ПРИМЕНЕНИЕ СВЯЗЫВАЮЩИХ СРЕДСТВ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ СТАБИЛЬНЫХ ПРИ ХРАНЕНИИ СОСТАВОВ Российский патент 2016 года по МПК A61K31/485 A61K47/38 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к применению связывающих средств для получения фармацевтических лекарственных форм, содержащих оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, которые являются стабильными при хранении в течение продолжительных периодов времени.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ ИЗОБРЕТЕНИЮ

При получении фармацевтических композиций необходимо обращать внимание на различные аспекты.

Пролонгированное высвобождение фармацевтических композиций должно высвобождать фармацевтически активный ингредиент(ы) воспроизводимым способом. Наряду с этим, для обеспечения получения пациентом терапевтического эффекта фармацевтических композиций в течение срока хранения таких композиций должен сохраняться профиль высвобождения в течение продолжительного периода времени.

Существует постоянная необходимость в понимании того, каким влияниям подвержена стабильность фармацевтических лекарственных форм и как на нее можно положительно воздействовать.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачей настоящего изобретения является предоставление фармацевтических композиций, содержащих фармацевтически активные ингредиенты оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, которые являются стабильными при хранении в течение продолжительных периодов времени.

Эти и другие задачи, как они станут понятны из последующего описания, реализуются, являясь объектом независимых пунктов формулы изобретения. Некоторые из предпочтительных вариантов осуществления указаны как зависимые пункты формулы изобретения.

Настоящее изобретение относится к пероральной фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей по меньшей мере:

a) по меньшей мере одно вещество для пролонгированного высвобождения;

b) по меньшей мере оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное и налоксон или его фармацевтически приемлемые соль или производное; и где

c) фармацевтическая композиция после хранения в условиях с неблагоприятным воздействием содержит менее 4% всех веществ, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному и/или родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному.

В некоторых вариантах осуществления композиция содержит ровно или более 0,05%, а предпочтительно ровно или более 0,1% всех веществ, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному и/или родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному.

Настоящее изобретение также относится к пероральной фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей по меньшей мере:

a) по меньшей мере одно вещество для пролонгированного высвобождения;

b) по меньшей мере оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное и налоксон или его фармацевтически приемлемые соль или производное; и где

c) фармацевтическая композиция после хранения в условиях с неблагоприятным воздействием содержит менее 0,5% известных веществ, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному и/или родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному.

В некоторых вариантах осуществления композиция содержит ровно или более 0,01%, а предпочтительно ровно или более 0,05% известных веществ, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному и/или родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному.

Настоящее изобретение также относится к пероральной фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей по меньшей мере:

a) по меньшей мере одно вещество для пролонгированного высвобождения;

b) по меньшей мере оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное и налоксон или его фармацевтически приемлемые соль или производное; и где

c) фармацевтическая композиция после хранения в условиях с неблагоприятным воздействием содержит менее 0,5% известного вещества, родственного оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному и/или родственного налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному.

В некоторых вариантах осуществления композиция содержит ровно или более 0,01%, а предпочтительно ровно или более 0,05% известного вещества, родственного оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному и/или родственного налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному. Эти значения предпочтительно относятся к известному родственному веществу нороксиморфону.

Настоящее изобретение также относится к пероральной фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей по меньшей мере:

a) по меньшей мере одно вещество для пролонгированного высвобождения;

b) по меньшей мере оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное и налоксон или его фармацевтически приемлемые соль или производное; и где

c) фармацевтическая композиция после хранения в условиях с неблагоприятным воздействием высвобождает фармацевтически активные средства по существу с той же скоростью высвобождения, как до воздействия на фармацевтическую композицию условий с неблагоприятным воздействием.

Настоящее изобретение относится к пероральной фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей по меньшей мере:

a) по меньшей мере одно вещество для пролонгированного высвобождения;

b) по меньшей мере оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное и налоксон или его фармацевтически приемлемые соль или производное; и

c) по меньшей мере одно связывающее средство, которое предпочтительно представляет собой HPC.

Фармацевтические композиции с пролонгированным высвобождением могут содержать оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном от 1 до 15 мг, предпочтительно от 1 до 9 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном от 0,5 до 7,5 мг, предпочтительно от 0,5 до 4,5 мг налоксона HCl.

Эти композиции предпочтительно могут содержать активные ингредиенты в отношении 2:1 по массе.

Активные ингредиенты предпочтительно могут представлять собой оксикодон HCl и налоксон HCl.

Фармацевтические композиции могут содержать эти активные ингредиенты в матриксе с пролонгированным высвобождением. В одном из вариантов осуществления в фармацевтической композиции в качестве связывающего средства используют гидроксипропилцеллюлозу. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция не содержит гидроксипропилцеллюлозы и/или повидона в качестве связывающего средства.

Альтернативно, фармацевтические композиции с пролонгированным высвобождением могут содержать оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном от 10 до 160 мг, предпочтительно от 16 до 160 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном от 5 до 80 мг, предпочтительно от 9 до 80 мг налоксона HCl.

Эти композиции предпочтительно могут содержать активные ингредиенты в отношении 2:1 по массе.

Активные ингредиенты предпочтительно могут представлять собой оксикодон HCl и налоксон HCl или их сольваты.

Фармацевтические композиции могут содержать эти активные ингредиенты в матриксе с пролонгированным высвобождением. В одном из вариантов осуществления в фармацевтической композиции в качестве связывающего средства используют повидон. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция не содержит повидон в качестве связывающего средства.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применение связывающего средства для получения фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, где фармацевтическая композиция после хранения в условиях с неблагоприятным воздействием содержит менее 4% всех веществ, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному и/или родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит ровно или более 0,05%, а предпочтительно ровно или более 0,1% всех веществ, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному и/или родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применение связывающего средства для получения фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, где фармацевтическая композиция после хранения в условиях с неблагоприятным воздействием содержит менее 0,5% известных веществ или известного вещества, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному и/или родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит ровно или более 0,01%, а предпочтительно ровно или более 0,01% известных веществ или известного вещества, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному и/или родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному. Эти значения предпочтительно относятся к известному родственному веществу нороксиморфону.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению связывающего средства для получения фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, где фармацевтическая композиция после хранения в условиях с неблагоприятным воздействием высвобождает фармацевтически активные средства по существу с той же скоростью высвобождения, как до воздействия на фармацевтическую композицию условий с неблагоприятным воздействием.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению связывающего средства при получении фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль. Предпочтительно связывающее средство может представлять собой HPC.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению связывающего средства, предпочтительно HPC для стабилизации фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к использованию HPC для стабилизации фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль.

В этих вариантах осуществления фармацевтические композиции могут содержать оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном от 1 до 15, предпочтительно от 1 до 9 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном от 0,5 до 7,5, предпочтительно от 0,5 до 4,5 мг налоксона HCl.

Эти композиции предпочтительно могут содержать активные ингредиенты в отношении 2:1 по массе.

Активные ингредиенты предпочтительно могут представлять собой оксикодон HCl и налоксон HCl.

Фармацевтические композиции могут содержать эти активные ингредиенты в матриксе с пролонгированным высвобождением. В некоторых вариантах осуществления матрикс в качестве веществ матрикса с пролонгированным высвобождением может не содержать этилцеллюлозы и/или стеарилового спирта. В одном из вариантов осуществления в фармацевтической композиции в качестве связывающего средства используют гидроксипропилцеллюлозу. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция не содержит гидроксипропилцеллюлозы и/или повидона в качестве связывающего средства.

Альтернативно, в этих вариантах осуществления фармацевтические композиции могут содержать оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном от 10 до 160 мг, предпочтительно от 16 до 160 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном от 5 до 80 мг, предпочтительно от 8 до 80 мг налоксона HCl.

Эти композиции предпочтительно могут содержать активные ингредиенты в отношении 2:1 по массе.

Активные ингредиенты предпочтительно могут представлять собой оксикодон HCl и налоксон HCl.

Фармацевтические композиции могут содержать эти активные ингредиенты в матриксе с пролонгированным высвобождением. В некоторых вариантах осуществления матрикс в качестве веществ матрикса с пролонгированным высвобождением может не содержать этилцеллюлозы и/или стеарилового спирта. В одном из вариантов осуществления в фармацевтической композиции в качестве связывающего средства используют повидон. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция не содержит повидон в качестве связывающего средства.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к использованию гидроксипропилцеллюлозы для получения фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, где фармацевтическая композиция после хранения в условиях с неблагоприятным воздействием содержит менее 4% всех веществ, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному и/или родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к использованию гидроксипропилцеллюлозы в качестве связывающего средства для получения фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, где фармацевтическая композиция после хранения в условиях с неблагоприятным воздействием высвобождает фармацевтически активные средства по существу с той же скоростью высвобождения, как до воздействия на фармацевтическую композицию условий с неблагоприятным воздействием.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к использованию гидроксипропилцеллюлозы в качестве связывающего средства при получении фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль.

В этих вариантах осуществления фармацевтические композиции могут содержать оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном от 1 до 15 мг, предпочтительно от 1 до 9 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном от 0,5 до 7,5 мг, предпочтительно от 0,5 до 4,5 мг налоксона HCl.

Эти композиции предпочтительно могут содержать активные ингредиенты в отношении 2:1 по массе.

Активные ингредиенты предпочтительно могут представлять собой оксикодон HCl и налоксон HCl.

Фармацевтические композиции могут содержать эти активные ингредиенты в матриксе с пролонгированным высвобождением. В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция не содержит повидон в качестве связывающего средства.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к использованию повидона для получения фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, где фармацевтическая композиция после хранения в условиях с неблагоприятным воздействием содержит менее 4% всех веществ, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному и/или родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит ровно или более 0,05%, а предпочтительно ровно или более 0,1% всех веществ, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному и/или родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к использованию повидона для получения фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, где фармацевтическая композиция после хранения в условиях с неблагоприятным воздействием высвобождает фармацевтически активные средства по существу с той же скоростью высвобождения, как до воздействия на фармацевтическую композицию условий с неблагоприятным воздействием.

В этих вариантах осуществления фармацевтические композиции могут содержать оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном от 10 до 160 мг, предпочтительно от 16 до 160 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном от 5 до 80 мг, предпочтительно от 8 до 80 мг налоксона HCl.

Эти композиции предпочтительно могут содержать активные ингредиенты в отношении 2:1 по массе.

Активные ингредиенты предпочтительно могут представлять собой оксикодон HCl и налоксон HCl. Фармацевтические композиции могут содержать эти активные ингредиенты в матриксе с пролонгированным высвобождением.

Кроме того изобретение относится к способу лечения боли у человека или животного посредством введения фармацевтических композиций, описываемых в настоящем документе. Кроме того изобретение относится к способам лечения хронического обструктивного заболевания легких, синдрома беспокойных ног, болезни Крона, запора или задержки мочеиспускания у человека или животного посредством введения фармацевтических композиций, описываемых в настоящем документе. В частности, лечение запора или задержки мочеиспускания можно рассматривать для пациента, который вследствие запора или задержки мочеиспускания, индуцированных терапией опиатами, должен в ином случае прерывать лечение.

Изобретение также относится к указанным выше фармацевтическим композициям, применениям и способам, где фармацевтические композиции содержат по меньшей мере оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное или налоксон или его фармацевтически приемлемые соль или производное

ФИГУРЫ

На фигуре 1 представлено влияние эксципиентов на примеси.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение, как иллюстративно описано ниже, можно применять на практике без любого элемента или элементов, ограничения или ограничений, конкретно не описанных в настоящем документе.

Настоящее изобретение описано в отношении конкретных вариантов осуществления и со ссылкой на конкретные фигуры, но изобретение не ограничено ими, а ограничено только формулой изобретения. Как указано в настоящем документе ниже термины в основном следует понимать в их общем смысле, если не указано иначе.

Когда в настоящем описании и формуле изобретения используют термин "содержащий", он не исключает других элементов. В рамках настоящего изобретения термин "состоящий из" рассматривают как более предпочтительный вариант термина "в составе". Если далее в настоящем документе группа определена, как содержащая по меньшей мере определенный ряд вариантов осуществления, это также следует понимать как описание группы, которые предпочтительно состоит только из этих вариантов осуществления.

Если конкретно не указано иначе, когда используют единственное число существительного, оно включает множественное число существительного.

В контексте настоящего изобретения термины "приблизительно" или "примерно" обозначают интервал погрешности, который, как понимает специалист в данной области, все еще обеспечивает технический эффект рассматриваемой характеристики. Как правило, термин означает отклонение от указанного числового значения на ±10%, а предпочтительно на ±5%.

Термин "высвобождение in vitro" и его грамматические варианты, а также сходные выражения, относится к скорости высвобождения, с которой фармацевтически активное средство, например, оксикодон HCl, высвобождается из фармацевтической композиции, когда скорость высвобождения in vitro тестируют способом с использованием лопастных мешалок в соответствии с European Pharmacopeia как описано в Ph. Eur.4^th edition (2002). Как правило, скорость лопастной мешалки устанавливают на 50 об./мин. в 900 мл среда для растворения, имитируемой жидкости желудка без пепсина (SGF_sp), с pH 1,2. в соответствующие моменты времени отбирают аликвоты сред для растворения и анализируют посредством ВЭЖХ на колонке MerckLiCrospher 60, RP select B, 5 мкм, 125×4 мм, с элюцией буфером с 75 мМ KCl с 15% (об./об.) метанола (pH 2,0) и анализируют при 230 нм. Если в рамках настоящего изобретения скорости высвобождения in vitro определяют другим способом тестирования (таким как SGF_sp c 40% (об./об.) этанола), это указано конкретно.

Термин "имитируемая жидкость желудка, pH 1,2" относится к 0,1 Н HCl, pH 1,2, и 2 г хлорида натрия на литр.

В контексте настоящего изобретения термины "немедленное высвобождение" или "обычное высвобождение" относятся к фармацевтическим композициям, демонстрирующим высвобождение активных веществ(а), которое преднамеренно специальными композицией состава и/или способами получения не модифицировали. Для пероральных лекарственных форм это означает, что профиль растворения активных веществ(а) по существу зависит от их (его) собственных свойств. Как правило, термины "немедленное высвобождение" или "обычное высвобождение" относятся к фармацевтическим композициям, которые высвобождают in vitro >75% (по массе) фармацевтически активных средств(а) за 45 мин.

В контексте настоящего изобретения термины "пролонгированное высвобождение" и "контролируемое высвобождение" используют взаимозаменяемо, и они относятся к фармацевтическим композициям, демонстрирующим замедленное высвобождение активных средств(а), по сравнению с фармацевтическими композициями с обычным высвобождением, вводимыми тем же способом. Пролонгированного или контролируемого высвобождения достигают посредством специальных композиции состава и/или способа получения. Как правило, термины "пролонгированное высвобождение" и "контролируемое высвобождение относятся к фармацевтическим композициям, высвобождающим in vitro ≤75% (по массе) фармацевтически активного средство за 45 мин.

Свойств пролонгированного высвобождения можно добиваться различными способами, такими как посредством покрытия, которое потом обозначают как покрытие для пролонгированного высвобождения, матрикса, который затем обозначают как матрикс с пролонгированным высвобождением, или, например, посредством фармацевтической композиции с осмотической структурой.

Как правило, для получения свойств "пролонгированного или контролируемого высвобождения" используют вещества, для которых известно, что они пролонгируют высвобождение из лекарственной формы, содержащей, например, матрикс с пролонгированным высвобождением и/или покрытие для пролонгированного высвобождения. Типичные примеры таких "веществ для пролонгированного или контролируемого высвобождения" представляют собой гидрофобные полимеры, такие как этилцеллюлоза, гидрофильные полимеры, такие как гидроксипропилцеллюлоза, и т.п. Природа "вещества для пролонгированного или контролируемого высвобождения" может зависеть от того, достигаются ли свойства высвобождения посредством "матрикса с пролонгированным высвобождением" или "покрытия для пролонгированного высвобождения". Таким образом, термин "вещества для пролонгированного высвобождения" описывает оба типа веществ. Термин "вещество матрикса с пролонгированным высвобождением" означает, что вещество используют для получения матрикса с пролонгированным высвобождением. Подобным образом, термин "вещество покрытия для пролонгированного высвобождения" означает, что вещество используют для получения покрытия для пролонгированного высвобождения.

Термины "состав матрикса с пролонгированным высвобождением " или "состав матрикса с контролируемым высвобождением" относятся к фармацевтической композиций, содержащей по меньшей мере одно вещество для пролонгированного высвобождения или вещество для контролируемого высвобождения и по меньшей мере один из оксикодона и налоксона или их фармацевтически приемлемых солей или производных. Термины "вещество для пролонгированного высвобождения" и "вещество для контролируемого высвобождения" можно использовать взаимозаменяемо. В "составе матрикса с пролонгированным высвобождением" или в "составе матрикса с контролируемым высвобождением" "вещество для пролонгированного высвобождения" или "вещество для контролируемого высвобождения" комбинируют с фармацевтически активными средствами с формированием смеси из которой фармацевтически активное средство высвобождается в течение продолжительных периодов времени, например, таких как 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 или 24 часа.

Необходимо понимать, что вещество следует рассматривать, как действующее в качестве вещества для пролонгированного или контролируемого высвобождения, если профили растворения фармацевтически активных средств(а) демонстрируют замедление по сравнение с составами с немедленным или обычным высвобождением. Если вещество для пролонгированного или контролируемого высвобождения можно использовать для получения матрикса с пролонгированным или контролируемым высвобождением, его следует рассматривать как вещество матрикса с пролонгированным или контролируемым высвобождением.

Фармацевтически приемлемые эксципиенты, которые используют для коррекции уже существующего пролонгированного или контролируемое высвобождение до конкретного профиля не обязательно следует считать веществами для пролонгированного или контролируемого высвобождения.

Следует понимать, что матрикс с пролонгированным высвобождением или матрикс с контролируемым высвобождением не обязательно состоят только из фармацевтически активных средств(а) и веществ для пролонгированного или контролируемого высвобождения. Кроме того матрикс с пролонгированным или контролируемым высвобождением может содержать фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как наполнители, смазочные средства, способствующие скольжению средства и т.д.

Термины "состав с покрытием для пролонгированного высвобождения" или "состав с покрытием для контролируемого высвобождения" относятся к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно вещество для пролонгированного высвобождения или вещество для контролируемого высвобождения и по меньшей мере один из оксикодона и налоксона или их фармацевтически приемлемых солей или производных. Термины "вещество для пролонгированного высвобождения" и "вещество для контролируемого высвобождения" можно использовать взаимозаменяемо. В "составе покрытия для пролонгированного высвобождения" или в "составе покрытия для контролируемого высвобождения" "вещество для пролонгированного высвобождения" или "вещество для контролируемого высвобождения" нанесены на фармацевтически активные средства с формированием диффузионного барьера. В отличие от состава матрикса с пролонгированным высвобождением активные вещества непосредственно не смешаны с веществом для пролонгированного высвобождения, и покрытие для пролонгированного высвобождения не формирует трехмерную структуру, в которой распределены активные вещества. Как подразумевает термин, вещество для пролонгированного высвобождения формирует слой на активных веществах. Фармацевтически активное средство высвобождается из состава с покрытием для пролонгированного высвобождения в течение продолжительных периодов времени, например, таких как 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 или 24 часа.

Необходимо понимать, что вещество следует рассматривать, как действующее в качестве вещества для пролонгированного или контролируемого высвобождения, если профили растворения фармацевтически активных средств(а) демонстрируют замедление по сравнение с составами с немедленным или обычным высвобождением. Если вещество для пролонгированного или контролируемого высвобождения можно использовать для получения покрытия для пролонгированного или контролируемого высвобождения, его следует рассматривать как вещество покрытия для пролонгированного или контролируемого высвобождения.

Фармацевтически приемлемые эксципиенты, которые используют для коррекции уже существующего пролонгированного или контролируемое высвобождение до конкретного профиля не обязательно следует считать веществами для пролонгированного или контролируемого высвобождения.

Когда указано, что покрытие для пролонгированного высвобождения нанесено на фармацевтически активные средства, это не следует рассматривать как указание того, что такое покрытие обязательно непосредственно наслоено на такие активные фармацевтические средства. Конечно, если фармацевтически активные средства наслоены на носители, такие как гранулы Nu-pareil, покрытие может быть нанесено непосредственно на них. Однако фармацевтически активные средства также можно сначала вводить в полимерный слой или, например, матрикс с пролонгированным высвобождением. Затем, например, на гранулы, содержащие матрикс с пролонгированным высвобождением или на таблетки, которые получают из таких гранул, например, посредством прессования, можно наносить покрытие для пролонгированного высвобождения.

Фармацевтическую композицию c покрытием для контролируемого или пролонгированного высвобождения можно получать, комбинируя фармацевтически активные средства с носителем, таким как гранулы Nonpareil, и нанося покрытие для пролонгированного высвобождения на указанные комбинации. Такое покрытие можно получать из полимеров, таких как простые эфиры целлюлозы, где предпочтительной является этилцеллюлоза, акриловые смолы, другие полимеры и их смеси. Такие покрытия для контролируемого или пролонгированного высвобождения могут содержать дополнительные эксципиенты, такие как порообразователи, связывающие средства и т.п.

Также следует понимать, что термин "состав матрикса с пролонгированным высвобождением " или "состав матрикса с контролируемым высвобождением" не исключает фармацевтические композиции с матриксом с пролонгированным или контролируемым высвобождением и с дополнительным покрытием для пролонгированного или контролируемого высвобождения, нанесенным на матрикс. Подобным образом термин "состав с покрытием для пролонгированного высвобождения" или "состав с покрытием для контролируемого высвобождения" не исключает фармацевтические композиции с покрытием для пролонгированного или контролируемого высвобождения, нанесенным на матрикс с пролонгированным высвобождением или матрикс с контролируемым высвобождением.

Во всех своих вариантах осуществления изобретение предпочтительно относится к составам матриксов с пролонгированным высвобождением. Эти составы в некоторых вариантах осуществления могут не содержать покрытия для пролонгированного высвобождения.

Термины "лекарственная форма с пролонгированным высвобождением" и "лекарственная форма с контролируемым высвобождением" можно использовать взаимозаменяемо, и они относятся к форме введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению, содержащей по меньшей мере одно фармацевтически активное средство в форме с пролонгированным высвобождением, как например, в форме "состава матрикса с пролонгированным высвобождением", в форме "состава с покрытием для пролонгированного высвобождения, их сочетания или в других составах с пролонгированным высвобождением, таких как осмотические составы. Термины "состав матрикса с пролонгированным высвобождением " и "лекарственная форма с пролонгированным высвобождением" можно использовать взаимозаменяемо, если лекарственная форма с пролонгированным высвобождением в основном состоит из состава матрикса с пролонгированным высвобождением. Это означает, что лекарственная форма с пролонгированным высвобождением может в дополнение к матриксу с пролонгированным высвобождением содержать, например, внешние покрытия и фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как наполнители, смазочные средства и т.д.

Для некоторых вариантов осуществления термин "лекарственная форма с матриксом с пролонгированным высвобождением" может означать, что лекарственная форма в качестве единственной структуры, ответственной за пролонгированное высвобождение, содержит матрикс с пролонгированным высвобождением. Однако это не исключает того, что лекарственная форма может содержать часть с немедленным высвобождением.

Для некоторых вариантов осуществления термин "лекарственная форма с покрытием для пролонгированного высвобождения" может означать, что лекарственная форма в качестве единственной структуры, ответственной за пролонгированное высвобождение, содержит покрытие для пролонгированного высвобождения. Однако это не исключает того, что лекарственная форма может содержать компонент с немедленным высвобождением.

Указанные скорости высвобождения всегда относятся к составу, такому как монолитная таблетка или формы с множеством частиц. Скорости высвобождения следует выбирать так, чтобы фармацевтическую композицию можно было вводить, например, дважды в сутки или раз в сутки, т.е. каждые 12 часов или каждые 24 часа. Таким образом, такие составы предпочтительно будут терапевтически эффективны в течение срока до 12 часов или до 14 часов. Как правило, высвобождение происходит посредством диффузии из матрикса с пролонгированным или контролируемым высвобождением и/или покрытия для пролонгированного или контролируемого высвобождения, эрозии матрикса с пролонгированным или контролируемым высвобождением и/или покрытия для пролонгированного или контролируемого высвобождения или их сочетания.

Пероральные твердые лекарственные формы могут иметь форму таблеток, гранул, форм с множеством частиц и т.п.

Как описано в настоящем документе в отношении всех аспектов и вариантов осуществления, полагают, что настоящее изобретение включает применение любых фармацевтически приемлемых соли или производного оксикодона и налоксона. Полагают, что любой вариант осуществления изобретения, относящийся к оксикодону и налоксону, если не указано иначе, относится к их солям, а предпочтительно к гидрохлоридам.

Фармацевтически приемлемые соли в качестве неограничивающих примеров включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т.п.; соли органических кислот, такие как формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат и т.п.; сульфонаты, такие как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и т.п.; соли аминокислот, такие как аргинат, аспарагинат, глутаминат и т.п., и соли металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль, цезиевая соль и т.п.; щелочноземельных металлов, такие как кальциевая соль, магниевая соль и т.п.; соли органических аминов, такие как триэтиламиновая соль, пиридиновая соль, пиколиновая соль, этаноламиновая соль, триэтаноламиновая соль, дициклогексиламиновая соль, N,N'-дибензилэтилендиаминовая соль и т.п.

Фармацевтически приемлемые производные оксикодона и налоксона включают их сложные эфиры, а также модифицированные формы, такие как гликозилированные, пегилированные или хезилированные формы оксикодона и налоксона.

Если в приведенном ниже сделано указание на фармацевтически активное средство, такое как оксикодон, это также всегда включает указание на фармацевтически приемлемые соль или производное свободного основания этого фармацевтически активного средства, если специально не указано, что указание сделано на фармацевтически активное средство, так как использование термина "оксикодон" должно относиться к свободному основанию.

Предпочтительным может являться использование гидрохлорида оксикодона и налоксона.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтические лекарственные формы в качестве единственных фармацевтически активных средств содержат оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное или налоксон или его фармацевтически приемлемые соль или производное.

Фармацевтические композиции могут содержать приблизительно от 1 до приблизительно 160 мг, например, приблизительно 1 мг, приблизительно 5 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 16 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 80 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 120 мг, приблизительно 140 мг или приблизительно 160 мг гидрохлорида оксикодона или эквимолярные количества любых других фармацевтически приемлемых соль или производного, включая в качестве неограничивающих примеров гидраты и сольваты или свободное основание.

Фармацевтические композиции могут содержать приблизительно от 0,5 до приблизительно 80 мг, например, приблизительно 1 мг, приблизительно 1,25 мг, приблизительно 2 мг, приблизительно 2,5 мг, приблизительно 3 мг, приблизительно 3,5 мг, приблизительно 3,75 мг, приблизительно 4 мг, приблизительно 4,5 мг, приблизительно 5 мг, приблизительно 6 мг, приблизительно 7 мг, приблизительно 7,5 мг, приблизительно 8 мг, приблизительно 9 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 70 мг или приблизительно 80 мг налоксона гидрохлорид или эквимолярные количества любых других фармацевтически приемлемых соль или производного, включая в качестве неограничивающих примеров гидраты и сольваты или свободное основание.

В некоторых вариантах осуществления композиция содержит оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном 1 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном 0,5 мг налоксона HCl, оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном 2,5 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном 1,25 мг налоксона HCl, оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном 5 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном 2,5 мг налоксона HCl, оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном 7,5 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном 3,75 мг налоксона HCl, оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном 10 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном 5 мг налоксона HCl, оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном 12,5 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном 6,25 мг налоксона HCl, или оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном 15 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном 7,5 мг налоксона HCl.

В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном 10 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном 5 мг налоксона HCl, оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном 15 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном 7,5 мг налоксона HCl, оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном 20 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном 10 мг налоксона HCl, оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном 30 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном 15 мг налоксона HCl, оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном 40 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном 20 мг налоксона HCl, оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном 60 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном 30 мг налоксона HCl, оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном 80 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном 40 мг налоксона HCl и оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном 160 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном 80 мг налоксона HCl.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиции с пролонгированным высвобождением по изобретению содержат по меньшей мере оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное и налоксон или его фармацевтически приемлемые соль или производное так, как описано выше, где количество оксикодона или его фармацевтически приемлемых соли или производного и налоксона или его фармацевтически приемлемых соли или производного, высвобождаемого in vitro в 500 мл имитируемой жидкости желудка, pH 1,2 способом по Ph. Eur. с использованием лопастных мешалок при 50 об./мин. при 37°C составляет:

за 15 мин: от 10 до 30% по массе фармацевтически активных средств,

за 2 часа: от 40 до 60% по массе фармацевтически активных средств,

за 10 часов: более 80% по массе фармацевтически активных средств.

Указанные выше скорости высвобождения можно использовать для фармацевтических композиций с пролонгированным высвобождением, содержащих оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном менее 10 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном менее 5 мг налоксона HCl. Кроме того, указанные выше скорости высвобождения можно использовать для фармацевтических композиций с пролонгированным высвобождением, содержащих оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном ровно или более 40 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном ровно или более 20 мг налоксона HCl.

Фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением может содержать эти активные вещества в указанных выше количествах и в массовом отношении приблизительно 2:1. Фармацевтически активные средства предпочтительно могут представлять собой предпочтительные оксикодон HCl и налоксон HCl.

Предпочтительно, количество фармацевтически активных средств высвобождаемых in vitro в 900 мл имитируемой жидкости желудка, pH 1,2 способом по Ph. Eur. с использованием лопастных мешалок при 50 об./мин. при 37°C составляет:

за 15 мин: от 10 до 30% по массе фармацевтически активных средств,

за 1 час: 25 до 45% по массе фармацевтически активных средств,

за 2 часа: от 40 до 60% по массе фармацевтически активных средств,

за 4 часа: 55 до 75% по массе фармацевтически активных средств,

за 7 часов: 70 до 90% по массе фармацевтически активных средств,

за 10 часов: более 80% по массе фармацевтически активных средств.

Указанные выше скорости высвобождения можно использовать для фармацевтических композиций с пролонгированным высвобождением, содержащих оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном менее 10 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном менее 5 мг налоксона HCl. Кроме того, указанные выше скорости высвобождения можно использовать для фармацевтических композиций с пролонгированным высвобождением, содержащих оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном ровно или более 40 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном ровно или более 20 мг налоксона HCl.

Фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением может содержать эти активные вещества в указанных выше количествах и в массовом отношении приблизительно 2:1. Фармацевтически активные средства предпочтительно могут представлять собой предпочтительные оксикодон HCl и налоксон HCl.

Более предпочтительно, количество фармацевтически активных средств, высвобождаемых in vitro в 900 мл имитируемой жидкости желудка, pH 1,2 способом по Ph. Eur. с использованием лопастных мешалок при 50 об./мин. при 37°C составляет:

за 15 мин: от 15 до 25% по массе фармацевтически активных средств,

за 1 час: 30 до 40% по массе фармацевтически активных средств,

за 2 часа: от 45 до 55% по массе фармацевтически активных средств,

за 4 часа: 60 до 70% по массе фармацевтически активных средств,

за 7 часов: 75 до 85% по массе фармацевтически активных средств,

за 10 часов: более 80% по массе фармацевтически активных средств.

Указанные выше скорости высвобождения можно использовать для фармацевтических композиций с пролонгированным высвобождением, содержащих оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном менее 10 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном менее 5 мг налоксона HCl. Кроме того, указанные выше скорости высвобождения можно использовать для фармацевтических композиций с пролонгированным высвобождением, содержащих оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном ровно или более 40 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном ровно или более 20 мг налоксона HCl.

Фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением может содержать эти активные вещества в указанных выше количествах и в массовом отношении приблизительно 2:1. Фармацевтически активные средства предпочтительно могут представлять собой предпочтительные оксикодон HCl и налоксон HCl.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции с пролонгированным высвобождением по изобретению содержат по меньшей мере оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное и налоксон или его фармацевтически приемлемые соль или производное так, как описано выше, где количество оксикодона или его фармацевтически приемлемых соли или производного и налоксона или его фармацевтически приемлемых соли или производного, высвобождаемое in vitro в 900 мл имитируемой жидкости желудка, pH 1,2 способом по Ph. Eur. с использованием лопастных мешалок при 50 об./мин. при 37°C составляет:

за 15 мин: от 10 до 30% по массе фармацевтически активных средств,

за 2 часа: от 45 до 65% по массе фармацевтически активных средств,

за 10 часов: более 80% по массе фармацевтически активных средств.

Указанные выше скорости высвобождения можно использовать для фармацевтических композиций с пролонгированным высвобождением, содержащих оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном ровно или более 10 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном ровно или более 5 мг налоксона HCl. Кроме того, указанные выше скорости высвобождения можно использовать для фармацевтических композиций с пролонгированным высвобождением, содержащих оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном менее 40 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном менее 20 мг налоксона HCl. Фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением может содержать эти активные вещества в указанных выше количествах и в массовом отношении приблизительно 2:1. Фармацевтически активные средства предпочтительно могут представлять собой предпочтительные оксикодон HCl и налоксон HCl.

Предпочтительно, количество фармацевтически активных средств, высвобождаемых in vitro в 900 мл имитируемой жидкости желудка, pH 1,2 способом по Ph. Eur. с использованием лопастных мешалок при 50 об./мин. при 37°C составляет:

за 15 мин: от 10 до 30% по массе фармацевтически активных средств,

за 1 час: 30 до 50% по массе фармацевтически активных средств,

за 2 часа: от 45 до 65% по массе фармацевтически активных средств,

за 4 часа: 65 до 85% по массе фармацевтически активных средств,

за 7 часов: 75 до 95% по массе фармацевтически активных средств,

за 10 часов: более 80% по массе фармацевтически активных средств.

Указанные выше скорости высвобождения можно использовать для фармацевтических композиций с пролонгированным высвобождением, содержащих оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном ровно или более 10 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном ровно или более 5 мг налоксона HCl. Кроме того, указанные выше скорости высвобождения можно использовать для фармацевтических композиций с пролонгированным высвобождением, содержащих оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном менее 40 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном менее 20 мг налоксона HCl. Фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением может содержать эти активные вещества в указанных выше количествах и в массовом отношении приблизительно 2:1. Фармацевтически активные средства предпочтительно могут представлять собой предпочтительные оксикодон HCl и налоксон HCl.

Более предпочтительно, количество фармацевтически активных средств, высвобождаемых in vitro в 900 мл имитируемой жидкости желудка, pH 1,2 способом по Ph. Eur. с использованием лопастных мешалок при 50 об./мин. при 37°C составляет:

за 15 мин: от 15 до 25% по массе фармацевтически активных средств,

за 1 час: 35 до 45% по массе фармацевтически активных средств,

за 2 часа: от 50 до 60% по массе фармацевтически активных средств,

за 4 часа: 70 до 80% по массе фармацевтически активных средств,

за 7 часов: 80 до 90% по массе фармацевтически активных средств,

за 10 часов: более 80% по массе фармацевтически активных средств.

Указанные выше скорости высвобождения можно использовать для фармацевтических композиций с пролонгированным высвобождением, содержащих оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном ровно или более 10 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном ровно или более 5 мг налоксона HCl. Кроме того, указанные выше скорости высвобождения можно использовать для фармацевтических композиций с пролонгированным высвобождением, содержащих оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном менее 40 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном менее 20 мг налоксона HCl. Фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением может содержать эти активные вещества в указанных выше количествах и в массовом отношении приблизительно 2:1. Фармацевтически активные средства предпочтительно могут представлять собой предпочтительные оксикодон HCl и налоксон HCl.

Как указано выше целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтических композиций, которые после хранения в условиях с неблагоприятным воздействием высвобождают фармацевтически активные средства по существу с той же скоростью высвобождения, как до действия на фармацевтическую композицию условий с неблагоприятным воздействием.

Хранение в условиях с неблагоприятным воздействием в контексте настоящего изобретения означает, что фармацевтическую композицию подвергают действию повышенных температуры и/или относительной влажности (RH) в течение длительных периодов времени. Например, типичные условия с неблагоприятным воздействием относятся к хранению в течение по меньшей мере одного, двух, трех, четырех, пяти или шести месяцев при 25°C и 60% RH, при 30°C и 65% RH, при 30°C и 75% RH, при 40°C и 60% RH или при 40°C и 75% RH. Эти условия в определенной степени используют в примерах, описываемых в настоящем документе. Например, хранение в условиях с неблагоприятным воздействием проводили в течение 3 месяцев при 25°C и 60% RH, в течение 3 месяцев при 30°C и 65% RH, в течение 3 месяцев при 40°C и 60% RH, в течение 6 месяцев при 25°C и 60% RH, в течение 3 месяцев при 30°C и 75% RH или в течение 3 месяцев при 40°C и 75% RH.

Такие условия хранения с неблагоприятным воздействием используют для определения того, обладает ли фармацевтическая композиция сроком хранения, достаточным для долговременного хранения в условиях, обычных в домохозяйствах у пациентов, без отрицательного воздействия на ее безопасность и эффективность. Такое отрицательное воздействие может включать то, что скорости высвобождения in vitro изменяются с течением времени так, что страдает эффективность композиций, так как после введения высвобождаются другие количества активных веществ. Подобным образом, отрицательное воздействие также может являться результатом разрушения фармацевтически активных средств, что может или снижать общее количество функционального фармацевтически активного средства, или приводить к формированию токсичных побочных продуктов.

Если после хранения в условиях с неблагоприятным воздействием наблюдают изменения в профиле высвобождения in vitro или в отношении количества активных средств(а) фармацевтической композиции, это указывать на проблемы со стабильностью. Если таких изменений не наблюдают, это, наоборот, означает, что фармацевтическая композиция стабильна при хранении.

Термин "по существу такая же скорость высвобождения" относится к ситуации, когда скорость высвобождения in vitro фармацевтической композиции, которую подвергают условиям с неблагоприятным воздействием, сравнивают с эталонной композицией. Эталонная композиция представляет собой идентичную фармацевтическую композицию, которую, однако, не подвергают условиям с неблагоприятным воздействием. Если профиль высвобождения in vitro композиции, подвергаемой условиям с неблагоприятным воздействием, не расходится с профилем высвобождения in vitro эталонной композиции более чем приблизительно на 25%, предпочтительно более чем приблизительно на 20%, предпочтительно более чем на 15% и даже более предпочтительно более чем приблизительно на 10% или на 5%, скорость высвобождения in vitro полагают по существу такой же.

Таким образом, в одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к предоставлению фармацевтических композиций, которые после хранения в течение 3, 6, 9 или 12 месяцев при 25°C и 60% RH высвобождают фармацевтически активные средства по существу с той же скоростью высвобождения, как до воздействия на фармацевтическую композицию условий с неблагоприятным воздействием.

Таким образом, в другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к предоставлению фармацевтических композиций, которые после хранения в течение 3, 6, 9 или 12 месяцев при 30°C и 65% RH высвобождают фармацевтически активные средства по существу с той же скоростью высвобождения, как до воздействия на фармацевтическую композицию условий с неблагоприятным воздействием.

Таким образом, в другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к предоставлению фармацевтических композиций, которые после хранения в течение 3, 6, 9 или 12 месяцев при 30°C и 75% RH высвобождают фармацевтически активные средства по существу с той же скоростью высвобождения, как до воздействия на фармацевтическую композицию условий с неблагоприятным воздействием.

Таким образом, в еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к предоставлению фармацевтических композиций, которые после хранения в течение 3, 6, 9 или 12 месяцев при 40°C и 60% RH высвобождают фармацевтически активные средства по существу с той же скоростью высвобождения, как до воздействия на фармацевтическую композицию условий с неблагоприятным воздействием.

Таким образом, в еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к предоставлению фармацевтических композиций, которые после хранения в течение 3, 6, 9 или 12 месяцев при 40°C и 75% RH высвобождают фармацевтически активные средства по существу с той же скоростью высвобождения, как до воздействия на фармацевтическую композицию условий с неблагоприятным воздействием.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к предоставлению фармацевтических композиций, которые после хранения в условиях с неблагоприятным воздействием содержат менее 4% всех веществ, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному и/или родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит ровно или более 0,05%, а предпочтительно ровно или более 0,1% всех веществ, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному и/или родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к предоставлению фармацевтических композиций, которые после хранения в условиях с неблагоприятным воздействием содержат менее 0,5% известных веществ или известного вещества, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному, и менее 0,5% известных веществ, родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит ровно или более 0,01%, а предпочтительно ровно или более 0,01% известных веществ или известного вещества, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному и/или родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному. Эти значения предпочтительно относятся к известному родственному веществу нороксиморфону.

Термин "все вещества, родственные оксикодону и налоксону" или т.п. относится к веществам, образующимся в ходе химических реакций оксикодона или налоксона, их фармацевтически приемлемых солей и производных, например, таких как распад. Эти вещества можно называть известными веществами, родственными оксикодону, когда известны отличительные признаки вещества и его источника, известными веществами, родственные налоксону, когда известны отличительные признаки вещества и его источника, и неизвестными веществами. Для неизвестных веществ, их отличительные признаки неизвестны. Однако полагают, что они образуются из оксикодона и/или налоксона, их фармацевтически приемлемых солей и производных. Следует понимать, что термин "все вещества, родственные оксикодону и налоксону" включает сумму известных веществ, родственных оксикодону, известных веществ, родственных налоксону и неизвестных веществ.

Термины, подобные "менее 4% всех веществ, родственных оксикодону и налоксону или их фармацевтически приемлемым солям или производным" или "менее 3,5% всех веществ, родственных оксикодону и налоксону или их фармацевтически приемлемым солям или производным" и т.д. означают, что количество всех веществ, как описано в предыдущем абзаце, составляет, например, менее 4% или 3,5% по массе от общего количества активного ингредиента (т.е. оксикодона или налоксона) или их фармацевтически приемлемых соли или производного, которые присутствуют в фармацевтической композиции в меньшем количестве. Таким образом, если фармацевтическая композиция содержит оксикодон HCl и налоксон HCl в массовом отношении 2:1, количество всех веществ рассчитывают на основании суммы известных веществ, родственных оксикодону HCl, известных веществ, родственных налоксону HCl, и неизвестных веществ, которые затем относят к количеству налоксона HCl.

"Известные вещества, родственные оксикодону" включают например, 6-a оксикодл, нороксикодон, 14-гидроксикодеинон, оксикодон-N-оксид и основание гидрокодон. "Известные вещества, родственные налоксону" включают нороксиморфон, 10a-гидроксиналоксон, 7,8-дидегидроналоксон, псевдоналоксон, 3-о-аллилналоксон.

Термины, подобные "менее 4% известных веществ, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым солям или производным" или "менее 3,5% известных веществ, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым солям или производным" и т.д. означают, что количество известных веществ, родственных оксикодону составляет, например, менее 4% или 3,5% на известное родственное оксикодону вещество по массе от общего количества оксикодона или его фармацевтически приемлемых соли или производного в композиции.

Термины, подобные "менее 4% известных веществ, родственных налоксону, или его фармацевтически приемлемым солям или производным" или "менее 3,5% известных веществ, родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым солям или производным" и т.д. означают, что количество известных веществ, родственных налоксону составляет, например, менее 4% или 3,5% на известное родственное налоксону вещество по массе от общего количества налоксона или его фармацевтически приемлемых соли или производного в композиции.

Термин "вещество, родственное оксикодону или его фармацевтически приемлемым солям или производным" относится к молекуле, отличающейся от оксикодона или его фармацевтически приемлемых солей или производных, которые используют в качестве фармацевтически активного средства в композиции.

Термин "вещество, родственное налоксону или его фармацевтически приемлемым солям или производным" относится к молекуле, отличающейся от налоксона или его фармацевтически приемлемых солей или производных, которые используют в качестве фармацевтически активного средства в композиции.

Для оценки стабильности можно подвергать фармацевтическую композицию действию условий с неблагоприятным воздействием, как указано выше, а затем определять количество всех веществ, родственных оксикодону и/или налоксону. Как правило, определение количества "всех веществ, родственных оксикодону и/или налоксону" проводят посредством анализа ВЭЖХ. Например, можно измельчать фармацевтическую композицию, такую как таблетка, содержащая оксикодон HCl и налоксон HCl, и экстрагировать активные ингредиенты, включая родственные вещества, и разделять их посредством ВЭЖХ, например, с использованием колонки Hypersil BDS C18, 3 мкм 3,0*100 мм из Thermo Finigan при 210 нм. Оксикодон HCl и налоксон HCl, а также известные родственные вещества идентифицируют с использованием в качестве стандартов соответствующих чистых веществ. Затем, рассчитывая площадь под соответствующими пиками на хроматограмме, определяют количество веществ, включая количество неизвестных веществ.

Условия хранения с неблагоприятным воздействием могут являться такими же, как указано выше. Таким образом, типичные условия с неблагоприятным воздействием могут относиться к хранению в течение по меньшей мере одного, двух, трех, четырех, пяти или шести месяцев при 25°C и 60% RH, при 30°C и 65% RH, при 30°C и 75% RH, при 40°C и 60% RH, при 40°C и 75%.

Количество всех веществ предпочтительно составляет менее 4%, предпочтительно менее 3,5%, более предпочтительно менее 3%, даже более предпочтительно менее 2% или наиболее предпочтительно менее 1% или даже ровно или менее 0,5%. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит ровно или более 0,05%, а предпочтительно ровно или более 0,1% всех веществ, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному и/или родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному.

Количество известных веществ, родственных оксикодону, или известных веществ, родственных налоксону, составляет менее 0,5%, предпочтительно менее 0,4%, более предпочтительно менее 0,3%, даже более предпочтительно менее 0,2%, а наиболее предпочтительно менее 0,1%. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит ровно или более 0,01%, а предпочтительно ровно или более 0,07% известных веществ, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному и/или родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному. Эти значения предпочтительно относятся к известному родственному веществу нороксиморфону.

Фармацевтические композиции после хранения в условиях с неблагоприятным воздействием содержат менее 0,5% одного известного родственного вещества, родственного оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному и/или родственного налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит ровно или более 0,01%, а предпочтительно ровно или более 0,07% известного вещества, родственного оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному и/или родственного налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному. Эти значения предпочтительно относятся к известному родственному веществу нороксиморфону.

Таким образом, в одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к композициям, которые после хранения в течение 3, 6, 9 или 12 месяцев при 25°C и 60% RH содержат менее 4%, менее 3,5%, менее 3%, менее 2% или даже менее 1% или даже равно или менее 0,5% всех веществ, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному и родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному. Нижние пределы могут являться такими, как описано выше.

Таким образом, в другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к предоставлению фармацевтических композиций, которые после хранения в течение 3, 6, 9 или 12 месяцев при 30°C и 65% RH содержат менее 4%, менее 3,5%, менее 3%, менее 2% или даже менее 1% или даже ровно или менее 0,5% всех веществ, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному и родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному. Нижние пределы могут являться такими, как описано выше.

Таким образом, в другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к предоставлению фармацевтических композиций, которые после хранения в течение 3, 6, 9 или 12 месяцев при 30°C и 75% RH содержат менее 4%, менее 3,5%, менее 3%, менее 2% или даже менее 1% или даже ровно или менее 0,5% всех веществ, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному и родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному. Нижние пределы могут являться такими, как описано выше.

Таким образом, в еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к предоставлению фармацевтических композиций, которые после хранения в течение 3, 6, 9 или 12 месяцев при 40°C и 60% RH содержат менее 4%, менее 3,5%, менее 3%, менее 2% или даже менее 1% или даже ровно или менее 0,5% всех веществ, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному и родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному. Нижние пределы могут являться такими, как описано выше.

Таким образом, в еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к предоставлению фармацевтических композиций, которые после хранения в течение 3, 6, 9 или 12 месяцев при 40°C и 75% RH содержат менее 4%, менее 3,5%, менее 3%, менее 2% или даже менее 1% или даже ровно или менее 0,5% всех веществ, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному и родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному. Нижние пределы могут являться такими, как описано выше.

Таким образом, в одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к композициям, которые после хранения в течение 3, 6, 9 или 12 месяцев при 25°C и 60% RH содержат менее 0,5%, менее 0,4%, менее 0,3%, менее 0,2% или менее 0,1% известных веществ или известного вещества, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному, и менее 0,5%, менее 0,4%, менее 0,3%, менее 0,2% или менее 0,1% известных веществ или известного вещества, родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному. Нижние пределы могут являться такими, как описано выше. Предпочтительным известным веществом, родственным оксикодону, может являться нороксиморфон.

Таким образом, в другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к предоставлению фармацевтических композиций, которые после хранения в течение 3, 6, 9, или 12 месяцев при 30°C и 65% RH содержат менее 0,5%, менее 0,4%, менее 0,3%, менее 0,2% или менее 0,1% известных веществ или известного вещества, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному, и менее 0,5%, менее 0,4%, менее 0,3%, менее 0,2% или менее 0,1% известных веществ или известного вещества, родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному. Нижние пределы могут являться такими, как описано выше. Предпочтительным известным веществом, родственным оксикодону, может являться нороксиморфон.

Таким образом, в другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к предоставлению фармацевтических композиций, которые после хранения в течение 3, 6, 9, или 12 месяцев при 30°C и 75% RH содержат менее 0,5%, менее 0,4%, менее 0,3%, менее 0,2% или менее 0,1% известных веществ или известного вещества, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному, и менее 0,5%, менее 0,4%, менее 0,3%, менее 0,2% или менее 0,1% известных веществ или известного вещества, родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному. Нижние пределы могут являться такими, как описано выше. Предпочтительным известным веществом, родственным оксикодону, может являться нороксиморфон.

Таким образом, в другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к предоставлению фармацевтических композиций, которые после хранения в течение 3, 6, 9, или 12 месяцев при 40°C и 60% RH содержат менее 0,5%, менее 0,4%, менее 0,3%, менее 0,2% или менее 0,1% известных веществ или известного вещества, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному, и менее 0,5%, менее 0,4%, менее 0,3%, менее 0,2% или менее 0,1% известных веществ или известного вещества, родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному. Нижние пределы могут являться такими, как описано выше. Предпочтительным известным веществом, родственным оксикодону, может являться нороксиморфон.

Таким образом, в другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к предоставлению фармацевтических композиций, которые после хранения в течение 3, 6, 9, или 12 месяцев при 40°C и 75% RH содержат менее 0,5%, менее 0,4%, менее 0,3%, менее 0,2% или менее 0,1% известных веществ или известного вещества, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному, и менее 0,5%, менее 0,4%, менее 0,3%, менее 0,2% или менее 0,1% известных веществ или известного вещества, родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному. Нижние пределы могут являться такими, как описано выше. Предпочтительным известным веществом, родственным оксикодону, может являться нороксиморфон.

Таким образом, в еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к предоставлению фармацевтических композиций, которые после хранения в течение 3, 6, 9, или 12 месяцев при 40°C и 60% RH содержат менее 0,5%, менее 0,4%, менее 0,3%, менее 0,2% или менее 0,1% известных веществ, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному и менее 0,5%, менее 0,4%, менее 0,3%, менее 0,2% или менее 0,1% одного известного вещества, родственного оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному. Нижние пределы могут являться такими, как описано выше. Предпочтительным известным веществом, родственным оксикодону, может являться нороксиморфон.

Таким образом, в еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к предоставлению фармацевтических композиций, которые после хранения в течение 3, 6, 9, или 12 месяцев при 40°C и 75% RH содержат менее 0,5%, менее 0,4%, менее 0,3%, менее 0,2% или менее 0,1% известных веществ, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному, и менее 0,5%, менее 0,4%, менее 0,3%, менее 0,2% или менее 0,1% одного известного вещества, родственного оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному. Нижние пределы могут являться такими, как описано выше. Предпочтительным известным веществом, родственным оксикодону, может являться нороксиморфон.

Ниже описано, как можно производить стабильные фармацевтические композиции с пролонгированным высвобождением оксикодона и налоксона. Из этого описания очевидно, что средством положительного влияния на стабильность может являться, например, выбор связывающих средств. Также физическую стабильность, такую как прочность и жесткость, может улучшать тепловая обработка, а также она может положительно влиять на химическую стабильность.

Тепловую обработку можно проводить так, что для подвергнутой тепловой обработке композиции по сравнению с композицией без тепловой обработкой возрастает жесткость/предел прочности фармацевтической композиции. Таким образом, посредством тепловой обработки фармацевтических композиций по изобретению можно получать композиции с улучшенными жесткостью/пределом прочности, пропорциональными массе, размеру и форме таблетки. Тепловая обработка может улучшать физическую стабильность, такую как прочность и жесткость, и также положительно влиять на химическую стабильность.

После тепловой обработки в течение относительно коротких периодов времени (например, 30 мин при 55°C) скорость высвобождения in vitro после дополнительной тепловой обработки может больше не изменяться, т.е. оставаться по существу такой же. Кроме того наблюдали, что такие подвергнутые тепловой обработке композиции в условиях с неблагоприятным воздействием могут обладать по существу той же скоростью высвобождения in vitro, как такая же подвергнутая тепловой обработке композиция, которую не подвергали условиям с неблагоприятным воздействием.

Термин "тепловая обработка" относится к термической обработке при любой повышенной температуре в течение длительного периода времени. Как правило, тепловую обработку проводят в температуре в диапазоне приблизительно от 30°C до приблизительно 95°C и в течение периода времени в диапазоне приблизительно от 10 мин до приблизительно 3 часов. Таким образом, как правило, условия тепловой обработки могут представлять собой обработку в течение по меньшей мере приблизительно 15 мин, по меньшей мере приблизительно 30 мин, по меньшей мере приблизительно 45 мин, по меньшей мере приблизительно 60 мин, по меньшей мере приблизительно 75 мин, по меньшей мере приблизительно 90 мин, по меньшей мере приблизительно 120 мин, по меньшей мере приблизительно 150 мин, по меньшей мере приблизительно 180 мин или по меньшей мере приблизительно 240 мин приблизительно по меньшей мере при 30°C, приблизительно по меньшей мере при 40°C, приблизительно по меньшей мере при 50°C, приблизительно по меньшей мере при 60°C или приблизительно по меньшей мере при 80°C при влажности окружающей среды.

Тепловую обработку можно проводить в конвекционной печи, в открытой печи, в вакууме, в барабане для нанесения покрытий с использованием общепринятых источников тепла, микроволн и любых других источников тепла. Предпочтительной может являться тепловая обработка в барабане для нанесения покрытий.

Как указано выше, фармацевтические композиции по изобретению могут содержать покрытие для пролонгированного высвобождения и/или матрикс с пролонгированным высвобождением. Использование матрикса с пролонгированным высвобождением может являться предпочтительным. Для получения матрикса с пролонгированным высвобождением, можно использовать вещества матрикса с пролонгированным высвобождением.

Такие вещества могут представлять собой гидрофильные и/или гидрофобные вещества, такие как камеди, простые эфиры целлюлозы или акриловые полимеры.

Вещества для пролонгированного высвобождения также могут включать жирные кислоты, жирные спирты, глицериновые эфиры жирных кислот, полиэтиленгликоли, масла и воска. Жирные кислоты и жирные спирты предпочтительно представляют собой жирные кислоты и жирные спирты с цепью от C₁₀ до C₃₀, предпочтительно с цепью от C₁₂ до C₂₄, а более предпочтительно с цепью от C₁₄ до C₂₀ или от C₁₆ до C₂₀. Предпочтительными могут являться такие вещества, как стеариловый спирт, цетостеариловый спирт, цетиловый спирт, миристиловый спирт и полиалкиленгликоли. Воска можно выбирать из природных и синтетических восков, таких как пчелиный воск, карнаубский воск. Масла могут включать минеральные масла или растительные масла, такие как касторовое масло или гидрогенизированное касторовое масло.

Вещества матрикса с пролонгированным высвобождением, которые можно рассматривать в контексте настоящего изобретения, также можно выбирать из простых эфиров целлюлозы.

Термин "простые эфиры целлюлозы" включает получаемые из целлюлозы полимеры, дериватизированные по меньшей мере алкильными и/или гидроксиалкильными группами, которые могут быть гидрофильными или гидрофобными.

Например, вещество матрикса с пролонгированным высвобождением может представлять собой гидрофильную гидроксиалкилцеллюлозу, такую как гидрокси-(C₁-C₆)-алкилцеллюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и, в частности, предпочтительно гидроксиэтилцеллюлоза.

Примеры гидрофобных простых эфиров целлюлозы включают, например, этилцеллюлозу. Использование этилцеллюлозы может являться предпочтительным. Гидрофобные простые эфиры целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, в частности могут подходить для придания фармацевтическим композициям устойчивости к спиртам.

Особенно подходящее вещество для составов матриксов с пролонгированным высвобождением в соответствии с настоящим изобретением можно выбирать из группы акриловых смол. Такие акриловые смолы можно получать из (со)полимеров (мет)акриловой кислоты.

Существуют различные типы доступных (со)полимеров (мет)акриловой кислоты, которые можно характеризовать в соответствии с характером их остатков, такие как нейтральные (со)полимеры (мет)акриловой кислоты, (со)полимеры (мет)акриловой кислоты с анионными остатками или сложноэфирные сополимеры (мет)акриловой кислоты с катионными остатками.

Нейтральные (со)полимеры (мет)акриловой кислоты включают полимеры, содержащие от 95 до 100% по массе полимеризованных мономеров с нейтральными остатками. Мономеры с нейтральными остатки могут представлять собой сложные эфиры акриловой или метакриловой кислот с C₁-C₄-алкилами, такие как метилметакрилат, этилметакрилат, бутилметакрилат, метилакрилат, этилакрилат и бутилакрилат. Например, нейтральные (со)полимеры (мет)акриловой кислоты могут содержать от 20 до 40% по массе этилакрилата и от 60 до 80% по массе метилметакрилата. Такие полимеры доступны, например, под торговым наименованием Эудражит^® NE, который представляет собой сополимер 30% по массе этилакрилата и 70% по массе метилметакрилата. Как правило, этот полимер предоставляют в форме 30% или 40% водной дисперсии (Эудражит^® NE 30 D, Эудражит^® NE 40 D или Эудражит^® NM 30 D).

(Со)полимеры (мет)акриловой кислоты с функциональными анионными остатками могут представлять собой (со)полимеры (мет)акриловой кислоты, содержащие от 25 до 95% по массе радикально полимеризованных сложных эфиров акриловой или метакриловой кислот с C₁-C₄-алкилами и от 5 до 75% по массе мономеров метакрилата с анионной группой в алкильном остатке. Сложные эфиры акриловой или метакриловой кислот с C₁-C₄-алкилами снова представляют собой метилметакрилат, этилметакрилат, бутилметакрилат, метилакрилат, этилакрилат и бутилакрилат. Мономер (мет)акрилата с анионной группой в алкильном остатке может представлять собой, например, акриловую кислоту, а предпочтительно метакриловую кислоту. Такие сополимеры метакриловой кислоты с анионной функциональной группой могут содержать например, от 40 до 60% по массе метакриловой кислоты и от 60 до 40% по массе метилметакрилата или от 60 до 40% по массе этилакрилата. Эти типы полимеров доступны как Эудражит^® L100/Эудражит^® L 12,5 или Эудражит^® L 100-55/Эудражит^® L 30 D-55, соответственно.

Например, Эудражит^® L 100 представляет собой сополимер 50% по массе метилметакрилата и 50% по массе метакриловой кислоты. Его также предоставляют в виде 12,5% раствора (Эудражит^® L 12,5). Эудражит^® L 100-55 представляет собой сополимер 50% по массе этилакрилата и 50% по массе метакриловой кислоты. Его также предоставляют в виде 30% дисперсии (Эудражит^® L 30 D-55).

(Со)полимеры (мет)акриловой кислоты с анионной функциональной группой также могут содержать от 20 до 40% по массе метакриловой кислоты и от 80 до 60% по массе метилметакрилата. Как правило, эти типы полимеров доступны под торговым наименованием Эудражит^® S. Его также предоставляют в виде 12,5% раствора (Эудражит^® S 12,5). Другой тип сополимеров метакриловой кислоты с анионной функциональной группой доступен под торговым наименованием Эудражит^® FS, который, как правило, содержит от 10 до 30% по массе метилметакрилата, от 50 до 70% по массе метилакрилата и от 5 до 15% по массе метакриловой кислоты. Таким образом, Эудражит^® FS может представлять собой полимер 25% по массе метилметакрилата, 65% по массе метилакрилата и 10% по массе метакриловой кислоты. Как правило, его предоставляют в виде 30% дисперсии (Эудражит^® FS 30 D).

(Со)полимеры (мет)акриловой кислоты с функциональными катионными группами могут представлять собой сополимеры метакриловой кислоты с третичными аминогруппами. Такие полимеры могут содержать от 30% до 80% по массе радикально полимеризованных сложные эфиры акриловой кислоты или метакриловой кислоты с C₁-C₄-алкилами и от 70 до 20% по массе мономеров метакрилата с третичной аминогруппой в алкильном остатке.

Подходящие мономеры с функциональной третичной аминогруппой описаны, например, в US 4705695, начиная с колонки 3, строки 64 до колонки 4, строки 13. Они включают, например, диметиламиноэтилакрилат, 2-диметиламинопропилакрилат, диметиламинопропилметакрилат, диметиламинобензилакрилат, диметиламинобензилметакрилат, (3-диметиламино-2,2-диметил)пропилакрилат, диметиламино-2,2-диметилпропилметакрилат, (3-диэтиламино-2,2-диметил)пропилакрилат и диэтиламино-2,2-диметилпропилметакрилат. В частности, подходящим является диметиламиноэтилметакрилат. Количество мономеров с третичной аминогруппой в сополимере может варьировать от 20 до 70%, от 40 до 60%. Количество сложных эфиров акриловой или метакриловой кислот с C₁-C₄-алкилами может составлять от 70 до 30% по массе. Сложные эфиры акриловой или метакриловой кислот с C₁-C₄-спиртом включают метилметакрилат, этилметакрилат, бутилметакрилат, метилакрилат, этилакрилат и бутилакрилат. Широкораспростаненный (co)полимер (мет)акриловой кислоты c третичной аминогруппой может содержать от 20 до 30% по массе метилметакрилата, от 20 до 30% по массе бутилметакрилата и от 60 до 40% по массе диметиламиноэтилметакрилата. Например, коммерчески доступный Эудражит^® E 100 содержит 25% по массе метилметакрилата, 25% по массе бутилметакрилата и 50% по массе диметиламиноэтилметакрилата. Другой широкораспространенный коммерчески доступный полимер, Эудражит^®E PO, содержит сополимеры метилметакрилата, бутилметакрилата и диметиламиноэтилметакрилата в соотношении 25:25:50.

Другим типом (со)полимеров (мет)акриловой кислоты с функциональными катионными группами являются (со)полимеры (мет)акриловой кислоты с четвертичной аминогруппой. Как правило, этот тип (со)полимеров (мет)акриловой кислоты содержит от 50 до 70% радикально полимеризованного метилметакрилата, от 20 до 40% по массе этилакрилата и от 12 до 2% по массе 2-триметиламмонийэтилметакрилатхлорида. Например, такие полимеры доступны под торговыми наименованиями Эудражит^®RS или Эудражит^®RL.

Например, Эудражит^®RS содержит радикально полимеризованные единицы 65% по массе метилметакрилата, 30% по массе этилакрилата и 5% по массе 2-триметиламмонийэтилметакрилатхлорида. Эудражит^®RL содержит радикально полимеризованные единицы 60% по массе метилметакрилата, 30% по массе этилакрилата и 10% по массе 2-триметиламмонийэтилметакрилатхлорида.

Вещества матрикса с пролонгированным высвобождением, особенно подходящие для настоящего изобретения, представляют собой, например, нейтральные (со)полимеры (мет)акриловой кислоты или (со)полимеры (мет)акриловой кислоты c анионными функциональными группами. Например, можно использовать смеси этих типов полимеров.

Например, можно использовать Эудражит^®NE в качестве нейтрального (co)полимера (мет)акриловой кислоты и Эудражит^®RSPO в качестве (co)полимера (мет)акриловой кислоты с анионной функциональной группой. Также можно использовать смесь этих типов полимеров.

Однако также можно использовать смесь (со)полимеров (мет)акриловой кислоты и других веществ матрикса с пролонгированным высвобождением, таких как простые эфиры целлюлозы. Например, можно использовать смесь нейтрального (co)полимера (мет)акриловой кислоты и гидрофобного простого эфира целлюлозы. Особенно подходящим примером является комбинация Эудражита^®NE совместно с этилцеллюлозой. Другим веществом для пролонгированного высвобождения, которое можно использовать для настоящего изобретения могут являться полимеры, такие как полиэтиленоксид.

В отношении полиэтиленоксидов, в частности можно использовать полиэтиленоксиды с молекулярной массой в диапазоне 1×10⁵-5×10⁵.

Вещества для пролонгированного высвобождения, особенно подходящие для настоящего изобретения, представляют собой например, нейтральные (со)полимеры (мет)акриловой кислоты или (со)полимеры (мет)акриловой кислоты с анионными функциональными группами. Например, можно использовать смеси этих типов полимеров.

Например, можно использовать Эудражит^®NE в качестве нейтрального (co)полимера (мет)акриловой кислоты и Эудражит^®RSPO в качестве (co)полимера (мет)акриловой кислоты с анионной функциональной группой. Также можно использовать смесь этих типов полимеров.

В частности использование (со)полимеров (мет)акриловой кислоты может подходить для увеличения жесткости/предела прочности после тепловой обработки.

Однако также можно использовать смесь (со)полимеров (мет)акриловой кислоты и других веществ матрикса с пролонгированным высвобождением, таких как простые эфиры целлюлозы. Например, можно использовать смесь нейтрального (co)полимера (мет)акриловой кислоты и гидрофобного простого эфира целлюлозы. В частности, подходящим примером является комбинация Эудражита^®NE совместно с этилцеллюлозой. Другим примером является смесь простого эфира целлюлозы, такого как гидрофобные простые эфиры целлюлозы (например, этилцеллюлоза) с жирным спиртом (например, стеариловым спиртом). Смесь (со)полимеров (мет)акриловой кислоты, таких как нейтральный (co)полимер (мет)акриловой кислоты (например, Эудражит^®NE), и простых эфиров целлюлозы, таких как гидрофобные простые эфиры целлюлозы (например, этилцеллюлоза), в качестве дополнительного вещества матрикса с пролонгированным высвобождением также может содержать жирный спирт (такой как стеариловый или цетостеариловый спирт). Такие смеси могут позволять комбинировать полезные характеристики, такие как устойчивость к спиртам и увеличенная жесткость и улучшенная стабильность после тепловой обработки.

Количество веществ(а) для пролонгированного высвобождения в составе с пролонгированным высвобождением может составлять приблизительно от 5 до 90% по массе, приблизительно от 10 до 70% по массе, приблизительно от 20 до 60% по массе, приблизительно от 20% до приблизительно 55% по массе, приблизительно от 25% до приблизительно 50% по массе, приблизительно от 25% до приблизительно 45% по массе и предпочтительно приблизительно от 25% до приблизительно 35% по массе от массы фармацевтической композиции. Количество вещества для пролонгированного высвобождения, вводимого в композицию может представлять собой один из способов регулирования свойств пролонгированного высвобождения. Например, если количество вещества для пролонгированного высвобождения увеличено, высвобождение может быть дополнительно продлено. Указанные выше количества относятся к общему содержанию веществ для пролонгированного высвобождения в фармацевтической композиции. Таким образом, эти количества могут относиться к смеси различных веществ для пролонгированного высвобождения, таких как нейтральный (co)полимер (мет)акриловой кислоты, гидрофобный простой эфир целлюлозы и/или жирный спирт.

Если среди веществ для пролонгированного высвобождения находится простой эфир целлюлозы, как правило, он присутствует в количестве приблизительно от 5% до приблизительно 50% по массе, приблизительно от 5% до приблизительно 45% по массе, приблизительно от 5% до приблизительно 40% по массе, приблизительно от 5% до приблизительно 35% по массе, приблизительно от 5% до приблизительно 30% по массе, приблизительно от 5% до приблизительно 25% по массе, приблизительно от 5% до приблизительно 20% по массе, например, приблизительно 5% по массе, приблизительно 7% по массе, приблизительно 10% по массе, приблизительно 15% по массе, приблизительно 18% по массе или приблизительно 20% по массе от массы фармацевтической композиции. Предпочтительным может быть количество от 13% до 18% по массе.

Если среди веществ для пролонгированного высвобождения находится жирный спирт, как правило, он присутствует в количестве приблизительно от 5% до приблизительно 50% по массе, приблизительно от 5% до приблизительно 45% по массе, приблизительно от 5% до приблизительно 40% по массе, приблизительно от 5% до приблизительно 35% по массе, приблизительно 10% до приблизительно 30% по массе, приблизительно от 10% до приблизительно 25% по массе, например, приблизительно 10% по массе, приблизительно 15% по массе, приблизительно 20% по массе или приблизительно 25% по массе от массы фармацевтической композиции. Предпочтительным может быть количество от 15% до 20% по массе.

Если среди веществ для пролонгированного высвобождения находится (co)полимер (мет)акриловой кислоты, как правило, он присутствует в количестве приблизительно от 5% до приблизительно 50% по массе, приблизительно от 5% до приблизительно 45% по массе, приблизительно от 5% до приблизительно 40% по массе, приблизительно от 5% до приблизительно 35% по массе, приблизительно от 10% до приблизительно 30% по массе, приблизительно от 10% до приблизительно 25% по массе, например, приблизительно 10% по массе, приблизительно 15% по массе, приблизительно 20% по массе или приблизительно 25% по массе от массы фармацевтической композиции.

Фармацевтические композиции по изобретению также могут содержать фармацевтически приемлемые эксципиенты такие, как наполнители, смазочные средства, связывающие средства, модификаторы скорости высвобождения, разрыхляющие средства и т.д.

Наполнители, которые также можно обозначать как разбавители, могут включать, например, лактозу, предпочтительно моногидрат лактозы, глюкозу или сахарозу, крахмалы, их гидролизаты, микрокристаллическую целлюлозу, целлатозу, сахарные спирты, такие как сорбит или маннит, полирастворимые кальциевые соли, такие как гидрофосфат кальция, дикальций- или трикальцийфосфат и комбинации двух или более из указанных выше наполнителей. Смазочные средства могут включать высокодисперсный диоксид кремния, тальк, кукурузный крахмал, оксид магния и стеарат магния или кальция, жиры, такие как гидратированное касторовое масло, стеарилфумарат натрия и комбинации двух или более из указанных выше смазочных средств.

Предпочтительно в качестве смазочных средств можно использовать комбинацию стеарата магния и талька. Выявлено, что если выбраны подходящие количества этих смазочных средств, можно, например, улучшить реологические свойства гранул, используемых для прессования.

Таким образом, может являться предпочтительным использовать количество смазочного средства приблизительно от 0,5% до приблизительно 4% по массе, приблизительно от 0,7% до приблизительно 3% по массе, приблизительно от 1% до приблизительно 2% по массе, так как приблизительно 1,0% по массе, приблизительно 1,1% по массе, приблизительно 1,2% по массе, приблизительно 1,3% по массе, приблизительно 1,4% по массе, приблизительно 1,5% по массе, приблизительно 1,6% по массе, приблизительно 1,7% по массе, приблизительно 1,8% по массе, приблизительно 1,9% по массе или приблизительно 2,0% по массе от массы фармацевтической композиции. Предпочтительным может являться количество приблизительно от 0,75% до приблизительно 1,25% по массе от массы фармацевтической композиции, в частности, если используют стеарат магния и тальк. Указанные выше количества относятся к количеству всех смазочных средств (т.е. включая смеси) в композиции.

Связывающие средства могут включать гидроксипропилцеллюлозу (HPC), гидроксипропилметилцеллюлозу, повидон, коповидон, поливинилпирролидон/виниловый спирт (PVPVA), микрокристаллическую целлюлозу, полиэтиленгликоли (PEG), желатин, крахмал или глицериновые эфиры жирных кислот, такие как глицеринмонобегенат, глицеринпальмитостеарат, глицеринмоностеарат и их сочетания.

В качестве связывающего предпочтительно использовать HPC, так как она может положительно влиять на стабильность таблеток. В частности, использование HPC можно рассматривать, если композиция содержит от 1 до 15 мг, предпочтительно от 1 до 9 мг оксикодона HCl или эквимолярное количество другой фармацевтически приемлемой соли или свободного основания и от 0,5 до 7,5 мг, предпочтительно от 0,5 до 4,5 мг налоксона HCl или эквимолярное количество другой фармацевтически приемлемой соли или свободного основания. В этом контексте даже еще более предпочтительным может являться использование оксикодона и налоксона в отношении 2:1 по массе. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 1 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 0,5 мг налоксона HCl, оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 2,5 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 1,25 мг налоксона HCl, оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 5 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 2,5 мг налоксона HCl, оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 7,5 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 3,75 мг налоксона HCl. Хотя в некоторых случаях могут являться предпочтительными эти более широкие пределы дозирования, HPC также можно использовать в более широких пределах дозирования. Таким образом, композиция может содержать оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 10 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 5 мг налоксона HCl, оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 12,5 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 6,25 мг налоксона HCl, или оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 15 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 7,5 мг налоксона HCl. Эти фармацевтические композиции могут содержать по меньшей мере часть фармацевтически активных средств в матриксе с пролонгированным высвобождением. Такой матрикс с пролонгированным высвобождением в качестве веществ матрикса с пролонгированным высвобождением предпочтительно может содержать этилцеллюлозу и/или жирный спирт. Однако в некоторых вариантах осуществления матрикс с пролонгированным высвобождением может не содержать этилцеллюлозу и/или стеариловый спирт в качестве вещества матрикса с пролонгированным высвобождением. Указанная выше фармацевтическая композиция после хранения в условиях с неблагоприятным воздействием может содержать менее 5% всех веществ, родственных оксикодону и налоксону. Кроме того, указанная выше фармацевтическая композиция после хранения в условиях с неблагоприятным воздействием может содержать менее 0,5% известных веществ, родственных оксикодону или налоксону. Также эти фармацевтические композиции после хранения в условиях с неблагоприятным воздействием могут обеспечивать по существу ту же скорость растворения in vitro. Кроме того, фармацевтическая композиция может обеспечивать указанные выше скорости растворения in vitro. В этих фармацевтических композициях, для стабилизации состава можно использовать HPC.

В одном из предпочтительных аспектов настоящее изобретение относится к использованию HPC для стабилизации фармацевтической композиции. Такие фармацевтические композиции содержат по меньшей мере часть оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли, такой как оксикодон HCl, и налоксона или их фармацевтически приемлемой соли, такой как налоксон HCl, в матриксе с пролонгированным высвобождением. Такая фармацевтическая композиция содержит оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном от 1 до 15 мг, предпочтительно от 1 до 9 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном от 0,5 до 7,5 мг, предпочтительно от 0,5 до 4,5 мг налоксона HCl. Предпочтительно эти композиции могут содержать активные ингредиенты в отношении 2:1 по массе. Кроме того, эти композиции в качестве веществ матрикса с пролонгированным высвобождением предпочтительно содержат простой эфир целлюлозы, такой как этилцеллюлоза и/или жирный спирт. Эти фармацевтические композиции после хранения в условиях с неблагоприятным воздействием могут содержать менее 5% всех веществ, родственных оксикодону и налоксону. Кроме того, эти фармацевтические композиции после хранения в условиях с неблагоприятным воздействием могут содержать менее 0,5% известных веществ, родственных оксикодону или налоксону. Также эти фармацевтические композиции после хранения в условиях с неблагоприятным воздействием могут обеспечивать по существу ту же скорость растворения in vitro.

Кроме того, фармацевтическая композиция может обеспечивать указанные выше скорости растворения in vitro.

Предпочтительным может являться применение в качестве связывающего средства повидона, так как это может положительно влиять на стабильность таблеток. В частности, использование повидона можно рассматривать, если композиция содержит от 10 до 160 мг, предпочтительно от 16 до 160 мг оксикодона HCl или эквимолярное количество другой фармацевтически приемлемой соли или свободного основания и от 5 до 80 мг, предпочтительно от 8 до 80 мг налоксона HCl или эквимолярное количество другой фармацевтически приемлемой соли или свободного основания. В этом контексте даже более предпочтительным может являться использование оксикодона и налоксона в отношении 2:1 по массе. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 10 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 5 мг налоксона HCl, оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 20 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 10 мг налоксона HCl, оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 30 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 15 мг налоксона HCl, оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 40 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 20 мг налоксона HCl, оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 60 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 30 мг налоксона HCl оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 80 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 40 мг налоксона HCl и оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 160 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 80 мг налоксона HCl. В некоторых вариантах осуществления матрикс с пролонгированным высвобождением в качестве вещества матрикса с пролонгированным высвобождением может не содержать этилцеллюлозы и/или стеарилового спирта.

Таким образом, может являться предпочтительным использовать связывающее средство в количестве приблизительно от 1% до приблизительно 10% по массе, приблизительно от 2% до приблизительно 9% по массе, приблизительно от 3% до приблизительно 7% по массе, приблизительно от 3% до приблизительно 6% по массе, приблизительно от 3% до приблизительно 5% по массе или приблизительно от 3% до приблизительно 4% по массе, например, приблизительно 3,0% по массе, приблизительно 3,1% по массе, приблизительно 3,2% по массе, приблизительно 3,3% по массе, приблизительно 3,4% по массе, приблизительно 3,5% по массе, приблизительно 3,6% по массе, приблизительно 3,7% по массе, приблизительно 3,8% по массе, приблизительно 3,9% по массе или приблизительно 3,0% по массе от массы фармацевтической композиции. Предпочтительным может являться количество приблизительно от 3,0% до приблизительно 4,0% по массе от массы фармацевтической композиции, в частности если в качестве связывающего средства используют HPC. Указанные выше количества относятся к количеству всех связывающих средств (т.е. включая смеси) в композиции.

Следует понимать, что функции фармацевтически приемлемых эксципиентов могут перекрываться. Например, сфероидизирующее средство, такое как микрокристаллическая целлюлоза, если выбрать подходящие количества, также можно использовать в качестве наполнителя. Кроме того, HPMC может действовать не только как средство, модифицирующее скорость высвобождения, но также и в качестве связывающего средства, например, если его использовать в составе с пролонгированным высвобождением с покрытием.

Покрытия для пролонгированного высвобождения можно получать из веществ, обычно применяемых в данной области.

Таким образом, их можно выбирать, например, из гидрофобных веществ для пролонгированного высвобождения выбранных из (i) алкилцеллюлозы; (ii) акрилового полимера или (iii) их смесей. Покрытие можно наносить в форме органического или водного раствора или дисперсии.

В некоторых вариантах осуществления получают покрытие для контролируемого высвобождения из водной дисперсии гидрофобного вещества для контролируемого высвобождения. Затем покрытую композицию можно высушивать.

В предпочтительных вариантах осуществления покрытия для контролируемого высвобождения включают пластификатор, такой как пластификаторы, описываемые в настоящем документе ниже.

В определенных вариантах осуществления можно покрытие можно наносить с количеством вещества для покрытия, которого достаточно для получения уровня увеличения массы приблизительно от 2 до приблизительно 20%, например, приблизительно от 2 до приблизительно 15%, а предпочтительно приблизительно от 5 до приблизительно 10%, например, 6%, 7%, 8% или 9% с получением в значительной степени пролонгированного высвобождения из состава.

Продукты и полимеры целлюлозы, включая алкилцеллюлозы, представляют собой вещества для пролонгированного высвобождения, хорошо изученные в отношении субстратов для покрытия, например, бус, гранул, таблеток и т.д. по изобретению. Исключительно в качестве примера одним из предпочтительных алкилцеллюлозных полимеров является этилцеллюлоза.

Одной из коммерчески доступных водных дисперсий этилцеллюлозы является аквакоут (Aquacoat®), такая как аквакоут (Aquacoat®) ECD30 (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.). Аквакоут получают, растворяя этилцеллюлозу в несмешивающемся с водой органическом растворителе, а затем эмульгируя смесь в воде в присутствии поверхностно-активного вещества и стабилизатора. После гомогенизации с получением субмикронных капель органический растворитель выпаривают в вакууме с формированием псевдолатекса.

Другая водная дисперсия этилцеллюлозы коммерчески доступна в виде сурелеазы (Surelease®) (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.). Этот продукт получают, вводя пластификатор в дисперсию в процессе получения. Получают расплав полимера, пластификатора (дибутилсебацинат) и стабилизатора (олеиновая кислота) в виде гомогенной смеси, которую затем разбавляют щелочным раствором с получением водной дисперсии, которую можно наносить непосредственно на субстраты.

В других вариантах настоящего изобретения вещество покрытия для пролонгированного высвобождения представляет собой фармацевтически приемлемый акриловый полимер, включая в качестве неограничивающих примеров акриловую кислоту и сополимеры метакриловой кислоты, сополимеры метилметакрилата, этоксиэтилметакрилаты, цианоэтилметакрилат, поли(акриловую кислоту), поли(метакриловую кислоту), сополимер метакриловой кислоты и алкиламида, поли(метилметакрилат), полиметакрилат, сополимер поли(метилметакрилата), полиакриламид, сополимер аминоалкилметакрилата, поли(ангидрид метакриловой кислоты) и сополимеры глицидилметакрилата.

В определенный предпочтительных вариантах осуществления акриловый полимер состоит из одного или нескольких сополимеров метакрилата аммония. Сополимеры метакрилата аммония хорошо известны в данной области и описаны как полностью полимеризованные сополимеры сложных эфиров акриловой и метакриловой кислот с низким содержанием четвертичных аммонийных групп. Типичные примеры включают Эудражит^® RS30D, который представляет собой низкопроницаемый полимер метакрилата аммония, и Эудражит^®RL30D, который представляет собой высокопроницаемый полимер метакрилата аммония. Эудражит RL и Эудражит RS набухают в воде, а количество воды, абсорбируемое этими полимерами зависит от pH, однако лекарственные формы, покрытые Эудражитами RL и RS от pH не зависят.

Акриловые покрытия могут содержать смесь двух акрилов смоляных покрытий, коммерчески доступных в Rohm Pharma под торговыми наименованиями Эудражит^®RL30D и Эудражит^®RS30D, соответственно. Дисперсии Эудражитов^®RL/RS по настоящему изобретению можно смешивать вместе в любом желаемом соотношении с получением в конечном счете состава с пролонгированным высвобождением с желаемым профилем растворения.

Другие полимеры, которые можно использовать в качестве веществ для покрытия для пролонгированного высвобождения, если их наносят в достаточных количествах, представляют собой, например, гидрофильные полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза.

Указанные выше покрытия также можно наносить в комбинации. Кроме того, возможно влиять на свойства высвобождения лекарственной формы, увеличивая количество вещества покрытия и, таким образом, толщину покрытия.

В вариантах осуществления настоящего изобретения, где покрытия содержат водную дисперсию гидрофобного вещества для контролируемого высвобождения, включение эффективного количества пластификатора в водную дисперсию гидрофобного вещества может дополнительно улучшить физические свойства покрытия для пролонгированного высвобождения. Например, так как этилцеллюлоза имеет относительно высокую температуру стеклования и может не формировать эластичные пленки в нормальных условиях покрытия, предпочтительным может являться включение в этилцеллюлозное покрытие, содержащее покрытие для пролонгированного высвобождения перед использованием покрытия для пролонгированного высвобождения в качестве вещества покрытия, пластификатора. Как правило, количество пластификатора, включаемого в раствор для покрытия, основано на концентрации пленкообразователя, например, наиболее часто, приблизительно от 1 до приблизительно 50% по массе пленкообразователя.

Примеры подходящих пластификаторов для этилцеллюлозы включают нерастворимые в воде пластификаторы, такие как дибутилсебацинат, диэтилфталат, триэтилцитрат, трибутилцитрат и триацетин, хотя возможно, что можно использовать другие нерастворимые в воде пластификаторы (такие как ацетилированные моноглицериды, сложные фталатные эфиры, касторовое масло и т.д.). Особенно предпочтительным пластификатором для водных дисперсий этилцеллюлозы по настоящему изобретению является триэтилцитрат.

Примеры подходящих пластификаторов для акриловых полимеров по настоящему изобретению в качестве неограничивающих примеров включают сложные эфиры лимонной кислоты, такие как триэтилцитрат NF XVI, трибутилцитрат, дибутилфталат и возможно 1,2-пропиленгликоль. Другие пластификаторы, для которых доказано, что они являются подходящими для увеличения эластичности пленок, формируемых из акриловых пленок, такие как покрывающие растворы Эудражитов^®RL/RS, включают полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, диэтилфталат, касторовое масло и триацетин.

Особенно предпочтительный аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере часть оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли, такой как оксикодон HCl, и налоксона или их фармацевтически приемлемой соли, такой как налоксон HCl, в матриксе с пролонгированным высвобождением. Фармацевтическая композиция содержит оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном от 1 до 15 мг, предпочтительно от 1 до 9 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном от 0,5 до 7,5 мг, предпочтительно от 0,5 до 4,5 мг налоксона HCl. Кроме того, фармацевтическая композиция в качестве связывающего средства и/или стабилизатора содержит HPC.

Эти композиции предпочтительно могут содержать активные ингредиенты в отношении 2:1 по массе. Кроме того, эти композиции в качестве веществ матрикса с пролонгированным высвобождением предпочтительно содержат простой эфир целлюлозы, такой как этилцеллюлоза, и/или жирный спирт. Эти фармацевтические композиции после хранения в условиях с неблагоприятным воздействием могут содержать менее 5% всех веществ, родственных оксикодону и налоксону. Кроме того, эти фармацевтические композиции после хранения в условиях с неблагоприятным воздействием могут содержать менее 0,5% известных веществ, родственных оксикодону или налоксону. Также эти фармацевтические композиции после хранения в условиях с неблагоприятным воздействием могут обеспечивать по существу ту же скорость растворения in vitro. Кроме того, фармацевтическая композиция может обеспечивать указанные выше скорости растворения in vitro.

Фармацевтические композиции по изобретению можно получать, смешивая фармацевтически активные средства с фармацевтически приемлемыми эксципиентами и, в частности, с веществом(ами) для пролонгированного высвобождения, связывающим средством, наполнителем и т.д.

Затем эту смесь можно экструдировать в расплавленном состоянии с получением монолитных композиций или композиций из множества частиц. Композиции из множества частиц можно использовать непосредственно в виде композиций из множества частиц, помещая их в капсулы, или прессуя дальше в таблетки.

Альтернативно смесь можно гранулировать, например, посредством грануляции в псевдоожиженном слое и гранулы можно использовать непосредственно в виде гранул, помещая их в капсулы, или прессуя дальше в таблетки.

Настоящее изобретение также относится к таким способам получения.

Настоящее изобретение также относится к использованию HPC для получения и/или стабилизации указанных выше фармацевтических композиций.

Далее изобретение проиллюстрировано в применении к конкретным примерам. Однако эти примеры не следует рассматривать как ограничивающие.

ПРИМЕРЫ

Пример 1:

Получали таблетки композиции, как представлено в таблице 1.

Таблица 1 Таблетка OXN 219/06 OXN 10/5 Ингредиент Количество (мг) Количество (мг) Оксикодон HCl 5,00 10,00 Налоксон HCl 2,50 5,00 Повидон K30 5,00 5,00 Моногидрат лактозы 71,75 64,25 Этилцеллюлоза 10,00 10,00 Стеариловый спирт 25,00 25,00 Тальк 2,50 2,50 Стеарат Mg 1,25 1,25 Масса сердцевины 123,0 114,0 Содержание воды 0,5   Указанные количества относятся к количествам используемых твердых веществ

Гидрохлорид оксикодона, гидрохлорид налоксона, повидон K30, этилцеллюлоза N45, стеариловый спирт и моногидрат лактозы смешивали в стаканном смесителе.

Затем смесь экструдировали в двухшнековом экструдере Leistritz Micro 18 или Leistritz Micro 27 без лопастных мешалок и со штамповальной пластиной. Температурные профили предоставлены в приведенной ниже таблице.

Таблица 2
Температурный профиль для Leistritz Micro 18 и Micro 27 Тип экструдера: Micro 18 Micro 27 Зона нагрева 1 (зона подачи) 25°C 25°C Зона нагрева 2 55°C 55°C Зона нагрева 3 63°C 83°C Зона нагрева 4 63°C 83°C Зона нагрева 5 60°C 80°C Зона нагрева 6 60°C 80°C Зона нагрева 7 60°C 80°C Зона нагрева 8 60°C 80°C Зона нагрева 9 н.д. 80°C Зона нагрева 10 н.д. 80°C Экструзионная головка 60°C 60°C

Затем экструдат охлаждали и перемалывали с получением гранул.

Затем гранулы смешивали в стаканном смесителе со стеаратом магния и тальком и прессовали в таблетки с использованием роторного пресса.

Затем таблетки OXN 219/06 анализировали в отношении характера высвобождения in vitro способом Ph. European с использованием лопастных мешалок при 50 об./мин. в 500 мл среды для растворения имитируемой жидкости желудка (SGF_sp) (0,1 Н HCl с pH 1,2 и 2 г хлорида натрия на литр). В соответствующие моменты времени отбирали аликвоты сред для растворения и анализировали посредством ВЭЖХ при 230 нм.

Данные высвобождение in vitro указаны как процент (на основе указанного в заголовке тестируемого активного соединения) в таблице 3. Указаны верхний и нижний пределы желаемого диапазона высвобождения in vitro.

Таблица 3   Таблетки PN3450 Среда для растворения SGF_sp время (мин) мин. предел макс. предел   Окс. Нал. 15 10% 30%   18% 18% 120 40% 60%   50% 50% 600 80%     94% 94% Окс.=оксикодон HCl, Нал.=налоксон HCl. мин. предел: указывает нижний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени, макс. предел: указывает верхний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени

Этот состав продемонстрировал хорошие результаты относительно желаемого профиля растворения. Затем таблетки хранили в течение 1 месяца при 60°C и относительной влажности (RH) 80% и определяли количество всех родственных веществ. Это проводили, измельчая таблетки и экстрагируя оксикодон HCl и налоксон HCl. С этой целью порошок помещали в сосуд и добавляли 1 мл 1% Na₂EDTA и 10 мл метанола. Затем образец обрабатывали ультразвуком в течение 30 мин. Затем добавляли 0,002M H₂SO₄ до 100 мл. Раствор фильтровали и анализировали посредством ВЭЖХ и использованием Hypersil BDS C18, 3μ, 3,0*100 мм из Thermo Finigan при 210 нм.

Всего родственных веществ для этой партии: 5,98%

Нороксиморфон (N1): 1,14%.

На следующем этапе идентифицировали вещества, ответственные за примеси. С этой целью получали таблетки сравнимой композиции, за исключением присутствия одного из эксципиентов. Эти таблетки хранили в течение 1 месяца при 60°C и относительной влажности (RH) 80% и количество всех родственных веществ измеряли, как описано выше. Результаты приведены на фигуре 1. Эти результаты свидетельствуют, что примеси происходят из связывающего средства повидона.

Пример 2:

Получали таблетки композиции, как представлено в таблице 4.

Таблица 4 Таблетка OXN 226/06 OXN 231/06 Ингредиент Количество (мг) Количество (мг) Оксикодон HCl 5,00 мг 5,00 мг Налоксон HCl 2,50 мг 2,50 мг Гидроксипропилцеллюлоза 5,00 мг 5,00 мг Моногидрат лактозы 71,75 мг 71,75 мг Этилцеллюлоза 20,00 мг 20,00 мг Стеариловый спирт 25,00 мг 25,00 мг Тальк 2,50 мг 2,50 мг Стеарат Mg 1,25 мг 1,25 мг       Масса сердцевины 133,0 мг 133,0 мг Содержание воды 0,5 мг 0,5 мг Указанные количества относятся к количествам используемых твердых веществ

Таблетки получали, как описано в примере 1.

Затем таблетки OXN 226/06 и 231/06 анализировали в отношении характера высвобождения in vitro способом Ph. European с использованием лопастных мешалок при 50 об./мин. в 500 мл среды для растворения имитируемой жидкости желудка (SGF_sp). В соответствующие моменты времени отбирали аликвоты сред для растворения и анализировали посредством ВЭЖХ при 230 нм.

Данные высвобождение in vitro указаны как процент (на основе указанного в заголовке тестируемого активного соединения) в таблице 5. Указаны верхний и нижний пределы желаемого диапазона высвобождения in vitro.

Таблица 5   Таблетки OXN 226/06 OXN 231/06 Среда для растворения SGF_sp SGF_sp время (мин) мин. предел макс. предел   Окс. Нал. Окс. Нал. 15 10% 30%   21% 21% 22% 23% 120 40% 60%   56% 56% 59% 60% 600 80%     96% 96% 95% 94% Окс.=оксикодон HCl, Нал.=налоксон HCl. мин. предел: указывает нижний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени, макс. предел: указывает верхний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени

Затем таблетки 231/06 покрывали пленкой c опадрай синим 85F30569, как описано в таблице 6 ниже:

Таблица 6 Основные параметры покрытия OXN5/2,5-231A-06 Количество пленочного покрытия (цель) 3% от массы сердцевины Объем поступающего воздуха 360 м³/ч об/мин чаши устройства для нанесения покрытий 25 Скорость распыления 15 г/мин Давление распыления 120 кПа Темп. выходящего воздуха 33°C

Затем покрытые пленкой таблетки OXN 231/06 анализировали в отношении характера высвобождения in vitro способом Ph. European с использованием лопастных мешалок при 50 об./мин. в 500 мл среды для растворения имитируемой жидкости желудка (SGF_sp). В соответствующие моменты времени отбирали аликвоты сред для растворения и анализировали посредством ВЭЖХ при 230 нм.

Данные высвобождение in vitro указаны как процент (на основе указанного в заголовке тестируемого активного соединения) в таблице 7. Указаны верхний и нижний пределы желаемого диапазона высвобождения in vitro.

Таблица 7   Таблетки OXN 231/06 Среда для растворения SGF_sp время (мин) мин. предел макс. предел   Окс. Нал. 15 10% 30%   19% 19% 120 40% 60%   53% 53% 600 80%     94% 96% Окс.=оксикодон HCl, Нал.=налоксон HCl. мин. предел: указывает нижний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени, макс. предел: указывает верхний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени

Затем таблетки хранили в течение 1 месяца при 40°C и относительной влажности (RH) 75% и измеряли количество всех родственных веществ, как описано в примере 1.

Всего родственного вещества для этой партии: 0,5%

Пример 3:

Получали таблетки композиции, как представлено в таблице 8.

Таблица 8 Таблетка OXN 250/07 OXN 261/07 Ингредиент Количество (мг) Количество (мг) Оксикодон HCl 5,00 5,00 Налоксон HCl 2,50 2,50 Гидроксипропилцеллюлоза 5,00 5,00 Моногидрат лактозы 71,75 71,75 Этилцеллюлоза 20,00 20,00 Стеариловый спирт 25,00 25,00 Тальк 2,50 2,50 Стеарат Mg 1,25 1,25 Содержание воды в API 0,50 0,50       Масса сердцевины 133,50 133,5 Опадрай синий 85F30569 4,00 4,00 Тальк 0,10 0,10       Конечная масса таблетки 137,6 137,6 Указанные количества относятся к количествам используемых твердых веществ.
API=активный фармацевтический ингредиент

Таблетки получали, как описано в примере 1.

Затем таблетки покрывали опадрай синим 85F30569. Параметры покрытия являлись такими, как в таблице 9.

Таблица 9 Основные параметры покрытия       Количество пленочного покрытия (цель) 3% от массы сердцевины Объем поступающего воздуха 360 м³/ч об/мин чаши устройства для нанесения покрытий 15 Исходная скорость распыления 15 мл/мин Основная скорость распыления 20 мл/мин Давление распыления 150 кПа Темп. выходящего воздуха 38°C

Затем таблетки OXN 250/07 и 261/07 анализировали в отношении характера высвобождения in vitro способом Ph. European с использованием лопастных мешалок при 50 об./мин. в 500 мл среды для растворения имитируемой жидкости желудка (SGF_sp). В соответствующие моменты времени отбирали аликвоты сред для растворения и анализировали посредством ВЭЖХ при 230 нм.

Данные высвобождение in vitro указаны как процент (на основе указанного в заголовке тестируемого активного соединения) в таблице 10. Указаны верхний и нижний пределы желаемого диапазона высвобождения in vitro.

Таблица 10   Таблетки OXN 250/07 OXN 261/07 Среда для растворения SGF_sp SGF_sp время (мин) мин. предел макс. предел   Окс. Нал. Окс. Нал. 15 10% 30%   18% 18% 19% 19% 120 40% 60%   52% 51% 54% 54% 600 80%     97% 96% 99% 97% Окс.=оксикодон HCl, Нал.=налоксон HCl. мин. предел: указывает нижний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени, макс. предел: указывает верхний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени

Затем таблетки OXN 250/07 хранили в течение 3 месяцев при 25°C и 60% RH в течение 3 месяцев при 30°C и 65% RH или в течение 3 месяцев при 40°C и 60% RH. Затем OXN 250/07 анализировали в отношении характера высвобождения in vitro способом Ph. European с использованием лопастных мешалок при 50 об./мин. в 500 мл среды для растворения имитируемой жидкости желудка (SGF_sp). В соответствующие моменты времени отбирали аликвоты сред для растворения и анализировали посредством ВЭЖХ при 230 нм.

Данные высвобождение in vitro указаны как процент (на основе указанного в заголовке тестируемого активного соединения) в таблицах 11 и 12. Указаны верхний и нижний пределы желаемого диапазона высвобождения in vitro.

Таблица 11   Таблетки OXN 250/07 OXN 250/07 Среда для растворения SGF_sp SGF_sp Условие хранения Исходно 3 месяца при 35°C, 60% RH время (мин) мин. предел макс. предел   Окс. Нал. Окс. Нал. 15 10% 30%   18% 17% 19% 14% 120 40% 60%   52% 50% 52% 48% 600 80%     97% 94% 97% 94% Окс.=оксикодон HCl, Нал.=налоксон HCl. мин. предел: указывает нижний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени, макс. предел: указывает верхний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени

Таблица 12   Таблетки OXN 250/07 OXN 250/07 Среда для растворения SGF_sp SGF_sp Условие хранения 3 месяца при 30°C, 65% RH 3 месяца при 40°C, 60% RH время (мин) мин. предел макс. предел   Окс. Нал. Окс. Нал. 15 10% 30%   17% 16% 16% 12% 120 40% 60%   50% 49% 49% 44% 600 80%     96% 93% 93% 88% Окс.=оксикодон HCl, Нал.=налоксон HCl. мин. предел: указывает нижний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени, макс. предел: указывает верхний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени

Количество всех родственных веществ измеряли, как описано в примере 1. Результаты представлены в таблице 13.

Таблица 13 Таблетка OXN250/07 OXN250/07 OXN250/07 OXN250/07 Условия хранения Исходно 3 месяца при 25°C/60% RH 3 месяца при 30°C/65% RH 3 месяца при 40°C/65% RH Нороксиморфон 0,06% 0,13% 0,12% 0,16% Всего примесей 0,35% 0,77% 0,56% 0,73%

Пример 8

Получали таблетки композиции, как представлено в таблице 15.

Таблица 14 Таблетка OXN10/5 OXN20/10 OXN40/20 Ингредиент Количество (мг) Количество (мг) Количество (мг) Оксикодон HCl 10,5 мг 21,00 мг 42,00 мг Налоксон HCl 5,45 мг 10,9 мг 21,8 мг Повидон K30 5,0 мг 7,25 мг 14,5 мг Этилцеллюлоза N45 10,0 мг 12,0 мг 24,0 мг Стеариловый спирт 25,0 мг 29,5 мг 59,0 мг Моногидрат лактозы 64,25 мг 54,5 мг 109,0 мг Тальк 2,5 мг 2,5 мг 5,0 мг Стеарат Mg 1,25 мг 1,25 мг 2,5 мг Сердцевина всего 123 мг 138 мг 277 мг Указанные количества относятся к количествам используемых твердых веществ

Сначала в барабанном смесителе смешивали оксикодон HCl, налоксон HCl, повидон K30, этилцеллюлозу N45, стеариловый спирт и моногидрат лактозы смешивали. Затем смесь экструдировали с использованием двухшнекового экструдера (не являющийся экструдером с планетарными валиками) Leistritz Micro 18 или Leistritz Micro 27 без лопастных мешалок и со штамповальной пластиной.

В приведенной ниже таблице 14 предоставлен температурный профиль.

Таблица 15 Тип экструдера: Micro 18 Micro 27 Зона нагрева 1 (зона подачи) 25°C 25°C Зона нагрева 2 55°C 55°C Зона нагрева 3 63°C 83°C Зона нагрева 4 63°C 83°C Зона нагрева 5 60°C 80°C Зона нагрева 6 60°C 80°C Зона нагрева 7 60°C 80°C Зона нагрева 8 60°C 80°C Зона нагрева 9 н.д. 80°C Зона нагрева 10 н.д. 80°C Экструзионная головка 60°C 60°C

Экструдат охлаждали, измельчали и смешивали со стеаратом Mg и тальком в стаканном смесителе. Затем гранулы прессовали в роторном прессе с получением таблеток.

Пример 9:

Получали таблетки композиции, как представлено в таблице 16.

Таблица 16 Таблетка OXN315/10 Ингредиент Количество (мг) Оксикодон HCl 2,50 Налоксон HCl 1,25 Гидроксипропилцеллюлоза 2,50 Моногидрат лактозы 35,88 Этилцеллюлоза 10,00 Стеариловый спирт 12,50 Тальк 1,25 Стеарат Mg 0,63 Содержание воды в API 0,24     Масса сердцевины 66,75     Опадрай II желтый 85F2200026 2,00 Тальк 0,07     Конечная масса таблетки 68,82 Указанные количества относятся к количествам используемых твердых веществ
API=активный фармацевтический ингредиент

Таблетки получали, как описано в примере 1, и покрывали, как описано в примере 3.

Затем таблетки OXN 315/10 анализировали в отношении характера высвобождения in vitro способом Ph. European с использованием лопастных мешалок при 50 об./мин. в 500 мл среды для растворения имитируемой жидкости желудка (SGF_sp). В соответствующие моменты времени отбирали аликвоты сред для растворения и анализировали посредством ВЭЖХ при 230 нм.

Данные высвобождение in vitro указаны как процент (на основе указанного в заголовке тестируемого активного соединения) в таблице 17. Указаны верхний и нижний пределы желаемого диапазона высвобождения in vitro.

Таблица 17   Таблетки OXN 315/10 Среда для растворения SGF_sp время (мин) мин. предел макс. предел   Окс. Нал. 15 10% 30%   22% 22% 120 40% 60%   61% 60% 600 80%     101% 101% Окс.=оксикодон HCl, Нал.=налоксон HCl. мин. предел: указывает нижний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени, макс. предел: указывает верхний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени

Затем таблетки OXN 315/10 хранили в течение 3, 6 и 9 месяцев при 25°C и 60% RH, в течение 3, 6 и 9 месяцев при 30°C и 75% RH или в течение 3 и 6 месяцев при 40°C и 75% RH. Затем OXN 315/10 анализировали в отношении характера высвобождения in vitro способом Ph. European с использованием лопастных мешалок при 50 об./мин. в 500 мл среды для растворения имитируемой жидкости желудка (SGF_sp). В соответствующие моменты времени отбирали аликвоты сред для растворения и анализировали посредством ВЭЖХ при 230 нм.

Данные высвобождение in vitro указаны как процент (на основе указанного в заголовке тестируемого активного соединения) в таблицах 18, 19 и 20 в течение 6 месяцев хранения для обеспечения сравнения. Указаны верхний и нижний пределы желаемого диапазона высвобождения in vitro.

Таблица 18   Таблетки OXN 315/10 OXN 315/10 Среда для растворения SGF_sp SGF_sp Условие хранения Исходно 6 месяцев при 25°C, 60% RH время (мин) мин. предел макс. предел   Окс. Нал. Окс. Нал. 15 10% 30%   22% 22% 20% 20% 120 40% 60%   61% 60% 60% 59% 600 80%     101% 101% 101% 101% Окс.=оксикодон HCl, Нал.=налоксон HCl. мин. предел: указывает нижний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени, макс. предел: указывает верхний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени

Таблица 19   Таблетки OXN 315/10 OXN 315/10 Среда для растворения SGF_sp SGF_sp Условие хранения Исходно 6 месяцев при 30°C, 75% RH время (мин) мин. предел макс. предел   Окс. Нал. Окс. Нал. 15 10% 30%   22% 22% 20% 20% 120 40% 60%   61% 60% 58% 58% 600 80%     101% 101% 102% 102% Окс.=оксикодон HCl, Нал.=налоксон HCl. мин. предел: указывает нижний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени, макс. предел: указывает верхний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени

Таблица 20   Таблетки OXN 315/10 OXN 315/10 Среда для растворения SGF_sp SGF_sp Условие хранения Исходно 6 месяцев при 40°C, 75% RH время (мин) мин. предел макс. предел   Окс. Нал. Окс. Нал. 15 10% 30%   22% 22% 20% 18% 120 40% 60%   61% 60% 56% 54% 600 80%     101% 101% 97% 96% Окс.=оксикодон HCl, Нал.=налоксон HCl. мин. предел: указывает нижний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени, макс. предел: указывает верхний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени

Количество всех родственных веществ измеряли, как описано в примере 1. Результаты представлены в таблице 21. Снова представлено сравнение для хранения в течение 6 месяцев.

Таблица 21 Таблетка OXN315/10 OXN315/10 OXN315/10 OXN315/10 Условие хранения Исходно 6 месяцев при 25°C/60% RH 6 месяцев при 30°C/75% RH 6 месяцев при 40°C/75% RH Нороксиморфон 0,08% 0,11% 0,11% 0,24% Всего примесей 0,3% 0,5% 0,5% 1,2%

Количество нороксиморфона было наивысшим из всех известных родственных веществ и ниже 0,24% в любых тестируемых условиях хранения.

Количество всех примесей было ниже 1,2% в любых тестируемых условиях хранения.

Пример 10:

Получали таблетки композиции, как представлено в таблице 22.

Таблица 22 Таблетка OXN333/10 Ингредиент Количество (мг) Оксикодон HCl 15,00 Налоксон HCl 7,50 Гидроксипропилцеллюлоза 5,00 Моногидрат лактозы 55,80 Этилцеллюлоза 20,00 Стеариловый спирт 25,00 Тальк 2,50 Стеарат Mg 1,25 Содержание воды в API 1,48     Масса сердцевины 133,48 Опадрай II серый 85F275005 4,00 Тальк 0,15 Конечная масса таблетки 137,63 Указанные количества относятся к количествам используемых твердых веществ.
API=активный фармацевтический ингредиент

Таблетки получали, как описано в примере 1, и покрывали, как описано в примере 3.

Затем таблетки OXN 333/10 анализировали в отношении характера высвобождения in vitro способом Ph. European с использованием лопастных мешалок при 50 об./мин. в 500 мл среды для растворения имитируемой жидкости желудка (SGF_sp). В соответствующие моменты времени отбирали аликвоты сред для растворения и анализировали посредством ВЭЖХ при 230 нм.

Данные высвобождение in vitro указаны как процент (на основе указанного в заголовке тестируемого активного соединения) в таблице 23. Указаны верхний и нижний пределы желаемого диапазона высвобождения in vitro.

Таблица 23   Таблетки OXN 333/10 Среда для растворения SGF_sp время (мин) мин. предел макс. предел   Окс. Нал. 15 10% 30%   20% 21% 120 45% 65%   57% 58% 600 80%     99% 99% Окс.=оксикодон HCl, Нал.=налоксон HCl. мин. предел: указывает нижний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени, макс. предел: указывает верхний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени

Затем таблетки OXN 333/10 хранили в течение 3 и 6 месяцев при 25°C и 60% RH, в течение 3 и 6 месяцев при 30°C и 75% RH или в течение 3 и 6 месяцев при 40°C и 75% RH. Затем OXN 333/10 анализировали в отношении характера высвобождения in vitro способом Ph. European с использованием лопастных мешалок при 50 об./мин. в 500 мл среды для растворения имитируемой жидкости желудка (SGF_sp). В соответствующие моменты времени отбирали аликвоты сред для растворения и анализировали посредством ВЭЖХ при 230 нм.

Данные высвобождение in vitro указаны как процент (на основе указанного в заголовке тестируемого активного соединения) в таблицах 24, 25 и 26 в течение 6 месяцев хранения для обеспечения сравнения. Указаны верхний и нижний пределы желаемого диапазона высвобождения in vitro.

Таблица 24   Таблетки OXN 333/10 OXN 333/10 Среда для растворения SGF_sp SGF_sp Условие хранения Исходно 6 месяцев при 25°C, 60% RH время (мин) мин. предел макс. предел   Окс. Нал. Окс. Нал. 15 10% 30%   20% 21% 20% 19% 120 45% 65%   57% 58% 57% 56% 600 80%     99% 99% 98% 98% Окс.=оксикодон HCl, Нал.=налоксон HCl. мин. предел: указывает нижний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени, макс. предел: указывает верхний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени

Таблица 25   Таблетки OXN 333/10 OXN 333/10 Среда для растворения SGF_sp SGF_sp Условие хранения Исходно 6 месяцев при 30°C, 75% RH время (мин) мин. предел макс. предел   Окс. Нал. Окс. Нал. 15 10% 30%   20% 21% 19% 19% 120 45% 65%   57% 58% 56% 55% 600 80%     99% 99% 99% 98% Окс.=оксикодон HCl, Нал.=налоксон HCl. мин. предел: указывает нижний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени, макс. предел: указывает верхний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени

Таблица 26   Таблетки OXN 333/10 OXN 333/10 Среда для растворения SGF_sp SGF_sp Условие хранения Исходно 6 месяцев при 40°C, 75% RH время (мин) мин. предел макс. предел   Окс. Нал. Окс. Нал. 15 10% 30%   20% 21% 18% 18% 120 45% 65%   57% 58% 53% 52% 600 80%     99% 99% 96% 94% Окс.=оксикодон HCl, Нал.=налоксон HCl. мин. предел: указывает нижний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени, макс. предел: указывает верхний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени

Количество всех родственных веществ измеряли, как описано в примере 1. Результаты представлены в таблице 27. Снова представлено сравнение для хранения в течение 6 месяцев.

Таблица 27 Таблетка OXN333/10 OXN333/10 OXN333/10 OXN333/10 Условие хранения Исходно 6 месяцев при 25°C/60% RH 6 месяцев при 30°C/75% RH 6 месяцев при 40°C/75% RH Нороксиморфон 0,04% 0,07% 0,07% 0,10% Всего примесей 0,1% 0,1% 0,1% 0,4%

Количество нороксиморфона было наивысшим из всех известных родственных веществ и ниже 0,10% в любых тестируемых условиях хранения.

Количество всех примесей было ниже 0,4% в любых тестируемых условиях хранения.

Пример 11:

Получали таблетки композиции, как представлено в таблице 28.

Таблица 28 Таблетка OXN 335/10 Ингредиент Количество (мг) Оксикодон HCl 30,00 Налоксон HCl 15,00 Поливинилповидон 7,25 Моногидрат лактозы 38,55 Этилцеллюлоза 12,00 Стеариловый спирт 29,50 Тальк 2,50 Стеарат Mg 1,25 Содержание воды в API 2,85     Масса сердцевины 138,90     Опадрай II коричневый 85F265210 4,00 Тальк 0,31     Конечная масса таблетки 143,21 Указанные количества относятся к количествам используемых твердых веществ
API=активный фармацевтический ингредиент

Таблетки получали, как описано в примере 8, и покрывали, как описано в примере 3.

Затем таблетки OXN 335/10 анализировали в отношении характера высвобождения in vitro способом Ph. European с использованием лопастных мешалок при 50 об./мин. в 500 мл среды для растворения имитируемой жидкости желудка (SGF_sp). В соответствующие моменты времени отбирали аликвоты сред для растворения и анализировали посредством ВЭЖХ при 230 нм.

Данные высвобождение in vitro указаны как процент (на основе указанного в заголовке тестируемого активного соединения) в таблице 29. Указаны верхний и нижний пределы желаемого диапазона высвобождения in vitro.

Таблица 29   Таблетки OXN 335/10 Среда для растворения SGF_sp время (мин) мин. предел макс. предел   Окс. Нал. 15 10% 30%   19% 19% 120 45% 65%   55% 56% 600 80%     97% 97% Окс.=оксикодон HCl, Нал.=налоксон HCl. мин. предел: указывает нижний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени, макс. предел: указывает верхний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени

Затем таблетки OXN 335/10 хранили в течение 3 и 6 месяцев при 25°C и 60% RH, в течение 3 и 6 месяцев при 30°C и 75% RH или в течение 3 и 6 месяцев при 40°C и 75% RH. Затем OXN 335/10 анализировали в отношении характера высвобождения in vitro способом Ph. European с использованием лопастных мешалок при 50 об./мин. в 500 мл среды для растворения имитируемой жидкости желудка (SGF_sp). В соответствующие моменты времени отбирали аликвоты сред для растворения и анализировали посредством ВЭЖХ при 230 нм.

Данные высвобождение in vitro указаны как процент (на основе указанного в заголовке тестируемого активного соединения) в таблицах 30, 31 и 32 в течение 6 месяцев хранения для обеспечения сравнения. Указаны верхний и нижний пределы желаемого диапазона высвобождения in vitro.

Таблица 30   Таблетки OXN 335/10 OXN 335/10 Среда для растворения SGF_sp SGF_sp Условие хранения Исходно 6 месяцев при 25°C, 60% RH время (мин) мин. предел макс. предел   Окс. Нал. Окс. Нал. 15 10% 30%   19% 19% 21% 21% 120 45% 65%   55% 56% 57% 58% 600 80%     97% 97% 98% 98% Окс.=оксикодон HCl, Нал.=налоксон HCl. мин. предел: указывает нижний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени, макс. предел: указывает верхний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени

Таблица 31   Таблетки OXN 335/10 OXN 335/10 Среда для растворения SGF_sp SGF_sp Условие хранения Исходно 6 месяцев при 30°C, 75% RH время (мин) мин. предел макс. предел   Окс. Нал. Окс. Нал. 15 10% 30%   19% 19% 21% 20% 120 45% 65%   55% 56% 49% 59% 600 80%     97% 97% 99% 99% Окс.=оксикодон HCl, Нал.=налоксон HCl. мин. предел: указывает нижний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени, макс. предел: указывает верхний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени

Таблица 32   Таблетки OXN 335/10 OXN 335/10 Среда для растворения SGF_sp SGF_sp Условие хранения Исходно 6 месяцев при 40°C, 75% RH время (мин) мин. предел макс. предел   Окс. Нал. Окс. Нал. 15 10% 30%   19% 19% 23% 22% 120 45% 65%   55% 56% 64% 63% 600 80%     97% 97% 99% 98% Окс.=оксикодон HCl, Нал.=налоксон HCl. мин. предел: указывает нижний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени, макс. предел: указывает верхний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени

Количество всех родственных веществ измеряли, как описано в примере 1. Результаты представлены в таблице 33. Снова представлено сравнение для хранения в течение 6 месяцев.

Таблица 33 Таблетка OXN335/10 OXN335/10 OXN335/10 OXN335/10 Условие хранения Исходно 6 месяцев при 25°C/60% RH 6 месяцев при 30°C/75% RH 6 месяцев при 40°C/75% RH Нороксиморфон 0,04% 0,10% 0,13% 0,22% Всего примесей 0,1% 0,2% 0,5% 1,5%

Количество нороксиморфона было наивысшим из всех известных родственных веществ и ниже 0,22% в любых тестируемых условиях хранения.

Количество всех примесей было ниже 1,5% в любых тестируемых условиях хранения.

Пример 12:

Получали таблетки композиции, как представлено в таблице 34.

Таблица 34 Таблетка OXN 336/10 Ингредиент Количество (мг) Оксикодон HCl 60,00 Налоксон HCl 30,00 Поливинилповидон 14,50 Моногидрат лактозы 77,10 Этилцеллюлоза 24,00 Стеариловый спирт 59,00 Тальк 5,00 Стеарат Mg 2,50 Содержание воды в API 5,7     Масса сердцевины 277,80     Опадрай II красный 85F250018 8,00 Тальк 0,61     Конечная масса таблетки 286,41 Указанные количества относятся к количествам используемых твердых веществ
API=активный фармацевтический ингредиент

Таблетки получали, как описано в примере 8 и покрывали, как описано в примере 3.

Затем таблетки OXN 336/10 анализировали в отношении характера высвобождения in vitro способом Ph. European с использованием лопастных мешалок при 50 об./мин. в 500 мл среды для растворения имитируемой жидкости желудка (SGF_sp). В соответствующие моменты времени отбирали аликвоты сред для растворения и анализировали посредством ВЭЖХ при 230 нм.

Данные высвобождение in vitro указаны как процент (на основе указанного в заголовке тестируемого активного соединения) в таблице 35. Указаны верхний и нижний пределы желаемого диапазона высвобождения in vitro.

Таблица 35   Таблетки OXN 336/10 Среда для растворения SGF_sp время (мин) мин. предел макс. предел   Окс. Нал. 15 10% 30%   17% 17% 120 40% 60%   49% 50% 600 80%     94% 94% Окс.=оксикодон HCl, Нал.=налоксон HCl. мин. предел: указывает нижний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени, макс. предел: указывает верхний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени

Затем таблетки OXN 336/10 хранили в течение 3 и 6 месяцев при 25°C и 60% RH, в течение 3 и 6 месяцев при 30°C и 75% RH или в течение 3 и 6 месяцев при 40°C и 75% RH. Затем OXN 336/10 анализировали в отношении характера высвобождения in vitro способом Ph. European с использованием лопастных мешалок при 50 об./мин. в 500 мл среды для растворения имитируемой жидкости желудка (SGF_sp). В соответствующие моменты времени отбирали аликвоты сред для растворения и анализировали посредством ВЭЖХ при 230 нм.

Данные высвобождение in vitro указаны как процент (на основе указанного в заголовке тестируемого активного соединения) в таблицах 36, 37 и 38 в течение 6 месяцев хранения для обеспечения сравнения. Указаны верхний и нижний пределы желаемого диапазона высвобождения in vitro.

Таблица 36   Таблетки OXN 336/10 OXN 336/10 Среда для растворения SGF_sp SGF_sp Условие хранения Исходно 6 месяцев при 25°C, 60% RH время (мин) мин. предел макс. предел   Окс. Нал. Окс. Нал. 15 10% 30%   17% 17% 19% 19% 120 40% 60%   49% 50% 52% 52% 600 80%     94% 94% 95% 95% Окс.=оксикодон HCl, Нал.=налоксон HCl. мин. предел: указывает нижний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени, макс. предел: указывает верхний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени

Таблица 37   Таблетки OXN 336/10 OXN 336/10 Среда для растворения SGF_sp SGF_sp Условие хранения Исходно 6 месяцев при 30°C, 75% RH время (мин) мин. предел макс. предел   Окс. Нал. Окс. Нал. 15 10% 30%   17% 17% 18% 18% 120 40% 60%   49% 50% 53% 53% 600 80%     94% 94% 96% 95% Окс.=оксикодон HCl, Нал.=налоксон HCl. мин. предел: указывает нижний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени, макс. предел: указывает верхний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени

Таблица 38   Таблетки OXN 336/10 OXN 336/10 Среда для растворения SGF_sp SGF_sp Условие хранения Исходно 6 месяцев при 40°C, 75% RH время (мин) мин. предел макс. предел   Окс. Нал. Окс. Нал. 15 10% 30%   17% 17% 20% 19% 120 40% 60%   49% 50% 57% 56% 600 80%     94% 94% 99% 96% Окс.=оксикодон HCl, Нал.=налоксон HCl. мин. предел: указывает нижний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени, макс. предел: указывает верхний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени

Количество всех родственных веществ измеряли, как описано в примере 1. Результаты представлены в таблице 39. Снова представлено сравнение для хранения в течение 6 месяцев.

Таблица 39 Таблетка OXN336/10 OXN336/10 OXN336/10 OXN336/10 Условие хранения Исходно 6 месяцев при 25°C/60% RH 6 месяцев при 30°C/75% RH 6 месяцев при 40°C/75% RH Нороксиморфон 0,04% 0,09% 0,13% 0,23% Всего примесей 0,1% 0,2% 0,5% 1,5%

Количество нороксиморфона было наивысшим из всех известных родственных веществ и ниже 0,23% в любых тестируемых условиях хранения.

Количество всех примесей было ниже 1,5% в любых тестируемых условиях хранения.

Пример 13:

Получали таблетки композиции, как представлено в таблице 40.

Таблица 40 Таблетка OXN 347/11 Ингредиент Количество (мг) Оксикодон HCl 80,00 Налоксон HCl 40,00 Поливинилповидон 14,50 Моногидрат лактозы 45,20 Этилцеллюлоза 24,00 Стеариловый спирт 59,00 Тальк 5,00 Стеарат Mg 2,50 Содержание воды в API 7,60     Масса сердцевины 277,80     Опадрай II красный 85F250018 8,00 Тальк 0,61     Конечная масса таблетки 286,41 Указанные количества относятся к количествам используемых твердых веществ
API=активный фармацевтический ингредиент

Таблетки получали, как описано в примере 8 и покрывали, как описано в примере 3.

Затем таблетки OXN 347/11 анализировали в отношении характера высвобождения in vitro способом Ph. European с использованием лопастных мешалок при 50 об./мин. в 500 мл среды для растворения имитируемой жидкости желудка (SGF_sp). В соответствующие моменты времени отбирали аликвоты сред для растворения и анализировали посредством ВЭЖХ при 230 нм.

Данные высвобождение in vitro указаны как процент (на основе указанного в заголовке тестируемого активного соединения) в таблице 41. Указаны верхний и нижний пределы желаемого диапазона высвобождения in vitro.

Таблица 41   Таблетки OXN 347/11 Среда для растворения SGF_sp время (мин) мин. предел макс. предел   Окс. Нал. 15 10% 30%   19% 19% 120 40% 60%   54% 54% 600 80%     98% 97% Окс.=оксикодон HCl, Нал.=налоксон HCl. мин. предел: указывает нижний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени, макс. предел: указывает верхний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени

Затем таблетки OXN 347/11 хранили в течение 3 месяцев при 25°C и 60% RH, в течение 3 месяцев при 30°C и 75% RH или в течение 3 месяцев при 40°C и 75% RH. Затем OXN 347/11 анализировали в отношении характера высвобождения in vitro способом Ph. European с использованием лопастных мешалок при 50 об./мин. в 500 мл среды для растворения имитируемой жидкости желудка (SGF_sp). В соответствующие моменты времени отбирали аликвоты сред для растворения и анализировали посредством ВЭЖХ при 230 нм.

Данные высвобождение in vitro указаны как процент (на основе указанного в заголовке тестируемого активного соединения) в таблицах 42, 43 и 44 в течение 3 месяцев хранения для обеспечения сравнения. Указаны верхний и нижний пределы желаемого диапазона высвобождения in vitro.

Таблица 42   Таблетки OXN 347/11 OXN 347/11 Среда для растворения SGF_sp SGF_sp Условие хранения Исходно 3 месяца при 25°C, 60% RH время (мин) мин. предел макс. предел   Окс. Нал. Окс. Нал. 15 10% 30%   19% 19% 20% 20% 120 40% 60%   54% 54% 55% 55% 600 80%     98% 97% 99% 98% Окс.=оксикодон HCl, Нал.=налоксон HCl. мин. предел: указывает нижний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени, макс. предел: указывает верхний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени

Таблица 43   Таблетки OXN 347/11 OXN 347/11 Среда для растворения SGF_sp SGF_sp Условие хранения Исходно 3 месяца при 30°C, 75% RH время (мин) мин. предел макс. предел   Окс. Нал. Окс. Нал. 15 10% 30%   19% 19% 20% 20% 120 40% 60%   54% 54% 57% 57% 600 80%     98% 97% 98% 98% Окс.=оксикодон HCl, Нал.=налоксон HCl. мин. предел: указывает нижний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени, макс. предел: указывает верхний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени

Таблица 44   Таблетки OXN 347/11 OXN 347/11 Среда для растворения SGF_sp SGF_sp Условие хранения Исходно 3 месяца при 40°C, 75% RH время (мин) мин. предел макс. предел   Окс. Нал. Окс. Нал. 15 10% 30%   19% 19% 24% 23% 120 40% 60%   54% 54% 63% 62% 600 80%     98% 97% 100% 98% Окс.=оксикодон HCl, Нал.=налоксон HCl. мин. предел: указывает нижний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени, макс. предел: указывает верхний предел количества оксикодона, который должен высвобождаться в данный момент времени

Количество всех родственных веществ измеряли, как описано в примере 1. Результаты представлены в таблице 45. Снова представлено сравнение для хранения в течение 3 месяцев.

Таблица 45 Таблетка OXN347/11 OXN347/11 OXN347/11 OXN347/11 Условие хранения Исходно 3 месяца при 25°C/60% RH 3 месяца при 30°C/75% RH 3 месяца при 40°C/75% RH Нороксиморфон 0,00% 0,07% 0,09% 0,15% Всего примесей 0,1% 0,2% 0,4% 0,8%

Количество нороксиморфона было наивысшим из всех известных родственных веществ и ниже 0,15% в любых тестируемых условиях хранения.

Количество всех примесей было ниже 0,8% в любых тестируемых условиях хранения.

Определенные варианты осуществления изобретения относятся к:

1. Использованию связывающего средства для получения фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, где фармацевтическая композиция после хранения в условиях с неблагоприятным воздействием содержит менее 4% всех веществ, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному и/или родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному.

2. Применению связывающего средства для получения фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, где фармацевтическая композиция после хранения в условиях с неблагоприятным воздействием содержит менее 0,5% известных веществ, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым солям или производным, или известных веществ, родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым солям или производным.

3. Применению связывающего средства для получения фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, где фармацевтическая композиция после хранения в условиях с неблагоприятным воздействием высвобождает фармацевтически активные средства по существу с той же скоростью высвобождения, как до воздействия на фармацевтическую композицию условий с неблагоприятным воздействием.

4. Использованию по 1, 2 или 3, где фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере часть оксикодона или его фармацевтически приемлемых соли или производного и по меньшей мере часть налоксона или его фармацевтически приемлемых соли или производного в матриксе с пролонгированным высвобождением.

5. Использованию по любому из 1-4, где фармацевтическая композиция содержит оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном от 1 до 15 мг, предпочтительно от 1 до 9 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном от 0,5 до 7,5 мг, предпочтительно от 0,5 до 4,5 мг налоксона HCl.

6. Использованию по любому из 1-5, где фармацевтическая композиция содержит в качестве связывающего средства гидроксипропилцеллюлозу.

7. Использованию по любому из 5 или 6, где фармацевтическая композиция при измерении способом по Ph. Eur. с использованием лопастных мешалок в 500 мл имитируемой жидкости желудка при 50 об./мин. при 37°C высвобождает фармацевтически активные средства с указанной ниже скоростью высвобождения in vitro:

за 15 мин: от 10 до 30% по массе фармацевтически активных средств,

за 2 часа: от 40 до 60% по массе фармацевтически активных средств,

за 10 часов: более 80% по массе фармацевтически активных средств.

8. Использованию по любому из 1-4, где фармацевтическая композиция содержит оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном от 10 до 160 мг, предпочтительно от 16 до 160 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном от 5 до 80 мг, предпочтительно от 8 до 80 мг налоксона HCl.

9. Использованию по 8, где фармацевтическая композиция содержит в качестве связывающего средства повидон.

10. Использованию по любому из 8 или 9, где композиция при измерении способом по Ph. Eur. с использованием лопастных мешалок в 900 мл имитируемой жидкости желудка при 50 об./мин. при 37°C высвобождает фармацевтически активные средства с указанной ниже скоростью высвобождения in vitro:

за 15 мин: от 10 до 30% по массе фармацевтически активных средств,

за 2 часа: от 40 до 65% по массе фармацевтически активных средств,

за 10 часов: более 80% по массе фармацевтически активных средств.

11. Использованию HPC для стабилизации фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, где фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере часть оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли и налоксона или их фармацевтически приемлемой соли в матриксе с пролонгированным высвобождением, где фармацевтическая композиция содержит оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном от 1 до 15 мг, предпочтительно от 1 до 9 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном от 0,5 до 7,5 мг, предпочтительно от 0,5 до 4,5 мг налоксона HCl, и где фармацевтическая композиция содержит оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в отношении 2:1 по массе.

12. Пероральной фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей по меньшей мере:

a) по меньшей мере одно вещество для пролонгированного высвобождения;

b) по меньшей мере оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное и налоксон или его фармацевтически приемлемые соль или производное; и где

c) фармацевтическая композиция после хранения в условиях с неблагоприятным воздействием содержит менее 4% всех веществ, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному и/или родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному.

13. Пероральной фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей по меньшей мере:

a) по меньшей мере одно вещество для пролонгированного высвобождения;

b) по меньшей мере оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное и налоксон или его фармацевтически приемлемые соль или производное; и где

c) фармацевтическая композиция после хранения в условиях с неблагоприятным воздействием содержит менее 0,5% известных веществ, родственных оксикодону или его фармацевтически приемлемым соли или производному, или известных веществ, родственных налоксону или его фармацевтически приемлемым соли или производному.

14. Пероральной фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей по меньшей мере:

a) по меньшей мере одно вещество для пролонгированного высвобождения;

b) по меньшей мере оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное и налоксон или его фармацевтически приемлемые соль или производное; и где

c) фармацевтическая композиция после хранения в условиях с неблагоприятным воздействием высвобождает фармацевтически активные средства по существу с той же скоростью высвобождения, как до воздействия на фармацевтическую композицию условий с неблагоприятным воздействием.

15. Фармацевтической композиции по 12, 13 или 14, где фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением содержит оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном от 1 до 15 мг, предпочтительно от 1 до 9 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном от 0,5 до 7,5 мг, предпочтительно от 0,5 до 4,5 мг налоксона HCl, и где по меньшей мере одно вещество для пролонгированного высвобождения и оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное и налоксон или его фармацевтически приемлемые соль или производное комбинированы с формированием матрикса с пролонгированным высвобождением.

16. Фармацевтической композиции по любому из 12-15, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере один наполнитель, по меньшей мере одно смазочное средство и по меньшей мере одно связывающее средство.

17. Фармацевтической композиции по 16, где фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением содержит в качестве связывающего средства гидроксипропилцеллюлозу.

18. Фармацевтической композиции по любому из 12-17, где композиция при измерении способом по Ph. Eur. с использованием лопастных мешалок в 500 мл имитируемой жидкости желудка при 50 об./мин. при 37°C высвобождает фармацевтически активные средства с указанной ниже скоростью высвобождения in vitro:

за 15 мин: от 10 до 30% по массе фармацевтически активных средств,

за 2 часа: от 40 до 60% по массе фармацевтически активных средств,

за 10 часов: более 80% по массе фармацевтически активных средств.

19. Фармацевтической композиции по 12, 13 или 14, где фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением содержит оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном от 10 до 160 мг, предпочтительно от 16 до 160 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемые соль или производное в количестве, эквивалентном от 5 до 80 мг, предпочтительно от 8 до 80 мг налоксона HCl, и где по меньшей мере одно вещество для пролонгированного высвобождения и оксикодон или его фармацевтически приемлемые соль или производное и налоксон или его фармацевтически приемлемые соль или производное комбинированы с формированием матрикса с пролонгированным высвобождением.

20. Фармацевтической композиции по любому из 12, 13, 14 или 19, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере один наполнитель, по меньшей мере одно смазочное средство и по меньшей мере одно связывающее средство.

21. Фармацевтической композиции по 20, где фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением не содержит в качестве связывающего средства повидон.

22. Фармацевтической композиции по любому из 19-22, где композиция при измерении способом по Ph. Eur. с использованием лопастных мешалок в 900 мл имитируемой жидкости желудка при 50 об./мин. при 37°C высвобождает фармацевтически активные средства с указанной ниже скоростью высвобождения in vitro:

за 15 мин: от 10 до 30% по массе фармацевтически активных средств,

за 2 часа: от 40 до 65% по массе фармацевтически активных средств,

за 10 часов: более 80% по массе фармацевтически активных средств.

23. Фармацевтической лекарственной форме по любому из пп. 12-22, где используют гидрохлорид оксикодона и гидрохлорид налоксона.

Настоящая группа изобретений относится к применению гидроксипропилцеллюлозы в качестве связывающего средства для получения фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, а также к их получению, а также к их применению для введения человеку. Фармацевтическая композиция не содержит повидон в качестве связывающего средства. Группа изобретений также относится к применению гидроксипропилцеллюлозы для стабилизации указанной фармацевтической композиции. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 1 ил., 45 табл., 13 пр.

1. Применение гидроксипропилцеллюлозы в качестве связывающего средства для получения фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, где фармацевтическая композиция содержит оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном от 1 до 15 мг, предпочтительно от 1 до 9 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном от 0,5 до 7,5 мг, предпочтительно от 0,5 до 4,5 мг налоксона HCl,
где фармацевтическая композиция не содержит в качестве связывающего средства повидон.

2. Применение по п. 1, где фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере часть оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере часть налоксона или его фармацевтически приемлемой соли в матриксе с пролонгированным высвобождением.

3. Применение по п. 2, где матрикс с пролонгированным высвобождением содержит вещество матрикса с пролонгированным высвобождением, выбранное из группы, включающей гидрофобные или гидрофильные полимеры, камеди, замещенные или незамещенные углеводороды, углеводы, жирные кислоты, жирные спирты, глицериновые эфиры жирных кислот, масла и воски.

4. Применение по п. 3, где фармацевтическая композиция содержит матрикс с пролонгированным высвобождением, содержащий в качестве вещества матрикса с пролонгированным высвобождением по меньшей мере один простой эфир целлюлозы, предпочтительно по меньшей мере один гидрофобный простой эфир целлюлозы, такой как этилцеллюлоза.

5. Применение по п. 2, где фармацевтическая композиция в качестве вещества для пролонгированного высвобождения содержит матрикс с пролонгированным высвобождением, содержащий в качестве вещества матрикса с пролонгированным высвобождением по меньшей мере один жирный спирт.

6. Применение по п. 2, где фармацевтическая композиция содержит матрикс с пролонгированным высвобождением, содержащий в качестве веществ матрикса с пролонгированным высвобождением по меньшей мере один простой эфир целлюлозы, предпочтительно по меньшей мере один гидрофобный простой эфир целлюлозы, такой как этилцеллюлоза, и по меньшей мере один жирный спирт.

7. Применение по п. 1, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере один наполнитель и по меньшей мере одно смазочное средство.

8. Применение по п. 7, где указанный наполнитель представляет собой моногидрат лактозы.

9. Применение по п. 7, где в качестве смазочных средств применяют стеарат магния и/или тальк.

10. Применение по п. 1, где фармацевтическая композиция содержит оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в отношении 2:1 по массе.

11. Применение по п. 10, где фармацевтическая композиция содержит оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 1 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 0,5 мг налоксона HCl, оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 2,5 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 1,25 мг налоксона HCl, оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 5 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 2,5 мг налоксона HCl, оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 7,5 мг оксикодона HCl, и налоксон в количестве, эквивалентном 3,75 мг налоксона HCl, оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 10 мг оксикодона HCl, и налоксон в количестве, эквивалентном 5 мг налоксона HCl, оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 12,5 мг оксикодона HCl, и налоксон в количестве, эквивалентном 6,25 мг налоксона HCl, или оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 15 мг оксикодона HCl, и налоксон в количестве, эквивалентном 7,5 мг налоксона HCl.

12. Применение по п. 1, где фармацевтическая композиция при измерении способом по Ph. Eur. с использованием лопастных мешалок в 500 мл имитируемой жидкости желудка при 50 об/мин при 37°C высвобождает фармацевтически активные средства с указанной ниже скоростью высвобождения in vitro:
за 15 мин: от 10 до 30% по массе фармацевтически активных средств,
за 2 часа: от 40 до 60% по массе фармацевтически активных средств,
за 10 часов: более 80% по массе фармацевтически активных средств.

13. Применение НРС для стабилизации фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль,
где фармацевтическая композиция содержит оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном от 1 до 15 мг, предпочтительно от 1 до 9 мг оксикодона HCl, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном от 0,5 до 7,5 мг, предпочтительно от 0,5 до 4,5 мг налоксона HCl.

14. Применение по п. 13, где фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере часть оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли и налоксона или его фармацевтически приемлемой соли в матриксе с пролонгированным высвобождением.

15. Применение по п. 13, где фармацевтическая композиция содержит оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в отношении 2:1 по массе.