СРЕДСТВО УХОДА ЗА КОЖЕЙ, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИФУНГАЛЬНЫМИ СВОЙСТВАМИ (ВАРИАНТЫ) Российский патент 2015 года по МПК A61K9/08 A61K9/06 A61K31/4184 A61K31/60 A61K31/10 A61K31/45 A61K47/48 A61P31/10 

Изобретение относится к области гигиены и медицины, а именно к средству ухода за кожей с керотолитическим и дезодорирующим действием, обладающему вместе с тем антифунгальными свойствами в отношении микроскопических грибов - возбудителей дерматофитий и оппортунистических микотических инфекций.

Кислота салициловая (далее - СК) широко применяется при лечении различных кожных заболеваний: вместе с борной кислотой она входит в состав присыпок, применяемых при повышенной потливости ног и экземе, 1-2% спиртовой раствор салициловой кислоты применяется для протирания кожи при себорее, 5-10% салициловый спирт - для протирания кожи при отрубевидном лишае (питириазе), здоровых участков кожи вокруг гнойничковой сыпи, 2% салициловая мазь используется при лечении хронических кожных заболеваний (например, псориаза) и так далее. Салициловая кислота входит в состав некоторых готовых препаратов сложного состава для наружного применения. Препараты, содержащие салициловую кислоту в высокой концентрации, ввиду их кератолитического действия применяются для размягчения и удаления мозолей (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Новая волна, 2002. - Т. 2. - 14 издание. - 608 с.).

Кислота салициловая оказывает противомикробное, отвлекающее, раздражающее действие, при этом в больших концентрациях (5-10%) оказывает кератолитическое, а в малых (0,5-2%) кератопластическое действие (Тринус Ф.П. Фармако-терапевтический справочник. Киев: Здоровья, 1988, с. 475).

Метиловый эфир 2-бензимидазолилкарбаминовой кислоты (далее - БМК) получил широкое практическое применение в сельском хозяйстве в качестве системного фунгицида (Мельников Н.Н. Пестициды. Химия, технология и применение. М.: Химия, 1987, с. 559, 565).

Известно средство для лечения заболеваний кожи с первичным и вторичным инфицированием (RU 2323729, опубл. 10.05.2008), выполненное в лекарственной форме для наружного применения, и содержит аскорбиновую кислоту и антимикотик при следующем содержании активных ингредиентов на 100 г основы: аскорбиновая кислота 2,5-50,0 г, антимикотики, выбранные из группы: имидазолы в виде миконазола 0,3 г, эконазола 1,0 г, кетоконазола 2,0 г, аллиламиновые производные - тербинафин 1,0 г, полиеновые антибиотики - амфотерицин В 3000000 ЕД, натамицин 2,0 г, азольные соединения - клотримазол 1,0 г, изоконазол 1,0 г, бифоназол 1,0 г, сертаконазол 2,0 г, морфолиновые производные - оморолфин 2,5 г, анмарин 1,0 г. Средство дополнительно содержит глюкокортикостероиды 0,005-1,0 г, салициловую кислоту 1,0-1,5 г, антибиотики, выбранные из группы: аминогликозиды в виде неомицина - 500000 ME, гентамицина сульфат 0,1 г, полипептидный антибиотик - бацитрацинцинка 25000 ME, тетрациклины - 1,0-3,0 г, макролиды - эритромицин 1000000 ЕД, линкозамиды - клиндамицин 0,1 г, рифампицины - рифампицин 1,0 г, антибиотики разных групп - линкомицины 1,0-5,0 г, гелиомицин 4,0 г, грамицидин 2,0 г, фузидин - натрий 2,0 г, полимиксин 2000000 ЕД. Средство может быть выполнено в форме раствора, гидрогеля, крема, мази и пасты. Средство повышает эффективность дерматологических средств с одновременным исключением осложнений, связанных с их применением, а именно не развивается резистентности к терапии, связанной с проявлением устойчивых форм возбудителей и сенсибилизации к грибковым и бактериальным антигенам.

Однако известное средство обладает сложным, многокомпонентным составом и характеризуется ограниченным спектром фунгицидного действия в отношении патогенных и условно-патогенных грибов, вызывающих микозы у человека и животных.

Задачей настоящего изобретения является создание полифункционального средства ухода за кожей, обладающего широким спектром антифунгального действия и вместе с тем обладающего кератолитическим и дезодорирующим действием.

Решение поставленной задачи достигается тем, что заявляемое средство содержит действующее вещество из класса азолов, салициловую кислоту и вспомогательные компоненты, при этом в качестве действующего вещества оно содержит гидрохлорид метилового эфира 2-бензимидазолилкарбаминовой кислоты при следующем соотношении компонентов, % мас.:

Гидрохлорид метилового эфира   2-бензимидазолилкарбаминовой кислоты 0,5-3,5 Кислота салициловая 2,0-5,0 Диметилсульфоксид 0-0,5 Спирт этиловый остальное

При этом используют спирт этиловый 40-96%.

Предлагаемое средство получают простым смешиванием компонентов в обычных условиях. Оно представлено в форме раствора.

Решение поставленной задачи достигается также тем, что заявляемое средство содержит действующее вещество из класса азолов, салициловую кислоту и вспомогательные компоненты, при этом в качестве действующего вещества оно содержит гидрохлорид метилового эфира 2-бензимидазолилкарбаминовой кислоты при следующем соотношении компонентов, % мас.:

Гидрохлорид метилового эфира   2-бензимидазолилкарбаминовой кислоты 1,5-2,0 Кислота салициловая 2,0-5,0 Диметилсульфоксид 15,0-20,0 Полиэтиленгликоль 400 30,0-40,0 Полиэтиленгликоль 15000 10,0-16,0 Вода остальное

Предлагаемое средство получают смешиванием компонентов при нагревании не выше 100°С до их полного растворения. После остывания средство представлено в форме мази белого цвета. Используют полиэтиленгликоль (далее - ПЭГ) с молекулярной массой 400 и 15000.

Пример 1

Получение соли карбендазима с соляной кислотой в гидратной форме БΜК·HCl·2Η₂O - гидрохлорида карбендазима дигидрата (далее - БМК·ГХ). Суспензию БМК 15 г (0,0785 молей) в 80 мл H₂O при перемешивании нагревают до 60°С в течение 15 минут, дозируют 13,13 мл 11,96 Η водного раствора HCl (0,157 молей), выдерживают при этой же температуре 15 минут. Реакционную массу охлаждают при комнатной температуре в течение 3-х часов. Образовавшийся осадок фильтруют и сушат под ИК-лампой. Вес полученного осадка - 18,451 г. Выход в расчете на гидрохлорид карбендазима дигидрата - 89,17%. Исходя из меркурометрического анализа на содержание О-ионов, доля БМК·ГХ в полученном препарате составляет 86,88%), анализ осадка по данным УФ-спектроскопии - 86%), что свидетельствует об образовании БМК·ГХ-2H₂O.

Пример 2

Готовят заявленное средство следующего состава: гидрохлорид БМК - 1,0% мас., кислота салициловая - 5,0% мас., диметилсульфоксид - 0,5% мас., спирт этиловый 40% - остальное, путем перемешивания компонентов при комнатной температуре.

Пример 3

Готовят заявленное средство следующего состава: гидрохлорид БМК - 3,5% мас., кислота салициловая - 5,0% мас., спирт этиловый 96% - остальное, путем перемешивания компонентов при комнатной температуре.

Пример 4

Готовят заявленное средство следующего состава: гидрохлорид БМК - 1,3% мас., кислота салициловая - 5,0% мас., спирт этиловый 40% - остальное, путем перемешивания компонентов при комнатной температуре.

Пример 5

Готовят заявленное средство следующего состава: гидрохлорид БМК - 0,5% мас., кислота салициловая - 2,0% мас., спирт этиловый 40% - остальное, путем перемешивания компонентов при комнатной температуре.

Пример 6

Готовят заявленное средство следующего состава: гидрохлорид БМК - 1,5% мас., кислота салициловая - 5,0% мас., диметилсульфоксид (далее - ДМСО) - 20,0% мас., ПЭГ 400 - 40,0% мас., ПЭГ 15000 - 16,0% мас., вода - остальное. Компоненты перемешивают при температуре 60°С в течение 1,0 ч.

Пример 7

Готовят заявленное средство следующего состава: гидрохлорид БМК - 2,0% мас., кислота салициловая - 2,0% мас., диметилсульфоксид - 15,0% мас., ПЭГ 400 - 30,0% мас., ПЭГ 15000 - 10,0% мас., вода - остальное. Компоненты перемешивают при температуре 60°С в течение 1,0 ч.

Пример 8

Антифунгальная способность проверялась путем учета полной задержки роста - минимальной подавляющей концентрации (МПК) в отношении тест-культур грибов на плотной среде Сабуро, содержащей исследуемые композиции. При проведении исследования композицию и отдельные ее компоненты вносили в расплавленную среду Сабуро (селективная), при этом вносили в количестве 1 мл в 100 мл среды расплавленной среды, разливали по 20 мл в чашки Петри и равномерно перемешивали вплоть до полимеризации среды. После полимеризации («застывания») на среды с препаратами высевали тест-культуры грибов «сплошным газоном» и инкубировали при 28°С в течение 40 дней. Результаты регистрировали ежедневно визуально по наличию роста типичных колоний грибов [Молочков В.Α., Кириченко И.М., Арзуманян В.Г., Кривошеий Ю.С. Фунгицидное действие Мирамистина и его использование в лечении грибковых поражений кожи. // Успехи медицинской микологии. М.: Национальная Академия Микологии, 2004. - Том IV. Глава 9, с. 302-304].

Пример 9

Исследовали антифунгальное действие 0,5% мас. ДМСО в 40% спирте этиловом. Состав эффективен в отношении возбудителя кандидоза - Candida albicans, и возбудителей антропонозных дерматофитий - микозов стоп и кистей, трихофитии - Trichophyton rubrum и эпидермофитии стоп - Trichophyton mentagrophytes var. Interdigitale.

Пример 10

Исследовали антифунгальное действие использованного в качестве растворителя 40% и 96% водного раствора этилового спирта (далее - ЭТ) в отношении возбудителей «оппортунистических» микозов (далее - ОМ) и дерматофитий - антропонозных (далее - ДА) и зооантропонозных (далее - ДЗ). Оба состава эффективны в отношении возбудителя кандидоза - Candida albicans и возбудителей антропонозных дерматофитий - микозов стоп и кистей, трихофитии - Trichophyton rubrum и эпидермофитии стоп - Trichophyton mentagrophytes var. Interdigitale.

Пример 11

Исследовали фунгицидное действие раствора кислоты салициловой (СК) в количестве 2,0% мас. в 40% ЭТ и 5,0% мас. в 96% ЭТ. Первый состав оказывает антифунгальное действие в отношении возбудителей «оппортунистических» микозов только на возбудителя кандидоза - Candida albicans и возбудителей антропонозных дерматофитий - микозов стоп и кистей, трихофитии - Trichophyton rubrum и эпидермофитии стоп - Trichophyton mentagrophytes var. interdigitale, но не действует на возбудителей плесневых «оппортунистических» микозов - Aspergillus niger, Penicillium no-tatum, Alternaria alterta и возбудителей зооантропонозной трихофитии и микроспории: Trichophyton mentagrophytes var. Granulosum, Trichophyton verru-cosum (seu faviforme), Trichophyton quinckeanum и Microsporum canis. Второй состав имеет более широкий спектр действия и эффективен в отношении «оппортунистических» микозов и антропонозных дерматофитий.

Пример 12

Исследовали фунгицидное действие спиртового раствора БМК·ГХ в отношении возбудителей «оппортунистических» микозов и дерматофитий - антропонозных и зооантропонозных.

БМК·ГХ в количестве 0,5% мас. в 40%-ном спирте этиловом и 3,5% мас. в 96%-ном спирте этиловом оказывает антифунгальное действие как в отношении возбудителей «оппортунистических» микозов, так и в отношении возбудителей антропонозных и зооантропонозных дерматофитий.

Пример 13

Исследовали фунгицидное действие заявляемых композиций составов по примерам 2-5 (вариант 1) в отношении возбудителей «оппортунистических» микозов и дерматофитий - антропонозных и зооантропонозных. Данные композиции оказывают антифунгальное действие на все изученные штаммы микроскопических грибов.

Результаты исследований приведены в табл. 1.

Пример 14

Исследовали антифунгальное действие водных растворов с содержанием 15,0% мас. ДМСО и 20,0% мас. ДМСО. Указанные составы не оказывают антифунгального действия в отношении исследуемых возбудителей микозов.

Пример 15

Исследовали фунгицидное действие кислоты салициловой (СК) в количестве 2,0% мас. в водном растворе ДМСО с содержанием 20,0% мас. и 5,0% мас. в водном растворе ДМСО с содержанием 15,0% мас. Оба состава оказывают антифунгальное действие в отношении возбудителей «оппортунистических» микозов только на возбудителя кандидоза - Candida albicans и возбудителей антропонозных дерматофитий - микозов стоп и кистей, трихофитии - Trichophyton rubrum и эпидермофитии стоп - Trichophyton mentagrophytes var. interdigitale, но не действует на возбудителей плесневых «оппортунистических» микозов - Aspergillus niger, Penicillium no-tatum, Alternaria alterta и возбудителей зооантропонозной трихофитии и микроспории: Trichophyton mentagrophytes var. Granulosum, Trichophyton verru-cosum (seu faviforme), Trichophyton quinckeanum и Microsporum canis.

Пример 16

Исследовали фунгицидное действие БМК·ГХ в отношении возбудителей «оппортунистических» микозов и дерматофитий - антропонозных и зооантропонозных.

БМК·ГХ в количестве 1,5% мас. и кислоты салициловой в количестве 2,0% мас. в водном растворе ДМСО с содержанием 20,0% мас. и БМКТХ в количестве 2,0% мас. и кислоты салициловой в количестве 5,0% мас. в водном растворе ДМСО с содержанием 15,0% мас. оказывает антифунгальное действие как в отношении возбудителей «оппортунистических» микозов, так и в отношении возбудителей антропонозных и зооантропонозных дерматофитий.

Пример 17

Исследовали фунгицидное действие заявляемых композиций составов по примерам 6 и 7 (вариант 2) в отношении возбудителей «оппортунистических» микозов и дерматофитий - антропонозных и зооантропонозных. Данные композиции оказывают антифунгальное действие на все изученные штаммы микроскопических грибов. Результаты исследований приведены в табл. 2.

Пример 18

Средство состава по примеру 2 назначают пациентам с жалобами на потливость ног. Средство применено у 10 пациентов с жалобами на потливость стоп. Средство назначают путем нанесения утром на кожу стоп и области голеностопных суставов. После применения средства у пациентов отмечено снижение потоотделения кожи ног и наблюдается дезодорирующий эффект, сохраняющийся в течение суток.

Пример 19

Средство состава по примеру 6 назначают пациентам для обработки участков кожи с выраженным гиперкератозом (мозоли). Средство применено у 5 пациентов с жалобами на наличие участков гиперкератоза (мозоли) кожи стоп. Средство наносят на участки гиперкератоза на 6-12 часов, после чего участки гиперкератоза (мозоли) удаляют с кожи механически.

Пример 20

Средство состава по примеру 7 назначают пациентам с жалобами на потливость ног. Средство применено у 12 пациентов с жалобами на потливость стоп. Средство назначают путем нанесения утром на кожу стоп и области голеностопных суставов. После применения средства у пациентов отмечено снижение потоотделения кожи ног и наблюдается дезодорирующий эффект, сохраняющийся в течение суток.

Пример 21

Средство состава по примеру 5 назначают пациентам для обработки участков кожи с выраженным гиперкератозом (мозоли). Средство применено у 7 пациентов с жалобами на наличие участков гиперкератоза (мозоли) кожи стоп. Средство наносят на участки гиперкератоза на 6-12 часов, после чего участки гиперкератоза (мозоли) удаляют с кожи механически.

Предлагаемое средство обладает широким спектром фунгицидного действия в отношении патогенных и условно-патогенных грибов, вызывающих микозы у человека и животных, и сочетает в себе косметические и лечебные свойства. Кроме того, предлагаемое изобретение позволяет снизить содержание кислоты салициловой до 2,0-5,0% мас. для достижения кератолитического эффекта.

Изобретение относится к косметической и фармацевтической промышленности и представляет собой средство для ухода за кожей, обладающее антифунгальными свойствами и содержащее гидрохлорид метилового эфира 2-бензимидазолилкарбаминовой кислоты, салициловую кислоту, диметилсульфоксид и спирт этиловый, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении в масс.%. Изобретение обеспечивает широкий спектр фунгицидного действия и позволяет снизить содержание салициловой кислоты для достижения кератолитического эффекта. 2 н. и 3 з.п ф-лы, 21 пр., 2 табл.

1. Средство ухода за кожей, обладающее антифунгальными свойствами, содержащее действующее вещество из класса азолов, салициловую кислоту и вспомогательные компоненты, отличающееся тем, что в качестве действующего вещества оно содержит гидрохлорид метилового эфира 2-бензимидазолилкарбаминовой кислоты при следующем соотношении компонентов, % мас.:
Гидрохлорид метилового эфира   2-бензимидазолилкарбаминовой кислоты 0,5-3,5 Кислота салициловая 2,0-5,0 Диметилсульфоксид 0-0,5 Спирт этиловый остальное

2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что оно содержит 40-96% спирт этиловый.

3. Средство по п. 1, отличающееся тем, что оно представлено в форме раствора.

4. Средство ухода за кожей, обладающее антифунгальными свойствами, содержащее действующее вещество из класса азолов, салициловую кислоту и вспомогательные компоненты, отличающееся тем, в качестве действующего вещества оно содержит гидрохлорид метилового эфира 2-бензимидазолилкарбаминовой кислоты при следующем соотношении компонентов, % мас.:
Гидрохлорид метилового эфира   2-бензимидазолилкарбаминовой кислоты 1,5-2,0 Кислота салициловая 2,0-5,0 Диметилсульфоксид 15,0-20,0 Полиэтиленгликоль 400 30,0-40,0 Полиэтиленгликоль 15000 10,0-16,0 Вода остальное

5. Средство по п. 4, отличающееся тем, что оно представлено в форме мази.