ПРОИЗВОДНЫЕ СЛОЖНОГО АМИНОЭФИРА АЛКАЛОИДА И ИХ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ Российский патент 2015 года по МПК C07D453/02 C07D413/06 A61K31/4025 A61K31/439 A61P11/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к производным сложного аминоэфира алкалоида, действующим в качестве антагонистов мускаринового рецептора, к способу их получения, к содержащим их композициям и к их терапевтическому применению.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В настоящее время четвертичные аммониевые соли, действующие как антагонисты мускаринового (M) рецептора, применяют в медицине для индуцирования бронходилатации при лечении респираторных заболеваний. Примерами хорошо известных антагонистов M рецептора являются бромид ипратропия и бромид тиотропия.

Для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, таких как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), были предложены несколько классов химических соединений, действующих как селективные антагонисты M3 рецептора.

Например, в патентных документах WO 02/051841, WO 03/053966 и WO 2008/012290 раскрыты производные карбамата хинуклидина и их применение в качестве антагонистов M3 рецептора.

В настоящее время указанные антагонисты M и M3 рецептора, для того чтобы их доставить непосредственно в требуемое место воздействия, вводят путем ингаляции, что позволяет ограничивать системное воздействие и любые нежелательные побочные эффекты, связанные с системной абсорбцией. Однако несмотря на то, что системное воздействие может быть уменьшено в результате использования метода ингаляции, соединения известного уровня техники могут все же, по меньшей мере потенциально, проявлять нежелательные побочные эффекты вследствие системной абсорбции.

Поэтому чрезвычайно важно создать антагонисты M3 рецептора, способные оказывать местное воздействие и при этом иметь высокую активность и большую продолжительность действия. Указанные лекарственные средства после абсорбции разлагаются на неактивные соединения, которые лишены каких-либо побочных эффектов, типичных для мускариновых антагонистов.

В заявке на изобретение заявителя WO 2010/072338, находящейся одновременно на рассмотрении патентного ведомства, описаны соединения азонийбицикло[2.2.2]октана, действующие как антагонисты мускаринового рецептора и, кроме того, обладающие упомянутыми выше требуемыми терапевтическими характеристиками.

Неожиданно было обнаружено, что присутствие гетероарильной группы в азонийбицикло[2.2.2]октане или кольце пирролидиния, как это подробно продемонстрировано далее, еще в значительной степени увеличивает продолжительность действия этих соединений.

Таким образом, соединения настоящего изобретения ведут себя как слабые наркотики, так как они способны обеспечивать более устойчивое бронходилатационное действие в легких, и при этом они более стабильно и быстро превращаются в неактивные метаболиты после прохождения человеческой плазмы.

Это свойство обеспечивает большие преимущества с точки зрения безопасности лекарственных средств.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Следовательно, настоящее изобретение относится к производным сложного аминоэфира алкалоида общей формулы (I), действующих как антагонисты мускаринового рецептора, к способам их получения, к включающим их композициям, терапевтическому применению и к комбинациям с другими фармацевтически активными ингредиентами, в число которых, например, входят те активные ингредиенты, которые в настоящее время применяют при лечении респираторных заболеваний, например, бета2-агонисты, кортикостероиды, ингибиторы P38 MAP киназы, IKK2, ингибиторы HNE, ингибитор PDE4, модуляторы лейкотриенов, нестероидные противовоспалительные средства (NSAID) и регуляторы образования и накопления слизи.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Конкретно, изобретение относится к производным сложного аминоэфира алкалоида общей формулы (I)

где

R₁ выбирают из группы, состоящей из (C₁-C₆)алкила, арила, (C₃-C₈)циклоалкила, арил(C₁-C₆)алкила и гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, OH, оксо, SH, NH₂, NO₂, CN, CONHR₅, CON(R₅)₂, NHCOR₅, COR₅, CO₂R₅, (C₁-C₆)алкилсульфанила, (C₁-C₁₀)алкилсульфинила, (C₁-C₆)алкилсульфонила, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)галогеналкила, (C₁-C₆)алкокси и (C₁-C₆)галогеналкокси;

R₂ представляет собой H или (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, OH, оксо, SH, NH₂, NO₂, CN, CONHR₅, CON(R₅)₂, NHCOR₅, COR₅, CO₂R₅, (C₁-C₆)алкилсульфанила, (C₁-C₆)алкилсульфинила, (C₁-C₆)алкилсульфонила, (C₁-C₆)алкила, (C1-C₆)галогеналкила, (C1-C₆)алкокси и (C₁-C₆)галогеналкокси;

R₃ представляет собой H или его выбирают из группы, состоящей из (C₁-C₆)алкила, арила, (C₃-C₈)циклоалкила и гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, OH, оксо, SH, NH₂, NO₂, CN, CONHR₅, CON(R₅)₂, CO₂R₅, (C₁-C₆)алкилсульфинила, (C₁-C₆)алкилсульфонила, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)галогеналкила, (C₁-C₆)алкокси и (C₁-C₆)галогеналкокси;

R₆ представляет группу формулы (i), или (ii), или (iii), или (iv)

где

m=1, 2 или 3;

n=1, 2 или 3;

A^- представляет собой физиологически приемлемый анион;

R₄ представляет собой группу формулы (Y)

---(CH₂)p---P---(CH₂)q---W(Y)

где

p равен 0 или целому числу от 1 до 4;

q равен 0 или целому числу от 1 до 4;

P представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, OH, оксо, SH, NO₂, CN, CON(R₅)₂, NH₂, NHCOR₅, CO₂R₅, (C₁-C₆)алкилсульфанила, (C₁-C₆)алкилсульфинила, (C₁-C₆)алкилсульфонила, (C₁-C₆)алкила и (C₁-C₆)алкокси;

W выбирают из группы, состоящей из арила, (C₃-C₈)циклоалкила и гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, OH, оксо, SH, NH₂, NO₂, CN, CONHR₅, CON(R₅)₂, NHCOR₅, COR₅, CO₂R₅, (C₁-C₆)алкилсульфанила, (C₁-C₆)алкилсульфинила, (C₁-C₆)алкилсульфонила, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)галогеналкила, (C₁-C₆)алкокси и (C₁-C₆)галогеналкокси;

R₅ представляет собой H или его выбирают из группы, состоящей из (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)галогеналкила, (C₂-C₆)алкенила, (C₃-C₈)циклоалкила, гетероарила и арила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, OH, оксо, SH, NH₂, NO₂, CN, CONH₂, COOH, (C₁-C₁₀)алкоксикарбонила, (C₁-C₆)алкилсульфанила, (C₁-C₆)алкилсульфинила, (C₁-C₆)алкилсульфонила, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)галогеналкила, (C₁-C₆)алкокси и (C₁-C₆)галогеналкокси;

и к их фармацевтически приемлемым солям.

В настоящем описании, если не указано иначе, то термин "галоген" включает атомы фтора, хлора, брома и йода.

Выражение "(C₁-C₆)алкил" обозначает линейные или разветвленные цепочечные алкильные группы, в которых число углеродных атомов составляет от 1 до 6. Примерами указанных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и другие подобные группы.

Выражение "(C₂-C₆)алкенил" обозначает линейные или разветвленные углеродные цепи с одной или более или двойными связями. Примеры указанных групп могут, таким образом, включать этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и другие подобные группы.

Выражение "(C₁-C₆)алкокси" обозначает упомянутые выше алкил-окси (например, алкокси) группы. Примеры указанных групп могут, таким образом, включать метоксил, этоксил, н-пропоксил, изопропоксил, н-бутоксил, изобутоксил, втор-бутоксил, трет-бутоксил, пентоксил, гексоксил и другие подобные группы.

Аналогично, выражение "(C₁-C₆)алкоксикарбонил" обозначает упомянутые выше (C₁-C₆)алкоксильные группы, дополнительно несущие карбонильную группу, примерами которых являются ацетокси (например, ацетилоксикарбонил), трет-бутоксикарбонил и другие подобные группы.

Выражения "(C₁-C₆)галогеналкил" и "(C₁-C₆)галогеналкокси" относятся к упомянутым выше (C₁-C₆)алкильным и (C₁-C₆)алкоксильным группам, в которых один или более атомов водорода заменены на один или более атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными.

Таким образом, примеры указанных (C₁-C₆)галогеналкильных и (C₁-C₆)галогеналкоксильных групп могут включать галогенированные, полигалогенированные и полностью галогенированные алкильные и алкоксильные группы, в которых все атомы водорода заменены атомами галогена, например трифторметильная или трифторметоксильная группы.

Аналогично, производные выражения "(C₁-C₆)алкилсульфанил", "(C₁-C₆)алкилсульфинил" или "(C₁-C₆)алкилсульфонил" относятся, соответственно, к алкил-S-, алкил-SO- или алкил-SO₂-группам.

Выражение "(C₃-C₈)циклоалкил" обозначает циклические неароматические углеводородные группы, имеющие от 3 до 8 углеродных атомов. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и другие подобные группы.

Выражение "арил" обозначает моно-, или би-, или трициклические кольцевые системы, которые имеют от 6 до 20 кольцевых атомов, предпочтительно от 6 до 15, и в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим.

Выражения "арил(C₁-C₆)алкил" и "гетероарил(C₁-C₆)алкил обозначают (C₁-C₆)алкильные группы, дополнительно замещенные с помощью арильных или гетероарильных колец.

Выражение "гетероарил" обозначает моно-, би- или трициклические кольцевые системы, которые имеют от 5 до 20 кольцевых атомов, предпочтительно, от 5 до 15, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и в которых по меньшей мере один кольцевой атом является гетероатомом или гетероароматической группой (например N, NH, S или O).

Примеры подходящих арильных или гетероарильных моноциклических систем включают, например, фенильный, триазольный, тиофеновый, бензольный, пиррольный, пиразольный, имидазольный, изоксазольный, оксазольный, оксадиазольный, изотиазольный, тиазольный, пиридиновый, имидазолидиновый и фурановый радикалы и другие подобные радикалы.

Примеры подходящих арильных или гетероарильных бициклических систем включают нафталиновый, бифениленовый, пуриновый, птеридиновый, бензотриазольный, хинолиновый, изохинолиновый, индольный, изоиндольный, бензотиофеновый, дигидробензодиоксиновый, дигидробензофураниловый, бензотиофенильный, бензоимидазолильный, дигидробензодиоксепиновый и бензооксазиновый радикалы и другие подобные радикалы.

Примеры подходящих арильных или гетероарильных трициклических систем включают флуореновые радикалы, а также производные с конденсированным бензольным ядром упомянутых выше гетероарильных бициклических систем.

Что касается R₅, то является очевидным, что в любом возможном случае его присутствия, он может представлять Н или одну из упомянутых выше групп.

Следовательно, когда, например, R₁ представляет собой арильную группу, дополнительно замещенную группой CON(R₅)₂, то последняя также включает CONH₂, CONHR₅ и CON(R₅)(R₅), где R₅ определяется выше.

Предпочтительно, чтобы физиологически приемлемые анионы A^-включали анионы, выбранные из хлорида, бромида, йодида, трифторацетата, формиата, сульфата, фосфата, метансульфоната, нитрата, малеата, ацетата, цитрата, фумарата, тартрата, оксалата, сукцината, бензоата и п-толуолсульфоната, предпочтительно, хлорида, бромида и трифторацетата.

Помимо присутствия аниона A^-, во всех случаях, когда в соединениях формулы (I) присутствуют дополнительные основные аминогруппы, помимо ранее указанных анионов могут присутствовать дополнительные физиологически приемлемые анионы. Аналогично, в случае присутствия кислотных групп, таких как группы COOH, также могут присутствовать соответствующие физиологические соли катионов, например, включающие ионы щелочных или щелочноземельных металлов.

Первой предпочтительной группой соединений общей формулы (I) является группа соединений, в которых R₁ представляет собой арил, арил(C₁-C₆)алкил или гетероарил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, (C₁-C₆)алкила, CONHR₅ и CO₂R₅; R₂ представляет собой Н или (C₁-C₆)алкил; и R₃, R₅, R₆ и A^- имеют приведенные выше значения.

Другой предпочтительной группой соединений общей формулы (I) внутри этого класса является группа соединений, в которых R₁ представляет собой фенил, бензил или тиофенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, определенными выше; R₂ представляет собой Н или (C₁-C₆)алкил; и R₃, R₅, R₆ и A^-имеют приведенные выше значения.

Еще более предпочтительной группой соединений общей формулы (I) является группа соединений, в которых R₃ выбирают из группы, состоящей из арила и гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и (C₁-C₆)алкокси; и R₁, R₂, R₆ и A^- имеют приведенные выше значения.

Другой предпочтительной группой соединений общей формулы (I) внутри этого класса является группа соединений, в которых R₃ выбирают из группы, состоящей из фенила, тиофенила, бензотиофенила и пиридила, необязательно замещенного, как указано выше; и R₁, R₂, R₆ и A^- имеют приведенные выше значения.

Еще более предпочтительной группой соединений общей формулы (I) является группа соединений, в которых R₆ представляет собой группу формулы (i) или (ii); и R₁, R₂, R₃ и A^- имеют приведенные выше значения.

Еще более предпочтительной группой соединений общей формулы (I) внутри этого класса является группа соединений, в которых R₆ представляет собой группу формулы (i), где R₄ представляет собой группу формулы (Y), где p равняется 1 и q равняется 0, P представляет собой гетероарильную группу, и W выбирают из группы, состоящей из арила, (C₃-C₈)циклоалкила и гетероарила, необязательно замещенного одной или более группами, выбранными из атомов галогена, CN, (C₁-C₆)алкила и (C₁-C₆)алкокси; и R₁, R₂, R₃ и A^- имеют приведенные выше значения.

И еще более предпочтительными внутри этого класса являются соединения общей формулы (I), в которых R₆ представляет собой группу формулы (i), где R₄ представляет собой группу формулы (Y), где p равняется 1 и q равняется 0, P выбирают из оксадиазолила, оксазолила, триазолила, бензоимидазолила, тиазолила и изоксазолила и W выбирают из фенила, пиразолила, циклогексила, дигидробензофуранила, бензотиофенила, пиридинила, тиазолила, оксадиазолила и тиофенила, необязательно замещенного одной или более группами, выбранными из атомов галогена, CN, метила и метокси; и R₁, R₂, R₃ и A^- имеют приведенные выше значения.

Еще одной предпочтительной группой соединений общей формулы (I) является группа соединений, в которых R₆ представляет собой группу формулы (ii), где n и m равняются 1, R₄ представляет собой группу формулы (Y), где p равняется 1 и q равняется 0, P представляет собой гетероарил, и W выбирают из группы, состоящей из арила и гетероарила; и R₁, R₂, R₃ и A^- имеют приведенные выше значения.

Согласно конкретным вариантам осуществления настоящее изобретение предлагает следующие соединения:

Соединение Химическое название C63 (R)-1-((5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид C64 (R)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-((2-фенилоксазол-4-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид C65 (R)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-((2-фенилтиазол-4-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид

C66 (R)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-((5-фенилизоксазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид C67 (R)-1-((3-фенил-l,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид C68 (R)-1-((5-фенил-l,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид C69 (R)-1-((2-(2-цианофенил)оксазол-4-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид C70 (R)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-((2-(тиофен-2-ил)оксазол-4-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид C71 (R)-3-(2-(4-фторфенил)-2-(3-фторфениламино)ацетокси)-1-((5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид C72 (R)-3-(2-((4-фторфенил)(метил)амино)-2-фенилацетокси)-1-((5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид C73 (R)-3-(2-(4-хлорфениламино)-2-фенилацетокси)-1-((5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид

C74 (R)-3-(2-(4-фторфенил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-((2-фенилоксазол-4-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид C75 (R)-3-(2-(4-(метоксикарбонил)фениламино)-2-фенилацетокси)-1-((5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид C76 (R)-3-(2-(3-фторфенил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-((2-фенилоксазол-4-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид C77 (R)-3-(2-(2,5-дифторфениламино)-2-фенилацетокси)-1-((5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид C78 (R)-3-(2-(3-(метилкарбамоил)фениламино)-2-фенилацетокси)-1-((5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид C79 (3R)-1-((5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-(2-фенил-2-(o-толиламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид C80 (3R)-1-((5-фенил-l,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-(2-(фениламино)-2-(тиофен-2-ил)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат С81 (R)-3-(2-(бензиламино)-2-фенилацетокси)-1-((5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат С82 (3R)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-((5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат

С83 (3R)-1-метил-1-((5-фенил-l,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-(2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)пирролидиния 2,2,2-трифторацетат С84 (R)-1-((5-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат С85 (R)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-((5-п-толил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат С86 (R)-1-((5-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат С87 (R)-1-((5-(3-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид С88 (R)-1-((5-(2-метоксифенил)-l,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид С89 (R)-1-((5-метил-2-фенил-2H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромид С90 (R)-1-((5-(3-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид

С91 (R)-1-((5-(2-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид С92 (R)-1-((5-(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид С93 (R)-1-((5-циклогексил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид С94 (R)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-((5-(тиазол-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид С95 (R)-1-((5-(4-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид С96 (R)-1-((5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид С97 (R)-1-((5-(бензо[b]тиофен-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид С98 (R)-3-(2-(метил(фенил)амино)-2-фенилацетокси)-1-((5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид

С99 (R)-3-((R)-2-(4-фторфениламино)-2-фенилацетокси)-1-((5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид С100 (R)-3-(2-(3-фторфениламино)-2-фенилацетокси)-1-((5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид С101 (R)-1-((5-циклогексил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-(2-(3-фторфениламино)-2-фенилацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид C102 (R)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-((5-(пиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид C103 (R)-1-((5-бензил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид C104 (R)-1-((1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат C105 (3R)-3-(2-(3-фторфениламино)-2-фенилацетокси)-1-((5-(тиазол-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид C106 (R)-1-((5-(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-(2-(3-фторфениламино)-2-фенилацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид C107 (R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-((5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид

C108 (3R)-1-((5-(3-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-(2-(3-фторфениламино)-2-фенилацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат

Соединения формулы (I) имеют по меньшей мере один хиральный центр, который представлен углеродным атомом, отмеченным звездочкой, как это показано ниже:

Кроме того, очевидно, что в зависимости от значений R₁, R₂, R₃ и R₆, в соединениях формулы (I) могут присутствовать дополнительные центры асимметрии. Поэтому изобретение также включает любой из оптических стереоизомеров, диастереомеров и их смеси в любом соотношении.

В одном предпочтительном варианте осуществления хиральный центр в хинуклидиновом кольце фрагмента R₆, представленного формулой (i)

имеет R-конфигурацию.

В настоящем изобретении, так как абсолютная конфигурация диастереомеров не определяется, их обозначают в примерах как диастереомер 1, 2 или их смеси.

Изобретение также предлагает фармацевтические композиции соединений формулы (I) в чистом виде или в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и/или вспомогательными веществами.

Изобретение также предлагает фармацевтические композиции, подходящие для введения путем ингаляции, такие как, например, порошки для ингаляции, содержащие пропеллент дозированные аэрозоли или не содержащие пропеллент составы для ингаляции.

Изобретение также предлагает соединения формулы (I) для применения в качестве лекарственного средства.

Изобретение также предлагает соединения формулы (I) для применения при лечении бронхообструктивных или воспалительных заболеваний, предпочтительно астмы, или хронического бронхита, или хронического обструктивного заболевания легких (COPD).

В дополнительном аспекте изобретение предлагает применение соединений формулы (I) для получения лекарственного средства для предотвращения и/или лечения бронхообструктивных или воспалительных заболеваний, предпочтительно астмы, или хронического бронхита, или хронического обструктивного заболевания легких (COPD).

Изобретение также предлагает способ предотвращения и/или лечения бронхообструктивных или воспалительных заболеваний, предпочтительно астмы, или хронического бронхита, или хронического обструктивного заболевания легких (COPD), который включает введение субъекту, если это ему необходимо, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I).

Изобретение также предлагает фармацевтические композиции, подходящие для введения путем ингаляции, такие как, например, порошки для ингаляции, содержащие пропеллент дозированные аэрозоли или не содержащие пропеллент составы для ингаляции.

Изобретение также относится к устройству, которое может представлять собой одноразовый или многоразовый ингалятор для сухого порошка, ингалятор с дозированием дозы и небулайзер для ингаляции тонкодисперсных мягких аэрозолей, включающий соединение формулы (I).

Изобретение также относится к набору, включающему указанные выше фармацевтические композиции в подходящем флаконе или контейнере и устройство, которое может представлять собой одноразовый или многоразовый ингалятор для сухого порошка, ингалятор с дозированием дозы и небулайзер для ингаляции тонкодисперсных мягких аэрозолей, приспособленные для использования указанного выше флакона или контейнера.

Соединения формулы (I) могут быть получены с помощью известных методов.

Настоящее изобретение также относится к различным хорошо известным методам, применяемым для получения соединения формулы (IV)

которые описаны далее:

Направление A - метод включает алкилирование соединений аминов формулы (III)

с помощью соединений формулы (II)

в которых LG представляет собой подходящую уходящую группу и K представляет собой карбоксильную группу, или как есть, или необязательно в защищенной форме;

Направление B - Метод включает реакцию сочетания амина формулы (III) и кетонов формулы (VII)

Направление C - Метод включает реакцию эквимолярной смеси бороновой кислоты (VIII)

с глиоксильной кислотой (IX) и амином (III);

Направление D - Метод включает реакцию между соединением формулы (X)

и реагентом формулы (XI)

в котором z представляет собой карбонильную группу или уходящую группу, такую как галогенид или сульфонатный эфир.

Настоящее изобретение также относится к двум хорошо известным методам, применяемым для получения соединения формулы (VI)

которые описаны ниже:

Направление F - метод включает реакцию сочетания спирта (V)

с соединением формулы (IV)

Направление G - метод включает реакцию сочетания соединения формулы (XII)

со спиртом (V) с получением соединений (XIII)

которые затем алкилируют с получением соединения формулы (III).

Настоящее изобретение также относится к методу получения соединения формулы (I), который включает

(a) алкилирование соединения общей формулы (VI)

где R₇ представляет группу формулы (i'), или (ii'), или (iii'), или (iv')

с помощью алкилирующих реагентов (XIV)

A-R₄

(XIV)

в которых A представляет собой подходящую уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из галогена и сульфонатного эфира, с получением соединения формулы (I); и, необязательно

(b) превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) и/или в его фармацевтически приемлемую соль.

Условия проведения реакций, которые могут быть использованы в методе изобретения, описаны более подробно ниже и дополнительно проиллюстрированы на следующей далее Схеме 1.

Исходный реагент для получения соединений формулы (I), который представляет собой соединения формулы (II), так же как и любое вещество, участвующее в реакции, являются хорошо известными, или их легко получить с помощью известных методик.

Методика получения соединений формулы (I)

Согласно конкретному варианту осуществления настоящего изобретения соединения общей формулы (I) могут быть получены, например, с помощью направлений синтеза, показанных на Схеме 1.

Соединения общей формулы (IV) могут быть получены с помощью четырех различных направлений синтеза: A, B, C и D.

Согласно Направлению A синтеза соединения общей формулы (IV) могут быть получены путем алкилирования амина общей формулы (III), где R₁ и R₂ определены выше, с помощью соединений общей формулы (II), в которых LG представляет собой подходящую уходящую группу (например, галоген, такой как бром) и K представляет собой карбоксильную группу в необязательно защищенной форме.

Обычно LG представляет собой атом галогена, более предпочтительно атом брома. K может представлять собой карбоксильную группу, или как есть, или в необязательно защищенной форме, обычно включающей группы карбоксиалкилового эфира (например K=COO(C₁-C₆)алкил), предпочтительно карбоксиметил (например COOMe).

Реакция алкилирования может быть промотирована с помощью основания, например амина, выбранного из группы, состоящей из триэтиламина, пиридина и 4-диметиламинопиридина, либо в чистом виде, либо в подходящем растворителе (например, ацетонитриле). Эту реакцию обычно проводят в интервале температур от приблизительно 0°C до приблизительно 130°C в течение периода времени от приблизительно 1 часа до приблизительно 74 часов. Реакция может быть проведена при обычном нагревании (с помощью масляной бани) или при воздействии микроволнового излучения. Реакция может быть осуществлена в открытом сосуде или в герметизированном реакторе.

Согласно Направлению B синтеза сочетание амина общей формулы (III) и кетонов общей формулы (VII) может быть осуществлено путем реакции восстановительного аминирования, следуя одной из различных методик, приведенных в литературе (например: Suwa T., Synthesis, 2000, 6, 789, или Fache, F. Tetrahedron, 1996, 52/29, 9777, или Quiang, K., Adv. Synth. Catal. 2007, 349, 1657).

В качестве варианта, соединения общей формулы (VII) могут быть превращены в соединения общей формулы (II) (Направление E) путем использования известных реакционных условий. В типичной методике кетоны формулы (VII) подвергают взаимодействию с восстановителем, таким как боргидрид натрия и другие подобные восстановители, в подходящем растворителе (например, этаноле и метаноле) с получением без проблем промежуточного соединения спирта. Последующая конверсия спиртового фрагмента в уходящую группу (LG) дает соединения общей формулы (II). Эта активация может быть осуществлена с помощью одной из стандартных методик, многократно описанных в литературе (обзор подходящих реакций приводится в монографии Carey, F.A. and Sundeberg, R.J. Advanced Organic Chemistry, Third Edition (1990), Plenum Press, New York and London, pg 121). Например, промежуточное соединение спирта может быть подвергнуто взаимодействию с метансульфонилхлоридом (LG=Ms) в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин и другие подобные основания, либо в чистом виде, либо в апротонном растворителе (например, дихлорметане). Эту реакцию обычно проводят в интервале температур от приблизительно 0°C до приблизительно 130°C в течение периода времени от приблизительно 1 час до приблизительно 74 часов.

Согласно Направлению C синтеза, соединения общей формулы (IV) могут быть получены с помощью реакции Петасиса-Манниха, следуя одной из различных методик, опубликованных в литературе (например: Petasis N. A., Akritopoulou I., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 583; Follmann, M., Synlett, 2005, 6, 1009; Kausik K.N., Tetrahedron Letters, 2005, 46, 2025). В типичной методике эквимолярную смесь бороновой кислоты (VIII), глиоксиловой кислоты (IX) и амина (III) растворяли в подходящем растворителе (например, дихлорметане, ацетонитриле) и перемешивали. Эту реакцию обычно проводят в интервале температур от приблизительно 0°C до приблизительно 110°C в течение периода времени от приблизительно 1 часа до приблизительно 74 часов. Реакция может быть проведена при обычном нагревании (с помощью масляной бани) или при воздействии микроволнового излучения. Реакция может быть осуществлена в открытом сосуде или в герметизированном реакторе.

Согласно Направлению D синтеза соединения формулы (X) могут быть подвергнуты реакции с алкилирующим реагентом общей формулы (XI), в котором z представляет собой подходящую уходящую группу, такую как карбонильная группа или галоген (то есть, бром, йод, хлор) или сульфонатный эфир (то есть, тозилат, трифлаты, мезилат), следуя известным методикам (например, Huang, Tetrahedron, 1997, 53/37, 12391).

Когда z=O, соединение формулы (X) реагирует с альдегидами или кетонами общей формулы (XI) с получением соответствующих иминов, которые восстанавливают до соединения (IV) путем взаимодействия с подходящим восстановителем, следуя одной из методик, опубликованных в литературе (обзор подходящих реакций приводится в монографии Carey, F.A. and Sundeberg, R.J. Advanced Organic Chemistry, Third Edition (1990), Plenum Press, New York and London, chapter 5, 219 или Ando, A., Tetrahedron, 1989, 45/16, 4969).

В случае, когда R₁ представляет собой арил или гетероарил, и z представляет собой галоген (обычно, йод или бром), реакция сочетания между соединениями общей формулы (X) и (XI) может быть промотирована с помощью подходящего катализатора. В типичной методике, катализатор представляет собой медный катализатор (например, йодид меди), и реакцию проводят в присутствии подходящего основания, выбранного из группы, состоящей из карбоната калия и цезия или аминов, таких как триэтиламин, в растворителях, выбранных из группы, состоящей из диметилсульфоксида (ДМСО) и DMF, при температуре в интервале от температуры окружающей среды до приблизительно 110°C, в течение периода времени в интервале от приблизительно одного часа до приблизительно 48 часов. Реакция может быть проведена при обычном нагревании (с помощью масляной бани) или при воздействии микроволнового излучения. Реакция может быть осуществлена в открытом сосуде или в герметизированном реакторе (Ma, D., Tetrahedron Asymmetry 1996, 7/11, 3075 или Kurokawa, M., Heterocycles, 2007, 71/4, 847).

В случае когда R₁ представляет собой арил или гетероарил, и z представляет собой галоген (обычно фтор или хлор), соединение общей формулы (X) и (XI) может реагировать при обычных условиях реакции нуклеофильного ароматического замещения с получением соединения (IV).

Затем могут быть получены соединения общей формулы (VI) в соответствии с двумя различными направлениями.

Согласно Направлению F синтеза, соединения формулы (VI) могут быть получены путем реакции сочетания спирта формулы (V) с соединением формулы (IV).

Условия реакции выбирают исходя из реакционной способности спирта (V) доступности выпускаемых промышленностью реагентов, таких как реагенты (IV), и совместимости других групп, присутствующих в обоих реагирующих веществах (общую информацию по упомянутой выше реакции и условиям ее проведения можно найти, например, в монографии Carey, F.A. and Sundeberg, R.J. Advanced Organic Chemistry, Third Edition (1990), Plenum Press, New York and London, pg 145).

В частности, в случае когда K представляет собой защитную группу для карбоксильной группы, перед тем как проводить реакцию сочетания, следует сначала удалить защитную группу. Когда K представляет собой карбоксиэфирный фрагмент (например, K=COOMe), удаление защитной группы осуществляют путем гидролиза, обычно в присутствии какого-либо подходящего водного раствора основания, выбранного из группы, состоящей из гидроксида натрия, лития и калия. Реакцию проводят в любом подходящем растворителе, например, в присутствии тетрагидрофурана или диоксана, при комнатной температуре (RT) и в течение периода времени от приблизительно 1 часа до приблизительно 36 часов.

Исходя из соединения формулы (IV), где K представляет собой карбоксил, для получения соединений формулы (VI) могут быть использованы стандартные условия проведения реакций амидирования и сочетания пептидов. Указанные условия включают, например, активацию промежуточного соединения (IV) одним или более эквивалентами выпускаемого промышленностью конденсирующего реагента, такого как карбодиимид (например Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (DCC) и другие подобные реагенты) в присутствии N-гидроксибензотриазола (HOBt). В реакционной смеси может также присутствовать органическое основание, такое как триэтиламин. Активированное промежуточное соединение может быть или выделено, или предварительно образовано или образовано in situ, и затем соответствующим образом подвергнуто реакции со спиртом формулы (V). Подходящие растворители для реакции сочетания включают, но этим не ограничивая, галогенуглеродные растворители (например, дихлорметан), тетрагидрофуран, диоксан и ацетонитрил. Реакцию проводят в интервале температур от приблизительно 0°C до приблизительно 170°C, в течение периода времени от приблизительно 1 часа до приблизительно 72 часов. Реакция может быть проведена при обычном нагревании (с помощью масляной бани) или при воздействии микроволнового излучения. Реакция может быть осуществлена в открытом сосуде или в герметизированном реакторе.

Когда K представляет собой ацилгалогенидную группу, например, ацилхлорид (например, K=COCl), соединение (IV) подвергают непосредственному взаимодействию со спиртом (V), используя известные методы. Реакция может быть промотирована с помощью основания, такого как триэтиламин, пиридин и 4-диметиламинопиридин, и проведена в подходящем растворителе (например, дихлорметане). Эту реакцию проводят в интервале температур от приблизительно 0°C до приблизительно 130°C в течение периода времени от приблизительно 1 часа до приблизительно 74 часов. Реакция может быть проведена при обычном нагревании (с помощью масляной бани) или при воздействии микроволнового излучения. Реакция может быть осуществлена в открытом сосуде или в герметизированном реакторе.

В некоторых вариантах осуществления изобретения требуемый ацилгалогенид (IV) может быть легко получен из соответствующей карбоновой кислоты (IV), где K=COOH. Эта активация может быть проведена в соответствии с одной из нескольких стандартных методик, опубликованных в литературе. Они включают, например, обработку кислоты (IV), где K=COOH, одним или более эквивалентами оксалилхлорида в присутствии каталитического количества диметилформамида (DMF) в галогенуглеродном растворителе, таком как дихлорметан, в интервале температур от приблизительно 0°C до приблизительно 35°C.

Из приведенного выше можно сделать вывод, что для получения соединений формулы (VI) из реагирующих веществ (IV) и (V) могут быть использованы также альтернативные традиционные пути синтеза.

В частности, карбоксильные производные формулы (IV) можно удобно превратить, in situ, в соответствующие ацилгалогениды путем реакции со спиртом (V). Например, спирты (V) подвергают взаимодействию с кислотами (IV), где K=COOH, в присутствии трифенилфосфина и галогенуглеродного растворителя, такого как тетрахлорид углерода или дихлорметан, приблизительно при комнатной температуре, в течение максимального периода времени порядка 16 часов (Lee, J.B. J. Am. Chem. Soc., 1966, 88, 3440).

В качестве варианта соединение формулы (IV), где K=COOH, может быть сначала активировано с помощью других выпускаемых промышленностью активирующих реагентов, таких как, например, бромтрипирролидинофосфония гексафторфосфат (PyBrOP) или карбонилимидазол, в соответствующем апротонном растворителе (например, дихлорметане, тетрагидрофуране), приблизительно при комнатной температуре, затем подвергают взаимодействию с соединением (V).

Кроме того, соединения формулы (VI) могут быть также эффективно получены путем реакции конденсации между карбоновыми кислотами (IV) и спиртом (V) при типичных условиях реакции Мицунобу (Kumara Swamy, K.C., Chem. Rev. 2009, 109, 2551-2651). Например, кислоту (IV) и спирт (V) подвергают взаимодействию в присутствии подходящего фосфина (например, трифенилфосфина) и азодикарбоксилатного эфира (например, диэтилазодикарбоксилата или диизопропилазодикарбоксилата) в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Реакцию обычно проводят при температуре в интервале от приблизительно 0°C до приблизительно 100°C, в течение времени в интервале от приблизительно 30 минут до приблизительно 72 часов.

В качестве варианта соединения формулы (VI) могут быть получены согласно Направлению G синтеза. Соединения общей формулы (XII) могут быть подвергнуты реакции сочетания с соединениями общей формулы (V) с получением соединений (XIII) с помощью известных методик. Например, условия, используемые при осуществлении реакции сочетания, могут быть выбраны из условий, которые описаны для проведения реакции сочетания между соединениями (IV) и (V) на Схеме 1.

В случае, когда W представляет собой галоген, полученное промежуточное соединение (XIII) может затем быть использовано в качестве алкилирующего реагента для аминов общей формулы (III) с получением требуемого промежуточного соединения (VI). Эта реакция может быть проведена при типичных условиях, широко представленных в литературе, таких как условия, описанные для получения соединения (IV) путем сочетания соединений (II) и (III) (Схема 1).

В случае, когда W в соединении (XII) представляет собой гидроксил, перед проведением реакции сочетания с аминами (III) этот фрагмент может быть превращен в соответствующую уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из галогена (то есть, брома, йода, хлора) и сульфонатного эфира (то есть, тозилата, трифлатов, мезилата) с помощью известных методик (общий обзор приведен в монографии Carey, F.A. and Sundeberg, R.J. Advanced Organic Chemistry, Third Edition (1990), Plenum Press, New York and London, chapter 3, 121). В случае, когда W представляет собой соответствующую защитную группу для гидроксила, с него должна быть снята защита и он должен быть активирован, как указано выше, перед проведением реакции сочетания с аминами (III).

После синтеза соединения общей формулы (VI) могут быть выделены или в виде индивидуального диастереомера, или в виде смеси диастереомеров. Например, в случае, когда спирт (V) имеет R-конфигурацию, соответствующие соединения формулы (VI) могут быть получены как в S-R конфигурации, так и в R-R конфигурации, а также в виде смеси диастереомеров (R-R и S-R конфигурации).

Смесь диастереомеров может быть превращена в соединения формулы (I) или может быть разделена с помощью наиболее удобного способа с получением двух индивидуальных диастереомеров, которые, в свою очередь, могут быть превращены в соединения формулы (I). Это разделение может быть осуществлено с помощью известных методик. Эти методики включают, но этим не ограничивая, хроматографическую очистку, очистку с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и кристаллизации. Например, два диастереомера могут быть разделены флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием подходящими растворителями или смесью растворителей, такой как DCM и метанол и другие подобные смеси. В другом способе настоящего изобретения разделение диастереомеров может быть проведено с использованием колонки, заполненной хиральной неподвижной фазой, например, Chiralpack AY или Chiralcel OD или Chiralcel OZ, и элюирования, например, с помощью ацетонитрила и/или смесей ацетонитрила и спирта. В качестве варианта разделение диастереомеров может быть осуществлено самым удобным способом путем кристаллизации из подходящего растворителя (например, этилового эфира) в виде свободного основания или после образования подходящей соли (например (+)-винной кислоты)).

Соединения формулы (VI) затем алкилируют с помощью реагента формулы (XIV) с получением соединений формулы (I).

Этот тип реакции широко описан в литературе при нескольких различных условиях осуществления, например, реакция может быть проведена без растворителя или в подходящем растворителе, выбранном из группы, состоящей из ацетонитрила, DMF, ДМСО и тетрагидрофурана. Реакцию обычно проводят в интервале температур от 0°C до 170°C, в течение времени в интервале от нескольких минут до 72 часов. Реакция может быть проведена при обычном нагревании (с помощью масляной бани) или при воздействии микроволнового излучения. Реакция может быть осуществлена в открытом сосуде или в герметизированном реакторе.

Таким образом, любой подходящий фрагмент группы R₁, R₂, R₃ и R₆ в формуле (I) можно подвергнуть ряду реакций с получением других конечных соединений формулы (I).

Аналогично, необязательное образование солей соединений формулы (I) может быть осуществлено путем соответствующего превращения любой из свободных кислотных групп (например, карбоксильной) или свободных аминогрупп в соответствующие фармацевтически приемлемые соли.

В этом случае также известны условия, используемые для необязательного образования солей соединений изобретения.

Как уже упоминалось ранее, соединения формулы (II) и (III) являются хорошо известными и, если их не производят в промышленности, то они могут быть легко получены с помощью известных методов.

В частности, соединения формулы (II) выпускаются промышленностью или могут быть удобно получены с помощью стандартных методик, широко представленных в литературе. Например, соединения общей формулы (II), в которых LG представляет собой галоген, такой как бром, может быть получено путем галогенирования соответственно замещенного фенилуксусного эфира (например, с помощью методики, описанной в публикации Epstein, J.W. в J. Med. Chem., 1981, 24/5, 481). В качестве варианта, соединения общей формулы (II) могут быть получены исходя из соответственно замещенного производного миндальной кислоты с использованием известных методик (обзор подходящих реакций приводится в монографии Larock, L.C., Comprehensive Organic Transformation, Second edition (1999), John Wiley & Son Inc, pg 689-700).

Исходя из вышеприведенного можно сделать вывод, что приведенный выше способ, включающий любой из его вариантов, получения подходящих соединений формулы (I) изобретения, может быть легко модифицирован, для того чтобы приспособить реакционные условия для конкретных нужд, например путем выбора соответствующих конденсирующих реагентов, растворителей и защитных групп.

Более конкретно, функциональные группы, присутствующие в любом из соединений формулы (II), (III), (IV) или (XIV), которые могут вызывать протекание нежелательных побочных реакций и образование побочных продуктов, перед проведением реакции конденсации нуждаются в соответствующей защите.

Аналогично, после завершения указанных реакций может следовать снятие защиты с этих защищенных групп.

В настоящем изобретении, если не указано иначе, то термин "защитная группа" обозначает защитную группу, предназначенную для сохранения функциональности группы, с которой ее связывают.

Конкретно, защитные группы применяют для сохранения амино, гидроксильной или карбоксильной функциональностей.

Таким образом, соответствующие защитные группы могут включать, например, бензил, бензилоксикарбонил, алкиловые или бензиловые эфиры, или другие заместители, обычно используемые для защиты таких функциональностей, которые являются хорошо известными [см. в качестве общей ссылки монографию T.W. Green; Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, N.Y. 1981)].

Настоящее изобретение также предлагает фармацевтические композиции соединений общей формулы (I) в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, например, носителями, описанными в монографии Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.

Введение соединений настоящего изобретения может быть осуществлено с учетом потребностей пациента, например, перорально, назально, парентерально (подкожно, внутривенно, внутримышечно, интрастернально и путем инфузии), путем ингаляции, ректально, вагинально, местно, локально, трансдермально и путем глазного введения.

Различные твердые пероральные лекарственные формы могут быть использованы для введения соединений изобретения, включая такие твердые лекарственные формы, как таблетки, желатиновые капсулы, капсулы, каплеты, драже, пастилки и порошки. Соединения настоящего изобретения могут быть введены в чистом виде или объединенными с различными известными фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями (такими как сахароза, маннит, лактоза, крахмалы) и вспомогательными веществами, включающими, но этим не ограничивая, суспендирующие средства, солюбилизаторы, буферирующие средства, связующие, разрыхлители, консерванты, окрашивающие вещества, ароматизаторы, скользящие вещества и другие подобные вещества. Капсулы, таблетки и гели пролонгированного действия также являются предпочтительными при введении соединений настоящего изобретения.

Различные жидкие оральные лекарственные формы могут также применяться для введения соединений изобретения, включая водные и неводные растворы, эмульсии, суспензии, сиропы и эликсиры. Такие лекарственные формы могут также содержать подходящие известные инертные разбавители, такие как вода, и подходящие известные в технике вспомогательные вещества, такие как консерванты, смачивающие средства, подсластители, ароматизаторы, а также средства для эмульгирования и/или суспендирования соединений изобретения. Соединения изобретения могут быть инъецированы, например, внутривенно, в форме изотонического стерильного раствора. Возможны также и другие препараты.

Суппозитории для ректального введения соединений настоящего изобретения могут быть приготовлены путем смешивания соединения с подходящим вспомогательным веществом, таким как масло какао, салицилаты и полиэтиленгликоли.

Составы для вагинального введения могут быть в форме крема, геля, пасты, пены или спрея, содержащих помимо активного ингредиента известные в технике подходящие носители.

Для местного введения фармацевтическая композиция может быть в форме кремов, мазей, линиментов, лосьонов, эмульсий, суспензий, гелей, растворов, паст, порошков, спреев и капель, подходящих для введения на кожу, в глаз, ухо или нос. Местное введение может также включать трансдермальное введение с помощью трансдермальных пластырей.

Для лечения заболеваний дыхательных путей предпочтительно, чтобы соединения согласно изобретению вводились путем ингаляции.

Композиции, применяемые для ингаляции, включают порошки для ингаляции, содержащие пропеллент дозированные аэрозоли или не содержащие пропеллент составы для ингаляции.

Для введения в виде сухого порошка могут применяться одноразовые и многоразовые ингаляторы. В этом случае порошок может быть засыпан в желатиновые, пластмассовые или другие капсулы, картриджи или блистерные упаковки или в резервуар.

К соединениям изобретения в форме порошков может быть добавлен разбавитель или носитель, обычно нетоксичный и химически инертный к соединениям изобретения, например, лактоза или любая другая добавка, применяемая для улучшения вдыхаемой фракции.

Ингаляционные аэрозоли, содержащие газ-пропеллент, такой как гидрофторалканы, могут содержать соединения изобретения или в растворе, или в диспергированной форме. Составы, использующие пропеллент, могут также содержать другие ингредиенты, такие как сорастворители, стабилизаторы и, необязательно, другие вспомогательные вещества.

Не содержащие пропеллент составы для ингаляции, включающие соединения изобретения, могут быть в форме растворов или суспензий в водной, спиртовой или водно-спиртовой среде, и они могут быть доставлены с помощью струйного или ультразвукового небулайзера или с помощью небулайзеров для ингаляции тонкодисперсных мягких аэрозолей.

Соединения изобретения могут быть введены в виде только одного активного средства или в комбинации с другими фармацевтически активными ингредиентами, включая ингредиенты, которые применяют в настоящее время при лечении респираторных заболеваний, например бета2-агонисты, кортикостероиды, ингибиторы P38 MAP киназы, IKK2, ингибиторы HNE, ингибитор PDE4, модуляторы лейкотриенов, нестероидные противовоспалительные средства (NSAID) и регуляторы образования и накопления слизи.

Изобретение также предлагает комбинации соединения формулы (I) с β2-агонистом, выбранным из группы, состоящей из GSK-642444, индакатерола, милветерола, арформотерола, сальбутамола, левалбутерола, тербутилина, AZD-3199, BI-1744-CL, LAS-100977, бамбутерола, изопротеренола, прокатерола, кленбутерола, репротерола, фенотерола и ASF-1020.

Изобретение также предлагает комбинации соединения формулы (I) с кортикостероидом, выбранным из группы, состоящей из пропионата, циклесонида, мометазона фуроата и будесонида.

Изобретение также предлагает комбинации соединения формулы (I) с ингибитором P38, выбранным из группы, состоящей из семапимода, талмапимода, пирфенидона, PH-797804, GSK-725, минокина и лосмапимода.

Изобретение также предлагает комбинации соединения формулы (I) с ингибитором IKK2.

Изобретение также предлагает комбинации соединения формулы (I) с ингибитором HNE, выбранным из группы, состоящей из AAT, ADC-7828, аэривы, TAPI, AE-3763, KP-109, AX-9657, POL-6014, AER-002, AGTC-0106, респривы, AZD-9668, земаиры, AAT IV, PGX-100, элафина, SPHD-400, проластина C и проластина для ингаляции.

Изобретение также предлагает комбинации соединения формулы (I) с ингибитором PDE4, выбранным из группы, состоящей из AN-2728, AN-2898, CBS-3595, апремиласта, ELB-353, KF-66490, K-34, LAS-37779, IBFB-211913, AWD-12-281, ципамфиллина, циломиласта, рофлумиласта, BAY19-8004 и SCH-351591, AN-6415, indus-82010, TPI-PD3, ELB-353, CC-11050, GSK-256066, оглемиласта, OX-914, тетомиласта, MEM-1414 и RPL-554.

Изобретение также предлагает комбинации соединения с монтелукастом, зафирлукастом и пранлукастом.

Изобретение также предлагает комбинации соединения формулы (I) с нестероидными противовоспалительными средствами (NSAID), выбранными из группы, состоящей из ибупрофена и кетопрофена.

Изобретение также предлагает комбинации соединения формулы (I) с регулятором образования и накопления слизи, выбранным из группы, состоящей из INS-37217, диквафозола, сибенадета, CS-003, тальнетанта, DNK-333, MSI-1956 и гефитиниба.

Дозы соединений настоящего изобретения зависят от ряда факторов, включающих подвергаемое лечению конкретное заболевание, тяжесть симптомов, способ введения, частоту интервала между введением лекарственного средства, конкретно применяемое соединение, активность, токсические свойства и фармакокинетические свойства соединения.

Желательно, чтобы соединения формулы (I) можно было вводить, например, в дозе от 0,001 до 1000 мг/день, предпочтительно от 0,1 до 500 мг/день.

Когда соединения формулы (I) вводят путем ингаляции, предпочтительно, чтобы их вводили в дозе от 0,001 до 500 мг/день, предпочтительно от 0,1 до 200 мг/день.

Соединения формулы (I) могут быть введены для предотвращения и/или лечения любого заболевания, при которых являются активными антагонисты M3. Указанное заболевание включает заболевания, включающие воспаление, такие как астма и хроническое обструктивное заболевание легких, острый ринит; заболевания желудочно-кишечного тракта, такие как язвенная болезнь; заболевания сердечно-сосудистой системы, такие как острый инфаркт миокарда; заболевания мочеполовых путей, такие как почечная колика; отравление антихолинэстеразным средством и грибами; применение в анастезии; применение в офтальмологии.

Они также включают неврологические и психиатрические нарушения, такие как паркинсонизм и локомоционная болезнь.

Предпочтительно, чтобы соединения формулы (I) можно было вводить для предотвращения и/или лечения респираторных заболеваний, таких как умеренные и тяжелые формы астмы и хронического обструктивного заболевания легких.

Другие респираторные заболевания включают бронхит, бронхиолит, бронхоэктаз, острый назофарингит, острый и хронический синусит, гайморит, фарингит, тонзиллит, ларингит, трахеит, эпиглоттит, круп, хроническое заболевание миндалин и аденоидов, гипертрофию миндалин и аденоидов, перитонзиллярный абсцесс, ринит, абсцесс или язву в носу, пневмонию, вирусную и бактериальную пневмонию, бронхопневмонию, грипп, экзогенно-аллергический альвеолит, пневмонию шахтеров, асбестоз, пневмокониоз, пневмонопатию, респираторные состояния вследствие химических выделений, паров и других внешних факторов, эмфизему, плеврит, пневмоторакс, абсцесс легкого и средостения, гипостатический застой крови в легких, поствоспалительный фиброз легких, другую альвеолярную и парието-альвеолярную пневмопатию, идиопатический фиброзирующий альвеолит, синдром Хаммена-Рича, ателектаз, синдром расстройства дыхания у взрослых, острую дыхательную недостаточность, медиастинит.

Далее изобретение будет дополнительно описано с помощью следующих примеров.

I = промежуточные соединения

C = соединения.

ПРИМЕР 1

Получение (R)-хинуклидин-3-ил 2-фенил-2-(фениламино)ацетата (Диастереомеров 1 и 2 промежуточного соединения I2)

Получение 2-фенил-2-(фениламино)уксусной кислоты (I1):

α-Бромфенилуксусную кислоту (5,01 г, 23,2 ммоль) растворяли в анилине (25 мл, 274 ммоль), и смесь реагировала в закрытом сосуде при воздействии микроволнового излучения при 120°C в течение 5 минут (Мониторинг с помощью сверхэффективной жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии (UPLC-MS): полная конверсия). К реакционной смеси добавляли дихлорметан (DCM) (100 мл) и полученное твердое вещество отфильтровывали; к раствору добавляли 2M Na₂CO₃ (50 мл) и водный слой промывали DCM (3×100 мл). Водный слой подкисляли с помощью 12N HCl (36 мл) и извлекали названное соединение в виде рацемической смеси путем фильтрации (5,1 г, 97% выход).

Получение (R)-хинуклидин-3-ил 2-фенил-2-(фениламино)ацетата (Диастереомеры 1 и 2 промежуточного соединения I2)

К раствору 2-фенил-2-(фениламино)уксусной кислоты (I1) (3,40 г, 14,9 ммоль) в THF (600 мл) добавляли DCC (4,02 г, 19,4 ммоль), HOBt (3,06 г, 19,4 ммоль) и 3(R)-хинуклидинол (3,80 г, 29,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре (UPLC-MS мониторинг: полная конверсия). Растворитель выпаривали, остаток обрабатывали с помощью EtOAc и нерастворимое вещество удаляли путем фильтрации. Прозрачный раствор промывали с помощью 1M K₂CO₃ и затем солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH = 95/5 0,1% NH₃ (водный)), извлекая первый диастереомер 1 промежуточного соединения I2 в виде белого твердого вещества (1,13 г, 22,5% выход, индивидуальный диастереомер) и затем диастереомер 2 промежуточного соединения I2 (0,69 г, 13,7% выход, индивидуальный диастереомер).

Диастереомер 1 промежуточного соединения I2:

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) ч/млн (ppm): 7,48-7,59 (м, 2Н), 7,26-7,46 (м, 3Н), 7,02-7,14 (м, 2Н), 6,67-6,79 (м, 2Н), 6,51-6,64 (м, 1Н), 6,27 (д, 1Н), 5,26 (д, 1Н), 4,61-4,78 (м, 1Н), 2,96 (ддд, 1Н), 2,55-2,67 (м, 3Н), 2,16-2,37 (м, 1Н), 2,06 (д, 1Н), 1,79-1,94 (м, 1Н), 1,59-1,76 (м, 1Н), 1,35-1,59 (м, 2Н), 1,20-1,34 (м, 1Н);

LC-MS (ESI POS): 337,04 (MH+).

Диастереомер 2 промежуточного соединения I2:

¹H NMR (300 МГц, ДМСО-d₆) ч/млн: 7,48-7,60 (м, 2Н), 7,24-7,43 (м, 3Н), 6,97-7,14 (м, 2Н), 6,66-6,78 (м, 2Н), 6,51-6,66 (м, 1Н), 6,26 (д, 1Н), 5,24 (д, 1Н), 4,62-4,81 (м, 1Н), 3,08 (ддд, 1Н), 2,54-2,70 (м, 5Н), 1,64-1,79 (м, 1Н), 1,32-1,64 (м, 2Н), 1,16-1,32 (м, 1Н), 0,93-1,16 (м, 1Н);

LC-MS (ESI POS): 337,04 (MH⁺).

ПРИМЕР 2

Получение (R)-хинуклидин-3-ил 2-(4-фторфенил)-2-(3-фторфениламино)ацетата (I4)

Получение 2-(4-фторфенил)-2-(3-фторфениламино)уксусной кислоты (I3):

Смесь 2-бром-2-(4-фторфенил)уксусной кислоты (500 мг, 2,15 ммоль) и 3-фторанилина (477 мг, 4,29 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) нагревали при воздействии микроволнового излучения при 100°C в течение 50 минут. Затем снова добавляли 3-фторанилин (238 мг, 2,15 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 45 минут в микроволновой печи (UPLC-MS мониторинг: полная конверсия). Органический раствор разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью 2N HCl и затем солевым раствором. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворитель выпаривали с получением 2-(4-фторфенил)-2-(3-фторфениламино)уксусной кислоты (510 мг, 90% выход).

Получение (R)-хинуклидин-3-ил 2-(4-фторфенил)-2-(3-фторфениламино)ацетата (I4):

Смесь 2-(4-фторфенил)-2-(3-фторфениламино)уксусной кислоты (13) (510 мг, 1,94 ммоль), (R)-хинуклидин-3-ола (246 мг, 1,94 ммоль), HOBT (356 мг, 2,32 ммоль) и DCC (480 мг, 2,32 ммоль) в THF (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи (UPLC-MS мониторинг: полная конверсия). Растворитель выпаривали, неочищенное вещество растворяли в EtOAc и нерастворимое вещество отфильтровывали. Прозрачный раствор промывали с помощью 1N K₂CO₃ и затем солевым раствором. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (EtOAc/MeOH = 8/2) с получением (R)-хинуклидин-3-ил 2-(4-фторфенил)-2-(3-фторфениламино)ацетата (360 мг, 50% выход, смесь диастереомеров).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆):

Диастереомер 1 промежуточного соединения I4: 7,41-7,65 (м, 2Н), 7,15-7,33 (м, 2Н), 6,96-7,14 (м, 1Н), 6,67 (д, 1Н), 6,43-6,59 (м, 2Н), 6,20-6,42 (м, 1Н), 5,36 (д, 1Н), 4,46-4,88 (м, 1Н), 2,97 (ддд, 1Н), 2,53-2,72 (м, 3Н), 2,18-2,39 (м, 1Н), 2,01-2,16 (м, 1Н), 1,80-1,96 (м, 1Н), 1,21-1,66 (м, 4Н).

Диастереомер 2 промежуточного соединения I4: 7,41-7,65 (м, 2Н), 7,15-7,33 (м, 2Н), 6,96-7,14 (м, 1Н), 6,67 (д, 1Н), 6,43-6,59 (м, 2Н), 6,20-6,42 (м, 1Н), 5,35 (д, 1Н), 4,46-4,88 (м, 1Н), 3,08 (ддд, 1Н), 2,53-2,72 (м, 5Н), 1,66-1,76 (м, 1Н), 1,21-1,66 (м, 4Н);

LC-MS (ESI POS): 373 (MH⁺).

ПРИМЕР 3

Получение (R)-хинуклидин-3-ил 2-((4-фторфенил)(метил)амино)-2-фенилацетата (I7)

Получение этил 2-((4-фторфенил)(метил)амино)-2-фенилацетата (I5):

4-фтор-N-метиланилин (0,33 г, 2,67 ммоль) добавляли к раствору этил 2-бром-2-фенилацетата (0,36 мл, 2,06 ммоль) в ацетонитриле (6,86 мл) и DIPEA (0,47 мл, 2,67 ммоль). Темный раствор перемешивали при 100°C при воздействии микроволнового излучения в течение 1 часа. Затем растворитель выпаривали и неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (петролейный эфир/EtOAc = 97/3) с получением промежуточного соединения I5 (0,59 г, 100% выход).

Получение 2-((4-фторфенил)(метил)амино)-2-фенилуксусной кислоты гидрохлорида (I6):

Этил 2-((4-фторфенил)(метил)амино)-2-фенилацетат (15) (0,59 г, 2,05 ммоль) растворяли в смеси THF (10 мл) и воды (10 мл), и добавляли гидрат гидроксида лития (0,26 г, 6,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов и затем при 70°C в течение 24 часов. Добавляли 3N HCl до тех пор, пока величина рН не становилась равной приблизительно 1, и смесь выпаривали. Добавляли воду (15 мл) и остаток растирали с получением бледно-коричневой суспензии, которую фильтровали на воронке Бюхнера, промывая водой и затем ацетонитрилом. Твердое вещество сушили в вакууме при 40°C в течение ночи с получением промежуточного соединения I6 (0,44 г, 72% выход).

Получение (R)-хинуклидин-3-ил 2-((4-фторфенил)(метил)амино)-2-фенилацетата (I7):

PS-DCC (1,02 г, 1,35 ммоль, загрузка: 1,33 ммоль/г) суспендировали в сухом THF (13,5 мл). Добавляли HOBT (0,21 г, 1,35 ммоль), 2-((4-фторфенил)(метил)амино)-2-фенилуксусной кислоты гидрохлорид (I6) (0,20 г, 0,68 ммоль) и (R)-хинуклидин-3-ол (0,26 г, 2,03 ммоль). Смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. PS-DCC отфильтровывали, промывали с помощью EtOAc и THF. Раствор выпаривали и остаток распределяли между EtOAc и водой. Органическую фазу промывали насыщенным раствором NaHCO₃, сушили (Na₂SO₄) и выпаривали. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH = 95/5) с получением названного соединения (209 мг, 84% выход, смесь диастереомеров).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) ч/млн: 7,26-7,49 (м, 5Н), 6,99-7,13 (м, 2Н), 6,83-6,99 (м, 2Н), 5,78 (д, 1Н), 4,74-4,88 (м, 1Н), 3,02-3,18 (м, 2Н), 2,56-2,79 (м, 5Н), 2,29-2,46 (м, 2Н), 1,76-1,93 (м, 1Н), 1,41-1,63 (м, 3Н), 1,19-1,39 (м, 1Н);

LC-MS (ESI POS): 369,2 (MH⁺).

ПРИМЕР 4

Получение (R)-хинуклидин-3-ил 2-(3-(метилкарбамоил)фениламино)-2-фенилацетата (I10)

Получение этил 2-(3-(метилкарбамоил)фениламино)-2-фенилацетата (I8):

3-Амино-N-метилбензамид (371 мг, 2,47 ммоль), этил 2-бром-2-фенилацетат (0,29 мл, 1,64 ммоль) и DIPEA (0,43 мл, 2,47 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5 мл) и перемешивали при воздействии микроволнового излучения в герметизированном сосуде при 100°C в течение 60 минут (UPLC-MS: полная конверсия). Ацетонитрил выпаривали и неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/EtOAc = 8/2) с получением этил 2-(3-(метилкарбамоил)фениламино)-2-фенилацетата (475 мг, 92% выход).

Получение 2-(3-(метилкарбамоил)фениламино)-2-фенилуксусной кислоты гидрохлорида (I9):

Этил 2-(3-(метилкарбамоил)фениламино)-2-фенилацетат (18) (475 мг, 1,52 ммоль) и гидрат гидроксида лития (128 мг, 3,04 ммоль) растворяли в THF (7 мл) и воде (3 мл) и полученный гомогенный желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов (UPLC-MS: полная конверсия). THF выпаривали, и полученный бесцветный прозрачный раствор охлаждали до 0°C и обрабатывали с помощью 1N HCl до тех пор, пока величина pH не становилась приблизительно 1. Твердое вещество извлекали путем фильтрации в вакууме, промывали охлажденной водой и сушили в вакууме в течение ночи с получением 2-(3-(метилкарбамоил)фениламино)-2-фенилуксусной кислоты гидрохлорида (418 мг, 86% выход).

Получение (R)-хинуклидин-3-ил 2-(3-(метилкарбамоил)фениламино)-2-фенилацетата (I10):

PS-DCC (798 мг, 0,998 ммоль, загрузка: 1,25 ммоль/г) суспендировали в сухом THF (10 мл). Добавляли 2-(3-(метилкарбамоил)фениламино)-2-фенилуксусной кислоты гидрохлорид (I9) (160 мг, 0,50 ммоль), HOBT (153 мг, 0,10 ммоль) и (R)-хинуклидин-3-ол (190 мг, 1,50 ммоль) и смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 16 часов (UPLC-MS: полная конверсия). PS-DCC отфильтровывали и промывали с помощью THF и EtOAc. Фильтрат выпаривали и полученный остаток растворяли в EtOAc и промывали NaHCO₃, водой и солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали. Полученное масло (196 мг, количественный выход, смесь диастереомеров) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) ч/млн: 8,17 (кв., 1Н), 7,48-7,59 (м, 2Н), 7,25-7,48 (м, 3Н), 7,17-7,23 (м, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 6,99-7,08 (м, 1Н), 6,80-6,94 (м, 1Н), 6,49 (д, 1Н), 5,32 (д, 1Н), 4,59-4,79 (м, 1Н), 2,89-3,15 (м, 1Н), 2,74 (д, 3Н), 2,54-2,68 (м, 5Н), 1,07-1,96 (м, 5Н);

LC-MS (ESI POS): 394,2 (MH⁺).

ПРИМЕР 5

Получение (R)-хинуклидин-3-ил 2-(4-хлорфениламино)-2-фенилацетата (I12)

Получение 2-(4-хлорфениламино)-2-фенилуксусной кислоты (I11):

К раствору α-бромфенилуксусной кислоты (1,00 г, 4,65 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли 4-хлорфениламин (1,18 г, 9,30 ммоль) и смесь нагревали при воздействии микроволнового излучения при 100°C в течение 1 часа (UPLC-MS мониторинг: полная конверсия). Растворитель выпаривали и остаток распределяли между EtOAc и 1N HCl. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали досуха с получением промежуточного соединения I11 (0,57 г; 47% выход).

Получение (R)-хинуклидин-3-ил 2-(4-хлорфениламино)-2-фенилацетата (I12):

К раствору 2-(4-хлорфениламино)-2-фенилуксусной кислоты (I11) (574 мг, 2,20 ммоль) в сухом THF (20 мл) добавляли DCC (543 мг, 2,64 ммоль), HOBt (359 мг, 2,64 ммоль) и 3(R)-хинуклидинол (558 мг, 4,40 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи (UPLC-MS мониторинг: полная конверсия). Растворитель выпаривали и остаток распределяли между EtOAc и 2M K₂CO₃. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH = от 99/1 до 85/15) с получением названного соединения (306 мг, 37% выход, смесь диастереомеров).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) ч/млн: 7,46-7,59 (м, 2Н), 7,22-7,45 (м, 3Н), 6,99-7,18 (м, 2Н), 6,65-6,80 (м, 2Н), 6,52 (д, 1Н), 5,28 (д, 1Н), 4,60-4,82 (м, 1Н), 3,04 (ддд, 1Н), 2,54-2,70 (м, 4Н), 2,03-2,36 (м, 1Н), 1,67-1,97 (м, 1Н), 1,36-1,68 (м, 2Н), 1,05-1,35 (м, 2Н);

LC-MS (ESI POS): 371,1 (MH⁺).

Соединения, приведенные в Таблице 1, получали, как описано выше для промежуточного соединения I12, исходя из соответствующих выпускаемых промышленностью производных 2-бромфенилуксусной кислоты и анилинов.

Таблица 1 Соединение Структура Выход Данные анализа I13
Смесь диастереомеров 11% LC-MS (ESI POS): 355,2 (MH⁺)
¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) ч/млн: 7,36-7,66 (м, 2Н), 7,15-7,28 (м, 2Н), 7,00-7,12 (м, 2Н), 6,64-6,81 (м, 2Н), 6,50-6,64 (м, 1Н), 6,29 (д, 1Н), 5,29 (д, 1Н), 4,39-4,82 (м, 1Н), 3,01-3,12 (м, 1Н), 2,53-2,69 (м, 5Н), 1,67-1,80 (м, 1Н), 0,97-1,58 (м, 4Н) I14
Смесь диастереомеров 9% LC-MS (ESI POS): 395,1 (MH⁺)
¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) ч/млн: 7,68 (м, 2Н), 7,47-7,58 (м, 2Н), 7,23-7,47 (м, 3Н), 7,15 (д, 1Н), 6,62-6,80 (м, 2Н), 5,39 (д, 1Н), 4,75 (ддд, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 2,86-3,19 (м, 1Н), 2,54-2,69 (м, 4Н), 1,84-2,26 (м, 1Н), 1,35-1,80 (м, 3Н), 0,99-1,34 (м, 2Н)

ПРИМЕР 6

Получение (R)-хинуклидин-3-ил 2-(3-фторфенил)-2-(фениламино)ацетата (I18)

Получение метил 2-бром-2-(3-фторфенил)ацетата (I15):

Метил 2-(3-фторфенил)ацетат (1,90 г, 11,3 ммоль) и N-бромсукцинимид (2,01 г, 11,3 ммоль) растворяли в CCl₄ (80 мл). Добавляли HBr (64 мкл, 0,56 ммоль) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуре, разбавляли с помощью DCM и промывали насыщенным раствором NaHCO₃, водой и солевым раствором. Органический слой сушили (Na₂SO₄), фильтровали и выпаривали с получением промежуточного соединения I15 (2,68 г, 96% выход).

Получение метил 2-(3-фторфенил)-2-(фениламино)ацетата (I16):

Метил 2-бром-2-(3-фторфенил)ацетат (115) (300 мг, 1,21 ммоль), DIPEA (0,32 мл, 1,82 ммоль) и анилин (0,17 мл, 1,82 ммоль) растворяли в ацетонитриле (4 мл) и нагревали при воздействии микроволнового излучения при 100°C в течение 1 часа. Ацетонитрил выпаривали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (петролейный эфир/EtOAc = 95/5) с получением промежуточного соединения I16 (229 мг, 73% выход).

Получение 2-(3-фторфенил)-2-(фениламино)уксусной кислоты гидрохлорида (I17):

Метил 2-(3-фторфенил)-2-(фениламино)ацетат (I16) (229 мг, 0,88 ммоль) и гидрат гидроксида лития (74,1 мг, 1,77 ммоль) растворяли в THF/вода (6 мл/2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. THF выпаривали, полученный щелочной водный раствор подкисляли до pH 1 с помощью 1N HCl, и осадок извлекали фильтрацией в вакууме и промывали с помощью 1N HCl. Соединение сушили при 40°C в вакууме в течение ночи с получением промежуточного соединения I17 (186 мг, 75% выход).

Получение (R)-хинуклидин-3-ил 2-(3-фторфенил)-2-(фениламино)ацетата (I18):

PS-DCC (982 мг, 1,31 ммоль, загрузка: 1,33 ммоль/г) суспендировали в сухом THF (15 мл). Добавляли 2-(3-фторфенил)-2-(фениламино)уксусной кислоты гидрохлорид (I17) (184 мг, 0,65 ммоль), HOBT (200 мг, 1,31 ммоль) и (R)-хинуклидин-3-ол (249 мг, 1,96 ммоль) и смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. PS-DCC отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Остаток растворяли в EtOAc и промывали NaHCO₃, водой и солевым раствором. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенное соединение очищали путем фильтрации через слой силикагеля с использованием DCM/MeOH = 9/1 в качестве элюента. Получали названное в заголовке соединение (I29 мг, 56% выход, смесь диастереомеров).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) ч/млн: 7,31-7,52 (м, 3Н), 7,11-7,23 (м, 1Н), 6,98-7,11 (м, 2Н), 6,67-6,76 (м, 2Н), 6,51-6,63 (м, 1Н), 6,35 (д, 1Н), 5,35 и 5,36 (д, 1Н), 4,59-4,80 (м, 1Н), 2,97 и 3,07 (ддд, 1Н), 2,55-2,67 (м, 5Н), 1,67-1,74 и 1,81-1,95 (м, 1Н), 1,10-1,66 (м, 4Н);

LC-MS (ESI POS): 355,2 (MH⁺).

ПРИМЕР 7

Получение (R)-хинуклидин-3-ил 2-(2,5-дифторфениламино)-2-фенилацетата (I21)

Получение этил 2-(2,5-дифторфениламино)-2-фенилацетата (I19):

2,5-Дифторанилин (0,19 мл, 1,85 ммоль), этил 2-бром-2-фенилацетат (0,22 мл, 1,23 ммоль) и DIPEA (0,32 мл, 1,85 ммоль) растворяли в ацетонитриле (3 мл) и нагревали при воздействии микроволнового излучения при 100°C в течение 6 часов и затем при 110°C в течение 4 часов. Ацетонитрил выпаривали и неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (петролейный эфир/EtOAc = 97/3) с получением промежуточного соединения I19 (240 мг, 67% выход).

Получение 2-(2,5-дифторфениламино)-2-фенилуксусной кислоты гидрохлорида (I20):

Этил 2-(2,5-дифторфениламино)-2-фенилацетат (I19) (240 мг, 0,82 ммоль) растворяли в THF/вода (7/3 мл). Добавляли гидрат гидроксида лития (69,1 мг, 1,65 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Выпаривали THF при пониженном давлении, раствор охлаждали до 0°C и добавляли по каплям 1N HCl до pH 1. Извлекали белое твердое вещество путем фильтрации, промывали холодной водой и сушили в вакууме при 40°C в течение ночи с получением промежуточного соединения I20 (198 мг, 80% выход).

Получение (R)-хинуклидин-3-ил 2-(2,5-дифторфениламино)-2-фенилацетата (I21):

PS-DCC (914 мг, 1,301 ммоль, загрузка: 1,33 ммоль/г) суспендировали в сухом THF (15 мл). Добавляли 2-(2,5-дифторфениламино)-2-фенилуксусной кислоты гидрохлорид (I20) (195 мг, 0,65 ммоль), HOBT (199 мг, 1,30 ммоль) и (R)-хинуклидин-3-ол (248 мг, 1,95 ммоль) и суспензию встряхивали при комнатной температуре в течение 16 часов (полная конверсия по данным UPLC-MS). PS-DCC отфильтровывали в вакууме, и фильтрат выпаривали. Полученный остаток растворяли в EtOAc и промывали насыщенным раствором NaHCO₃, водой и солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали. Неочищенное вещество очищали путем фильтрации через слой силикагеля, используя DCM/MeOH = 95/5 в качестве элюента. Получали названное соединение (195 мг, 80% выход, смесь диастереомеров).

^lH ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) ч/млн: 7,49-7,62 (м, 2Н) 7,28-7,47 (м, 3Н) 7,02-7,15 (м, 1Н) 6,46-6,60 (м, 1Н) 6,32-6,46 (м, 1Н) 5,85-6,00 (м, 1Н) 5,43 и 5,45 (д, 1Н) 4,66-4,82 (м, 1Н) 2,99 и 3,09 (ддд, 1Н) 2,54-2,69 (м, 4Н) 2,01-2,31 (м, 1Н) 1,85-1,96 и 1,65-1,75 (м, 1Н) 0,92-1,66 (м, 4Н);

LC-MS (ESI POS): 373,2 (MH⁺).

ПРИМЕР 8

Получение (R)-хинуклидин-3-ил 2-фенил-2-(o-толиламино)ацетата (I23)

Получение 2-фенил-2-(o-толиламино)уксусной кислоты гидрохлорида (I22):

Этил 2-бром-2-фенилацетат (0,28 мл, 1,64 ммоль), орто-толуидин (0,26 мл, 2,47 ммоль) и DIPEA (0,43 мл, 2,47 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5 мл) и перемешивали при воздействии микроволнового излучения при 100°C в течение 1 часа (полная конверсия по данным UPLC/MS-UV). Добавляли гидрат гидроксида лития (207 мг, 4,94 ммоль) и воду (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли 4M HCl в диоксане до тех пор, пока величина pH не достигала приблизительно 1, затем растворители выпаривали, остаток суспендировали в воде, подвергали воздействию ультразвука, охлаждали до 0°C, и полученное твердое вещество извлекали путем фильтрации и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения I22 (290 мг, 63% выход).

Получение (R)-хинуклидин-3-ил 2-фенил-2-(o-толиламино)ацетат (I23):

PS-DCC (1,15 г, 1,44 ммоль, загрузка: 1,25 ммоль/г) суспендировали в THF (15 мл). Добавляли 2-фенил-2-(o-толиламино)уксусной кислоты гидрохлорид (122) (200 мг, 0,72 ммоль) и HOBT (221 мг, 1,44 ммоль), затем (R)-хинуклидин-3-ол (275 мг, 2,16 ммоль) и смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. PS-DCC отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Полученный остаток растворяли в EtOAc и промывали последовательно водой, насыщенным раствором NaHCO₃, водой и солевым раствором. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (260 мг, количественный выход, смесь диастереомеров).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) ч/млн: 7,50-7,62 (м, 2Н), 7,25-7,46 (м, 3Н), 7,00-7,07 (м, 1Н), 6,82-6,98 (м, 1Н), 6,51-6,66 (м, 1Н), 6,30-6,49 (м, 1Н), 5,32 (д, 1Н), 5,10 (д, 1Н), 4,65-4,85 (м, 1Н), 2,85-3,16 (м, 1Н), 2,56-2,69 (м, 3Н), 2,23 (c, 3Н), 2,13-2,46 (м, 2Н), 0,95-1,97 (м, 5Н);

LC-MS (ESI POS): 351,2 (MH⁺).

ПРИМЕР 9

Получение (R)-хинуклидин-3-ил 2-(бензиламино)-2-фенилацетата (I25)

Получение 2-(бензиламино)-2-фенилуксусной кислоты (I24):

Раствор метил 2-(бензиламино)-2-фенилацетата (1,00 г, 3,90 ммоль) в THF (90 мл) и 1N NaOH (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи (LC-MS мониторинг: полная конверсия). Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество распределяли между EtOAc и водой. Водную фазу подкисляли с помощью концентрированной HCl (pH около 3) и затем экстрагировали с помощью EtOAc (три раза). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали досуха с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (940 мг, количественный выход), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение (R)-хинуклидин-3-ил 2-(бензиламино)-2-фенилацетата (I25):

Смесь 2-(бензиламино)-2-фенилуксусной кислоты (I24) (0,94 г, 3,90 ммоль), DCC (0,97 г, 4,70 ммоль), HOBt (0,63 г, 4,07 ммоль) и 3(R)-хинуклидинола (1,51 г, 11,7 ммоль) в сухом THF (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в токе азота (LC-MS мониторинг: полная конверсия). Растворитель выпаривали, и остаток обрабатывали с помощью EtOAc и промывали два раза водой. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH = от 98/2, 0,2% NH_{3(водный)} до 95/5, 0,5% NH_{3(водный)}) с получением I25 (231 мг, 52% выход, смесь диастереомеров).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆ + Na₂CO₃) ч/млн: 7,20-7,45 (м, 11Н), 4,55-4,79 (м, 1Н), 4,35 (с, 1Н), 3,67 (д, 2Н), 2,85-3,14 (м, 2Н), 2,56-2,71 (м, 2Н), 2,31-2,46 (м, 1Н), 2,07-2,23 (м, 1Н), 1,82-1,93 (м, 1Н), 1,32-1,79 (м, 4Н);

LC-MS (ESI POS): 351,2 (MH⁺).

ПРИМЕР 10

Получение (R)-хинуклидин-3-ил 2-(фениламино)-2-(тиофен-2-ил)ацетата (I30)

Получение этил 2-гидрокси-2-(тиофен-2-ил)ацетат (I26):

Раствор этил 2-оксо-2-(тиофен-2-ил)ацетата (5,00 г, 27,1 ммоль) в этаноле (50 мл) охлаждали до 0°C с помощью ледяной бани. Добавляли четырьмя порциями при перемешивании NaBH₄ (0,31 г, 8,14 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут, затем подогревали до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между Et₂O и охлаждаемой льдом водой. Органический слой отделяли, промывали водой и солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали (5,05 г, 91% выход).

Получение этил 2-(метилсульфонилокси)-2-(тиофен-2-ил)ацетата (I27):

Этил 2-гидрокси-2-(тиофен-2-ил)ацетат (I26) (4,58 г, 24,6 ммоль) растворяли в сухом DCM (125 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли DIPEA (5,15 мл, 29,5 ммоль) и метансульфонилхлорид (2,11 мл, 27,1 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Снова добавляли DIPEA (0,86 мл, 4,92 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,19 мл, 2,46 ммоль). Еще через 1 час добавляли третью порцию DIPEA (0,43 мл, 2,46 ммоль) и метансульфонилхлорида (77 мкл, 0,98 ммоль). Через 1 час реакция заканчивалась. Смесь разбавляли с помощью DCM, промывали насыщенным раствором NaHCO₃, водой и солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и выпаривали. Полученное масло использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение этил 2-(фениламино)-2-(тиофен-2-ил)ацетата (I28):

Этил 2-(метилсульфонилокси)-2-(тиофен-2-ил)ацетат (I27) (5,7 г, 21,6 ммоль), анилин (2,16 мл, 23,7 ммоль) и DIPEA (4,52 мл, 25,9 ммоль) растворяли в ацетонитриле (20 мл) с получением желтого раствора, который нагревали при воздействии микроволнового излучения в герметизированном сосуде при 100°C в течение 15 минут. Полная конверсия по данным UPLC/MS-UV. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в DCM и промывали водой и солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и выпаривали досуха. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (петролейный эфир/EtOAc = 85/15) с получением требуемого соединения в виде твердого вещества (4,33 г, 77% выход).

Получение 2-(фениламино)-2-(тиофен-2-ил)уксусной кислоты гидрохлорида (I29):

Этил 2-(фениламино)-2-(тиофен-2-ил)ацетат (I28) (3,86 г, 14,8 ммоль) и гидрат гидроксида лития (1,24 г, 29,5 ммоль) растворяли в THF/вода (20 мл/20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. THF выпаривали, смесь охлаждали до 0°C и добавляли 4M HCl в диоксане до тех пор, пока значение pH не достигало приблизительно 1. Полученный осадок собирали фильтрацией в вакууме и промывали водой. Твердое вещество сушили в вакууме при 40°C в течение 18 часов (3,09 г, 78% выход).

Получение (R)-хинуклидин-3-ил 2-(фениламино)-2-(тиофен-2-ил)ацетата (I30):

2-(Фениламино)-2-(тиофен-2-ил)уксусной кислоты гидрохлорид (I29) (359 мг, 1,33 ммоль), DCC (330 мг, 1,60 ммоль) и HOBT (245 мг, 1,60 ммоль) растворяли в THF (15 мл). Добавляли (R)-хинуклидин-3-ол (339 мг, 2,66 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли снова HOBT (20,4 мг, 0,13 ммоль) и DCC (33,0 мг, 0,16 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 8 часов. Добавляли HOBT (20,4 мг, 0,13 ммоль), DCC (33,0 мг, 0,16 ммоль), (R)-хинуклидин-3-ол (16,9 мг, 0,13 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 16 часов. THF выпаривали и полученное неочищенное масло растворяли в EtOAc и промывали водой и солевым раствором. Органическую фазу извлекали, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали. Неочищенное вещество сначала очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH = 9/1), а затем с помощью препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции собирали и выпаривали. Полученную соль TFA растворяли в THF и пропускали через PL-HCO₃ картридж (Varian, 200 мг, 1,8 ммоль/г HCO₃-). THF выпаривали и продукт растворяли в диоксане (2 мл), и добавляли 4M HCl в диоксане (2 мл). Растворитель выпаривали и остаток сушили в вакууме в течение 24 часов с получением названного соединения (33 мг, 7% выход, смесь диастереомеров).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) ч/млн: 10,01 (уш.с, 1Н), 7,47-7,56 (м, 1Н), 7,21-7,29 (м, 1Н), 6,99-7,16 (м, 3Н), 6,71-6,82 (м, 2Н), 6,53-6,70 (м, 1Н), 5,64 и 5,61 (с, 1Н), 4,99-5,13 (м, 1Н), 3,03-3,28 (м, 4Н), 2,71-2,92 (м, 2Н), 1,42-2,28 (м, 5Н);

LC-MS (ESI POS): 343,1 (MH⁺).

ПРИМЕР 11

Получение метил 3-(1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2-((R)-хинуклидин-3-илокси)этиламино)тиофен-2-карбоксилата (I32)

Получение 2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)уксусной кислоты (I31)

К суспензии гидрата 2-оксоуксусной кислоты (156 мг, 1,70 ммоль) и метил 3-аминотиофен-2-карбоксилата (267 мг, 1,70 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляли 6-метоксипиридин-3-илбороновую кислоту (260 мг, 1,70 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов и растворитель выпаривали с получением 2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)уксусной кислоты (548 мг, 100% выход). Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение метил 3-(1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2-((R)-хинуклидин-3-илокси)этиламино)тиофен-2-карбоксилата (132)

К раствору 2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)уксусной кислоты (I31) (548 мг, 1,70 ммоль) в THF (20 мл) добавляли N,N'-метандиилидендициклогексанамин (421 мг, 2,04 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (276 мг, 2,04 ммоль) и (R)-хинуклидин-3-ол (259 мг, 2,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов и затем растворитель выпаривали. Остаток обрабатывали с помощью DCM и нерастворимое вещество отфильтровывали. Органическую фазу промывали два раза с помощью Na₂CO₃ и затем солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали. Полученное желтое смолообразное неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH = 95/5), собирая первый диастереомер 1 промежуточного соединения I32 (140 мг, 19% выход) и затем смесь диастереомеров 1 и 2 промежуточного соединения I32 (100 мг, 14% выход).

ПРИМЕР 12

Получение (R)-1-метилпирролидин-4-ил-2-фенил-2-(фениламино)ацетата (C14)

Смесь 2-фенил-2-(фениламино)уксусной кислоты (II) (200 мг, 0,88 ммоль), DCC (218 мг, 1,05 ммоль), HOBt (142 мг, 1,05 ммоль) и (R)-1-метилпирролидин-3-ола (289 мкл, 2,64 ммоль) в сухом THF (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в токе азота (LC-MS мониторинг: полная конверсия). Растворитель выпаривали, и остаток обрабатывали с помощью водного раствора HCl (pH около 2) и промывали с помощью DCM. Водную фазу подщелачивали с помощью NaHCO₃ и экстрагировали с помощью DCM (три раза). Органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Полученное неочищенное вещество сначала очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM - DCM/MeOH = 95/5), а затем с помощью препаративной LC-MS. Очищенное соединение распределяли между насыщенным раствором NaHCO₃ и DCM, органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением 90,8 мг названного соединения (33% выход, смесь диастереомеров).

¹H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) ppm

Диастереомер 1 промежуточного соединения I33: 7,46-7,57 (м, 2Н), 7,29-7,45 (м, 3Н), 7,08-7,21 (м, 2Н), 6,67-6,81 (м, 1Н), 6,50-6,67 (м, 2Н), 5,20-5,37 (м, 1Н), 5,12 (д, 1Н), 4,84-5,05 (м, 1Н), 2,46-3,04 (м, 4Н), 2,44 (с, 3Н), 2,10-2,26 (м, 1Н), 1,63-1,82 (м, 1Н).

Диастереомер 2 промежуточного соединения I33: 7,46-7,57 (м, 2Н), 7,29-7,45 (м, 3Н), 7,08-7,21 (м, 2Н), 6,67-6,81 (м, 1Н), 6,50-6,67 (м, 2Н), 5,20-5,37 (м, 1Н), 5,12 (д, 1Н), 4,84-5,05 (м, 1Н), 2,46-3,04 (м, 4Н), 2,33 (с, 3Н), 2,26-2,40 (м, 1Н), 1,86-2,05 (м, 1Н);.

LC-MS (ESI POS): 311,3 (MH⁺).

ПРИМЕР 13

Получение (R)-хинуклидин-3-ил 2-(метил(фенил)амино)-2-фенилацетата (I36)

Получение этил 2-(метил(фенил)амино)-2-фенилацетата (I34):

N-метиланилин (2,88 мл, 26,6 ммоль) добавляли к раствору этил 2-бром-2-фенилацетата (4,65 мл, 26,6 ммоль) в ацетонитриле (55 мл). Реакционную смесь нагревали в герметизированном сосуде при воздействии микроволнового излучения при 100°C в течение 30 минут. Ацетонитрил выпаривали, остаток обрабатывали с помощью EtOAc и промывали последовательно с помощью 1N NaHCO₃, 1N HCl и солевого раствора. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток растирали с гексаном и затем очищали с помощью флэш-хроматографии (петролейный эфир/EtOAc = 97/3) с получением этил 2-(метил(фенил)амино)-2-фенилацетата (4,6 г, 64,3% выход).

Получение 2-(метил(фенил)амино)-2-фенилуксусной кислоты гидрохлорида (I35):

Этил 2-(метил(фенил)амино)-2-фенилацетат (134) (4,6 г, 17,1 ммоль) и гидроксид лития (1,43 г, 59,8 ммоль) растворяли в THF (110 мл) и воде (55 мл) и перемешивали при комнатной температуре. THF удаляли в вакууме и водную фазу обрабатывали с помощью 2N HCl. Осадок собирали и очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH = 8/2) с получением 2-(метил(фенил)амино)-2-фенилуксусной кислоты гидрохлорида (3,2 г, 78% выход).

Получение (R)-хинуклидин-3-ил 2-(метил(фенил)амино)-2-фенилацетата (I36):

2-(Метил(фенил)амино)-2-фенилуксусную кислоту (I35) (2,20 г, 9,12 ммоль) растворяли в THF (25 мл) и добавляли (R)-хинуклидин-3-ол (1,28 г, 10,0 ммоль). К полученному раствору добавляли HOBt (1,23 г, 9,12 ммоль) и DCC (1,88 г, 9,12 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех дней. THF удаляли в вакууме и остаток распределяли между H₂O и EtOAc. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором Na₂CO₃, сушили над Na₂SO₄ и выпаривали досуха. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (EtOAc к EtOAc/MeOH = 75/25) с получением (R)-хинуклидин-3-ил 2-(метил(фенил)амино)-2-фенилацетата (2,2 г, 68,8% выход, смесь диастереомеров).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) ч/млн 7,29-7,53 (м, 5Н), 7,14-7,29 (м, 2Н), 6,86-6,99 (м, 2Н), 6,67-6,80 (м, 1Н), 5,84 и 5,83 (с, 1Н), 4,73-4,88 (м, 1Н), 2,99-3,16 (м, 1Н), 2,75 и 2,7l (с, 3Н), 2,53-2,69 (м, 3Н), 2,29-2,47 (м, 2Н), 1,74-1,95 (м, 1Н), 1,32-1,63 (м, 3Н), 1,12-1,30 (м, 1Н);

LC-MS (ESI POS): 351,5 (MH⁺).

ПРИМЕР 14

Получение (R)-((R)-хинуклидин-3-ил) 2-(4-фторфениламино)-2-фенилацетата (Диастереоизомер 1 промежуточного соединения I39)

Получение этил 2-(4-фторфениламино)-2-фенилацетата (I37):

4-Фторанилин (2,38 мл, 24,8 ммоль) добавляли к раствору этил 2-бром-2-фенилацетата (4,34 мл, 24,8 ммоль) в ацетонитриле (50 мл). Реакционную смесь нагревали при воздействии микроволнового излучения при 100°C в течение 30 минут. Ацетонитрил выпаривали, остаток обрабатывали с помощью EtOAc и промывали с помощью 1N NaHCO₃, 1N HCl и солевого раствора (100 мл). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (петролейный эфир/EtOAc = от 99/1 до 8/2) с получением этил 2-(4-фторфениламино)-2-фенилацетата (4,90 г, 72,3% выход).

Получение 2-(4-фторфениламино)-2-фенилуксусной кислоты гидрохлорида (I38):

Этил 2-(4-фторфениламино)-2-фенилацетат (I37) (4,10 г, 15,0 ммоль) и гидроксид лития (1,26 г, 52,5 ммоль) растворяли в THF (100 мл) и воде (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех дней. THF выпаривали и полученный водный щелочной раствор подкисляли до pH 1 с помощью 1N HCl. Осажденное твердое вещество извлекали фильтрацией в вакууме и сушили при 40°C в вакууме в течение ночи с получением 2-(4-фторфениламино)-2-фенилуксусной кислоты гидрохлорида (4,06 г, 96% выход).

Получение (R)-((R)-хинуклидин-3-ил) 2-(4-фторфениламино)-2-фенилацетат (Диастереоизомер 1 промежуточного соединения I39):

2-(4-Фторфениламино)-2-фенилуксусной кислоты гидрохлорид (I38) (2,00 г, 8,15 ммоль) растворяли в THF (25 мл) и добавляли (R)-хинуклидин-3-ол (1,14 г, 8,97 ммоль). К полученному раствору добавляли HOBt (1,10 г, 8,15 ммоль) и DCC (0,841 г, 4,08 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех дней. Затем добавляли вторую порцию HOBt (0,55 г, 4,08 ммоль), DCC (0,84 г, 4,08 ммоль) и (R)-хинуклидин-3-ола (0,52 г, 4,08 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. THF удаляли в вакууме и остаток обрабатывали с помощью H₂O и экстрагировали два раза с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором Na₂CO₃ и сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (EtOAc/MeOH = от 9/1 до 75/25) с получением (R)-хинуклидин-3-ил 2-(4-фторфениламино)-2-фенилацетата (1,1 г, 3,10 ммоль, 38,1% выход, смесь диастереомеров).

(2S,3S)-2,3-дигидроксиянтарную кислоту (0,23 г, 1,52 ммоль) добавляли к суспензии (R)-хинуклидин-3-ил 2-(4-фторфениламино)-2-фенилацетата (1,08 г, 3,05 ммоль) в ацетоне (140 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником и затем охлаждали до комнатной температуры.

Осадок отфильтровывали и маточный раствор выпаривали досуха. Остаток растворяли в EtOAc (250 мл) и промывали насыщенным раствором Na₂CO₃ (50 мл). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали с получением (R)-((R)-хинуклидин-3-ил) 2-(4-фторфениламино)-2-фенилацетата (490 мг; 45% выход, индивидуальный диастереомер).

^'H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 7,48-7,58 (м, 2Н), 7,28-7,43 (м, 3Н), 6,85-6,97 (м, 2Н), 6,64-6,77 (м, 2Н), 6,28 (д, 1Н), 5,25 (д, 1Н), 4,64-4,81 (м, 1Н), 3,01 (ддд, 1Н), 2,54-2,72 (м, 3Н), 2,21-2,40 (м, 1Н), 2,03-2,15 (м, 1Н), 1,86-1,97 (м, 1Н), 1,38-1,74 (м, 3Н), 1,21-1,38 (м, 1Н);

LC-MS (ESI POS): 355,2 (MH⁺).

ПРИМЕР 15

Получение (R)-хинуклидин-3-ил 2-(3-фторфениламино)-2-фенилацетата (I41)

Получение 2-(3-фторфениламино)-2-фенилуксусной кислоты гидрохлорида (I40):

Этил 2-бром-2-фенилацетат (1,05 мл, 6,00 ммоль), 3-фторанилин (1,00 г, 9,00 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (1,57 мл, 9,00 ммоль) растворяли в ацетонитриле (20 мл) и перемешивали при воздействии микроволнового излучения при 100°C в течение 2 часов. Добавляли воду (21 мл) и гидроксид лития (718 мг, 30,0 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Ацетонитрил выпаривали и добавляли 1N HCl до тех пор, пока значение pH не достигало приблизительно 1. Водную фазу экстрагировали три раза с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и выпаривали с получением 2-(3-фторфениламино)-2-фенилуксусной кислоты гидрохлорида (1,28 г, 76% выход).

Получение (R)-хинуклидин-3-ил 2-(3-фторфениламино)-2-фенилацетата (I41):

2-(3-Фторфениламино)-2-фенилуксусной кислоты гидрохлорид (I40) (1,34 г, 4,74 ммоль), (R)-хинуклидин-3-ол (3,01 г, 23,7 ммоль), DCC (1,95 г, 9,47 ммоль) и HOBt (1,45 г, 9,47 ммоль) растворяли в THF (60 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали, и неочищенное вещество обрабатывали с помощью EtOAc и промывали с помощью NaHCO₃ и затем солевым раствором. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH = 9/1) с получением (R)-хинуклидин-3-ил 2-(3-фторфениламино)-2-фенилацетата (1,17 г, 68,9% выход).

LC-MS (ESI POS): 354,2 (MH⁺).

ПРИМЕР 16

Получение (R)-хинуклидин-3-ил 2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетата (I43)

Получение 2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)уксусной кислоты (I42)

Бензо[b]тиофен-3-илбороновую кислоту (387 мг, 2,17 ммоль), анилин (202 мг, 2,17 ммоль) и гидрат 2-оксоуксусной кислоты (200 мг, 2,17 ммоль) растворяли в CH₃CN (12 мл) и перемешивали в микроволновом реакторе при 100°C в течение 1 часа. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в EtOAc и промывали насыщенным раствором NaHCO₃. Доводили величину pH водной фазы с помощью 2N HCl до приблизительно 7 и продукт экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали с получением 2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)уксусной кислоты (295 мг, 47,9% выход), которую использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

Получение (R)-хинуклидин-3-ил 2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетата (I43)

2-(Бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)уксусную кислоту (I42) (295 мг, 1,04 ммоль), (R)-хинуклидин-3-ол (159 мг, 1,25 ммоль), HOBt (191 мг, 1,25 ммоль) и DCC (258 мг, 1,25 ммоль) растворяли в сухом THF и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. THF выпаривали и неочищенное вещество растворяли в EtOAc и промывали последовательно с помощью NaHCO₃, воды и солевого раствора. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH = 9/1) с получением (R)-хинуклидин-3-ил 2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетата (180 мг, 44% выход, смесь диастереомеров).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆, диастереомер 1) δ ч/млн 8,13 (дд, 1Н), 7,92-8,06 (м, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,43 (м, 2Н), 6,95-7,18 (м, 2Н), 6,67-6,85 (м, 2Н), 6,49-6,66 (м, 1Н), 6,37 (д, 1Н), 5,71 (д, 1Н), 4,55-4,93 (м, 1Н), 2,98-3,16 (м, 1Н), 2,53-2,61 (м, 4Н), 2,32-2,48 (м, 1Н), 1,59-1,71 (м, 1Н), 1,28-1,58 (м, 3H), 0,89-1,15 (м, 1Н);

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆, диастереомер 2) 8,06-8,20 (м, 1Н), 7,95-8,06 (м, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,33-7,50 (м, 2Н), 7,01-7,16 (м, 2Н), 6,73-6,85 (м, 2Н), 6,55-6,67 (м, 1Н), 6,38 (д, 1Н), 5,72 (д, 1Н), 4,61-4,76 (м, 1Н), 2,92 (ддд, 1Н), 2,55-2,70 (м, 3Н), 1,94-2,18 (м, 2Н), 1,80-1,94 (м, 1Н), 1,31-1,62 (м, 3H), 1,03-1,31 (м, 1Н);

LC-MS (ESI POS): 393,22 (MH⁺).

ПРИМЕР 17

Получение 3-(хлорметил)-5-фенил-1,2,4-оксадиазола (I45)

Получение 2-хлор-N'-гидроксиацетимидамида (I44):

2-Хлорацетонитрил (2,0 г, 26,5 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорид (1,84 г, 26,5 ммоль) растворяли в воде (6,6 мл) и бесцветный раствор охлаждали до 10-15°C с помощью ледяной бани. К смеси добавляли порциями Na₂CO₃ (1,40 г, 13,2 ммоль), поддерживая температуру ниже 30°C. Затем смесь перемешивали в течение 1 часа при 30°C. Добавляли NaCl и смесь экстрагировали четыре раза с помощью Et₂O (30 мл × 4). Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄), фильтровали и выпаривали с получением 2-хлор-N'-гидроксиацетимидамида (1,55 г, 53,8% выход). Соединение использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

Получение 3-(хлорметил)-5-фенил-1,2,4-оксадиазола (I45):

Бензоилхлорид (1,60 мл, 13,8 ммоль) добавляли к суспензии 2-хлор-N'-гидроксиацетимидамида (I44) (1,0 г, 9,21 ммоль) в DCM (25 мл), перемешивая при комнатной температуре. Через 30 минут к белой суспензии добавляли TEA (1,41 мл, 10,1 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 30 минут. (Полная конверсия по данным UPLC-MS). Раствор разбавляли с помощью DCM (20 мл) и добавляли воду (30 мл). Водную фазу экстрагировали три раза с помощью DCM (15 мл) и объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄), фильтровали и выпаривали. Полученный остаток суспендировали в толуоле (25 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение шести часов и затем при комнатной температуре в течение двух дней. Темный раствор выпаривали и неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью петролейный эфир/EtOAc = 95/5 с получением 3-(хлорметил)-5-фенил-1,2,4-оксадиазола (803 мг, 44,8% выход) в виде желтовато-белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 8,06-8,20 (м, 2Н), 7,69-7,79 (м, 1Н), 7,57-7,69 (м, 2Н), 4,96 (с, 2Н);

LC-MS (ESI POS): 194,9 (MH⁺).

Промежуточные соединения, приведенные в Таблице 2, получали, как описано выше для промежуточного соединения I45, исходя из промежуточного соединения I44 и соответствующих выпускаемых промышленностью ацилхлоридов.

Таблица 2 Соединение Структура Элюент для хроматографии Выход Данные анализа I46 Петролейный эфир/EtOAc = от 95/5 до 9/1 22% LC-MS (ESI POS): 209,2 (MH⁺) I47 Петролейный эфир/EtOAc = от 95/5 до 9/1 31% LC-MS (ESI POS): 213,2 (MH⁺) I48 Петролейный эфир/EtOAc = от 95/5 до 9/1 32% LC-MS (ESI POS): 229,2 (MH⁺) I49 Петролейный эфир/EtOAc = от 95/5 до 9/1 45% LC-MS (ESI POS): 212,9 (MH⁺) I50 Петролейный эфир/EtOAc = от 95/5 до 9/1 7,4% LC-MS (ESI POS): 212,9 (MH⁺)

I51 Петролейный эфир/EtOAc = от 9/1 до 7/3 13% LC-MS (ESI POS): 195,9 (MH⁺) I52 Петролейный эфир/EtOAc = от 95/5 до 9/1 29% LC-MS (ESI POS): 209,0 (MH⁺) I53 DCM 32% LC-MS (ESI POS): 213,0 (MH⁺) I54 DCM 32% выход LC-MS (ESI POS): 201,1 (MH⁺) I55 DCM 23% LC-MS (ESI POS): 202,0 (MH⁺) I56 н-Гексан/EtOAc = от 9/1 до 8/2 35% LC-MS (ESI POS): 225,1 (MH⁺)

I57 н-Гексан/EtOAc = 9/1 32% LC-MS (ESI POS): 237,0 (MH⁺) I58 н-Гексан/EtOAc = от 94/6 до 9/1 17% LC-MS(ESI POS): 250,9 (MH⁺)

ПРИМЕР 18

Получение 4-(хлорметил)-2-фенилоксазола (I59)

Смесь бензамида (0,8 г, 6,60 ммоль) и 1,3-дихлорпропан-2-она (1,00 г, 7,92 ммоль) нагревали при 130°C при перемешивании в атмосфере азота в течение 1 часа (полная конверсия на основе данных UPLC/MS). Полученный коричневый раствор охлаждали до комнатной температуры, и коричневое твердое вещество суспендировали в ацетонитриле (25 мл) и кипятили с обратным холодильником. Белое нерастворимое твердое вещество удаляли путем фильтрации и раствор охлаждали до комнатной температуры. Образовавшийся осадок собирали путем фильтрации и промывали ацетонитрилом (8 мл), растворяли в EtOAc (20 мл) и промывали водным насыщенным раствором NaHCO₃ (15 мл). Органическую фазу сушили (Na₂SO₄), фильтровали и выпаривали с получением 4-(хлорметил)-2-фенилоксазола (315 мг, 24,7% выход).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 8,27 (с, 1Н), 7,89-8,09 (м, 2Н), 7,39-7,68 (м, 3Н), 4,74 (с, 2Н);

LC-MS (ESI POS): 193,9 (MH⁺).

ПРИМЕР 19

Получение 4-хлорметил-2-фенилтиазола (I60)

Бензотиоамид (0,8 г, 5,83 ммоль) растворяли в смеси EtOH (26,0 мл) и THF (10,4 мл) и раствор нагревали до 65°C. Добавляли 1,3-дихлорпропан-2-он (0,81 г, 6,41 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи (UPLC-MS: полная конверсия). Растворители выпаривали, и остаток обрабатывали с помощью EtOAc (100 мл) и промывали водным раствором NaHCO₃. Органическую фазу сушили (Na₂SO₄), фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью петролейный эфир/EtOAc = 97/3 с получением 4-хлорметил-2-фенилтиазола (891 мг, 72,9% выход).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 7,89-8,10 (м, 2Н), 7,81 (с, 1Н), 7,38-7,64 (м, 3Н), 4,88 (с, 2Н);

LC-MS (ESI POS): 209,8 (MH⁺).

ПРИМЕР 20

Получение 2-(4-(хлорметил)оксазол-2-ил)бензонитрила (I61)

2-(4-(Хлорметил)оксазол-2-ил)бензонитрил и 1,3-дихлорпропан-2-он (0,83 г, 6,57 ммоль) нагревали до 150°C в течение 2,5 часов. Темное твердое вещество растворяли в EtOAc и промывали водным раствором NaHCO₃. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (петролейный эфир/EtOAc = 9/1) с получением 2-(4-(хлорметил)оксазол-2-ил)бензонитрила (340 мг, 28% выход).

LC-MS (ESI POS): 219,1 (MH⁺).

ПРИМЕР 21

Получение 4-(хлорметил)-2-(тиофен-2-ил)оксазола (I62)

Тиофен-2-карбоксамид (0,8 г, 6,29 ммоль) и 1,3-дихлорпропан-2-он (0,96 г, 7,55 ммоль) нагревали при 150°C в течение 2,5 часов. Темное твердое вещество растворяли в EtOAc и промывали водным раствором NaHCO₃, затем органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Темно-коричневое масло очищали с помощью флэш-хроматографии (петролейный эфир/EtOAc = 9/1) с получением 4-(хлорметил)-2-(тиофен-2-ил)оксазола (790 мг, 63% выход).

LC-MS (ESI POS): 200,1 (MH⁺).

ПРИМЕР 22

Получение (R)-1-((5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанхлорида (Диастереомер 1 соединения C63)

К раствору (R)-((R)-хинуклидин-3-ил) 2-фенил-2-(фениламино)ацетата (диастереомера 1 промежуточного соединения I2) (100 мг, 0,30 ммоль) в EtOAc (2 мл) и ацетонитриле (0,99 мл) добавляли 3-(хлорметил)-5-фенил-1,2,4-оксадиазол (I45) (69,4 мг, 0,36 ммоль). Бледно-желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Суспензию фильтровали на воронке Бюхнера, промывая с помощью EtOAc (5 мл). Белое твердое вещество извлекали с фильтра с получением названного соединения (98 мг, 62,1% выход).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 8,10-8,26 (м, 2Н), 7,76-7,88 (м, 1Н), 7,64-7,76 (м, 2Н), 7,49-7,59 (м, 2Н), 7,18-7,42 (м, 3Н), 6,98-7,16 (м, 2Н), 6,67-6,78 (м, 2Н), 6,53-6,64 (м, 1Н), 6,41 (д, 1Н), 5,31-5,39 (м, 1Н), 5,07-5,22 (м, 1Н), 4,82 (с, 2Н), 3,95-4,27 (м, 1Н), 3,48-3,79 (м, 3Н), 3,36 (д, 1Н), 3,01-3,24 (м, 1Н), 2,26-2,40 (м, 1Н), 1,67-2,13 (м, 4Н);

LC-MS (ESI POS): 495,16 (M⁺).

Конечные соединения, приведенные в Таблице 3, получали так же, как описано выше для соединения C63, путем алкилирования промежуточных соединений I2, I4, I7, I12, I13, I14, I17, I18 и I21 с помощью промежуточных соединений I45, I59, I60, I61, I62 и других выпускаемых промышленностью алкилирующих реагентов.

Таблица 3 Соединение Структура Выход Данные анализа Диастереомер 1
соединения C64
Индивидуальный диастереомер 74,3% LC-MS (ESI POS): 494,22 (M⁺)
¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 8,44 (с, 1Н), 7,95-8,09 (м, 2Н), 7,55-7,69 (м, 3Н), 7,44-7,54 (м, 2Н), 7,15-7,36 (м, 3Н), 6,93-7,10 (м, 2Н), 6,70 (д, 2Н), 6,50-6,63 (м, 1Н), 6,37 (д, 1Н), 5,27-5,37 (м, 1Н), 5,04-5,19 (м, 1Н), 4,48 (д, 1Н), 4,42 (д, 1Н), 3,93 (ддд, 1Н), 3,38-3,64 (м, 3Н), 3,13 (д, 1Н), 2,81-2,99 (м, 1Н), 2,23-2,37 (м, 1Н), 1,66-2,13 (м, 4Н)

Диастереомер 1
соединения C65
Индивидуальный диастереомер 83% LC-MS (ESI POS): 510,21 (M⁺)
¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 8,04 (с, 1Н), 7,94-8,02 (м, 2Н), 7,55-7,61 (м, 3Н), 7,44-7,51 (м, 2Н), 7,17-7,31 (м, 3Н), 6,99-7,09 (м, 2Н), 6,69 (д, 2Н), 6,56 (т, 1Н), 6,35 (д, 1Н), 5,31 (д, 1Н), 5,08-5,18 (м, 1Н), 4,50-4,65 (м, 2Н), 3,87-4,01 (м, 1Н), 3,39-3,69 (м, 3Н), 3,20 (д, 1Н), 2,82-3,02 (м, 1Н), 2,23-2,38 (м, 1Н), 1,72-2,11 (м, 4Н)

Диастереомер 1
соединения C66
Индивидуальный диастереомер 65,1% LC-MS (ESI POS): 494,24 (M⁺)
¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 7,86-8,07 (м, 2Н), 7,48-7,68 (м, 5Н), 7,27-7,38 (м, 2Н), 7,25 (с, 1Н), 7,18-7,27 (м, 1Н), 6,99-7,11 (м, 2Н), 6,68-6,77 (м, 2Н), 6,56 (т, 1Н), 6,39 (д, 1Н), 5,34 (д, 1Н), 5,07-5,21 (м, 1Н), 4,67 (дд, 2Н), 3,90-4,08 (м, 1Н), 3,40-3,68 (м, 3Н), 3,18 (д, 1Н), 3,01 (с, 1Н), 2,25-2,38 (м, 1Н), 1,75-2,09 (м, 4Н) Диастереомер 1
соединения C67
Индивидуальный диастереомер 83% LC-MS (ESI POS): 495,24 (M⁺)
¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 7,98-8,19 (м, 2Н), 7,49-7,76 (м, 5Н), 7,20-7,41 (м, 3Н), 6,98-7,13 (м, 2Н), 6,67-6,79 (м, 2Н), 6,58 (т, 1Н), 6,43 (д, 1Н), 5,30-5,43 (м, 1Н), 4,98-5,21 (м, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 4,02-4,26 (м, 1Н), 3,31-3,83 (м, 4H), 2,27-2,40 (м, 1Н), 1,73-2,10 (м, 4Н)

Диастереомер 1 соединения C68
Индивидуальный диастереомер 62,6% LC-MS (ESI POS): 495,25 (M⁺)
¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 7,98-8,12 (м, 2Н), 7,61-7,81 (м, 3Н), 7,49-7,61 (м, 2Н), 7,22-7,45 (м, 3Н), 7,01-7,14 (м, 2Н), 6,66-6,83 (м, 2Н), 6,59 (т, 1Н), 6,42 (д, 1Н), 5,30-5,41 (м, 1Н), 5,07-5,20 (м, 1Н), 5,00 (с, 2Н), 4,01-4,16 (м, 1Н), 3,47-3,80 (м, 4Н), 3,41 (д, 1Н), 2,25-2,39 (м, 1Н), 1,73-2,11 (м, 4Н)

Диастереомер 1
соединения C69
Индивидуальный диастереомер 85% LC-MS (ESI POS): 519,18 (M⁺)
¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн (с, 1Н), 8,20 (дд, 1Н), 8,10 (дд, 1Н), 7,95 (тд, 1Н), 7,73-7,88 (м, 1Н), 7,47-7,59 (м, 2Н), 7,15-7,39 (м, 3Н), 7,05 (дд, 2Н), 6,65-6,80 (м, 2Н), 6,57 (т, 1Н), 6,35 (д, 1Н), 5,33 (д, 1Н), 5,04-5,23 (м, 1Н), 4,33-4,60 (м, 2Н), 3,81-4,01 (м, 1Н), 3,38-3,69 (м, 3Н), 3,09 (д, 1Н), 2,85-3,03 (м, 1Н), 2,24-2,38 (м, 1Н), 1,75-2,09 (м, 4Н) Диастереомер 1
соединения C70
Индивидуальный диастереомер 28% LC-MS (ESI POS): 500,11 (M⁺)
¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 8,37 (с, 1Н), 7,90 (дд, 1Н), 7,80 (дд, 1Н), 7,41-7,58 (м, 2Н), 7,14-7,36 (м, 4Н), 7,04 (дд, 2Н), 6,63-6,77 (м, 2Н), 6,57 (т, 1Н), 6,34 (д, 1Н), 5,26-5,40 (м, 1Н), 5,02-5,22 (м, H), 4,25-4,54 (м, 2H), 3,89 (м, 1Н), 3,34-3,59 (м, 3Н), 3,05 (д, 1Н), 2,85 (м, 1Н), 2,30 (с, 1Н), 1,71-2,08 (м, 4Н)

C71
Смесь диастереомеров 35% LC-MS (ESI POS): 531,18 (M⁺)
¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 8,09-8,24 (м, 2Н), 7,65-7,90 (м, 3Н), 7,49-7,65 (м, 2Н), 6,97-7,24 (м, 3Н), 6,79 (д, 1Н), 6,45-6,60 (м, 2Н), 6,27-6,41 (м, 1Н), 5,44 (т, 1Н), 5,14 (с, 1Н), 4,84 (с, 2Н), 4,07 (м, 1Н), 3,33-3,78 (м, 5Н), 2,29-2,40 (м, 1Н), 1,73-2,09 (м, 4Н)

C72
Смесь диастереомеров 38,5% LC-MS (ESI POS): 527,23 (M⁺)
¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 8,16 (д, 2Н), 7,59-7,87 (м, 3Н), 7,28-7,52 (м, 5Н), 6,80-7,18 (м, 4Н), 5,87 (с, 1Н), 5,10-5,31 (м, 1Н), 4,87 (с, 2Н), 4,03-4,24 (м, 1Н), 3,47-3,81 (м, 4Н), 3,33-3,45 (м, 1Н), 2,72 (с, 3Н), 2,19-2,32 (м, 1Н), 1,59-2,03 (м, 4Н) C73
Смесь диастереомеров 50% LC-MS (ESI POS): 529,14 (M⁺)
¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 8,06-8,27 (м, 2Н), 7,61-7,90 (м, 3Н), 7,53 (т, 2Н), 7,18-7,44 (м, 3Н), 7,08 (м, 2Н), 6,73 (м, 2Н), 6,60-6,83 (м, 1Н), 5,33 (с, 1Н), 5,04-5,19 (м, 1Н), 4,79-4,97 (м, 2Н), 3,99-4,19 (м, 1Н), 3,46-3,83 (м, 5Н), 2,06-2,18 (м, 1Н), 1,76-2,01 (м, 3Н), 1,59-1,74 (м, 1Н)

C74
Смесь диастереомеров 33% LC-MS (ESI POS): 512,96 (M⁺)
¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 8,44 (с, 1Н), 7,92-8,11 (м, 2Н), 7,44-7,70 (м, 5Н), 6,96-7,19 (м, 4Н), 6,63-6,80 (м, 2Н), 6,49-6,61 (м, 1Н), 6,39 (д, 1Н), 5,37 (д, 1Н), 5,05-5,18 (м, 1Н), 4,48 (д, 1Н), 4,42 (д, 1Н), 3,93 (ддд, 1Н), 3,38-3,63 (м, 3Н), 3,16 (д, 1Н), 2,83-3,07 (м, 1Н), 2,18-2,35 (м, 1Н), 1,61-2,11 (м, 4Н) C75
Смесь диастереомеров 43% LC-MS (ESI POS): 553,14 (M⁺)
¹H ЯМР (300 МГц, ацетон) δ ч/млн 8,29 (д, 1Н), 8,12-8,23 (м, 2Н), 7,59-7,86 (м, 7Н), 7,20-7,47 (м, 3Н), 7,03 (д, 2Н), 5,54 (д, 1Н), 5,47 (д, 1Н), 5,35 (д, 1Н), 5,19-5,29 (м, 1Н), 5,12 (д, 1Н), 4,70-4,89 (м, 1Н), 4,38 (ддд, 1Н), 3,78-4,06, (м, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 2,69-3,09 (м, 2Н), 2,30-2,44 (м, 1Н), 2,10-2,20 (м, 1Н), 1,75-1,97 (м, 1Н)

C76
Смесь диастереомеров 22% LC-MS (ESI POS): 512,18 (M⁺)
¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 8,44 (с, 1Н), 7,94-8,14 (м, 2Н), 7,55-7,68 (м, 3Н), 7,25-7,46 (м, 3Н), 6,98-7,17 (м, 3H), 6,65-6,80 (м, 2Н), 6,53-6,64 (м, 1Н), 6,43 (д, 1Н), 5,42 (д, 1Н), 4,98-5,25 (м, 1Н), 4,48 (д, 1Н), 4,42 (д, 1Н), 3,92 (ддд, 1Н), 3,35-3,64 (м, 3H), 3,11-3,23 (м, 1Н), 2,90-3,09 (м, 1Н), 2,17-2,40 (м, 1Н), 1,66-2,14 (м, 4Н)

C77
Смесь диастереомеров 30% LC-MS (ESI POS): 531,18 (M⁺)
¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 8,08-8,31 (м, 2Н), 7,62-7,88 (м, 3Н), 7,47-7,62 (м, 2Н), 7,21-7,47 (м, 3Н), 6,97-7,16 (м, 1Н), 6,47-6,64 (м, 1Н), 6,31-6,47 (м, 1Н), 6,13 (т, 1Н), 5,50 и 5,48 (д, 1Н), 5,06-5,23 (м, 1Н), 4,85 (д, 2Н), 4,00-4,19 (м, 1Н), 3,60-3,89 (м, 2Н), 3,49-3,60 (м, 2Н), 3,42 (д, 1Н), 2,09-2,20 (м, 1Н), 1,65-2,04 (м, 4Н)

ПРИМЕР 23

Получение (R)-3-(2-(3-(метилкарбамоил)фениламино)-2-фенилацетокси)-1-((5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан хлорида (C78)

3-(Хлорметил)-5-фенил-1,2,4-оксадиазол (I45) (53,9 мг, 0,28 ммоль) добавляли к раствору (R)-хинуклидин-3-ил 2-(3-(метилкарбамоил)фениламино)-2-фенилацетата (I10) (99 мг, 0,252 ммоль) в смеси этилацетата (3,3 мл) и ацетонитрила (1,7 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Затем раствор выпаривали и остаток растирали с помощью EtOAc (10 мл). Суспензию фильтровали на воронке Бюхнера, и твердое вещество извлекали и дополнительно очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH = 85/15) с получением (R)-3-(2-(3-(метилкарбамоил)фениламино)-2-фенилацетокси)-1-((5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан хлорида (23 мг, 15% выход, смесь диастереомеров).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 8,28 (кв., 1Н), 8,09-8,21 (м, 2Н), 7,74-7,83 (м, 1Н), 7,63-7,74 (м, 2Н), 7,51-7,62 (м, 2Н), 7,28-7,46 (м, 3Н), 7,17 (с, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 7,02-7,09 (м, 1Н), 6,90 (дд, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 5,37 (д, 1Н), 5,03-5,18 (м, 1Н), 4,89 (с, 2Н), 4,02-4,23 (м, 1Н), 3,62-3,79 (м, 3Н), 3,48-3,62 (м, 2Н), 2,76 (д, 3Н), 2,10-2,20 (м, 1Н), 1,56-2,07 (м, 4Н);

LC-MS (ESI POS): 552,15 (M⁺).

ПРИМЕР 24

Получение (3R)-1-((5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-(2-фенил-2-(o-толиламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан хлорида (C79)

3-(Хлорметил)-5-фенил-1,2,4-оксадиазол (I45) (79 мг, 0,40 ммоль) добавляли к раствору (R)-хинуклидин-3-ил 2-фенил-2-(o-толиламино)ацетата (I23) (129 мг, 0,37 ммоль) в ацетонитриле (1,2 мл) и этилацетате (2,4 мл). Желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Раствор выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией (DCM/MeOH = 9/1) с получением (3R)-1-((5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-(2-фенил-2-(o-толиламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан хлорида (39 мг, 19% выход, смесь диастереомеров).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆, диастереомер 1) δ ч/млн 8,11-8,26 (м, 2Н), 7,64-7,88 (м, 3Н), 7,50-7,64 (м, 2Н), 7,18-7,43 (м, 3Н), 7,02 (д, 1Н), 6,91 (т, 1Н), 6,52-6,63 (м, 1Н), 6,42 (д, 1Н), 5,38 (д, 1Н), 5,20 (д, 1Н), 5,09-5,17 (м, 1Н), 4,83 (с, 2Н), 4,01-4,19 (м, 1Н), 3,48-3,87 (м, 3Н), 3,34-3,47 (м, 1Н), 3,06-3,22 (м, 1Н), 2,31-2,40 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 1,77-2,09 (м, 4Н).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d_6, диастереомер 2) δ ч/млн 8,11-8,26 (м, 2Н), 7,64-7,88 (м, 3Н), 7,50-7,64 (м, 2Н), 7,18-7,43 (м, 3Н), 7,02 (д, 1Н), 6,91 (т, 1Н), 6,52-6,63 (м, 1Н), 6,42 (д, 1Н), 5,38 (д, 1Н), 5,20 (д, 1Н), 5,09-5,17 (м, 1Н), 4,87 (с, 2Н), 4,01-4,19 (м, 1Н), 3,48-3,87 (м, 3Н), 3,34-3,47 (м, 1Н), 3,06-3,22 (м, 1Н), 2,31-2,40 (м, 1Н), 2,24 (с, 3Н), 1,77-2,09 (м, 4Н);

LC-MS (ESI POS): 509,15 (M⁺).

ПРИМЕР 25

Получение (3R)-1-((5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-(2-(фениламино)-2-(тиофен-2-ил)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан 2,2,2-трифторацетата (C80)

3-(Хлорметил)-5-фенил-1,2,4-оксадиазол (I45) (7,39 мг, 0,04 ммоль) добавляли к раствору (R)-хинуклидин-3-ил 2-(фениламино)-2-(тиофен-2-ил)ацетата (I30) (13 мг, 0,04 ммоль) в EtOAc (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (3R)-1-((5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-(2-(фениламино)-2-(тиофен-2-ил)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан 2,2,2-трифторацетата (12,3 мг, 52,7% выход, смесь диастереомеров).

¹H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d, диастереомер 1) δ ч/млн 8,08-8,23 (м, 2Н), 7,48-7,75 (м, 3Н), 7,06-7,26 (м, 4Н), 6,84-7,01 (м, 1Н), 6,72-6,83 (м, 1Н), 6,60-6,72 (м, 2Н), 5,43 (с, 1Н), 5,29-5,40 (м, 1Н), 4,91 (д, 1Н), 4,79 (д, 1Н), 4,09-4,24 (м, 1Н), 3,89 (д, 1Н), 3,69-3,84 (м, 1Н), 3,40 (д, 1Н), 3,02-3,23 (м, 1Н), 2,35-2,58 (м, 1Н), 1,98-2,35 (м, 4Н), 1,59-1,93 (м, 1Н)

¹H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d, диастереомер 1) δ ч/млн 8,08-8,23 (м, 2Н), 7,53-7,75 (м, 3Н), 7,06-7,26 (м, 4Н), 6,92-7,01 (м, 1Н), 6,72-6,81 (м, 1Н), 6,60-6,72 (м, 2Н), 5,45 (с, 1Н), 5,29-5,40 (м, 1Н), 4,94-5,10 (м, 2Н), 4,26-4,40 (м, 1Н), 3,89 (д, 1Н), 3,49-3,67 (м, 1Н), 3,40 (д, 1Н), 3,02-3,23 (м, 1Н), 2,35-2,58 (м, 1Н), 1,98-2,35 (м, 4Н), 1,59-1,93 (м, 1Н).

LC-MS (ESI POS): 501,17 (M⁺).

Конечное соединение, приведенное в Таблице 4, получали так же, как описано выше для соединения C80, путем алкилирования промежуточного соединения I25 с помощью промежуточного соединения I45.

Таблица 4 Соединение Структура Выход Данные анализа C81
Смесь диастереомеров 22% LC-MS (ESI POS): 509,22 (M⁺)
¹H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч/млн 8,06-8,25 (м, 2Н), 7,52-7,75 (м, 5Н), 7,43-7,52 (м, 3Н), 7,31-7,40 (м, 5Н), 5,21-5,39 (м, 1Н), 4,75-4,94 (м, 3Н), 4,39 (д, 1Н), 4,26 (д, 1Н), 4,08-4,23 (м, 2Н), 3,90 (д, 1Н), 3,60-3,84 (м, 2Н), 3,37-3,59 (м, 1Н), 2,23-2,62 (м, 2Н), 1,97-2,15 (м, 2Н), 1,75-1,97 (м, 1Н)

ПРИМЕР 26

Получение (3R)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-((5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан 2,2,2-трифторацетата (C82)

К раствору метил 3-(1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2-((R)-хинуклидин-3-илокси)этиламино)тиофен-2-карбоксилата (I32) (60 мг, 0,14 ммоль, смесь диастереомеров) в EtOAc (3 мл) и ацетонитриле (3 мл) добавляли 5-(хлорметил)-3-фенил-1,2,4-оксадиазол (I45) (29,8 мг, 0,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Затем растворитель выпаривали и неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (3R)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-((5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан 2,2,2-трифторацетата (60 мг, 61,3% выход, смесь диастереомеров).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 8,25-8,40 (м, 1Н), 7,99-8,13 (м, 2Н), 7,52-7,84 (м, 6Н), 6,78-6,92 (м, 1Н), 6,69-6,78 (м, 1Н), 5,57-5,77 (м, 1Н), 5,13-5,23 (м, 1Н), 5,06 (уш.с, 2Н), 4,05-4,20 (м, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,76-3,81 (м, 3Н), 3,38-3,76 (м, 5Н), 2,33-2,45 (м, 1Н), 1,99-2,15 (м, 1Н), 1,74-1,99 (м, 3Н);

LC-MS (ESI POS): 590,2 (M⁺).

ПРИМЕР 27

Получение (3R)-1-метил-1-((5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-(2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)пирролидиний 2,2,2-трифторацетата (C83)

3-(Хлорметил)-5-фенил-1,2,4-оксадиазол (I45) (34,3 мг, 0,18 ммоль) добавляли к раствору (R)-1-метилпирролидин-3-ил 2-фенил-2-(фениламино)ацетата (I33) (54,7 мг, 0,18 ммоль) в EtOAc (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (3R)-1-метил-1-((5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-(2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)пирролидиний 2,2,2-трифторацетата (12 мг, 12% выход, смесь диастереомеров).

¹H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ ч/млн 8,08-8,25 (м, 2Н), 7,43-7,81 (м, 5Н), 7,29-7,43 (м, 3Н), 7,02-7,17 (м, 2Н), 6,65-6,79 (м, 1Н), 6,61 (д, 2Н), 5,55-5,77 (м, 1Н), 5,08-5,30 (м, 2Н), 4,53-4,81 (м, 2Н), 4,18-4,43 (м, 2Н), 3,94-4,09 (м, 2Н), 3,78-3,94 (м, 1Н), 3,34-3,55 (м, 3Н), 2,76-3,04 (м, 1Н);

LC-MS (ESI POS): 469,19 (M⁺).

ПРИМЕР 28

Получение (R)-1-((5-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан 2,2,2-трифторацетата (Диастереомер 1 соединения C84)

3-(Хлорметил)-5-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол (I47) (37,9 мг, 0,18 ммоль) добавляли к раствору (R)-((R)-хинуклидин-3-ил) 2-фенил-2-(фениламино)ацетат (диастереомер 1 промежуточного соединения I2) (60 мг, 0,18 ммоль) в ацетонитриле (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (R)-1-((5-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан 2,2,2-трифторацетата (72,1 мг, 64,5% выход).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 8,15-8,34 (м, 2Н), 7,47-7,64 (м, 4Н), 7,16-7,44 (м, 3Н), 7,01-7,13 (м, 2Н), 6,66-6,77 (м, 2Н), 6,52-6,63 (м, 1Н), 6,34 (уш.с, 1Н), 5,34 (с, 1Н), 5,07-5,22 (м, 1Н), 4,76 (с, 2Н), 3,99-4,12 (м, 1Н), 3,45-3,67 (м, 3Н), 3,21-3,32 (м, 1Н), 2,99-3,21 (м, 1Н), 2,30-2,41 (м, 1Н), 1,67-2,04 (м, 4Н);

LC-MS (ESI POS): 513,32 (MH⁺).

Конечные соединения, приведенные в Таблице 5, получали так же, как описано выше для соединения C84, путем алкилирования диастереомера 1 промежуточного соединения I2 с помощью промежуточного соединения I46 и I48.

Таблица 5 Соединение Структура Выход Данные анализа Диастереомер 1
соединения C85
Индивидуальный диастереомер 22% LC-MS (ESI POS): 509,3 (M⁺)
¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 7,87-8,18 (м, 2Н), 7,47-7,63 (м, 4Н), 7,20-7,41 (м, 3Н), 6,92-7,13 (м, 2Н), 6,65-6,80 (м, 2Н), 6,47-6,63 (м, 1Н), 6,34 (д, 1Н), 5,35 (с, 1Н), 5,13 (с, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 3,84-4,13 (м, 1Н), 3,46-3,84 (м, 5Н), 2,46 (уш.с, 3Н), 2,30-2,37 (м, 1Н), 1,59-2,10 (м, 4Н)

Диастереомер 1
соединения C86
Индивидуальный диастереомер 30% LC-MS (ESI POS): 529,28 (M⁺)
¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 8,18 (м, 2Н), 7,79 (м, 2Н), 7,46-7,67 (м, 2Н), 7,18-7,46 (м, 3Н), 6,90-7,18 (м, 2Н), 6,65-6,80 (м, 2Н), 6,51-6,65 (м, 1Н), 6,14-6,49 (м, 1Н), 5,34 (уш.с, 1Н), 5,00-5,26 (м, 1Н), 4,77 (с, 2Н), 3,91-4,20 (м, 1Н), 3,57-3,72 (м, 2Н), 3,20-3,31 (м, 2Н), 2,95-3,20 (м, 1Н), 2,29-2,40 (м, 1Н), 1,92-2,12 (м, 1Н), 1,60-1,92 (м, 3Н)

ПРИМЕР 29

Получение (R)-1-((5-(3-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан хлорида (Диастереомер 1 соединения C87)

3-(Хлорметил)-5-(3-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол (33,4 мг, 0,15 ммоль) добавляли к раствору (R)-((R)-хинуклидин-3-ил) 2-фенил-2-(фениламино)ацетата (50,0 мг, 0,15 ммоль) в ацетонитриле (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и полученное твердое вещество растирали с Et₂O (2 мл) с получением (R)-1-((5-(3-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан хлорида (82,3 мг, 99% выход).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 7,73-7,81 (м, 1Н), 7,59-7,69 (м, 2Н), 7,48-7,57 (м, 2Н), 7,21-7,45 (м, 4Н), 7,00-7,12 (м, 2Н), 6,67-6,77 (м, 2Н), 6,52-6,64 (м, 1Н), 6,39 (д, 1Н), 5,34 (д, 1Н), 5,05-5,20 (м, 1Н), 4,80 (с, 2Н), 3,97-4,19 (м, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,47-3,81 (м, 3Н), 3,33-3,40 (м, 1Н), 2,98-3,22 (м, 1Н), 2,29-2,38 (м, 1Н), 1,69-2,04 (м, 4Н);

LC-MS (ESI POS): 525,46 (M⁺).

Конечные соединения C88 и C89 в Таблице 6 получали так же, как описано выше для соединения C87, путем алкилирования диастереомера 1 промежуточного соединения I2 с помощью соответствующих выпускаемых промышленностью алкилирующих реагентов. Все другие соединения, приведенные в Таблице 6, получали путем алкилирования диастереомера 1 промежуточных соединений I2, I36 и диастереомера 1 промежуточного соединения I39 с помощью промежуточных соединений I49, I50, I53, I54, I55, I56, I57 и I58, но используя в качестве растворителя этилацетат вместо ацетонитрила.

Таблица 6 Соединение Структура Выход Данные анализа Диастереомер 1
соединения C88
Индивидуальный диастереомер 94% LC-MS (ESI POS): 525,45 (M⁺)
¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 8,05 (дд, 1Н), 7,67-7,83 (м, 1Н), 7,47-7,59 (м, 2Н), 7,15-7,44 (м, 5Н), 6,98-7,12 (м, 2Н), 6,66-6,77 (м, 2Н), 6,51-6,63 (м, 1Н), 6,37 (д, 1Н), 5,34 (д, 1Н), 5,08-5,17 (м, 1Н), 4,78 (с, 2Н), 4,00-4,14 (м, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 3,43-3,75 (м, 3H), 3,31-3,37 (м, 1Н), 2,95-3,18 (м, 1Н), 2,29-2,39 (м, 1Н), 1,53-2,15 (м, 4Н)

Диастереомер 1
соединения C89
Индивидуальный диастереомер 82% LC-MS (ESI POS): 508,46 (M⁺)
¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 7,96-8,07 (м, 2Н), 7,58-7,71 (м, 2Н), 7,42-7,54 (м, 3Н), 7,19-7,36 (м, 3H), 6,95-7,09 (м, 2Н), 6,65-6,80 (м, 2Н), 6,52-6,61 (м, 1Н), 6,34 (д, 1Н), 5,33 (д, 1Н), 5,05-5,22 (м, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 3,85-4,10 (м, 1Н), 3,34-3,65 (м, 3Н), 2,97-3,13 (м, 1Н), 2,79-2,97 (м, 1Н), 2,40 (с, 3Н), 2,29-2,35 (м, 1Н), 1,64-2,10 (м, 4Н)

Диастереомер 1
соединения C90
Индивидуальный диастереомер 92% LC-MS (ESI POS): 513,39 (M⁺)
¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 8,03 (дт, 1Н), 7,92-8,00 (м, 1Н), 7,78 (тд, 1Н), 7,61-7,73 (м, 1Н), 7,48-7,58 (м, 2Н), 7,22-7,42 (м, 3Н), 7,00-7,13 (м, 2Н), 6,65-6,79 (м, 2Н), 6,52-6,63 (м, 1Н), 6,38 (д, 1Н), 5,34 (д, 1Н), 5,06-5,18 (м, 1Н), 4,81 (с, 2Н), 3,98-4,15 (м, 1Н), 3,45-3,76 (м, 3Н), 3,31-3,41 (м, 1Н), 3,02-3,23 (м, 1Н), 2,29-2,37 (м, 1Н), 1,69-2,10 (м, 4Н)

Диастереомер 1
соединения C91
Индивидуальный диастереомер 66,5% LC-MS (ESI POS): 513,39 (M⁺)
¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 8,19 (тд, 1Н), 7,79-7,93 (м, 1Н), 7,47-7,67 (м, 4Н), 7,21-7,41 (м, 3Н), 6,99-7,13 (м, 2Н), 6,65-6,77 (м, 2Н), 6,52-6,65 (м, 1Н), 6,36 (д, 1Н), 5,34 (д, 1Н), 5,03-5,18 (м, 1Н), 4,82 (с, 2Н), 3,91-4,19 (м, 1Н), 3,44-3,80 (м, 4Н), 3,02-3,21 (м, 1Н), 2,28-2,39 (м, 1Н), 1,64-2,13 (м, 4H) Диастереомер 1
соединения C92
Индивидуальный диастереомер 90% LC-MS (ESI POS): 513,28 (M⁺)
¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 7,46-7,63 (м, 2Н), 7,19-7,43 (м, 3H), 6,94-7,17 (м, 3H), 6,72 (д, 2Н), 6,58 (т, 1Н), 6,38 (д, 1Н), 5,34 (д, 1Н), 4,98-5,23 (м, 1Н), 4,80 (дд, 2Н), 4,14 (с, 3Н), 3,97-4,12 (м, 1Н), 3,44-3,73 (м, 3Н), 3,33 (уш.с, 1Н), 2,98-3,22 (м, 1Н), 2,30-2,39 (м, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 1,75-2,07 (м, 4Н)

Диастереомер 1
соединения C93
Индивидуальный диастереомер 69,2% LC-MS (ESI POS): 501,35 (M⁺)
¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 7,49-7,65 (м, 2Н), 7,48 (м, 3Н), 7,00-7,16 (м, 2Н), 6,67-6,80 (м, 2Н), 6,52-6,67 (м, 1Н), 6,38 (д, 1Н), 5,34 (д, 1Н), 4,99-5,21 (м, 1Н), 4,69 (с, 2Н), 3,97 (дд, 1Н), 3,34-3,73 (м, 4Н), 3,05-3,20 (м, 2Н), 2,31 (уш.с, 1Н), 1,82-2,18 (м, 5Н), 1,70-1,82 (м, 3Н), 1,70 (м, 6Н)

Диастереомер 1
соединения C94
Индивидуальный диастереомер 87% LC-MS (ESI POS): 502,23 (M⁺)
¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 8,40 (д, 1Н), 8,31-8,36 (м, 1Н), 7,49-7,61 (м, 2Н), 7,23-7,42 (м, 3Н), 7,06 (дд, 2Н), 6,66-6,78 (м, 2Н), 6,58 (т, 1Н), 6,37 (д, 1Н), 5,34 (д, 1Н), 5,02-5,21 (м, 1Н), 4,83 (с, 2Н), 3,95-4,15 (м, 1Н), 3,44-3,78 (м, 3Н), 3,33 (уш.с, 1Н), 3,03-3,23 (м, 1Н), 2,33 (уш.с, 1Н), 1,74-2,06 (м, 4Н)

Диастереомер 1
соединения C95
Индивидуальный диастереомер 99% LC-MS (ESI POS): 525,35 (M⁺)
¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 7,88-8,26 (м, 2Н), 7,44-7,65 (м, 2Н), 7,14-7,44 (м, 5Н), 6,93-7,14 (м, 2Н), 6,64-6,81 (м, 2Н), 6,49-6,64 (м, 1Н), 6,40 (д, 1Н), 5,34 (д, 1Н), 5,01-5,23 (м, 1Н), 4,77 (с, 2Н), 4,07 (дд, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,44-3,76 (м, 3Н), 3,33-3,38 (м, 1Н), 2,95-3,19 (м, 1Н), 2,32 (уш.с, 1Н), 1,72-2,12 (м, 4Н) Диастереомер 1
соединения C96
Индивидуальный диастереомер 99% LC-MS (ESI POS): 537,32 (M⁺)
¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 8,02 (д, 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 7,46-7,58 (м, 2Н), 7,20-7,43 (м, 3Н), 6,94-7,13 (м, 3Н), 6,65-6,79 (м, 2Н), 6,50-6,64 (м, 1Н), 6,39 (д, 1Н), 5,34 (д, 1Н), 5,06-5,20 (м, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 4,71 (т, 2Н), 3,93-4,15 (м, 1Н), 3,44-3,74 (м, 3Н), 3,31-3,39 (м, 3Н), 2,95-3,19 (м, 1Н), 2,27-2,40 (м, 1Н), 1,68-2,10 (м, 4Н)

Диастереомер 1 соединения C97
Индивидуальный диастереомер 67% LC-MS (ESI POS): 551,30 (M⁺)
¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 8,58 (с, 1Н), 8,18-8,27 (м, 1Н), 8,09-8,18 (м, 1Н), 7,47-7,73 (м, 4Н), 7,22-7,42 (м, 3Н), 7,00-7,11 (м, 2Н), 6,67-6,79 (м, 2Н), 6,53-6,63 (м, 1Н), 6,36 (д, 1Н), 5,35 (д, 1Н), 5,05-5,21 (м, 1Н), 4,79 (с, 2Н), 3,94-4,20 (м, 1Н), 3,44-3,77 (м, 3Н), 3,31-3,38 (м, 1Н), 2,97-3,19 (м, 1Н), 2,30-2,38 (м, 1Н), 1,68-2,14 (м, 4Н)

C98
Смесь диастереомеров 81% LC-MS (ESI POS): 509,23 (M⁺)
¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 8,10-8,28 (м, 2Н), 7,74-7,84 (м, 1Н), 7,63-7,74 (м, 2Н), 7,30-7,47 (м, 5Н), 7,16-7,26 (м, 2Н), 6,84-7,03 (м, 2Н), 6,67-6,79 (м, 1Н), 5,93 и 5,94 (с, 1Н), 5,13-5,31 (м, 1Н), 4,84 (с, 2Н), 3,97-4,24 (м, 1Н), 3,46-3,78 (м, 5Н), 2,74 и 2,75 (с, 3Н), 2,19-2,32 (м, 1Н), 1,54-2,05 (м, 4Н)

Диастереомер 1
соединения C99
Индивидуальный диастереомер 58% LC-MS (ESI POS): 513,22 (M⁺)
¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 8,04-8,26 (м, 2Н), 7,76-7,84 (м, 1Н), 7,64-7,76 (м, 2Н), 7,46-7,59 (м, 2Н), 7,18-7,44 (м, 3Н), 6,81-6,97 (м, 2Н), 6,60-6,77 (м, 2Н), 6,35 (д, 1Н), 5,32 (д, 1Н), 5,04-5,17 (м, 1Н), 4,81 (с, 2Н), 3,94-4,15 (м, 1Н), 3,48-3,77 (м, 3Н), 3,05-3,23 (м, 2Н), 2,30-2,38 (м, 1Н), 1,75-2,15 (м, 4Н)

C100
Смесь диастереомеров 83% LC-MS (ESI POS): 513,33 (M⁺)
¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 8,08-8,22 (м, 2Н), 7,64-7,90 (м, 3Н), 7,46-7,60 (м, 2Н), 7,20-7,45 (м, 3Н), 6,99-7,12 (м, 1Н), 6,77 и 6,81 (д, 1Н), 6,46-6,60 (м, 2Н), 6,28-6,44 (м, 1Н), 5,36 и 5,40 (д, 1Н), 5,04-5,19 (м, 1Н), 4,83 и 4,87 (с, 2Н), 3,95 (м, 1Н), 3,47-3,83 (м, 4H), 3,10-3,26 (м, 1Н), 2,08-2,17 и 2,29-2,38 (м, 1Н), 1,39-2,07 (м, 4Н)

C101
Смесь диастереомеров 23% LC-MS (ESI POS): 519,32 (M⁺)
¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 7,48-7,60 (м, 2Н), 7,26-7,48 (м, 3Н), 6,97-7,16 (м, 1Н), 6,76 (д, 1Н), 6,45-6,62 (м, 2Н), 6,28-6,44 (м, 1Н), 5,35 и 5,39 (д, 1Н), 5,01-5,22 (м, 1Н), 4,72 и 4,76 (с, 2Н), 3,85-4,09 (м, 1Н), 3,32-3,75 (м, 5Н), 3,11 (тт, 1Н), 2,07-2,16 и 2,22-2,40 (м, 1Н), 1,00-2,16 (м, 14Н)

ПРИМЕР 30

Получение (R)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-((5-(пиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан хлорида (Диастереомер 1 соединения C102)

3-(Хлорметил)-5-(пиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол (I51) (45,0 мг, 0,23 ммоль) добавляли к раствору (R)-((R)-хинуклидин-3-ил) 2-фенил-2-(фениламино)ацетата (диастереомер 1 промежуточного соединения I2) (50 мг, 0,15 ммоль) в EtOAc (2 мл). Реакционную смесь нагревали при воздействии микроволнового излучения при 80°C в течение 3 часов. Растворитель выпаривали и остаток растирали с Et₂O, фильтровали и сушили. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH = от 97/3 до 9/1) и затем с помощью препаративной ВЭЖХ (элюенты: CH₃CN/H₂O) с получением (R)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-((5-(пиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан хлорида (32,3 мг, 29,0% выход).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 8,88-9,02 (м, 2Н), 8,02-8,14 (м, 2Н), 7,49-7,61 (м, 2Н), 7,25-7,45 (м, 3Н), 7,01-7,11 (м, 2Н), 6,66-6,80 (м, 2Н), 6,52-6,64 (м, 1Н), 6,38 и 6,39 (д, 1Н), 5,30 и 5,34 (д, 1Н), 5,04-5,18 (м, 1Н), 4,85 и 4,91 (с, 2Н), 3,97-4,18 (м, 1Н), 3,35-3,80 (м, 5Н), 2,02-2,18 и 2,30-2,38 (м, 1Н), 1,32-2,04 (м, 4Н);

LC-MS (ESI POS): 496,38 (M⁺).

ПРИМЕР 31

Получение (R)-1-((5-бензил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан хлорида (Диастереомер 1 соединения C103)

5-Бензил-3-(хлорметил)-1,2,4-оксадиазол (I52) (34,1 мг, 0,16 ммоль) добавляли к раствору (R)-((R)-хинуклидин-3-ил) 2-фенил-2-(фениламино)ацетата (диастереомер 1 промежуточного соединения I2) (50 мг, 0,15 ммоль) в EtOAc (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток растирали в Et₂O. Продукт дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (CH₃CN/H₂O) с получением (R)-1-((5-бензил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан хлорида (35,3 мг, 43,6% выход).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 7,48-7,65 (м, 2Н), 7,22-7,47 (м, 8Н), 7,01-7,13 (м, 2Н), 6,68-6,77 (м, 2Н), 6,52-6,66 (м, 1Н), 6,38 (д, 1Н), 5,34 (д, 1Н), 5,02-5,17 (м, 1Н), 4,69 (с, 2Н), 4,46 (с, 2Н), 3,89-4,08 (м, 1Н), 3,37-3,64 (м, 4Н), 2,92-3,17 (м, 1Н), 2,22-2,38 (м, 1Н), 1,64-2,05 (м, 4Н);

LC-MS (ESI POS): 509,37 (M⁺).

ПРИМЕР 32

Получение (R)-1-((1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан 2,2,2-трифторацетата (Диастереомер 1 соединения C104)

2-(Хлорметил)-1H-бензо[d]имидазол (29,7 мг, 0,18 ммоль) добавляли к раствору (R)-((R)-хинуклидин-3-ил) 2-фенил-2-(фениламино)ацетата (диастереомер 1 промежуточного соединения I2) (60 мг, 0,18 ммоль) в EtOAc (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем нагревали при 80°C в течение 1 часа при воздействии микроволнового излучения. Растворитель выпаривали и неочищенное вещество сначала очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH = от 96/4 до 9/1), и затем с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (R)-1-((1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан 2,2,2-трифторацетата (46,3 мг, 44,7% выход).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 7,61-7,77 (м, 2Н), 7,41-7,54 (м, 2Н), 7,27-7,39 (м, 2Н), 7,14-7,27 (м, 3Н), 6,87-7,10 (м, 2Н), 6,61-6,80 (м, 2Н), 6,47-6,60 (м, 1Н), 6,30 (уш.с, 1Н), 5,32 (с, 1Н), 4,98-5,19 (м, 1Н), 4,47-4,71 (м, 2Н), 3,91-4,07 (м, 1Н), 3,42-3,68 (м, 4Н), 3,26 (д, 1Н), 2,79-3,03 (м, 1Н), 2,19-2,37 (м, 1Н), 1,74-2,10 (м, 4Н);

LC-MS (ESI POS): 509,37 (M⁺).

ПРИМЕР 33

Получение (3R)-3-(2-(3-фторфениламино)-2-фенилацетокси)-1-((5-(тиазол-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан хлорида (C105)

К раствору (R)-хинуклидин-3-ил 2-(3-фторфениламино)-2-фенилацетата (I41) (76 мг, 0,21 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляли 3-(хлорметил)-5-(тиазол-2-ил)-1,2,4-оксадиазол (I55) (43 мг, 0,21 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Затем смесь нагревали при воздействии микроволнового излучения при 100°C в течение 1 часа. Растворитель выпаривали, и неочищенное вещество растирали с Et₂O и фильтровали с получением (3R)-3-(2-(3-фторфениламино)-2-фенилацетокси)-1-((5-(тиазол-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан хлорида (36 мг, 30,4% выход, смесь диастереомеров).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 8,39 (д, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 7,48-7,62 (м, 2Н), 7,25-7,44 (м, 3Н), 6,94-7,15 (м, 1Н), 6,74 и 6,78 (д, 1Н), 6,43-6,59 (м, 2Н), 6,24-6,43 (м, 1Н), 5,34 и 5,39 (д, 1Н), 5,06-5,20 (м, 1Н), 4,86 и 4,89 (с, 2Н), 3,94-4,19 (м, 1Н), 3,31-3,81 (м, 5Н), 2,07-2,16 и 2,28-2,39 (м, 1Н), 1,43-2,06 (м, 4Н);

LC-MS (ESI POS): 520,22 (M⁺).

Конечные соединения, приведенные в таблице 7, получали так же, как это описано для соединения C105, путем алкилирования промежуточных соединений I41 и I43 с помощью промежуточных соединений I53 и I45.

Таблица 7 Соединение Структура Выход Данные анализа C106
Смесь диастереомеров 23% LC-MS (ESI POS): 531,29 (M⁺)
¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 7,47-7,59 (м, 2Н), 7,18-7,46 (м, 3Н), 6,94-7,11 (м, 2Н), 6,74 и 6,79 (д, 1Н), 6,44-6,63 (м, 2Н), 6,22-6,43 (м, 1Н), 5,34 и 5,39 (д, 1Н), 5,03-5,21 (м, 1Н), 4,83 и 4,86 (с, 2Н), 4,13 и 4,14 (с, 3Н), 3,98-4,11 (м, 1Н), 3,31-3,78 (м, 5Н), 2,27 и 2,28 (с, 3Н), 2,09-2,16 и 2,31-2,38 (м, 1Н), 1,47-2,08 (м, 4Н) C107
Смесь диастереомеров 81% LC-MS (ESI POS): 551,30 (M⁺)
¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 8,13-8,25 (м, 2Н), 7,93-8,13 (м, 2Н), 7,87 и 7,89 (с, 1Н), 7,63-7,83 (м, 3Н), 7,32-7,50 (м, 2Н), 6,96-7,17 (м, 2Н), 6,69-6,86 (м, 2Н), 6,54-6,69 (м, 1Н), 6,46 и 6,48 (д, 1Н), 5,68-5,82 (м, 1Н), 5,06-5,23 (м, 1Н), 4,76 и 4,84 (с, 2Н), 3,95-4,19 (м, 1Н), 3,37-3,85 (м, 5Н), 2,01-2,13 и 2,30-2,38 (м, 1Н), 1,37-2,01 (м, 4Н)

ПРИМЕР 34

Получение (3R)-1-((5-(3-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-(2-(3-фторфениламино)-2-фенилацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан 2,2,2-трифторацетата (C108)

(R)-Хинуклидин-3-ил 2-(3-фторфениламино)-2-фенилацетат (I41) (89 мг, 0,25 ммоль) и 3-(хлорметил)-5-(3-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол (I49) (53,5 мг, 0,25 ммоль) растворяли в EtOAc (3 мл). Смесь перемешивали в течение ночи и затем растворитель выпаривали. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (3R)-1-((5-(3-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-(2-(3-фторфениламино)-2-фенилацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан 2,2,2-трифторацетата (30,5 мг, 18,8% выход, смесь диастереомеров).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ч/млн 8,02 (дт, 1Н), 7,96 (ддд, 1Н), 7,72-7,84 (м, 1Н), 7,60-7,72 (м, 1Н), 7,48-7,59 (м, 2Н), 7,21-7,48 (м, 3Н), 6,99-7,14 (м, 1Н), 6,65-6,82 (м, 1H), 6,45-6,59 (м, 2Н), 6,25-6,41 (м, 1Н), 5,27-5,45 (м, 0 H), 5,01-5,21 (м, 1Н), 4,82 и 4,85 (с, 2Н), 3,94-4,18 (м, 1Н), 3,46-3,78 (м, 3Н), 2,97-3,24 (м, 2Н), 2,09-2,19 и 2,31-2,40 (м, 1Н), 1,40-2,07 (м, 4Н);

LC-MS (ESI POS): 531,24 (M⁺).

Исследование биологической активности

ПРИМЕР 35

Примеры по исследованию радиолигандного связывания клонированных мускариновых рецепторов человека:

Клон клеток CHO-K1, экспрессирующий M1-, M2-, M3-рецепторы человека (Euroscreen, Swissprot P11229, P08172, P20309, Genbank: J02960, соответственно) культивировали в не содержащем Ca⁺⁺/Mg⁺⁺ забуференном фосфатом физиологическом растворе и собирали путем центрифугирования при 1500 об./мин в течение 10 минут при 4ºC. Осадки ресуспендировали в охлажденном льдом буфере A (15 мМ Tris-HCl pH 7,4, 2 мМ MgCl₂, 0,3 мМ EDTA, 1 мМ EGTA). Клонированные клетки, экспрессирующие M1-, M2- и M3-рецепторы, гомогенизировали с помощью гомогенизатора PBI POLITRON (режим 5 в течение 15 секунд). Собирали неочищенную фракцию мембран путем двух последовательных стадий центрифугирования при 40000 g в течение 20 минут при 4°C, между которыми проводили стадию промывки в буфере A.

Осадки, полученные из трех клеточных линий, окончательно ресуспендировали в буфере C (75 мМ Tris HCl pH 7,4, 12,5 мМ MgCl₂, 0,3 мМ EDTA, 1 мМ EGTA, 250 мМ сахароза) и хранили аликвоты при -80°C.

В день эксперимента замороженные мембраны M1-, M2- и M3-рецептора ресуспендировали в буфере D (50 мМ Tris-HCl pH 7,4, 2,5 мМ MgCl₂, 1 мМ EDTA). В качестве метки для M1, M2 и M3 связывающих сайтов использовали неселективный мускариновый радиолиганд [³H]-N-метилскополамин (Mol. Pharmacol. 45:899-907). Проводили два параллельных эксперимента по связыванию (концентрационные кривые по десять точек) в 96-луночных планшетах при концентрации радиолиганда 0,1-0,3 нМ. Неспецифическое связывание определяли в присутствии холодного N-метилскополамина 10 мкΜ. При проведении анализа связывания образцы (конечный объем 0,75 мл) инкубировали при комнатной температуре в течение 120 минут в случае M1, 60 минут в случае M2 и 90 минут в случае M3.

Реакцию прерывали путем быстрой фильтрации через планшеты GF/B Unifilter и двух промывок (0,75 мл) с помощью холодного буфера, используя Packard Filtermate Harvester. Радиоактивность на фильтрах измеряли с помощью микропланшетного сцинтилляционного счетчика TopCount NXT (Canberra Packard).

При проведении данных анализов значения Ki для испытуемых соединений определяли из полученных значений IC₅₀ с помощью известных методов. Более низкое значение Ki указывает, что испытуемое соединение имеет более высокую аффинность при связывании рецептора.

Значения Ki для испытуемых соединений изобретения составляли от 0,1 нМ до 1 мкΜ.

Взаимодействие с M3 мускариновыми рецепторами может быть оценено по результатам in vitro исследований, в которых определяют активность испытуемых соединений и снижение ингибирующей активности, возникающее после промывки от антагонистов отделенной трахеи морской свинки.

ПРИМЕР 36

In vitro взаимодействие с рецепторами M3 морских свинок

Уровень антагонистической активности в отделенной трахее морской свинки исследовали с помощью метода, ранее описанного в публикации Haddad EB et al. в Br. J. Pharmacol. 127, 413-420, 1999, с некоторыми модификациями.

Для испытания антагонистов строили кумулятивную кривую концентрация-эффект при достижении полного ингибирования тонуса гладкой мышцы на биологических препаратах, в которых предварительно вызывали сокращение мышцы путем воздействия карбахола. Концентрацию антагониста, которая приводила к 50% снятию вызываемого карбахолом тонизируемого сокращения (IC₅₀), использовали в качестве меры активности антагониста в этом биологическом испытании.

В экспериментах, целью которых являлась оценка снятия ингибирующих эффектов, вызываемых испытуемыми соединениями, минимальную концентрацию испытуемых соединений, для которых было известно, что они вызывают максимальный ингибирующий эффект, вводили в препараты, в которых предварительно вызывали сокращение мышцы под воздействием карбахола. Как только тонизируемое сокращение полностью снималось, омывающую орган жидкость заменяли свежей и препараты тщательно промывали свежим раствором Кребса. Снова вводили карбахол (0,3 мкΜ) (при 30-минутном интервале между промывкой и следующим введением) в течение следующих 4 часов.

После введения карбахола ингибирующие эффекты соединений изобретения, вводимых при концентрации 10 нМ, выражали в виде процента восстановления сокращения в качестве ответной реакции на воздействие карбахола. Процент восстановления через четыре часа после промывки составлял менее чем 50%.

Значения IC₅₀ для испытуемых соединений составляют от 0,1 нМ до 300 нМ.

ПРИМЕР 37

Стабильность в плазме

Для демонстрации способности соединений разлагаться, исследовали стабильность соединения изобретения в плазме человека через 1 и через 5 часов. Вкратце, 10 мкл исходного раствора, содержащего 250 мкΜ соединения в ацетонитриле, добавляли к 1 мл плазмы человека, и образцы инкубировали при 37°C. Плазму (50 мкл) отбирали через 0, 1 и 5 часов инкубирования и добавляли к 140 мкл ацетонитрила, добавляя при этом верапамил в качестве внутреннего стандарта (250 нг/мл). Образцы анализировали с помощью ВЭЖХ - масс-спектрометрии/масс-спектрометрии.

Стабильность в плазме рассчитывали как процент, остающийся через 1 и 5 часов, путем деления площади пика при времени 1 час или 5 часов на площадь пика при времени 0.

Через 1 час и 5 часов инкубирования стабильность в плазме для ряда подвергнутых испытанию соединений изобретения составляла от 0 до 25%, указывая на то, что соединения изобретения являются очень нестабильными в плазме человека.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают действием антагониста мускариновых рецепторов. В формуле (I) R₁ выбирают из группы, состоящей из (C₁-C₆)алкила, (С₃-С₈)циклоалкила, фенила, бензила и тиофенила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из атомов галогена, ОН, оксо, SH, NH₂, NO₂, CN, CONHR₅, CON(R₅)₂, NHCOR₅, COR₅, CO₂R₅ и т.д.; R₂ представляет собой H или (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, ОН, оксо, SH, NH₂, NO₂, CN, CONHR₅, CON(R₅)₂, NHCOR₅, COR₅, CO₂R₅ и т.д.; R₃ представляет собой H или его выбирают из группы, состоящей из (C₁-C₆)алкила, (С₃-С₈)циклоалкила, фенила, тиофенила, бензотиофенила и пиридила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, ОН, оксо, SH, NH₂, NO₂, CN, CONHR₅, CON(R₅)₂, CO₂R₅ и т.д.; R₆ представляет группу формулы (i), где A^- представляет собой физиологически приемлемый анион; R₄ представляет собой группу формулы (Y), где p равен 0 или целому числу от 1 до 4; q равен 0 или целому числу от 1 до 4; P представляет собой гетероарил, выбранный из оксадиазолила, оксазолила, триазолила, бензоимидазолила, тиазолила и изоксазолила, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, ОН, оксо, SH, NO₂, CN, CON(R₅)₂, NH₂, NHCOR₅, CO₂R₅ и т.д.; W выбирают из группы, состоящей из (С₃-С₈)циклоалкила, фенила, пиразолила, циклогексила, дигидробензофуранила, бензотиофенила, пиридинила, тиазолила, оксадиазолила и тиофенила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, ОН, оксо, SH, NH₂, NO₂, CN, CONHR₅, CON(R₅)₂, NHCOR₅, COR₅, CO₂R₅ и т.д.; R₅ представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)галогеналкила, (С₂-С₆)алкенила и (С₃-С₈)циклоалкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, ОН, оксо, SH, NH₂, NO₂, CN, CONH₂, СООН и т.д. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим соединение формулы (I), а также к их применению при лечении бронхообструктивных или воспалительных заболеваний, опосредованных действием мускариновых рецепторов. 4 н. и 1 з.п. ф-лы, 7 табл., 37 пр.

1. Соединение общей формулы (I)
,
где
R₁ выбирают из группы, состоящей из (C₁-C₆)алкила, (С₃-С₈)циклоалкила, фенила, бензила и тиофенила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, ОН, оксо, SH, NH₂, NO₂, CN, CONHR₅, CON(R₅)₂, NHCOR₅, COR₅, CO₂R₅, (C₁-C₆)алкилсульфанила, (C₁-С₁₀)алкилсульфинила, (C₁-C₆)алкилсульфонила, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)галогеналкила, (C₁-C₆)алкокси и (C₁-C₆)галогеналкокси;
R₂ представляет собой H или (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, ОН, оксо, SH, NH₂, NO₂, CN, CONHR₅, CON(R₅)₂, NHCOR₅, COR₅, CO₂R₅, (C₁-C₆)алкилсульфанила, (C₁-C₆)алкилсульфинила, (C₁-C₆)алкилсульфонила, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)галогеналкила, (C₁-C₆)алкокси и (C₁-C₆)галогеналкокси;
R₃ представляет собой H или его выбирают из группы, состоящей из (C₁-C₆)алкила, (С₃-С₈)циклоалкила, фенила, тиофенила, бензотиофенила и пиридила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, ОН, оксо, SH, NH₂, NO₂, CN, CONHR₅, CON(R₅)₂, CO₂R₅, (C₁-C₆)алкилсульфинила, (C₁-C₆)алкилсульфонила, (C₁-C₆)алкила, (C₁-С₆)галогеналкила, (C₁-C₆)алкокси и (C₁-C₆)галогеналкокси;
R₆ представляет группу формулы (i)
,
где
A^- представляет собой физиологически приемлемый анион;
R₄ представляет собой группу формулы (Y)
,
где
p равен 0 или целому числу от 1 до 4;
q равен 0 или целому числу от 1 до 4;
P представляет собой гетероарил, выбранный из оксадиазолила, оксазолила, триазолила, бензоимидазолила, тиазолила и изоксазолила, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, ОН, оксо, SH, NO₂, CN, CON(R₅)₂, NH₂, NHCOR₅, CO₂R₅, (C₁-C₆)алкилсульфанила, (C₁-C₆)алкилсульфинила, (C₁-C₆)алкилсульфонила, (C₁-C₆)алкила и (C₁-C₆)алкокси;
W выбирают из группы, состоящей из (С₃-С₈)циклоалкила, фенила, пиразолила, циклогексила, дигидробензофуранила, бензотиофенила, пиридинила, тиазолила, оксадиазолила и тиофенила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, ОН, оксо, SH, NH₂, NO₂, CN, CONHR₅, CON(R₅)₂, NHCOR₅, COR₅, CO₂R₅, (C₁-C₆)алкилсульфанила, (C₁-C₆)алкилсульфинила, (C₁-С₆)алкилсульфонила, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)галогеналкила, (C₁-С₆)алкокси и (C₁-C₆)галогеналкокси;
R₅ представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)галогеналкила, (С₂-С₆)алкенила и (С₃-С₈)циклоалкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, ОН, оксо, SH, NH₂, NO₂, CN, CONH₂, СООН, (C₁-С₁₀)алкоксикарбонила, (C₁-C₆)алкилсульфанила, (C₁-C₆)алкилсульфинила, (C₁-C₆)алкилсульфонила, (C₁-C₆)алкила, (C₁-С₆)галогеналкила, (C₁-C₆)алкокси и (C₁-C₆)галогеналкокси;
и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, где R₄ представляет собой группу формулы (Y), где p равняется 1 и q равняется 0, и W необязательно замещен одной или более группами, выбранными из атомов галогена, CN, метила и метокси.

3. Фармацевтическая композиция, обладающая действием антагониста мускариновых рецепторов, включающая соединение по любому одному из пп.1 или 2 в эффективном количестве.

4. Применение соединения формулы (I) по любому одному из пп.1 или 2 для приготовления лекарственного средства для предотвращения и/или лечения бронхообструктивных или воспалительных заболеваний, выбранных из астмы, хронического бронхита и хронического обструктивного заболевания легких (COPD), опосредованных действием мускариновых рецепторов.

5. Фармацевтическая композиция, обладающая действием антагониста мускариновых рецепторов, для введения путем ингаляции, такая как порошки для ингаляции, содержащие пропеллент дозированные аэрозоли или не содержащие пропеллент составы для ингаляции, включающая соединение формулы (I) по любому одному из пп.1 или 2 в эффективном количестве.