АГОНИСТЫ 5-НТ4-РЕЦЕПТОРОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕМЕНЦИИ Российский патент 2015 года по МПК A61K31/454 A61P25/28 

Область техники

Настоящее изобретение касается соединений, полезных для терапевтического лечения организма человека. В частности, изобретение касается соединений, обладающих селективным агонизмом по отношению к 5-HT4-рецепторам, полезных для лечения деменции или предотвращения, или задержки начала или прогрессирования деменции, которая связана с нарастанием количества бета-амилоидного пептида (Abeta) в головном мозге и/или связана со снижением уровней ACh в синапсах головного мозга.

Настоящее изобретение также касается фармацевтической композиции для лечения деменции, которая включает терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение касается способа лечения деменции у животного, включая млекопитающее, который включает введение животному, включая млекопитающее, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Также настоящее изобретение касается способа лечения деменции у животного, включая млекопитающее, который включает введение нуждающемуся в таком лечении животному, включая млекопитающее, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Уровень техники

В целом, установлено, что агонисты 5-HT4-рецепторов полезны для лечения ряда заболеваний, таких как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, заболевание желудочно-кишечного тракта, нарушение двигательной функции желудка, неязвенная диспепсия, функциональная диспепсия, синдром раздраженной толстой кишки (IBS), констипация, диспепсия, эзофагит, гастроэзофагеальная болезнь, тошнота, заболевание центральной нервной системы, болезнь Альцгеймера (AD), когнитивное расстройство, рвота, мигрень, неврологическое заболевание, боль, сердечно-сосудистые заболевания, такие как сердечная недостаточность и аритмия сердца и синдром апноэ (см., NPL 1; NPL 2; NPL 3; NPL 4; NPL 5; NPL 6 и NPL 7).

Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенной формой деменции. Диагностика указанного заболевания описана в Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed., published by the American Psychiatric Association (DSM-IV). Указанная болезнь является нейродегенеративным расстройством, клинически характеризующимся прогрессирующей потерей памяти и общей когнитивной функции, и патологически характеризующимся депонированием внеклеточных белковоподобных бляшек в кортикальном и ассоциативном участках головного мозга больных. В прошлом отстаивались холинергическая гипотеза, Abeta-гипотеза и тау-гипотеза, и для каждой версии было предпринято огромное количество исследований для установления причинных механизмов AD.

За 20 лет с начала возникновения холинергической гипотезы, данные многочисленных исследований дали критическую оценку данной версии в качестве объяснения синдрома деменции при болезни Альцгеймера (NPL 8). Указанные исследования, вместе с выясняющейся ролью ацетилхолина (ACh) в обучении и памяти, привели к "холинергической гипотезе болезни Альцгеймера". Таким образом, было выдвинуто предположение, что дегенерация холинергических нейронов в базальных отделах переднего мозга и сопровождающая утрата холинергической нейропередачи в коре больших полушарий мозга и других зонах вносят существенный вклад в нарушение когнитивной функции, наблюдаемое у пациентов с AD. Основанные на данном механизме действия, ингибиторы ацетилхолинэстеразы, подавляющие расщепление ацетилхолина в синапсах головного мозга, поступают в продажу в качестве терапевтических лекарственных средств от AD.

Abeta образуется из белка амилоидного предшественника (APP) через отдельные внутриклеточные протеолитические события, вовлекающие ферменты бета-секретазу и гамма-секретазу. Изменчивость на участке протеолиза, опосредованного гамма-секретазой, приводит к Abeta переменной длине цепи, например, Abeta(1-38), Abeta(1-40) и Abeta(1-42). После секреции во внеклеточную среду Abeta образует первоначально растворимые агрегаты, которые, по широко распространенному мнению, считаются ключевыми нейротоксическими агентами в AD (см., NPL 9), и которые, в конечном счете, приводят к нерастворимым отложениям и плотным нейритическим бляшкам, которые являются патологическими характеристиками AD (NPL 10). Некоторые потенциальные терапевтические препараты от AD, основанные на данной теории, проходят в настоящее время клинические испытания, и сообщается об определенной активности данных препаратов на пациентах с AD (NPL 11, NPL 12).

Два вышеуказанных механизма, 1) индукция уровней ацетилхолина в головном мозге и 2) подавление продуцирования Abeta и последующего депонирования амилоидных бляшек в кортикальном и ассоциативном участках головного мозга, являются многообещающими механизмами для терапии AD, надежной для защиты человека. Механизм 1) представлен на рынке ингибиторами ацетилхолинэстеразы, такими как донепезил, галантамин и ривастигмин, и механизм 2) представлен лекарственными средствами, такими как антитело к Abeta и ингибиторы секретазы, и сообщается об эффективности указанных препаратов в клинических исследованиях AD.

Ожидается, что два указанных механизма проявят различные способности влияния на терапию AD. Механизм 1) восстанавливает память и когнитивную функцию у пациентов, хотя представляет симптоматическую терапию. С другой стороны, механизм 2), подавлением продуцирования Abeta, выполняет нейрозащитную функцию, которая приводит к терапии, изменяющей течение заболевания у пациентов с AD. Таким образом, лекарственный препарат, обладающий обоими механизмами действия, будет привлекательным лекарственным препаратом для терапии AD. Насколько известно авторам, данное изобретение представляет первый пример соединения, отчетливо демонстрирующего оба механизма, 1) и 2), на животных.

В частности, в отношении AD, в литературе обсуждается, что агонизм к 5-HT4 обеспечивает оба предполагаемых механизма лечения, упомянутых выше. Поэтому некоторые агонисты 5-HT4 были синтезированы, и были начаты доклинические и клинические исследования с использованием агонистов. Однако никаких эффективных действующих образцов в исследованиях по снижению Abeta на животных не установлено. Например, PRX-03140, достигший клинической стадии, проявил тенденцию к снижению Abeta, тогда как эффективность в супрессии была несущественной на моделях животных (NPL 13). RS67333 был исследован на ингибирование секреции Abeta с использованием клеточной культуры, но не был тестирован на животных (NPL 14). Поэтому данное изобретение представляет собой первый пример соединения, отчетливо демонстрирующего оба механизма на животных.

Список противопоставленной литературы

Непатентная литература

NPL 1: Bockaert J. et al., TiPs 13; 141-45, 1992

NPL 2: Ford A. P et al., Med. Res. Rev. 13: 633-62, 1993

NPL 3: Gullikson G.W. et al., Drug Dev. Res. 26; 405-17, 1992

NPL 4: Richard M. Eglen et al., TiPs 16; 391-98, 1995

NPL 5: Bockaert J. et al., CNS Drugs 1; 6-15, 1994

NPL 6: Romanelli M.N. et al., Arzheim Forsch./Drug Res., 43; 913-18, 1993

NPL 7: Kaumann A.J. et al., Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol., 344; 150-59, 1991

NPL 8: Francis P et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry 66; 137-147, 1999

NPL 9: Gong Y et al., PNAS 100; 10417-22, 2003

NPL 10: Hardy J et al., Science 297; 353-356, 2002

NPL 11: Mount С et al., Nature Medicine 12; 780-784, 2006

NPL 12: Siemers ER et al., Clinical Neuropharmacology 30; 317-325, 2007

NPL 13: Shacham S et al., 10th ICAD 03-05-03, 2006

NPL 14: Cho, S et al., Experimental Neurology 203; 274-278, 2007

Краткое описание изобретения

Техническая проблема

Задачей настоящего изобретения является разработка соединений для применения в терапевтическом лечении человека. В частности, задачей настоящего изобретения является разработка соединений с селективным агонизмом по отношению к 5-HT4-рецепторам, полезных для лечения деменции, или предупреждения или задержки начала или прогрессирования деменции, которая связана с нарастанием количества бета-амилоидного пептида (Abeta) в головном мозге и/или связана со снижением уровней ACh в синапсах головного мозга.

Кроме того, задачей настоящего изобретения является разработка фармацевтической композиции для лечения деменции, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, способа лечения деменции у животного, включая млекопитающее, включающего введение животному, включая млекопитающее, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, и способа лечения деменции у животного, включая млекопитающее, включающего введение нуждающемуся в таком лечении животному, включая млекопитающее, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Решение проблемы

Сущность настоящего изобретения состоит в следующем:

[1] Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения деменции у животного, включая млекопитающее:

Хим.1

где

Het означает гетероциклическую группу, содержащую один атом азота и от 4 до 7 атомов углерода, с которой непосредственно связан В, указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещенной 1-4 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из заместителей альфа¹;

указанные заместители альфа¹ независимо выбирают из гидроксигруппы, атома галогена и аминогруппы;

A означает алкиленовую группу, содержащую 1-4 атома углерода;

В означает ковалентную связь или алкиленовую группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода;

Ar означает арил, который может быть необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, галоген, C₁-C₄-алкил, С₄-С₆-циклоалкил, -О-C₁-C₄-алкил, -O-гетероциклил и -O-CH₂-R²; где указанный C₄-C₆-циклоалкил является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей гидрокси, оксо и C₁-C₄-алкокси;

R² выбирают из группы, включающей трифторметил, изопропил и C₄-C₆-циклоалкил; где указанный C₄-C₆-циклоалкил является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей гидрокси, оксо, C₁-C₄-алкокси и гидрокси-C₁-C₄-алкил;

X означает -O-, -S-, -NH- или -CH₂-;

n равно 0 или 1;

m равно 0 или 1;

R независимо означает

(i) оксогруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, карбоксильную группу или тетразольную группу;

(ii) циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, указанная циклоалкильная группа является замещенной 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из заместителей альфа²; или

(iii) гетероциклическую группу, содержащую от 3 до 8 атомов, указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещенной 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из заместителей бета,

указанные заместители альфа² независимо выбирают из гидроксигруппы, аминогруппы, гидрокси-замещенной алкильной группы, содержащей 1-4 атома углерода, карбоксильной группы, алкоксигруппы, содержащей 1-4 атома углерода, и тетразольной группы;

указанные заместители бета независимо выбирают из гидроксигруппы, гидрокси-замещенной алкильной группы, содержащей 1-4 атома углерода, карбоксильной группы, аминогруппы, алкильной группы, содержащей 1-4 атома углерода, амино-замещенной алкильной группы, содержащей 1-4 атома углерода, карбамоильной группы и тетразольной группы; и

p равно 1, 2 или 3;

[2] Применение по пункту [1], где

Het означает гетероциклическую группу, выбираемую из

Хим.2

указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещенной 1-4 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из заместителей альфа¹;

указанные заместители альфа¹ независимо выбирают из гидроксигруппы и атома галогена;

A означает алкиленовую группу, содержащую 1-2 атома углерода;

В означает алкиленовую группу, содержащую 1-5 атомов углерода;

Ar означает

Хим.3

R^1a означает изопропильную группу, н-пропильную группу или циклопентильную группу,

R^2a означает метильную группу, атом фтора или атом хлора;

Хим.4

R^1b означает алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или атом галогена,

R^2b означает алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода;

Хим.5

R^1c выбирают из группы, включающей C₄-C₆-циклоалкил, гетероциклил и -CH₂-R^2c; где указанный C₄-C₆-циклоалкил является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей гидрокси, оксо и C₁-C₄-алкокси;

R^2c выбирают из группы, включающей трифторметил, изопропил и C₄-C₆-циклоалкил; где указанный C₄-C₆-циклоалкил является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей гидрокси, оксо, C₁-C₄-алкокси и гидрокси-C₁-C₄-алкил;

Хим.6

R^1d означает атом водорода, атом галогена или C₁-C₆-алкильную группу;

R^2d означает C₁-C₆-алкильную группу или C₃-C₆-циклоалкильную группу;

Хим.7

R^1e означает изопропильную группу или циклопентильную группу;

R^2e независимо означает атом галогена или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода; q равно 0, 1, 2, 3 или 4;

Хим.8

R^1f означает атом водорода, атом галогена или C₁-C₄-алкильную группу;

R^2f и R^3f независимо означают метильную или этильную группу, либо R^2f и R^3f могут вместе образовывать C₂-C₄-алкиленовый мостик, что дает 3-5-членный цикл;

Хим.9

R^1g означает C₁-C₄-алкильную группу, -CH₂-C₃-C₆-циклоалкильную группу или C₃-C₆-циклоалкильную группу;

R^2g означает атом водорода или атом галогена;

Хим.10

R^1h означает C₁-C₄-алкильную группу;

R^2h означает атом водорода или атом галогена;

q равно 1 или 2;

Хим.11

Хим.12

R¹ⁱ означает C₁-C₄-алкильную группу;

R²ⁱ означает атом водорода или атом галогена;

r равно 1 или 2;

Хим.13

R^1j означает C₁-C₄-алкильную группу;

R^2j означает атом водорода или атом галогена; или

Хим.14

X означает -O-, когда Ar означает

Хим.15

n равно 1, когда Ar означает

Хим.16

m равно 0 или 1;

R независимо означает

(i) гидроксигруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу или карбоксильную группу;

(ii) циклоалкильную группу, содержащую от 4 до 7 атомов углерода, указанная циклоалкильная группа является замещенной 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из заместителей альфа², или

(iii) гетероциклическую группу, содержащую от 5 до 7 атомов, указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из заместителей бета,

указанные заместители альфа² независимо выбирают из гидроксигруппы, карбоксильной группы, алкоксигруппы, содержащей 1-4 атома углерода, и тетразольной группы;

указанные заместители бета независимо выбирают из гидроксигруппы, карбоксильной группы, алкильной группы, содержащей 1-4 атома углерода, карбамоильной группы и тетразольной группы;

p равно 1;

[3] Применение по пункту [2], где

Het означает группу формулы

Хим.17

и данная группа является незамещенной или замещенной одним заместителем, выбираемым из группы, состоящей из заместителей альфа¹;

указанные заместители альфа¹ независимо выбирают из гидроксигруппы;

A означает метиленовую группу;

В означает метиленовую группу;

m равно 0, когда Ar означает

Хим.18

R независимо означает

(i) гидроксигруппу;

(ii) циклоалкильную группу, содержащую от 4 до 6 атомов углерода, указанная циклоалкильная группа является замещенной 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из заместителей альфа², или

(iii) гетероциклическую группу, содержащую от 5 до 6 атомов, указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещенной 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из заместителей бета,

указанные заместители альфа² независимо выбирают из гидроксигруппы, карбоксильной группы и тетразольной группы;

указанные заместители бета независимо выбирают из гидроксигруппы, карбоксильной группы, алкильной группы, содержащей 1-4 атома углерода и тетразольной группы;

p равно 1;

[4] Применение по пункту [3], где

R независимо означает 1,4-дигидроксициклогексильную группу, гидроксициклопентильную группу, гидрокситетрагидропиранильную группу, тетразолилтетрагидропиранильную группу, тетразолилциклопентильную группу, пиперидинильную группу или морфолинильную группу;

[5] Применение по пункту [1], где соединение формулы (I) выбирают из группы, включающей:

N-((1-((1-(2H-тетразол-5-ил)циклопентил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксамид;

3-изопропил-N-((1-(2-метил-2-(2H-тетразол-5-ил)пропил)пиперидин-4-ил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксамид;

N-((1-((1-(2H-тетразол-5-ил)циклопентил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-2'-оксоспиро[циклопентан-1,3'-индолин]-1'-карбоксамид;

N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксамид;

5-фтор-N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид;

5-хлор-N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид;

N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-5-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид;

N-((1-((транс-1,4-дигидроксициклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-5-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид;

N-((1-((цис-1,4-дигидроксициклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-5-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид;

5-бром-N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидоксалат;

5-хлор-N-((1-((транс-1,4-дигидрокси-4-метилциклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;

5-хлор-N-((1-((транс-1-гидрокси-4-метоксициклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;

5-хлор-N-((1-((цис-1-гидрокси-4-метоксициклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;

5-хлор-N-((1-((1-гидроксициклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;

5-хлор-N-((1-(циклогексилметил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;

5-фтор-N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;

5-бром-N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;

N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;

5-хлор-N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;

4-((4-(((4-((транс-4-гидроксициклогексил)окси)бензо[d]изоксазол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;

4-((4-(((4-(((1S,2R)-2-гидроксициклогексил)окси)бензо[d]изоксазол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;

4-((4-(((4-(((1R,3R)-3-гидроксициклопентил)окси)бензо[d]изоксазол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;

4-((4-(((4-(((1S,2R)-2-метоксициклопентил)окси)бензо[d]изоксазол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;

4-((4-(((4-(((1S,2R)-2-гидроксициклопентил)окси)бензо[d]изоксазол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;

4-((4-(((4-(((1R,2R)-2-метоксициклопентил)окси)бензо[d]изоксазол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;

4-((4-(((4-(((1R,2R)-2-гидроксициклопентил)окси)бензо[d]изоксазол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;

4-((4-(((4-((1-гидроксициклопентил)метокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;

4-((4-(((4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензо[d]изоксазол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;

4-((4-(((4-изобутоксибензо[d]изоксазол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;

N-(цис-6-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-3-ил)-1-изопропил-1H-индазол-3-карбоксамид;

N-(цис-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-3-ил)-1-изопропил-1H-индазол-3-карбоксамид;

1-циклобутил-N-(цис-6-[(4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]пиперидин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид;

N-((3S,5S)-5-(2-гидрокси-2-метилпропил)пирролидин-3-ил)-1-изопропил-1H-индазол-3-карбоксамид;

5-фтор-N-((3S,5S)-5-(2-гидрокси-2-метилпропил)пирролидин-3-ил)-1-изопропил-1H-индазол-3-карбоксамид;

N-((3S,5S)-5-[(1-гидроксициклогексил)метил]пирролидин-3-ил)-1-изопропил-1H-индазол-3-карбоксамид;

4-амино-5-хлор-N-((1-((1,4-дигидроксициклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксамид;

4-амино-5-хлор-N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксамид;

4-амино-5-хлор-N-((1-((1,4-дигидроксициклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-2-этоксибензамид;

4-амино-5-хлор-2-этокси-N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)бензамид;

4-амино-5-хлор-N-((1-((1,4-дигидроксициклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-2-метоксибензамид;

4-амино-5-хлор-N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-2-метоксибензамид;

5-амино-6-бром-N-((1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)хроман-8-карбоксамид;

4-амино-5-хлор-N-((1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)бензофуран-7-карбоксамид;

8-амино-7-хлор-N-((1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоксамид;

(S)-5-амино-6-хлор-N-((1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)хроман-8-карбоксамид;

(S)-4-амино-5-хлор-2-метокси-N-((1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)бензамид;

(R)-4-амино-5-хлор-2-метокси-N-((1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)бензамид;

(S)-4-амино-5-хлор-N-((1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)бензофуран-7-карбоксамид;

(R)-4-амино-5-хлор-N-((1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)бензофуран-7-карбоксамид;

(S)-5-амино-6-хлор-N-((1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)хроман-8-карбоксамид;

(R)-5-амино-6-хлор-N-((1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)хроман-8-карбоксамид;

(S)-8-амино-7-хлор-N-((1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоксамид;

(R)-8-амино-7-хлор-N-((1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоксамид и

4-амино-5-хлор-N-((1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)бензофуран-7-карбоксамид,

или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений;

[6] Применение по п.[1], где соединение формулы (I), или фармацевтически приемлемую соль, используют в комбинации с одним или несколькими дополнительными соединениями, которые, как известно, являются полезными в лечении или профилактике деменции или соответствующих симптомов;

[7] Фармацевтическая композиция для лечения деменции, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) по пункту 1 или его фармацевтически приемлемой соли;

[8] Фармацевтическая композиция по пункту [7], дополнительно включающая терапевтически эффективное количество одного или нескольких дополнительных соединений, которые, как известно, являются полезными в лечении или профилактике деменции или соответствующих симптомов;

[9] Способ лечения деменции у животного, включая млекопитающее, включающий введение животному, включая млекопитающее, соединения формулы (I) по пункту [1] или его фармацевтически приемлемой соли;

[10] Способ по пункту [9], дополнительно включающий введение терапевтически эффективного количества одного или нескольких дополнительных соединений, которые, как известно, являются полезными в лечении или профилактике деменции;

[11] Способ лечения деменции, включающий введение нуждающемуся в таком лечении животному, включая млекопитающее, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) по пункту [1] или его фармацевтически приемлемой соли;

[12] Способ по пункту [11], дополнительно включающий введение терапевтически эффективного количества одного или нескольких дополнительных соединений, которые, как известно, являются полезными в лечении или профилактике деменции; и

[13] Соединение формулы (I) по пункту [1], или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, для применения в лечении деменции у животного, включая млекопитающее.

Полезные эффекты изобретения

Неожиданно было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению, которые обладают высоким сродством к 5-HT4-рецептору, полезны для лечения деменции.

А именно, авторы изобретения подтвердили, что вышеуказанные соединения по настоящему изобретению обладают требуемым свойством для лечения AD, используя тест на распознавание нового объекта на крысах и модель индуцируемого скополамином спонтанного альтернирования у крыс, основанные на вышеуказанном механизме 1). Также было подтверждено, что соединения по настоящему изобретению обладают требуемым свойством для лечения AD, с использованием количественного анализа Abeta-пептидов у Tg2576-мышей, основанного на вышеуказанном механизме 2).

Таким образом, соединения по настоящему изобретению полезны для лечения деменции.

Краткое описание чертежей

[Фиг.1] Фиг.1 представляет диаграмму, демонстрирующую улучшение индекса различения для теста на распознавание нового объекта.

[Фиг.2] Фиг.2 представляет диаграмму, демонстрирующую восстановление спонтанного альтернирования.

[Фиг.3] Фиг.3 представляет диаграмму, демонстрирующую снижение Abeta (Abeta 1-40 (левая сторона) или 1-42 (правая сторона)) у Tg2576-мышей.

[Фиг.4] Фиг.4 представляет график, показывающий концентрацию ACh в гиппокампе крыс (N=6).

Описание вариантов осуществления

Соединения по настоящему изобретению для лечения деменции имеют следующую формулу (I):

Хим.19

где

Het означает гетероциклическую группу, содержащую один атом азота и от 4 до 7 атомов углерода, с которой непосредственно связан В, указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещенной 1-4 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из заместителей альфа¹;

указанные заместители альфа¹ независимо выбирают из гидроксигруппы, атома галогена и аминогруппы;

A означает алкиленовую группу, содержащую 1-4 атома углерода;

В означает ковалентную связь или алкиленовую группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода;

Ar означает арил, который может быть необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, галоген, C₁-C₄-алкил, С₄-С₆-циклоалкил, -О-C₁-C₄-алкил, -O-гетероциклил и -O-CH₂-R²; где указанный C₄-C₆-циклоалкил является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей гидрокси, оксо и C₁-C₄-алкокси;

R² выбирают из группы, включающей трифторметил, изопропил и C₄-C₆-циклоалкил; где указанный C₄-C₆-циклоалкил является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей гидрокси, оксо, C₁-C₄-алкокси и гидрокси-C₁-C₄-алкил;

X означает -O-, -S-, -NH- или -CH₂-;

n равно 0 или 1;

m равно 0 или 1;

R независимо означает

(i) оксогруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, карбоксильную группу или тетразольную группу;

(ii) циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, указанная циклоалкильная группа является замещенной 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из заместителей альфа²; или

(iii) гетероциклическую группу, содержащую от 3 до 8 атомов, указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещенной 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из заместителей бета,

указанные заместители альфа² независимо выбирают из гидроксигруппы, аминогруппы, гидрокси-замещенной алкильной группы, содержащей 1-4 атома углерода, карбоксильной группы, алкоксигруппы, содержащей 1-4 атома углерода, и тетразольной группы;

указанные заместители бета независимо выбирают из гидроксигруппы, гидрокси-замещенной алкильной группы, содержащей 1-4 атома углерода, карбоксильной группы, аминогруппы, алкильной группы, содержащей 1-4 атома углерода, амино-замещенной алкильной группы, содержащей 1-4 атома углерода, карбамоильной группы и тетразольной группы; и

p равно 1, 2 или 3;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Соединения по настоящему изобретению включают сольваты, гидраты, комплексы, полиморфы, пролекарства, изомеры и изотопно-меченные соединения.

Также настоящее изобретение касается фармацевтической композиции для лечения деменции у животного, включая млекопитающее, что включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемых солей указанного соединения.

Далее, настоящее изобретение также касается фармацевтической композиции для лечения деменции, которая включает терапевтически эффективное количество соединения на основе хинолонкарбоновой кислоты формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

Кроме того, настоящее изобретение касается способа лечения деменции у животного, включая млекопитающее, который включает введение указанному субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемых солей указанного соединения. Также, настоящее изобретение касается способа лечения деменции у животного, включая млекопитающее, который включает введение животному, включая млекопитающее, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. К тому же, настоящее изобретение касается применения соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемых солей указанного соединения в изготовлении лекарственного средства для лечения деменции у животного, включая млекопитающее.

Термин "животное", как использован в описании, включает млекопитающее или немлекопитающее. Примеры подходящих млекопитающих могут включать, не в порядке ограничения, человека, грызунов, домашних животных, домашний скот и приматов. Подходящие грызуны могут включать, не в порядке ограничения, мышей, крыс, хомяков, песчанок и морских свинок. Подходящие домашние животные могут включать, не в порядке ограничения, кошек, собак, кроликов и хорьков. Подходящий домашний скот может включать, не в порядке ограничения, лошадей, коз, овец, свиней, рогатый скот, лам и альпаков. Подходящие приматы могут включать, не в порядке ограничения, шимпанзе, лемуров, макак, мармозеток, паукообразных обезьян, беличьих обезьян и зеленых мартышек. Примеры подходящих немлекопитающих могут включать, не в порядке ограничения, птиц, рептилий, амфибий и рыб. Неограничивающие примеры птиц включают цыплят, индюков, уток и гусей.

Термин "деменция" включает AD и другой тип деменции, которая связана с нарастанием количества Abeta-пептидов и/или снижением уровней ACh в головном мозге, такой как сосудистая деменция, деменция, связанная с нейродегенеративным заболеванием, деменция, связанная с болезнью Паркинсона, лобно-височная деменция, болезнь Пика, деменция, связанная с диффузными тельцами Леви, деменция, связанная с травматическим повреждением мозга или гипоксически-ишемическим поражением, деменция, связанная с депрессией или шизофренией, деменция, связанная с болезнью Хантингтона, ВИЧ-ассоциированная деменция. Термин "деменция" также включает клинические симптомы, такие как когнитивная дисфункция, потеря памяти и изменения поведения, которые связаны с нарастанием Abeta-пептидов и/или снижением уровней ACh в головном мозге при вышеуказанных заболеваниях.

Как использован в описании, термин "гетероциклический" для "Het" означает гетероциклическую группу, содержащую один атом азота и от 4 до 7 атомов углерода, такую как

Хим.20

Как использован в описании, термин "алкилен" в "A" означает линейные или разветвленные насыщенные радикалы с 1-4 атомами углерода, включающие, но не в порядке ограничения, метилен, этилен, н-пропилен, изопропилен, н-бутилен, изобутилен, втор-бутилен, трет-бутилен и тому подобное. "Алкилен" в "A" предпочтительно означает метиленовую группу, этиленовую группу или пропиленовую группу; более предпочтительно, метиленовую группу или этиленовую группу; наиболее предпочтительно, метиленовую группу.

Как использован в описании, термин "алкилен" в "B" означает линейные или разветвленные насыщенные радикалы с 1-5 атомами углерода, включающие, но не в порядке ограничения, метилен, этилен, н-пропилен, изопропилен, н-бутилен, изобутилен, втор-бутилен, трет-бутилен, н-пентилен, изопентилен, втор-пентилен, трет-пентилен и тому подобное. "Алкилен" в "B" предпочтительно означает алкиленовую группу, с 1-4 атомами углерода; более предпочтительно, алкиленовую группу с 1-3 атомами углерода; намного предпочтительней, метиленовую группу или этиленовую группу; еще предпочтительней, метиленовую группу.

Как использован в описании, термин "алкил" для "алкиламино" в "R"; "алкил" "гидрокси-замещенной алкильной группы" и "алкоксигруппы, содержащей 1-4 атома углерода" в "заместителях альфа²"; "алкил" в "заместителях бета" и "алкил" "гидрокси-замещенной алкильной группы" и "амино-замещенной алкильной группы" в "заместителях бета" означает линейные или разветвленные насыщенные радикалы с 1-4 атомами углерода, включающие, но не в порядке ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и тому подобное.

Как использован в описании, термин "циклоалкил" в "R" означает циклическую алкильную группу, содержащую 3-8 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и тому подобное.

Как использован в описании, термин "гетероциклический" для "R" означает гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов в цикле, предпочтительно, 2-6 атомов углерода и 1-3 гетероатома, включающее азиридинил, азетидинил, пиперидинил, морфолинил (включая морфолино), пирролидинил, пиразолидинил, пиперазинил, тетрагидропиразолил, пиразолинил, тетрагидропиранил и тому подобное.

Термин "лечение", как использован в описании, означает реверсирование, облегчение, подавление, предупреждение или задержку начала или прогрессирования заболевания или состояния, к которому указанный термин применяется, или одного или нескольких симптомов такого заболевания или состояния. Термин "обработка", как использован в описании, означает действие по лечению, где "лечение" определено непосредственно выше.

Заместители "R" могут быть связаны с атомом углерода, который соединяет "B группу" и "R группу", как, например, в следующих формулах:

Хим.21

Каждый из заместителей предпочтительного, более предпочтительного или наиболее предпочтительного соединения формулы (I) является следующим:

Het предпочтительно означает гетероциклическую группу, выбираемую из

Хим.22

указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещенной 1-4 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из заместителей альфа¹;

Het более предпочтительно означает группу формулы

Хим.23

данная группа является незамещенной или замещенной одним заместителем, выбираемым из группы, состоящей из заместителей альфа¹;

указанные заместители альфа¹ независимо выбирают, предпочтительно, из гидроксигруппы и атома галогена; указанные заместители альфа¹, более предпочтительно, независимо выбирают из гидроксигруппы;

A означает алкиленовую группу, содержащую от 1 до 2 атомов углерода; более предпочтительно, A означает метиленовую группу;

В означает алкиленовую группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода; более предпочтительно, В означает алкиленовую группу, содержащую от 1 до 2 атомов углерода; наиболее предпочтительно, В означает метиленовую группу;

Ar, предпочтительно, означает

Хим.24

R^1a означает изопропильную группу, н-пропильную группу или циклопентильную группу,

R^2a означает метильную группу, атом фтора или атом хлора;

Хим.25

R^1b означает алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или атом галогена,

R^2b означает алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода;

Хим.26

R^1c выбирают из группы, включающей C₄-C₆-циклоалкил, гетероциклил и -CH₂-R^2c; где указанный C₄-C₆-циклоалкил является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей гидрокси, оксо и C₁-C₄-алкокси;

R^2c выбирают из группы, включающей трифторметил, изопропил и C₄-C₆-циклоалкил; где указанный C₄-C₆-циклоалкил является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей гидрокси, оксо, C₁-C₄-алкокси и гидрокси-C₁-C₄-алкил;

Хим.27

R^1d означает атом водорода, атом галогена или C₁-C₆-алкильную группу;

R^2d означает C₁-C₆-алкильную группу или C₃-C₆-циклоалкильную группу;

Хим.28

R^1e означает изопропильную группу или циклопентильную группу;

R^2e независимо означает атом галогена или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода; q равно 0, 1, 2, 3 или 4;

Хим.29

R^1f означает атом водорода, атом галогена или C₁-C₄-алкильную группу;

R^2f и R^3f независимо означают метильную или этильную группу, либо R^2f и R^3f могут вместе образовывать C₂-C₄-алкиленовый мостик, что дает 3-5-членный цикл;

Хим.30

R^1g означает C₁-C₄-алкильную группу, -CH₂-C₃-C₆-циклоалкильную группу или C₃-C₆-циклоалкильную группу;

R^2g означает атом водорода или атом галогена;

Хим.31

R^1h означает C₁-C₄-алкильную группу;

R^2h означает атом водорода или атом галогена;

q равно 1 или 2;

Хим.32

Хим.33

R¹ⁱ означает C₁-C₄-алкильную группу;

R²ⁱ означает атом водорода или атом галогена;

r равно 1 или 2;

Хим.34

R^1j означает C₁-C₄-алкильную группу;

R^2j означает атом водорода или атом галогена; или

Хим.35

X, предпочтительно, означает -O-, когда Ar означает

Хим.36

n, предпочтительно, равно 1, когда Ar означает

Хим.37

m, предпочтительно, равно 0 или 1; m, наиболее предпочтительно равно 0, когда Ar означает

Хим.38

R, предпочтительно, независимо означает

(i) гидроксигруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу или карбоксильную группу;

(ii) циклоалкильную группу, содержащую от 4 до 7 атомов углерода, указанная циклоалкильная группа является замещенной 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из заместителей альфа², или

(iii) гетероциклическую группу, содержащую от 5 до 7 атомов, указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из заместителей бета,

указанные заместители альфа², предпочтительно, независимо выбирают из гидроксигруппы, карбоксильной группы, алкоксигруппы, содержащей 1-4 атома углерода, и тетразольной группы; указанные заместители альфа², более предпочтительно, независимо выбирают из гидроксигруппы, карбоксильной группы и тетразольной группы;

указанные заместители бета, предпочтительно, независимо выбирают из гидроксигруппы, карбоксильной группы, алкильной группы, содержащей 1-4 атома углерода, карбамоильной группы и тетразольной группы; указанные заместители бета, более предпочтительно, независимо выбирают из гидроксигруппы, карбоксильной группы, алкильной группы, содержащей 1-4 атома углерода и тетразольной группы;

p, предпочтительно, равно 1;

более предпочтительно, R независимо означает

(i) гидроксигруппу;

(ii) циклоалкильную группу, содержащую от 4 до 6 атомов углерода, указанная циклоалкильная группа является замещенной 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из заместителей альфа², или

(iii) гетероциклическую группу, содержащую от 5 до 6 атомов, указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещенной 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из заместителей бета,

указанные заместители альфа² независимо выбирают из гидроксигруппы, аминогруппы и тетразольной группы;

указанные заместители бета независимо выбирают из гидроксигруппы, алкильной группы, содержащей 1-4 атома углерода, и тетразольной группы;

p, предпочтительно, равно 1;

наиболее предпочтительно, R независимо означает 1,4-дигидроксициклогексильную группу, гидроксициклопентильную группу, гидрокситетрагидропиранильную группу, тетразолилтетрагидропиранильную группу, тетразолилциклопентильную группу, пиперидинильную группу или морфолинильную группу.

Наиболее предпочтительными соединениями являются:

N-((1-((1-(2H-тетразол-5-ил)циклопентил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксамид;

3-изопропил-N-((1-(2-метил-2-(2H-тетразол-5-ил)пропил)пиперидин-4-ил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксамид;

N-((1-((1-(2H-тетразол-5-ил)циклопентил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-2'-оксоспиро[циклопентан-1,3'-индолин]-1'-карбоксамид;

N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксамид;

5-фтор-N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид;

5-хлор-N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид;

N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-5-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид;

N-((1-((транс-1,4-дигидроксициклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-5-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид;

N-((1-((цис-1,4-дигидроксициклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-5-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид;

5-бром-N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидоксалат;

5-хлор-N-((1-((транс-1,4-дигидрокси-4-метилциклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;

5-хлор-N-((1-((транс-1-гидрокси-4-метоксициклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;

5-хлор-N-((1-((цис-1-гидрокси-4-метоксициклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;

5-хлор-N-((1-((1-гидроксициклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;

5-хлор-N-((1-(циклогексилметил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;

5-фтор-N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;

5-бром-N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;

N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;

5-хлор-N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;

4-((4-(((4-((транс-4-гидроксициклогексил)окси)бензо[d]изоксазол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;

4-((4-(((4-(((1S,2R)-2-гидроксициклогексил)окси)бензо[d]изоксазол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;

4-((4-(((4-(((1R,3R)-3-гидроксициклопентил)окси)бензо[d]изоксазол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;

4-((4-(((4-(((1S,2R)-2-метоксициклопентил)окси)бензо[d]изоксазол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;

4-((4-(((4-(((1S,2R)-2-гидроксициклопентил)окси)бензо[d]изоксазол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;

4-((4-(((4-(((1R,2R)-2-метоксициклопентил)окси)бензо[d]изоксазол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;

4-((4-(((4-(((1R,2R)-2-гидроксициклопентил)окси)бензо[d]изоксазол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;

4-((4-(((4-((1-гидроксициклопентил)метокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;

4-((4-(((4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензо[d]изоксазол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;

4-((4-(((4-изобутоксибензо[d]изоксазол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;

N-(цис-6-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-3-ил)-1-изопропил-1H-индазол-3-карбоксамид;

N-(цис-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-3-ил)-1-изопропил-1H-индазол-3-карбоксамид;

1-циклобутил-N-(цис-6-[(4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]пиперидин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид;

N-((3S,5S)-5-(2-гидрокси-2-метилпропил)пирролидин-3-ил)-1-изопропил-1H-индазол-3-карбоксамид;

5-фтор-N-((3S,5S)-5-(2-гидрокси-2-метилпропил)пирролидин-3-ил)-1-изопропил-1H-индазол-3-карбоксамид;

N-((3S,5S)-5-[(1-гидроксициклогексил)метил]пирролидин-3-ил)-1-изопропил-1H-индазол-3-карбоксамид;

4-амино-5-хлор-N-((1-((1,4-дигидроксициклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксамид;

4-амино-5-хлор-N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксамид;

4-амино-5-хлор-N-((1-((1,4-дигидроксициклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-2-этоксибензамид;

4-амино-5-хлор-2-этокси-N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)бензамид;

4-амино-5-хлор-N-((1-((1,4-дигидроксициклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-2-метоксибензамид;

4-амино-5-хлор-N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-2-метоксибензамид;

5-амино-6-бром-N-((1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)хроман-8-карбоксамид;

4-амино-5-хлор-N-((1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)бензофуран-7-карбоксамид;

8-амино-7-хлор-N-((1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоксамид;

(S)-5-амино-6-хлор-N-((1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)хроман-8-карбоксамид;

(S)-4-амино-5-хлор-2-метокси-N-((1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)бензамид;

(R)-4-амино-5-хлор-2-метокси-N-((1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)бензамид;

(S)-4-амино-5-хлор-N-((1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)бензофуран-7-карбоксамид;

(R)-4-амино-5-хлор-N-((1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)бензофуран-7-карбоксамид;

(S)-5-амино-6-хлор-N-((1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)хроман-8-карбоксамид;

(R)-5-амино-6-хлор-N-((1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)хроман-8-карбоксамид;

(S)-8-амино-7-хлор-N-((1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоксамид;

(R)-8-амино-7-хлор-N-((1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоксамид и

4-амино-5-хлор-N-((1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)бензофуран-7-карбоксамид,

или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.

Некоторые соединения по настоящему изобретению имеют асимметрический центр. Следовательно, соединения могут существовать в отдельных (+)- и (-)-оптически активных формах, равно как в рацемических формах. Рамки настоящего изобретения охватывают все такие формы. Индивидуальные изомеры могут быть получены известными методами, такими как оптически селективная реакция или хроматографическое разделение при получении конечного продукта или соответствующего промежуточного соединения.

Рассматриваемое изобретение также включает изотопно-меченные соединения, идентичные соединениям, отвечающим формуле (I), но с тем учетом, что один или несколько атомов могут быть заменены атомами с атомной массой или массовым числом, отличным от атомной массы или массового числа, обычно существующего в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, охватывают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2H, 3Н, 13C, 14C, 15N, 18О, 17О, 31P, 32P, 35S, 18F и 36C1, соответственно. Соединения по настоящему изобретению, соответствующие пролекарства, фармацевтически приемлемые сложные эфиры указанных соединений и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, указанных сложных эфиров или указанных пролекарств, содержащие вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в рамки объема настоящего изобретения. Некоторые изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению, например, те, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3H и 14C, полезны в анализе распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Изотопы, тритиевый водород, т.е. 3H, и углерод-14, т.е. 14C, в особенности предпочтительны по причине легкости включения и простоты обнаружения. Далее, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2H, может давать терапевтическое преимущество, следующее из более высокой метаболической стабильности, например, увеличенный период полураспада in vivo или пониженное требование по дозировке, и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых случаях. Изотопно-меченные соединения формулы (I) по настоящему изобретению и соответствующие пролекарства обычно могут быть получены по методике, описанной в вышепредставленных схемах и/или примерах, или приведенных ниже препаративных примерах, и использованием легко доступного изотопно-меченного реагента вместо реагента без изотопной метки.

Настоящее изобретение включает получаемые солевые формы соединений (I).

Некоторые соединения по настоящему изобретению способны образовывать фармацевтически приемлемые нетоксичные катионы. Фармацевтически приемлемые нетоксичные катионы соединений формулы (I) могут быть получены общепринятыми методами, например, при контактировании указанного соединения со стехиометрическим количеством подходящего гидроксида или алкоголята щелочного или щелочноземельного металла (натрия, калия, кальция и магния) в воде или подходящем органическом растворителе, таком как этанол, изопропанол, смеси указанных растворителей или тому подобном.

Основания, используемые для получения фармацевтически приемлемых основно-аддитивных солей кислотных соединений по настоящему изобретению формулы (I), являются такими основаниями, которые образуют нетоксичные основно-аддитивные соли, т.e. соли, содержащие фармацевтически приемлемые катионы, как, например, аденин, аргинин, цитозин, лизин, бенетамин (т.е. N-бензил-2-фенилэтиламин), бензатин (т.е. N,N-дибензилэтилендиамин), холин, диоламин (т.е. диэтаноламин), этилендиамин, глюкозамин, глицин, гуанидин, гуанин, меглумин (т.е. N-метилглюкамин), никотинамид, оламин (т.е. этаноламин), орнитин, прокаин, пролин, пиридоксин, серин, тирозин, валин и трометамин (т.е. трис или трис(гидроксиметил)аминометан). Основно-аддитивные соли могут быть получены общепринятыми методами.

Поскольку некоторые соединения по настоящему изобретению являются основными соединениями, такие соединения способны к образованию широкого круга различных солей с разнообразными неорганическими и органическими кислотами.

Кислотами, полезными для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей основных соединений по настоящему изобретению формулы (I), являются такие кислоты, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, т.e. соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы, такие как хлорид, бромид, иодид, нитрат, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат или кислый цитрат, тартрат или битартрат, сукцинат, малат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, адипат, аспартат, камсилат, эдисилат (т.e. 1,2-этандисульфонат), эстолат (т.e. лаурилсульфат), глюцептат (т.e. глюкогептонат), глюконат, 3-гидрокси-2-нафтоат, ксинафоат (т.e. 1-гидрокси-2-нафтоат), изетионат (т.e. 2-гидроксиэтансульфонат), мукат (т.e. галактарат), 2-напсилат (т.e. нафталинсульфонат, стеарат, холат, глюкуронат, глутамат, гиппурат, лактобионат, лизинат, малеат, манделат, нападизилат, никатинат, полигалактуронат, салицилат, сульфосалицилат, таннат, триптофанат, борат, карбонат, олеат, фталат и памоат (т.e. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат). Кислотно-аддитивные соли могут быть получены общепринятыми методами.

В отношении обзора подходящих солей см. Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977.

Кроме того, в рамки объема настоящего изобретения входят биопредшественники (также называемые "пролекарства") соединений формулы (I). Биопредшественник соединения формулы (I) представляет собой соответствующее химическое производное, которое легко превращается обратно в исходное соединение формулы (I) в биологических системах. В частности, биопредшественник соединения формулы (I) превращается обратно в исходное соединение формулы (I) после того, как биопредшественник был введен и абсорбирован организмом животного, включая млекопитающее, например, человека.

Например, можно получить биопредшественник соединений формулы (I), который включает гидроксигруппы, путем получения сложного эфира по гидроксигруппе. Когда соединение формулы (I) включает одну гидроксигруппу, возможен только сложный моноэфир. Когда соединение формулы (I) включает две гидроксигруппы, могут быть получены сложные моно- и диэфиры (которые могут быть одинаковыми или различными). Когда соединение формулы (I) включает одну или две карбоксильных группы, могут быть получены сложные моно- и диэфиры (которые могут быть одинаковыми или различными). Типичные сложные эфиры являются сложными эфирами простых алканоатов, таких как ацетат, пропионат, бутират и т.д. Кроме того, когда соединение формулы (I) включает одну гидроксигруппу, биопредшественники могут быть получены превращением гидроксигруппы в ацилокси-производное (например, пивалоилокси-производное) путем взаимодействия с ацилгалогенидом (например, пивалоилхлоридом).

Другие типичные пролекарства, хорошо известные специалистам в данной области, включают получение фосфатов, амидов, сложных эфиров, сложных тиоэфиров, карбонатов и карбаматов. Дополнительная информация по применению пролекарств может быть найдена в Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) и Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E В Roche, American Pharmaceutical Association).

Когда соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут образовывать сольваты, такие как гидраты, такие сольваты входят в рамки объема данного изобретения.

Для лечения или предотвращения деменции подходящий уровень доз соединения по настоящему изобретению составляет около 0,1-400 мг в день, предпочтительно, около 0,5-40 мг в день и, более предпочтительно, около 1-10 мг в день, активного соединения. Соединения могут быть введены по схеме приема от 1 до 4 раз в день. В некоторых случаях, однако, может быть использована дозировка, выходящая за указанные пределы.

Соединения по настоящему изобретению могут быть введены сами по себе или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, одним из вышеуказанных способов, и такое введение можно осуществлять в однократной или многократных дозах. Конкретнее, новые терапевтические агенты по изобретению могут быть введены в широком разнообразии различных лекарственных форм, т.е. могут быть объединены с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в форме таблеток, капсул, пастилок, лепешек, леденцов, порошков, спреев, кремов, бальзамов, суппозиториев, желе, гелей, паст, лосьонов, мазей, водных суспензий, растворов для инъекции, эликсиров, сиропов и т.п. Такие носители включают твердые разбавители или наполнители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители, и проч. Кроме того, пероральные фармацевтические композиции можно соответственно подслащивать и/или ароматизировать. Обычно терапевтически эффективные соединения по настоящему изобретению присутствуют в таких лекарственных формах на уровне концентраций в диапазоне от 5% массовых до 70% массовых, предпочтительно, 10% массовых - 50% массовых.

Для перорального введения могут быть использованы таблетки, содержащие различные наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дикалийфосфат и глицин, наряду с различными разрыхлителями, такими как крахмал, и, предпочтительно, кукурузный, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, вместе со связующими веществами для грануляции, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и гуммиарабик. Кроме того, смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, часто очень полезны в целях таблетирования. Твердые композиции подобного типа могут также быть использованы в качестве наполнителей в желатиновых капсулах; предпочтительные вещества в таком случае также включают лактозу или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда водные суспензии и/или эликсиры требуются для перорального введения, активный ингредиент можно комбинировать с различными подсластителями и вкусоароматическими добавками, красящими веществами или красителями, и, по желанию, эмульгирующими и/или суспендирующими средствами, а также, вместе с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин, и различными возможными комбинациями указанных разбавителей.

Для парентерального введения могут быть использованы растворы соединения по настоящему изобретению в кунжутном или в арахисовом масле или в водном пропиленгликоле. Водные растворы должны быть соответственно забуферены (предпочтительно, pH>8), по необходимости, и жидкий разбавитель предпочтительно сделать изотоническим. Такие водные растворы пригодны для внутривенного введения. Масляные растворы пригодны для внутрисуставного, внутримышечного и подкожного введения. Получение всех таких растворов в стерильных условиях легко осуществляется стандартными фармацевтическими методами, хорошо известными специалистам в данной области. Кроме того, также возможно вводить соединения по настоящему изобретению местно, при лечении воспалительных состояний кожи, и предпочтительно такое введение осуществлять с помощью кремов, желе, гелей, паст, мазей и т.п., в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.

Данные соединения в качестве агонистов 5-HT4-рецепторов описаны в WO 2005049608, WO 2005073222, WO 2006090224, WO 2007010390, WO 2006/090279, WO 2005021539, WO 2007048623, WO 2007068739 и WO 2007096352. Однако действующие образцы для лечения деменции в указанной литературе не описаны.

Кроме того, настоящее изобретение касается фармацевтической композиции для лечения деменции у животного, включая млекопитающее, что включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемых солей указанного соединения.

Далее, настоящее изобретение также касается фармацевтической композиции для лечения деменции, которая включает терапевтически эффективное количество соединения на основе хинолонкарбоновой кислоты, формулы (I), или соответствующей фармацевтически приемлемой соли, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

Изобретение также касается способа лечения деменции, или предупреждения, или задержки начала или прогрессирования деменции, путем введения терапевтически эффективного количества вышеуказанных соединений по настоящему изобретению или фармацевтически приемлемых солей указанных соединений, где деменция связана с нарастанием количества Abeta и/или со снижением уровней ACh в головном мозге.

В дальнейшем аспекте изобретение касается применения вышеуказанных соединений по настоящему изобретению, или соответствующей фармацевтически приемлемой соли, в изготовлении лекарственного средства для лечения деменции, или предупреждения, или задержки начала или прогрессирования деменции.

Применение некоторых лекарств ограничено определенной стадией AD. Например, мемантин используется только на тяжелой стадии AD, тогда как соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для пациентов на любой стадии AD (легкой стадии, умеренной стадии и тяжелой стадии).

Соединения формулы I, необязательно, могут быть введены в комбинации с одним или несколькими дополнительными соединениями, которые, как известно, являются полезными в лечении или профилактике AD или соответствующих симптомов. Такие дополнительные соединения, таким образом, включают препараты для улучшения когнитивной функции, такие как ингибиторы ацетилхолинэстеразы (например, донепезил и галантамин), антагонисты NMDA (например, мемантин), антигистаминное средство (например, димебон, The Lancet, 372 (2008) 207-215), 5-HT6-антагонисты (Neurotherapeutics, 5 (2008) 458-469) или PDE4-ингибиторы (например, Ariflo™ и классы соединений, описанных в WO 03/018579, WO 01/46151, WO 02/074726 и WO 02/098878). Такие дополнительные соединения также включают гипохолестеринемические средства, такие как статины, например, симвастатин. Такие дополнительные соединения включают также соединения, известные как модифицирующие продуцирование или процессирование Abeta в головном мозге ("амилоидные модификаторы"), такие как соединения, ингибирующие секрецию Abeta (включая ингибиторы гамма-секретазы, ингибиторы бета-секретазы и ингибиторы GSK-3 альфа), соединения, ингибирующие агрегацию Abeta, и антитела, селективно связывающие Abeta. Такие дополнительные соединения также включают секретагоги гормона роста, как описано в WO 2004/110443.

Примеры

Список соединений:

N-((1-((1-(2H-Тетразол-5-ил)циклопентил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксамид;

3-изопропил-N-((1-(2-Метил-2-(2H-тетразол-5-ил)пропил)пиперидин-4-ил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксамид;

N-((1-((1-(2H-Тетразол-5-ил)циклопентил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-2'-оксоспиро[циклопентан-1,3'-индолин]-1'-карбоксамид;

N-((1-((4-Гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксамид (соединение A);

5-Фтор-N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид;

5-Хлор-N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид;

N-((1-((4-Гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-5-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид;

N-((1-((транс-1,4-Дигидроксициклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-5-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид;

N-((1-((цис-1,4-Дигидроксициклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-5-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид;

5-Бром-N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидоксалат;

5-Хлор-N-((1-((транс-1,4-дигидрокси-4-метилциклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;

5-Хлор-N-((1-((транс-1-гидрокси-4-метоксициклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;

5-Хлор-N-((1-((цис-1-гидрокси-4-метоксициклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;

5-Хлор-N-((1-((1-гидроксициклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;

5-Хлор-N-((1-(циклогексилметил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;

5-Фтор-N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;

5-Бром-N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;

N-((1-((4-Гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;

5-Хлор-N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;

4-((4-(((4-((транс-4-Гидроксициклогексил)окси)бензо[d]изоксазол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;

4-((4-(((4-(((1S,2R)-2-Гидроксициклогексил)окси)бензо[d]изоксазол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;

4-((4-(((4-(((1R,3R)-3-Гидроксициклопентил)окси)бензо[d]изоксазол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;

4-((4-(((4-(((1S,2R)-2-Метоксициклопентил)окси)бензо[d]изоксазол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;

4-((4-(((4-(((1S,2R)-2-Гидроксициклопентил)окси)бензо[d]изоксазол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;

4-((4-(((4-(((1R,2R)-2-Метоксициклопентил)окси)бензо[d]изоксазол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;

4-((4-(((4-(((1R,2R)-2-Гидроксициклопентил)окси)бензо[d]изоксазол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;

4-((4-(((4-((1-Гидроксициклопентил)метокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;

4-((4-(((4-((Тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензо[d]изоксазол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;

4-((4-(((4-Изобутоксибензо[d]изоксазол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;

N-(цис-6-((4-Гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-3-ил)-1-изопропил-1H-индазол-3-карбоксамид;

N-(цис-6-(2-Гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-3-ил)-1-изопропил-1H-индазол-3-карбоксамид;

1-Циклобутил-N-(цис-6-[(4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]пиперидин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид;

N-((3S,5S)-5-(2-Гидрокси-2-метилпропил)пирролидин-3-ил)-1-изопропил-1H-индазол-3-карбоксамид;

5-Фтор-N-((3S,5S)-5-(2-гидрокси-2-метилпропил)пирролидин-3-ил)-1-изопропил-1H-индазол-3-карбоксамид;

N-((3S,5S)-5-[(1-Гидроксициклогексил)метил]пирролидин-3-ил)-1-изопропил-1H-индазол-3-карбоксамид;

4-Амино-5-хлор-N-((1-((1,4-дигидроксициклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксамид;

4-Амино-5-хлор-N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксамид;

4-Амино-5-хлор-N-((1-((1,4-дигидроксициклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-2-этоксибензамид;

4-Амино-5-хлор-2-этокси-N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)бензамид;

4-Амино-5-хлор-N-((1-((1,4-дигидроксициклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-2-метоксибензамид;

4-Амино-5-хлор-N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-2-метоксибензамид;

5-Амино-6-бром-N-((1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)хроман-8-карбоксамид;

4-Амино-5-хлор-N-((1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)бензофуран-7-карбоксамид;

8-Амино-7-хлор-N-((1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоксамид;

(S)-5-Амино-6-хлор-N-((1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)хроман-8-карбоксамид;

(S)-4-Амино-5-хлор-2-метокси-N-((1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)бензамид;

(R)-4-Амино-5-хлор-2-метокси-N-((1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)бензамид;

(S)-4-Амино-5-хлор-N-((1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)бензофуран-7-карбоксамид;

(R)-4-Амино-5-хлор-N-((1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)бензофуран-7-карбоксамид;

(S)-5-Амино-6-хлор-N-((1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)хроман-8-карбоксамид;

(R)-5-Амино-6-хлор-N-((1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)хроман-8-карбоксамид;

(S)-8-Амино-7-хлор-N-((1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоксамид;

(R)-8-Амино-7-хлор-N-((1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоксамид и

4-Амино-5-хлор-N-((1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)бензофуран-7-карбоксамид.

Пример 1

Испытание на распознавание нового объекта на крысах (ссылка на метод: PNAS, 101 (2003) 853-858)

В данном исследовании используют крыс-самцов IGS (возраст 9 недель, Charles River Laboratories Japan, Inc.). Соединение A и донепезилгидрохлорид (эталонное вещество) вводят перорально за 60 мин до обучения обнаружению и до испытания на запоминание. Число животных на группу равно 15. В данном исследовании используют камеру "открытое поле" (40×40×40 см) с покрывающими пол древесными опилками. Что касается обучения обнаружению, животным дают изучать два идентичных объекта (A1 и A2) в течение 3 мин. Объектами являются пластиковые "кубики LEGO", различные по форме, цвету и размеру. Для мониторинга и регистрации поведения животных используют телекамеру, устанавливаемую над рабочей зоной, и DVD-регистратор. Испытания на запоминание проводят спустя 24 час после обучения обнаружению. Одну копию знакомого объекта (A3) и новый объект (B) помещают, располагая также, как и в обучении обнаружению, и животным дают изучать в течение 3 мин. Для мониторинга и регистрации поведения животных используют телекамеру, устанавливаемую над рабочей зоной, и DVD-рекордер.

Изучение объекта определяют как направление носа к объекту с расстояния <1 см и/или касание носом объекта. DVD-изображения анализируются наблюдателем, имеющим некоторое представление об условии лечения. Для оценки когнитивной деятельности анализируют время, потраченное на изучение знакомого (ТА3) и нового (ТВ) объекта, и анализируют индекс различения (DI; (TB-TA3)/(TB+TA3)). Прокогнитивный эффект определяют как возросший DI и возросший ТВ и/или сниженный ТАЗ. Для оценки общих уровней ознакомительного поведения анализируют общее время, потраченное на изучение обоих объектов.

Для соединения A индекс различения анализируют, используя критерий Бартлетта, с последующим применением критерия множественного сравнения Даннетта. Индекс различения в группах, обработанных соединением A, 0,1, 0,3, 1 мг/кг, является статистически значимым по сравнению с соответствующим индексом для группы, обработанной растворителем (*p<0,05, **p<0,01). Для донепезила, индекс различения анализируют, используя F-критерий, с последующим критерием Стьюдента. Индекс различения в группе, обработанной донепезилом, является статистически значимым по сравнению с соответствующим индексом для группы, обработанной растворителем (^#p<0,05) (см., фиг.1).

Соединения, приведенные в списке соединений, аналогично ведут себя в таком испытании на распознавание нового объекта на крысах. Улучшение индекса различения наблюдается во всех случаях.

Пример 2

Тест на спонтанное альтернирование у крыс (ссылка на метод: Eur. J. Pharmacol., 236 (1993) 341-345)

В данном исследовании используют крыс-самцов IGS (возраст 6 недель, Charles River Laboratories Japan, Inc.). Раствор скополамина или физиологический раствор вводят внутрибрюшинно спустя 30 минут после введения испытуемого вещества или растворителя. Через тридцать минут после инъекции крысу помещают в конце одного рукава в направлении окончания и разрешают свободно двигаться через лабиринт в течение 8 мин сеанса тестирования. Последовательность входов в рукава регистрируют вручную. Альтернирование определяют как вход во все три рукава при последовательных выборах. Процентное изменение как показатель индекса спонтанного альтернирования рассчитывают как (число нарушений/общее число входов в рукава минус 2) × 100.

Исследуют влияние соединения A на индуцируемое скополамином ухудшение индекса спонтанного альтернирования у крыс. В процентных изменениях значения для групп, обработанных физиологическим раствором и скополамином, равны 75,2% и 53,9%, соответственно. Процентное изменение существенно снижается инъекцией скополамина (p<0,01). Соединение A при дозах 0,3 и 1 мг/кг существенно повышает процентные изменения по сравнению с группой, обработанной растворителем (p<0,01). Соединение A при 0,1 и 3 мг/кг проявляет тенденцию к улучшению вне статистической значимости (см. фиг.2).

Соединения, приведенные в списке соединений, аналогично ведут себя в таком тесте на спонтанное альтернирование у крыс. Восстановление спонтанного альтернирования наблюдается во всех случаях.

Пример 3

Снижение Abeta у мышей Tg2576 (ссылка на метод: J. Neurosci 21 (2001) 372-381)

Tg2576-мышей-самок, экспрессирующих ген белка амилоидного предшественника (APP) человека с мутацией Swedish (APP_SWE), приобретают у Taconic Farms (каталоговый № 001349-TF).

Мышам Tg2576 (возраст на начало эксперимента 31 неделя) вводят перорально, дважды в день (BID), в течение 3 недель, дозами 0,1, 1 или 10 мг/кг, соединение A в растворителе, включающем 0,5% метилцеллюлозы и 0,1% твин 80. Мышей забивают через три часа после последней дозы. Отбирают ткань головного мозга и гомогенизируют в 5 объемах TBS буфера, охлажденного льдом (50 мМ Tris-HCl), содержащего 1% CHAPS и ингибиторы протеазы. Гомогенаты центрифугируют при 14000g в течение 10 минут при 4ºC, и образовавшиеся супернатанты собирают в качестве растворимого пула Abeta. Осадки в пробирках после центрифугирования растворяют в начальном объеме 5M гуанидина в буфере TBS, и полученные гомогенаты собирают в качестве нерастворимого пула Abeta. Количественно определяют Abeta 1-40 и Abeta 1-42, используя коммерчески доступные наборы ELISA согласно инструкциям производителя. Измерения осуществляют в дупликатах. Окончательные значения Abeta в головном мозге выражают в нанограммах на грамм влажной массы мозга. Общие уровни Abeta получают, суммируя значения уровней растворимого и нерастворимого Abeta.

Результаты представлены на фиг.3. Трехнедельное введение соединения A в дозах 1 и 10 мг/кг BID существенно снижает общие уровни Abeta 1-40 в головном мозге, а также дозозависимо и существенно снижает общие уровни Abeta 1-42 в головном мозге мышей Tg2576.

Соединения, приведенные в списке соединений, аналогично ведут себя в таком испытании на снижение Abeta у мышей Tg2576. Снижение Abeta наблюдается во всех случаях.

Пример 4

Увеличение секреции ACh в гиппокампе крыс

Влияния соединения A на уровень ACh в гиппокампе (Hip) крыс исследуют, используя микродиализ у крыс-самцов Wistar. За один день до начала экспериментов крыс анестезируют и направляющую канюлю вживляют в дорсальный Hip. Спустя один день после хирургического вмешательства диализный зонд вводят через направляющую канюлю в Hip и перфузируют искусственной спинномозговой жидкостью (aCSF), содержащей 148 мМ NaCl, 2,7 мМ KC1, 1,2 мМ CaCl₂, 0,85 мМ MgCl₂, вместе со 100 нМ физостигмина. После 1 ч периода уравновешивания начинают отбирать пробу. Вытекающие фракции собирают каждые 20 мин. После сбора шести стабильных нулевых фракций перфузат заменяют на aCSF, содержащую соединение A со 100 нМ физостигмина, в течение 120 мин, и затем вновь сменяют на aCSF со 100 нМ одного только физостигмина. Затем диализные фракции анализируют, используя высокоэффективную жидкостную хроматографию с электрохимической системой детектирования. Изопропилгомохолин используют в качестве внутреннего стандарта. Количество ACh в каждом диализатном образце рассчитывают из соотношения высот пиков ACh/IPHC. Содержание ACh выражают в процентах от нулевого уровня, рассчитанного из среднего значения для трех проб, предшествующих инфузии препарата.

Результаты приведены на фиг.4. Прямая инъекция соединения A в Hip крыс увеличивает концентрацию ACh на 187%.

Соединения, приведенные в списке соединений, аналогично ведут себя в таком испытании на микродиализ. Повышение уровня ACh наблюдается во всех случаях.

(В отношении фиг.1-4)

(Фиг.1)

Индекс различения определяют как разницу по времени изучения объектов, деленную на общее время изучения.

Соединение A: индекс различения анализируют, используя критерий Бартлетта, с последующим применением критерия множественного сравнения Даннетта (*p<0,05, **p<0,01 против растворителя). Для донепезила (DPZ) индекс различения анализируют, используя F-критерий, с последующим применением критерия Стьюдента (^#p<0,05 против растворителя).

(Фиг.2)

N=15, Среднее значение±С.О.С

⁺⁺p<0,01; против нормального контроля (критерий Стьюдента)

**p<0,01; против скополаминового контроля (критерий Даннетта)

Наблюдается несущественное изменение общего входа в рукава между каждой лечебной группой.

(Фиг.3)

Растворитель, 1 и 10 мг/кг рукав (N=10), 0,1 мг/кг рукав (N=9), Среднее значение ± С.О.С

*p<0,05; однофакторный ANOVA с последующим применением критерия множественных сравнений Даннетта

(Фиг.4)

Содержание ACh выражают в процентах от нулевого уровня, рассчитанного из среднего значения для трех проб, предшествующих инфузии препарата.

Промышленная применимость

Согласно настоящему изобретению, соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемая соль указанного изобретения полезны для лечения деменции.

Все публикации, включая, но не в порядке ограничения, опубликованные патенты, патентные заявки и журнальные статьи, упоминаемые в данном описании, полностью включены в описание в качестве ссылок. Хотя изобретение представлено выше со ссылкой на раскрытые варианты осуществления, для специалиста в данной области очевидно, что подробно описанные конкретные примеры являются исключительно иллюстративными для изобретения. Следует понимать, что возможны различные модификации без отступления от сущности изобретения. Таким образом, изобретение ограничено только приложенной формулой изобретения.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии, и касается лечения деменции. Для этого вводят эффективное количество соединения, обладающего активностью агониста 5-НТ4-рецепторов - N-((1-((4-Гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-карбоксамида. Это обеспечивает улучшение когнитивной функции и снижение уровня бета-амилоидного пептида при нейродегенеративных заболеваниях. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 4 пр., 4 ил.

1. Применение N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения деменции для снижения общего уровня бета-амилоид пептида мозга (Абета) у животного.

2. Применение по п. 1, где деменция выбрана из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, деменции, связанной с болезнью Паркинсона, деменции, связанной с диффузными тельцами Леви, ВИЧ-ассоциированной деменцией и деменции, связанной с депрессией.

3. Применение по п. 1, где N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-карбоксамид или фармацевтически приемлемую соль, используют в комбинации с одним или несколькими дополнительными соединениями, которые, как известно, являются полезными в лечении или предотвращении деменции или соответствующих симптомов.

4. Применение по п. 1, где Абета представляет собой Абета 1-40 или Абета 1-42.

5. Фармацевтическая композиция для лечения деменции для снижения общего уровня бета-амилоид пептида мозга (Абета), включающая терапевтически эффективное количество N-((l-((4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемой соли.

6. Способ лечения деменции у животного, включая млекопитающее, включающий введение животному N-((l-((4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемой соли для снижения общего уровня бета-амилоид пептида мозга (Абета).

7. Способ по п. 6, где деменция выбрана из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, деменции, связанной с болезнью Паркинсона, деменции, связанной с диффузными тельцами Леви, ВИЧ-ассоциированной деменцией и деменции, связанной с депрессией.

8. Способ по п. 6, дополнительно включающий введение терапевтически эффективного количества одного или нескольких дополнительных соединений, которые, как известно, являются полезными в лечении или предотвращении деменции.

9. Способ по п. 6, где Абета представляет собой Абета 1-40 или Абета 1-42.