СУБЛИНГВАЛЬНЫЕ КОМПОЗИЦИИ ДЕКСМЕДЕТОМИДИНА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2016 года по МПК A61K31/415 A61P25/20 A61M11/00 

Область, к которой относится изобретение

В настоящем описании описываются анальгетические, сублингвальные препаративные формы дексмедетомидина, его фармацевтически приемлемые соли и его производные в виде спрея, а также способы их применения.

Предшествующий уровень техники

Дексмедетомидин 5-[(1S)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1H-имидазол представляет собой ненаркотический агонист α₂-адренорецепторов с седативными и анальгетическими свойствами.

Дексмедетомидин

В настоящее время дексмедетомидин выпускается промышленностью только в виде инъецируемой препаративной формы, показанной для оказания седативного действия, и он должен вводиться внутривенно медицинским работником. Хотя дексмедетомидин имеет анальгетические свойства, его препаративная форма, используемая в качестве анальгетика, однако, не выпускается промышленностью. Кроме того, по разнообразным причинам выпускаемая промышленностью инъецируемая препаративная форма не подходит для применения в качестве анальгетика, который может вводиться самостоятельно. Существует сохраняющаяся и неудовлетворенная потребность в анальгетических лекарственных средствах на основе дексмедетомидина, которые, например, могут самостоятельно вводиться для получения анальгезии (или иного лечения или профилактики боли) без значительного седативного действия.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к новым анальгетическим, сублингвально препаративным формам дексмедетомидина и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или его производного в виде спрея и к способам их применения при лечении или предотвращении боли. Такие фармацевтические композиции включают дексмедетомидин или его фармацевтически приемлемую соль или производное (например, пролекарство), например, в количестве, достаточном для получения анльгетического эффекта (например, лечения или предотвращения боли), и фармацевтически приемлемый жидкий носитель, а также, возможно, ароматизирующие агенты, пропелленты в виде сжатого газа, консерванты, эксципиенты, эмульгаторы, буферы, красящие агенты и тому подобные.

Один пример относится к способу лечения или предотвращения боли, включающему стадии нанесения на слизистую оболочку ротовой полости человека фармацевтической композиции, содержащей дозировку дексмедетомидина или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтически приемлемом жидком носителе, где дексмедетомидин или его фармацевтически приемлемая соль всасывается через слизистую оболочку ротовой полости и вызывает анальгезию без седативного действия. В другом примере дозировка дексмедетомидина или его фармацевтически приемлемая соль составляет от примерно 0,05 мкг/кг до примерно 1,50 мкг/кг. В качестве еще одного примера способ используется для взрослых людей и дозировка дексмедетомидина или его фармацевтически приемлемой соли составляет от примерно 5 мкг до примерно 50 мкг. Кроме того, способ может обеспечить C_max дексмедетомидина в плазме после всасывания через слизистую оболочку в системное кровообращение указанного человека, которая составляет менее примерно 0,30 нг/мл.

Другой пример относится к способу лечения или предотвращения боли. В данном примере стадии включают введение через слизистую оболочку ротовой полости млекопитающего всасывающейся в системную циркуляцию фармацевтической композиции, содержащей дексмедетомидин или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, в количестве, эффективном для лечения или предотвращения боли у указанного млекопитающего после введения, где фармацевтическая композиция обеспечивает поступление физиологически активного количества дексмедетомидина в системное кровообращение указанного млекопитающего со скоростью, которая обеспечивает анальгетический эффект без седативного действия в пределах одного часа после введения.

Еще один пример относится к анальгетической фармацевтической композиции, содержащей дексмедетомидин или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, и фармацевтически приемлемый жидкий носитель, причем указанная фармацевтическая композиция сконфигурирована и приспособлена для введения через слизистую оболочку млекопитающему путем нанесения указанной анальгетической фармацевтической композиции на слизистую оболочку указанного млекопитающего. Кроме того, анальгетическая фармацевтическая композиция может быть сконфигурирована и приспособлена для сублингвального введения нанесением указанной композиции на слизистую оболочку под язык указанного млекопитающего.

В еще одном иллюстративном варианте осуществления способ введения дексмедетомидина или его фармацевтически приемлемой соли или производного млекопитающему включает орошение слизистой оболочки ротовой полости млекопитающего отмеренной дозировкой распыляемой композиции, содержащей дексмедетомидин или его фармацевтически приемлемую соль или производное в фармацевтически приемлемом жидком носителе в количестве, эффективном для обеспечения всасывания через слизистую оболочку фармацевтически эффективного количества дексмедетомидина через слизистую оболочку ротовой полости в системное кровообращение млекопитающего. После всасывания через слизистую оболочку дексмедетомидин вызывает у млекопитающего анальгезию.

Дополнительные признаки изобретения могут стать понятными на основании следующего детального описания и примеров.

Детальное описание

Настоящее изобретение относится к новым анальгетическим сублингвальным препаративным формам дексмедетомидина или его фармацевтически приемлемых солей или производных в виде спрея и к способам их применения в предотвращении, лечении и тактике ведения пациентов, страдающих болью.

Дексмедетомидин является специфическим агонистом α2-адренергических рецепторов, который вызывает седативное действие, анестезию и анальгезию у млекопитающих. Для применения у людей дексмедетомидин выпускается промышленностью для обеспечения седативного действия у первоначально интубированных и находящихся на искусственной вентиляции легких пациентов во время лечения в отделении интенсивной терапии, а также обеспечения седативного действия у неинтубированных пациентов перед хирургическими и другими процедурами или во время них. См., например, патенты США №№ 6716867 и 6313311.

Фармакокинетика дексмедетомидина у людей исследовалась после внутривенного (в/в), внутримышечного (в/м) и трансдермального введения. Средний период полувыведения составляет от 1,5 до 3 ч соответственно после в/в и в/м введения и 5,6 ч после трансдермального введения. После в/м и трансдермального введения время до достижения максимальной концентрации в крови составляет соответственно 1,6-1,7 ч и 6 ч, и, по оценкам, абсолютная биодоступность составляет соответственно 73% и 88%. См., например, «Pharmacodynamics and pharmacokinetics of intramuscular dexmedetomidine» (Фармакодинамика и фармакокинетика дексмедетомидина после внутримышечного введения), Scheinin et al., Clin. Pharmacol. Ther. 52, 53-46 (1992); «The pharmacokinetics and hemodynamic effects of intravenous and intramuscular dexmedetomidine hydrochloride in adult human volunteers» (Фармакокинетика и влияние на гемодинамику у взрослых людей-добровольцев дексмедетомидина гидрохлорида после внутривенного и внутримышечного введения», Dyck et al., Anesthesiology 78, 813-20 (1993); и «Pharmacokinetics and pharmacodynamics of transdermal dexmedetomidine» (Фармакокинетика и фармакодинамика дексмедетомидина после трансдермального введения), Kivistö et al., Eur. J. Clin. Pharmacol. 46, 345-49 (1994).

Дексмедетомидин также всасывается из ротовой полости. После буккального введения, при котором люди держали раствор дексмедетомидина во рту, не проглатывая, измеренная средняя буккальная биодоступность составила 81,8% при максимальной концентрации приблизительно через 1,5 ч и видимом периоде полувыведения 1,9 ч. См., например, «Bioavailability of dexmedetomidine after extravascular doses in healthy subjects (Биодоступность дексмедетомидина после внесосудистого введения здоровым лицам)», Anttila et al., Br. J. Clin. Pharmacol. 56, 691-93 (2003).

В соответствии с настоящим изобретением, дексмедетомидин может вводиться животному или человеку с целью облегчения, ведения, излечения, предотвращения или другого лечения боли. В иллюстративном варианте осуществления способ введения дексмедетомидина или его фармацевтически приемлемой соли или производного млекопитающему включает орошение слизистой оболочки ротовой полости млекопитающего отмеренной дозировкой распыляемой композиции, содержащей дексмедетомидин или его фармацевтически приемлемую соль или производное в фармацевтически приемлемом жидком носителе в количестве, эффективном для обеспечения всасывания через слизистую оболочку фармацевтически эффективного количества дексмедетомидина через слизистую оболочку ротовой полости млекопитающего в системное кровообращение млекопитающего. После всасывания через слизистую оболочку, дексмедетомидин вызывает анальгезию у млекопитающего.

Например, многие пациенты, страдающие онкологическими и другими заболеваниями, продолжают испытывать боль от умеренной до тяжелой степени, несмотря на хроническую анальгетическую терапию, и она может возникать в виде перемежающейся приступообразной боли, часто вследствие увеличения уровня активности пациента. Попытки противодействия данному типу боли путем увеличения дозы длительно действующих препаративных форм анальгетиков часто дают медленное начало анальгезии и нежелательные побочные эффекты в виде седативного действия, запора или тошноты и рвоты, особенно при применении опиоидных анальгетиков. Однако описанные в настоящей заявке анальгетические, сублингвальные препаративные формы в виде спрея обеспечивают от умеренно до быстро действующих, мощных ненаркотических анальгетиков, которые облегчают, справляются, излечивают, предотвращают или иным образом лечат такую боль.

Продукты дексмедетомидина, описанные в настоящей заявке, представляют собой фармацевтические препаративные формы для лечения боли. Используемый в настоящем описании термин «фармацевтически приемлемые» включает те соединения, материалы, композиции, лекарственные формы и способы их применения, которые находятся в пределах объема здравого медицинского суждения и подходят для применения в контакте с тканями людей и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, в то же время являясь соответствующими целесообразному соотношению выгоды/риска и вызывающими желательную фармакологическую реакцию.

Дексмедетомидин содержит основной атом азота, способный образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемыми кислотами. Термин «фармацевтически приемлемые соли» в этой связи относится к относительно нетоксичным, неорганическим и органическим кислотно-аддитивным солям дексмедетомидина. Данные соли могут быть получены in situ во время конечного выделения и очистки дексмедетомидина отдельным взаимодействием очищенного дексмедетомидина в форме его свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и затем выделения полученной таким образом соли. Кроме того, соль может быть образована во время процесса изготовления для получения распыляемой препаративной формы. Репрезентативные фармацевтически приемлемые соли включают гидрогалоид (гидробромид и гидрохлорид), сульфат, бисульфат, фосфат, нитрат, ацетат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, бензоат, лактат, фосфат, тосилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, месилат, глюкогептонат, лактоионат, 2-гидроксиэтилсульфонат и лаурилсульфонат и тому подобные. См., например, публикацию «Pharmaceutical Salts (Фармацевтические соли» Berge et al., J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977). Дексмедетомидин гидрохлорид представляет собой пример фармацевтически приемлемой соли. Применение дексмедетомидина гидрохлорида может быть предпочтительно применению дексмедетомидина как такового в распыляемых препаративных формах, описанных в настоящей заявке, в некоторых случаях гидрохлорид имеет более высокую растворимость в воде и устойчивость против окисления кислородом среды.

Производные дексмедетомидина могут включать ковалентные модификации, которые создают пролекарство. После введения пролекарственное производное подвергается химической модификации млекопитающим, которая обеспечивает выход дексмедетомидина. Пролекарство может применяться для благоприятного изменения биораспределения или фармакокинетики дексмедетомидина или для получения других желательных характеристик. Например, реактивный азот дексмедетомидина может быть дериватизирован функциональной группой, которая отщепляется ферментативно или не ферментативно, восстановительно, окислительно или гидролитически для выявления активного фармацевтического ингредиента. Виды применения определенных типов пролекарств известны (см., например, публикацию R.B. Silverman, 1992, «The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action (Органическая химия конструирования лекарственных средств и действие лекарственных средств)»," Academic Press, Chp. 8). Например, пролекарства могут быть получены in situ в течение конечного выделения и очистки соединений или отдельным взаимодействием очищенного соединения в форме его свободного основания с подходящим дериватизирующим агентом.

Распыляемые композиции дексмедетомидина включают одну или более фармацевтически приемлемых жидкостей (от примерно 30% до примерно 99,995% масс.). Эти жидкости могут представлять собой растворители, совместные растворители или нерастворители для дексмедетомидина или его фармацевтически приемлемых солей или производных. Подходящие материалы представляют собой жидкости при комнатной температуре и остаются в жидком состоянии при комнатной температуре, предпочтительно, и при окружающей температуре, и под повышенным давлением. Полезные жидкости конкретно не ограничиваются при условии, что они не мешают желательному медицинскому применению распыляемых композиций, и они несут терапевтически полезное количество дексмедетомидина или его фармацевтически приемлемых солей или производных (например, дексмедетомидина гидрохлорида). Примеры фармацевтически приемлемых жидкостей включают воду, этанол, диметилсульфоксид, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, пропиленкарбонат, фармацевтически приемлемые масла (например, соевое, подсолнечное, арахисовое и т.д.) и тому подобные. Фармацевтически приемлемая жидкость выбирается или для растворения активного фармацевтического ингредиента для получения устойчивой его однородной суспензии, или для образования любой комбинации суспензии или раствора.

В дополнение к указанным выше составляющим ингредиентам, сублингвально распыляемые препаративные формы дексмедетомидина могут включать один или более эксципиентов, отличных от фармакологически активного лекарственного средства, которые включаются в технологический процесс или содержатся в готовом фармацевтическом продукте в виде лекарственной формы. Примеры эксципиентов включают модулирующие вязкость материалы (например, полимеры, сахара, сахарные спирты, смолы, глины, кремнеземы и тому подобные (например, поливинилпирролидон (PVP)) (от примерно 0,01% до примерно 65% масс.). Другие примеры эксципиентов включают консерванты (например, этанол, бензиловый спирт, пропилпарабен и метилпарабен) (от примерно 0,001% до примерно 10% масс.). Эксципиенты могут также представлять собой ароматизирующие агенты, подсластители (например, сахара (сахарозу, глюкозу, декстрозу, маллозу, фруктозу и т.д.), искусственные подсластители (сахарин, аспартам, ацесульфам, сукралозу), сахарные спирты (маннит, ксилит, лактит, сироп мальтита) (от примерно 0,001% до примерно 65% масс.). Еще одни примеры эксципиентов включают буферы и агент, регулирующий pH (например, гидроксид, цитрат натрия и лимонную кислоту) (от примерно 0,01% до примерно 5% масс.). Красящие агенты (от примерно 0,001% до примерно 5% масс.), отдушки (от примерно 0,001% до примерно 1% масс.), хелатообразующие агенты (например, EDTA (этилендиаминтетрауксусную кислоту)) (от примерно 0,001% до примерно 1% масс.), поглотители УФ излучения (от примерно 0,001% до примерно 10% масс.) и противопенные агенты (например, спирты с низкой молекулярной массой, диметикон, симетикон) (от примерно 0,001% до примерно 5% масс.), наряду с другими, являющимися дополнительными примерами подходящих эксципиентов.

Сублингвальные препаративные формы дексмедетомидина (такие как спреи, капли и тому подобные) могут быть получены смешиванием соответствующих количеств указанных выше ингредиентов в соответствии со стандартной практикой должного изготовления. Такие эксципиенты могут быть включены в препаративную форму для улучшения соблюдения пациентом или индивидом предписанного курса приема или вкуса для улучшения биодоступности, для увеличения срока хранения, для снижения затрат на изготовление и упаковку, для соответствия требованиям государственных нормативных агентств и для других целей. Относительные количества каждого ингредиента не должны вмешиваться в желательные фармакологические и фармакокинетические свойства полученной препаративной формы.

Описанные в настоящей заявке анальгетические сублингвальные препаративные формы дексмедетомидина предназначены для нанесения непосредственно на слизистую оболочку (например, слизистую оболочку ротовой полости млекопитающего). Доставка лекарственного средства происходит по существу путем абсорбции через слизистую оболочку ротовой полости, а не посредством проглатывания, за которым следует всасывание в желудочно-кишечном тракте. Термин «через слизистую оболочку» относится к доставке сквозь слизистую оболочку или через нее. В частности, доставка лекарственного средства «через слизистую оболочку ротовой полости» включает доставку сквозь любую ткань ротовой полости, глотки, гортани, трахеи или верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, в частности, подъязычные, щечные, десенные и небные ткани слизистой оболочки.

Термин «сублингвальное(ые)(ая)(ие)» буквально означает «под язык» и относится к способу введения веществ через ротовую полость таким образом, чтобы вещества быстро всасывались через кровеносные сосуды под языком, а не через пищеварительный тракт. Сублингвальное всасывание происходит через богато васкуляризованную подъязычную слизистую оболочку, что обеспечивает возможность прямого доступа вещества в кровообращение, посредством этого обеспечивая непосредственное системное введение, независимое от желудочно-кишечных влияний и исключающее нежелательный печеночный метаболизм первого прохождения. По сравнению с другими путями введения, всасывание через слизистую оболочку дексмедетомидина в настоящих препаративных формах может иметь значительно более быстрое начало с большей биодоступностью. Соответственно, общее количество активного фармацевтического ингредиента в препаративной форме может быть снижено, посредством этого снижая вероятность вредных побочных эффектов и обеспечивая снижение затрат производителю.

Препаративная форма может вводиться млекопитающим, включая человека, а также домашним животным (например, кошкам, собакам), сельскохозяйственному скоту и другим нуждающимся в ней животным. Понятно, что введение обычных лекарственных форм, таких как таблетки, капсулы, сиропы и т.д. или инъецируемых анальгетических препаративных форм животным, кроме человека, часто проблематично, и сублингвальные распыляемые препаративные формы, описанные в настоящей заявке, особенно полезны при лечении таких животных.

«Анальгезия» представляет собой облегчение или устранение ощущения боли. Используемый в настоящем описании термин «боль» охватывает широкий диапазон клинических проявлений, и он имеет широкое значение. Восприятие боли строго индивидуально, и различные люди испытывают боль различным образом и с очень разной интенсивностью. Международная Ассоциация Исследования Боли определяет боль как «неприятное сенсорное и эмоциональное испытываемое ощущение, связанное с действительным или потенциальным повреждением ткани, или описанное в связи с таким повреждением». Проще говоря, боль включает любое сенсорно испытываемое ощущение, которое вызывает страдание, и связано с неприятным восприятием индивидом собственного тела. Неограничивающие типы и причины боли включают невралгию, миалгию, гипералгию, гиперпатию, неврит и нейропатию. Боль часто является симптомом лежащей в основе физиологической патологии, такой как онкологическое заболевание или артрит. Некоторые типы боли, такие как мигреневая головная боль, не имеют ясно определенных причин. Боль может быть также вызвана физической травмой, такой как ожоги или хирургическое вмешательство. Вирусные инфекции, такие как инфекция Herpes zoster (ветряная оспа и опоясывающий лишай) могут также вызвать боль. Абстиненция при алкогольной зависимости или наркомании также часто связана с болевыми симптомами. Соответственно, в контексте настоящего описания понятие «боль» имеет очень широкое значение и ее заявленные применения не следует рассматривать как ограниченные каким-либо конкретным заболеванием или состоянием.

Используемый в настоящем описании термин «седативное действие» означает подавленное сознание, при котором пациент или индивид сохраняет способность независимо и постоянно поддерживать проходимость дыхательных путей и регулярный тип дыхания и соответствующим образом и рационально реагировать на физическую стимуляцию и вербальные команды. Используемый в настоящем описании термин «без значительного седативного действия» означает, что пациент испытывает уровень седативного действия не боле чем уровень 3 по шкале седативного действия Рэмсея, другими словами, пациент находится или на следующем уровне седативного действия: уровень 1 = пациент встревожен, возбужден или беспокоен; уровень 2 = пациент контактен, ориентирован и спокоен; или уровень 3 = пациент находится под седативным воздействием, но реагирует на команды. Используемый в настоящем описании термин «значительное седативное действие» означает, что пациент или индивид находится под седативным воздействием уровня 4 или более по шкале седативного действия Рэмсея, где уровень 4 = апатичный; имеется живая реакция на легкое постукивание по надпереносью или громкий слуховой раздражитель; уровень 5 = апатичный; вялая реакция на легкое постукивание по надпереносью или громкий слуховой раздражитель; уровень 6 = апатичный; отсутствие реакции на болезненный раздражитель. Используемый в настоящем описании термин «значительное седативное действие» также согласуется с самооценкой пациента по стэнфордской шкале сонливости, при рейтинге обследуемыми пациентами степени седативного действия на них как превышающую или равную уровню 3, где: уровень 1 = пациенты чувствуют себя активными, энергичными, находящимися в ясном сознании или полностью бодрствующими; уровень 2 = пациенты отмечают свой высокий функциональный уровень, но он не находится на максимуме; способны концентрировать внимание; уровень 3 = пациенты бодрствуют, но находятся в расслабленном состоянии; реагируют на внешние стимулы, но не полностью бдительны; уровень 4 = пациенты несколько заторможены, их реакции замедлены; уровень 5 = пациенты заторможены; интерес к ясному восприятию окружающего потерян; движения замедлены; уровень 6 = пациенты сонливы, неадекватны, борются со сном; предпочитают лежать; или уровень 7 = пациенты больше не борются со сном, быстро засыпают; их мысли похожи на сновидения.

Описанные в настоящей заявке сублингвальные препаративные формы дексмедетомидина могут совместно вводиться с другими лекарственными средствами для лечения боли, включая NSAIDS (нестероидные противовоспалительные лекарственные средства), такие как аспирин, ибупрофен, напроксен, целекоксиб, ацетаминофен и другие ингибиторы циклооксигеназы; опиоиды, такие как кодеин, оксикодон, морфин, метадон и фентанил; противосудорожные и антиаритмические средства, такие как фенитоин и карбамазепин; и антидепрессанты, такие как амитриптилин, имипрамин, венлафаксин, клонидин и другие активные соединения-агонисты α-2 рецепторов. Такое совместное введение может быть одновременным, при котором и дексмедетомидин, и другое лекарственное средство для лечения боли вводятся в одно и то же время. Альтернативно, по причине от селективно умеренной до быстродействующей природы описанных в настоящей заявке сублингвальных композиций, пациенту может вводиться длительно действующее анальгетическое лекарственное средство по регулярной схеме, причем дексмедетомидин в виде сублингвального спрея вводится при необходимости в течение всего дня или, при необходимости, время от времени. В некоторых случаях дозировка более длительно действующего лекарственного средства может быть уменьшена ввиду благоприятного синергического эффекта, вызываемого дексмедетомидином, который дополняет первичную фармакологическую терапию. В частности, дексмедетомидин может значительно потенцировать эффективность опиоидов, обеспечивая возможность снижения требуемой дозировки опиоидов при поддержании эквивалентной терапевтической полезности.

Анальгетические препаративные формы дексмедетомидина или его фармацевтически приемлемой соли или производного в виде сублингвального спрея (или другие описанные в настоящей заявке сублингвальные и/или буккальные препаративные формы) предпочтительно представлены в отмеренных дозировках с тем, чтобы заданное количество активного фармацевтического ингредиента должным образом вводилось индивиду в фармацевтически эффективном количестве. Например, препаративные формы в виде сублингвального спрея могут быть упакованы в виде основной массы жидкости, содержащей множественные дозы в насосное распылительное устройство, включающее герметизированный контейнер, снабженный мерным насосом. Обычно пациент лечится самостоятельным сублингвальным введением, например, одним или более запусков распыляющего насоса. Преимущество представленных в данном описании примеров сублингвальной распылительной доставки состоит в способности обеспечения титрования дозы для пациентов по необходимости одиночными дозами посредством одиночных, дискретных запусков распыляющего насоса. Данное преимущество обычно не свойственно другим формам доставки лекарственных средств (например, трансдермальным системам, пастилкам, таблеткам и суппозиториям), при которых полная дозировка, содержащаяся в одной стандартной лекарственной форме, вводится в соответствии со стандартной схемой. Дополнительные преимущества препаративных форм в виде сублингвального спрея включают легкость их применения, особенно когда осуществляется самостоятельное введение в отсутствие лечащего медицинского работника.

Аэрозольные распылители насосного действия отличаются необходимостью приложения внешнего давления для привода, например, внешнего ручного, механического или электрически инициируемого давления. Это отлично от систем избыточного давления, например, аэрозольных спреев, распыляемых под действием пропеллента, или спреев, распыляемых под действием сжатого газа, где запуск обычно достигается регулируемым высвобождением давления, например, регулируемым открытием клапана. В определенных вариантах осуществления предпочтительны насосные распылители, поскольку применение насосного распылителя с содержащимися в нем препаративными формами обеспечивает возможность введения капелек или частиц, имеющих маленький средний диаметр и регулируемое распределение размера капелек. В других вариантах осуществления системы избыточного давления, содержащие резервуар со сжатым газом-вытеснителем (например, диоксидом углерода, азотом, хлорфторуглеродами, гидрофторалканами и т.д.), могут обеспечить получение подходящих частиц или капелек. Капельки жидкости или частицы, имеющие диаметр, который слишком мал, могут после введения поступать в легкие человека. В определенных предпочтительных вариантах осуществления размер капелек доставляемых препаративных форм, кроме того, обеспечивает увеличение площади поверхности путем распыления под язык, в отличие от помещения под язык, например капельницей. Размер аэрозольных капелек и форма типа спрея также могут внести вклад в то, будет ли активный ингредиент всасываться в системы организма, кроме слизистой оболочки ротовой полости (например, в легкие).

Устройство распылительного насоса может содержать предварительно отмеренные дозы лекарственного средства или, альтернативно, устройство может включать мерное устройство для подачи отмеренных доз. Устройства с предварительно отмеренными дозами содержат ранее отмеренные дозы или фракцию дозы в некотором типе единиц (например, количество одиночной стандартной дозы раствора, одиночные или множественные блистеры или другие полости), которые могут быть включены в устройство во время изготовления, или пациентом перед применением. Типичные узлы мерного устройства для подачи отмеренных доз имеют резервуар, содержащий количество препаративной формы, достаточное для множества доз, которые доставляются в виде отмеренных самим устройством количеств спреев при запуске пациентом. В устройство может отмериваться и количество доставляемого лекарственного вещества (т.е. дозировка на запуск), а также длительность периода времени между каждой дозировкой. Ограничение времени между каждой дозировкой может предотвратить избыточное применение путем ограничения того, как часто дозировка может доставляться пациенту.

Производственные соображения включают воспроизводимость дозы, шлейф выброса аэрозоля и распределение размера капелек/частиц, которые могут воздействовать на доставку под язык дексмедетомидина, его фармацевтически приемлемой соли или производного. Важно поддержание воспроизводимости указанных параметров в течение всего периода времени экспирации и обеспечение функциональности устройства (например, механизма распыления, электронных характеристик, датчиков и тому подобного) в течение всего срока службы в условиях использования пациентом, поскольку любое изменение этих параметров может привести к вариабельности дозировки и всасывания, что может вызвать потенциальные побочные эффекты и снижение терапевтической пользы.

Введенная доза распыляемой препаративной формы может зависеть от конструкции, воспроизводимости и рабочих характеристик запорного устройства контейнера. Подходящее устройство, которое обеспечивает желательное распределение размера капелек/частиц, представляет собой важный фактор для правильной функции доксмедетомидинового продукта. Параметры запуска (например, сила, скорость, периоды времени удерживания и возврата) также должны рассматриваться в связи с устройством. Кроме того, устройство должно быть сконструировано для предотвращения частичного отмеривания, а также избыточного отмеривания препаративной формы доксмедетомидина, его фармацевтически приемлемой соли или его производного при использовании в соответствии с инструкцией по применению для пациентов.

Типичное устройство доставки спрея включает основной узел, привод выброса, отверстие для препаративной формы, подлежащей высвобождению из устройства, и резервуар. Предпочтительно, резервуар заполняется лекарственным веществом и другими эксципиентами (например, жидким носителем, отдушками, подсластителями и т.д., как обсуждено в других разделах настоящего описания) перед доставкой пациенту, например, в месте производства. Резервуар предпочтительно определяет отмеренное количество десмедетомидина, его фармацевтически приемлемой соли или его производного, подлежащее выбросу после пуска. Корпус резервуара может быть изготовлен из любого приемлемого материала, например, он может быть просто образован в виде секции полого цилиндра из пластика, стали, такой как нержавеющая сталь, прозрачного материала или тому подобного, так что его производство является простым. Подвижный относительно отверстия привод для активации выброса может находиться на устройстве или поставляться с ним. В ходе приводящего в действие движения, резервуар открывается, например, проколом, для введения одной дозировки через отверстие. Во время части приводящего в действие движения после исходного положения создается повышенное давление. В последующей части приводящего в действие движения продолжающегося в том же направлении, давление, действующее на среду, может понижаться с одной из сторон, и среда может сообщаться с отверстием. Таким образом, среда выталкивается из резервуара и через отверстие под действием давления.

Обычно, по мере того как жидкая препаративная форма выходит из отверстия, капельки жидкости следуют траектории, на которую влияет форма отверстия, а также оказываемое давление. В некоторых вариантах осуществления размер капелек, геометрия и тип спрея зависят от конструкции насоса и/или свойств препаративной формы. В определенных вариантах осуществления ориентация привода, конструкция насоса и свойства препаративной формы влияют на симметрию и форму спрея. Тип спрея может быть также оптимизирован для дисперсии капелек по более широкой траектории, посредством этого увеличивая площадь поверхности, через которую может всасываться соединение, и уменьшая глотательный рефлекс. Распылительное устройство может быть, кроме того, предназначено для облегчения использования пациентом и направление вводимого спрея в определенные области слизистой оболочки ротовой полости.

Описанный выше предпочтительный вариант осуществления спрея не предназначен быть ограничивающим. При осуществлении изобретения препаративные формы, содержащие дексмедетомидин, могут быть альтернативно или дополнительно предоставлены в виде других сублингвальных и/или буккальных совместимых лекарственных форм. Например, заявителями предусмотрена сублингвальная жидкость, предоставленная в виде жидкости, совместимой с введением капельницей или аналогичным устройством. В другом примере сублингвальная препаративная форма может быть упакована в фармацевтически приемлемые, содержащие стандартную дозу ампулы с отламываемыми верхушками для обеспечения возможности их расположения кончиком, обращенным под язык пациента, для подачи одной дозы препаративной формы.

ПРИМЕРЫ

Следующие сублингвальные препаративные формы дексмедетомидина получали смешиванием компонентов, перечисленных в таблице 1. Относительные количества каждого компонента перечислены по массе.

Таблица 1 Ингредиент Испытание препаративной формы № «29» Испытание препаративной формы № «27» Испытание препаративной формы № «28» Дексмедетомидин∙HCl 0,0295% (масс./масс.) Повидон 2,00 4,00 2,00 Пропилпарабен 0,02 0,02 0,02 Метилпарабен 0,18 0,18 0,18 Сироп мальтита 25,00 24,00 25,00 Безводная лимонная кислота 0,026 (нет) (нет) Цитрат натрия∙2H₂O 0,257 (нет) (нет) Гидроксид натрия (1н) (нет) Сколько требуется для получения желательного pH** Сколько требуется для получения желательного pH** Этанол (крепость 190) 2,00 2,00 2,00 Очищенная вода по фармакопее США 70,49 Сколько требуется Сколько требуется ** Желательный pH составляет приблизительно от 6,5 до 7,0, который несколько более кислотный, чем pKa протонированного дексмедетомидина (pKa=7,1).

Препаративные формы, описанные в таблице 1, испытывали у млекопитающих, как описано ниже в настоящей заявке. Физические свойства трех препаративных форм в таблице 1 также описаны ниже в таблице 2.

Таблица 2 Испытание препаративной формы № Внешний вид pH Удельный вес (г/мл) Вязкость (сП) «27» Прозрачная, слегка бледно-желтая жидкость 6,6 1,070 4,05 «28»* Прозрачная, бесцветная жидкость 6,6 1,075 2,89 «29»** Прозрачная, бесцветная жидкость 6,2 1,078 2,63

Целью исследования была оценка фармакокинетики и абсолютной биодоступности дексмедетомидина у группы из пяти собак-биглей (самцов, каждый в возрасте от 5 до 8 месяцев и с массой тела от 7,5 до 9,2 кг) после введения сублингвальным распылением различных препаративных форм, описанных в таблицах 1 и 2. Этическое обращение с животными осуществлялось в соответствии с принципами, изложенными в акте о благополучии животных USDA (Министерства Сельского Хозяйства США) (части 1, 2 и 3 9-го C.F.R. (Кодекса Федеральных Нормативно-правовых Актов) и условиями, определенными в руководстве по уходу и использованию лабораторных животных (публикация ILAR (Института Ресурсов Лабораторных Животных), 1996, National Academy Press), при должном отношении к благополучию индивидов, сбалансированном по возможности прогресса здравоохранения животных и людей.

Для сублингвального введения дексмедетомидина спрей распыляли в ротовую полость под язык путем нажатия насосного устройства. Для обеспечения правильного заполнения насоса перед введением выполняли два его запуска. После введения дозы у каждого обследуемого животного брали серийные образцы крови пункцией яремной вены следующим образом: 0 (перед применением препарата), 0,083, 0,167, 0,25, 0,33, 0,5, 1, 2 и 6 часов после сублингвального введения. При всех сублингвальных введениях неблагоприятные явления не проявлялись. Во все точки времени после сублингвального введения дозы препарата животные, как представлялось, находились в нормальном состоянии. Образцы крови собирали в пробирки вакуумного контейнера, содержащие K₂EDTA в качестве антикоагулянта, и полученные образцы плазмы хранили в замороженном состоянии до анализа.

Анализ данных на основании массы индивида, вводимого количества, клинических наблюдений и времени взятия проб выявил, что сублингвально введенный дексмедетомидин имеет Cmax=0,914 нг/мл и Tmax=20 мин.

Следующие сублингвальные препаративные формы дексмедетомидина в форме спрея были получены смешиванием компонентов, перечисленных в таблице 3, для обеспечения содержания 50 мкг дексмедетомидина на 100 мкл раствора. Количества каждого компонента перечислены по массе (г), и полученные в результате препаративные формы содержали 0,05% (масс./масс.) дексмедетомидина.

Таблица 3 Ингредиент Препаративная форма B испытание № «33» Препаративная форма A испытание № «34» Дексмедетомидин∙HCl 0,594 0,594 Повидон по фармакопее США 40,0 20,0 Пропилпарабен по национальной фармакопее 0,2 0,2 Метилпарабен по национальной фармакопее 1,8 1,8 Сироп мальтита 240 250 Этанол по фармакопее США (крепость 190) 20 20,0 Безводная лимонная кислота по фармакопее США (нет) 0,26 Натрия дигидроцитрат по фармакопее США (нет) 2,57 Очищенная вода по фармакопее США (части 1) 670 680,0 Гидроксид натрия по национальной фармакопее (4% масс./масс.) Сколько требуется для достижения pH 7 (нет) Очищенная вода по фармакопее США (части 2) Сколько требуется до 1000 г Сколько требуется до 1000 г Дополнительный эталон (клинический) DEX-SL.02 DEX-SL.01

Физические свойства двух препаративных форм, представленных в таблице 3, описаны ниже в таблице 4.

Таблица 4 Препаративная форма Испытание № Внешний вид pH Вязкость (сП) B 33 Прозрачная, очень светло-желтая жидкость 7,2 4,34 A 34 Прозрачная, бесцветная жидкость 6,0 3,81

Все препаративные формы были получены с использованием оборудования, хорошо известного в фармацевтических областях. В качестве примера следующий способ использовали для получения препаративной формы испытания № «33В». Каждый из ингредиентов взвешивали в условиях окружающей среды (от 67°F до 72°F, относительная влажность от 41% до 56%). Метилпарабен и пропилпарабен растворяли в спирте, и полученный раствор добавляли к первой части воды. Смесь перемешивали с повидоном до его полного растворения. Дексмедетомидин гидрохлорид (порошок) добавляли к раствору, который перемешивали до растворения всего порошка. Затем добавляли сироп мальтита и раствор перемешивали до тех пор, пока он не приобретал однородный внешний вид. pH, первоначально составлявший 3,53, добавлением по каплям гидроксида натрия доводили до pH 6,99. Всего добавляли 5,7 г раствора гидроксида натрия. Для доведения общей массы до 1000 г добавляли достаточное количество воды - 38,8 г.

Для оценки способов и композиций, описанных в настоящей заявке, были выполнены клинические исследования у людей. В одном примере, приведенном в настоящем описании как REC-09-001, была проведена I фаза однодозового 3-путевого перекрестного исследования с включением 24 здоровых индивидов, мужчин и женщин. Индивидов делили на четыре группы, лечение которых включало следующие препаративные формы и дозы: 1) препаративная форма DEX-SL.01=50 мкг (1 запуск насоса); 2) препаративная форма DEX-SL.01=100 мкг (2 запуска насоса); 3) препаративная форма DEX-SL.02=50 мкг* (1 запуск насоса); и 4) выпускаемая промышленностью препаративная форма для внутривенного введения - 50 мкг в течение 10 минут.

Таблица 5 Масса в г, указанная на маркировке % масс./масс. Ингредиент Номер кода Количество на партию 0,05% масс./масс. 0,0590 Дексмедетомидина гидрохлорид AZP-RM-0320 0,59* 2,000 Коллидон 25DR (повидон по фармакопее США) AZP-RM-0315 20,0 10,000 Раствор мальтита по Национальной фармакопее (MALTISWEET* 3145) AZP-RM-0317 100 0,020 Мононатрий фосфат моногидрат по фармакопее США AZP-RM-169 0,20 0,500 Динатрий гидрофосфат гептагидрат по фармакопее США AZP-RM-168 5,0 20,84 Спирт, крепость 190, по фармакопее США AZP-RM-0071 208,4 10,000 Простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля по национальной фармакопее (транскутол HP) AZP-RM-0352 100,0 50 Очищенная вода по фармакопее США/европейской фармакопее (часть 1) AZP-RM-0037 500

  Сколько требуется для доведения pH Очищенная вода по фармакопее США/европейской фармакопее (часть 2) AZP-RM-0037 500 Сколько требуется для доведения pH 8% масс./масс. раствора гидрохлорида натрия AZP-RM-0036 Сколько требуется для доведения pH Сколько требуется для доведения pH Разбавленная хлористоводородная кислота 10% по национальной фармакопее AZP-RM-0341 Сколько требуется для доведения pH   ОБЩАЯ ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ МАССА 1000 г *Активные фармацевтические агенты корригированы в соответствии с относительной плотностью жидкой среды и лекарственного средства С из А

Выше в таблице 5 представлена препаративная форма для DEX-SL.03/.04, где DEX-SL.03 представляет собой данную препаративную форму, предоставленную для введения аэрозольным насосом емкостью 50 мкл, а DEX-SL.04 представляет собой данную препаративную форму, вводимую в виде капель общим объемом 100 мкл (т.е. в дозе 50 мкг).

Результаты исследования показали, что в течение периода 1 исследования (перед перекрестным исследованием) у значительного числа индивидов после введения развилась гипотония следующим образом: индивид R006 (100 мкг) = эпизод обморока/головокружения в течение приблизительно 2 минут; индивид R008 (50 мкг внутривенно) = постуральная гипотония в течение приблизительно 4 часов после введения; индивид RO18 (50 мкг внутривенно) - потребовавшая лечения внутривенным введением солевого раствора продолжающаяся постуральная гипотония, разрешившаяся через 5 часов после введения; и индивид R021 (100 мкг) = гипотония через 1,25 ч после введения и требовавшая лечения внутривенным введением солевого раствора через 4,5 ч после введения. Седативное действие наблюдалось во всех группах лечения, причем в группе сублингвального введения 100 мкг седативное действие наблюдалось на гораздо более высоком уровне, чем в группе сублингвального введения дозы 50 мкг.

В связи с указанными наблюдениями, включая побочные эффекты, а также нежелательно высокий уровень седативного действия, заявители исключили дозу 100 мкг в период 2 и последующие периоды исследования. Кроме того, внутривенная доза 50 мкг была снижена до 25 мкг. Заявители также исключили измерение жизненно важных показателей в положении стоя в течение первых 4 часов и добавили оценку уровня глюкозы перед введением у каждого индивида. Три индивида покинули исследование перед периодом 2 следующим образом: индивид R002 по личным причинам; индивид R003 - вследствие неблагоприятных явлений, которые он испытывал в течение периода 1; и индивид R024 - вследствие брадикардии перед введением в течение периода 2. Затем повторно проводили рандомизацию оставшихся индивидов для обеспечения того, чтобы все индивиды получали обе препаративные формы по 50 мкг (сублингвальные спреи). В период 2 снова наблюдалась гипотония, но в меньшей степени, чем в период 1. Седативное действие также наблюдалось во всех группах лечения. Другие наблюдения по исследованию REC-09-001 иллюстрируются в таблице в настоящем описании, а также на фиг.1-6.

Следует отметить, что, как показано на фиг.1-6, в исследовании REC-09-001 препаративные формы для сублингвального введения в дозе 50 мкг обеспечивали достижение C_max от примерно 0,130 до примерно 0,245 нг/мл, и при них проявлялось меньшее седативное действие, чем при сублингвальном введении дозы 100 мкг (C_max от примерно 0,299 до примерно 0,574 нг/мл), и меньшее седативное действие, чем при внутривенном введении препаративных форм в дозе 50 мкг и 25 мкг (C_max от примерно 1,14 до примерно 1,72 нг/мл, и примерно от 0,496 до 0,844 нг/мл, соответственно). Кроме того, T_max всех сублингвальных препаративных форм в среднем составляет 60 минут, тогда как для внутривенных препаративных форм оно составляло в среднем 10 минут.

В другом примере была проведена фаза 1 клинического исследования, именуемого в настоящем описании REC-09-004. Данное исследование представляло собой однодозовое 3-путевое полное перекрестное исследование с участием 12 нормальных здоровых индивидов. В исследование были включены следующие три препаративные формы, содержащие дексмедетомидин: 1) старая препаративная форма: DEX-SL.01=50 мкг (спрей - вводимый насосом емкостью 50 мкл так, что 2 запуска доставляют дозу 50 мкл); 2) новая препаративная форма: DEX-SL.03 - 50 мкг (Спрей - вводимый насосом емкостью 50 мкл так, что 2 запуска доставляют дозу 50 мкл); и 3) новая препаративная форма: DEX-SL.04 - 50 мкг (капли - вводимые под язык). Однако было обнаружено, что результаты исследования фармакокинетики («PK») у данного пациента не согласуются с результатами исследования REC-09-001. Таким образом, были добавлены два дополнительных вида лечения для обеспечения дополнительных данных и для оценки возможных воздействий двух подозреваемых вариабельных факторов, а именно, применения насоса емкостью 100 мкл в сравнении с насосом емкостью 50 мкл и воздействия pH ротовой полости. Таким образом, была обеспечена доступность 8 индивидов в течение двух дополнительных периодов исследования с введением: 4) DEX-SL.01 - 50 мкг (вводимой насосом емкостью 100 мкм для обеспечения дозы 50 мкл одним запуском); и 5) DEX-SL.01 - 50 мкг (после забуферивания pH до ~8,0) Результаты исследования иллюстрируются на фиг.7-14. Как показано, для каждой препаративной формы максимум концентрации дексмедетомидина отмечался в пределах 2 часов, достигая пика C_max менее чем 0,15 нг/мл, и затем медленно снижаясь, но поддерживая C_max более чем 0,05, по меньшей мере, до 5-го часа.

В другом примере проводили фазу 1 другого клинического испытания, именуемого в настоящем описании как REC-09-003. В это исследование были включены 24 пациента с хронической болью в поясничной области (CLBP); 12 не применяли опиоидные анальгетики, а 9 других применяли опиоиды. Исследование было разделено на две части. Часть 1 была предназначена для оценки воздействий на артериальное давление, частоту сердечных сокращений и седативного действия при появлении боли. А также для оценки анальгезии. В Части 1 вводимая препаративная форма представляла собой DEX-SL.01 в дозе 50 мкг (вводимую насосом емкостью 50 мкл (2 запуска = дозе 50 мкг); в сравнении с плацебо. Часть 2 была предназначена для оценки безопасности множественных доз (через каждые 6 часов), а также эффектов дексмедетомидина с одновременным применением опиоидов. И в данном случае вводимая препаративная форма представляла собой DEX-SL.01 в дозе 50 мкг (вводимой насосом емкостью 50 мкл (2 запуска = дозе 50 мкг). Обезболивающий эффект измеряли с использованием: 1) балльной оценки интенсивности боли, включающей визуальную аналоговую шкалу (диапазон от 0 до 100), где 0 обозначает отсутствие боли, и 100 обозначает самую сильную боль, которую можно представить; и 2) балльную оценку облегчения боли, где 0 обозначает отсутствие облегчения боли, 1 обозначает незначительное облегчение, 2 обозначает умеренное облегчение, 3 обозначает значительное облегчение, и 4 обозначает полное облегчение.

Результаты исследования REC-09-003 графически изображены на фиг.7-20. Указанные чертежи совместно иллюстрируют фармакокинетику одной дозы и множества доз. Фиг.7 иллюстрирует фармакокинетику одной дозы в части 1, где не наблюдалось различия реакции между группами пациентов, принимающих и не принимающих опиоиды. Как показано на фиг.8-10, значимые различия интенсивности боли наблюдались между препаративной формой лекарственного средства и плацебо. Для части 1 фиг.7 иллюстрирует наблюдавшиеся результаты оценки интенсивности боли, анальгезии и облегчения боли. Фиг.11 иллюстрирует наблюдавшиеся результаты, относящиеся к анальгезии, тогда как фиг.12-14 иллюстрируют наблюдения части 1 по частоте сердечных сокращений в покое, систолического артериального давления в покое и диастолического артериального давления в покое, соответственно.

В отношении седативного действия в исследовании REC-09-003 измерения производили и исследователь, и пациенты. В случае исследователя использовалась шкала седативного действия Рэмсея следующим образом: уровень 1 = пациент встревожен, возбужден или беспокоен; уровень 2 = пациент контактен, ориентирован и спокоен; уровень 3 = пациент находится под седативным воздействием, но реагирует на команды; уровень 4 = апатичный; имеется живая реакция на легкое постукивание по надпереносью или громкий слуховой раздражитель; уровень 5 = апатичный; вялая реакция на легкое постукивание по надпереносью или громкий слуховой раздражитель; уровень 6 = апатичный; отсутствие реакции на болезненный раздражитель.

В отношении пациентов в исследовании REC-09-003 применяли стэнфордскую шкалу сонливости при рейтинге обследуемыми пациентами степени седативного действия как: уровень 1 = пациенты чувствуют себя активными, энергичными, находящимися в ясном сознании или полностью бодрствующими; уровень 2 = пациенты отмечают свой высокий функциональный уровень, но он не находится на максимуме; способны концентрировать внимание; уровень 3 = пациенты бодрствуют, но находятся в расслабленном состоянии; реагируют на внешние стимулы, но не полностью бдительны; уровень 4 = пациенты несколько заторможены, их реакции замедлены; уровень 5 = пациенты заторможены; интерес к ясному восприятию окружающего потерян; движения замедлены; уровень 6 = пациенты сонливы, неадекватны, борются со сном; предпочитают лежать; или уровень 7 = пациенты больше не борются со сном, быстро засыпают; их мысли похожи на сновидения.

Следует отметить, что по шкале седативного действия Рэмсея у всех индивидов в исходном состоянии и через 12 часов установлен уровень «2» при достигнутом максимальном седативном действии, где 43% индивидов группы DEX-SL.01 через 2 часа были отнесены к уровню 3. Следует отметить, что только у 1 индивида из группы DEX-SL.01 в любую точку времени был установлен уровень, превышающий уровень 3. В отношении самооценки пациентов по стэнфордской шкале сонливости все индивиды в исходном состоянии отнесли себя к уровню, меньшему или равному уровню 3. Максимальную сонливость испытывали 69% индивидов из группы DEX-SL.01, как представлено самооценкой с отнесением себя к уровню, превышающему уровень 3 через 2 часа.

В части 2 исследования REC-09-003 оценивали эффект множественных доз препаративной формы. Как иллюстрируется на фиг.15-19, фармакокинетика и эффекты множественных доз препаративной формы DEX-SL.01 при введении через каждые 6 часов были одинаковы среди пациентов, принимавших и не принимавших опиоиды, причем максимальные концентрации в крови достигались через период времени от примерно 1 до примерно 2 часов после введения и снова через период времени от примерно 7 до примерно 7,5 часов. Следует отметить, что концентрации в крови поддерживались выше 0,05 нг/мл в течение примерно 5 часов после каждой дозы, причем профили проявляли высокую схожесть с профилем фармакокинетики одной дозы. Как показано на фиг. 16, также оценивали интенсивность боли при схеме множественного введения через каждые 6 часов. Максимальное уменьшение интенсивности боли произошло приблизительно через 2 часа после введения каждой дозы, что, по существу, согласуется с пиками C_max, показанными в результатах изучения фармакокинетики на фиг.15. Аналогичным образом, как показано на фиг.17-19, оценивали воздействие множественных доз на частоту сердечных сокращений в покое, систолическое артериальное давление в покое и диастолическое артериальное давление в покое, причем происходящие пиковые изменения согласуются с пиковой C_max каждой дозы. Рикошетный тип/спайк артериального давления иногда был связан со второй дозой (вскоре после введения через каждые 6 ч), как показано на фиг.17.

Хотя данное описание представлено со ссылкой на иллюстративные варианты осуществления, специалистам в данной области должно быть понятно, что различные изменения могут быть внесены и их элементы могут заменяться эквивалентами без отхода от объема изобретения. Кроме того, могут быть внесены многие модификации для приспособления конкретной ситуации или материалы к положениям данного описания без отхода от объема изобретения, составляющего его сущность. Также, в представленном описании были раскрыты иллюстративные варианты осуществления и, хотя использовались определенные термины, они, пока нет других указаний, используются только в генерическом и описательном смысле, а не в целях ограничения объема формулы изобретения, которая поэтому не ограничивается таким образом. Кроме того, специалисту в данной области должно быть понятно, что определенные стадии способов, описанных в настоящей заявке, могут иметь альтернативный порядок или стадии могут комбинироваться. Поэтому предполагается, что прилагаемая формула изобретения не ограничивается конкретным вариантом осуществления, раскрытым в настоящем описании.

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии и неврологии, и касается лечения или предотвращения боли. Для этого вводят дексмедетомидин на слизистую оболочку ротовой полости в дозе 0,05-1,50 мкг/кг. Такой способ введения препарата в указанных дозах обеспечивает выраженный анальгетический эффект при незначительном седативном действии, а именно седативное действие в течение часа после введения дексмедетомидина находится на уровне не более 2 по шкале седативного действия Рэмсея. 3 н. и 18 з.п. ф-лы, 20 ил., 5 табл.

1. Способ лечения или предотвращения боли у млекопитающего без значительного седативного действия, включающий введение на слизистую оболочку ротовой полости млекопитающему одиночной стандартной дозы от 0,05 мкг/кг до примерно 1,50 мкг/кг дексмедетомидина или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтически приемлемом носителе, подходящем для введения на слизистую оболочку ротовой полости, где указанный дексмедетомидин или его фармацевтически приемлемая соль лечит или предотвращает боль без значительного седативного действия, где в течение часа сразу после введения указанного дексмедетомидина указанное животное без значительного седативного действия относится к категории, находящейся на уровне седативного действия, которое не более чем уровень 2 по шкале седативного действия Рэмсея.

2. Способ по п. 1, где указанное млекопитающее представляет собой взрослого человека, и указанная одиночная стандартная доза дексмедетомидина или его фармацевтически приемлемой соли составляет от примерно 5 мкг до примерно 50 мкг.

3. Способ по п. 1, где C_max дексмедетомидина в плазме после всасывания составляет менее чем примерно 0,30 нг/мл.

4. Способ по п. 1, в котором пик C_max в плазме достигается через 1-2 часа после приема.

5. Способ по п. 1, в котором указанная одиночная стандартная доза дексмедетомидина или его фармацевтически приемлемой соли составляет 50 мкг или 100 мкг.

6. Способ по п. 1, в котором введение включает сублингвальное или буккальное введение указанной одиночной стандартной дозы в ротовую полость указанного млекопитающего.

7. Способ по п. 1, в котором фармацевтически приемлемый носитель представляет собой жидкость.

8. Способ по п. 1, где в течение часа сразу после нанесения указанной одиночной стандартной дозы среднее артериальное давление млекопитающего варьируется не более чем примерно на 20 мм рт.ст.

9. Способ по п. 1, дополнительно включающий введение одного или более других анальгетиков.

10. Способ по п. 1, в котором указанная одиночная стандартная доза вводится самостоятельно указанным млекопитающим или лицом, осуществляющим уход за млекопитающим.

11. Способ по п. 1, в котором боль представляет собой идиопатическую боль, невралгическую боль, миалгическую боль, гипералгическую боль, гиперпатическую боль, невритную боль, невропатическую боль, боль, связанную с или вызванную раком, боль, связанную с или вызванную вирусной инфекцией, боль, связанную с или вызванную физической травмой, боль, связанную с или вызванную артритом, головную боль, боль в пояснице, боль, связанную с или вызванную хирургией, боль, связанную с или вызванную ожогом, или боль, связанную с или вызванную тупой силы травмой.

12. Способ по п. 1, в котором введение включает сублингвальное введение указанной одиночной стандартной дозы.

13. Пероральная, анальгетическая фармацевтическая композиция для введения через слизистую оболочку, содержащая от 5 мкг до 50 мкг дексмедетомидина или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтически приемлемом носителе, где указанное фармацевтически эффективное количество дексмедетомидина лечит или предотвращает боль без значительного седативного действия.

14. Анальгетическая фармацевтическая композиция по п. 13, где анальгетическая фармацевтическая композиция представляет собой фармацевтическую композицию для сублингвального или буккальногно введения.

15. Анальгетическая фармацевтическая композиция по п. 13, где указанная фармацевтически приемлемая соль дексмедетомидина представляет собой дексмедетомидина гидрохлорид, и где указанный носитель представляет собой водный раствор указанного дексмедетомидина гидрохлорида.

16. Устройство для пероральной подачи на слизистую, включающее анальгетическую фармацевтическую композицию по п. 13.

17. Устройство для подачи по п. 16, где указанное устройство для подачи доставляет объем от примерно 25 мкл до примерно 200 мкл указанной анальгетической фармацевтической композиции.

18. Устройство для подачи по п. 16, где указанное устройство для подачи доставляет объем от примерно 50 мкл до примерно 100 мкл указанной анальгетической фармацевтической композиции.

19. Устройство для подачи по п. 16, где указанное устройство для подачи доставляет стандартную дозу от примерно 5 мкг до примерно 50 мкг указанного дексмедетомидина или указанной фармацевтически приемлемой соли.

20. Устройство для подачи по п. 16, где указанное устройство доставляет отмеренную дозировку.

21. Устройство для подачи по п. 20, где указанное устройство доставляет отмеренную дозировку примерно 5 мкм, примерно 50 мкм или примерно 100 мкм.