиламин, конденсирующего агента, такого как O-(бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат или TSTU, и с необязательным дополнительным присутствием вещества, которое повышает скорость реакции, такого как 1-гидроксибензотриазол или 1-гидрокси-7-азабензотриазол, в инертном растворителе, таком как хлорированный углеводород (например, дихлорметан) или N,N-диметилформамид или N-метилпирролидинон, при температуре от около 0°C до около комнатной температуры, предпочтительно при комнатной температуре. Альтернативно, реакция может осуществляться превращением карбоновой кислоты формулы 6, где R₁ представляет собой водород, в активированное сложноэфирное производное, такое как N-гидроксисукцинимидный эфир, и последующей реакцией его с амином структуры HNR₃R₄ или соответствующей кислотной аддитивной солью. Эта реакционная последовательность может осуществляться реакцией карбоновой кислоты формулы 6, где R₁ представляет собой водород, с N-гидроксисукцинимидом или 1-гидроксибензотриазолом в присутствии конденсирующего агента, такого как N,N-дициклогексилкарбодиимид или 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан, при температуре от около 0°C до комнатной температуры. Полученный N-гидроксисукцинимидный эфир или 1-гидроксибензотриазольный эфир затем обрабатывают амином структуры HNR₃R₄ или соответствующей кислотной аддитивной солью, в присутствии основания, такого как органическое основание (например, триэтиламин или диизопропилэтиламин или им подобные) в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид, при температуре около комнатной.

Превращение нитрила формулы 7 в альдегид формулы 8 может осуществляться обычными способами. Например, нитрил может подвергаться гидрированию в присутствии никеля Ренея в инертном растворителе, таком как водный раствор муравьиной кислоты, при температуре около 100°C. Примеры точных условий, подходящие для осуществления такой реакции, могут быть взяты из литературы, например из статей A.Tanaka и др., J.Med. Chem., 1998, 41, сс.2390-2410; или R.J.Sundberg и др., J.Heterocyclic Chem., 1988, 25, сс.129-137. Альтернативно, нитрил может быть обработан диизобутилалюмогидридом в инертном растворителе, таком как толуол или смесь дихлорметана и гексана, при температуре от около -5°C до около 0°C. Примеры точных условий, подходящие для осуществления такой реакции, могут быть обнаружены в литературе, например в источниках Е.Fischer, WO 2007147547; Т.Komatsu и др., Bioorg. Med. Chem., 2007, 75, сс.3115-3126; R.Е.Gawley и др., J.Org. Chem., 2007, 72, сс.2187-2191; или С.Hardouin и др., J.Med. Chem., 2007, 50, сс.3359-3368.

Реакция альдегида формулы 8 с амином формулы 9 (его получение описано далее) может осуществляться одной из многочисленных хорошо известных реакций, способом, известным как восстановительное аминирование. Например, альдегид формулы 8 может быть обработан амином формулы 9 с получением промежуточного соединения имина, который может быть восстановлен с получением соединения формулы 10. Восстановление может осуществляться с помощью гидрирования с катализатором благородного металла, или оно может осуществляться обработкой имина восстанавливающим агентом, таким как боргидрид натрия или цианоборгидрид натрия, или предпочтительно триацетоксиборгидрид натрия. Образование имина и восстановление могут осуществляться двумя отдельными стадиями, или они могут быть объединены в одну стадию. Одностадийный подход является стандартным и хорошо известным специалисту в области органического синтеза. Описание этой реакции с конкретным использованием триацетоксиборгидрида натрия в качестве восстанавливающего агента было недавно опубликовано (статья A.F.Abdel-Magid и S.J.Mehrman, Org. Process Res. Dev., 2006, 10, сс.971-1031). Реакцию обычно осуществляют обработкой альдегида формулы 8 амином формулы 9 в инертном растворителе, таком как галогенированный углеводород (например, дихлорметан или 1,2-дихлорэтан), с необязательным дополнительным присутствием агента, который абсорбирует воду, такого как молекулярные сита, при температуре около комнатной. Восстанавливающий агент, такой как цианоборгидрид натрия или, предпочтительно, триацетоксиборгидрид натрия добавляли в то же время, когда объединяли альдегид формулы 8 и амин формулы 9, или через промежуток времени, такой как около одного часа. Примеры условий, которые могут использоваться в этой реакции, могут быть взяты из литературы, например из источников W.Sallem и др., Bioorg. Med. Chem., 2006, 14, сс.7999-8013; WO 2006014133; Е.Bogatcheva и др., J. Med. Chem., 2006, 49, cc.3045-3048; и D.H.Boschelli и др., J. Med. Chem., 2004, 47, сс.6666-6668.

Реакция вторичного амина формулы 10 с альдегидом формулы 13 (его доступность и получение описаны далее) является другим примером восстановительного аминирования (альдегида формулы 13). Эта реакция может осуществляться в реакционных условиях, аналогичных условиям, описанным выше для превращения альдегида формулы 8 во вторичный амин формулы 10.

В дополнение к способу, приведенному на схеме 1, соединения формулы 1 могут быть получены способом, описанным на схеме 2,

Схема 2

В соответствии с этим способом, промежуточное соединение формулы 6 (как описано на схеме 1) может быть превращено в альдегид формулы 11. Восстановительное аминирование альдегида приводит к получению вторичного амина формулы 12. Восстановительное алкилирование амина с альдегидом формулы 13 приводит к получению третичного амина формулы 14. Гидролиз сложного эфира с последующей конденсацией с амином формулы HNR₃R₄ затем приводит к получению соединения формулы 1.

Превращение нитрила формулы 6 в альдегид формулы 11 может осуществляться любыми обычными способами. Например, нитрил может подвергаться гидрированию в присутствии никеля Ренея в инертном растворителе, таком как водный раствор муравьиной кислоты, при температуре около 100°C. Примеры точных условий, подходящих для проведения такой реакции, могут быть обнаружены в литературе, например в статьях A.Tanaka и др., J.Med. Chem., 1998, 41, сс.2390-2410; или R.J.Sundberg и др., J.Heterocyclic Chem., 1988, 25, сс.129-137. Альтернативно, нитрил может быть обработан диизобутилалюмогидридом в инертном растворителе, таком как толуол или смесь дихлорметана и гексана, при температуре от около -5°С до около 0°С. Примеры точных условий, подходящих для осуществления такой реакции, могут быть обнаружены в литературе, например в источниках Е.Fischer WO 2007147547; Т.Komatsu и др., Bioorg. Med. Chem., 2007, 75, сс.3115-3126; R.Е.Gawley и др., J.Org. Chem., 2007, 72, сс.2187-2191; или С.Hardouin и др., J.Med. Chem., 2007, 50, сс.3359-3368.

Реакция альдегида формулы 11 с амином формулы 9 (его получение описано ниже) может осуществляться одной из многочисленных известных реакций, способом, известным как восстановительное аминирование. Например, альдегид формулы 11 может быть обработан амином формулы 9 с получением промежуточного соединения имина, который может быть восстановлен с получением соединения формулы 12. Восстановление может осуществляться с помощью гидрирования с катализатором благородного металла, или оно может осуществляться обработкой имина восстанавливающим агентом, таким как боргидрид натрия или цианоборгидрид натрия или, предпочтительно, триацетоксиборгидрид натрия. Образованием имида и восстановление могут осуществляться двумя отдельными стадиями, или они могут объединяться в одну стадию. Одностадийный подход является стандартным и хорошо известным специалисту в области органического синтеза. Описание этой реакции с конкретным использованием триацетоксиборгидрида натрия в качестве восстанавливающего агента было недавно опубликовано (статья A.F.Abdel-Magid и S.J.Mehrman, Org, Process Res. Dev., 2006, 10, сс.971-1031). Реакцию обычно осуществляют обработкой альдегида формулы 11 амином формулы 9 в инертном растворителе, таком как галогенированный углеводород (например, дихлорметан или 1,2-дихлорэтан), с необязательным дополнительным присутствием агента, который абсорбирует воду, такого как молекулярные сита, при температуре около комнатной. Восстанавливающий агент, такой как цианоборгидрид натрия или, предпочтительно, триацетоксиборгидрид натрия добавляли в то же время, когда объединяли альдегид формулы 11 и амин формулы 9, или через промежуток времени, такой как около одного часа. Примеры условий, которые могут использоваться в этой реакции, могут быть взяты из литературы, например из источников W.Sallem и др., Bioorg. Med. Chem., 2006, 14, сс.7999-8013; WO 2006014133; E.Bogatcheva и др., J.Med. Chem., 2006, 49, ее. 3045-3048; и D.H.Boschelli и др., J.Med. Chem., 2004, 47, сс.6666-6668.

Реакция вторичного амина формулы 12 с альдегидом формулы 13 (его доступность и получение описаны ниже) является другим примером восстановительного аминирования (альдегид формулы 13). Эта реакция может осуществляться в реакционных условиях, аналогичных условиям, описанным выше для превращения альдегида формулы 11 во вторичный амин формулы 12.

Гидролиз сложноэфирной группы третичного амина формулы 14 может осуществляться в условиях, которые являются известными в области органического синтеза, многие из которых приведены в книге "Protective Groups in Organic Synthesis" [Т.W.Greene и P.G.M. Wuts, 2^-oe издание, John Wiley & Sons, N.Y. 1991]. Например, когда R₁ представляет собой метил или этил, реакция обычно может осуществляться обработкой соединения одним эквивалентом гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид калия, гидроксид натрия или гидроксид лития, предпочтительно гидроксид лития, в подходящем растворителе, таком как смесь тетрагидрофурана, метанола и воды. Реакция может осуществляться при температуре от около 0°С до около комнатной температуры, предпочтительно при температуре около комнатной температуры.

Конденсация карбоновой кислоты формулы 15 с амином структуры HNR₃R₄ (его доступность и получение описано ниже) в соответствии со схемой 2 может осуществляться способами, хорошо известными специалисту в данной области техники. Например, превращение может осуществляться реакцией карбоновой кислоты формулы 15 или ее подходящего производного, такого как активированный эфир, с амином структуры HNR₃R₄ или соответствующей кислотной аддитивной солью (например, гидрохлорид) в присутствии, при необходимости, конденсирующего агента (многочисленные примеры хорошо известны в пептидной химии). Реакцию обычно осуществляю обработкой карбоновой кислоты формулы 15 с гидрохлоридом амина структуры HNR₃R₄ в присутствии подходящего основания, такого как диизопропилэтиламин, конденсирующего агента, такого как O-(бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат или TSTU, и с необязательным дополнительным присутствием вещества, которое повышает скорость реакции, такого как 1-гидроксибензотриазол или 1-гидрокси-7-азабензотриазол, в инертном растворителе, таком как хлорированный углеводород (например, дихлорметан) или N,N-диметилформамид или N-метилпирролидинон, при температуре от около 0°С до температуры около комнатной, предпочтительно при комнатной температуре. Альтернативно, реакция может осуществляться превращением карбоновой кислоты формулы 15 в активированное сложноэфирное производное, такое как N-гидроксисукцинимидный эфир, и последующей реакцией его с амином структуры HNR₃R₄ или соответствующей аддитивной солью. Эта реакционная последовательность может осуществляться реакцией карбоновой кислоты формулы 15 с N-гидроксисукцинимидом или 1-гидроксибензотриазолом в присутствии конденсирующего агента, такого как N,N'-дициклогексилкарбодиимид или 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан, при температуре от около 0°С до комнатной температуры. Полученный N-гидроксисукцинимидный эфир или 1-гидроксибензотриазольный эфир затем обрабатывают амином структуры HNR₃R₄ или соответствующей кислотной аддитивной солью, в присутствии основания, такого как органическое основание (например, триэтиламин или диизопропилэтиламин или им подобные) в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид, при температуре около комнатной.

На схеме 3 показан альтернативный способ, который может использоваться для превращения промежуточного соединения формулы 12 в соединение по изобретению формулы 1.

Схема 3

В соответствии со способом, показанным на схеме 3, сложноэфирную группу в соединении формулы 12 отщепляют с получением кислоты формулы 16. Конденсация с амином формулы HNR₃R₄ затем приводит к получению амида формулы 17, и восстановительное алкилирование вторичного амина затем приводит к получению соединения формулы 1.

Гидролиз сложноэфирной группы во вторичном амине формулы 12 может осуществляться в условиях, хорошо известных в области органического синтеза, многие из которых приведены в книге "Protective Groups in Organic Synthesis" [Т.W.Greene и P.G.M.Wuts, 2-е издание, John Wiley & Sons, N.Y., 1991]. Например, когда R₁ представляет собой метил или этил, реакция обычно может осуществляться обработкой соединения одним эквивалентом гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид калия, гидроксид натрия или гидроксид лития, предпочтительно гидроксид лития, в подходящем растворителе, таком как смесь тетрагидрофурана, метанола и воды. Реакция может осуществляться при температуре от около 0°C до температуры около комнатной, предпочтительно при температуре около комнатной.

Конденсация карбоновой кислоты формулы 16 с амином структуры HNR₃R₄ (его доступность и получение описано ниже) в соответствии со схемой 3 может осуществляться способами, хорошо известными специалисту в данной области техники. Например, превращение может осуществляться реакцией карбоновой кислоты формулы 16 с амином структуры HNR₃R₄ или соответствующей кислотной аддитивной солью (например, гидрохлоридом) в присутствии конденсирующего агента, примеры которых хорошо известны в пептидной химии. Реакцию обычно осуществляют обработкой карбоновой кислоты формулы 16 со свободным основанием или с гидрохлоридом амина структуры HNR₃R₄ в присутствии подходящего основания, такого как диизопропилэтиламин, конденсирующего агента, такого как O-(бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат или TSTU, и с необязательным дополнительным присутствием катализатора, такого как 1-гидроксибензотриазол или 1-гидрокси-7-азабензотриазол, в инертном растворителе, таком как хлорированный углеводород (например, дихлорметан) или N,N-диметилформамид или N-метилпирролидинон, при температуре от около 0°С до температуры около комнатной, предпочтительно при комнатной температуре. Многочисленные альтернативные методики конденсации хорошо известны в области синтетической химии, и некоторые из них приведены выше, например при описании условий для превращения соединения формулы 15 в соединение формулы 1.

Реакция альдегида формулы 13 (его доступность и получение описано ниже) с амином формулы 17 может осуществляться одной из многих хорошо известных реакций, способом, известным как восстановительное аминирование. Например, альдегид формулы 13 может быть обработан амином формулы 17 с получением промежуточного соединения имина, который может быть восстановлен с получением соединения формулы 1. Образование имида и восстановление могут осуществляться двумя отдельными стадиями, или они могут объединяться в одну стадию. Одностадийный подход является стандартным и хорошо известным специалисту в области органического синтеза. Описание этой реакции с конкретным использованием триацетоксиборгидрида натрия в качестве восстанавливающего агента было недавно опубликовано (статья A.F.Abdel-Magid и S.J.Mehrman, Org. Process Res. Dev., 2006, 10, сс.971-1031). Реакцию обычно осуществляют обработкой альдегида формулы 13 амином формулы 17 в инертном растворителе, таком как дихлорметан, с необязательным дополнительным присутствием агента, который абсорбирует воду, такого как молекулярные сита, при температуре около комнатной. Восстанавливающий агент, такой как цианоборгидрид натрия или, предпочтительно, триацетоксиборгидрид натрия добавляли в то же время, когда объединяли альдегид формулы 13 и амин формулы 17, или через промежуток времени, такой как около одного часа. Примеры условий, которые могут использоваться в этой реакции, могут быть взяты из литературы, например из источников W.Sallem и др., Bioorg. Med. Chem., 2006, 14, сс.7999-8013; WO 2006014133; E.Bogatcheva и др., J.Med. Chem., 2006, 49, сс.3045-3048; и D.H.Boschelli и др., J.Med. Chem., 2004, 47, сс.6666-6668.

Соединения по изобретению, в которых R₂ представляет собой диметиламиногруппу, также могут быть получены, используя способ, приведенный на схеме 4.

Схема 4

В соответствии с этим способом, соединение формулы 18, (3-гидроксиметил-5-нитрофенил)метанол, монозащищают с получением соединения формулы 19, где А представляет собой защитную группу. Восстановление нитрогруппы затем приводит к получению анилина 20, и диметилирование атома азота анилина приводит к получению диметиламиносоединения 21. Окисление бензилового спирта в соединении 21 приводит к получению альдегида 22. Удаление защитной группы приводит к получению спирта 23. Спирт превращают в бензилбромид с получением промежуточного соединения 24. Реакция промежуточного соединения 24 с сультамом 4 затем приводит к получению соединения 25, которое также представляет собой соединение формулы 11, где R₂ представляет собой диметиламиногруппу. Соединение 25 затем может быть превращено в соединение формулы 1 последовательностью стадий, приведенных на схеме 2.

Соединение формулы 18 является коммерчески доступным. Например, оно может быть от Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, USA. Превращение диола формулы 18 в монозащищенный спирт формулы 19 может осуществляться любыми обычными способами с помощью одной из многих защитных групп для спиртов, которые хорошо известны в области органического синтеза. Например, многие подходящие группы приведены в книге "Protective Groups in Organic Synthesis" [Т W.Greene и P.G.M.Wuts, 2^-e издание, John Wiley & Sons, N.Y., 1991]. Одной такой подходящей группой является трет-бутилдиметилсилильная (TBDMS) группа. Она обычно может вводиться обработкой диола трет-бутилдиметилсилилхлоридом в инертном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии имидазола при температуре от около 0°С до температуры около комнатной. В этом случае реакционная смесь будет превращаться в статистическую смесь исходного материала, монозащищенного диола и дизащищенного диола в соотношении приблизительно 1:2:1, если используют один эквивалент трет-бутилдиметилсилилхлорида. Целевое монозащищенное соединение формулы 19 затем выделяют из этой смеси, используя методики, которые очевидны специалисту в области органической химии, такие как хроматография на силикагеле.

Восстановление нитрогруппы в соединении формулы 19 с получением производного анилина формулы 20 может осуществляться одним из многих способов, хорошо известных химику-органику, такими, как способы, описанные в книге "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" [R.C.Larock, VCH Publishers, Inc. New York, 1989], например на сс.412-415. Обычным способом является обработка раствора соединения формулы 19 газообразным водородом в инертном растворителе, таком как этанол, в присутствии катализатора благородного металла, такого как палладий на угле, при температуре около комнатной.

Анилин формулы 20 может быть превращен в диметиламинопроизводное формулы 21 обработкой формальдегида в присутствии восстанавливающего агента, такого как цианоборгидрид натрия, в присутствии катализатора кислоты Льюиса, такого как хлорид цинка, в инертном растворителе, таком как метанол, при температуре около комнатной температуры. Формальдегид может быть получен нагреванием коммерчески доступного параформальдегида таким образом, что он образует газ, который затем может вводиться в реакционную смесь. Примеры конкретных реакционных условий, которые могут использоваться для такой реакции, могут быть обнаружены в литературе, такой как, например, источники R.G.Carter и др., WO 2008156656; М.Ono и др., Bioorg. Med. Chem., 2008, 16, сс.6867-6872; H.Sueoka и др., US 6,288,061; и В.D.Allison и др., J.Med. Chem., 2006, 49, сс.6371-6390.

Спирт формулы 21 затем может быть превращен в альдегид формулы 22 одной из многих хорошо известных реакций. Примеры точных условий, подходящих для осуществления окисления бензилового спирта в бензальдегид, могут быть взяты из источников, например J.S.Yadav и др., Tetrahedron, 2004, 60, сс.2131-2135; С.Kuhakam и др., Synth. Commun., 2006, 36, сс.2887-2892; С.Theeraladanon и др., Tetrahedron, 2004, 60, сс.3017-3035; H. Zhao и A.Thurkauf, Synth. Commun., 2001, 31, сс.1921-1926; A.W.White и др., J.Med. Chem., 2000, 43, сс.4084-4097; J. Clayden и др., Tetrahedron, 2004, 60, сс.4399-4412; N.Maezaki и др., Tetrahedron, 2000, 56, сс.7927-7945; A.P Combs и др., J.Med. Chem., 2006, 49, сс.3774-3789; и R.М.Moriarty и др., J.Org. Chem., 2004, 68, сс.1890-1902.

Защищенное производное формулы 22 затем может быть превращено в спирт формулы 23 в одних из многих условий, известных для снятия защитных групп с защищенных спиртов. Эти условия зависят от природы защитной группы, и список подходящих условий может быть обнаружен в книге "Protective Groups in Organic Synthesis" [Т.W.Greene и P.G.М.Wuts, 2-е издание, John Wiley & Sons, N.Y., 1991]. Например, когда защитная группа представляет собой трет-бутилдиметилсилил, защитная группа может быть удалена обработкой соединения формулы 21 водным раствором уксусной кислоты при температуре около комнатной.

Превращение спирта формулы 23 в бензилбромид формулы 24 может осуществляться обработкой соединения формулы 23 трибромидом фосфора или смесью N-бромсукцинимида и трифенилфосфина или смесью тетрабромистого улерода и трифенилфосфина в инертном растворителе, таком как галогенированный алкан (например, метиленхлорид или тетрахлористый углерод или 1,2-дихлорэтан) или тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, при температуре от около 0°С до температуры кипения растворителя, обычно при температуре около 0°С. Примеры точных условий, подходящих для осуществления такой реакции замещения, могут быть взяты из литературы, например из источников S.Rapposelli и др., Heterocycles, 2008, 75, сс.1467-1477; W.Zeng и S.R.Chemler, J.Org. Chem., 2008, 73, сс.6045-6047; Nicolaou K.C. и др., Tetrahedron, 2008, 64, сс.4736-4757; и P.Sehnal и др., J. Org. Chem., 2008, 73, сс.2074-2082.

Реакция соединения формулы 4 с соединением формулы 24 с получением соединения формулы 25 может осуществляться с помощью различных условий, хорошо известных специалисту в данной области техники. Например, соединение формулы 4 может подвергаться реакции с соединением формулы 24 в присутствии подходящего основания, такого как карбонат металла (такого как карбонат калия, карбонат цезия, карбонат натрия или карбонат лития, предпочтительно карбонат калия) или гидрид металла (такого как гидрид натрия или гидрид калия) в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид и/или тетрагидрофуран. Реакция может осуществляться при температуре от около 0°C до комнатной температуры, предпочтительно при комнатной температуре. Примеры условий для этой реакции могут быть взяты из литературы, например из источников R.J.Cherney и др., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16, сс.1028-1031; и R.J.Cherney и др., J.Med. Chem., 2004, 47, сс.2981-2983.

Как описано выше, соединение формулы 25 является примером соединения формулы 11, где R₂ представляет собой диметиламиногруппу. Соединения формулы 25 могут быть превращены в соединения по изобретению формулы 1, где R₂ представляет собой диметиламиногруппу, следующей последовательностью стадий, описанной на схеме 2 для превращения соединения формулы 11 в соединение формулы 1.

Доступность нитрильных реагентов формулы 5

Два нитрильных реагента формулы 5 являются коммерчески доступными. 3-Цианобензилбромид доступен от Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA. 3-Цианобензиловый спирт доступен от TCI America, Portland, OR, USA.

Нитрил формулы 5, в котором R₂ представляет собой диметиламиногруппу, обычно может быть получен из 3-циано-5-диметиламинобензойной кислоты, синтез которое описан в международной заявке на патент A. Slassi и др., WO 2002068417. В соответствии с этой методикой кислоту обрабатывают хлорформиатным реагентом, таким как метилхлорформиат или этилхлорформиат, в присутствии основания, такого как триэтиламин, в инертном растворителе, таком как толуол, при температуре ниже около 0°С. Условия, описанные в статье J. A.Price и D.S.Tarbell, Org. Syntheses, 1957, 37, сс.20-23, обычно могут использоваться для осуществления превращения. Раствор полученного смешанного ангидрида в тетрагидрофуране затем может добавляться к раствору боргидрида натрия в смеси тетрагидрофурана и воды при температуре от около 0°С до температуры около комнатной для осуществления восстановления в спирт формулы 5, в котором R₂ представляет собой диметиламиногруппу и X представляет собой гидроксил. Это соединение обычно может быть превращено в соединение формулы 5, где R₂ представляет собой диметиламиногруппу и Х представляет собой бром, обработкой его трибромидом фосфора или смесью N-бромсукцинимида и трифенилфосфина, как описано выше.

Альтернативное получение альдегидов формулы 8

Схема 5

Специалисту в области синтетической органической химии ясно, что превращение реагента формулы 4 в реагент формулы 8 может осуществляться способами, отличными от приведенных на схеме 1. Например, это превращение может осуществляться с помощью винильного реагента формулы 26 (его доступность и получение описано ниже), как показано на схеме 5. В соответствии с этим способом соединение формулы 4 алкилируют реагентом формулы 26 с получением промежуточного соединения формулы 27. Гидролиз сложного эфира с последующей амидной конденсацией приводит к получению промежуточного соединения формулы 28, и затем озонолиз или окислительное отщепление используют для получения альдегида формулы 8.

Реакция соединения формулы 4 с соединением формулы 26, где R₂ представляет собой водород или диметиламиногруппу, и Х представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галогенид (например, бром, хлор, йод), алкил- или арилсульфонатный эфир (например, метансульфонат или толуолсульфонат), с получением соединения формулы 27 может осуществляться с помощью различных условий, которые хорошо известны специалисту в данной области техники и которые полностью аналогичны условиям, описанным выше в отношении получения соединения формулы 6.

Гидролиз соединения формулы 27 в соответствующую карбоновую кислоту осуществляют с помощью условий, которые хорошо известны в области органического синтеза, многие из которых приведены в книге "Protective Groups in Organic Synthesis" [Т.W.Greene и P.G.M.Wuts, 2-е издание, John Wiley & Sons, N.Y., 1991], и которые снова полностью аналогичны условиям, описанным выше в отношении получения соединения формулы 6.

Конденсация карбоновой кислоты формулы 27, где R₁ представляет собой водород, с амином структуры HNR₃R₄ (его доступность и получение описано ниже), в соответствии со схемой 5, может осуществляться способами, хорошо известными специалисту в данной области техники, и аналогично способам, описанным выше для получения соединение формулы 7, из соединения формулы 6, где R₁ представляет собой водород.

Реакция соединения формулы 28, где R₂ представляет собой водород или диметиламиногруппу, с получением соединения формулы 8 может осуществляться в различных условиях, которые хорошо известны специалисту в данной области техники. Например, соединение формулы 28 может подвергаться реакции со смесью тетроксида осмия и перйодатом натрия в инертном растворителе, таком как смесь тетрагидрофурана и воды или смесь ацетона и воды, при температуре около комнатной. Примеры конкретных условий для такой реакции могут быть взяты из литературы, например из источников С.Plisson и др., J.Med. Chem., 2007, 50, сс.4553-4560; J.-U.Chung и др., Bioorg. Med. Chem., 2007, 15, сс.6043-6053; или С.Flentge и др., US 20050131042. Альтернативно, соединение формулы 28 может быть обработано газообразным озоном в инертном растворителе, таком как смесь ацетона и этанола, или в дихлорметане при низкой температуре, такой как около -10°С или около -78°С, и полученный озонид может быть обработан без выделения восстанавливающим агентом, таким как порошок цинка, в присутствии уксусной кислоты или диметилсульфида, с получением альдегида формулы 8. Примеры конкретных условий для такой реакции могут быть взяты из литературы, например из источников Н.Maeda и др., J.Org. Chem., 2005, 70, сс.9693-9701; A.I.Hikari и др., J.Med. Chem., 2003, 46, сс.3152-3161; или S.L.Swann и др., J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, сс.13795-13805.

Бромметил-3-винилбензол, соединение формулы 26, где R₂ представляет собой водород и Х представляет собой бром, обычно может быть получено, используя методику, описанную в статье A.Naghipour и др., Polyhedron, 2008, 27, сс.1947-1952.

Бромметил-3-диметиламино-5-винилбензол, соединение формулы 26, где R₂ представляет собой диметиламиногруппу и X представляет собой бром, может быть получено в четыре стадии из метил 3-диметиламино-5-гидроксибензоата, синтез которого описан в международной заявке на патент R.W.Rickards и др., WO 1984000750. В соответствии с этой методикой метил 3-диметиламино-5-гидроксибензоат превращают в трифлат реакцией с трифторметансульфоновым ангидридом в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин или пиридин, в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от около -10°C до около комнатной температуры. Трифлат затем подвергают реакции винилирования, используя винилтрибутилолово в присутствии палладиевого катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид, в инертном растворителе, таком как диоксан, при температуре около 100°C с получением метилового эфира 3-диметиламино-5-винилбензойной кислоты. Сложный эфир восстанавливают обработкой литийалюмогидридом в инертном растворителе, таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, при температуре от около 0°С до около 35°С, с получением (3-диметиламино-5-винилфенил)метанола. Это соединение обычно может быть превращено в соединение формулы 26, где R₂ представляет собой диметиламиногруппу и X представляет собой бром, обработкой его трибромидом фосфора или смесью N-бромсукцинимида и трифенилфосфина как описано выше для получения соединений формулы 5, где X представляет собой бром.

Получение аминов формулы 9

Схема 6

Один общий подход для превращения соединения формулы 29 (его доступность и получение описано ниже) в соединение формулы 9 показан на схеме 6. Реакция карбоновой кислоты формулы 29 в спирт формулы 30 может осуществляться с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области. Например, превращение может осуществляться реакцией карбоновой кислоты формулы 29 или его соответствующего производного (такого как сложный эфир) с подходящим восстанавливающим агентом, таким как литийалюмогидрид или боргидрид лития, предпочтительно боргидрид лития, и им подобными, и в подходящем эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и им подобные, при температуре от около 0°С до комнатной температуры, предпочтительно при комнатной температуре, с получением соединения формулы 30. Эта реакция может осуществляться в присутствии триметилсилилхлорида. Амин формулы 30 затем превращают в защищенное производное 31. Подходящие защитные группы для азота включают трет-бутоксикарбонил, бензил и им подобные, и многие соответствующие группы можно найти в книге Т.Greene и Р.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3-е издание, John Wiley and Sons, (1999). Защита аминогруппы соединения формулы 30 в виде трет-бутилкарбамата с получением соединения формулы 31, где X представляет собой трет-бутоксикарбонил, может осуществляться с помощью одной из ряда известных реакций. Например, амин формулы 30 может быть обработан ди-трет-бутилдикарбонатом или 2-(Boc-оксиимино)-2-фенилацетонитрилом (BOC-ON) в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или ацетонитрил или смесь диоксана и воды, при комнатной температуре. Ссылки на методики, полезные для защиты амина различными другими защитными группами, могут быть найдены в книге Greene и Wuts (пит. источн.).

Активация спирта формулы 31 толуолсульфонилхлоридом, с последующим замещением диалкиламином, предпочтительно диметиламином, приводит к получению соединения формулы 33.Получение толуолсульфоната формулы 32, где Q представляет собой п-толил, может осуществляться путем обработки спирта формулы 31 п-толуолсульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин или пиридин, в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от около 0°C до температуры около комнатной. Превращение тозилата формулы 32 в амин формулы 33 обычно осуществляют обработкой соединения формулы 32 с диметиламином или гидрохлоридом диметиламина в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин или пиридин, в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от около 0°C до температуры около комнатной. Альтернативно, реакция может осуществляться с использованием пиридина в качестве растворителя в отсутствии дополнительного растворителя. Примеры конкретных условий, которые могут использоваться для этой реакции, могут быть взяты из статьи J. Christoffers и А. Mann, Chem. Eur. J., 2001, 7, сс.1014-1027.

Снятие защитных групп с соединения формулы 33 с получением соединения формулы 9 может осуществляться с помощью реакций, хорошо известных специалисту в данной области. Например, реакция соединения формулы 33 с протонной кислотой (такой как трифторуксусная кислота или хлористоводородная кислота), в подходящем инертном растворителе, таком как дихлорметан или эфирный растворитель, такой как диэтиловый эфир, и им подобные, при температуре от 0°С до комнатной температуры, предпочтительно при комнатной температуре. Примеры конкретных условий для такой реакции могут быть взяты из книги Т.Greene и Р.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3-е издание, John Wiley and Sons (1999).

Для специалиста в области синтетической органический химии будет очевидно, что превращение реагента формулы 29 в реагент формулы 9 может осуществляться с использованием процессов, отличных от приведенных на схеме 6. Например, это превращение может осуществляться с помощью реакционной последовательности, приведенной на схеме 7.

Схема 7

Соединение формулы 29 может легко взаимодействовать с подходящей защитной группой для азота. Подходящие защитные группы для азота включают трет-бутоксикарбонил, бензил и им подобные. Другие защитные группы для аминогруппы соединения формулы 29 можно найти в книге Т.Greene и Р.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3-е издание, John Wiley and Sons (1999). Защита аминогруппы соединения формулы 29, такая как трет-бутилкарбамат, с получением соединения формулы 34, где Х представляет собой трет-бутоксикарбонил, может осуществляться с помощью одной из ряда хорошо известных реакций. Например, амин формулы 29 может быть обработан ди-трет-бутилдикарбонатом или 2-(Вос-оксиимино)-2-фенилацетонитрилом (BOC-ON) в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или ацетонитрил или смесь диоксана и воды, при комнатной температуре. Ссылки на методики, полезные для защиты амина различными другими защитными группами, могут быть найдены в Greene и Wuts (цит. источн.).

Конденсация карбоновой кислоты формулы 34 с диметиламином в соответствии со схемой 7 с получением соединения формулы 35 может осуществляться с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области техники. Например, превращение может осуществляться реакцией карбоновой кислоты формулы 34 или ее соответствующего производного, такого как активированный эфир, с амином структуры HNMe₂ или соответствующей кислотной аддитивной солью (например, гидрохлоридом) в присутствии, при необходимости, конденсирующего агента, многочисленные примеры которых хорошо известны в пептидной химии. Реакцию обычно проводят обработкой карбоновой кислоты формулы 34 с диметиламином (в виде свободного основания или в виде гидрохлорида) в присутствии соответствующего основания, такого как диизопропилэтиламин, конденсирующего агента, такого как O-(бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат или TSTU, и необязательно в присутствии дополнительного вещества, которое повышает скорость реакции, такого как 1-гидроксибензотриазол или 1-гидрокси-7-азабензотриазол. Реакцию проводится в инертном растворителе, таком как хлорированный углеводород (например, дихлорметан) или N,N-диметилформамид или N-метилпирролидинон, в температуре от около 0°С до температуры около комнатной, предпочтительно при комнатной температуре. Альтернативно, реакция может осуществляться превращением карбоновой кислоты формулы 34 в активированное эфирное производное, такое как N-гидроксисукцинимидный эфир, и затем реакцией его с диметиламином или соответствующей аддитивной солью. Эта реакционная последовательность может осуществляться реакцией карбоновой кислоты формулы 34 с N-гидроксисукцинимидом или 1-гидроксибензотриазолом в присутствии конденсирующего агента, такого как N,N-дициклогексилкарбодиимид или 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан, при температуре от около 0°С до комнатной температуры. Полученный N-гидроксисукцинимидный эфир или 1-гидроксибензотриазольный эфир затем обрабатывают диметиламином или соответствующей кислотной аддитивной солью, в присутствии основания, такого как органическое основание (например, триэтиламин или диизопропилэтиламин или им подобные) в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид при температуре около комнатной. Примеры конкретных реакционных условий, которые могут использоваться для осуществления этого превращения, можно найти в литературе, например в международной заявке на патент J.J.Baldwin и др., WO 2006042150.

Снятие защитных групп с соединения формулы 35 с получением соединения формулы 36 может осуществляться в одних из обычных в данной области техники реакционных условиях, которые зависят от природы защитной группы X. Например, реакция может осуществляться путем обработки соединения формулы 35, где Х представляет собой трет-бутоксикарбонил, протонной кислотой (такой как трифторуксусная кислота или хлористоводородная кислота), в подходящем инертном растворителе, таком как дихлорметан или эфирный растворитель, такой как диэтиловый эфир или им подобные, при температуре от 0°С до комнатной температуры, предпочтительно при комнатной температуре. Примеры конкретных условий такой реакции могут быть взяты из книги Т. Greene и Р. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3-е издание, John Wiley and Sons (1999).

Соединение формулы 36 может легко восстанавливаться до соответствующего амина формулы 9 с использованием способов, хорошо известных специалистам в области органического синтеза. Например, восстановление соединения формулы 36 подходящим восстанавливающим агентом, таким как литийалюминогидрид или боргидрид лития, предпочтительно литийалюминогидрид, и им подобными, и в подходящем эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и им подобные, при температуре от около 0°С до температуры около комнатной, предпочтительно при комнатной температуре, приводит к получению соединения формулы 9.

Альтернативное получение некоторых альдегидов формулы 11

Схема 8

Когда R₂ представляет собой водород, дополнительный вариант получения соединения формулы 11 показан на схеме 8. В соответствии с этим способом, 3-(бромметил)бензонитрил, который является соединением формулы 37, может быть восстановлен с получением соединения формулы 38. Это промежуточное соединение затем может подвергаться взаимодействием с сультамом формулы 4 с получением соединения формулы 11.

3-(Бромметил)бензонитрил, который является соединением формулы 37, является коммерчески доступным от производителей, таких как Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, USA; Alfa Aesar, Ward Hill, MA, USA; TCI America, Portland, OR, USA; и Acros Organics USA, Morris Plains, NJ, USA.

Восстановление соединения формулы 37 с получением альдегида формулы 38 может легко осуществляться путем обработки соединения формулы 37 восстанавливающим агентом, который известен для восстановления нитрилов в альдегиды в присутствии бензилгалогенида. Примером такого восстанавливающего агента является диизобутилалюмогидрид. Реакция может осуществляться путем растворения соединения формулы 37 в инертном растворителе, таком как хлорбензол, и добавлением раствора диизобутилалюмогидрида в инертном растворителе, таком как толуол или гексан, при температуре около 0°С. Конкретные условия, полезные для проведения этой реакции, могут быть взяты из литературы, например в статье В.С.Bookser и Т.С.Bruice, J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, сс.4208-4218.

Реакция соединения формулы 4 с соединением формулы 38 с получением соединения формулы 11 может осуществляться с использованием различных условий, которые хорошо известны специалистам в данной области техники. Например, соединение формулы 4 может подвергаться взаимодействием с соединением формулы 38 в присутствии подходящего основания, такого как карбонат металла (такого как карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия или карбонат лития, предпочтительно карбонат цезия), в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид и/или тетрагидрофуран. Реакция может осуществляться при температуре от 0°С до комнатной температуры, предпочтительно при комнатной температуре.

Доступность альдегидных реагентов формулы 13 Многие альдегидные реагенты формулы 13 являются коммерчески доступными из ряда источников, включая следующие:

- Acros Organics USA, 500 American Road, Morris Plains, NJ 07950, USA

- Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA

- Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835, USA

- Apollo Scientific Ltd., Whitefield Road, Bredbury, Stockport, Cheshire SK6 2QR. UK

- Matrix Scientific, P.O. Box 25067, Columbia, SC 29224-5067, USA

- Oakwood Products, Inc., 1741 Old Dunbar Road, West Columbia, SC 29172, USA

- TCI America, 9211 N. Harborgate Street, Portland, OR 97203, USA

В дополнение к коммерчески доступным реагентам, соединения формулы 13 могут быть получены с использованием ряда методик, которые широко известны в области органического синтеза. Список многих из этих способов можно найти в книге "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" [R.C.Larock, VCH Publishers, Inc. New York, 1989], например на сс.604-624. Некоторые из наиболее распространенных реакций, используемые для получения альдегидов формулы 13, включают окисление бензиловых спиртов (например с помощью диоксида марганца, используя условия Шверна, используя перйодинан Десса-Мартина, или используя o-йодоксибензойную кислоту); восстановление производных карбоновой кислоты (например, сложных эфиров или нитрилов) с помощью диизобутилалюмогидрида, бис(2-метоксиэтокси)алюминогидрида натрия (Red-А1) или им подобных; палладий-катализируемое карбонилирование; обмена литий-галоген с последующей реакцией аниона с формамидом, таким как N-формилпиперидин или N,N-диметилформамид, или путем окислительного расщепления двойной связи винилбензольного производного.

Примеры точных условий, подходящих для осуществления окисления бензилового спирта в бензальдегид, могут быть взяты из литературы, например из источников J.S.Yadav и др., Tetrahedron, 2004, 60, сс.2131-2135; С.Kuhakam и др., Synth. Commun., 2006, 36, сс.2887-2892; С.Theeraladanon и др., Tetrahedron, 2004, 60, сс.3017-3035; H.Zhao и A.Thurkauf, Synth. Commun., 2001, 31, сс.1921-1926; A.W.White и др., J.Med. Chem., 2000, 43, сс.4084-4097; J.Clayden и др., Tetrahedron, 2004, 60, сс.4399-4412; N. Maezaki и др., Tetrahedron, 2000, 56, сс.7927-7945; A. P Combs и др., J.Med. Chem., 2006, 49, сс.3774-3789; и R.М.Moriarty и др., J.Org. Chem., 2004, 68, сс.1890-1902.

Примеры точных условий, подходящих для осуществления восстановления карбоксилатного эфира в бензальдегид, могут быть взяты из литературы, например из источников N.Nakane и др., J.Org. Chem., 2004, 69, cc.3538-3545; Т.Abe и др., Tetrahedron, 2001, 57, cc.2701-2710; и R.Kanazawa и Т.Tokoroyama, Synthesis, 1976, сс.526-527.

Примеры точных условий, подходящих для осуществления восстановления нитрила в бензальдегид, могут быть взяты из литературы, например из источников D.Castellnou и др., Tetrahedron, 2005, 61, сс.12111-12120; Т.Itoh и др., J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, сс.957-967; E.David и др., J. Org. Chem., 2005, 70, сс.3569-3573; и В.D.Roth и др., J.Med. Chem., 1990, 33, сс.21-31.

Примеры точных условий, подходящих для осуществления превращения бромбензольного или йодбензольного производного в бензальдегид обменом металл-галоген с последующим формилированием, могут быть взяты из литературы, например из источников Т.Klis и J.Serwatowski, Tetrahedron Lett., 2007, 48, сс.1169-1173; C.G.Oliveri и др., J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, сс.16286-16296; S.Fergus и др., J. Org. Chem., 2004, 69, сс.4663-4669; и S.Hibino и др., Heterocycles, 1989, 28, сс.275-282.

Примеры точных условий, подходящих для осуществления палладий-катализируемого карбонилирования галогенбензольного производного или им подобных, могут быть взяты из литературы, например из источников K.Orito и др., J.Org. Chem., 1999, 64, сс.6583-6596; R.W.Bates и др., Tetrahedron, 1995, 51, сс.8199-9212; и Н.Iwamoto и др., Tetrahedron Lett., 2002, 43, сс.8191-8194.

Примеры точных условий, подходящих для осуществления окислительного расщепления двойной связи винилбензольного производного, могут быть взяты из литературы, например из источников A.Srikrishna и G.Satyanarayana, Tetrahedron, 2006, 62, сс.2893-2900; Н. Maeda'H др., J. Org. Chem., 2005, 70, сс.9693-9701; A.Hashimoto и др., Bioorg. Med. Chem., 2005, 13, сс.3627-3639; S.Lai и D.G.Lee, Synthesis, 2001, cc.1645-1648; Y.-Z. Hu и D.L.J.Clive, J.Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1997, cc.1421-1424; S.Rao Kasibhatia и др., J. Med. Chem., 2000, 43, cc.1508-1518; и D.Yang и С.Zhang, J.Org. Chem., 2001, 66, сс.4814-4818.

Ряд альдегидов формулы 13 также может быть получен из бензольных производных с кислотным протоном, таким как, например, бензольное производное, содержащее водород при атоме углерода, соседнем с атомом углерода с группой фтора. Такие бензольные производные могут быть обработаны сильным амидным основанием, таким как литийдиизопропиламид, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при низкой температуре, такой как от около -78°С до около -50°С, с последующим добавлением формильного источника, такого как N,N-диметилформамид или N-формилпиперидин, снова при температуре около -78°С. Примеры точных условий, подходящих для проведения этой реакции, могут быть взяты из литературы, например из источников A.J.Bridges и др., Tetrahedron Lett., 1992, 33, сс.7499-7502; А.J.Cantrell и др., J.Med. Chem., 1996, 39, сс.4261-4274; Т.Akama, J.Med. Chem., 1998, 41, сс.2056-2067; и R.J.Mattson и др., J.Org. Chem., 1999,64, сс.8004-8007.

Альтернативное получение карбоновых кислот формулы 29 Многие карбоновые кислоты или их низшие алкиловые эфиры формулы 29, где R₅ представляет собой алкил, арил или водород, являются коммерчески доступными от ряда производителей, включая следующие:

- Acros Organics USA, Morris Plains, NJ 07950, USA

- Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI 53233, USA

- Alfa Aesar, Ward Hill, MA 01835, USA

- Apollo Scientific Ltd., Stockport, Cheshire SK6 2QR, UK

- Bachem California Inc., Torrance, CA, USA

- Chem-Impex International, Inc., Wood Dale, IL 60191, USA

- Oakwood Products, Inc., West Columbia, SC 29172, USA

- Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, МО, USA

- TCI America, Portland, OR 97203, USA

- 3B Scientific Corporation, Libertyville, IL 60048, USA

Когда соединения формулы 29 не являются коммерчески доступными, они могут быть получены методиками, хорошо известными в области аминокислотной химии и пептидной химии. Ряб обзоров опубликован по синтезу аминокислот, включая следующие: J.-A. Ma, Angew. Chem. Intl. Edn. Engl., 2003, 42, cc.4290-4299; G.С.Barrett, Ammo Acids, Pept. Prot., 2001, 32, сс.1-106; F.A.Davis и В.-С.Chen, Chem. Soc. Rev., 1998, 27, сс.13-18; N.J.Turner, Curr. Org. Chem., 1997, 7, сс.21-36; M.J.Burk и др., Pure Appl. Chem., 1996, 68, сс.37-44; Y.N.Belokon, Pure Appl. Chem., 1992, 64, сс.1917-1924; и Н.Е.Shoemaker и др., Риге Appl. Chem., 1992, 64, сс.1171-1175. В этих обзорах описаны различные процессы, которые могут использоваться для синтеза соединений формулы 29.

Доступность аминореагентов формулы HNR₃R₄

Многочисленные амины формулы HNR₃R₄, где R₃ представляет собой водород и R₄ представляет собой циклоалкил, необязательно замещенные алкилом, являются коммерчески доступными, и примеры показаны ниже.

Далее приведены соединения формулы HNR₃R₄, где R₃ представляет собой водород и R₄ представляет собой циклоалкил, необязательно замещенные алкилом, которые являются коммерчески доступными.

От Sigma-Aldrich Corporation, Saint Louis, МО 63178, USA: (-)-изопинокамфеиламин; (+)-изопинокамфеиламин; (R)-(+)-борниламин; 1-адамантанамин; 2-метилциклогексиламин; 4-метилциклогексиламин; циклобутиламин; циклогептиламин; циклогексиламин; циклооктиламин; циклопентиламин; циклопропиламин; экзо-2-аминонорборнан.

От Alfa-Aesar, Ward Hill, MA, 01835, USA: 1-амино-2-метилциклогексан; 4-трет-бутилциклогексиламин.

От Allichem LLC, Savage, MD, 20763-9504, USA: 3,3,5,5-тетраметилциклогексиламин; 4,4-диметилциклогексиламин; транс-2-метилциклогексиламин.

От АРАС Pharmaceutical, LLC, Columbia, MD, 21045, USA: транс-2-метилциклогексиламин.

От Aurora Fine Chemicals LLC, San Diego, CA, 92126, USA: 2-этилциклопентанамин; 2-метилциклопентанамин; гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)амин.

От 3В Scientific Corporation, Libertyville, IL 60048, USA: (±)-2-эндо-амино-3-экзо-изопропилбицикло[2.2.1]гептана гидрохлорид; 2,6-диметилциклогексанамин; цис-1-амино-4-трет-бутилциклогексан; 1-ментиламин.

От ChemBridge Corporation, San Diego, CA 92127, USA: (1-изопропилциклопропил)амин; (3-этил-1-адамантил)амин; (3-изопропил-1-адамантил)амин; бицикло[2.2.1]гептан-2-амин.

От Chemgenx LLC, Rocky Hill, NJ, 08553, USA: цис-4-(1-метилэтил)циклогексанамин.

От Enamine, Kiev 01103, Ukraine: 2-этилциклогексанамин; 2-изопропил-5-метилциклогексанамин; декагидронафтален-2-амин.

От Matrix Scientific, Columbia, SC 29224-5067, USA: 1-метилциклобутиламин; 2-трет-бутилциклогексанамин; 3,5,7-триметиладамантан-1-иламин; 4-(1,1-диметилпропил)циклогексанамин; 4-этилциклогексанамин.

От SYNCHEM OHG, Felsberg-Altenburg, D-34587, Germany: 1-амино-3-метиладамантан; 2-амино-2-метиладамантан.

От TCI America, Portland, OR 97203, USA: 3,3,5-триметилциклогексиламин; транс-4-метилциклогексиламин.

От TimTec LLC, Newark, DE 19711, USA: 2-аминоадамантан; 2-трет-бутилциклогексиламин; мемантин.

От UkrOrgSynthesis, Kiev, 01133, Ukraine: 1-амино-1-метилциклогексан; 4-пропилциклогексан-1-амин.

В дополнение к аминам формулы HNR₃R₄, где R₃ представляет собой водород и R₄ представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный алкилом, которые являются коммерчески доступными, многочисленные способы получения таких аминов хорошо известны специалисту в области органического синтеза. Многие из этих способов приведены в источниках "The Chemistry of the Amino Group" [M.S.Gibson; S.Patai Ed.; John Wiley & Sons, Ltd. London, 1968, cc.37-77],"Advanced Organic Chemistry" [J.March, 3-е издание, John Wiley & Sons, Inc. New York, 1985], на сс.1153-1154, и "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" [R.C.Larock, VCH Publishers, Inc. New York, 1989] на сс.1061-1063. В качестве одного примера получения амина формулы HNR₃R₄, кетон, такой как (1R)-(+)-камфора, может быть превращен в соответствующий оксим обработкой кетона гидрохлоридом гидроксиламина в инертном растворителе, таком как этанол, при температуре кипения растворителя. Соответствующий оксим затем может быть растворен в спирте, таком как амиловый спирт, и затем обработан натрием, добавляемым небольшими кусочками в течение длительного периода времени, такого как около четырех часов, при температуре около температуры кипения растворителя, с получением амина формулы HNR₃R₄, который в данном случае представляет собой гидрохлорид (-)-эндо-борниламина, соединение, где R₃ представляет собой водород и R₄ представляет собой борнильную группу. Точные условия проведения этой реакции могут быть взяты из литературы, например, из статьи L.A.Paquette и R.F.Doehner, Jr., J. Org. Chem., 1980, 45, cc.5105-5113.

Амины формулы HNR₃R₄, где R₃ представляет собой водород и R₄ представляет собой циклоалкил, необязательно замещенные алкилом, могут быть получены из циклических кетонов обработкой кетона водородом и аммиаком в присутствии катализатора на основе благородного металла, такого как палладий или рутений, любой из которых может необязательно нанесен на уголь, при дополнительном присутствии хлорида аммония, при температуре около 200°С. Точные условия для такой реакции могут быть взяты из литературы, например, из статьи Т. Ikenaga и др., Tetrahedron, 2005, 61, сс.2105-2109.

Амины формулы HNR₃R₄, где R₃ представляет собой водород и R₄ представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный алкилом, могут быть получены из циклоалкена обработкой циклоалкена комплексом боран-тетрагидрофуран в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при комнатной температуре, с получением соответствующего органоборана, и затем обработкой этого материала хлорамином в присутствии водного гидроксида натрия. Альтернативно, органоборан может быть обработан гидроксиламин-O-сульфоновой кислотой в диглиме при температуре около 100°C с получением амина формулы HNR₃R₄. Точные условия для такой реакции могут быть взяты из литературы, например, из статьи H.С.Brown и др., Tetrahedron, 1987, 43, сс.4071-4078.

Амины формулы HNR₃R₄, где R₃ представляет собой водород и R₄ представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный алкилом, могут быть получены из спирта формулы HOR₄ превращением в соответствующий азид формулы N₃R₄, и последующим восстановлением азида.

Замещение гидроксильной группы спирта формулы HOR₄ с получением соответствующего азидоаналога может осуществляться путем обработки смеси спирта формулы HOR₄ и дифенилфосфорилазида (DPPA) 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (DBU) в безводных условиях при температуре от около 0°С до около 10°С в течение примерно 18 часов в инертном растворителе, таком как толуол или N,N-диметилформамид. Точные условия проведения такой реакции могут быть взяты из литературы, например, из источников Р.Bremond и др., Synthesis, 2009, сс.290-296; Р.Wyrebek и др., Tetrahedron, 2009, 65, сс.1268-1275; Н.Ryu и др., J.Med. Chem., 2008, 51, сс.57-67; или I.Izquierdo и др., Tetrahedron, 2006, 63, сс.1440-1447.

Гидрирование описанного выше азидопроизводного с получением соответствующего амина формулы HNR₃R₄, где R₃ представляет собой водород и R₄ представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный алкилом, может осуществляться в присутствии 5% палладия на угле при давлении водорода примерно от атмосферного давления до около 350 фунтов на квадратный дюйм, при комнатной температуре в течение 1,5 часа, в органическом растворителе, таком как этилацетат, метанол или этанол. Точные условия проведения такой реакции могут быть взяты из литературы, например, из источников М.Enomoto и S.Kuwarahara, Angew. Chem. Intl. Edn. Engl., 2009, 48, сс.1144-1148; Т.Ooi и др., US 2009131716; X.Wang и др., Tetrahedron, 2007, 63, сс.6141-6145; или N.Ciliberti и др., Bioorg. Med. Chem., 2007, 75, сс.3065-3081.

Альтернативно, восстановление азидной группы с получением амина формулы HNR₃R₄, где R₃ представляет собой водород и R₄ представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный алкилом, может осуществляться путем обработки азида трифенилфосфином в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии воды при температуре примерно от комнатной температуры до около 65°С. Точные условия проведения такой реакции могут быть взяты из литературы, например, из источников В.Han и др., WO 2008148689; G.Liu и др., Org. Lett., 2009, 11, сс.1143-1146; X.Wang и др., Tetrahedron, 2007, 63, сс.6141-6145; или I.Shimada и др., Bioorg. Med. Chem., 2008, 16, сс.1966-1982.

Амины формулы HNR₃R₄, где R₃ представляет собой водород и R₄ представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный алкилом, могут быть получены из третичного спирта формулы HOR₄ с помощью реакции Риттера с синильной кислотой. В соответствии с этой методикой, концентрированную серную кислоту добавляют в смесь третичного спирта формулы HOR₄ и цианида калия в дибутиловом эфире, и смесь нагревают при температуре около 40°C с получением амина формулы HNR₃R₄. Точные условия проведения такой реакции могут быть взяты из литературы, например, из источника М.Mousseron и др., Bull. Soc. Chim. France, 1957, 596-600 (Chemical Abstracts 51: 76818).

Многочисленные амины формулы HNR₃R₄, где R₃ представляет собой водород и R₄ представляет собой бензил, необязательно замещенные галогеном, являются коммерчески доступными, и примеры приведены ниже.

От Acros Organics, Geel, Belgium: 4-бром-2-фторбензиламин.

От Sigma-Aldrich Corporation, Saint Louis, МО 63178, USA: 2,3-дихлорбензиламин; 2,3-дифторбензиламин; 2,4-дихлорбензиламин; 2,4-дифторбензиламин; 2,5-дихлорбензиламин; 2,5-дифторбензиламин; 2,6-дифторбензиламин; 2-хлорбензиламин; 2-фторбензиламин; 3,4-дихлорбензиламин; 3,4-дифторбензиламин; 3,5-дифторбензиламин; 3-хлорбензиламин; 3-фторбензиламин; 3-йодбензиламин; 4-бромбензиламин; 4-хлорбензиламин; 4-фторбензиламин; 5-бром-2-фторбензиламина гидрохлорид; бензиламин.

От Alfa-Aesar, Ward Hill, MA, 01835, USA: 2,3,4,6-тетрафторбензиламина гидрохлорид; 2,3,4-трифторбензиламин; 2,3,5-трифторбензиламин; 2,3,6-трифторбензиламин; 2,3-дихлор-6-фторбензиламин; 2,4,5-трифторбензиламин; 2,4,6-трифторбензиламин; 2,4-дихлор-5-фторбензиламин; 2,6-дихлорбензиламин; 2-бромбензиламин; 2-хлор-3,6-дифторбензиламин; 2-хлор-4,5-дифторбензиламин; 2-хлор-4-фторбензиламин; 2-хлор-5-фторбензиламин; 2-хлор-6-фторбензиламин; 3,4,5-трифторбензиламин; 3,5-дихлорбензиламин; 3-бром-4-фторбензиламина гидрохлорид; 3-бромбензиламин; 3-хлор-2,4-дифторбензиламин; 3-хлор-2,6-дифторбензиламин; 3-хлор-2-фторбензиламин; 3-хлор-4-фторбензиламин; 3-хлор-5-фторбензиламин; 4-хлор-2,6-дифторбензиламин; 4-хлор-2-фторбензиламин; 4-хлор-3-фторбензиламин; 4-йодбензиламин; 5-хлор-2-фторбензиламин.

От Allichem LLC, Savage, MD, 20763-9504, USA: 5-бром-2-(аминометил)-1,3-дифторбензол; 5-бром-2,3-дифторбензиламин.

От 3 В Scientific Corporation, Libertyville, IL 60048, USA: 2-бром-4-фторбензиламина гидрохлорид; 2-бром-5-фторбензиламин; 2-йодбензиламин.

От Beta Pharma, Inc., New Haven, CT 06511, USA: 2,3,5-трихлорбензиламин; 2,3,6-трихлорбензиламин; 3,5-дибромбензиламин; 3-бром-5-фторбензиламина гидрохлорид.

От Enamine, Kiev 01103, Ukraine: 1-(5-бром-2-фторфенил)метанамин.

От Fluorochem Ltd., Old Glossop, Derbyshire SK13 PRY, United Kingdom: 5-хлор-2,4-дифторбензиламин.

В дополнение к аминам формулы HNR₃R₄, где R₃ представляет собой водород и R₄ представляет собой бензил, необязательно замещенный галогеном, которые являются коммерчески доступными, многие способы получения таких аминов хорошо известны специалисту в области органического синтеза. Многие из этих методов приведены в источниках "The Chemistry of the Amino Group" [M.S.Gibson; S.Patai Ed.; John Wiley & Sons, Ltd. London, 1968, cc.37-77],"Advanced Organic Chemistry" [J.March, 3-е издание, John Wiley & Sons, Inc. New York, 1985], на cc.1153-1154, и "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" [R.C.Larock, VCH Publishers, Inc. New York, 1989] на cc.1061-1063.

Одним примером способа, который может использоваться для получения аминов формулы HNR₃R₄, где R₃ представляет собой водород и R₄ представляет собой бензил, необязательно замещенный галогеном (при условии, что галоген стабилен в условиях реакции), является каталитическое гидрирование бензонитрилов. В соответствии с этим способом, нитрил формулы ArCN, где арильная группа Ar представляет собой ароматическую часть бензильной группы R₄, обрабатывают водородом в присутствии катализатора на основе благородного металла, такого как палладий, никель или кобальт, в инертном растворителе, таком как этанол, при комнатной температуре. Точные условия проведения такой реакции могут быть взяты из литературы, например, из источников L.Hegedus и др., Appl. Catal. A., 2005, 296, cc.209-215; или F.E.Gould и др., J.Org. Chem., 1960, 25, cc.1658-1660.

Альтернативно, восстановление нитрила формулы ArCN, где арильная группа Ar представляет собой ароматическую часть бензильной группы R₄, может осуществляться при повышенном давлении водорода, таком как около 50 бар, в присутствии гомогенного катализатора, такого как смесь бис(2-метилаллил)-1,5-циклооктадиенрутения (II), 1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцена и трет-бутоксида калия в толуоле, при температуре около 80°C с использованием условий, аналогичных условиям, описанным в статье S.Enthaler и др., Chem. Eur. J., 2008, 14, cc. 9491-9494.

В качестве дополнительной альтернативы, восстановление нитрила формулы ArCN, где арильная группа Ar представляет собой ароматическую часть бензильной группы R₄, может осуществляться путем обработки нитрила диизопропиламинобораном в присутствии каталитических количеств боргидрида лития в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре около комнатной температуры, используя условия, аналогичные описанным в статье D.Haddenham и др., J.Org. Chem., 2009, 74, сс.1964-1970.

Примером другого способа, который может использоваться для получения аминов формулы HNR₃R₄, где R₃ представляет собой водород и R₄ представляет собой бензил, необязательно замещенный галогеном, является превращение бензилгалогенида в азидбензил, с последующим восстановлением азида с получением бензиламина В соответствии с этим способом, бензилгалогенид формулы R₄X, где X представляет собой уходящую группу, такую как галогенид (например, бром, хлор, йод), алкил- или арилсульфонатный эфир (например, метансульфонат или толуолсульфонат), подвергают реакции с азидной солью щелочного металла, такой как азид натрия, в инертном растворителе, таком как диметилсульфоксид или этанол, при температуре от около комнатной температуры до около 80°С. Точные условия проведения такой реакции могут быть взяты из литературы, например, из источников Y.Zhao и др., Bioorg. Med. Chem., 2008, 16, сс.6333-6337 (вспомогательный материал); М.Compain-Batissou и др., Heterocycles, 2007, 71, сс.27-38; или F.Tegtmeier и др., US 20080044354. Полученная азидная группа может быть восстановлена в условиях, аналогичных условиям, описанным выше для получения амина формулы HNR₃R₄, где R₃ представляет собой водород и R₄ представляет собой циклоалкил.

Ряд аминов формулы HNR₃R₄, где R₃ и R₄ вместе с атом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила и фенила, необязательно замещенного галогеном, является коммерчески доступным, и примеры приведены ниже.

От Sigma-Aldrich Corporation, Saint Louis, МО 63178, USA: пиперидин; 4-гидроксипиперидин; 4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин; 3-гидроксипиперидин; 4-фенилпиперидин; 4-(4-бромфенил)-4-пиперидинол; 4-гидрокси-4-фенилпиперидин; (R)-3-гидроксипиперидина гидрохлорид; (S)-3-гидроксипиперидина гидрохлорид.

От Matrix Scientific, Columbia, SC 29224-5067, USA: 2-фенилпиперидин; 3-фенилпиперидин; 4-(3-фторфенил)пиперидина гидрохлорид; 4-(4-фторфенил)пиперидина гидрохлорид; 4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин; 4,4-дифенилпиперидина гидрохлорид; 3-фенилпиперидина гидрохлорид; 2-фенилпиперидина гидрохлорид; 4-(2-фторфенил)пиперидина гидрохлорид; 3-(4-фторфенил)пиперидина гидрохлорид; 3-(3-фторфенил)пиперидина гидрохлорид; 3-(2-фторфенил)пиперидина гидрохлорид; 2-(4-фторфенил)пиперидин; 2-(2-фторфенил)пиперидин; 4-(2-фторфенил)пиперидин-4-ол.

От Oakwood Products, Inc., West Columbia, SC, USA: 4-(4-хлорфенил)пиперидина гидрохлорид; 4-(3-хлорфенил)пиперидина гидрохлорид; 4-(4'-бромфенил)пиперидин; 4-(3-фторфенил)пиперидин; 4-(3,5-дихлорфенил)пиперидин; 4-(2,4-дифторфенил)пиперидин; (S)-3-фенилпиперидин; 4-(4-фторфенил)пиперидин-4-ола гидрохлорид; 4-(3,5-дифторфенил)пиперидина гидрохлорид; 3-гидрокси-3-фенилпиперидин; 4-(4-бромфенил)пиперидина гидрохлорид; 4-(3-бромфенил)пиперидина гидрохлорид.

От UkrOrgSynthesis, Kiev, 01133, Ukraine: 4-(4-фторфенил)пиперидин; 4-(2-фторфенил)пиперидин; 2-(3-фторфенил)пиперидин; 4-(3,5-дифторфенил)пиперидин; 2-(2,4-дифторфенил)пиперидин; 2-(2,5-дифторфенил)пиперидин; 4-(3,4-дифторфенил)пиперидин; 2-(2,6-дифторфенил)пиперидин; 2-(3,4-дифторфенил)пиперидин; 4-(2,6-дифторфенил)пиперидин; 4-(2,5-дифторфенил)пиперидин.

От Chem-Impex International, Inc., Wood Dale, IL 60191, USA: 2-(4-хлорфенил)пиперидина гидрохлорид; 4-(4-хлорфенил)-4-фенилпиперидина гидрохлорид; 3,3-дифенилпиперидина гидрохлорид; 4-фенилпиперидина гидрохлорид; 2-(4-фторфенил)пиперидина гидрохлорид; 2-(4-бромфенил)пиперидин; 4-(4-фторфенил)-4-фенилпиперидина гидрохлорид.

От 3 В Scientific Corporation, Libertyville, IL 60048, USA: 4-(4-хлорфенил)пиперидин; 4-(2-хлорфенил)пиперидина гидрохлорид; 4-(3,4-дифторфенил)пиперидина гидрохлорид; 1,5-дидезокси-1,5-иминоксилитол.

От Allichem LLC, Savage, MD, 20763-9504, USA: 4-(3-бромфенил)пиперидин; 4-(3-хлорфенил)пиперидин.

От Beta Pharma, Inc., New Haven, CT 06511, USA: 4,4-дифенилпиперидин; 4-(4-бромфенил)-4-(4-хлорфенил)пиперидин; 4,4-бис(4-хлорфенил)пиперидин.

От ChemBridge Corporation, San Diego, CA 92127, USA: 3-(4-хлорфенил)пиперидин.

В дополнение к коммерчески доступным соединениям формулы HNR₃R₄, где R₃ и R₄ вместе с атом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, замещенный в 4-положении гидроксигруппой и фенильной группой, необязательно замещенной галогеном, как указано выше, другие соединения этого типа могут быть получены, используя реакции, которые хорошо известны в области органического синтеза.

Например, такое соединение может быть получено путем обработки арилбромида металлическим магнием в диэтиловом эфире при комнатной температуре с получением соответствующего реагент Гриньяра или также с н-бутиллитием в тетрагидрофуране при температуре около -78°C с получением соответствующего органолитиевого реагента, который затем может быть обработан 1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидоном в том же растворителе при температуре от -78°C до комнатной температуры с получением спирта формулы 39. Точные условия для проведения такой реакции могут быть взяты из литературы, например из источников М.Tomishima и др., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18, сс.2886-2890; С.Sonesson и др., US 20080269286; G. Chang и др., US 20070213371; или G. Chiu и др., US 20060217419. Трет-бутоксикарбонильная защитная группа затем может быть удалена обычным способом, например, путем обработки соединения хлористоводородной кислотой в диоксане или трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре с получением целевого пиперидина. Точные условия для проведения такой реакции могут быть взяты из литературы, например из источников Р.Zhang и др., US 20070088036; Y.Jiang и др., J.Med. Chem., 2007, 50, сс.3870-3882; С.Zhi и др., J.Med. Chem., 2005, 48, сс.7063-7074; и G.Chiu и др., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, сс.3930-3934.

Соединение формулы HNR₃R₄, где R₃ и R₄ вместе с атом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, замещенный в 4-положении фенильной группой, необязательно замещенной галогеном, может быть получено реакциями, которые хорошо известны в области органического синтеза. Например, такое соединение может быть получено из соединения формулы 39 последовательными дегидратацией, восстановлением и удалением трет-бутоксикарбонильных защитных групп.Реакция дегидратации может осуществляться путем обработки соединения формулы 39 метансульфонилхлоридом и триэтиламином в дихлорметане при температуре около -78°C с получением соединения формулы 40. Гидрирование соединения формулы 40 может осуществляться путем обработки полученного олефина водородом в присутствии катализатора на основе благородного металла, такого как палладий на угле, в инертном растворителе, таком как этанол или этилацетат, под давлением водорода от около 14 фунтов на квадратный дюйм до около 50 фунтов на квадратный дюйм, при комнатной температуре. Наконец, удаление трет-бутоксикарбонильных защитных групп может осуществляться, как описано в предыдущем параграфе. Точные условия для проведения такой реакционной последовательности можно найти в литературе, например в статье G.Chiu и др., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, сс.3930-3934.

Соединение формулы 40 также может быть получено путем превращения 1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидона в трифлатное производное формулы 41. Эта реакция может удобно проводиться, как описано в заявке на патент Receveur, J.-М. и др., US 20090062317, где 1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидон добавляют к раствору литийдиизопропиламида в тетрагидрофуране при -78°С в течение 30 минут, добавляя N-фенилтрифлимид и перемешивая в течение ночи. Полученное соединение формулы 41 затем может подвергаться реакции с одной из ряда фенилбороновых кислот с получением соединения формулы 40. Эта реакция, известная среднему специалисту в области органического синтеза как реакция Сузуки, может осуществляться путем обработки трифлатного производного формулы 41 фенилбороновой кислотой в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или бис(трифенилфосфин)палладий (II) дихлорид, основания, такого как карбонат калия, в инертном растворителе, таком как диметоксиэтан или диоксан, при температуре около 80°С. Точные условия для проведения такой реакции могут быть взяты из литературы, например из источников Receveur, J.-M. и др., US 20090062317; J.M.Goss и S.E.Schaus, J.Org. Chem., 2008, 73, сс.7651-7656; или M.R.Dobler и др., US 20080255149.

Настоящее изобретение относится также к композиции и единичному дозированному составу, содержащему соединение настоящего изобретения. Композиция и единичный дозированный состав содержат соединение настоящего изобретения в терапевтически эффективном количестве и носитель. Композиция и единичный дозированный состав могут также содержать дополнительные вспомогательные ингредиенты, например, другие эксципиенты. Как правило, от около 1 до около 99 процентов композиции или единичного дозированного состава состоят из соединения настоящего изобретения, предпочтительно от около 5 до около 70 процентов, и наиболее предпочтительно от около 10 до около 30 процентов.

Лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и им подобные могут использоваться, например, в качестве носителей для таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и им подобные. В зависимости от природы активного вещества, как правило, однако, для мягких желатиновых капсул не требуется никаких носителей. Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, глицерин, растительные масла и им подобные. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и им подобные.

Композиция и единичный дозированный состав настоящего изобретения также могут включать дополнительные эксципиенты, например, консерванты, растворители, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для использования при различном осмотическом давлении, буферы, маскирующие агенты и антиоксиданты.

Композиция и единичный дозированный состав настоящего изобретения также может включать дополнительные терапевтически активные агенты.

Единичные дозированные составы настоящего изобретения включают составы, подходящие для перорального, назального, местного (в том числе буккального и сублингвального), ректального, вагинального и/или парентерального введения. Состав может быть получен любым способом, хорошо известным в области фармацевтики.

Единичные дозированные составы настоящего изобретения, которые подходят для перорального введения, могут присутствовать в форме капсул, саше, пилюль, таблеток, лепешек (с использованием ароматизированной основы, обычно сахарозы и акации или трагаканта), порошков, гранул, эликсиров, сиропов, пастилок (с использованием инертной основы, такой как желатин и глицерин, или сахарозы и аравийской камеди), полосканий для рта и им подобных. Составы также могут представлять собой раствор или суспензию соединения настоящего изобретения в водной или неводной жидкости. Состав также может представлять собой жидкости масло-в-воде или вода-в-масле. Соединение настоящего изобретения также может вводиться в виде болюсной инъекции, электуария или пасты.

Настоящее изобретение также относится к способам получения композиции и единичного дозированного состава настоящего изобретения. Такие способы включают стадию введения соединения настоящего изобретения в смесь с носителем и, необязательно, одним или несколькими дополнительными ингредиентами. Обычно, композиции и составы настоящего изобретения получают путем равномерного и тщательного перемешивания соединения настоящего изобретения с жидким носителем, тонко измельченным твердым носителем или ими обоими, и затем, при необходимости, формирования продукта.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения пациента, страдающего пролиферативным нарушением, включающему стадию введения соединения настоящего изобретения пациенту. Соединение может содержаться в композиции или единичном дозированном составе. В предпочтительном варианте осуществления пролиферативным нарушением является солидная опухоль. В особенно предпочтительном варианте осуществления пролиферативное нарушение выбрано из группы, состоящей из опухоли молочной железы, опухоли легких, опухоли толстой кишки и опухоли простаты.

Следующие примеры и ссылки приведены для лучшего понимания настоящего изобретения, истинный объем которого изложен в формуле изобретения.

Примеры

Реагенты получали от Aldrich, Sigma, Maybridge, Advanced ChemTech и Lancaster или других производителей, как указано ниже, и использовали без дополнительной очистки. Спектры LC/MS (жидкостная хроматография/масс-спектроскопия) записывали с помощью следующей системы. Для измерения масс-спектров система состояла из спектрометра Micromass Platform II: ES ионизация в положительном режиме (диапазон масс: 150-1200 а.е.м.). Одновременное хроматографическое разделение осуществляли с помощью следующей системы ВЭЖХ: ES Industries Chromegabond WR С-18 3u 120 A (3,2×30 мм) колоночный картридж; подвижная фаза А: пода (0,02% ТФУК) и фаза В: ацетонитрил (0,02% ТФУК); градиент от 10% В до 90% В в течение 3-7 минут; время уравновешивания 1 минута; скорость потока 2 мл/мин.

Хроматографическое разделение надкритической жидкости проводили с использованием Mettler-Toledo Minigram системы со следующими стандартными условиями: 100 бар, 30°С, 2,0 мл/мин, элюируя на колонке AD 12 мм с помощью 40% метанола в надкритической жидкости CO₂. Для аналитов с основными аминогруппами 0,2% изопропиламина добавляли к метанольному модификатору.

Получение предпочтительных промежуточных соединений для синтеза

Промежуточное соединение 1: Метиловый эфир 1,1-диоксоизотиазолидин-3-карбоновой кислоты

Стадия 1: Метиловый эфир (S)-2-амино-4-((S)-3-амино-3-метоксикарбонилпропилдисульфанил)бутановой кислоты. Тионилхлорид (0,5 мл, 8,20 ммоля) медленно добавляли к перемешиваемому раствору (S)-2-амино-4-((S)-3-амино-3-карбоксипропилдисульфанил)бутановой кислоты (от 3В Scientific Corporation, Libertyville, IL 60048, USA; 1,0 г, 3,73 ммоля) в метаноле (12,5 мл) при 0°С. Смесь затем кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, за это время реакция завершалась (наблюдали по данным ТСХ на силикагеле). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением сырого метилового эфира (S)-2-амино-4-((S)-3-амино-3-метоксикарбонилпропилдисульфанил)бутановой кислоты (1,0 г, 90%) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2: Метиловый эфир 1,1-диоксо-λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

Поток хлора пропускали через охлажденный раствор метилового эфира (S)-2-амино-4-((S)-3-амино-3-метоксикарбонилпропилдисульфанил)бутановой кислоты (0,50 г, 1,68 ммоля) в смеси этанол/хлороформ (1:2, 15 мл) при 0°С в течение 1 ч. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток оставляли в высоком вакууме в течение 4 ч. Остаток затем разбавляли хлороформом (5 мл), охлаждали до -5°С и по каплям добавляли триэтиламин (1,4 мл, 9,88 ммоля) при этой температуре. Температуру реакции доводили до комнатной температуры, и смесь перемешивали в течение 1 ч. Растворители отгоняли в вакууме, и сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш), используя градиент 1-2% метанол/дихлорметан с получением чистого метилового эфира 1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (0,250 г, 41%).

Промежуточное соединение 2: 2-Бензил-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновая кислота

Стадия 1: К перемешиваемому раствору метилового эфира 1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, 0,200 г, 1,1 ммоля) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли карбонат калия (0,450 г, 3,2 ммоля) при 0°С. Через 10 мин перемешивания при той же температуре добавляли бензилхлорид (0,153 г, 1,2 ммоля), затем тетра-н-бутиламмониййодид (0,40 г, 1,1 ммоля). Через 5 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли этилацетатом (25 мл) и промывали водой (3×15 мл). Органическую фазу сушили безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого материала, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с получением метилового эфира 2-бензил-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (0,170 г, 56%). FIA-MS (+1 mode): m/z=270 [M+1].

Стадия 2: К перемешиваемому раствору метилового эфира 2-бензил-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (0,600 г, 2,23 ммоля) в смеси тетрагидрофуран-вода (5:1, 20 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (0,140 г, 3,3 ммоля) при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи при этой температуре реакционную смесь подкисляли 2N раствором хлористоводородной кислоты (pH ~3), экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенные органические фракции промывали водой, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бензил-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (0,420 г, 74%) в виде сырого продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. FIA-MS (+1 mode): m/z=254 [M+1].

Промежуточное соединение 3: Гидрохлорид (S)-4,4,N1,N1-тетраметилпентан-1,2-диамина

Стадия 1: (S)-2-Амино-4,4-диметилпентан-1-ол

К перемешиваемой суспензии боргидрида лития (0,75 г, 34,4 ммоля, 2,0 эквив.) в тетрагидрофуране (60 мл) медленно добавляли триметилсилилхлорид (7,48 г, 68,85 ммоля, 4,0 эквив.) в течение 5 минут при 0°С в атмосфере аргона.

К реакционной смеси добавляли (S)-2-амино-4,4-диметилпентановую кислоту (от Chem-Impex International, Inc., Wood Dale, IL, USA; 2,50 г, 17,2 ммоля, 1,0 эквив.) порциями в течение 10 минут при той же температуре, и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 24 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили медленным добавлением метанола (50 мл) при 0°С, и летучие примеси удаляли вакуумной дистилляцией. Полученный остаток обрабатывали 20% водным раствором гидроксида калия (вес./об.; 10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×20 мл). Объединенные органические фазы сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением (S)-2-амино-4,4-диметилпентан-1-ола (1,9 г, 84%).

Стадия 2: трет-Бутиловый эфир ((S)-1-гидроксиметил-3,3-диметилбутил)карбаминовой кислоты

К перемешиваемому раствору (S)-2-амино-4,4-диметилпентан-1-ола (2,0 г, 15,2 ммоля, 1,0 эквив.) и триэтиламина (1,85 г, 18,3 ммоля, 1,2 эквив.) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) медленно добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (3,99 г, 18,3 ммоля, 1,2 эквив.) при 0°С в атмосфере азота. Через 4 часа перемешивания при комнатной температуре тетрагидрофуран отгоняли при пониженном давлении, и сырую реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш), используя градиент 10-25% этилацетат/гексан с получением трет-бутилового эфира ((S)-1-гидроксиметил-3,3-диметилбутил)карбаминовой кислоты (2,8 г, 79%).

Стадия 3: (S)-2-трет-Бутоксикарбониламино-4,4-диметилпентиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты

К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира ((8)-1-гидроксиметил-3,3-диметилбутил)карбаминовой кислоты (3,0 г, 13,0 ммоля, 1,0 эквив.) в сухом пиридине (14,8 мл) добавляли тозилхлорид (3,7 г, 19,4 ммоля, 1,5 эквив.) порциями при 0°С в атмосфере азота. Через 4 часа перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл), промывали водой (3×200 мл), затем насыщенным раствором хлорида натрия (2×100 мл), и сушили безводным сульфатом натрия с получением сырого остатка. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш), используя градиент 5-10% этилацетат/гексан с получением (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-4,4-диметилпентилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (3 г, 60%).

Стадия 4: трет-Бутиловый эфир ((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)карбаминовой кислоты

Диметиламин (11,2 г, 249,3 ммоля, 30,0 эквив.) добавляли порциями к перемешиваемому раствору (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-4,4-диметилпентилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (3,2 г, 8,31 ммоля, 1,0 эквив.) в пиридине (9,6 мл) при 0°С. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 20 часов при той же температуре. Реакционную смесь разбавляли добавлением водного раствора 10% гидроксида калия (вес./об.; 30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×150 мл). Собранные органические экстракты сушили безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении с получением сырой массы. Ее очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш), используя градиент 2-5% метанол/дихлорметан с получением трет-бутилового эфира ((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)карбаминовой кислоты (1,4 г, 65%).

Стадия 5: Гидрохлорид (S)-4,4,N1,N1-тетраметилпентан-1,2-диамина

Раствор трет-бутилового эфира ((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)карбаминовой кислоты (1,6 г, 6,20 ммоля, 1,0 эквив.) в сухом HCl-этилацетате (31 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота. Этилацетат отгоняли при пониженном давлении с получением сырого гидрохлорида (S)-4,4,N1,N1-тетраметилпентан-1,2-диамина (1,4 г) в виде белого твердого вещества.

Промежуточное соединение 4: 6-Хлор-2-фтор-3-метоксибензальдегид

Раствор 4-хлор-2-фтор-1-метоксибензола (Aldrich; 10,2 г, 63,5 ммоля) в сухом тетрагидрофуране (500 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере азота. По каплям пипеткой добавляли раствор литийдиизопропиламида (1,8 М в смеси тетрагидрофуран/гептан/этилбензол, 39,9 мл, 70,2 ммоля). Реакционную смесь нагревали при -55°С и выдерживали при этой температуре в течение 1 ч. Смесь затем охлаждали снова до-78°С, и пипеткой добавляли сухой N,N-диметилформамид (10,7 мл, 139 ммолей). Охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь оставляли нагреваться до -10°С и гасили добавлением кусочков льда (~200 мл) и насыщенного раствора хлорида аммония (200 мл). Добавляли этилацетат (200 мл), слои отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, отфильтровывали, упаривали и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-30% этилацетат/гексан с получением 6-хлор-2-фтор-3-метоксибензальдегида (5,6 г, 47% выход) в виде масла, которое затвердевало при хранении.

Промежуточное соединение 5: Этиловый эфир 2-(3-формилбензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

Стадия 1: 3-Бромметилбензальдегид

Раствор 3-цианобензилбромида (от Aldrich; 10,1 г, 51,5 ммоля) в хлорбензоле (100 мл) охлаждали в бане лед-вода. Добавляли раствор диизобутилалюмогидрида в гексане (от Aldrich; I M; 65 мл, 65 ммолей) в течение 25 минут, и реакционную смесь перемешивали при температуре ниже 5°С в течение 1 ч. Добавляли хлороформ (100 мл), затем 10% водный раствор хлористоводородной кислоты (по каплям). Слои отделяли, и органический слой промывали водой. Каждый водный слой снова экстрагировали хлороформом, и органические фазы объединяли, сушили сульфатом натрия, отфильтровывали, упаривали и очищали хроматографией, элюируя 0-40% этилацетат/гексан с получением чистых фракций и ряда загрязненных фракций. Загрязненные фракции хроматографировали второй раз, элюируя 0-27% этилацетат/гексан. Фракции с продуктом с двух хроматографических разделений объединяли и концентрировали. Остаток растворяли в диэтиловом эфире, и разделяли гексаном. Смесь охлаждали в течение ночи, и твердое вещество отфильтровывали, промывали гексаном и сушили в высоком вакууме при комнатной температуре с получением 3-бромметилбензальдегида (7,32 г, 71%).

Стадия 2: Этиловый эфир 2-(3-формилбензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

3-Бромметилбензальдегид (2,44 г, 12,3 ммоля) и карбонат цезия (9,08 г, 27,9 ммоля) добавляли в раствор смеси 4:3 метилового эфира 1,1-диоксоизотиазолидин-3-карбоновой кислоты и этилового эфира 1,1-диоксоизотиазолидин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 7, стадия 2; 2,01 г, 10,8 ммоля) в N,N-диметилформамиде (60 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, и затем добавляли дихлорметан (100 мл). Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (25 мл), затем 1 М раствор хлористоводородной кислоты до значения pH 2-3. Два слоя разделяли, и органический слой промывали дважды насыщенным раствором хлорида натрия. Раствор сушили сульфатом натрия и отфильтровывали. Добавляли целит, и растворители упаривали при пониженном давлении. Остаток (содержащий смесь сырых продуктов, нанесенных на целит) очищали ускоренной хроматографией (Analogix SF40-240 г Si), элюируя 30-70% этилацетат/гексан с получением этилового эфира 2-(3-формилбензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (первый элюируемый пик; 1,26 г, 37%) и метилового эфира 2-(3-формилбензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (второй элюируемый пик; 1,69 г, 53%).

Промежуточное соединение 6: ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-Триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-{3-[((S)-1-диметиламинометил-2-фенилэтиламино)метил1бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

Стадия 1: трет-Бутиловый эфир: ((S)-1-диметилкарбамоил-2-фенилэтил)карбаминовой кислоты

К охлажденному раствору (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-фенилпропионовой кислоты (от Aldrich; 5,3 г, 20 ммолей) в диметилформамиде (50 мл) при 0°С добавляли 1-гидроксибензотриазол (от 3 В Scientific Corporation, Libertyville, IL 60048, USA; 2,97 г, 22 ммоля) и O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (от Aldrich; 8,30 г, 22 ммоля). Добавляли по каплям диизопропилэтиламин (10,7 мл, 61,4 ммоля) и диметиламин в тетрагидрофуране (2М, 15 мл, 30 ммолей). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, и добавляли этилацетат. Смесь промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, и сушили сульфатом натрия. Упаривание растворителей приводило к получению трет-бутилового эфира ((S)-1-диметилкарбамоил-2-фенилэтил)карбаминовой кислоты в виде желтого масла (5,52 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2: ((S)-1-Амино-N,N-диметил-3-фенилпропионамид

трет-Бутиловый эфир ((S)-1-диметилкарбамоил-2-фенилэтил)карбаминовой кислоты (2,0 г, 6,85 ммоля) растворяли в метиленхлориде (20 мл) при 0°С. Добавляли трифторуксусную кислоту (20 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч и упаривали. Остаток растворяли в метиленхлориде и очень осторожно подщелачивали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, и затем сушили сульфатом натрия с получением (S)-2-амино-N,N-диметил-3-фенилпропионамида (1,0 г, 76%) в виде желтого масла.

Стадия 3: (S)-N1,N1-Диметил-3-фенилпропан-1,2-диамин

К раствору (S)-2-амино-N,N-диметил-3-фенилпропионамида (1,0 г, 5,2 ммоля) в тетрагидрофуране (10 мл) по каплям добавляли раствор литийалюмогидрида в тетрагидрофуране и толуоле (3,5 М, 7,4 мл, 26 ммолей). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч, и затем охлаждали. Добавляли диэтиловый эфир (20 мл). По каплям добавляли этилацетат до использования всего литийалюмогидрида. Добавляли гидроксид натрия (1М, 20 мл), и смесь перемешивали в течение 30 мин. Смесь экстрагировали три раза диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и упаривали с получением (S)-N1,N1-диметил-3-фенилпропан-1,2-диамина (0,60 г, 65%).

Стадия 4: Этиловый эфир 2-{3-[((S)-1-диметиламинометил-2-фенилэтиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

К раствору (S)-N,N'-диметил-3-фенилпропан-1,2-диамина (120 мг, 0,673 ммоля) в метаноле (2 мл) в атмосфере аргона добавляли раствор этилового эфира 2-(3-формилбензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 4; 230,5 мг, 0,740 ммоля) в метаноле (4 мл). Раствор охлаждали до 0°С в ледяной бане, и к нему добавляли цианоборгидрид натрия (63,4 мг, 1,01 ммоля) и уксусную кислоту (0,3 мл). Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали водой (2×10 мл), и водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические слои сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали с получением сырого этилового эфира 2-{3-[((S)-1-диметиламинометил-2-фенилэтиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (360 мг) в виде бесцветного масла.

Стадия 5: 2-{3-[((S)-1-Диметиламинометил-2-фенилэтиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновая кислота

К раствору сырого этилового эфира 2-{3-[((S)-1-диметиламинометил-2-фенилэтиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (360 мг, около 0,67 ммоля) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли гидрат гидроксида лития (57,4 мг, 1,37 ммоля), затем воду (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К перемешиваемому раствору добавляли ~15 капель 1N раствора хлористоводородной кислоты до значения pH 4,5. Образец концентрировали досуха и сушили пентоксидом фосфора в течение ночи. Сырую 2-{3-[((S)-1-диметиламинометил-2-фенилэтиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновую кислоту (350 мг, чистота около 80%) (LiCl присутствует) использовали на следующей стадии.

Стадия 6: ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-Триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-{3-[((S)-1-диметиламинометил-2-фенилэтиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

(+)-Изопинокамфеиламин (Aldrich; 29 мг, 0,19 ммоля), O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат (от Aldrich; 58,4 мг, 0,18 ммоля), N-гидроксибензотриазол (от 3 В Scientific Corporation, Libertyville, IL 60048, USA; 24,3 мг, 0,18 ммоля) добавляли к охлажденному (0°С) раствору 2-{3-[((S)-1-диметиламинометил-2-фенилэтиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (100 мг, чистота 80%, 0,18 ммоля) в сухом N,N-Диметилформамиде (3 мл) в атмосфере аргона. Затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (70 мкл, 0,4 ммоля). Раствор затем перемешивали при комнатной температуре. Через 30 минут добавляли еще (+)-изопинокамфеиламин (6 мг, 0,04 ммоля), O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат (от Aldrich; 6 мг, 0,002 ммоля) и N-гидроксибензотриазол (от 3 В Scientific Corporation, Libertyville, IL 60048, USA; 3 мг, 0,002 ммоля). Через 90 минут весь исходный материал потреблялся. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали 1N раствором NaOH (3×15 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл). Органическую фазу сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали с получением сырого продукта (132 мг). Этот материал объединяли с сырым продуктом из идентичного эксперимента, используя 2-{3-[((S)-1-диметиламинометил-2-фенилэтиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновую кислоту (250 мг). Объединенные партии хроматографировали, элюируя 0-10% метанол/дихлорметан с получением ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-{3-[((S)-1-диметиламинометил-2-фенилэтиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (256 мг, 60%) в виде желто-коричневой пены.

Промежуточное соединение 7: ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-Триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-{3-[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

Стадия 1: Метиловый эфир 2-(3-цианобензил)-1,1-диокео-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору метилового эфира 1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, 0,200 г, 1,10 ммоля) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли карбонат калия (0,450 т, 3,20 ммоля) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, и в реакционную смесь медленно добавляли 3-цианобензилбромид (от Aldrich; 0,240 г, 1,22 ммоля), и затем добавляли тетра-н-бутиламмоний (0,025 г, 0,07 ммоля). Реакция завершалась через 5 ч при комнатной температуре по данным ТСХ на силикагеле. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (25 мл), промывали водой (3×15 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого материала, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш), используя градиент 20-30% этилацетат/гексан с получением метилового эфира 2-(3-цианобензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (0,170 г, 56%).

Стадия 2: 2-(3-Цианобензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновая кислота

К перемешиваемому раствору метилового эфира 2-(3-цианобензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (6,0 г, 20,4 ммоля) в смеси тетрагидрофуран-вода (4:1, 50 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (2,5 г, 59,6 ммоля) при комнатной температуре, и перемешивали при этой температуре в течение 4 ч. Затем тетрагидрофуран удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. Полученную реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли IN раствор хлористоводородной кислоты до значения pH ~2. Подкисленную реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3×150 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2×50 мл), затем насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), и затем сушили сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(3-цианобензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (5,2 г, 91%).

Стадия 3: ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-Триметилбицикло[3.1.11]гепт-3-ил)амид 2-(3-цианобензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору 2-(3-цианобензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (6,0 г, 21,4 ммоля) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (от 3 В Scientific Corporation, Libertyville, IL 60048, USA; 2,8 г, 20,72 ммоля), TBTU (6,8 г, 21,18 ммоля) и диизопропилэтиламин (8,3 г, 64,21 ммоля) одновременно при комнатной температуре. Через 16 ч перемешивания при этой температуре тетрагидрофуран отгоняли при пониженном давлении. Полученный сырой остаток экстрагировали этилацетатом (120 мл), промывали водным раствором 1N NaOH (50 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (50. мл), сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырой массы. Сырую массу очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш), используя градиент 50-70% этилацетат/гексан с получением ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-цианобензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (7,0 г, 79,5%).

Стадия 4: ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-Триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-(3-формилбензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-цианобензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (0,200 г, 0,48 ммоля) в смеси пиридин-уксусная кислота-вода (2:1:1; 7,2 мл) добавляли гидрат гипофосфата натрия (0,400 г, 3,77 ммоля) при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли никель Ренея (0,200 г) в атмосфере аргона. После перемешивания при 0°С в течение 10 мин температуру повышали до 40-45°С, и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 2,5 ч при той же температуре (при наблюдении с помощью ТСХ). Реакционную смесь охлаждали, отфильтровывали через слой целита, и остаток промывали метанолом (5 мл). Объединенные фильтраты концентрировали с получением сырого материала, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш), используя градиент 50-60% этилацетат/гексан с получением ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-формилбензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (0,100 г, 49%).

Стадия 5: ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-Триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-{3-[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору гидрохлорида (S)-4,4,N1,N1-тетраметилпентан-1,2-диамина (промежуточное соединение 2, 0,100 г, 0,43 ммоля) в метаноле (5 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (0,12 г, 0,16 мл, 1,2 ммоля). Через 10 мин перемешивания при этой температуре добавляли раствор ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-формилбензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (0,181 г, 0,43 ммоля) в метаноле (1 мл), и перемешивание продолжали в течение дополнительных 15 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь снова доводили до 0°С, и в реакционную смесь добавляли одновременно цианоборгидрид натрия (0,022 г, 0,35 ммоля) и уксусную кислоту (0,2 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли этилацетатом (5 мл), промывали водой (3 мл), сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-{3-[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (0,216 г, 89%).

Промежуточное соединение 8: 2-(3-{[(6-Хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновая кислота

Стадия 1: Метиловый эфир (S)-2-амино-4-((S)-3-амино-3-метоксикарбонилпропилдисульфанил)бутановой кислоты

К перемешиваемому раствору (S)-2-амино-4-((S)-3-амино-3-карбоксипропилдисульфанил)бутановой кислоты (6,0 г, 22,3 ммоля) в метаноле (156 мл) при 0°С медленно добавляли тионилхлорид (6,5 мл, 89,5 ммоля). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением сырого метилового эфира (S)-2-амино-4-((S)-3-амино-3-метоксикарбонилпропилдисульфанил)бутановой кислоты, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2: Метиловый эфир 1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты и этиловый эфир 1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

Через охлажденный раствор метилового эфира (S)-2-амино-4-((S)-3-амино-3-метоксикарбонилпропилдисульфанил)бутановой кислоты (сырой материал со стадии 1, 22,3 ммоля) в смеси этанол-хлороформ (1:2, 135 мл) при 0°С пропускали поток газообразного хлора через реакционную смесь в течение 1 ч. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и сырой материал помещали в высокий вакуум в течение 1 ч. Полученный остаток разбавляли хлороформом (30 мл) и охлаждали до 0°С. По каплям добавляли триэтиламин (16 мл, 111,8 ммоля) при этой же температуре. Температуру реакции доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Растворители концентрировали в вакууме, и сырой продукт использовали на следующей стадии последовательности в виде смеси (1,3 к 1; метил:этил) метилового и этилового эфиров 1,1-диоксо-λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (6,4 г, 80%).

Стадия 3: Этиловый эфир 2-(3-формилбензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору смеси (1,3 к 1; метил:этил) метилового и этилового эфиров 1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты 0,085 г, 0,45 ммоля) в безводном N,N-диметилформамиде (2,5 мл) добавляли 3-бромметилбензальдегид (0,100 г, 0,50 ммоля). Раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном. Добавляли насыщенный хлорид аммония, затем хлористоводородную кислоту (1,0 М) до значения pH ~2-3 смеси. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали на целите. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением этилового эфира 2-(3-формилбензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (0,053 г, 42%).

Стадия 4: Этиловый эфир 2-{3-[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору гидрохлорида (S)-4,4,N1,N1-тетраметилпентан-1,2-диамина (промежуточное соединение 2, 0,921 г, 4,73 ммоля) в метаноле (10 мл), охлажденному в ледяной бане (0°С), добавляли триэтиламин (2,19 мл, 15,7 ммоля), и раствор перемешивали при этой температуре в течение 25 минут. К этому охлажденному раствору добавляли этиловый эфир 2-(3-формилбензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (0,937 г, 3,15 ммоля) в метаноле (35 мл), после чего раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов.

Раствор охлаждали до 0°С и добавляли цианоборгидрид натрия (0,461 г, 7,3 ммоля) и уксусную кислоту (4 мл), и раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении, разделяли между дихлорметаном и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и слои разделяли. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого этилового эфира 2-{3-[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 5; Этиловый эфир 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

Этиловый эфир 2-{3-[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (1,1 г, 2,4 ммоля) растворяли в метаноле (60 мл), и раствор охлаждали до 0°С и добавляли 6-хлор-2-фтор-3-метоксибензальдегид (промежуточное соединение 4; 0,750 г, 3,98 ммоля) одной порцией. Ледяную баню удаляли, и раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 40 минут, после чего раствор охлаждали до 0°С. К охлажденному раствору добавляли цианоборгидрид натрия (0,400 г, 6,37 ммоля) и уксусную кислоту (0,485 мл), и раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 5 часов, после чего добавляли еще порцию цианоборгидрида натрия (0,200 г, 3,18 ммоля). Раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи, после чего смесь концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь разделяли между дихлорметаном и водой, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и слои разделяли. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого материала, который очищали хроматографией с обратной фазой (Gilson; 50 Polaris C18A (50 г), 40%-100% ацетонитрил/вода (0,1% ТФУК) в течение 6 минут) с получением этилового эфира 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (0,87 г, 58%) после нейтрализации бикарбонатом натрия для удаления трифторуксусной кислоты.

Стадия 6: 2-(3-{[(6-Хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновая кислота

Этиловый эфир 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (0,865 г, 1,4 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (5,6 мл). Добавляли воду (5,6 мл) и гидроксид лития (0,050 г, 2,07 ммоля) и метанол (1,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов, после чего реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли дихлорметан и водный раствор хлористоводородной кислоты (pH ~7), получая эмульсию. Реакционную смесь затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Сырой материал очищали надкритической жидкостной хроматографией в соответствующий эпимер 1 и эпимер 2 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (0,084 г (эпимер 1) и 0,089 г (эпимер 2), соответственно, 99% (общий выход)).

Получение предпочтительных соединений по изобретению

Общая методика восстановительного алкилирования ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-{3-[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

Способ А. Триацетоксиборгидрид натрия (от Aldrich; 1,5 эквив.) добавляли к перемешиваемому раствору ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-{3-[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 6, 1,0 эквив.) и альдегида (1,2 эквив.) в метаноле (25 мл/ммоль) при 0°С.Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, и за ходом реакции наблюдали по данным LCMS. Реакционную смесь затем упаривали полностью при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом (30 мл/ммоль) и промывали водой (15 мл/ммоль). Этилацетатный слой сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырую реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с получением целевого соединения.

Способ В. К перемешиваемому раствору ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-{3-[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 6, 1,0 эквив.) и альдегида (1,2 эквив.) в метаноле (25 мл/ммоль) добавляли цианоборгидрид натрия (от Aldrich; 1,5 эквив.), затем уксусную кислоту (0,2 мл/ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, и за ходом реакции наблюдали по данным LCMS. Реакционную смесь затем упаривали полностью при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом (30 мл/ммоль) и промывали водой (15 мл/ммоль). Этилацетатный слой сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырую реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с получением целевого соединения.

Пример 1

((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-Триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-(3-{[(5-хлор-2-гидроксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

Используя способ А, ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-{3-[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 6, 0,200 г, 0,360 ммоля) и 5-хлор-2-гидроксибензальдегид (от Aldrich; 0,066 г, 0,430 ммоля) подвергали реакции с получением ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[(5-хлор-2-гидроксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (0,0450 г, 18%). Масс-спектр: m/Z: 701,5 (М+1).

Пример 2

Трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-йодбензил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

Используя способ А, ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-{3-[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 6, 0,200 г, 0,360 ммоля) и 2-йодбензальдегид (от Aldrich; 0,099 г, 0,430 ммоля) подвергали реакции с получением трифторацетатной соли ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-йодбензил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (0,070 г, 25%). Масс-спектр: m/Z: 777,4 (М+1).

Пример 3

Трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-этоксибензил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

Используя способ А, ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-{3-[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 6, 0,200 г, 0,360 ммоля) и 2-этоксибензальдегид (от Aldrich; 0,0640 г, 0,430 ммоля) подвергали реакции с получением трифторацетатной соли ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-этоксибензил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (0,050 г, 21%). Масс-спектр: m/Z: 695,2 (М+1).

Пример 4

Трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(5-изопропил-2-метоксибензил)амино]метил}бензил)-1,1-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

Используя способ А, ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-{3-[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 6, 0,200 г, 0,360 ммоля) и 5-изопропил-2-метоксибензальдегид (от 3 В Scientific Corporation, Libertyville, IL 60048, USA; 0,0760 г, 0,430 ммоля) подвергали реакции с получением трифторацетатной соли ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(5-изопропил-2-метоксибензил)амино]метил}бензил)-1,1-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (0,075 г, 29%). Масс-спектр: m/Z: 723,2 (М+1).

Пример 5

Трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[(2-дифторметоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

Используя способ А, ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-{3-[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 6, 0,200 г, 0,360 ммоля) и 2-дифторметоксибензальдегид (от Aldrich; 0,0730 г, 0,430 ммоля) подвергали реакции с получением трифторацетатной соли ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[(2-дифторметоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (0,061 г, 24%). Масс-спектр: m/Z: 717,5 (М+1).

Пример 6

Трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-[3-({((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-[2-(4-фторфенокси)бензил]амино}метил)бензил]-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

Используя способ А, ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-{3-[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 6, 0,200 г, 0,360 ммоля) и 2-(4-фторфенокси)бензальдегид (от Aldrich; 0,093 г, 0,430 ммоля) подвергали реакции с получением трифторацетатной соли ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-[3-({((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-[2-(4-фторфенокси)бензил]амино}метил)бензил]-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (0,060 г, 22%). Масс-спектр: m/Z: 761,5 (М+1).

Пример 7

Трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-п-толилоксибензил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

Используя способ А, ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-{3-[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 6, 0,200 г, 0,360 ммоля) и 2-(4-метилфенокси)бензолкарбальдегид (от Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835, USA; 0,091 г, 0,430 ммоля) подвергали реакции с получением трифторацетатной соли ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-п-толилоксибензил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (0,080 г, 30%). Масс-спектр: m/Z: 757,5 (M+1).

Пример 8

Трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(4'-фторбифенил-2-илметил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

Используя способ А, ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-{3-[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 6, 0,200 г, 0,360 ммоля) и 2-(4-фторфенил)бензальдегид (от Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835 USA; 0,086 г, 0,430 ммоля) подвергали реакции с получением трифторацетата ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(4'-фторбифенил-2-илметил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (0,045 г, 17%). Масс-спектр: m/Z: 745,5 (М+1).

Пример 9

Трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-гидрокси-4-метилбензил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

Используя способ В, ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-{3-[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 6, 0,200 г, 0,360 ммоля) и 2-гидрокси-4-метилбензальдегид (от Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 0,058 г, 0,430 ммоля) подвергали реакции с получением трифторацетатной соли ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-гидрокси-4-метилбензил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (0,035 г, 15%). Масс-спектр: m/Z: 681,6 (М+1).

Пример 10

Трифторацетатная соль((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-гидрокси-5-метилбензил)амино1 метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

Используя способ В, ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-{3-[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 6, 0,200 г, 0,360 ммоля) и 2-гидрокси-5-метилбензальдегид (от Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 0,058 г, 0,430 ммоля) подвергали реакции с получением трифторацетатной соли ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-гидрокси-5-метилбензил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (0,050 г, 21%). Масс-спектр: m/Z: 681,4 (М+1).

Пример 11

Трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-метилбифенил-2-илметил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

Используя способ А, ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-{3-[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3 -карбоновой кислоты (промежуточное соединение 6, 0,200 г, 0,360 ммоля) и 2'-метилбифенил-2-карбоксальдегид (от Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835, USA; 0,084 г, 0,430 ммоля) подвергали реакции с получением трифторацетатной соли ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2'-метилбифенил-2-илметил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (0,034 г, 13%). Масс-спектр: m/Z: 741,6 (М+1).

Пример 12

Трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-фтор-6-феноксибензил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

Используя способ В, ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-{3-[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 6, 0,200 г, 0,360 ммоля) и 2-фтор-6-феноксибензальдегид (от Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835, USA; 0,093 г, 0,430 ммоля) подвергали реакции с получением трифторацетатной соли((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-фтор-6-феноксибензил)амино]метил} бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (0,016 г, 6%). Масс-спектр: m/Z: 761,6 (М+1).

Пример 13

Трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2,3,6-трифторбензил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

Используя способ А, ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-{3-[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 6, 0,200 г, 0,360 ммоля) и 2,3,6-трифторбензальдегид (от Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835, USA; 0,068 г, 0,430 ммоля) подвергали реакции с получением трифторацетатной соли ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2,3,6-трифторбензил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (0,025 г, 10%). Масс-спектр: m/Z: 705,5 (М+1).

Пример 14

Трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[(6-бром-2-гидрокси-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

Используя способ В, ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-{3-[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 6, 0,200 г, 0,360 ммоля) и 6-бром-2-гидрокси-3-метоксибензальдегид (от Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 0,099 г, 0,430 ммоля) подвергали реакции с получением трифторацетатной соли ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[(6-бром-2-гидрокси-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (0,055 г, 20%). Масс-спектр: m/Z: 775,4 (М+1).

Пример 15

Трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метилбензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

Используя способ В, ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-{3-[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 6, 0,200 г, 0,360 ммоля) и 6-хлор-2-фтор-3-метилбензальдегид (от Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 0,024 г, 0,430 ммоля) подвергали реакции с получением трифторацетатной соли ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метилбензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметил бутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (0,060 г, 24%). Масс-спектр: m/Z: 717,4 (М+1).

Пример 16

Трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[[2-(4-цианофенокси)бензил]-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

Используя способ В, ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-{3-[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 6, 0,200 г, 0,360 ммоля) и 4-(2-формилфенокси)бензонитрил (от Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835, USA; 0,096 г, 0,430 ммоля) подвергали реакции с получением трифторацетатной соли ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[[2-(4-цианофенокси)бензил]-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (0,024 г, 9%). Масс-спектр: m/Z: 768,5 (М+1).

Пример 17

Трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[бензо[1,3]диоксол-4-илметил-(((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

Используя способ В, ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-{3-[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 6, 0,200 г, 0,360 ммоля) и 2,3-(метилендиокси)бензальдегид (от Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 0,064 г, 0,430 ммоля) подвергали реакции с получением трифторацетатной соли ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[бензо[1,3]диоксол-4-илметил-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (0,038 г, 15%). Масс-спектр: m/Z: 695,5(М+1).

Пример 18

Трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[(3-бром-2,6-дифторбензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

Используя способ В, ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-{3-[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 6, 0,200 г, 0,360 ммоля) и 3-бром-2,6-дифторбензальдегид (от Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835, USA; 0,095 г, 0,430 ммоля) подвергали реакции с получением трифторацетатной соли ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[(3-бром-2,6-дифторбензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (0,038 г, 15%). Масс-спектр: m/Z: 765,4 (М+1).

Общая методика для конденсации промежуточного соединения 7: 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновая кислота

К перемешиваемому раствору 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 7, 1,0 эквив.) в безводном N,N-диметилформамиде (8 мл/ммоль), охлажденному в ледяной бане (0°С), добавляли последовательно О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (от Aldrich; 1,2 эквив.), 1-гидроксибензотриазол (от 3 В Scientific Corporation, Libertyville, IL 60048, USA; 1,2 эквив.), амин (1,2 эквив.) и триэтиламин (6,0 эквив.). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали до полного исчезновения исходного материала по данным LCMS. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Органическую фазу экстрагировали и промывали водой, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырую реакционную массу очищали препаративной ВЭЖХ с получением целевого соединения в виде соли ТФУК. Чистый остаток переносили в этилацетат и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия для удаления ТФУК, и затем водой.

Описанный способ использовали в примерах 19, 20, 24-28 и 30-34.

Пример 19

((1R,2R,3R,5S)-2,6,6-Триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

2-(3-{[(6-Хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶ -изотиазолидин-3-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 7, 0,089 г, 0,148 ммоля) подвергали реакции с (1R,2R,3R,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-иламином (от Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 30 мкл, 0,179 ммоля) с получением ((1R,2R,3R,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (0,075 г, 68%). m/z=733 (M+1); HRMS: рассчит; для C₃₉H₅₉ClFN₄O₄S. рассчит.[M+Н+] 733,3924, обнаруж. 733,3920.

Пример 20

Адамантан-1-иламид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3 -карбоновой кислоты

2-(3-{[(6-Хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 7, 0,080 г, 0,134 ммоля) подвергали реакции с 1-адамантанамином (от Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 0,025 г, 0,179 ммоля) с получением адамантан-1-иламида 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил} бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (0,066 г, 68%). m/z=731 (M+1); HRMS: рассчит. для C₃₉H₅₇ClFN₄O₄S. рассчит.[M+Н+] 731,3768, обнаруж. 731,3766.

Пример 21

((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-Триметилбипикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-2-фенилэтил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

6-Хлор-2-фтор-3-метоксибензальдегид (промежуточное соединение 4; 21 мг, 0,11 ммоля) добавляли к раствору ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-{3-[((S)-1-диметиламинометил-2-фенилэтиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 5; 58 мг, 0,1 ммоля) в метаноле (3 мл) при 0°С в атмосфере аргона. Смесь перемешивали в течение нескольких минут, и затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (32 мг, 0,15 ммоля). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого LCMS показала наличие в основном исходного материала. Смесь охлаждали в ледяной бане, и добавляли цианоборгидрид натрия (3 мг, 0,05 ммоля). Смесь перемешивали в течение 2 ч. LCMS показала конверсию около 50%. Добавляли 6-хлор-2-фтор-3-метоксибензальдегид (промежуточное соединение 4; 10 мг, 0,05 ммоля), затем цианоборгидрид натрия (3 мг, 0,05 ммоля) и уксусную кислоту (50 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, и смесь затем концентрировали при пониженном давлении для удаления метанола. Добавляли этилацетат (50 мл), и смесь промывали водой (2×25 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (25 мл). Органическую фазу сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали с получением сырого продукта (78 мг). Хроматография на колонке 4 gm Isco, элюируя 0-10% метанол/дихлорметан, затем обработка смесью диэтиловый эфир/пентан (1/1,2 мл) приводили к получению ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-2-фенилэтил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (18 мг, 24%). HRMS: рассчит. для C₄₁H₅₅ClFN₄O₄S. рассчит.[М+H⁺] 753,3611, обнаруж. 753,3605.

Пример 22

((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-Триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-[3-({(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-[(S)-2-(3-хлорфенил)-1-диметиламинометилэтил1амино}метил)бензил]-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

Стадия 1: Трифторацетатная соль (S)-2-амино-3-(3-хлорфенил)-N,N-диметилпропионамида

Смесь Boc-L-4-хлорфенилаланина (Chem-Impex International, Inc., Wood Dale, IL, USA; 5,0 г, 16,7 ммоля), диметиламина (2 М в тетрагидрофуране; 12,5 мл, 25 ммолей), 1-гидроксибензотриазола (от 3 В Scientific Corporation, Libertyville, IL 60048, USA; 2,69 г, 19,9 ммоля), О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфата (от Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 7,5 г, 19,8 ммоля) и диизопропилэтиламина (от Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WL 53233, USA; 8,8 мл, 50,5 ммоля) в N,N-диметилформамиде (от Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA) перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Добавляли этилацетат, и смесь промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и упаривали. Остаток растворяли в дихлорметане (80 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (80 мл), и раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворители упаривали с получением трифторацетатной соли (S)-2-амино-3-(3-хлорфенил)-N,N-диметилпропионамида (4,0 г) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2: Гидрохлорид (S)-3-(3-хлорфенил)-N1,N1-диметилпропан-1,2-диамина

Раствор литийалюмогидрида в тетрагидрофуране (3,5 М; 20 мл; 70 ммолей) добавляли осторожно в охлажденный в ледяной бане раствор трифторацетатной соли (S)-2-амино-3-(3-хлорфенил)-N,N-диметилпропионамида (4,00 г, 11,8 ммоля) в тетрагидрофуране (20 мл). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч, и затем охлаждали. Добавляли этилацетат и диэтиловый эфир, и затем добавляли 3 М раствор гидроксид натрия (100 мл). Слои разделяли, и водный слой снова экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и упаривали. Остаток переносили в 1 М HCl в диэтиловом эфире (20 мл). Полученный белый осадок перемешивали в течение 1 ч, и затем отфильтровывали с получением гидрохлорида (S)-3-(3-хлорфенил)-N1,N1-диметилпропан-1,2-диамина (1,92 г, 57%).

Стадия 3: Этиловый эфир 2-{3-[((S)-3-хлорфенил)-1-диметиламинометилэтиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

Триэтиламин (338 мкл, 2,4 ммоля) добавляли к раствору гидрохлорида (S)-3-(3-хлорфенил)-N1,N1-диметилпропан-1,2-диамина (264 мг, 1,06 ммоля) в метаноле (2 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 10 мин, и затем добавляли раствор этилового эфира 2-(3-формилбензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 8, стадия 3; 250 мг, 0,96 ммоля) в метаноле (4 мл) в атмосфере аргона. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, и затем охлаждали в ледяной бане. Добавляли твердый цианоборгидрид натрия (90,9 мг, 1,45 ммоля) и ледяную уксусную кислоту (750 мкл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали. За ходом реакции наблюдали по данным LCMS. Когда реакция по существу завершалась, растворители упаривали и добавляли этилацетат (50 мл). Раствор промывали водой (2×10 мл), и водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические экстракты сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали с получением сырого этилового эфира 2-{3-[((S)-3-хлорфенил)-1-диметиламинометилэтиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (430 мг) в виде желтой пены, которую использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 4: 2-{3-[((S)-3-Хлорфенил)-1-диметиламинометилэтиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновая кислота

К раствору сырого этилового эфира 2-{3-[((S)-3-хлорфенил)-1-диметиламинометилэтиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3 -карбоновой кислоты (430 мг, около 0,96 ммоля) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли гидрат гидроксида лития (71 мг, 1,7 ммоля), затем воду (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и затем смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления тетрагидрофурана. Полученный раствор перемешивали и добавляли около 25 капель 1 М хлористоводородной кислоты до значения pH 4,5. Образец перемешивали в течение 10 мин, и водный раствор декантировали с желтого смолистого вещества. Смолистое вещество промывали водой (2 мл). Объединенные водные слои упаривали досуха и сушили в течение ночи с получением 2-{3-[((S)-3-хлорфенил)-1-диметиламинометилэтиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты в виде белого остатка (200 мг).

Стадия 5: ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-Триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-{3-{[(S)-2-(3-хлорфенил)-1-диметиламинометилэтиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

(+)-Изопинокамфеиламин (Aldrich; 61 мг, 0,38 ммоля), O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат (от Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 122 мг, 0,38 ммоля), N,N-гидроксибензотриазол (от 3 В Scientific Corporation, Libertyville, IL 60048, USA; 51 мг, 0,38 ммоля) в сухом N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляли к охлажденному (0°С) раствору 2-{3-[((S)-3-хлорфенил)-1-диметиламинометилэтиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (200 мг ~90% чистота, 0,38 ммоля) в атмосфере аргона. Затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (147 мкл, 0,83 ммоля). Раствор затем перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали 1N NaOH (3×15 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл). Органическую фазу сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали с получением сырого продукта (160 мг) в виде вязкого масла. Этот материал объединяли с сырым продуктом из аналогичного эксперимента, используя 2-{3-[((S)-1-диметиламинометил-2-фенилэтиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновую кислоту (270 мг; полученный на стадии 5 описанного выше способа получения промежуточного соединения 6). Объединенные партии хроматографировали, элюировали 0-10% метанол/дихлорметан с получением ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-{3-{[(S)-2-(3-хлорфенил)-1-диметиламинометилэтиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (106 мг, 18%) в виде желто-коричневой пены.

Стадия 6: ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-Триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-{3-{[(S)-2-(3-хлорфенил)-1-диметиламинометилэтиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

6-Хлор-2-фтор-3-метоксибензальдегид (промежуточное соединение 4; 18 мг, 0,095 ммоля) добавляли к раствору ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-{3-{[(S)-2-(3-хлорфенил)-1-диметиламинометилэтиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (50 мг, 0,086 ммоля) в метаноле (3 мл) при 0°С в атмосфере аргона. Смесь перемешивали при 0°С в течение нескольких минут, и затем добавляли циапоборгидрид натрия (8 мг, 0,13 ммоля) и ледяную уксусную кислоту (43 мкл). Смесь перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Раствор охлаждали снова до 0°С, и добавляли 6-хлор-2-фтор-3-метоксибензальдегид (промежуточное соединение 4; 5 мг, 0,027 ммоля). Через 5 мин добавляли цианоборгидрид натрия (5 мг, 0,08 ммоля) из свежей емкости. Смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Раствор охлаждали снова до 0°С и добавляли 6-хлор-2-фтор-3-метоксибензальдегид (промежуточное соединение 4; 5 мг, 0,027 ммоля). Через 5 мин добавляли цианоборгидрид натрия (5 мг, 0,08 ммоля). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор охлаждали снова до 0°С, и добавляли 6-хлор-2-фтор-3-метоксибензальдегид (промежуточное соединение 4; 5 мг, 0,027 ммоля). Через 5 мин добавляли цианоборгидрид натрия (5 мг, 0,08 ммоля). Смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали для удаления метанола. Добавляли этилацетат (50 мл), и смесь промывали водой (2×25 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (25 мл). Водные слои снова экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические фазы сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали с получением сырого продукта (82 мг). Хроматография на колонке 8 gm с силикагелем, элюируя 0-10% метанол/дихлорметан, затем обработка смесью диэтиловый эфир/пентан (1/1, 2 мл) приводили к получению ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-[3-({(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-[(S)-2-(3-хлорфенил)-1-диметиламинометилэтил]амино}метил)бензил]-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (40 мг, 62%). HRMS: рассчит. для C₄₁H₅₄Cl₂FN₄O₄S. рассчит.[М+Н⁺] 787,3222, обнаруж. 787,3221.

Пример 23

((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-Триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-[3-({(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-[(S)-2-(4-хлорфенил)-1-диметиламинометилэтил]амино}метил)бензил]-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

Стадия 1: Трифторацетатная соль (S)-2-амино-3-(4-хлорфенил)-N,N-диметилпропионамида

Смесь Boc-L-4-хлорфенилаланина (Bachem California Inc., Torrance, CA, USA; 5,0 г, 16,7 ммоля), диметиламина (2 М в тетрагидрофуране; 12,5 мл, 25 ммолей), 1-гидроксибензотриазола (от 3 В Scientific Corporation, Libertyville, IL 60048, USA; 2,69 г, 19,9 ммоля), О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфата (от Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 7,5 г, 19,8 ммоля) и диизопропилэтиламина (8,8 мл, 50,5 ммоля) в N,N-диметилформамиде перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли этилацетат, и смесь промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и упаривали с получением белого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в дихлорметане (30 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (30 мл), и раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворители упаривали с получением трифторацетатной соли (S)-2-амино-3-(4-хлорфенил)-N,N-диметилпропионамида в виде белого твердого вещества.

Стадия 2: Гидрохлорид (S)-3-(4-хлорфенил)-N1,N1-диметилпропан-1,2-диамина

Раствор литийалюмогидрида в тетрагидрофуране (Fluka; 3,5 М; 23 мл; 80,5 ммоля) добавляли осторожно в охлажденный в ледяной бане раствор трифторацетатной соли (S)-2-амино-3-(4-хлорфенил)-N,N-диметилпропионамида (3,00 г, 13,2 ммоля) в сухом тетрагидрофуране (36 мл). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч, и затем охлаждали с помощью ледяной бани. Осторожно добавляли этилацетат (25 мл) для разрушения избытка литийалюмогидрида, и затем добавляли 3 М раствор гидроксида натрия (25 мл). Добавляли этилацетат (100 мл) и насыщенный раствор хлорида натрия (50 мл), и смесь интенсивно перемешивали. Слои разделяли, и органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл). Экстракт насыщенного раствора хлорида натрия снова экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили сульфатом натрия, отфильтровывали, упаривали и концентрировали с получением сырого свободного основания (1,9 г). Его переносили в сухой диэтиловый эфир (25 мл), и смесь перемешивали. По каплям добавляли раствор HCl в диэтиловом эфире (1 М; 25 мл). Полученный белый осадок перемешивали в течение 5 мин, отфильтровывали в потоке азота, промывали диэтиловым эфиром (3×5 мл), и затем сушили в высоком вакууме с Получением гидрохлорида (S)-3-(4-хлорфенил)-N1,N1-диметилпропан-1,2-диамина (2,1 г, 64%) в виде бледно-желтого гигроскопичного твердого вещества.

Стадия 3: Этиловый эфир 2-{3-[((S)-4-хлорфенил)-1-диметиламинометилэтиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

Триэтиламин (214 мкл, 1,5 ммоля) добавляли к раствору гидрохлорида (S)-3-(4-хлорфенил)-N1,N1-диметилпропан-1,2-диамина (промежуточное соединение X; 182 мг, 0,73 ммоля) в метаноле (2 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин, и затем добавляли раствор этилового эфира 2-(3-формилбензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 8, стадия 3; 190 мг, 0,61 ммоля) в метаноле (4 мл) в атмосфере аргона. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, и затем охлаждали в ледяной бане. Добавляли твердый цианоборгидрид натрия (57,5 мг, 0,9 ммоля) и ледяную уксусную кислоту (540 мкл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали. За ходом реакции наблюдали по данным LCMS. Когда реакция по существу завершалась, растворители упаривали и добавляли этилацетат (50 мл). Раствор промывали водой (2×10 мл), и водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические фракции сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали с получением сырого этилового эфира 2-{3-[((S)-4-хлорфенил)-1-диметиламинометилэтиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (390 мг) в виде клейкой желтой пены, которую использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 4: 2-{3-[((S)-4-Хлорфенил)-1-диметиламинометилэтиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновая кислота

К раствору сырого этилового эфира 2-{3-[((S)-4-хлорфенил)-1-диметиламинометилэтиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (310 мг, около 0,61 ммоля) в тетрагидрофуране (3,6 мл) добавляли гидрат гидроксида лития (51 мг, 1,2 ммоля), затем воду (910 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и затем смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления тетрагидрофурана. Полученный раствор перемешивали, и добавляли около 25 капель 1 М хлористоводородной кислоты до значения pH 4,5. Образец перемешивали в течение 10 мин, и водный раствор декантировали с желтого смолистого вещества. Смолистое вещество промывали водой (2 мл). Объединенные водные слои упаривали досуха и сушили в течение ночи с получением 2-{3-[((S)-4-хлорфенил)-1-диметиламинометилэтиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого остатка (292 мг).

Стадия 5: ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-Триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-{3-{[(S)-2-(4-хлорфенил)-1-диметиламинометилэтиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

(+)-Изопинокамфеиламин (Aldrich; 88 мг, 0,55 ммоля), O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат (от Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 177 мг, 0,55 ммоля), N-гидроксибензотриазол (от 3 В Scientific Corporation, Libertyville, IL 60048, USA; 74 мг, 0,55 ммоля) в сухом N,N-диметилформамиде (8 мл) добавляли к охлажденному (0°С) раствору 2-{3-[((S)-4-хлорфенил)-1-диметиламинометилэтиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (292 мг -90% чистота, 0,55 ммоля) в атмосфере аргона. Затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (214 мкл, 1,2 ммоля). Раствор затем перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали 1N NaOH (3×15 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл). Органическую фазу сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали с получением сырого продукта (370 мг) в виде вязкого масла. Этот материал очищали хроматографией, элюируя 0-10% метанол/дихлорметан, с получением ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-{3-{[(S)-2-(4-хлорфенил)-1-диметиламинометилэтиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (110 мг, 33%) в виде светло-желто-коричневой гигроскопичной пены.

Стадия 6: ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-Триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-[3-({(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-[(S)-2-(4-хлорфенил)-1-диметиламинометилэтил]амино}метил)бензил]-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

6-Хлор-2-фтор-3-метоксибензальдегид (промежуточное соединение 4; 37 мг, 0,2 ммоля) добавляли к раствору ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-{3-{[(S)-2-(4-хлорфенил)-1-диметиламинометилэтиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (110 мг, 0,18 ммоля) в метаноле (3 мл) при 0°С в атмосфере аргона. Смесь перемешивали при 0°С в течение нескольких минут, и затем добавляли цианоборгидрид натрия (17 мг, 0,27 ммоля) и ледяную уксусную кислоту (95 мкл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор охлаждали снова до 0°С, и добавляли 6-хлор-2-фтор-3-метоксибензальдегид (промежуточное соединение 4; 4 мг, 0,02 ммоля), затем добавляли цианоборгидрид натрия (3 мг, 0,05 ммоля). Смесь перемешивали в течение 2 ч. Раствор охлаждали снова до 0°С, и добавляли 6-хлор-2-фтор-3-метоксибензальдегид (промежуточное соединение 4; 5 мг, 0,027 ммоля), затем добавляли цианоборгидрид натрия (5 мг, 0,08 ммоля). Смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Раствор охлаждали снова до 0°С, и добавляли 6-хлор-2-фтор-3-метоксибензальдегид (промежуточное соединение 4; 5 мг, 0,027 ммоля), затем цианоборгидрид натрия (5 мг, 0,08 ммоля). Смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали для удаления метанола. Добавляли этилацетат (50 мл), и смесь промывали водой (2×25 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (25 мл). Водные слои снова экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические фазы сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали с получением сырого продукта. Этот материал очищали хроматографией на колонке в силикагелем 8 gm, элюируя 0-10% метанол/дихлорметан, затем обрабатывая смесью диэтиловый эфир/пентан (1/1, 2 мл), с получением ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-[3-({(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-[(S)-2-(4-хлорфенил)-1-диметиламинометилэтил]амино}метил)бензил]-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (32 мг, 25%). HRMS: рассчит. для C₄₁H₅₄Cl₂FN₄O₄S. рассчит.[М+Н⁺] 787,3222, обнаруж. 787,3221.

Пример 24

[2-(3-{[(6-Хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-ил]-(4-фенилпиперидин-1-ил)метанон

2-(3-{[(6-Хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 7, 0,065 г, 0,108 ммоля) подвергали реакции с 4-фенилпиперидином (от Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 0,023 г, 0,140 ммоля) с получением [2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-ил]-(4-фенилпиперидин-1-ил)метанона (0,018 г, 23%). m/z=741 (М+1); HRMS: рассчит.для C₄₀H₅₅ClFN₄O₄S. рассчит.[М+Н⁺] 741,3611, обнаруж. 741,3611.

Пример 25

((1S,2S,3S,5К)-2,6,6-Триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (эпимер 1)

2-(3-{[(6-Хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 7 (эпимер 1), 0,070 г, 0,117 ммоля) подвергали реакции с (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-иламином (от Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 25 мкл, 0,148 ммоля) с получением ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил} бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (эпимер 1) (0,062 г, 72%). m/z=733 (M+1); HRMS: рассчит. для C₃₉H₅₉ClFN₄O₄S. рассчит. [M+Н⁺] 733,3924, обнаруж. 733,3925.

Пример 26

((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-Триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (эпимер 2)

2-(3-{[(6-Хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 7 (эпимер 2), 0,075 г, 0,125 ммоля) подвергали реакции с (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-иламином (от Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 26 мкл, 0,154 ммоля) с получением ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида (R)-2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (эпимер 2) (0,052 г, 57%). m/z=733 (M+1); HRMS: рассчит. для C₃₉H₅₉ClFN₄O₄S. рассчит. [M+Н⁺] 733,3924, обнаруж. 733,3925.

Пример 27

4-Хлорбензиламид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амин]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

2-(3-{[(6-Хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 7, 0,085 г, 0,142 ммоля) подвергали реакции с 4-хлорбензиламином (от Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 43 мкл, 0,355 ммоля) с получением 4-хлорбензиламида 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (0,038 г, 37%). m/z=721 (M+1); HRMS: рассчит. для C₃₆H₄₈Cl₂FN₄O₄S. рассчит.[M+Н⁺] 721,2752, обнаруж. 721,2755.

Пример 28

((S)-1,7,7-Триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

2-(3-{[(6-Хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметидаминометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 7, 0,090 г, 0,150 ммоля) подвергали реакции с (R)-(+)-борниламином (от Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 0,034 г, 0,225 ммоля) с получением ((S)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)амида 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (0,053 г, 49%).m/z=733 (М+1); HRMS: рассчит. для C₃₉H₅₉ClFN₄O₄S. рассчит.[М+Н⁺] 733,3924, обнаруж. 733,3927.

Пример 29

((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-Триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-(3-{[(2,3-дифтор-6-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-2-фенилэтил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

Стадия 1: 2,3-Дифтор-6-метоксибензальдегид

Раствор 1,2-дифтор-4-метоксибензола (Aldrich; 10,0 г, 69,4 ммоля) в сухом тетрагидрофуране (500 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере азота. Добавляли раствор дитийдиизопропиламида (от Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 1,8 M в смеси тетрагидрофуран/гептан/этилбензол, 40 мл, 72,9 ммоля) по каплям пипеткой. Реакционную смесь нагревали до -55°С и выдерживали при этой температуре в течение 1 ч. Смесь затем охлаждали снова до -78°С, и пипеткой добавляли сухой N,N-диметилформамид (10,7 мл, 139 ммолей). Охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь оставляли нагреваться до -10°С и гасили добавлением ледяной крошки (~200 мл) и насыщенного раствора хлорида аммония (200 мл). Добавляли этилацетат (200 мл), слои отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, отфильтровывали, упаривали и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-30% этилацетат/гексан с получением 2,3-дифтор-6-метоксибензальдегида (7,0 г, выход 59%) в виде масла, которое затвердевало при хранении.

Стадия 2: ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-Триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-(3-{[(2,3-дифтор-6-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-2-фенилэтил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

2,3-Дифтор-6-метоксибензальдегид (со стадии 1; 29 мг, 0,17 ммоля) добавляли к раствору ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-{3-[((S)-1-диметиламинометил-2-фенилэтиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 5; 90 мг, 0,16 ммоля) в метаноле (3 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь перемешивали в течение нескольких минут, и затем добавляли цианоборгидрид натрия (от Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 5 мг, 0,08 ммоля) и ледяную уксусную кислоту (78 мкл). Смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Добавляли 2,3-дифтор-6-метоксибензальдегид (со стадии 1; 5 мг, 0,03 ммоля), затем добавляли цианоборгидрид натрия (3 мг, 0,05 ммоля). Смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, и затем концентрировали при пониженном давлении для удаления метанола. Добавляли этилацетат (50 мл), и смесь промывали водой (2×25 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (25 мл). Водные слои снова экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические фазы сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали с получением сырого продукта. Хроматография на колонке с силикагелем 12 gm, элюируя 0-10% метанол/дихлорметан, затем обработка смесью диэтиловый эфир/пентан (1/1,2 мл) с получением частично, очищенного материала. Добавляли этилацетат (3 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (2 мл), и смесь перемешивали в течение 30 мин. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×25 мл), и органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили, отфильтровывали и упаривали с получением ((1S,2S,3S5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[(2,3-дифтор-6-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-2-фенилэтил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (48 мг, 42%) в виде белого твердого вещества. HRMS: рассчит. для C₄₁H₅₅F₂N₄O₄S. рассчит.[М+Н⁺] 737,3907, обнаруж. 737,3906.

Пример 30

Адамантан-2-иламид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

2-(3-{[(6-Хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 7, 0,093 г, 0,155 ммоля) подвергали реакции с гидрохлоридом 2-адамантанамина (от Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 0,036, 0,192 ммоля) с получением адамантан-2-иламида 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (0,075 г, 66%). m/z=731 (М+1); HRMS: рассчит. для C₃₉H₅₇ClFN₄O₄S. рассчит. [М+Н⁺] 731,3768, обнаруж. 731,3773.

Пример 31

((1R,2R,3R,4S)-3-Изопропилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты и ((1S,2S,3S,4R)-3-изопропилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

2-(3-{[(6-Хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолйдин-3-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 7, 0,085 г, 0,144 ммоля) подвергали реакции с (+/-)-2-эндо-амино-3-экзо-изопропилбицикло[2.2.1]гептаном (Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, МО, USA; 0,041 г, 0,216 ммоля) с получением: ((1R,2R,3R,4S)-3-изопропилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)амида 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновои кислоты и ((1S,2S,3S,4R)-3-изопропилбицикло[2.2.1] гепт-2-ил)амида 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил} бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (0,048 г, 45%) в виде смеси диастереоизомеров, которые не разделяли, m/z=733 (М+1); HRMS: рассчит. для C₃₉H₅₉ClFN₄O₄S. рассчит.[М+Н⁺] 733,3924, обнаруж. 733. 3924.

Пример 32

[2-(3-{[(6-Хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-ил]-[4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]метанон

2-(3-{[(6-Хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 7, 0,081 г, 0,135 ммоля) подвергали реакции с 4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидином (от Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 0,035, 0,166 ммоля) с получением [2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-ил]-[4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]метанона (0,066 г, 62%). m/z=791 (М+1); HRMS: рассчит. для C₄₀H₅₄Cl₂FN₄O₅S. рассчит. [М+Н⁺] 791,3171, обнаруж. 791,3169.

Пример 33

Адамантан-1-иламид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1λ⁶-диоксо-1,1-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (эпимер 1)

(S)-2-(3-{[(6-Хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 7 (эпимер 1), 0,071 г, 0,119 ммоля) подвергали реакции с 1-адамантанамином (от Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 0,022 г, 0,144 ммоля) с получением адамантан-1-иламида (S)-2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (эпимер 1) (0,054 г, 61%). m/z=731 (M+1); HRMS: рассчит. для C₃₉H₅₇ClFN₄O₄S. рассчит.[M+Н⁺] 731,3768, обнаруж. 731,3765.

Пример 34

Адамантан-1-иламид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (эпимер 2)

(R)-2-(3-{[(6-Хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 7 (эпимер 2), 0,044 г, 0,073 ммоля) подвергали реакции с 1-адамантанамином (0,013 г, 0,089 ммоля) с получением адамантан-1-иламида (R)-2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (эпимер 2) (0,033 г, 61%). m/z=731 (M+1); HRMS: рассчит. для C₃₉H₅₇ClFN₄O₄S. рассчит.[М+Н⁺] 731,3768, обнаруж. 731,3767.

Пример 35

((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-Триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}-5-диметиламинобензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

Стадия 1: [3-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)-5-нитрофенил]метанол

Раствор трет-бутилдиметилсилилхлорида (от Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 1,3 г, 8,6 ммоля) в метиленхлориде (40 мл) добавляли по каплям в течение 2 часов к перемешиваемому магнитной мешалкой раствору (3-гидроксиметил-5-нитрофенил)метанола (от Aldrich; 1,50 г, 8,19 ммоля) и имидазола (0,610 г, 9,00 ммоля) в метиленхлориде (80 мл) при 0°С. Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь промывали водой (2×200 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, отфильтровывали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 10-75% этилацетат/гексан с получением [3-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-5-нитрофенил]метанола (1,20 г, 49% выход) в виде вязкого масла, которое затвердевало при хранении.

Стадия 2: [3-Амино-5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]метанол

10% Палладий-на-угле (53 мг) добавляли к перемешиваемому магнитной мешалкой раствору [3-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-5-нитрофенил]метанола (535 мг, 1,80 ммоля) в этаноле (20 мл). Гетерогенную смесь насыщали дважды вакуумом и сухим азотом, затем перемешивали при комнатной температуре в водороде при атмосферном давлении. Через три часа реакционную смесь отфильтровывали через слой целита®. Слой промывали этанолом (2×20 мл), и фильтрат концентрировали с получением сырого [3-амино-5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]метанола (515 мг) в виде беловатого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии без очистки.

Стадия 3: [3-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)-5-диметиламинофенил]метанол

Цианоборгидрид натрия (470 мг, 7,48 ммоля) добавляли к перемешиваемому магнитной мешалкой раствору [3-амино-5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]метанола (1,0 г, 3,74 ммоля) в метаноле (30 мл). Реакционный сосуд закрывали септой и протыкали иглой. В отдельной колбе параформальдегид (449 мг, 15,0 ммолей) нагревали тепловой пушкой, и газ пропускали в реакционный сосуд с помощью потока азота. После добавления всего параформальдегида по каплям добавляли раствор хлорида цинка (510 мг, 3,74 ммоля) в метаноле (8 мл). Наблюдали выделение газа. После окончания добавления ТСХ показала, что исходный материал исчез. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали 1% водным раствором гидроксида аммония и затем насыщенным раствором хлорида натрия. Раствор сушили сульфатом натрия, отфильтровывали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 10-60% этилацетат/гексан с получением [3-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-5-диметиламинофенил]метанола (906 мг, 82% выход) в виде вязкого масла.

Стадия 4: 3-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)-5-диметиламинобензальдегид

Суспензию перйодинана Десса-Мартина (от Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 538 мг, 1,27 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) переносили пипеткой к перемешиваемому магнитной мешалкой раствору [3-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-5-диметиламинофенил]метанола (288 мг, 0,986 ммоля) в метиленхлориде (20 мл). Смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли порошок бикарбоната натрия (~500 мг), и летучие примеси удаляли в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 10-40% этилацетат/гексан, с получением 3-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-5-диметиламинобензальдегида (187 мг, 65%) в виде желтого масла.

Стадия 5: 3-Бромметил-5-диметиламинобензальдегид

Ледяную уксусную кислоту (6 мл) и воду (2 мл) добавляли к перемешиваемому магнитной мешалкой раствору 3-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-5-диметиламинобензальдегида (344 мг, 1,2 ммоля) в тетрагидрофуране (2 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч, и затем дополнительно добавляли 10 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. ТСХ показала следовые количества исходного материала и медленно передвигающиеся вкрапления. Летучие примеси удаляли в вакууме, и добавляли ледяную уксусную кислоту (24 мл), воду (8 мл) и тетрагидрофуран (8 мл). Полученную смесь нагревали при 40°С. Через 2,5 часа ТСХ показала полное исчезновение исходного материала. Летучие примеси = удаляли в вакууме, и остаток растворяли в смеси этилацетат/вода (100 мл 1:1 об.). Водный слой подщелачивали насыщенным водным раствором карбоната натрия, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (25 мл). Объединенные органические слои сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного спирта (178 мг, 81%) виде бледного масла. Этот материал растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), и полученную раствор добавляли к раствору, который получали добавлением пипеткой по каплям брома (102 мкл, 1,99 ммоля) в атмосфере азота к перемешиваемому магнитной мешалкой раствору трифенилфосфина (от Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 522 мг, 1,99 ммоля) в 20 мл ацетонитрила при 0°С, и перемешивая раствор в течение 10 мин при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре около 0°С в течение 20 мин, и затем добавляли воду (50 мл), несколько кристаллов бисульфита натрия и этилацетат (50 мл). Водный слой отделяли и промывали один раз этилацетатом (50 мл). Объединенные органические слои сушили сульфатом натрия, отфильтровывали, упаривали и очищали фильтрованием через слой силикагеля, затем элюируя 20% этилацетат/гексан с получением 3-бромметил-5-диметиламинобензальдегида (100 мг, 35% выход с двух стадий).

Стадия 6: Метиловый эфир 2-(3-диметиламино-5-формилбензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты и этиловый эфир 2-(3-диметиламино-5-формилбензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

Смесь 4:3 метилового эфира (S)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты и бензальдегида этилового эфира (S)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (см. промежуточное соединение 8, стадия 2; 148 мг, 0,84 ммоля) и карбоната цезия (134 мг, 0,41 ммоля) добавляли к перемешиваемому магнитной мешалкой раствору 3-бромметил-5-диметиламинобензальдегида (100 мг, 0,413 ммоля) в сухом N,N-диметилформамиде (10 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворяли в этилацетате (25 мл) и промывали водой (50 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали один раз этилацетатом (25 мл). Объединенные органические слои сушили сульфатом натрия, отфильтровывали, упаривали и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 10-75% этилацетат/гексан, с получением 1:1 смеси метилового эфира (S)-2-(3-диметиламино-5-формилбензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты и этилового эфира (S)-2-(3-диметиламино-5-формилбензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (144 мг).

Стадия 7: Метиловый эфир 2-{3-диметиламино-5-[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты и этиловый эфир 2-{3-диметиламино-5-[(((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

Гидрохлорид (S)-4,4,N1,N1-тетраметилпентан-1,2-диамина (промежуточное соединение 2, 0,100 г, 0,43 ммоля), сульфат магния (100 мг) и триэтиламин (118 мкл, 0,847 ммоля) добавляли к смеси 1:1 метилового эфира (S)-2-(3-диметиламино-5-формилбензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты и этилового эфира (S)-2-(3-диметиламино-5-формилбензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (144 мг) в сухом дихлорметане (15 мл). Полученную мутную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Летучие примеси удаляли в вакууме, и остаток суспендировали в сухом метаноле (10 мл). Добавляли цианоборгидрид натрия (от Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 53 мг, 0,85 ммоля) и уксусную кислоту (85 мкл), и смесь перемешивали в течение ночи. Летучие примеси удаляли в вакууме, и остаток растворяли в этилацетате (50 мл). Раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и упаривали при пониженном давлении с получением смеси 1:1 метилового эфира 2-{3-диметиламино-5-[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты и этилового эфира 2-{3-диметиламино-5-[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (155 мг), которую использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 8: Метиловый эфир 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}-5-диметиламинобензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты и этиловый эфир 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}-5-диметиламинобензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

б-Хлор-2-фтор-3-метоксибензальдегид (промежуточное соединение 4; 91 мг, 0,482 ммоля) и сульфат магния (100 мг) добавляли к перемешиваемому магнитной мешалкой раствору 1:1 смеси метилового эфира 2-{3-диметиламино-5-[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты и этилового эфира 2-{3-диметиламино-5-[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутиламино)метил]бензил}-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (155 мг) в сухом метиленхлориде (15 мл). Полученную мутную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Летучие примеси удаляли в вакууме, и остаток суспендировали в сухом метаноле (16 мл) и обрабатывали цианоборгидридом натрия (40 мг, 0,64 ммоля) и уксусной кислотой (128 мкл). Смесь перемешивали в течение ночи. Летучие примеси удаляли в вакууме, и остаток растворяли в этилацетате (50 мл). Раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и упаривали при пониженном давлении с получением 1:1 смеси метилового эфира 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}-5-диметиламинобензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты и этилового эфира 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}-5-диметиламинобензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (265 мг выделено), которую использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 9: ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-Триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}-5-диметиламинобензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты

Гидроксид лития (15 мг, 0,61 ммоля) добавляли к 1:1 смеси метилового эфира 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}-5-диметиламинобензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты и этилового эфира 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}-5-диметиламинобензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (265 мг) в метаноле (15 мл) и воде (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. К остатку добавляли сухой N.N-диметилформамид (от Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 15 мл) и затем добавляли O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (от Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 184 мг, 0,49 ммоля), 1-гидроксибензотриазол (от 3 В Scientific Corporation, Libertyville, IL 60048, USA; 74 мг, 0,49 ммоля), (1S,2S,3S,5R)-(+)-изопинокамфеиламин (от Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 75 мкл, 0,45 ммоля) и N,N-диизопропилэтиламин (от Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 93 мкл, 0,45 ммоля). Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворяли в этилацетате (50 мл) и промывали водой (50 мл). Водный слой снова экстрагировали этилацетатом (50 мл), и объединенные органические слои сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с получением ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}-5-диметиламинобензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (300 мг, ~91% с 5 стадий). HRMS: рассчит. для C₄₁H₆₄ClFN₅O₄S. рассчит.[М+Н⁺] 776,4346, обнаруж. 776,4348.

Пример 36

Тестирование соединений по изобретению.

Цитотоксичность оценивали с помощью Promega's CellTiter-Glo® люминесцентного анализа жизнеспособности клеток (Promega Corporation, Madison, WI, USA), как описано в Promega Technical Bulletin TB288, в ред. август, 2008. Анализ осуществляли на клетках HeLa с максимальной тестируемой концентрацией 10 мкМ тестируемого соединения. Этот анализ позволяет измерить количество присутствующего аденозинтрифосфата (АТР), в качестве способа количественной оценки наличия и степени метаболической активности в клеточных культурах.

Жизнеспособные клетки Hela высевали с плотностью 3000 клеток/лунка в 96-луночные планшеты с черным прозрачным дном. Клетки оставляли присоединяться к планшете путем инкубирования в течение ночи при 37°С. Тестируемые соединения разбавляли в ДМСО, затем разбавляли в 10% FBS среде. Среду удаляли из клеточных планшет, и добавляли 50 мкл раствора в каждую лунку вручную, за исключением контрольной лунки, которая содержала тот же объем 10% FBS среды, который включала 1% ДМСО. Клетки инкубировали в присутствии соединения в покое в течение 48 часов при 37°С. Через 48 часов обработки соединения добавляли 50 мкл реагента pCellTiter Glo®. Клеточные планшеты встряхивали на шейкере в течение 2 минут для проведения лизиса клеток. Планшету покрывали и считывали люминесценцию. Процент ингибирования люминесценции по сравнению с контрольными клетками измеряли для каждого соединения и показывали в таблице.

Процент ингибирования рассчитывали следующим образом:

PCT_INHIB=100*[(U-Т)/U]

где U представляет собой люминесценцию в лунках, содержащих необработанные клетки, и Т представляет собой люминесценцию в лунках, содержащих обработанные соединением клетки.

Пример Наименование Активность (PCT_INHIB @ 10 мкМ) Пример 1 ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-Триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-(3-{[(5-хлор-2-гидроксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты 96 Пример 2 Трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-йодбензил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты 50 Пример 3 Трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-этоксибензил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты 69 Пример 4 Трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(5-изопропил-2-метоксибензил)амино]метил}бензил)-1,1-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты 96 Пример 5 Трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[(2-дифторметоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил} бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты 87 Пример 6 Трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3,1,1]гепт-3-ил)амида (S)-2-[3-({((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-[2-(4-фторфенокси)бензил]амино}метил)бензил]-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты 82

Пример Наименование Активность (PCT_INHIB @ 10 мкМ) Пример 7 Трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-п-толилоксибензил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты 58 Пример 8 Трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(4'-фторбифенил-2-илметил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты 97 Пример 9 Трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-гидрокси-4-метилбензил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты 96 Пример 10 Трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-гидрокси-5-метилбензил)амино]метил} бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты 96 Пример 11 Трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2'-метилбифенил-2-илметил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты 97 Пример 12 Трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-фтор-6-феноксибензил)амино]метил} бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты 96 Пример 13 Трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2,3,6-трифторбензил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты 93

Пример Наименование Активность (PCT_INHIB @ 10 мкМ) Пример 14 Трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1,1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[(6-бром-2-гидрокси-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты 75 Пример 15 Трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метилбензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты 91 Пример 16 Трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[[2-(4-цианофенокси)бензил]-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты 97 Пример 17 Трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[бензо[1,3]диоксол-4-илметил-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты 96 Пример 18 Трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[(3-бром-2,6-дифторбензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты 94 Пример 19 ((1R,2R,3R,5S)-2,6,6-Триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты 73

Пример Наименование Активность (PCT_INHIB @ 10 мкМ) Пример 20 Адамантан-1-иламид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил} бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты 95 Пример 21 ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-Триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-2-фенилэтил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты 77 Пример 22 ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-Триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-[3-({(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-[(S)-2-(3-хлорфенил)-1-диметиламинометилэтил]амино}метил)бензил]-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты 93 Пример 23 ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-Триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-[3-({(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-[(S)-2-(4-хлорфенил)-1-диметиламинометилэтил]амино}метил)бензил]-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты 96 Пример 24 [2-(3-{[(6-Хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-ил]-(4-фенилпиперидин-1-ил)метанон 96 Пример 25 ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-Триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино] метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (эпимер 1) 96 Пример 26 ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-Триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (эпимер 2) 97

Пример Наименование Активность (PCT_INHIB @ 10 мкМ) Пример 27 4-Хлорбензиламид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты 95 Пример 28 ((S)-1,7,7-Триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты 96 Пример 29 ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-Триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-(3-{[(2,3-дифтор-6-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-2-фенилэтил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты 95 Пример 30 Адамантан-2-иламид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты 96 Пример 31 ((1R,2R,3R,4S)-3-Изопропилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты 97 Пример 32 [2-(3-{[(6-Хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-ил]-[4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]метанон 96 Пример 33 Адамантан-1-иламид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (эпимер 1) 96 Пример 34 Адамантан-1-иламид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (эпимер 2) 97

Пример Наименование Активность (PCT_INHIB @ 10 мкМ) Пример 35 Гидрохлорид ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}-5-диметиламинобензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты 86

Пример 37

А. Анализ пролиферации с тетразолиевым красителем МТТ

Пролиферацию оценивали на клейкой клеточной линии с помощью анализа с тетразолиевым красителем в соответствии с методикой Denizot и Lang (F. Denizot и R. Lang, J. Immunol. Methods, 1986, 89, ее. 271-277). Использовали клеточную линию HI 96, клеточные линии мелкоклеточного рака легких получали от АТСС (АТСС номер CRL-5823™). Клетки выращивали в среде RPMI 1640 с добавлением 2,5% эмбриональной телячьей сыворотки.

Клетки высевали в прозрачные 96-луночные планшеты, обработанные культурой ткани, с плотностью 20000 клеток на лунку. Планшеты инкубировали в течение ночи при 37°С в увлажненном инкубаторе с 5% CO₂. На следующий день тестируемые соединения серийно разбавляли в три раза от конечной концентрации в соответствующей среде роста. Добавляли 50 мл 3-кратного разбавления лекарственного препарата на лунку до конечного объема 150 мкл/лунка. Шесть концентраций тестировали для каждого соединения в пределах от 10 мкМ до 30 нМ. Контрольные лунки (не содержащие ингибитор) имели конечную концентрацию ДМСО 0,25%. Добавляли 50 мл 0,75% ДМСО в питательной среде на лунку до конечного объема 150 мкл/лунка. Планшеты возвращали в инкубатор, и через 5 дней планшеты анализировали следующим образом: добавляли 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-2Н-тетразолия бромид (тиазолил синий; МТТ; Sigma) в каждую лунку с получением конечной концентрации 1,25 мг/мл. Планшеты возвращали в инкубатор на 3 часа. МТТ-содержащую среду удаляли, и полученный формазановый метаболит растворяли в 100% этанола, встряхивая в течение 10 минут при комнатной температуре. Поглощение записывали на ридере при длине волны 570 нм со стандартом 660 нм. Концентрации соединений, приводящие к 50% и 90% ингибированию клеточной пролиферации, определяли с помощью построения кривой зависимости Microsoft Excel из графиков зависимости логарифма концентрации от процента ингибирования. Эти концентрации представляют собой значения IC₅₀ и IC₉₀, соответственно.

Пример Наименование IC₅₀ (мкМ) IC₉₀ (мкМ) Пример 25 ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-Триметилбицикло [3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (эпимер 1) 1,4 1,9 Пример 26 ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-Триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (эпимер 2) 1.3 1,8

Пример 38

А. Анализ с тетразолием MTS

Пролиферацию оценивали на неадгезивных клеточных линиях с использованием анализа с красителем тетразолием МТС в соответствии с методикой, описанной Malich и др. (G. Malich и др., Toxicology, 1997, 124, ее. 179-192). Использовали клеточные линии Н146 (АТСС номер НТВ-173™). Клетки выращивали в среде RPMI 1640 с добавлением 2,5% эмбриональной телячьей сыворотки.

Клетки высевали в прозрачные 96-луночные планшеты, обработанные культурой ткани, с плотностью 20000 клеток на лунку. Планшеты инкубировали в течение ночи при 37°С в увлажненном инкубаторе с 5% CO₂. На следующий день тестируемые соединения серийно разбавляли в три раза от конечной концентрации в соответствующей среде роста. Добавляли 50 мл 3-кратного разбавления лекарственного препарата на лунку до конечного объема 150 мкл/лунка. Контрольные лунки (не содержащие ингибитор) имели конечную концентрацию ДМСО 0,25%. Добавляли 50 мл 0,75% ДМСО в питательной среде на лунку до конечного объема 150 мкл/лунка. Планшеты возвращали в инкубатор. Через 5 дней в каждую лунку добавляли CellTiter 96^® Aqua One Solution (Promega Corporation, Madison, WI, USA) (25 мкл/лунка), и планшеты помещали обратно в инкубатор на 2-3 часа. Измеряли поглощение при 490 нм для каждой лунки с помощью ридера. Концентрации соединений, приводящие к 50% и 90% ингибированию клеточной пролиферации, определяли с помощью построения кривой зависимости Microsoft Excel из графиков зависимости логарифма концентрации от процента ингибирования. Эти концентрации представляют собой значения IC₅₀ и IC₉₀, соответственно.

Пример Наименование IC₅₀ (мкМ) IC₉₀ (мкМ) Пример 25 ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-Триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (эпимер1) 1,6 3,1 Пример 26 ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-Триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты (эпимер 2) 0,7 1,2

Изобретение относится к соединению формулы 1, где R₂ представляет собой водород или диметиламиногруппу; R₃ представляет собой водород; R₄ представляет собой C_3-10-циклоалкил, необязательно замещенный C_1-6-алкилом, или бензил, необязательно замещенный галогеном; или R₃ и R₄ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила и фенила, необязательно замещенного галогеном; R₅ представляет собой C_1-6-алкил или бензил, необязательно замещенный галогеном; R₆ представляет собой бензодиоксолил или фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C_1-6-алкоксигруппы, необязательно замещенной галогеном, C_1-6-алкила, феноксигруппы, необязательно замещенной галогеном, цианогруппой или C_1-6-алкилом, и фенила, необязательно замещенного C_1-6-алкилом или галогеном или его фармацевтически приемлемой соли. Соединение формулы 1 применяют для изготовления композиции или лекарственного средства, предназначенных для лечения или контроля клеточных пролиферативных нарушений. Технический результат - производные сультама, проявляющие цитотоксическую активность. 5 н. и 35 з.п. ф-лы, 38 пр.

1. Соединение формулы 1:

где соединение проявляет цитотоксическую активность, и
R₂ представляет собой водород или диметиламиногруппу;
R₃ представляет собой водород;
R₄ представляет собой C_3-10-циклоалкил, необязательно замещенный C_1-6-алкилом, или бензил, необязательно замещенный галогеном;
или R₃ и R₄ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила и фенила, необязательно замещенного галогеном;
R₅ представляет собой C_1-6-алкил или бензил, необязательно замещенный галогеном; и
R₆ представляет собой бензодиоксолил или фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C_1-6-алкоксигруппы, необязательно замещенной галогеном, C_1-6-алкила, феноксигруппы, необязательно замещенной галогеном, цианогруппой или C_1-6-алкилом, и фенила, необязательно замещенного C_1-6-алкилом или галогеном;
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где R₂ представляет собой водород.

3. Соединение по п.1, где R₂ представляет собой диметиламиногруппу.

4. Соединение по п.1, где R₃ представляет собой водород.

5. Соединение по п.1, где R₄ представляет собой C_3-10-циклоалкил, необязательно замещенный C_1-6-алкилом.

6. Соединение по п.1, где R₄ представляет собой бензил, необязательно замещенный галогеном.

7. Соединение по п.1, где R₃ и R₄ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила и фенила, необязательно замещенного галогеном.

8. Соединение по п.1, где R₅ представляет собой бензил, необязательно замещенный галогеном.

9. Соединение по п.1, где R₆ представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, С_1-6-алкоксигруппы, необязательно замещенной галогеном, С_1-6-алкила, феноксигруппы, необязательно замещенной галогеном, цианогруппой или С_1-6-алкилом, и фенила, необязательно замещенного С_1-6-алкилом или галогеном.

10. Соединение по п.1, где R₄ представляет собой бициклогептил, замещенный три раза метилом.

11. Соединение по п.1, где R₄ представляет собой адамантанил.

12. Соединение по п.1, где R₄ представляет собой бицикло[3.1.1]гепт-3-ил.

13. Соединение по п.1, где R₅ представляет собой 2,2-диметилпропил.

14. Соединение по п.1, где:
R₂ представляет собой водород;
R₃ представляет собой водород;
R₄ представляет собой 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил;
R₅ представляет собой 2,2-диметилпропил и
R₆ представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C_1-6-алкоксигруппы, необязательно замещенной галогеном, C_1-6-алкила, феноксигруппы, необязательно замещенной галогеном, цианогруппой или C_1-6-алкилом, и фенила, необязательно замещенного С_1-6-алкилом или галогеном.

15. Соединение по п.14, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-(3-{[(5-хлор-2-гидроксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;
трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-йодбензил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;
трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-этоксибензил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;
трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(5-изопропил-2-метоксибензил)амино]метил}бензил)-1,1-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;
трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[(2-дифторметоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;
трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-[3-({((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-[2-(4-фторфенокси)бензил]амино}метил)бензил]-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;
трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-п-толилоксибензил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;
трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(4'-фторбифенил-2-илметил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;
трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-гидрокси-4-метилбензил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;
трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-гидрокси-5-метилбензил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;
трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2'-метилбифенил-2-илметил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;
трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-фтор-6-феноксибензил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;
трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2,3,6-трифторбензил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;
трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[(6-бром-2-гидрокси-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;
трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метилбензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;
трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[[2-(4-цианофенокси)бензил]-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;
трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[(3-бром-2,6-дифторбензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;
((1R,2R,3R,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты и
((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты.

16. Соединение по п.1, где:
R₂ представляет собой водород;
R₃ представляет собой водород;
R₄ представляет собой адамантанил;
R₅ представляет собой 2,2-диметилпропил и
R₆ представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C_1-6-алкоксигруппы, необязательно замещенной галогеном, C_1-6-алкила, феноксигруппы, необязательно замещенной галогеном, цианогруппой или C_1-6-алкилом, и фенила, необязательно замещенного C_1-6-алкилом или галогеном.

17. Соединение по п.16, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
адамантан-1-иламид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;
адамантан-2-иламид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты и
адамантан-1-иламид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты.

18. Соединение по п.1, где:
R₂ представляет собой водород;
R₃ представляет собой водород;
R₄ представляет собой 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил;
R₅ представляет собой 2,2-диметилпропил и
R₆ представляет собой бензодиоксолил.

19. Соединение по п.1, где:
R₂ представляет собой водород;
R₃ представляет собой водород;
R₄ представляет собой 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил;
R₅ представляет собой бензил, необязательно замещенный галогеном, и
R₆ представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, С_1-6-алкоксигруппы, необязательно замещенной галогеном, С_1-6-алкила, феноксигруппы, необязательно замещенной галогеном, цианогруппой или С_1-6-алкилом, и фенила, необязательно замещенного С_1-6-алкилом или галогеном.

20. Соединение по п.19, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-2-фенилэтил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;
((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-[3-({(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-[(S)-2-(3-хлорфенил)-1-диметиламинометилэтил]амино}метил)бензил]-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;
((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-[3-({(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-[(S)-2-(4-хлорфенил)-1-диметиламинометилэтил]амино}метил)бензил]-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты и
((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-(3-{[(2,3-дифтор-6-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-2-фенилэтил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты.

21. Соединение по п.1, где:
R₂ представляет собой водород;
R₃ и R₄ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила и фенила, необязательно замещенного галогеном;
R₅ представляет собой 2,2-диметилпропил; и
R₆ представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C_1-6-алкоксигруппы, необязательно замещенной галогеном, C_1-6-алкила, феноксигруппы, необязательно замещенной галогеном, цианогруппой или C_1-6-алкилом, и фенила, необязательно замещенного C_1-6-алкилом или галогеном.

22. Соединение по п.21, где указанное соединение представляет собой следующее соединение:
[2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-ил]-(4-фенилпиперидин-1-ил)метанон или
[2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-ил]-[4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]метанон.

23. Соединение по п.1, где:
R₂ представляет собой водород;
R₃ представляет собой водород;
R₄ представляет собой бензил, необязательно замещенный галогеном;
R₅ представляет собой 2,2-диметилпропил и
R₆ представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C_1-6-алкоксигруппы, необязательно замещенной галогеном, C_1-6-алкила, феноксигруппы, необязательно замещенной галогеном, цианогруппой или C_1-6-алкилом, и фенила, необязательно замещенного C_1-6-алкилом или галогеном.

24. Соединение по п.23, где указанное соединение представляет собой 4-хлорбензиламид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты.

25. Соединение по п.1, где:
R₂ представляет собой водород;
R₃ представляет собой водород;
R₄ представляет собой бицикло[2.2.1]гепт-2-ил, необязательно замещенный C_1-6-алкилом;
R₅ представляет собой 2,2-диметилпропил; и
R₆ представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C_1-6-алкоксигруппы, необязательно замещенной галогеном, C_1-6-алкила, феноксигруппы, необязательно замещенной галогеном, цианогруппой или C_1-6-алкилом, и фенила, необязательно замещенного C_1-6-алкилом или галогеном.

26. Соединение по п.25, где указанное соединение представляет собой следующие соединения:
((S)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;
((1R,2R,3R,4S)-3-изопропилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты или
((1S,2S,3S,4R)-3-изопропилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты.

27. Соединение по п.1, где:
R₂ представляет собой диметиламиногруппу;
R₃ представляет собой водород;
R₄ представляет собой 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил;
R₅ представляет собой 2,2-диметилпропил, и
R₆ представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C_1-6-алкоксигруппы, необязательно замещенной галогеном, C_1-6-алкила, феноксигруппы, необязательно замещенной галогеном, цианогруппой или C_1-6-алкилом, и фенила, необязательно замещенного C_1-6-алкилом или галогеном.

28. Соединение по п.27, где указанное соединение представляет собой гидрохлорид ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}-5-диметиламинобензил)-1,1-диоксо-1λ⁶-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты.

29. Соединение по п.1, где соединение проявляет "процент ингибирования" по меньшей мере около 75%.

30. Соединение по п.1, где соединение проявляет "процент ингибирования" по меньшей мере около 95%.

31. Соединение по п.1, где:
R₂ представляет собой водород или диметиламиногруппу;
R₃ представляет собой водород;
R₄ представляет собой бициклический или трициклический циклоалкил с 7-10 атомами в кольце, который необязательно замещен C_1-6-алкилом или 4-хлорбензил;
или R₃ и R₄ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-фенилпиперидин или 4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин;
R₅ выбран из группы, состоящей из 2,2-диметилпропила; бензила; 3-хлорбензила и 4-хлорбензила;
R₆ представляет собой

R₈ выбран из группы, состоящей из брома; цианофеноксигруппы; дифторметоксигруппы; этоксигруппы; фтора; гидроксила; йода; метоксигруппы; фенила, необязательно замещенного одним заместителем, который представляет собой галоген или C_1-6-алкил; и феноксигруппы, необязательно замещенной одним заместителем, который выбран из группы, состоящей из галогена, цианогруппы и C_1-6-алкила;
R₉ выбран из группы, состоящей из водорода; метоксигруппы; метила; фтора и брома;
или R₈ и R₉ вместе представляют собой -O-CH₂-O-;
R₁₀ представляет собой водород или метил;
R₁₁ выбран из группы, состоящей из хлора; фтора; водорода; изопропила и метила;
R₁₂ выбран из группы, состоящей из хлора; фтора; водорода; гидроксила; метоксигруппы и феноксигруппы.

32. Соединение по п.31, где:
R₂ представляет собой водород;
R₉ выбран из группы, состоящей из водорода; метоксигруппы и брома;
или R₈ и R₉ вместе представляют собой -O-CH₂-O-; и
R₁₂ выбран из группы, состоящей из хлора; фтора; водорода и гидроксила.

33. Соединение по п.31, где:
R₈ выбран из группы, состоящей из брома; дифторметоксигруппы; этоксигруппы; фтора; йода; фенила, замещенного одним заместителем, который представляет собой галоген или C_1-6-алкил; и феноксигруппы, необязательно замещенной одним заместителем, который выбран из группы, состоящей из галогена, цианогруппы и C_1-6-алкила;
или R₈ и R₉ вместе представляют собой -O-CH₂-O-;
R₁₀ представляет собой водород; и
R₁₁ представляет собой водород.

34. Соединение по п.31, где R₆, выбран из группы, состоящей из следующих групп:
2-бром-6-гидрокси-3-метоксифенил;
6-хлор-2-фтор-3-метоксифенил;
6-хлор-2-фтор-3-метилфенил;
5-хлор-2-гидроксифенил;
2-(4-цианофенокси)фенил;
2,6-дифтор-3-бромфенил;
2,3-дифтор-6-метоксифенил;
2-дифторметоксифенил;
2-этоксифенил;
4'-фторбифенил-2-ил;
2-фтор-6-феноксифенил;
2-(4-фторфенокси)фенил;
2-гидрокси-4-метилфенил;
2-гидрокси-5-метилфенил;
2-йодфенил;
5-изопропил-2-метоксифенил;
2'-метилбифенил-2-ил;
2,3-метилендиоксифенил;
2-(4-метилфенокси)фенил и 2,3,6-трифторфенил.

35. Композиция, обладающая цитотоксической активностью, содержащая соединение по п.1 в терапевтически эффективном количестве и носитель.

36. Соединение по любому из пп.1-34 для применения в качестве терапевтически активного вещества, обладающего цитотоксической активностью.

37. Применение соединения по любому из пп.1-34 для лечения или контроля клеточных пролиферативных нарушений.

38. Применение соединения по любому из пп.1-34 для изготовления лекарственного средства для лечения или контроля клеточных пролиферативных нарушений.

39. Соединение по любому из пп.1-34 для лечения или контроля клеточных пролиферативных нарушений.

40. Способ лечения или контроля клеточных пролиферативных нарушений, который включает введение соединения по любому из пп.1-34 в эффективном количестве.