СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-АЛКОКСИ-4Н-ТИЕНО[3,2-с]ХРОМЕН-2-КАРБАЛЬДЕГИДОВ, ОБЛАДАЮЩИХ ПРОТИВОЯЗВЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2015 года по МПК C07D495/04 

Изобретение относится к области органической химии и конкретно к способу получения 4-алкокси-4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегидов общей формулы I

где R=Н, OR₂, R₂, F; R₁, R₂ - низший алкил, которые обладают противоязвенной активностью.

Известны способы получения 4Н-тиено[3,2-с]хроменов, основанные на аннелировании бензопиранов тиофеновым ядром [М.I. Hegab, М.М. Abdulla, Arch. Pharm. Chem. Life Sci., 2006, 339, 41; M. Darbarwar, V. Sundaramurthy, Synthesis, 1982, 337; B. Ch. Sekhar, D.V. Ramana, S.R. Ramadas. Sulfur Lett. 1989. Vol. 9. P. 271-277; J. Barbosa US 2012302562; A.I. Kvsil V.S. Moskvina, M.V. Gorichko, V.P. Khilya. Monatshefte für Chemie - Chemical Monthly, 2012, Vol. 143, Is. 1, pp. 165-170.].

Известен способ получения 4Н-тиено[3,2-с]хроменов, основанный на одновременном формировании тиофенового и пиранового циклов [K.Т. Potts, М.О. Dery, W. A. Juzukonis, J. Org. Chem., 1989, 54, 1077; H. Gotthardt, О.M. Huss. Liebigs Ann. Chem. 1981. Р. 347].

Известен способ получения 4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегидов, основанный на формировании пиранового цикла [A.L. Katsiel, А.N. Sharipova, A.S. Fisyuk, Mendeleev Commun, 2008, 18, 169; А.С. Фисюк, Ю.П. Богза, Л.В. Беляева, В.Б. Беляев. ХГС, 2012, 1160].

Ни одним из вышеуказанных методов невозможно получить соединения общей формулы I, так как соответствующие исходные соединения для синтеза 4-алкокси-4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегидов не известны.

Наиболее близким по техническому решению является способ получения 6-фенокси (алкокси)-6Н-[1]бензотиено[3,2-с]хроменов [Т.A. Grese, US Patent 5726186. 10/03/1998; Т.A. Grese, L.D. Pennington, J.P. Sluka et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 1272], который заключается в том, что 6Н-[1]бензотиено[3,2-с]хромен-6-оны вводят во взаимодействие с ди-изобутилалюминий гидридом при (-100)-(-50)°С с образованием 6Н-[1]бензотиено[3,2-с]хромен-6-олов с выходом 37-82%, а затем в реакцию со спиртом или фенолом с выходом 87-100%. Этим способом нельзя получить 4-алкокси-4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегиды из 4-оксо-4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегидов, т.к. формильная группа легко восстанавливается комплексными гидридами металлов. Кроме того, 6Н-[1]бензотиено[3,2-с]хромен-6-олы и 4Н-тиено[3,2-с]хромен-4-олы условиях реакции неустойчивы и легко вступают в дальнейшее превращения с криптоооснованиями такими как комплексные гидриды металлов, реактивы Гриньяра и т.д. [Т.A. Grese, L.D. Pennington, J.P. Sluka et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 1272; R.A. Navarro, L.C. Bleye, A. Gonzalez-Ortega,′ M.C.S. Ruiz. Heterocycles, 2001, 55(12), 2369].

Задачей изобретения является разработка нового способа получения 4-алкокси-4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегидов, обладающих высокой противоязвенной активностью.

Эта задача достигается настоящим способом получения соединений общей формулы I, который заключается в том, что 4Н-тиено[3,2-е]хромен-2-карбальдегиды общей формулы II, способ получения которых известен [A.L. Katsiel, А.N. Sharipova, A.S. Fisyuk, Mendeleev Commun, 2008, 18, 169; А.С. Фисюк, Ю.П. Богза, Л.В. Беляева, В.Б. Беляев. ХГС, 2012, 1160], где R, R₁ имеют вышеуказанные значения, вводят в реакцию с 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном (DDQ) в присутствии спирта при комнатной температуре, которая приводит к селективному окислению метиленовой группы с образованием 4-алкокси-4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегидов общей формулы I.

Для соединения I (где R=H, R₁=Me) было проведено изучение противоязвенной активности.

Для исследования противоязвенного эффекта была использована стандартная модель экспериментальной язвы, которая воспроизводилась внутрижелудочным введением индометацина в дозе 20 мг/кг. Исследуемые препараты вводили однократно в дозе 100 мг/кг внутрижелудочно, за 1 ч до воспроизведения язв. Модель воспроизводилась согласно методическим рекомендациям [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. /Под ред. Р.У. Хабриева. - М.: Медицина, 2005, 832 с.]. Результаты изучения биологической активности приведены в таблице. Из данных таблицы видно, что соединение I в дозе 100 мг/кг в значительной степени блокировало развитие деструктивных поражений желудка, вызванных индометацином, соответственно уменьшая индекс Паулса до 0.75 и тем самым проявляя высокую (7.3) противоязвенную активность.

Изобретение направлено на изыскание метода синтеза 4-алкокси-4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегидов общей формулы I, обладающих высокой противоязвенной активностью, указанное свойство которых позволяет предполагать возможность их использования в медицине в качестве фармацевтического препарата.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами. 5-Йод-4-хлорметилтиофен-2-карбальдегид, 5-иод-4-(феноксиметил)тиофен-2-карбальдегид, 5-иод-4-[(4-метоксифенокси)метил]тиофен-2-карбальдегид, 5-иод-4-[(4-метилфенокси)метил]тиофен-2-карбальдегид, 4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегид, 8-метокси-4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегид, 8-метил-4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегид получены по известным методикам [A.S. Fisyuk, Y.P. Bogza, L.V. Belyaeva, V.B. Belyaev. Synthesis of 4H-thieno[3,2-c]chromenes by intramolecular arylation of 4-aryloxymethyl-5-iodothiophene-2-carbaldehydes. Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 48, No. 7, 2012, P. 1078, А.С. Фисюк, Ю.П. Богза, Л.В. Беляева, В.Б. Беляев. ХГС, 2012, 1160].

Пример 1. Получение 4-метокси-4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегида.

К раствору 4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегида (0.216 г, 1.00 ммоль) в 10 мл СН2Сl2 добавляют СН3ОН (0.048 мл, 1.20 ммоль) и DDQ (0.272 г, 1.20 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 ч к реакционной смеси добавляют 5%-ный водный раствор NaHCO3 (22 мл) и экстрагируют СН2Сl2 (3×15 мл). Объединенные органические вытяжки промывают насыщенным раствором NaCl и сушат над Na2SO4. Растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель 0.035-0.070 мм, элюент - СН2Сl2).

Продукт перекристаллизовывают из метанола.

Получают 0.199 г (81%).

Найдено,%: С - 63.33,

Н - 4.10.

Вычислено, %: С - 63.40, Н - 4.09; C13H10O3S.

Т.пл.=97-99°C (метанол). ИК спектр (KBr), ν, см^-1: 1663 (С=O).

Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 3.57 (3Н, с, 4-ОСН3), 6.16 (1Н, с, Н-4), 7.05-7.10 (1Н, м, Н-8), 7.12-7.15 (1Н, м, Н-6), 7.32-7.37 (1Н, м, Н-7), 7.50-7.54 (1Н, дд, 3J=7.7, 4J=1.6, Н-9), 7.67 (1Н, с, Н-3), 9.88 (1Н, с, СНО).

Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.: 55.5 (4-ОСН3), 96.4 (С-4), 117.8 (С-6), 117.8 (С-9а), 122.7 (С-8), 124.2 (С-7), 131.2 (С-3а), 131.3 (С-9), 134.2 (С-3), 142.1 (С-9b), 143.4 (С-2), 150.3 (С-5а), 182.4 (СНО).

Пример 2. Получение 4,8-диметокси-4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегида.

Аналогично примеру 1 из 0.246 г 8-метокси-4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегида в 10 мл хлористого метилена, 0.272 г DDQ и 0.048 мл метанола получают 0.216 г (78%) 4,8-диметокси-4Н-тиено [3,2-с]хромен-2-карбальдегида.

Найдено, %: С - 60.79, Н - 4.33.

Вычислено, %: С - 60.86, Н - 4.38; C14H12O4S.

Т.пл.=112-113°C (метанол).

ИК спектр (KBr), ν, см^-1: 1668 (С=O).

Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 3.54 (3Н, с, 4-ОСН3), 3.82 (3Н, с, 8-ОСН3), 6.10 (1Н, с, Н-4), 6.90-6.93 (1H, дд, 3J=8.9, 4J=2.9, Н-7), 6.99-7.00 (1Н, д, 4J=2.9, Н-9), 7.04-7.07 (1Н, д, 3J=8.9, Н-6), 7.66 (1Н, с, Н-3), 9.88 (1H, с, СНО).

Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.: 55.4 (4-ОСН3), 56.0 (8-ОСН3), 96.4 (С-4), 108.1 (С-9), 118.0 (С-7), 118.3 (С-9а), 118.7 (С-6), 131.8 (С-3а), 134.0 (С-3), 142.2 (С-9b), 143.4 (С-2), 144.4 (С-5а), 155.1 (С-8), 182.2 (СНО).

Пример 3. Получение 8-метил-4-метокси-4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегида.

Аналогично примеру 1 из 0.230 г 8-метил-4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегида в 10 мл хлористого метилена, 0.272 г DDQ и 0.048 мл метанола получают 0.234 г (90%) 8-метил-4-метокси-4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегида.

Найдено,%: С - 64.53, Н - 4.60.

Вычислено, %: С - 64.60, Н - 4.65; C14H12O3S.

Т.пл.=99-101°C (метанол).

ИК спектр (KBr), ν, см^-1: 1657 (С=O).

Спектр ЯМР 1H (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 2.34 (3Н, с, 8-СН3), 3.54 (3Н, с, 4-ОСН3), 6.12 (1Н, с, Н-4), 7.01 (1H, д, 3J=8.4, Н-6), 7.11-7.17 (1Н, м, Н-7), 7.29-7.32 (1Н, м, Н-9), 7.64 (1Н, с, Н-3), 9.87 (1Н, с, СНО).

Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.: 20.6 (8-СН3), 55.4 (ОСН3), 96.4 (С-4), 117.6 (С-6), 117.6 (С-9а), 124.3 (С-7), 131.4 (С-3а), 132.2 (С-9), 132.2 (С-8), 134.2 (С-3), 142.0 (С-9b), 143.6 (С-2), 148.3 (С-5а), 182.3 (СНО).

Пример 4. Получение 4-метокси-8-фтор-4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегида.

Смесь 0.287 г (1.0 ммоль) 5-иод-4-хлорметилтиофен-2-карбальдегида, 0.112 г (1.0 ммоль) п-фторфенола, 0.138 г (1.0 ммоль) K2СО3 и 0.017 г (0.1 ммоль) KI в 3 мл безводного ДМФА перемешивают 24-48 ч до исчезновения исходных соединений. Реакционную смесь выливают в 25-30 мл холодной воды, кристаллический продукт реакции отфильтровывают. Продукт реакции перекристаллизовывают из спирта. Получают 0.300 г (83%) 5-иод-4-[(4-фторфенокси)метил]тиофен-2-карбальдегида.

Найдено,%: С - 39.72, Н - 2.25.

Вычислено, %: С - 39.80, Н - 2.23; C12H8FIO2S.

Т.пл.=114-116°C (этанол).

ИК спектр (KBr), ν, см^-1: 1645 (С=O).

Спектр ЯМР 1Н (DMSO-D6), δ, м.д. (J, Гц): 4.96 (2Н, с, СН2), 7.00-7.08 (2Н, м, Н-3, Н-5, Ar), 7.10-7.18 (2Н, м, Н-2, Н-6, Ar), 7.88 (1H, с, Н-3, Thi), 9.81 (1Н, с, СНО).

Спектр ЯМР 13С (DMSO-D6), δ, м.д.: 66.7 (СН2), 93.7 (C-I), 115.8, 116.0 (С-2, С-6, Ar), 116.1, 116.2 (С-3, С-5), 137.9 (С-3, Thi), 143.4 (С-2, Thi), 147.7 (С-4, Thi), 154.3 (С-1, Ar), 155.6, 158.0 (C-F, Ar), 183.1 (СНО).

К суспензии 0.502 г (3.60 ммоль) K2СО3 и 0.531 г (1.41 ммоль) бромида гексадецилтриметиламмония в 10 мл безводного ДМФА после перемешивания в течение 20 мин в инертной атмосфере добавляют последовательно 0.038 г (0.15 ммоль) PPh3, 0.507 г (1.40 ммоль) 5-иод-4-[(4-фторфенокси)метил]тиофен-2-карбальдегида и 0.024 г (0.10 ммоль) Pd(OAc)2. Реакционную смесь нагревают 5-6 ч при 110-120°C до исчезновения исходного соединения (контроль ТСХ), поддерживая инертную атмосферу. После охлаждения смесь выливают в 100 мл воды, экстрагируют Et2O (4×15 мл). Органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl (2×10 мл) и сушат MgSO4, растворитель отгоняют в вакууме. Продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель 0.035-0.070 мм, элюент СНО3-гексан, 1:1) и перекристаллизовывают из EtOH. Получают 0.190 г (58%) 8-фтор-4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегида.

Найдено,%: С - 61.58, Н - 3.03.

Вычислено, %: С - 61.53, Н - 3.01; C12H7FO2S.

Т.пл.=171-172°C (этанол).

ИК спектр (KBr), ν, см^-1: 1655 (С=O).

Спектр ЯМР 1Н (DMSO-D6), δ, м.д. (J, Гц): 5.30 (2Н, с, СН2), 6.95-7.05 (1Н, м, Н-6), 7.07-7.17 (1H, м, Н-7), 7.37-7.45 (1Н, м, Н-9), 7.86 (1Н, с, Н-3) 9.90 (1Н, с, СНО).

Спектр ЯМР 13С (DMSO-D6), δ, м.д.: 65.3 (СН2), 110.2, 110.5 (С-9), 117.3, 117.6 (С-7), 118.2, 118.3 (С-6), 119.6, 119.7 (С-9а), 133.7 (С-3а), 134.7 (С-3), 139.2, 139.3 (С-9b), 142.4 (С-2), 148.9, 149.0 (С-5а), 155.9, 158.2 (С-8), 183.9 (СНО).

Аналогично примеру 1 из 0.234 г 8-фтор-4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегида в 10 мл хлористого метилена, 0.272 г DDQ и 0.048 мл метанола получают 0.230 г (87%) 4-метокси-8-фтор-4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегида.

Найдено,%: С - 59.12, Н - 3.41

Вычислено, %: С - 59.08, Н - 3.43; C13H9FO3S

Т.пл.=141-143°C (метанол).

ИК спектр (KBr), ν, см^-1: 1673 (С=O).

Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 3.56 (3Н, с, 4-ОСН3), 6.13 (1H, с, Н-4), 7.00-7.12 (2Н, м, Н-6, Н-9), 7.19-7.23 (1Н, дд, 3J=8.1, 4J=2.8, Н-7), 7.67 (1Н, с, Н-3), 9.90 (1Н, с, СНО). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.: 55.6 (ОСН3), 96.5 (С-4), 110.1, 110.3 (С-9), 117.8, 118.0 (С-7), 118.8, 118.7 (С-9а), 119.1, 119.2 (С-6), 132.0 (С-3а), 133.8 (С-3), 142.1, 142.2 (С-9b), 142.9 (С-2), 146.4, 146.4 (С-5а), 156.8, 159.2 (С-8), 182.2 (СНО).

Изобретение относится к способу получения 4-алкокси-4H-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегидов общей формулы I

где R=Н, OR₂, R₂, F; R₁, R₂ - низший алкил, которые обладают противоязвенной активностью, которые могут найти применение в медицине. Сущность изобретения заключается в том, что 4H-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегиды общей формулы II

подвергают взаимодействию с 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном (DDQ) в присутствии спирта при комнатной температуре. 1 табл., 4 пр.

Способ получения 4-алкокси-4H-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегидов общей формулы I

где R=H, OR₂, R₂, F; R₁, R₂ - низший алкил,
которые обладают противоязвенной активностью,
заключающийся в том, что 4H-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегиды общей формулы II

где R, R₁, R₂ имеют вышеуказанные значения,
подвергают взаимодействию с 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном (DDQ) в присутствии спирта при комнатной температуре.