ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОАЛКИЛПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ H РЕЦЕПТОРА ГИСТАМИНА Российский патент 2016 года по МПК C07D401/14 C07D403/04 C07D403/14 C07D409/14 A61K31/506 A61P29/00 A61P35/00 A61P37/08 A61P11/00 A61P11/16 A61P27/04 A61P27/12 A61P17/00 A61P17/06 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новой серии производных аминоалкилпиримидина, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, а также их применению в терапии.

ОПИСАНИЕ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ

Гистамин является одним из наиболее сильнодействующих медиаторов реакций гиперчувствительности немедленного типа. Несмотря на то, что действия гистамина на сокращение гладкомышечных клеток, проницаемость сосудов и секрецию желудочного сока хорошо известны, его действия на иммунную систему только теперь начинают раскрывать.

Несколько лет назад, новый рецептор гистамина, названный H₄, был клонирован несколькими исследовательскими группами, работающими независимо (Oda T et al., J Biol Che 2000, 275: 36781-6; Nguyen T et al., Mol Pharmacol 2001, 59: 427-33). Как и другие члены этого семейства, он является рецептором, связанным с G-белком (GPCR), содержащим 7 трансмембранных сегментов. Однако, H₄ рецептор имеет низкий уровень гомологии с тремя другими рецепторами гистамина (Oda T et al.); примечательно, что его доля гомологии с H₃ рецептором составляет только 35%. В то время, как экспрессия H₃ рецептора ограничивается клетками центральной нервной системы, экспрессию H₄ рецептора, главным образом, наблюдали в клетках кроветворящей линии, в частности эозинофилах, тучных клетках, базофилах, дендритных клетках и Т-клетках (Oda T et al.). Тот факт, что H₄ рецептор в значительной степени распределен в клетках иммуной системы, дает предположить вовлечение этого рецептора в иммуно-воспалительные реакции. Более того, эта гипотеза усиливается тем фактом, что его экспрессия гена может регулироваться стимуляторами воспаления, такими как интерферон, TNFα и IL-6. Тем не менее, H₄ рецептор также экспрессируется в других типах клеток, таких как синовиальные клетки человека, полученных от пациентов, страдающих ревматоидным артритом (Wojtecka-Lukasik E et al., Ann Rheum Dis 2006, 65 (Suppl II): 129; Ikawa Y et al., Biol Pharm Bull 2005, 28: 2016-8) и остеоартритом (Grzybowska-Kowalczyk A et al., European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting, Florence, Italy, 2007, P-11 ), и в кишечнике человека (Sander LE et al., Gut 2006, 55: 498-504). Также сообщали об увеличении экспрессии H₄ рецептора в носовой полипной ткани по сравнению со слизистой оболочкой носа здоровых людей (Jokuti A et al., Cell Biol Int 2007, 31: 1367-70).

Недавние исследования специфических лигандов H₄ рецептора помогли разграничить фармакологические свойства этого рецептора. Эти исследования подтвердили то, что некоторые гистамин-индуцированные реакции в эозинофилах, такие как хемотаксис, конформационное изменение и CD11b и CD54 стимулирующая регуляция, особым образом регулируются H₄ рецептором (Ling P et al., Br J Pharmacol 2004, 142:161-71; Buckland KF et al., Br J Pharmacol 2003, 140:1117-27). Было показано, что в дендритных клетках, H₄ рецептор оказывает влияние на мейоз, производство цитокинов и миграцию этих клеток (Jelinek I et al., 1^st Joint Meeting of European National Societies of Immunology, Paris, France, 2006, PA-1255). Кроме того, узучали роль H₄ рецептора в тучных клетках. Несмотря на то, что активация H₄ рецептора не вызывает дегрануляцию тучных клеток, высвобождаются гистамин и другие провоспалительные медиаторы; более того, было показано, что H₄ рецептор регулирует хемотаксис и мобилизацию кальция тучных клеток (Hofstra CL et al., J Pharmacol Exp Ther 2003, 305: 1212-21). Что касается T-лимфоцитов, было показано, что активация H₄ рецептора индуцирует миграцию T-клеток и предпочтительно привлекает популяцию T-лимфоцитов с супрессор/регуляторным фенотипом и функцией (Morgan RK et al., American Thoracic Society Conference, San Diego, USA, 2006, P-536), в том числе регулируя активацию CD4+ T-клеток (Dunford PJ et al., J Immunol 2006, 176: 7062-70). Что касается кишечника, то распределение H₄ рецептора предполагает, что он может участвовать в управлении перестальтикой и секрецией желудочного сока (Morini G et al., European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting, Florence, Italy, 2007, 0-10).

Различные функции H₄ рецептора, наблюдаемые в эозинофилах, тучных клетках и T-клетках, предполагают, что этот рецептор может играть важную роль в иммуно-воспалительной реакции (смотри, например, Zampeii E and Tiligada E, Br J Pharmacol, 2009, 157, 24-33). Действительно, антагонисты H₄ рецептора демонстрируют активность in vivo в мышиных моделях перитонита (Thurmond RL et al., J Pharmacol Exp Ther 2004, 309: 404-13), плеврита (Takeshita K et al., J Pharmacol Exp Ther 2003, 307: 1072-8) и расчесывания (Bell JK et al., Br J Pharmacol 2004,142 :374-80). Кроме того, антагонисты H₄ рецептора демонстрировали активность in vivo в экспериментальных моделях аллергической астмы (Dunford PJ et al., 2006), воспалительного заболевания кишечника (Varga C et al., Eur J Pharmacol 2005, 522:130-8), кожного зуда (Dunford PJ et al., J Allergy Clin Immunol 2007, 119: 176-83), атопического дерматита (Cowden JM et al., J Allergy Clin Immunol 2007; 119 (1): S239 (Abs 935), American Academy of Allergy, Asthma and Immunology 2007 AAAAI Annual Meeting, San Diego, USA), офтальмологического воспаления (Zampeli E et al., European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting, Florence, Italy, 2007, 0-36), водянки и гипералгезии (Coruzzi G et al., Eur J Pharmacol 2007, 563: 240-4), и невралгической боли (Cowart MD et al., J Med Chem, 2008; 51 (20): 6547-57). Антагонисты H₄ рецептора гистамина также могут быть полезны при заболевании раком (смотри, например, Cianchi F et al., Clinical Cancer Research, 2005, 11 (19), 6807-6815).

Следовательно, ожидается, что антагонисты H₄ рецептора гистамина могут быть полезны, наряду с прочим, для лечения или предупреждения аллергических, иммунологических и воспалительных заболеваний, боли и рака.

Соответственно, было бы желательно предложить новые соединения, которые бы проявили активность антагонистов H₄ рецептора, и которые были бы хорошими потенциальными лекарствами. В частности, предпочтительные соединения потенциально должны связывать H₄ рецептор гистамина, в то же время, демонстрируя незначительное сродство с другими рецепторами и ионными каналами, в добавление к связыванию H₄ рецепторов, дополнительно соединения должны демонстрировать хорошую фармакологическую активность у моделей заболеваний in vivo. Более того, соединения должны достигать целевой ткани или органа при введении через выбранный путь введения и обладать благоприятными фармакокинетическими свойствами. Помимо этого, они не должны быть токсичными и демонстрировать незначительное число побочных эффектов.

ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы I

где:

R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из:

(i) гетероциклической группы, которая содержит 2 атома N, и не содержит никакой другой гетероатом, где вышеуказанная гетероциклическая группа, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-4 алкильными группами; и

(ii) гетероциклическая группа, которая содержит 1 атом N, и не содержит никакой другой гетероатом, где вышеуказанная гетероциклическая группа замещается одной -NR_aR_b группой и, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-4 алкильными группами;

где вышеуказанные гетероциклические группы (i) и (ii) представляют собой 4-7-членную моноциклическую группу, 7-8-членную, соединенную мостиковой связью бициклическую группу или 8-12-членную конденсированную бициклическую группу;

или R₁ представляет собой H или C_1-4 алкил, и R₂ представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил или азепанил, которые, как один из вариантов, замещаются одной или более C_1-4 алкильными группами;

R_a представляет собой H или C_1-4 алкил;

R_b представляет собой H или C_1-4 алкил;

или R_a и R_b образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, азетидинил, пирролидин, пиперидинил или азепанил группу, которая, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-4 алкильными группами;

R₃ представляет собой H или C_1-8 алкил;

R₄ представляет собой C_1-8 алкил, как один из вариантов, замещенный одним или более галогеном, C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкилом, гетероциклоалкил-C_0-4 алкилом, арил-C_0-4 алкилом или гетероарил-C_0-4 алкилом, где в C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкильной, гетероциклоалкил-C_0-4 алкильной, арил-C_0-4 алкильной и гетероарил-C_0-4 алкильной группах, любая алкильная группа, как один из вариантов, замещается одной или более R₆ группами, любая из циклоалкильной и гетероциклоалкильной групп, как один из вариантов, замещается одним или более заместителем независимо выбранным из C_1-8 алкила и галогена, и любая из арильных и гетероарильных групп, как один из вариантов, замещается одной или более R₇ группами;

каждый R₅ независимо представляет собой H или C_1-8 алкил;

каждый R₆ независимо представляет собой C_1-8 алкил, галоген, гидроксиC_0-6 алкил, C_3-10 циклоалкил, как один из вариантов, замещенный одной или более C_1-8 алкильными группами, или фенил, как один из вариантов, замещенный одним или более R₈; и, как один из вариантов, две R₆ группы на одном и том же атоме углерода связываются вместе для образования -C_2-5 алкиленовой группы, которая, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-8 алкильными группами;

каждый R₇ независимо представляет собой C_1-8 алкил, галоC_1-6 алкил, галоген, C_1-6 алкокси, галоC_1-6 алкокси, -CN, C_1-6 алкилтио, C_2-4 алкинил, гидроксиC_0-6 алкил, CO₂R₉-C_0-6 алкил, -CONR₉R₉, -SO₂NR₉R₉, -SO₂-C_1-6 алкил, -NR₉SO₂-C_1-6 алкил, -NR₉CONR₉R₉, -NR₉COR₉, -NR₉R₉, C_3-10 циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где любой из C_3-10 циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил группы в R₇, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-8 алкильными группами;

каждый R₈ независимо представляет собой C_1-8 алкил, галоC_1-6 алкил, галоген, C_1-6 алкокси, галоC_1-6 алкокси или -CN;

каждый R₉ независимо представляет собой H или C_1-8 алкил; и как один из вариантов, две R₉ группы связываются вместе для образования -C_3-5 алкиленовой группы, которая, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-8 алкильными группами; и

n равняется 1 или 2.

Соединения формулы I показывают высокое сродство с H₄ рецептором гистамина и, таким образом, могут быть полезны для лечения или предупреждения любого заболевания, опосредованного этим рецептором.

Таким образом, другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы I

где:

R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из:

(i) гетероциклической группы, которая содержит 2 атома N, и не содержит никакой другой гетероатом, где вышеуказанная гетероциклическая группа, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-4 алкильными группами; и

(ii) гетероциклическая группа, которая содержит 1 атом N, и не содержит никакой другой гетероатом, где вышеуказанная гетероциклическая группа замещается одной -NR_aR_b группой и, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-4 алкильными группами;

где вышеуказанные гетероциклические группы (i) и (ii) представляют собой 4-7-членную моноциклическую группу, 7--8-членную, соединенную мостиковой связью бициклическую группу или 8-12-членную конденсированную бициклическую группу;

или R₁ представляет собой H или C_1-4 алкил, и R₂ представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил или азепанил, которые, как один из вариантов, замещаются одной или более C_1-4 алкильными группами;

R_a представляет собой H или C_1-4 алкил;

R_b представляет собой H или C_1-4 алкил;

или R_a и R_b образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил или азепанил группу, которая, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-4 алкильными группами;

R₃ представляет собой H или C_1-8 алкил;

R₄ представляет собой C_1-8 алкил, как один из вариантов, замещенный одним или более галогеном, C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкилом, гетероциклоалкил-C_0-4 алкилом, арил-C_0-4 алкилом или гетероарил-C_0-4 алкилом, где в C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкильной, гетероциклоалкил-C_0-4 алкильной, арил-C_0-4 алкильной и гетероарил-C_0-4 алкильной группах, любая алкильная группа, как один из вариантов, замещается одной или более R₆ группами, любая из циклоалкильной и гетероциклоалкильной групп, как один из вариантов, замещается одним или более заместителем независимо выбранным из C_1-8 алкила и галогена, и любая из арил и гетероарильных групп, как один из вариантов, замещается одной или более R₇ группами;

каждый R₅ независимо представляет собой H или C_1-8 алкил;

каждый R₆ независимо представляет собой C_1-8 алкил, галоген, гидроксиC_0-6 алкил, C_3-10 циклоалкил, как один из вариантов, замещенный одной или более C_1-8 алкильными группами, или фенил, как один из вариантов, замещенный одним или более R₈; и, как один из вариантов, две R₆ группы на одном и том же атоме углерода связываются вместе для образования -C_2-5 алкиленовой группы, которая, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-8 алкильными группами;

каждый R₇ независимо представляет собой C_1-8 алкил, галоC_1-6 алкил, галоген, C_1-6 алкокси, галоC_1-6 алкокси, -CN, C_1-6 алкилтио, C_2-4 алкинил, гидроксиC_0-6 алкил, CO₂R₉-C_0-6 алкил, -CONR₉R₉, -SO₂NR₉R₉, -SO₂-C_1-6 алкил, -NR₉SO₂-C_1-6 алкил, -NR₉CONR₉R₉, -NR₉COR₉, -NR₉R₉, C_3-10 циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где любая из циклоалкильной, гетероциклоалкильной, арильной или гетероарильной групп в R₇, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-8 алкильными группами;

каждый R₈ независимо представляет собой C_1-8 алкил, галоC_1-6 алкил, галоген, C_1-6 алкокси, галоC_1-6 алкокси или -CN;

каждый R₉ независимо представляет собой H или C_1-8 алкил; и как один из вариантов, две R₉ группы связываются вместе для образования -C_3-5 алкиленовой группы, которая, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-8 алкильными группами; и

n равняется 1 или 2;

для применения в терапии.

Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и одно или больше фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Другой аспект настоящего изобретения относится к использованию соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли при производстве лекарственного средства для лечения или предупреждения любого заболевания, опосредованного H₄ рецептором гистамина. Более предпочтительно, чтобы заболевание, опосредованное H₄ рецептором гистамина, представляло собой аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание, боль или рак.

Другой аспект настоящего изобретения относится к использованию соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли при производстве лекарственного средства для лечения или предупреждения аллергического, иммунологического или воспалительного заболевания, боли или рака.

Другой аспект настоящего изобретения относится к использованию соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли при производстве лекарственного средства для лечения или предупреждения аллергического, иммунологического или воспалительного заболевания. Более предпочтительно, аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание выбирается из респираторных заболеваний, офтальмологических заболеваний, дерматологических заболеваний, воспалительных заболеваний кишечника, аутоиммунных заболеваний, и отторжения трансплантата. Еще более предпочтительно, аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание выбирается из астмы, аллергического ринита, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), аллергического риноконъюнктивита, синдрома сухого глаза, катаракты, экземы, дерматита (например, атопического дерматита), псориаза, уртикарии, пемфигуса, герпетиформного дерматита, кожного васкулита, зуда, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, кожной волчанки, системной красной волчанки, системного васкулита и отторжения трансплантата.

Другой аспект настоящего изобретения относится к использованию соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли при производстве лекарственного средства для лечения или предупреждения боли. Более предпочтительно, боль выбирается из боли, вызванной воспалением, гипералгезии, вызванной воспалением, гипералгезии, послеоперационной боли, мигрени, боли, связанной с раковым заболеванием, боли, связанной с заболеванием внутренних органов, боли, вызванной остеоартритами, и невралгической боли.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для использования в лечении или предупреждении заболевания, опосредованного H₄ рецептором гистамина. Более предпочтительно, чтобы заболевание, опосредованное H₄ рецептором гистамина, представляло собой аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание, боль или рак.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для использования в лечении или предупреждении аллергического, иммунологического или воспалительного заболевания, боли или рака.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для использования в лечении или предупреждении аллергического, иммунологического или воспалительного заболевания. Более предпочтительно, аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание выбирается из респираторных заболеваний, офтальмологических заболеваний, дерматологических заболеваний, воспалительных заболеваний кишечника, аутоиммунных заболеваний, и отторжения трансплантата. Еще более предпочтительно, аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание выбирается из астмы, аллергического ринита, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), аллергического риноконъюнктивита, синдрома сухого глаза, катаракты, экземы, дерматита (например, атопического дерматита), псориаза, уртикарии, пемфигуса, герпетиформного дерматита, кожного васкулита, зуда, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, кожной волчанки, системной красной волчанки, системного васкулита и отторжения трансплантата.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для использования в лечении или предупреждении боли. Более предпочтительно, боль выбирается из боли, вызванной воспалением, гипералгезии, вызванной воспалением, гипералгезии, послеоперационной боли, мигрени, боли, связанной с раковым заболеванием, боли, связанной с заболеванием внутренних органов, боли, вызванной остеоартритами, и невралгической боли.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или предупреждения заболевания, опосредованного H₄ рецептором гистамина. Более предпочтительно, чтобы заболевание, опосредованное H₄ рецептором гистамина, представляло собой аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание, боль или рак.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или предупреждения аллергического, иммунологического или воспалительного заболевания, боли или рака.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или предупреждения аллергического, иммунологического или воспалительного заболевания. Более предпочтительно, аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание выбирается из респираторных заболеваний, офтальмологических заболеваний, дерматологических заболеваний, воспалительных заболеваний кишечника, аутоиммунных заболеваний, и отторжения трансплантата. Еще более предпочтительно, аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание выбирается из астмы, аллергического ринита, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), аллергического риноконъюнктивита, синдрома сухого глаза, катаракты, экземы, дерматита (например, атопического дерматита), псориаза, уртикарии, пемфигуса, герпетиформного дерматита, кожного васкулита, зуда, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, кожной волчанки, системной красной волчанки, системного васкулита и отторжения трансплантата.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или предупреждения боли. Более предпочтительно, боль выбирается из боли, вызванной воспалением, гипералгезии, вызванной воспалением, гипералгезии, послеоперационной боли, мигрени, боли, связанной с раковым заболеванием, боли, связанной с заболеванием внутренних органов, боли, вызванной остеоартритами, и невралгической боли.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения заболевания, опосредованного H₄ рецептором гистамина, у объекта, нуждающегося в этом, предпочтительно человека, который включает введение вышеупомянутому объекту некоторого количества, соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, оптимального для лечения или предупреждения вышеуказанного заболевания. Более предпочтительно, чтобы заболевание, опосредованное H₄ рецептором гистамина, представляло собой аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание, боль или рак.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения аллергического, иммунологического или воспалительного заболевания, боли или рака у объекта, нуждающегося в этом, предпочтительно человека, который включает введение вышеупомянутому объекту некоторого количества, соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, оптимального для лечения или предупреждения вышеуказанного аллергического, иммунологического или воспалительного заболевания, боли или рака.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения аллергического, иммунологического или воспалительного заболевания у объекта, нуждающегося в этом, предпочтительно человека, который включает введение вышеупомянутому объекту некоторого количества, соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, оптимального для лечения или предупреждения вышеуказанного заболевания. Более предпочтительно, аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание выбирается из респираторных заболеваний, офтальмологических заболеваний, дерматологических заболеваний, воспалительных заболеваний кишечника, аутоиммунных заболеваний, и отторжения трансплантата. Еще более предпочтительно, аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание выбирается из астмы, аллергического ринита, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), аллергического риноконъюнктивита, синдрома сухого глаза, катаракты, экземы, дерматита (например, атопического дерматита), псориаза, уртикарии, пемфигуса, герпетиформного дерматита, кожного васкулита, зуда, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, кожной волчанки, системной красной волчанки, системного васкулита и отторжения трансплантата.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения боли у объекта, нуждающегося в этом, предпочтительно человека, который включает введение вышеупомянутому объекту некоторого количества, соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, оптимального для лечения или предупреждения вышеуказанной боли. Более предпочтительно, боль выбирается из боли, вызванной воспалением, гипералгезии, вызванной воспалением, гипералгезии, послеоперационной боли, мигрени, боли, связанной с раковым заболеванием, боли, связанной с заболеванием внутренних органов, боли, вызванной остеоартритами, и невралгической боли.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения соединения формулы I, согласно вышеприведенному определению, включающему:

(a) Когда в соединении формулы I n равняется 1, взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы III (или его амино-защищенной формой) в присутствии восстановителя

где R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют значение, описанное выше, с последующим удалением, если необходимо, любой защитной группы, которая может присутствовать; или

(b) Когда в соединении формулы I n равняется 1, и R₅ представляет собой водород, взаимодействие соединения формулы IV с соединением формулы V (или его амино-защищенной формой)

где R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют значение, описанное выше, с последующим удалением, если необходимо, любой защитной группы, которая может присутствовать; или

(c) Когда в соединении формулы I n равняется 1, и R₅ представляет собой водород, взаимодействие соединения формулы IVb с соединением формулы V (или его амино-защищенной формой)

где R₁₀ представляет собой уходящую группу и R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют значение, описанное выше, с последующим удалением, если необходимо, любой защитной группы, которая может присутствовать; или

(d) Когда в соединении формулы I n равняется 1, взаимодействие соединения формулы XX с соединением формулы III (или его амино-защищенной формой)

где R₁₂ представляет собой уходящую группу и R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют значение, описанное выше, с последующим удалением, если необходимо, любой защитной группы, которая может присутствовать; или

(e) Когда в соединении формулы I n=1 и R₅ представляет собой H или n=2 и (CR₅R₅)₂ представляет собой -(CH₂)-HCR₅R₅)-, обработку соединения формулы XIV восстановителем

где R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют значение, описанное выше, и m равняется 0 или 1; или

(f) Преобразование соединения формулы I в другое соединение формулы I в одну или несколько стадий.

В приведенных выше определениях термин C_1-y алкил относится к неразветвленной или разветвленной алкильной цепи, содержащей от 1 до y атомов углерода. Например, C_1-4 алкил относится к неразветвленной или разветвленной алкильной цепи, содержащей от 1 до 4 атомов C и включает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Термин C₀ алкил показывает, что алкильная группа отсутствует.

ГалоC_1-6 алкильная группа означает группу, получающуюся в результате замещения одного или более атомов водорода C_1-6 алкильной группы одним или более атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом или иодом), которые могут быть одинаковыми или разными. Примеры включают, среди прочего, трифторметил, фторметил, 1-хлорэтил, 2-хлорэтил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2-бромэтил, 2-иодэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3-фторпропил, 3-хлорпропил, 2,2,3,3-тетрафторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, гептафторпропил, 4-фторбутил, нонафторбутил, 5,5,5-трифторпентил и 6,6,6-трифторгексил.

Аналогично этому, термин C_1-8 алкил, как один из вариантов, замещенный одним или более галогенами, означает группу, полученную в результате замещения одного или более атомов водорода C_1-8 алкильных групп одним или более атомами галогенов (например, фтором, хлором, бромом или иодом), которые могут быть одинаковыми или разными. Предпочтительно атомом/атомами галогена является/являются фтор.

C_1-6 алкокси группа относится к группе формулы C_1-6 алкил-O-, где алкильный фрагмент имеет такое же значение, как вышеприведенное определение. Примеры включают, среди прочего, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.

ГалоC_1-6 алкокси группа означает группу, полученную в результате замещения одного или более атомов водорода C_1-6 алкокси группы одним или более атомами галогена (например, фтором, хлором, бромом или иодом), которые могут быть одинаковыми или разными. Примеры включают, среди прочего, трифторметокси, фторметокси, 1-хлорэтокси, 2-хлорэтокси, 1-фторэтокси, 2-фторэтокси, 2-бромэтокси, 2-иодэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси, 3-фторпропокси, 3-хлорпропокси, 2,2,3,3-тетрафторпропокси, 2,2,3,3,3-пентафторпропокси, гептафторпропокси, 4-фторбутокси, нонафторбутокси, 2-хлорпентилокси и 3-хлоргексилокси.

C_1-6 алкилтио группа означает группу формулы C_1-6 алкил-S-, где алкильный остаток имеет такое же значение, как определено выше в тексте. Примеры включают, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио и гексилтио.

C_2-4 алкинильная группа означает неразветвленную или разветвленную алкильную цепь, которая содержит от 2 до 4 атомов углерода и которая, кроме этого, содержит одну или две тройные связи. Примеры включают, среди прочего, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил и 1,3-бутадиенил группы.

Термин гидроксиC_0-6 алкил включает гидрокси и гидрокси C_1-6алкил.

Гидрокси C_1-6алкил группа означает группу, полученную в результате замещения одного или более атомов водорода C_1-6алкил группы одной или более гидрокси группами. Предпочтительно, C_1-6 алкил группа замещается одной гидрокси группой. Примеры включают, среди прочего, группы гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1,2-дигидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 1-гидроксипропил, 2,3-дигидроксипропил, 4-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 2-гидроксибутил, 1-гидроксибутил, 5-гидроксипентил и 6-гидроксигексил.

Термин CO₂R₉-C_0-6 алкил включает -CO₂R₉ и CO₂R₉-C_1-6 алкил.

CO₂R₉-C_1-6 алкильная группа означает группу, полученную в результате замещения одного или более атомов водорода C_1-6алкил группы одной или более -CO₂R₉ группами. Предпочтительно, C_1-6 алкильная группа замещается одной -CO₂R₉ группой.

-C_x-5 алкиленовая группа, по отношению к группе, образованной либо двумя R₆ группами на одном и том же атоме углерода, либо двумя R₉ группами (которые могут быть либо на одном и том же атоме, как, например, -CONR₉R_9, либо на разных атомах, как например, -NR₉COR₉ или -NR₉CONR₉R₉), относится к неразветвленной алкильной цепи, которая содержит от x до 5 атомов углерода, например, группа формулы -(CH₂)_x-5-. Как обозначено в определении соединения формулы I, -C_x-5 алкиленовая группа, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-8 алкильными группами, предпочтительно одной или более метильными группами. Примеры двух R₆ на одном и том же атоме углерода, образующие вместе -C_2-5 алкиленовую группу, включают, среди прочего:

Примеры двух R₉ групп, которые вместе образуют -C_3-5 алкиленовую группу, включают, среди прочего:

C_3-10 циклоалкильная группа, либо как группа, либо как часть C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкильной группы, относится к насыщенному карбоциклическому кольцу, имеющему от 3 до 10 атомов углерода, который представляет собой моноциклическое или полициклическое соединение. Один или два атома C карбоциклического кольца могут, как один из вариантов, быть окислены, образуя CO группы. Циклоалкильная группа может связываться через любой доступный атом C. Примеры включают, среди прочего, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклопентанонил, бицикло[3,1,1]гептан-3-ил, бицикло[2,2,1]гептанил, бицикло [2,2,2]октанил или адамантил.

Термин C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкил включает C_3-10 циклоалкил и C_3-10 циклоалкил-C_1-4 алкил.

C_3-10 циклоалкил-C_1-4 алкильная группа означает группу, полученную в результате замещения одного или более атомов водорода C_1-4 алкильной группы одной или более циклоалкильными группами, которые могут быть одинаковыми или разными. Предпочтительно, C_1-4 алкильная группа замещается одной или двумя циклоалкильными группами, и, более предпочтительно, она замещается одной циклоалкильной группой. Циклоалкильная группа может замещать либо один атом H на атоме C, либо два атома H на одном и том же атоме C алкильной группы (при этом циклоалкильная группа делит атом C c алкильной группой), также как в группах, показанных в качестве примеров ниже в тексте:

2-циклопропилбутил (1-этил-циклопропил)метил бутильная группа, где 1 атом H на атоме C замещается циклопропильной группой бутильная группа, где 2 атома H на одном и том же атоме C замещаются циклопропильной группой

Примеры C_3-10 циклоалкил-C_1-4 алкильных групп включают, среди прочего, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, циклооктилметил, бицикло[2,2,1]гептанилметил, дициклопропилметил, (l-метил-циклопропил)метил, (l-этил-циклопропил)метил, (1-циклопентилметил-циклопропил)метил, 2-циклопропилэтил, 2-циклобутилэтил, 2-циклопентилэтил, 2-циклогексилэтил, 2,2-дициклопропил-этил, 2-циклогексил-2-циклопропил-этил, 2-(1-метил-циклопропил)этил, 1-циклопропил-1-метилэтил, 1- циклопропилэтил, 1-циклобутилэтил, 1-циклопентилэтил, 1-циклогексилэтил, 3-циклопропилпропил, 3-циклобутилпропил, 3- циклопентилпропил, 3-циклогексилпропил, 1-циклопропил-2-метилпропил, 4-циклопропилбутил, 3-циклопропилбутил, 2-циклопропилбутил, 1-циклопропилбутил, 4-циклобутилбутил, 4-циклопентилбутил и 4-циклогексилбутил.

Гетероциклоалкильная группа, либо как группа, либо как часть гетероциклоалкил-C_0-4 алкильной группы, относится к насыщенному гетероциклическому кольцу, имеющему от 3 до 10 атомов углерода и до трех гетероатомов, независимо выбранных из N, 0 и S, который может быть моноциклическим или полициклическим. От одного до трех C, N или S атомов гетероциклического кольца могут, как один из вариантов, окисляться, образуя CO, NO, SO или SO₂ группы, соответственно. Гетероциклоалкильная группа может связываться через любой доступный C или N атом. Примеры гетероциклоалкильных групп включают, среди прочего, оксиранил, азетидинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, пиразолидинил, изотиазолидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, 2-оксо-тетрагидрофуранил, 2-оксо-[1,3]диоксоланил, 2-оксо-оксазолидинил, 2-оксо-имидазолидинил, 2-оксо-[1,3]оксазинанил, 2-оксо-пиперазинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксо-тиоморфолинил, азепанил, [1,4]диазепанил, [1,4]оксоазепанил, 2-оксо-азепанил, 1,1-диоксо-[1,2]тиоазепанил, 2-оксо-[1,3]диазепанил, 7-оксо-бицикло[2,2,1]гептанил и 1,3-диаза-бицикло[2,2,2]октанил.

Термин гетероциклоалкил-C_0-4 алкил включает гетероциклоалкил и гетероциклоалкил-C_1-4 алкил.

Гетероциклоалкил-C_1-4 алкильная группа относится к группе, получаемой в результате замещения одного или более атомов водорода C_1-4 алкильной группы одной или более гетероциклоалкильными группами, которые могут быть одинаковыми или разными. Предпочтительно, C_1-4 алкильная группа замещается одной или двумя гетероциклоалкильными группами, и более предпочтительно, замещается одной гетероциклоалкильной группой. Примеры гетероциклоалкил-C_1-4 алкильных групп включают, среди прочего, пирролидин-2-илметил, пирролидин-3-илметил, морфолин-3-илметил, тетрагидрофуран-2-илметил, (2-оксо-[1,3]оксазинан-6-ил)-метил, 2-пиперидин-3-ил-этил, 2-пиперазин-1-ил-пропил, 1-метил-2-пиперазин-1-ил-этил, 2-метил-3-(пирролидин-3-ил)-пропил, 3-метил-4-пиперазин-1-ил-бутил и 4-(тетрагидрофуран-3-ил)-бутил.

Термин арил, либо как группа, либо как часть арил-C_0-4 алкильной группы, относится к фенилу или нафтилу. Предпочтительно, арил представляет собой фенил. Термин арил также включает конденсированные бензо-циклоалкильные группы, такие как дигидроинденил и тетрагидронафталенил. Конденсированная бензо-циклоалкильная группа может связываться через любой доступный атом C либо насыщенного, либо ароматического фрагмента.

Термин арил-C_0-4 алкил включает арил и арил-C_1-4 алкил.

Арил-C_1-4 алкильная группа означает группу, получаемую в результате замещения одного или более атомов водорода C_1-4 алкильной группы, одной или более арильными группами, предпочтительно одной или двумя арильными группами, более предпочтительно одной арильной группой, которые могут быть одинаковыми или разными. Примеры арил-C_1-4 алкил включают, среди прочего, группы бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 1-фенил-1-метилэтил, 2,2-дифенилэтил, 3-фенилпропил, 2-фенил-1-метилпропил и 4-фенилбутил.

Термин гетероарил, либо как группа, либо как часть гетероарил-C_0-4 алкильной группы, относится к 5 или 6-ти членному моноциклическому ароматическому кольцу или 8 - 12-ти членному бициклическому ароматическому кольцу, которое содержит до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Гетероарильная группа может связываться с остатком молекулы через любой доступный атом C или N. Примеры гетероарильных групп включают, среди прочего, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, фуранил, имидазолил, изооксазолил, изотиазолил, оксазолил, пиразолил, пирролил, тиазолил, тиофенил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиазолил, бензотиофенил, имидазопиразинил, имидазопиридазинил, имидазопиридинил, имидазопиримидинил, индазолил, индолил, изоиндолил, изохинолинил, нафтиридинил, пиразолопиразинил, пиразолопиридинил, пиразолопиримидинил, пуринил, хиназолинил, хинолинил и хиноксалинил. В определении гетероарила, когда специфицированные примеры относятся к бициклу, в общих чертах, они включают все возможные группировки атомов. Например, термин пиразолопиридинил включает группы, такие как 1H-пиразоло[3,4-b)]пиридинил, пиразоло[1,5-a]пиридинил, 1H-пиразоло[3,4-c] пиридинил, 1H-пиразоло[4,3-c]пиридинил и 1H-пиразоло[4,3-b]пиридинил; термин имидазопиразинил включает группы, такие как 1H-имидазо[4,5-b]пиразинил, имидазо[1,2-a]пиразинил и имидазо[1,5-a]пиразинил и термин пиразолопиримидинил включает группы, такие как 1H-пиразоло[3,4-d]пиримидинил, 1H-пиразоло[4,3-d]пиримидинил, пиразоло[1,5-a]пиримидинил и пиразоло[1,5-c]пиримидинил. Термин гетероарил также включает конденсированные бензо-гетероциклоалкильные группы, такие как 2,3-дигидро-1H-индолил и 2-оксо-2,3-дигидро-1H-индолил. Конденсированная бензо-гетероциклоалкильная группа может связываться через любой доступный C или N атом насыщенного фрагмента или через любой доступный C атом ароматического фрагмента.

Термин гетероарил-C_0-4 алкил включает гетероарил и гетероарил-C_1-4 алкил.

Гетероарил-C_1-4 алкильная группа относится к группе, полученной в результате замещения одного или более атомов водорода C_1-4 алкильной группы одной или более гетероарильными группами, которые могут быть одинаковыми или разными. Предпочтительно, C_1-4 алкильная группа замещается одной или двумя гетероарильными группами и, более предпочтительно, замещается одной гетероарильной группой. Примеры гетероарил-C_1-4 алкила включают, среди прочего, 1H-пиразол-3-ил-метил, фуран-2-ил-метил, пиридин-3-ил-метил, хинолин-3-ил-метил, оксазол-2-ил-метил, 1 H-пиррол-2-ил-метил, 1-пиридин-3-ил-этил, 2-пиридин-2-ил-пропил, 3-пиридин-3-ил-пропил, 1-метил-2-пиридин-3-ил-пропил, 4-пиридин-2-ил-бутил и 3-пиридин-2-ил-бутил.

В соединении формулы I, как показано в определении R₄, касательно терминов C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкила, гетероциклоалкил-C_0-4 алкила, арил-C_0-4 алкила или гетероарил-C_0-4 алкила, любая алкильная группа, как один из вариантов, замещается одной или более R₆ группами. Это относится к C_0-4 алкильной группе, которая образует часть C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкильной, гетероциклоалкил-C_0-4 алкильной, арил-C_0-4 алкильной или гетероарил-C_0-4 алкильной групп. Когда R₆ представляет собой C_1-8 алкил, галоген, гидроксиC_0-6 алкил, C_3-10 циклоалкил, как один из вариантов, замещенный одной или более C_1-8 алкильными группами, или фенил, как один из вариантов, замещенный одним или более R₈, затем предпочтительно вышеуказанная C_0-4 алкильная группа, как один из вариантов, замещается одной R₆ группой.

Как показано в определении R₄ в соединении формулы I, любая из циклоалкильных и гетероциклоалкильных групп, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена, и любая из арильных и гетероарильных групп, как один из вариантов, замещается одной или более R₇ группами. Предпочтительно, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные и гетероарильные группы, как один из вариантов, замещаются одним заместителем.

Галогеновая группа или ее аббревиатура гало означает фтор, хлор, бром или иод. Предпочтительными атомами галогена являются фтор и хлор, и более предпочтительно, фтор.

Термин "насыщенные" относится к группам, в которых нет никаких двойных или тройных связей.

“Соединенная мостиковой связью бициклическая" группа относится к бициклической системе, имеющей два общих атома (атомы в голове моста), соединяющих три ациклические цепи (мостики), таким образом, что два мостика с более высоким числом атомов образуют затем главное кольцо, а мостик с меньшим числом атомов является “мостиком”.

“Конденсированная бициклическая” группа относится к бициклической системе, состоящей из двух смежных колец, разделяющих между собой два атома.

В определении NR₁R₂ R₁ и R₂ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют гетероциклическую группу типа (i) или (ii). Гетероциклическая группа типа (i) представляет собой насыщенную гетероциклическую группу, которая содержит 2 N атома и не содержит никакой другой гетероатом, и которая представляет собой 4-7-членную моноциклическую, 7-8-членную соединенную мостиковой связью бициклическую или 8-12-членную конденсированную бициклическую группу. Примеры включают, среди прочего, пиперазинил, гомопиперазинил, 2,5-диаза-бицикло[2,2,1]гептанил, 2,5-диаза-бицикло[2,2,2]октанил, октагидро-пирроло[1,2-a]пиразинил, октагидро-пирроло[3,4-b]пиридинил, октагидро-пирроло[3,2-c]пиридинил и октагидро-пирроло[3,4-c]пирролинил. Вышеуказанные группы, как один из вариантов, замещаются одной или более C_1-4 алкильными группами, которые могут быть одинаковыми или разными, и которые размещаются на любом доступном атоме C или N.

Гетероциклическая группа типа (ii) представляет собой насыщенную гетероциклическую группу, которая содержит 1 атом N и не содержит никакой другой гетероатом, где вышеуказанная гетероциклическая группа замещается одной -NR_aR_b группой, и которая представляет собой 4-7-членную моноциклическую, 7-8-членную соединенную мостиковой связью бициклическую или 8-12-членную конденсированную бициклическую группу, предпочтительно 4-7-членную моноциклическую группу. Примеры (ii) включают, среди прочего, 3-амино-азетидинил, 3-метиламино-азетидинил, 3- диметиламино-азетидинил, 3-амино-пирролидинил, 3-метиламино- пирролидинил, 3-диметиламино-пирролидинил, 4-амино-пиперидинил, 4-метиламино-пиперидинил, 4-диметиламино-пиперидинил и 6-метиламино-3-аза-бицикло[3,1,0]гексан-3-ил. Кроме этого, вышеуказанные группы, как один из вариантов, замещаются одной или более C_1-4 алкильными группами, которые могут быть одинаковыми или разными, как показано выше в определении соединения формулы I.

В определении соединения формулы I n равняется 1 или 2. Таким образом, -(CR₅R₅)_n- группа представляет собой группу формулы -CR₅R₅- или -CR₅R₅-CR₅R₅-.

Когда в определении заместителя показаны две или более группы с одинаковой нумерацией (например, -CR₅R₅-, -CONR₉R₉, -SO₂NR₉R₉, или -NR₉R₉, и т.д.), это не означает, что они должны быть одинаковыми. Каждая из них независимо выбирается из списка возможных значений, данных для вышеуказанной группы, и, следовательно, они могут быть одинаковыми или разными.

Выражение "как один из вариантов, замещенная одним или более" означает, что группа может замещаться одним или более, предпочтительно 1, 2, 3 или 4, более предпочтительно 1, 2 или 3, и более предпочтительно 1 или 2 заместителями, при условии, что вышеуказанная группа имеет достаточно положений, чувствительных к замещению. Эти заместители всегда независимо выбираются из списка возможных значений, данных для вышеуказанного заместителя и, таким образом, могут быть одинаковыми или разными, и могут располагаться в любом доступном положении.

На всем протяжении описания настоящего изобретения, термином “лечение” обозначаются ликвидирование, уменьшение или улучшение причины или синдромов заболевания. В целях настоящего изобретения лечение включает, но не ограничивается этим, смягчение, улучшение или ликвидирование одного или более симптомов заболевания; уменьшение продолжительности заболевания; стабилизированное (например, без ухудшения) течение заболевания; задержку или замедление развития заболевания; запаздывание или замедление прогрессирования заболевания; улучшение или временное облегчение течения заболевания; и ремиссию заболевания (либо частично, либо полностью).

В том виде как используется в данном тексте, "предупреждение" относится к предупреждению появления заболевания у объекта, который предрасположен или имеет факторы риска, но еще не проявляет симптомы заболевания. Предупреждение также включает предупреждение повторного проявления заболевания у объекта, который прежде болел вышеуказанным заболеванием.

Подразумевается, что любая формула, данная в настоящей патентной заявке, представляет собой немаркированные формы, а также изотопно маркированные формы соединений. Изотопно маркированные соединения имеют структуры, изображенные формулами, данными здесь, за исключением того, что один или более атомов заменяются атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут вводиться в соединения настоящего изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, хлора, и иода, такие как ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸0, ¹⁷0, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶CI, и ¹²⁵I, соответственно. Такие изотопно маркированные соединения полезны при проведении исследований метаболизма (предпочтительно с ¹⁴C), исследований кинетики реакции (например, с ²H или ³H), в способах регистрации или получения изображения [таких как позитронно-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT)], включая проведение биологических испытаний распределения лекарства или субстрата в тканях, или при радиоактивном лечении пациентов. В частности, ¹⁸F или ¹¹C маркированное соединение может быть особенно предпочтительным для PET или SPECT исследований. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (то есть, ²H), может дать конкретные терапевтические преимущества, возникающие вследствие большей метаболической стабильности, например, более продолжительный период полураспада in vivo или уменьшенная дозировка. Изотопно маркированные соединения настоящего изобретения, в общем случае, можно получить, путем выполнения процедур, раскрытых в схемах или примерах, и способами, описанными ниже, путем замещения легко доступным изотопно маркированным реагентом реагента не маркированного изотопно. Дополнительно к немаркированной форме, все изотопно маркированные формы соединений формулы I включаются в объем изобретения.

Следовательно, изобретение относится к соединениям формулы I, согласно вышеприведенному определению.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где n равняется 1.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₅ означает H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₃ означает H или метил.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₃ означает H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где: R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из:

(i) гетероциклической группы, которая содержит 2 атома N, и не содержит никакой другой гетероатом, где вышеуказанная гетероциклическая группа, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-4 алкильными группами; и

(ii) гетероциклическая группа, которая содержит 1 атом N, и не содержит никакой другой гетероатом, где вышеуказанная гетероциклическая группа замещается одной -NR_aR_b группой и, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-4 алкильными группами;

где вышеуказанные гетероциклические группы (i) и (ii) представляют собой 4-7-членную моноциклическую, 7-8-членную соединенную мостиковой связью бициклическую или 8-12-членную конденсированную бициклическую группу.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R_a независимо представляет собой H или C_1-4 алкил, предпочтительно H, метил или этил, и более предпочтительно H или метил.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R_a представляет собой H, и R_b представляет собой H или C_1-4 алкил, предпочтительно H, метил или этил, и более предпочтительно H или метил.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R_a представляет собой H, и R_b представляет собой C_1-4 алкил, предпочтительно, метил или этил, и более предпочтительно метил.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R_a и R_b представляет собой H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу, которая содержит 1 атом N и не содержит никакой другой гетероатом, где вышеуказанная гетероциклическая группа замещается одной -NR_aR_b группой и может, как один из вариантов, замещаться одной или более C_1-4 алкильными группами; где вышеуказанная гетероциклическая группа представлет собой 4-7-членную моноциклическую, 7-8-членную соединенную мостиковой связью бициклическую или 8-12-членную конденсированную бициклическую группу.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из:

где R_a и R_b имеют значение, описанное выше в тексте, для соединений формулы I, R_c представляет собой H или C_1-4 алкил, предпочтительно H или метил, более предпочтительно H, и R_d представляет собой H или C_1-4 алкил, предпочтительно H или метил.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из (a) - (h), и R_a, R_b, R_c и R_d независимо представляют собой H или C_1-4 алкил, предпочтительно R_a, R_b, R_c и R_d независимо представляют собой H или метил, и более предпочтительно R_a, R_b и R_d независимо представляют собой H или метил и R_c представляет собой H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из (a), (b) и (e), где R_a и R_b имеют значение, описанное выше в тексте, для соединений формулы I, R_c представляет собой H или C_1-4 алкил и R_d представляет собой H или C_1-4 алкил; предпочтительно R_a, R_b, R_c и R_d независимо представляют собой H или C_1-4 алкил, более предпочтительно R_a, R_b, R_c и R_d независимо представляет собой H или метил, и еще более предпочтительно R_a, R_b и R_d независимо представляют собой H или метил и R_c представляет собой H, и даже более предпочтительно R_a представляет собой H, R_b представляет собой метил, R_c представляет собой H и R_d представляет собой H или метил.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из (a) и (b), где R_a и R_b имеют значение, описанное выше в тексте, для соединений формулы I, и R_c представляет собой H или C_1-4 алкил, предпочтительно R_a, R_b и Rc независимо представляют собой H или C_1-4 алкил, более предпочтительно R_a, R_b и R_c независимо представляют собой H или метил, еще более предпочтительно R_a и R_b независимо представляют собой H или метил, и R_c представляет собой H, даже более предпочтительно R_a представляет собой H, R_b представляет собой H или метил и R_c представляет собой H и, в частности, предпочтительно R_a представляет собой H, R_b представляет собой метил и R_c представляет собой H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу формулы (a), где R_a и R_b имеют значение, описанное выше в тексте, для соединений формулы I, и R_c представляет собой H или C_1-4 алкил, предпочтительно R_a, R_b и R_c независимо представляют собой H или C_1-4 алкил, более предпочтительно R_a, R_b и R_c независимо представляют собой H или метил, еще более предпочтительно R_a и R_b независимо представляют собой H или метил и R_c представляет собой H, даже более предпочтительно R_a представляет собой H, R_b представляет собой H или метил и R_c представляет собой H и, в частности, предпочтительно R_a представляет собой H, R_b представляет собой метил и R_c представляет собой H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу формулы (b), где R_a и R_b имеют значение, описанное выше в тексте, для соединений формулы I, и R_c представляет собой H или C_1-4 алкил, предпочтительно R_a, R_b и R_c независимо представляют собой H или C_1-4 алкил, более предпочтительно R_a, R_b и R_c независимо представляют собой H или метил, еще более предпочтительно R_a и R_b независимо представляют собой H или метил и R_c представляет собой H, даже более предпочтительно R_a представляет собой H, R_b представляет собой H или метил и R_c представляет собой H и, в частности, предпочтительно R_a представляет собой H, R_b представляет собой метил и R_c представляет собой H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ представляет собой H или C_1-4 алкил и R₂ представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил или азепанил, которые, как один из вариантов, замещаются одной или более C_1-4 алкильными группами.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ представляет собой H, и R₂ представляет собой 1-метил-пирролидин-3-ил или пирролидин-3-ил.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₄ представляет собой C_1-8алкил, C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкил, гетероциклоалкил-C_0-4 алкил, арил-C_0-4 алкил или гетероарил-C_0-4 алкил, где в C_3-10циклоалкил-C_0-4алкильной, гетероциклоалкил-C_0-4алкильной, арил-C_0-4алкильной и гетероарил-C_0-4 алкильной группах любая алкильная группа, как один из вариантов, замещается одной или более R₆ группами, любая из циклоалкильной и гетероциклоалкильной групп, как один из вариантов, замещаются одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена, и любая из арильной и гетероарильной групп, как один из вариантов, замещается одной или более R₇ группами.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₄ представляет собой C_1-8алкил, C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкил, или арил-C_0-4 алкил, предпочтительно C_3-8 алкил, C_3-10 циклоалкил-C_0-1 алкил или арил-C_0-2 алкил, где в C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкильной, арил-C_0-4 алкильной, C_3-10 циклоалкил-C_0-1 алкил и арил-C_0-2 алкильной группах любой алкил, как один из вариантов, замещается одной или более R₆ группами, любой циклоалкил, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена, и любой арил, как один из вариантов, замещается одной или более R₇ группами.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₄ представляет собой C_1-8 алкил, C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкил или арил-C_0-4 алкил, предпочтительно C_3-8 алкил, C_3-10 циклоалкил-C_0-1 алкил или арил-C_0-2 алкил, где в C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкильной, арил-C_0-4 алкильной, C_3-10 циклоалкил-C_0-1 алкильной и арил-C_0-2 алкильной группах любой алкил, как один из вариантов, замещается одной или более R₆ группами, любой циклоалкил, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена, и любой арил, как один из вариантов, замещается одной или более R₇ группами; и

каждый R₆ независимо представляет собой C_1-8 алкил; и, как один из вариантов, две R₆ группы на одном и том же атоме углерода связываются, образуя -C_2-5 алкиленовую группу, которая, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-8 алкильными группами.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₄ представляет собой C_1-8 алкил, C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкил или арил-C_0-4 алкил, предпочтительно C_3-8 алкил, C_3-10 циклоалкил-C_0-1 алкил или арил-C_0-2 алкил, где в арил-C_0-4 алкильной и арил-C_0-2 алкильной группах любой арил, как один из вариантов, замещается одной или более R₇ группами.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₄ представляет собой C_1-8 алкил, как один из вариантов, замещенный одним или более галогеном, или C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкил, где в C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкильной группе алкильная группа, как один из вариантов, замещается одной или более R₆ группами и циклоалкильная группа, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₄ представляет собой C_1-8 алкил, как один из вариантов, замещается одним или более галогеном или C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкилом, где в C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкильной группе циклоалкильная группа, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₄ представляет собой C_1-8 алкил или C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкил, где в C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкильной группе циклоалкильная группа, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₄ представляет собой C_3-8 алкил, как один из вариантов, замещенный одним или более галогеном или C_3-6 циклоалкил-C_0-1 алкилом, где в C_3-6 циклоалкил-C_0-1 алкильной группе циклоалкильная группа, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₄ представляет собой C_3-8 алкил или C_3-6 циклоалкил-C_0-1 алкил, где в C_3-6 циклоалкил-C_0-1 алкильной группе циклоалкильная группа, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₄ представляет собой C_1-8 алкил, предпочтительно C_3-8 алкил.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкил, предпочтительно C_3-10 циклоалкил-C_0-1 алкил, и более предпочтительно C_3-6 циклоалкил-C_0-1 алкил, где любой алкил, как один из вариантов, замещается одной или более R₆ группами и любой циклоалкил, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкил, предпочтительно C_3-10 циклоалкил-C_0-1 алкил, и более предпочтительно C_3-6 циклоалкил-C_0-1 алкил, где любой алкил, как один из вариантов, замещается одной или более R₆ группами и любой циклоалкил, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена; и

каждый R₆ независимо представляет собой C_1-8 алкил; и, как один из вариантов, две R₆ группы на одном и том же атоме углерода связываются, образуя -C_2-5 алкиленовую группу, которая, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-8 алкильными группами.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкил, предпочтительно C_3-10 циклоалкил-C_0-1 алкил, и более предпочтительно C_3-6 циклоалкил-C_0-1 алкил, где любой циклоалкил, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкил, предпочтительно C_3-10 циклоалкил-C_0-1 алкил, и более предпочтительно C_3-6 циклоалкил-C_0-1 алкил.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил-C₁ алкил, предпочтительно C_3-6 циклоалкил-C₁ алкил, где любой алкил, как один из вариантов, замещается одной или более R₆ группами и любой циклоалкил, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил-C₁ алкил, предпочтительно C_3-6 циклоалкил-C₁ алкил, где любой алкил, как один из вариантов, замещается одной или более R₆ группами и любой циклоалкил, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена; и

каждый R₆ независимо представляет собой C_1-8 алкил; и, как один из вариантов, две R₆ группы на одном и том же атоме углерода связываются, образуя -C_2-6 алкиленовую группу, которая, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-8 алкильными группами.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил-C₁ алкил, предпочтительно C_3-6 циклоалкил-C₁ алкил, более предпочтительно циклопропил метил.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил, предпочтительно C_3-6 циклоалкил и более предпочтительно циклопентил, где любой циклоалкил, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил, предпочтительно C_3-6 циклоалкил и более предпочтительно циклопентил.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₄ представляет собой арил-C_0-4 алкил, предпочтительно арил-C_0-2 алкил и более предпочтительно фенил-C_0-2 алкил, где любой алкил, как один из вариантов, замещается одной или более R₆ группами и любой арил, как один из вариантов, замещается одной или более R₇ группами.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₄ представляет собой арил-C_0-4 алкил, предпочтительно арил-C_0-2 алкил и более предпочтительно фенил-C_0-2 алкил, где любой алкил, как один из вариантов, замещается одной или более R₆ группами и любой арил, как один из вариантов, замещается одной или более R₇ группами; и

каждый R₆ независимо представляет собой C_1-8 алкил; и, как один из вариантов, две R₆ группы на одном и том же атоме углерода связываются, образуя -C_2-5 алкиленовую группу, которая, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-8 алкильными группами.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₄ представляет собой арил-C_0-4 алкил, предпочтительно арил-C_0-2 алкил и более предпочтительно фенил-C_0-2 алкил.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₄ представляет собой арил-C_1-2 алкил, предпочтительно фенил-C_1-2 алкил, где любой алкил, как один из вариантов, замещается одной или более R₆ группами и любой арил, как один из вариантов, замещается одной или более R₇ группами.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₄ представляет собой арил-C_1-2 алкил, предпочтительно фенил-C_1-2 алкил, где любой алкил, как один из вариантов, замещается одной или более R₆ группами и любой арил, как один из вариантов, замещается одной или более R₇ группами; и

каждый R₆ независимо представляет собой C_1-8 алкил; и, как один из вариантов, две R₆ группы на одном и том же атоме углерода связываются, образуя -C_2-5 алкиленовую группу, которая, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-8 алкильными группами.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₄ представляет собой арил, предпочтительно фенил, где любой арил, как один из вариантов, замещается одной или более R₇ группами.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где каждый R₆ независимо представляет собой C_1-8 алкил; и, как один из вариантов, две R₆ группы на одном и том же атоме углерода связываются, образуя -C_2-5 алкиленовую группу, которая, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-8 алкильными группами.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где каждый R₆ независимо представляет собой C_1-8 алкил.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где две R₆ группы на одном и том же атоме углерода связываются, образуя -C_2-5 алкиленовую группу, которая, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-8 алкильными группами.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где каждый R₇ независимо представляет собой C_1-8 алкил, галоC_1-6 алкил, галоген, C_1-6 алкокси, галоC_1-6 алкокси, -CN, гидроксиC_0-6 алкил, CO₂R₉-C_0-6 алкил, арил или гетероарил; где арильные или гетероарильные группы в R₇, как один из вариантов, замещаются одной или более C_1-8 алкильными группами.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где каждый R₇ независимо представляет собой C_1-8 алкил.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где каждый R₉ независимо представляет собой H или C_1-8 алкил.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где n равняется 1; и R₅ означает H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где n равняется 1; R₃ означает H или метил; и R₅ означает H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где n равняется 1; R₃ означает H; и R₅ означает H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₃ означает H; и

R₄ представляет собой C_1-8 алкил, C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкил или арил-C_0-4 алкил, предпочтительно C_3-8 алкил, C_3-10 циклоалкил-C_0-1 алкил или арил-C_0-2 алкил, где в C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкильной, арил-C_0-4 алкильной, C_3-10 циклоалкил-C_0-1 алкильной и арил-C_0-2 алкильной группах любой алкил, как один из вариантов, замещается одной или более R₆ группами, любой циклоалкил, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена, и любой арил, как один из вариантов, замещается одной или более R₇ группами.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₃ означает H;

R₄ представляет собой C_1-8 алкил, C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкил или арил-C_0-4 алкил, предпочтительно C_3-8 алкил, C_3-10 циклоалкил-C_0-1 алкил или арил-C_0-2 алкил, где в C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкильной, арил-C_0-4 алкильной, C_3-10 циклоалкил-C_0-1 алкильной и арил-C_0-2 алкильной группах любой алкил, как один из вариантов, замещается одной или более R₆ группами, любой циклоалкил, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена, и любой арил, как один из вариантов, замещается одной или более R₇ группами; и

каждый R₆ независимо представляет собой C_1-8 алкил; и, как один из вариантов, две R₆ группы на одном и том же атоме углерода связываются, образуя -C_2-5 алкиленовую группу, которая, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-8 алкильными группами.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₃ означает H; и

R₄ представляет собой C_1-8 алкил, предпочтительно C_3-8 алкил.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₃ означает H; и

R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкил, предпочтительно C_3-10 циклоалкил-C_0-1 алкил, и более предпочтительно C_3-6 циклоалкил-C_0-1 алкил, где любой алкил, как один из вариантов, замещается одной или более R₆ группами, любой циклоалкил, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₃ означает H; и R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкил, предпочтительно C_3-10 циклоалкил-C_0-1 алкил, и более предпочтительно C_3-6 циклоалкил-C_0-1 алкил.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₃ означает H; и R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил-C₁ алкил, предпочтительно C_3-6 циклоалкил-C₁ алкил, более предпочтительно циклопропилметил, где любой алкил, как один из вариантов, замещается одной или более R₆ группами, и любой циклоалкил, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₃ означает H; и R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил-C₁ алкил, предпочтительно C_3-6 циклоалкил-C₁ алкил, более предпочтительно циклопропилметил.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₃ означает H; и R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил-C₁ алкил, предпочтительно C_3-6 циклоалкил-C₁ алкил, более предпочтительно циклопентил, где любой циклоалкил, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где R₃ означает H; и R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил, предпочтительно C_3-6 циклоалкил и более предпочтительно циклопентил.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где n равняется 1;

R₃ означает H; и

R₄ представляет собой C_1-8 алкил, C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкил или арил-C_0-4 алкил, предпочтительно C_3-8 алкил, C_3-10 циклоалкил-C_0-1 алкил или арил-C_0-2 алкил, где в C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкильной, арил-C_0-4 алкильной, C_3-10 циклоалкил-C_0-1 алкильной и арил-C_0-2 алкильной группах, где любой алкил, как один из вариантов, замещается одной или более R₆ группами, любой циклоалкил, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена, и любой арил, как один из вариантов, замещается одной или более R₇ группами.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где n равняется 1;

R₃ означает H; и

R₄ представляет собой C_1-8 алкил, C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкил или арил-C_0-4 алкил, предпочтительно C_3-8 алкил, C_3-10 циклоалкил-C_0-1 алкил или арил-C_0-2 алкил, где в C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкильной, арил-C_0-4 алкильной, C_3-10 циклоалкил-C_0-1 алкильной и арил-C_0-2 алкильной группах, где любой алкил, как один из вариантов, замещается одной или более R₆ группами, любой циклоалкил, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена, и любой арил, как один из вариантов, замещается одной или более R₇ группами; и

каждый R₆ независимо представляет собой C_1-8 алкил; и, как один из вариантов, две R₆ группы на одном и том же атоме углерода связываются, образуя -C_2-5 алкиленовую группу, которая, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-8 алкильными группами.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где n равняется 1;

R₃ означает H; и

R₄ представляет собой C_1-8 алкил, предпочтительно C_3-8 алкил.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где n равняется 1;

R₃ означает H; и

R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкил, предпочтительно C_3-10 циклоалкил-C_0-1 алкил, и более предпочтительно C_3-6 циклоалкил-C_0-1 алкил, где любой алкил, как один из вариантов, замещается одной или более R₆ группами, любой циклоалкил, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где n равняется 1; R₃ означает H; и R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкил, предпочтительно C_3-6 циклоалкил-C_0-1 алкил, и более предпочтительно C_3-6 циклоалкил-C_0-1 алкил.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где n равняется 1; R₃ означает H; и R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил-C₁ алкил, предпочтительно C_3-6 циклоалкил-C₁ алкил, более предпочтительно циклопропилметил, где любой алкил, как один из вариантов, замещается одной или более R₆ группами, любой циклоалкил, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где n равняется 1; R₃ означает H; и R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил-C₁ алкил, предпочтительно C_3-6 циклоалкил-C₁ алкил, более предпочтительно циклопропилметил.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где n равняется 1; R₃ означает H; и R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил, предпочтительно C_3-6 циклоалкил и более предпочтительно циклопентил, где любой циклоалкил, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где n равняется 1; R₃ означает H; и R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил, предпочтительно C_3-6 циклоалкил и более предпочтительно циклопентил.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где n равняется 1;

R₃ означает H;

R₄ представляет собой C_1-8 алкил, C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкил или арил-C_0-4 алкил, предпочтительно C_3-8 алкил, C_3-10 циклоалкил-C_0-1 алкил или арил-C_0-2 алкил, где в C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкильной, арил-C_0-4 алкильной, C_3-10 циклоалкил-C_0-1 алкильной и арил-C_0-2 алкильной группах любой алкил, как один из вариантов, замещается одной или более R₆ группами, любой циклоалкил, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена, и любой арил, как один из вариантов, замещается одной или более R₇ группами; и

R₅ означает H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где n равняется 1;

R₃ означает H;

R₄ представляет собой C_1-8 алкил, C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкил или арил-C_0-4 алкил, предпочтительно C_3-8 алкил, C_3-10 циклоалкил-C_0-1 алкил или арил-C_0-2 алкил, где в C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкильной, арил-C_0-4 алкильной, C_3-10 циклоалкил-C_0-1 алкильной и арил-C_0-2 алкильной группах любой алкил, как один из вариантов, замещается одной или более R₆ группами, любой циклоалкил, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена, и любой арил, как один из вариантов, замещается одной или более R₇ группами;

R₅ означает H; и

каждый R₆ независимо представляет собой C_1-8 алкил; и, как один из вариантов, две R₆ группы на одном и том же атоме углерода связываются, образуя -C_2-5 алкиленовую группу, которая, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-8 алкильными группами.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где n равняется 1;

R₃ означает H или метил, предпочтительно H;

R₄ представляет собой C_1-8 алкил, как один из вариантов, замещенный одним или более галогеном или C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкилом, где в C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкильной группе циклоалкильная группа, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена; и

R₅ означает H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где n равняется 1;

R₃ означает H или метил, предпочтительно H;

R₄ представляет собой C_3-8 алкил, как один из вариантов, замещенный одним или более галогеном или C_3-6 циклоалкил-C_0-1 алкилом, где в C_3-6 циклоалкил-C_0-1 алкильной группе циклоалкильная группа, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена; и

R₅ означает H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где n равняется 1;

R₃ означает H;

R₄ представляет собой C_1-8 алкил, предпочтительно C_3-8 алкил; и

R₅ означает H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где n равняется 1;

R₃ означает H или метил, предпочтительно H;

R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкил, предпочтительно C_3-10 циклоалкил-C_0-1 алкил, и более предпочтительно C_3-6 циклоалкил-C_0-1 алкил, где любой алкил, как один из вариантов, замещается одной или более R₆ группами и любой циклоалкил, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена; и

R₅ означает H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где n равняется 1;

R₃ означает H;

R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкил, предпочтительно C_3-10 циклоалкил-C_0-1 алкил, и более предпочтительно C_3-6 циклоалкил-C_0-1 алкил, где любой алкил, как один из вариантов, замещается одной или более R₆ группами и любой циклоалкил, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена;

R₅ означает H; и

каждый R₆ независимо представляет собой C_1-8 алкил; и, как один из вариантов, две R₆ группы на одном и том же атоме углерода связываются, образуя -C_2-5 алкиленовую группу, которая, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-8 алкильными группами.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где n равняется 1;

R₃ означает H или метил, предпочтительно H;

R₄ представляет собой C_3-6 циклоалкил-C_0-1 алкил, где циклоалкил, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена; и

R₅ означает H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где n равняется 1; R₃ означает H или метил; R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкил, предпочтительно C_3-10 циклоалкил-C_0-1 алкил, и более предпочтительно C_3-6 циклоалкил-C_0-1 алкил; и R₅ означает H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где n равняется 1; R₃ означает H; R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкил, предпочтительно C_3-10 циклоалкил-C_0-1 алкил, и более предпочтительно C_3-6 циклоалкил-C_0-1 алкил; и R₅ означает H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где n равняется 1; R₃ означает H; R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил-C₁ алкил, предпочтительно C_3-6 циклоалкил-C₁ алкил, более предпочтительно циклопропилметил, где любой алкил, как один из вариантов, замещается одной или более R₆ группами и любой циклоалкил, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена; и R₅ означает H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где n равняется 1; R₃ означает H или метил; R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил-C₁ алкил, предпочтительно C_3-6 циклоалкил-C₁ алкил, более предпочтительно циклопропилметил; и R₅ означает H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где n равняется 1; R₃ означает H; R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил-C₁ алкил, предпочтительно C_3-6 циклоалкил-C₁ алкил, более предпочтительно циклопропилметил; и R₅ означает H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где n равняется 1; R₃ означает H или метил, предпочтительно Н; R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил, предпочтительно C_3-6 циклоалкил, более предпочтительно циклопентил, где любой циклоалкил, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена; и R₅ означает H.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где n равняется 1; R₃ означает H или метил; R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил, предпочтительно C_3-6 циклоалкил, более предпочтительно циклопентил; и R₅ означает H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где n равняется 1; R₃ означает H; R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил, предпочтительно C_3-6 циклоалкил и более предпочтительно циклопентил; и R₅ означает H.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где:

R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из:

(i) гетероциклической группы, которая содержит 2 атома N, и не содержит никакой другой гетероатом, где вышеуказанная гетероциклическая группа, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-4 алкильными группами; и

(ii) гетероциклической группы, которая содержит 1 атом N, и не содержит никакой другой гетероатом, где вышеуказанная гетероциклическая группа замещается одной -NR_aR_b группой и, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-4 алкильными группами;

где вышеуказанные гетероциклические группы (i) и (ii) представляют собой 4-7-членную моноциклическую группу, 7-8- членную связанную мостиком бициклическую группу или 8-12- членную конденсированную бициклическую группу;

n равняется 1;

R₃ означает H; и

R₅ означает H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где:

R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу, которая содержит 1 атом N и не содержит никакой другой гетероатом, где вышеуказанная гетероциклическая группа замещается одной -NR_aR_b группой и, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-4 алкильными группами; где вышеуказанная гетероциклическая группа представляют собой 4-7-ми членную моноциклическую группу, 7-8- членную связанную мостиком бициклическую группу или 8-12-членную конденсированную бициклическую группу;

n равняется 1;

R₃ означает H; и

R₅ означает H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где:

R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из (a) и (b), где R_a и R_b имеют значение, описанное выше в тексте для соединений формулы I и R_c представляет собой H или C_1-4 алкил, предпочтительно R_a, R_b и R_c независимо представляют собой H или C_1-4 алкил, более предпочтительно R_a, R_b и R_c независимо представляют собой H или метил, еще более предпочтительно R_a и R_b независимо представляют собой H или метил и R_c представляет собой H, даже более предпочтительно R_a представляет собой H, R_b представляет собой H или метил и R_c представляет собой H и, в частности, предпочтительно R_a представляет собой H, R_b представляет собой метил и R_c представляет собой H;

n равняется 1;

R₃ означает H; и

R₅ означает H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где:

R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу формулы (a), где R_a и R_b имеют значение, описанное выше в тексте для соединений формулы I и R_c представляет собой H или C_1-4 алкил, предпочтительно R_a, R_b и R_c независимо представляют собой H или C_1-4 алкил, более предпочтительно R_a, R_b и R_c независимо представляют собой H или метил, еще более предпочтительно R_a и R_b независимо представляют собой H или метил и R_c представляет собой H, даже более предпочтительно R_a представляет собой H, R_b представляет собой H или метил и R_c представляет собой H и, в частности, предпочтительно R_a представляет собой H, R_b представляет собой метил и R_c представляет собой H;

n равняется 1;

R₃ означает H; и

R₅ означает H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где:

R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из:

(i) гетероциклической группы, которая содержит 2 атома N, и не содержит никакой другой гетероатом, где вышеуказанная гетероциклическая группа, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-4 алкильными группами; и

(ii) гетероциклической группы, которая содержит 1 атом N, и не содержит никакой другой гетероатом, где вышеуказанная гетероциклическая группа замещается одной -NR_aR_b группой и, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-4 алкильными группами;

где вышеуказанные гетероциклические группы (i) и (ii) представляют собой 4-7-членную моноциклическую группу, 7-8- членную связанную мостиком бициклическую группу или 8-12- членную конденсированную бициклическую группу;

n равняется 1;

R₃ означает H; и

R₄ представляет собой C_1-8 алкил, C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкил или арил-C_0-4 алкил, предпочтительно C_3-8 алкил, C_3-10 циклоалкил-C_0-1 алкил или арил-C_0-2 алкил, где в C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкильной, арил-C_0-4 алкильной, C_3-10 циклоалкил-C_0-1 алкильной и арил-C_0-2 алкильньной группах любой алкил, как один из вариантов, замещается одной или более R₆ группами, любой циклоалкил, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена, и любой арил, как один из вариантов, замещается одной или более R₇ группами; и

R₅ означает H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где:

R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу, которая содержит 1 атом N, и не содержит никакой другой гетероатом, где вышеуказанная гетероциклическая группа замещается одной -NR_aR_b группой и, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-4 алкильными группами; где вышеуказанная гетероциклическая группа представляет собой 4-7-членную моноциклическую группу, 7-8- членную связанную мостиком бициклическую группу или 8-12- членную конденсированную бициклическую группу;

n равняется 1;

R₃ означает H; и

R₄ представляет собой C_1-8 алкил, C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкил или арил-C_0-4 алкил, предпочтительно C_3-8 алкил, C_3-10 циклоалкил-C_0-1 алкил или арил-C_0-2 алкил, где в C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкильной, арил-C_0-4 алкильной, C_3-10 циклоалкил-C_0-1 алкильной и арил-C_0-2 алкильньной группах любой алкил, как один из вариантов, замещается одной или более R₆ группами и любой циклоалкил, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена, и любой арил, как один из вариантов, замещается одной или более R₇ группами; и

R₅ означает H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где:

R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из (a) и (b), где R_a и R_b имеют значение, описанное выше в тексте для соединений формулы I и R_c представляет собой H или C_1-4 алкил, предпочтительно R_a, R_b и R_c независимо представляют собой H или C_1-4 алкил, более предпочтительно R_a, R_b и R_c независимо представляют собой H или метил, еще более предпочтительно R_a и R_b независимо представляют собой H или метил и R_c представляет собой H, даже более предпочтительно R_a представляет собой H, R_b представляет собой H или метил и R_c представляет собой H и, в частности, предпочтительно R_a представляет собой H, R_b представляет собой метил и R_c представляет собой H;

n равняется 1;

R₃ означает H;

R₄ представляет собой C_1-8 алкил, C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкил или арил-C_0-4 алкил, предпочтительно C_3-8 алкил, C_3-10 циклоалкил-C_0-1 алкил или арил-C_0-2 алкил, где в C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкильной, арил-C_0-4 алкильной, C_3-10 циклоалкил-C_0-1 алкильной и арил-C_0-2 алкильной группах любой алкил, как один из вариантов, замещается одной или более R₆ группами и любой циклоалкил, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена, и любой арил, как один из вариантов, замещается одной или более R₇ группами; и

R₅ означает H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где:

R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу формулы (a), где R_a и R_b имеют значение, описанное выше в тексте для соединений формулы I и R_c представляет собой H или C_1-4 алкил, предпочтительно R_a, R_b и R_c независимо представляют собой H или C_1-4 алкил, более предпочтительно R_a, R_b и R_c независимо представляют собой H или метил, еще более предпочтительно R_a и R_b независимо представляют собой H или метил и R_c представляет собой H, даже более предпочтительно R_a представляет собой H, R_b представляет собой H или метил и R_c представляет собой H и, в частности, предпочтительно R_a представляет собой H, R_b представляет собой метил и R_c представляет собой H;

n равняется 1;

R₃ означает H;

R₄ представляет собой C_1-8 алкил, C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкил или арил-C_0-4 алкил, предпочтительно C_3-8 алкил, C_3-10 циклоалкил-C_0-1 алкил или арил-C_0-2 алкил, где в C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкильной, арил-C_0-4 алкильной, C_3-10 циклоалкил-C_0-1 алкильной и арил-C_0-2 алкильной группах любой алкил, как один из вариантов, замещается одной или более R₆ группами и любой циклоалкил, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена, и любой арил, как один из вариантов, замещается одной или более R₇ группами; и

R₅ означает H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где:

R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из:

(i) гетероциклической группы, которая содержит 2 атома N, и не содержит никакой другой гетероатом, где вышеуказанная гетероциклическая группа, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-4 алкильными группами; и

(ii) гетероциклическая группа, которая содержит 1 атом N, и не содержит никакой другой гетероатом, где вышеуказанная гетероциклическая группа замещается одной -NR_aR_b группой и, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-4 алкильными группами;

где вышеуказанные гетероциклические группы (i) и (ii) представляют собой 4-7-членную моноциклическую группу, 7-8- членную связанную мостиком бициклическую группу или 8-12- членную конденсированную бициклическую группу;

n равняется 1;

R₃ означает H; и

R₄ представляет собой C_1-8 алкил, как один из вариантов, замещенный одним или более галогеном или C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкил, где в C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкильной группе циклоалкильная группа, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена, и; и предпочтительно R₄ представляет собой C_3-8 алкил, как один из вариантов, замещенный одним или более галогеном или C_3-6 циклоалкил-C_0-1 алкил, где в C_3-6 циклоалкил-C_0-1 алкильньной группе циклоалкильная группа, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена, и

R₅ означает H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где:

R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу, которая содержит 1 атом N и не содержит никакой другой гетероатом, где вышеуказанная гетероциклическая группа замещается одной -NR_aR_b группой и, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-4 алкильными группами; где вышеуказанная гетероциклическая группа представляет собой 4-7-ми членную моноциклическую группу, 7-8-ми членную связанную мостиком бициклическую группу, или 8-12-ти членную конденсированную бициклическую группу;

n равняется 1;

R₃ означает H; и

R₄ представляет собой C_1-8 алкил, как один из вариантов, замещенный одним или более галогеном или C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкилом, где в C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкильной группе циклоалкильная группа, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена, и предпочтительно, R₄ представляет собой C_3-8 алкил, как один из вариантов, замещенный одним или более галогеном или C_3-6 циклоалкил-C_0-1 алкилом, где в C_3-6 циклоалкил-C_0-1 алкильной группе циклоалкильная группа, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена, и

R₅ означает H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где:

R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из (a) и (b), где R_a и R_b имеют значение, описанное выше в тексте патентной заявки для соединений формулы I, и R_c представляет собой H или C_1-4 алкил, предпочтительно R_a, R_b и R_c независимо представляют собой H или C_1-4 алкил, более предпочтительно R_a, R_b и R_c независимо представляют собой H или метил, еще более предпочтительно R_a и R_b независимо представляют собой H или метил и R_c представляет собой H, даже более предпочтительно R_a представляет собой H, R_b представляет собой H или метил и R_c представляет собой H и, в частности, предпочтительно R_a представляет собой H, R_b представляет собой метил и R_c представляет собой H;

n равняется 1;

R₃ означает H;

R₄ представляет собой C_1-8 алкил, как один из вариантов, замещенный одним или более галогеном или C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкилом, где в C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкильной группе циклоалкильная группа, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена, и предпочтительно, R₄ представляет собой C_3-8 алкил, как один из вариантов, замещенный одним или более галогеном или C_3-6 циклоалкил-C_0-1 алкилом, где в C_3-6 циклоалкил-C_0-1 алкильной группе циклоалкильная группа, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена, и

R₅ означает H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где:

R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу формулы (a), где R_a и R_b имеют значение, описанное выше в тексте для соединений формулы I и R_c представляет собой H или C_1-4 алкил, предпочтительно R_a, R_b и R_c независимо представляют собой H или C_1-4 алкил, более предпочтительно R_a, R_b и R_c независимо представляют собой H или метил, еще более предпочтительно R_a и R_b независимо представляют собой H или метил и R_c представляет собой H, даже более предпочтительно R_a представляет собой H, R_b представляет собой H или метил и R_c представляет собой H и, в частности, предпочтительно R_a представляет собой H, R_b представляет собой метил и R_c представляет собой H;

n равняется 1;

R₃ означает H;

R₄ представляет собой C_1-8 алкил, как один из вариантов, замещенный одним или более галогеном или C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкилом, где в C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкильной группе циклоалкильная группа, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена, и предпочтительно, R₄ представляет собой C_3-8 алкил, как один из вариантов, замещенный одним или более галогеном или C_3-6 циклоалкил-C_0-1 алкилом, где в C_3-6 циклоалкил-C_0-1 алкильной группе циклоалкильная группа, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена, и

R₅ означает H.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где:

R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из:

(i) гетероциклической группы, которая содержит 2 атома N, и не содержит никакой другой гетероатом, где вышеуказанная гетероциклическая группа, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-4 алкильными группами; и

(ii) гетероциклическая группа, которая содержит 1 атом N, и не содержит никакой другой гетероатом, где вышеуказанная гетероциклическая группа замещается одной -NR_aR_b группой и, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-4 алкильными группами;

где вышеуказанные гетероциклические группы (i) и (ii) представляют собой 4-7-ми членную моноциклическую группу, 7-8-ми членную связанную мостиком бициклическую группу, или 8-12-ти членную конденсированную бициклическую группу;

n равняется 1;

R₃ означает H; и

R₄ представляет собой C_1-8 алкил, предпочтительно C_3-8 алкил; и

R₅ означает H.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где:

R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу, которая содержит 1 атом N, и не содержит никакой другой гетероатом, где вышеуказанная гетероциклическая группа замещается одной -NR_aR_b группой и, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-4 алкильными группами; где вышеуказанная гетероциклическая группа представляет собой 4-7-членную моноциклическую группу, 7-8- членную связанную мостиком бициклическую группу или 8-12- членную конденсированную бициклическую группу;

n равняется 1;

R₃ означает H;

R₄ представляет собой C_1-8 алкил, предпочтительно C_3-8 алкил; и

R₅ означает H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где:

R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из (a) и (b), где R_a и R_b имеют значение, описанное выше в тексте для соединений формулы I, и R_c представляет собой H или C_1-4 алкил, предпочтительно R_a, R_b и R_c независимо представляют собой H или C_1-4 алкил, более предпочтительно R_a, R_b и R_c независимо представляют собой H или метил, еще более предпочтительно R_a и R_b независимо представляют собой H или метил и R_c представляет собой H, даже более предпочтительно R_a представляет собой H, R_b представляет собой H или метил и R_c представляет собой H и, в частности, предпочтительно R_a представляет собой H, R_b представляет собой метил и R_c представляет собой H;

n равняется 1;

R₃ означает H;

R₄ представляет собой C_1-8 алкил, предпочтительно C_3-8 алкил; и

R₅ означает H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где:

R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу формулы (a), где R_a и R_b имеют значение, описанное выше в тексте для соединений формулы I, и R_c представляет собой H или C_1-4 алкил, предпочтительно R_a, R_b и R_c независимо представляют собой H или C_1-4 алкил, более предпочтительно R_a, R_b и R_c независимо представляют собой H или метил, еще более предпочтительно R_a и R_b независимо представляют собой H или метил и R_c представляет собой H, даже более предпочтительно R_a представляет собой H, R_b представляет собой H или метил и R_c представляет собой H и, в частности, предпочтительно R_a представляет собой H, R_b представляет собой метил и R_c представляет собой H;

n равняется 1;

R₃ означает H;

R₄ представляет собой C_1-8 алкил, предпочтительно C_3-8 алкил; и

R₅ означает H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где:

R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из:

(i) гетероциклической группы, которая содержит 2 атома N, и не содержит никакой другой гетероатом, где вышеуказанная гетероциклическая группа, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-4 алкильными группами; и

(ii) гетероциклическая группа, которая содержит 1 атом N, и не содержит никакой другой гетероатом, где вышеуказанная гетероциклическая группа замещается одной -NR_aR_b группой и, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-4 алкильными группами;

где вышеуказанные гетероциклические группы (i) и (ii) представляют собой 4-7-членную моноциклическую группу, 7-8- членную связанную мостиком бициклическую группу или 8-12- членную конденсированную бициклическую группу;

n равняется 1;

R₃ означает H; и

R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкил, предпочтительно C_3-10 циклоалкил-C_0-1 алкил, и более предпочтительно C_3-6 циклоалкил-C_0-1 алкил, где любой алкил, как один из вариантов, замещается одной или более R₆ группами и любой циклоалкил, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена; и

R₅ означает H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где:

R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу, которая содержит 1 атом N и не содержит никакой другой гетероатом, где вышеуказанная гетероциклическая группа замещается одной -NR_aR_b группой и, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-4 алкильными группами; где вышеуказанная гетероциклическая группа представляет собой 4-7-членную моноциклическую группу, 7-8- членную связанную мостиком бициклическую группу или 8-12- членную конденсированную бициклическую группу;

n равняется 1;

R₃ означает H;

R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкил, предпочтительно C_3-10 циклоалкил-C_0-1 алкил, и более предпочтительно C_3-6 циклоалкил-C_0-1 алкил, где любой алкил, как один из вариантов, замещается одной или более R₆ группами и любой циклоалкил, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена; и

R₅ означает H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где

R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из (a) и (b), где R_a и R_b имеют значение, описанное выше в тексте для соединений формулы I, и R_c представляет собой H или C_1-4 алкил, предпочтительно R_a, R_b и R_c независимо представляют собой H или C_1-4 алкил, более предпочтительно R_a, R_b и R_c независимо представляют собой H или метил, еще более предпочтительно R_a и R_b независимо представляют собой H или метил и R_c представляет собой H, даже более предпочтительно R_a представляет собой H, R_b представляет собой H или метил и R_c представляет собой H и, в частности, предпочтительно R_a представляет собой H, R_b представляет собой метил и R_c представляет собой H;

n равняется 1;

R₃ означает H;

R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкил, предпочтительно C_3-10 циклоалкил-C_0-1 алкил, и более предпочтительно C_3-6 циклоалкил-C_0-1 алкил, где любой алкил, как один из вариантов, замещается одной или более R₆ группами и любой циклоалкил, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена; и

R₅ означает H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где:

R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу формулы (a), где R_a и R_b имеют значение, описанное выше в тексте для соединений формулы I, и R_c представляет собой H или C_1-4 алкил, предпочтительно R_a, R_b и R_c независимо представляют собой H или C_1-4 алкил, более предпочтительно R_a, R_b и R_c независимо представляют собой H или метил, еще более предпочтительно R_a и R_b независимо представляют собой H или метил и R_c представляет собой H, даже более предпочтительно R_a представляет собой H, R_b представляет собой H или метил и R_c представляет собой H и, в частности, предпочтительно R_a представляет собой H, R_b представляет собой метил и R_c представляет собой H;

n равняется 1;

R₃ означает H;

R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил-C_0-4 алкил, предпочтительно C_3-10 циклоалкил-C_0-1 алкил, и более предпочтительно C_3-6 циклоалкил-C_0-1 алкил, где любой алкил, как один из вариантов, замещается одной или более R₆ группами и любой циклоалкил, как один из вариантов, замещается одним или более заместителями независимо выбранными из C_1-8 алкила и галогена; и

R₅ означает H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где:

R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из:

(i) гетероциклической группы, которая содержит 2 атома N, и не содержит никакой другой гетероатом, где вышеуказанная гетероциклическая группа, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-4 алкильными группами; и

(ii) гетероциклическая группа, которая содержит 1 атом N, и не содержит никакой другой гетероатом, где вышеуказанная гетероциклическая группа замещается одной -NR_aR_b группой и, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-4 алкильными группами;

где вышеуказанные гетероциклические группы (i) и (ii) представляют собой 4-7-членную моноциклическую группу, 7-8- членную связанную мостиком бициклическую группу или 8-12- членную конденсированную бициклическую группу;

n равняется 1;

R₃ означает H;

R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил-C₁ алкил, предпочтительно C_3-6 циклоалкил-C₁ алкил, более предпочтительно циклопропилметил; и

R₅ означает H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где:

R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу, которая содержит 1 атом N и не содержит никакой другой гетероатом, где вышеуказанная гетероциклическая группа замещается одной -NR_aR_b группой и, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-4 алкильными группами; где вышеуказанная гетероциклическая группа представляет собой 4-7-членную моноциклическую группу, 7-8- членную связанную мостиком бициклическую группу или 8-12- членную конденсированную бициклическую группу;

n равняется 1;

R₃ означает H;

R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил-C₁ алкил, предпочтительно C_3-6 циклоалкил-C₁ алкил, более предпочтительно циклопропилметил; и

R₅ означает H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где:

R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из (a) и (b), где R_a и R_b имеют значение, описанное выше в тексте для соединений формулы I, и R_c представляет собой H или C_1-4 алкил, предпочтительно R_a, R_b и R_c независимо представляют собой H или C_1-4 алкил, более предпочтительно R_a, R_b и R_c независимо представляют собой H или метил, еще более предпочтительно R_a и R_b независимо представляют собой H или метил и R_c представляет собой H, даже более предпочтительно R_a представляет собой H, R_b представляет собой H или метил и R_c представляет собой H и, в частности, предпочтительно R_a представляет собой H, R_b представляет собой метил и R_c представляет собой H;

n равняется 1;

R₃ означает H;

R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил-C₁ алкил, предпочтительно C_3-6 циклоалкил-C₁ алкил, более предпочтительно циклопропилметил; и

R₅ означает H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где:

R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу формулы (a), где R_a и R_b имеют значение, описанное выше в тексте для соединений формулы I, и R_c представляет собой H или C_1-4 алкил, предпочтительно R_a, R_b и R_c независимо представляют собой H или C_1-4 алкил, более предпочтительно R_a, R_b и R_c независимо представляют собой H или метил, еще более предпочтительно R_a и R_b независимо представляют собой H или метил и R_c представляет собой H, даже более предпочтительно R_a представляет собой H, R_b представляет собой H или метил и R_c представляет собой H и, в частности, предпочтительно R_a представляет собой H, R_b представляет собой метил и R_c представляет собой H;

n равняется 1;

R₃ означает H;

R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил-C₁ алкил, предпочтительно C_3-6 циклоалкил-C₁ алкил, более предпочтительно циклопропилметил; и

R₅ означает H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где:

R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из:

(i) гетероциклической группы, которая содержит 2 атома N, и не содержит никакой другой гетероатом, где вышеуказанная гетероциклическая группа, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-4 алкильными группами; и

(ii) гетероциклическая группа, которая содержит 1 атом N, и не содержит никакой другой гетероатом, где вышеуказанная гетероциклическая группа замещается одной -NR_aR_b группой и, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-4 алкильными группами;

где вышеуказанные гетероциклические группы (i) и (ii) представляют собой 4-7-членную моноциклическую группу, 7-8- членную связанную мостиком бициклическую группу или 8-12- членную конденсированную бициклическую группу;

n равняется 1;

R₃ означает H;

R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил, предпочтительно C_3-6 циклоалкил, более предпочтительно циклопентил; и

R₅ означает H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где:

R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу, которая содержит 1 атом N и не содержит никакой другой гетероатом, где вышеуказанная гетероциклическая группа замещается одной -NR_aR_b группой и, как один из вариантов, замещается одной или более C_1-4 алкильными группами; где вышеуказанная гетероциклическая группа представляет собой 4-7-ми членную моноциклическую группу, 7-8-ми членную связанную мостиком бициклическую группу, или 8-12-ти членную конденсированную бициклическую группу;

n равняется 1;

R₃ означает H;

R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил, предпочтительно C_3-6 циклоалкил, более предпочтительно циклопентил; и

R₅ означает H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где:

R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из (a) и (b), где R_a и R_b имеют значение, описанное выше в тексте для соединений формулы I, и R_c представляет собой H или C_1-4 алкил, предпочтительно R_a, R_b и R_c независимо представляют собой H или C_1-4 алкил, более предпочтительно R_a, R_b и R_c независимо представляют собой H или метил, еще более предпочтительно R_a и R_b независимо представляют собой H или метил и R_c представляет собой H, даже более предпочтительно R_a представляет собой H, R_b представляет собой H или метил и R_c представляет собой H и, в частности, предпочтительно R_a представляет собой H, R_b представляет собой метил и R_c представляет собой H;

n равняется 1;

R₃ означает H;

R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил, предпочтительно C_3-6 циклоалкил, более предпочтительно циклопентил; и

R₅ означает H.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где:

R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу формулы (a), где R_a и R_b имеют значение, описанное выше в тексте для соединений формулы I, и R_c представляет собой H или C_1-4 алкил, предпочтительно R_a, R_b и R_c независимо представляют собой H или C_1-4 алкил, более предпочтительно R_a, R_b и R_c независимо представляют собой H или метил, еще более предпочтительно R_a и R_b независимо представляют собой H или метил и R_c представляет собой H, даже более предпочтительно R_a представляет собой H, R_b представляет собой H или метил и R_c представляет собой H и, в частности, предпочтительно R_a представляет собой H, R_b представляет собой метил и R_c представляет собой H;

n равняется 1;

R₃ означает H;

R₄ представляет собой C_3-10 циклоалкил, предпочтительно C_3-6 циклоалкил, более предпочтительно циклопентил; и

R₅ означает H.

Более того, настоящее изобретение включает все возможные комбинации отдельных и предпочтительных вариантов осуществления, описанных выше.

В дополнительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I, выбранному из списка соединений примеров 1a-6j.

В другом дополнительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I, выбранному из:

4-((Циклопропилметиламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина;

4-((2-Адамантиламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина;

4-(((2,2-Диэтилциклопропил)метиламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина;

4-((Циклопентиламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина;

4-(3-(этиламино)азетидин-1-ил)-6-((пентиламино)метил)пиримидин-2-амина;

4-((Циклопентил(метил)амино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина;

4-((изобутиламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина;

4-((Циклопропиламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина;

4-((трет-бутиламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина;

4-((изопропиламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина;

4-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)-6-((2,2,2-трифторэтиламино)метил)пиримидин-2-амина;

4-(((1R,2R,4S)-бицикло[2,2,1]гептан-2-иламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина;

(S)-4-((втор-бутиламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина; и

(R)-4-((втор-бутиламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина;

или его соли.

В дополнительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I, которое представляет собой 4-((Циклопропилметиламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин; или его соль.

В дополнительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I, которое представляет собой 4-((2-Адамантиламино)метил)-6-(3-метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин; или его соль.

В дополнительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I, которое представляет собой 4-(((2,2-Диэтилциклопропил)метиламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин; или его соль.

В дополнительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I, которое представляет собой 4-((Циклопентиламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин; или его соль.

В дополнительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I, которое представляет собой 4-(3-(Метиламино)азетидин-1-ил)-6-((пентиламино)метил)пиримидин-2-амин; или его соль.

В дополнительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I, которое представляет собой 4-((Циклопентил(метил)амино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин; или a его соль.

В дополнительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I, которое представляет собой 4-((Изобутиламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин; или его соль.

В дополнительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I, которое представляет собой 4-((Циклопропиламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин; или его соль.

В дополнительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I, которое представляет собой 4-((трет-Бутиламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин; или его соль.

В дополнительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I, которое представляет собой 4-((Изопропиламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин; или его соль.

В дополнительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I, которое представляет собой 4-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)-6-((2,2,2-трифторэтиламино)метил)пиримидин-2-амин; или его соль.

В дополнительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I, которое представляет собой 4-(((1R,2R,4S)-бицикло[2,2,1]гептан-2-иламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин; или его соль.

В дополнительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I, которое представляет собой (S)-4-((втор-бутиламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин; или его соль.

В дополнительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I, которое представляет собой (R)-4-((втор-бутиламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин; или его соль.

В дополнительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям, соответствующим формуле I, которые обеспечивают более чем 50% ингибирование активности рецептора при 10 мкМ, более предпочтительно при 1 мкМ и еще более предпочтительно при 0,1 мкМ, в биологическом испытании H₄ рецептора, таком как то, что описано в примерах 7 или 8.

Соединения настоящего изобретения содержат один или более основных атомов азота и могут, следовательно, образовывать соли с органическими и неорганическими кислотами. Примеры таких солей включают: соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, азотная кислота, хлорная кислота, серная кислота или фосфорная кислота; и соли с органическими кислотами, такими как метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, p-толуолсульфоновая кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, уксусная кислота, малеиновая кислота, аскорбиновая кислота, лимонная кислота, молочная кислота, винная кислота, малоновая кислота, гликолевая кислота, янтарная кислота и пропионовая кислота, среди прочего. Соединения настоящего изобретения могут содержать один или более кислых протонов и, следовательно, они могут также образовывать соли с основаниями, которые также формируют часть настоящего изобретения. Примеры этих солей включают: соли с неорганическими катионами, такими как натрий, калий, кальций, магний, литий, алюминий, цинк и т.д.; и соли, образованные с фармацевтически приемлемыми аминами, такими как аммиак, алкиламины, гидроксилалкиламины, лизин, аргинин, N-метилглюкамин, прокаин и подобные.

Не существует ограничения по типу соли, которая может использоваться, учитывая, что соли являются фармацевтически приемлемыми, когда применяются в терапевтических целях. Термин фармацевтически приемлемая соль относится к тем солям, которые, в соответствии с медицинским суждением, пригодны для применения в контакте с тканями людей и других млекопитающих без проявления чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в области изобретения.

Соли соединения формулы I можно получить при заключительном выделении и очистке соединений настоящего изобретения или можно получить обработкой соединения формулы I достаточным количеством требуемой кислоты (или основания), чтобы получить соль в общепринятом виде. Соли соединения формулы I можно преобразовать в другие соли соединений формулы I с помощью ионного обмена, используя ионно-обменные смолы.

Соединения формулы I и их соли могут различаться некоторыми физическими свойствами, но они эквиваленты с точки зрения целей настоящего изобретения. Все соли соединений формулы I включены в область настоящего изобретения.

Соединения настоящего изобретения могут образовывать комплексы с растворителями, в которых они взаимодействуют или из которых они осаждаются или кристаллизуются. Эти комплексы известны, как сольваты. В том виде, в каком используются здесь, термин сольват относится к комплексу с переменной стехиометрией, образованному растворенным веществом, (соединением формулы I или его солью) и растворителем. Примеры растворителей включают фармацевтически приемлемые растворители, такие как вода, этанол и тому подобное. Комплекс с водой известен, как гидрат. Сольваты соединений настоящего изобретения (или его солей), в том числе гидраты, включаются в область настоящего изобретения.

Соединения формулы I могут существовать в разных физических состояниях, например, аморфной и кристаллической формах. Более того, соединения настоящего изобретения могут обладать способностью кристаллизоваться в более, чем одну форму, свойство, которое известно, как полиморфизм. Полиморфные соединения могут отличаться разными физическими свойствами хорошо известными в данной области, такими как дифракционной картиной ренгеновских лучей, температурой плавления или растворимостью. Все физические формы соединений формулы I, в том числе все их полиморфные формы ("полиморфы"), включаются в область настоящего изобретения.

Некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в виде нескольких оптических изомеров и/или нескольких диастереоизомеров. Диастереоизомеры можно разделить традиционными способами, такими как хроматография или фракционная кристаллизация. Оптические изомеры можно разделить с помощью традиционного способа оптического разрешения с образованием оптически чистых изомеров. Такое разрешение может выполняться на любом хиральном синтетическом интермедиате или на продуктах формулы I. Оптически чистые изомеры также можно индивидуально получить, используя энантиоспецифический синтез. Настоящее изобретение охватывает все индивидуальные изомеры, а также их смеси (например, рацемические смеси или смеси диастереоизомеров), полученные или синтезом или их физическим перемешиванием.

Кроме того, настоящее изобретение охватывает все немаркированные и изотопно маркированные формы соединений формулы I.

Соединения формулы I можно получить следующими способами, описанными ниже в тексте. Как будет очевидно для специалиста в данной области, конкретный метод, использованный для получения конкретного соединения, может варьироваться в зависимости от его химической структуры. Более того, в соответствии с некоторыми способами, описанными ниже в тексте, может быть необходимо или целесообразно защитить реакционно-способные или лабильные группы с помощью традиционных защитных групп. Как природа этих защитных групп, так и способы для их введения или удаления, хорошо известны в данной области (смотри, например, Greene T.W. и Wuts P.G.Н., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 3^rd edition, 1999). Если не установлено другое, в способах, описанных ниже в тексте, значения разных заместителей являются значениями, описанными выше в тексте относительно соединения формулы I.

В общем случае, соединения формулы I, где n равняется 1 можно получить взаимодействием соединения формулы II с соединением формулы III, как показано на следующей схеме:

где R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют значение, описанное выше в тексте относительно соединения формулы I.

Реакцию между соединениями формул II и III можно выполнить, используя подходящий восстановитель, такой как цианоборогидрид натрия и, предпочтительно, триацетоксиборогидрод натрия, как один из вариантов, в присутствии кислотного катализатора, такого как уксусная кислота, и в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан, метанол или толуол, предпочтительно дихлорметан, при подходящей температуре, обычно при комнатной температуре. Другие подходящие восстановители включают в себя фенилсилан, в присутствии катализатора, такого как дихлорид дибутилолова, и в подходящем растворители, таком как тетрагидрофуран, или газообразный водород в присутствии палладиевого катализатора.

Соединения формулы III являются коммерческими или могут быть получены способами, описанными в литературе.

Соединения формулы II, где n равняется 1, и R₅ означает водород (то есть соединения формулы IIa), можно получить окислением соединения формулы VI, как показано в следующей схеме:

где R₁ и R₂ имеют значение, описанное в формуле I.

Эта реакция происходит при взаимодействии первичного спирта VI с окислителем, таким как оксалил хлорид/диметилсульфоксид, в дихлорметане и в присутствии триэтиламина (окисление Сверна), оксида марганца в дихлорметане или тетрагидрофуране или, предпочтительно, с пиридиновым комплексом триоксида серы в диметилсульфоксиде или в смеси диметилсульфоксид-дихлорметан в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, при подходящей температуре, обычно при комнатной температуре.

При необходимости, амино-заместители соединения формулы II и VI могут быть защищены с тем, чтобы предотвратить образование побочных продуктов. Может использоваться любая подходящая амино-защитная группа, такая как, например, трет-бутоксикарбонильная (Boc) группа. Когда амино-заместители соединения формулы II и/или VI защищены, может быть необходима последующая стадия снятия защиты, которая выполняется при стандартных условиях. Когда защитной группой является Boc, снятие защиты можно проводить, добавляя раствор сильной кислоты, такой как HCI, в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, диэтиловый эфир или метанол, или с трифторуксусной кислотой в дихлорметане. Соединения формулы VI можно получить взаимодействием соединения формулы VII или Vllb с соединением формулы V, как показано на следующей схеме:

где R₁ и R₂ имеют значение, описанное в формуле I, R₁₀ представляет собой уходящую группу, такую как галоген (предпочтительно хлор), мезилат, тозилат или трифлат, и P представляет собой защитную группу.

Реакция между соединениями формул VII и V может выполняться с использованием связывающего агента, такого как, например, PyBOP (гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинфосфония) в подходящем ратворителе, таком как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, дихлорметан, N,N-диметилформамид, ацетонитрил или их смеси, предпочтительно в ацетонитриле или смеси ацетонитрил/диоксан, в присутствии основания, такого как, N,N-диизопропилэтиламин, диметиланилин, диэтиланилин, триэтиламин или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундек-7-ен (DBU), предпочтительно триэтиламин. Реакция может выполняться при температуре, входящей в диапазон температур между комнатной температурой и температурой образования флегмы, предпочтительно при нагревании.

Альтернативно, соединения формулы VI можно получить взаимодействием соединения формулы V с реакционно-способной производной соединения формулы VII (то есть, соединением VIIb), полученной превращением гидрокси-группы, присутствующей в соединении формулы VII в уходящую группу, такую как галоген, мезилат, тозилат или трифлат.

-OH группа из соединения формулы VII может преобразовываться в уходящую группу, такую как галоген, предпочтительно хлор, реакцией с галогенирующим агентом, таким как POCl₃, как один из вариантов, в присутствии подходящего растворителя, как один из вариантов, в присутствии основания, такого как хлорид тетраэтиламмония, диизопропилэтиламин или диэтиламид, среди прочего; или со смесями POCl₃/PCl₅ или N,N-диметилформамид/оксалил хлорид в присутствии подходящего растворителя, такого как 1,4-диоксан или 1,2-дихлорэтан. Реакция выполняется при нагревании, предпочтительно при температуре, входящей в диапазон между 50°C и 100°C, предпочтительно 70°C. Гидрокси-группа соединения формулы VII может трансформироваться в трифлатную группу реакцией с трифторметансульфоновым ангидридом в присутствии пиридина. Гидрокси-группа соединения формулы VII может трансформироваться в тозилатную или мезилатную группу реакцией с p-толуолсульфонил хлоридом или метансульфонил хлоридом в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин.

Затем полученная таким образом реакционно-способная производная (VIIb) соединения формулы VII может реагировать с соединением формулы V с образованием соединения формулы VI. Реакция выполняется в подходящем растворителе, таком как этанол, метанол, бутанол, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, ацетонитрил или толуол, в присутствии основания, в том числе органических аминов, таких как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, диметиланилин и диэтиланилин, среди прочего, и нагревании, предпочтительно при температуре в диапазоне между 50 и 140°C. Нагревание может быть термическим или с помощью облучения микроволнами при мощности, которая позволит достичь температуры, указанной выше в тексте.

В общем случае, перед проведением реакции между соединениями формулы VII и V, или VIIb и V, амино-заместители соединений формулы V замещаются с тем, чтобы предотвратить образование побочных продуктов. Аналогичным образом, если необходимо, также можно защитить аминогруппу соединений формул VII и VIIb. Может быть использована любая подходящая амино-защитная группа, такая как, например, трет-бутоксикарбонильная (Boc) группа. Когда амино-заместители соединений формулы VII и/или VIIb и/или V защищены, может потребоваться следующая стадия снятия защиты, которая выполняется при стандартных условиях. Когда защитная группа является Boc, снятие защиты может быть проведено непосредственно у полученного неочищенного продукта, добавлением раствора сильной кислоты, такой как HCl, в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, диэтиловый эфир или метанол, или трифторуксусной кислоты в дихлорметане.

Первичный спирт в исходных материалах VII и VIIb также защищается в подходящей форме, для проведения реакции с соединением V. Может использоваться любая подходящая спирто-защитная группа, такая как, например, бензильная группа. Последующая стадия снятия защиты выполняется при стандартных условиях.

Соединения формулы V являются коммерческими или могут быть получены с помощью способов, описанных в литературе.

Соединения формулы VII можно получить взаимодействием соединения формулы VIII с источником гуанидина, предпочтительно гидрохлорида гуанидина, как показано в следующей схеме:

где R₁₁ представляет собой метил или этил.

Реакция проходит в присутствии основания, такого как карбонат калия, трет-бутоксид натрия или этоксид натрия и предпочтительно метоксид натрия, в подходящем растворителе, предпочтительно этаноле. Реакцию можно выполнять посредством нагревания при подходящей температуре обычно в диапозоне между комнатной температурой и температурой образования флегмы, предпочтительно при температуре образования флегмы.

Соединения формулы VIII являются коммерческими или могут быть легко получены из коммерческих соединений известными способами.

Альтернативно, соединения формулы I, где n равняется 1 и R₅ означает водород (то есть, соединения формулы Ia) можно получить из соединения формулы IV или его реакционно-способной производной (IVb) с помощью реакции с соединением формулы V при условиях схожих с теми, что описаны для трансформации VII и VIIb в VI, как показано в следующей схеме:

где R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют значение, описанное выше в тексте относительно соединения формулы I, и R₁₀ представляет собой уходящую группу, такую как галоген, (предпочтительно хлор), мезилат, тозилат или трифлат.

Соединения формулы IV можно получить взаимодействием соединения формулы IX с источником гуанидина, таком как гуанидин гидрохлорид, при условиях сходных с ранее раскрытыми для получения соединения формулы VII, как показано в следующей схеме:

где R₃ и R₄ имеют значения, описанные в формуле I, и R₁₁ представляет собой метил или этил.

Соединения формулы IX можно получить взаимодействием соединения формулы X с избытком соединения формулы III в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, как показано в следующей схеме:

где R₃ и R₄ имеют значения, описанные в формуле I, и R₁₁ представляет собой метил или этил.

Соединения формулы X являются коммерческими или могут быть легко получены из коммерческих соединений известными способами.

Соединения формулы IVb можно получить из соединения формулы IV с помощью преобразования -OH группы в уходящую группу, следуя процедурам, описанным выше в тексте для преобразования VII в VIIb.

Альтернативно, соединения формулы II, где n равняется 1, и R₅ означает алкил (например, соединения формулы IIb) можно получить реакцией между соединениями формул XI и XII, как показано в следующей схеме:

где R₁ и R₂ имеют значения, описанные в формуле I, и R₅ представляет собой алкил, и X представляет собой галоген, предпочтительно иод или бром (смотри Heterocycles 2007, 71, 5, 1107).

Реакция может проводиться в подходящем растворителе, таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, при подходящей температуре, предпочтительно комнатной температуре.

Соединения формулы XI можно получить взаимодействием соединения формула XIII с источником цианида, таким как Zn(CN)₂, как показано в следующей схеме:

где R₁ и R₂ имеют значения, описанные в формуле I (смотри Heterocycles 2007, 71, 5, 1107).

Преобразование соединения формулы XIII до соединения формулы XI можно получить взаимодействием XIII с источником цианида, таким как цианид цинка в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, толуол и, предпочтительно, в диметилформамиде или N-метилпирролидоне и нагревании, предпочтительно на 100°C.

Альтернативно, соединения формулы IIb, где R₅ представляет собой метил, можно легко получить путем взаимодействия соединения формулы XIII с трибутил(1-этоксивинил)олова в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), в присутствии основания, такого как карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, толуол, диметилформамид или диметилацетамид и нагревания (смотри Tetrahedron 1997, 53, 6, 2291).

Соединения формулы XII являются коммерческими или могут быть легко получены из коммерческих соединений известными способами.

Другие соединения формулы I (то есть, соединения формулы Ic, которые соответствуют соединениям формулы I, где либо n=1 и R₅ представляет собой H, либо n=2 и (CR₅R₅)₂ представляет собой -(CH₂)-(CR₅R₅)-) можно получить из соединения формулы XIV, как показано ниже:

где R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют значение, описанное в формуле I, и m равняется 0 или 1.

Реакция проходит в присутствии восстановителя, такого как литийалюминиевый гидрид или боран, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран при подходящей температуре, в диапазоне между комнатной температурой и температурой образования флегмы.

Соединения формулы XIV, где m равняется 0 (то есть, соединения XIVa) можно получить взаимодействием соединения формулы XV с соединениями формулы III и V, как показано в следующей схеме:

где R₁, R₂, R₃, и R₄ имеют значение, описанное в формуле I.

Реакция может выполняться с добавлением амина соединения III и связывающего агента, такого как, например, PyBOP (гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинфосфония) или HBTU (гексафторфосфат O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония), в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, дихлорметан, N,N-диметилформамид или ацетонитрил в присутствии основания, такого как N,N- диизопропилэтиламин, диметиланилин, диэтиланилин, триэтиламин или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундек-7-ен (DBU), с последующей второй стадией связывания между промежуточным соединением, генерированным таким образом, и амином соединения V, используя связывающий агент, такой как PyBOP при условиях связывания, описанным выше в тексте для реакции между III и XV. Альтернативно, когда PyBOP используется в качестве связывающего агента, реакция может проводиться в "одном реакторе", при выполнении второй стадии связывания без выделения промежуточного продукта реакции из XV и III. Реакцию можно проводить при температуре, в диапазоне между комнатной температурой и температурой образования флегмы, предпочтительно при комнатной температуре на первой стадии связывания и предпочтительно при нагревании на второй стадии связывания.

Соединение формулы XV является коммерческим.

Соединения формулы XIV, где m равняется 1 (то есть, соединения XIVb) можно получить взаимодействием соединения формулы XVI с соединением формулы III, как показано в следующей схеме:

где R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют значение, описанное в общей формуле I.

Реакция между соединениями формул XVI и III может проводиться, с использованием связывающего агента, такого как, например, HBTU (гексафторфосфат O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония) или PyBOP (гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинфосфония) в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, дихлорметан, ацетонитрил, предпочтительно в N,N-диметилформамиде, в присутствии основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин, диметиланилин, диэтиланилин, триэтиламин или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундек-7-ен (DBU), предпочтительно триэтиламин. Реакцию можно проводить при температуре, в диапазоне между комнатной температурой и температурой образования флегмы, предпочтительно при комнатной температуре.

Соединения формулы XVI можно получить гидролизом сложного эфира соединения формулы XVII при стандартных основных условиях, как показано в следующей схеме:

где R₁, R₂ и R₅ имеют значение, описанное в формуле I, и R₁₁ представляет собой метил или этил.

Соединения формулы XVII можно получить взаимодействием соединения формулы XVIII с соединением формулы V при условиях сходных с ранее раскрытыми для реакции между соединениями формулы VII и V, как показано в следующей схеме:

где R₁, R₂ и R₅ имеют значение, описанное в формуле I, и R₁₁ представляет собой метил или этил.

Реакцией соединения формулы XIX с источником гуанидина, таком как гидрохлорид гуанидина, при условиях сходных с ранее раскрытыми для реакции между соединениями формулы VII и IV, можно получить соединения формулы XVIII, как показано ниже:

где R₅ имеют значение, описанное в формуле I, и R₁₁ представляет собой метил или этил.

Соединения формулы XIX являются коммерческими или могут быть легко получены из коммерческих соединений известными способами.

Альтернативно, соединения формулы I, где n равняется 1, можно получить взаимодействием соединения формулы XX с соединением формулы III, как показано в следующей схеме:

где R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют значение, описанное выше в тексте, относительно соединения формулы I, и R₁₂ представляет собой уходящую группу, такую как галоген, мезилат, тозилат или трифлат.

Реакция замещения между соединениями формул XX и III может выполняться в присутствии подходящего основания и растворителя. Основание может быть избытком III или, альтернативно, объемным третичным амином, таким как диизопропилэтиламин или диметиланилин, среди прочего. В качестве подходящих растворителей могут использоваться ацетонитрил, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, или диоксан, среди прочего. Реакцию можно выполнять при температуре в диапазоне между комнатной температурой и 100°C, под давлением или без.

Соединения формулы XX, где R₅ означает C_1-8 алкил, можно получить восстановлением кетона II (где R₅ означает C_1-8 алкил), чтобы получить соединение XXI (где R₅ означает C_1-8 алкил) с последующим преобразованием -OH группы соединения формулы XXI в уходящую группу R₁₂. Аналогично, соединения формулы XX, где R₅ означает H, можно получить преобразованием -OH группы соединения формулы VI в уходящую группу R₁₂, как показано в следующей схеме:

где R₁, R₂ и R₅ имеют значение, описанное выше в тексте относительно соединения формулы I, и R₁₂ представляет собой уходящую группу, такую как галоген, мезилат, тозилат или трифлат.

Реакцию восстановления II для получения XXI можно выполнить, используя подходящий восстановитель, такой как борогидрид натрия, литийалюминиевый гидрид, селектрид или боран, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при подходящей температуре, в диапазоне между комнатной температурой и температурой образования флегмы.

-OH группа в соединении XXI или VI может преобразовываться в уходящую группу, такую как галоген, предпочтительно хлор, с помощью реакции с галогенирующим агентом, таким как тионил хлорид, в присутствии подходящего растворителя, такого как тетрагидрофуран или дихлорметан, как один из вариантов, в присутствии основания, такого как пиридин; -OH группа в соединении XXI или VI может преобразовываться в трифлатную группу реакцией с трифторметансульфоновым ангидридом в присутствии пиридина или может преобразовываться в тозилатную или мезилатную группу реакцией с p-толуолсульфонил хлоридом или метансульфонил хлоридом в подходящем растворителе, таком как дихлорметан в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин.

Более того, конкретные соединения настоящего изобретения также можно получить, исходя из других соединений формулы I с помощью соответствующих реакций преобразования функциональных групп, в одну или несколько стадий, используя хорошо известные реакции в органической химии в стандартных экспериментальных условиях.

В общем случае, перед проведением любой из вышеуказанных стадий реакции, где присутствуют аминогруппа (NH₂) и/или аминогруппа в NR₁R₂, может быть рекомендовано, защитить вышеуказанные группы подходящей защитной группой, предпочтительно трет-бутоксикарбонильной (Boc) группой. Если используется Boc, то снятие защиты может проводиться прямо у полученного неочищенного продукта путем добавления раствора сильной кислоты, такой как HCl, в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, диэтиловый эфир или метанол, или трифторуксусной кислоты в дихлорметане.

Как упоминалось ранее в тексте, соединения настоящего изобретения демонстрируют высокую активность антагонистов H₄ рецептора гистамина. Следовательно, предполагается, что соединения настоящего изобретения полезны при лечении или предупреждении заболеваний, опосредованных H₄ рецептором, у млекопитающих, в том числе у человека.

Заболевания, опосредованные H₄ рецептором, которые можно лечить, и предупреждать с помощью соединений настоящего изобретения включают, среди прочего, аллергические, иммунологические или воспалительные заболевания, боль или рак.

Примеры аллергических, иммунологических или воспалительных заболеваний, которые могут лечиться или предупреждаться с помощью соединений настоящего изобретения, включают без ограничений: респираторные заболевания, такие как астма, аллергический ринит, и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD); офтальмологические заболевания, такие как аллергический риноконъюнктивит, синдром сухого глаза, и катаракты; дерматологические заболевания, такие как экзема, дерматит (например, атопический дерматит), псориаз, уртикария, пемфигус, герпетиформный дерматит, кожный васкулит и зуд; воспалительные заболевания кишечника, такие как неспецифический язвенный колит, болезнь Крона; аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, кожная волчанка, системная красная волчанка, и системный васкулит, такой как аллергический васкулит и узелковый периартериит; и отторжение трансплантата.

Примеры болевых состояний, которые могут лечиться или предупреждаться с помощью соединений настоящего изобретения, включают, среди прочего, боль, вызванную воспалением, гипералгезию, вызванную воспалением, гипералгезию, послеоперационную боль, мигрень, боль, связанную с раковым заболеванием, боль, связанную с заболеванием внутренних органов, боль, вызванную остеоартритами, и невралгическую боль.

В предпочтительном варианте осуществления, соединения настоящего изобретения применяются для лечения или предупреждения аллергического, иммунологического или воспалительного заболевания. В более предпочтительном варианте осуществления, соединения настоящего изобретения применяются для лечения или предупреждения аллергического, иммунологического или воспалительного заболевания, выбранного из респираторного заболевания, офтальмологического заболевания, дерматологического заболевания, воспалительного заболевания кишечника, аутоиммунного заболевания и отторжения трансплантата. В еще более предпочтительном варианте осуществления, аллергическое, иммуналогическое или воспалительное заболевание, выбирается из астмы, аллергического ринита, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), аллергического риноконъюнктивита, синдрома сухого глаза, катаракты, экземы, дерматита (например, атопического дерматита), псориаза, уртикарии, пемфигуса, герпетиформного дерматита, кожного васкулита, зуда, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, кожной волчанки, системной красной волчанки, системного васкулита и отторжения трансплантата.

В другом предпочтительном варианте осуществления, соединения настоящего изобретения используют для лечения или предупреждения боли, предпочтительно боли, вызванной воспалением, гипералгезии, вызванной воспалением, гипералгезии, послеоперационной боли, мигрени, боли, связанной раковым заболеванием, боли, связанной с заболеванием внутренних органов, боли, вызванной остеоартритами, и невралгической боли.

Аналитические методы определения способности соединения взаимодействовать с H₄ рецептором гистамина хорошо известны в данной области. Например, можно использовать анализ связывания H₄ рецептора, такой как тот, что подробно рассмотрен в примере 7. Другим полезным аналитическим методом является анализ связывания GTP [γ-³⁵S] с мембранами, которые экспрессируют H₄ рецептор. Также можно использовать способы определения функциональных свойств H₄ рецептор-экспрессированных клеток, например, при системном измерении любого вида клеточной активности, опосредованной вторичным мессенджером, ассоциированным с H₄ рецептором, такой как внутриклеточные cAMP уровни или Ca²⁺ мобилизация. В этом отношении, очень полезным способом определения функциональных свойств, который может применяться для определения активности анти-H₄ рецептора, является Исследование порогового значения автофлуоресцентного сигнала прямого рассеяния (Gated Autofluorescence Forward Scatter assay (GAFS)) в эозинофилах, например, эозинофилах человека, как подробно показано в примере 8; этот аналитический метод хорошо известен в данной области (смотри, например, способ, расскрытый в Buckland KF et al, 2003, изложенный выше в тексте в части “Предшествующий уровень техники”, которая введена в данный текст путем ссылки). Анализы in vivo, которые можно применять для тестирования активности соединений настоящего изобретения также хорошо известны в данной области (смотри, например, разные ссылки на литературу, перечисленные для моделей животных in vivo в части “Предшествующий уровень техники”), в частности те, что относятся к моделям перитонита in vivo, плеврита, аллергической астмы, воспалительного заболевания кишечника, атопического дерматита, зуда и боли, которые все вводятся в текст путем ссылки). Другими анализами in vivo, которые могут использоваться, в частности для тестирования соединений, нанесенных местно, являются анализ гиперчувствительности замедленного типа к оксазолону (Tarayre, JP et al., Arzneimittel-Forschung, 40(10): 1125-1131 (1990), которая вводится в текст путем ссылки) и мышиная модель атопического дерматита при множественной обработке оксазолоном, такая как подробно раскрыта в примере 10.

Профиль селективности соединений настоящего изобретения может тестироваться, с применением стандартных анализов связывания рецептора гистамина, используя разные рецепторы гистамина, аналогичных тем, что раскрыты в примере 7. Кроме того, для тестирования селективности других рецепторов и ионных каналов, могут применяться исследования замещения соответствующими радиолигандами, по стандартным методикам, изложенным в литературе и хорошо известным в данной области. Для тестирования селективности ферментов можно использовать определение ферментативной активности в отношении образования продукта из его субстрата.

Токсичность и профиль безопасности соединений настоящего изобретения можно определить, используя стандартные тесты, которые хорошо известны в данной области техники. Методом анализа, который незаменим для того, чтобы определить профиль кардиологической безопасности потенциального лекарства, является оценка ингибирования hERG канала, с применением теста фиксации потенциала (пэтч-кламп), такой как подробно описан в примере 9. Другими стандартными методами анализа токсичности in vitro, которые можно выполнить, являются: панель жизнеспособности в разных линиях клеток (например, HepG2, Jurkat, U937, A549, Hela, CHO-K1), тест Эймса, тест система выявления микроядер, глютатионовая элиминация, или фосфолипидозный тест, обусловленный действием лекарственного средства. Касательно in vivo токсичности, могут быть выполнены несколько тестов: острой и повторной токсичности у грызунов и других видов для оценки общей токсичности, и анализ реакции изолированных лимфоузлов у мышей (LLNA) и максимизированная проба у морской свинки для оценки потенциала сенсибилизации кожи.

Для того чтобы не было нежелательных воздействий на центральную нервную систему, лекарственные препараты периферического действия должны демонстрировать ограниченную способность к кросс BBB. Чтобы протестировать способность лекарственного препарата проникать в центральную нервную систему, может быть определено отношение плазма/головной мозг после введения лекарственного препарата.

Для выбранных активных соединений, тестирование при 10 мкМ должно привести к более, чем 50% ингибированию активности H₄ рецептора в тесте, представленном в примере 7. Более предпочтительно, соединения должны демонстрировать более чем 50% ингибирование при 1 мкМ и, еще более предпочтительно, при 0,1 мкМ в этом исследовании. Предпочтительные соединения также должны демонстрировать высокую активность в GAFS исследовании примера 8; предпочтительно, соединения должны демонстрировать более чем 50% ингибирование при 10 мкМ, более предпочтительно при 1 мкМ и, еще более предпочтительно, при 0,1 мкМ в этом исследовании.

Предпочтительные соединения должны демонстрировать избирательное сродство к H₄ рецептору по сравнению с другими рецепторами, в частности, H₃, мускариновым, адренергическим, допаминовым и сератониновым рецепторами, и по сравнению с ионными каналами, в частности hERGK+ каналом.

Соединения настоящего изобретения демонстрируют улучшенные свойства. Кроме наличия высокой активности, в качестве модуляторов H₄ рецептора, обнаружено, что соединения настоящего изобретения демонстрируют хороший профиль кардиологической безопасности в исследовании ингибирования Herg канала. Более того, было показано, что соединения из примеров 1b и 1t демонстрируют исключительную активность in vivo в моделях атопического дерматита из примера 10.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение настоящего изобретения (или его фармацевтически приемлемую соль или сольват) и одно или больше фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Вспомогательные вещества должны быть “приемлемыми” в том смысле, что быть совместимыми с другими ингредиентами композиции и не наносить вред их потребителям.

Соединения настоящего изобретения могут назначаться в виде любой фармацевтической рецептуры, природа которой, как хорошо известно, будет зависеть от природы активного соединения и его способа введения. Может быть использован любой способ введения, например, пероральное, парентеральное, назальное, глазное, местное и ректальное введение. В предпочтительном варианте осуществления, соединения настоящего изобретения вводятся перорально. В другом варианте осуществления, соединения настоящего изобретения назначаются местно.

Твердые композиции для перорального введения включают таблетки, гранулы и капсулы. В любом случае, способ производства основан на простом перемешивании, сухом гранулировании или влажном гранулировании активного соединения с вспомогательными веществами. Эти вспомогательные вещества могут быть, например, разбавителями, такими как лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, маннитол или гидрофосфат кальция; связывающими компонентами, такими как крахмал, желатин или повидон; разрыхлителями, такими как натрий-карбоксиметильный крахмал или кроскармеллоза натрия; и смазывающими веществами, такими как, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут дополнительно покрываться подходящими вспомогательными веществами с применением известных методик, с целью замедлить время их растворения и абсорбции в пищеварительном тракте и, таким образом, обеспечить устойчивое действие в течение более длительного периода времени, или просто, чтобы улучшить их органолептические свойства или их стабильность. Активное соединение может также вводится путем нанесения на инертные шарики, используя природные или синтетические пленкообразующие вещества. Также возможно использование капсул из мягкого желатина, в которых активное соединение смешивается с водой или маслосодержащей средой, например, кокосовым маслом, минеральным маслом или оливковым маслом.

Порошки и грануляты для приготовления суспензий перорального назначения, добавлением воды, можно получить посредством смешивания активного соединения с диспергирующими компонентами или смачивающими агентами; суспендирующими агентами и консервантами. Также могут добавляться другие вспомогательные вещества, например, подсластители, ароматизаторы и красители.

Жидкие формы для перорального введения включают эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие хорошо известные инертные разбавители, такие как очищенная вода, этанол, сорбит, глицерин, полиэтиленгликоли (макроголы) и пропиленгликоль. Вышеуказанные композиции также могут содержать вспомогательные вещества, такие как смачивающие вещества, суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы, консерванты и буферы.

Инъекционные препараты, соответствующие настоящему изобретению, для парентерального введения, содержат стерильные растворы, суспензии или эмульсии, в водном или безводном растворителе, таком как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль или растительные масла. Эти композиции также могут содержать вспомогательные вещества, такие как смачивающие агенты, эмульгаторы, диспергирующие агенты и консерванты. Они могут быть простерилизованы любым известным способом или приготовлены в виде стерильной тверой композиции, которую будут растворять в воде или любой другой стерильной инъекционной среде непосредственно перед использованием. Также возможно брать в качестве исходников стерильные материалы и поддерживать их в этом состоянии на протяжении всего производственного процесса.

Соединения настоящего изобретения могут также входить в рецептуру для местного применения для лечения паталогий, проявляющихся в зонах или органах доступных для этого способа нанесения, таких как глаза, кожа и кишечник. Рецептуры включают крема, лосьоны, гели, порошки, растворы и пластыри, в которых соединение распределено или растворено в подходящих вспомогательных веществах.

Для назального применения или для ингаляции, соединение может входить в рецептуру аэрозоля, из которого оно может удобно высвобождаться, используя пригодные пропеленты.

Дозировка и частота доз может быть выявлена с помощью обычных способов, таких как моделирование, исследования увеличения дозы или клинические испытания, и учитывая факторы, такие как природа и тяжесть заболевания, которое лечится, возраст, общее состояние и вес пациента, а также конкретное назначенное соединение, его фармакологический профиль, способ введения, среди прочих факоров. В качестве примера, приемлемый диапазон доз составляет приблизительно от 0,01 мг/кг до 100 мг/кг в день, который может назначаться в виде целой или дробных доз.

Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами.

ПРИМЕРЫ

В примерах используются следующие аббревиатуры:

AcN: ацетонитрил

Boc: трет-бутоксикарбонил

conc: концентрат

DIPEA: диизопропилэтиламин

DMSO: диметилсульфоксид

EtOAc: этилацетат

EtOH: этанол

MeOH: метанол

Min: минуты

TEA: триэтиламин

THF: тетрагидрофуран

t_R : время удерживания

LC-MS: сочетание жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии.

Один из следующих способов использовали для определения LC-MS спектров:

Способ 1: X-Terra MS C18 колонка 5 мкМ (100 мм × 2,1 мм), температура: 30°C, скорость: 0,35 мл/мин, элюент: A=AcN, B=NH₄HCO₃ 10 мМ, градиент: 0 мин A при 10%; 10 мин A при 90%; 15 мин A при 90%.

Способ 2: Acquity UPLC BEH C18 колонка 1,7 мкМ (2,1×50 мм), температура: 40°C, скорость: 0,50 мл/мин, элюент: A=AcN, B=NH₄HCO₃ 10 мМ, градиент: 0 мин A при 10%; 0,25 мин A при 10%; 3,00 мин A при 90%; 3,75 мин A при 90%.

Когда было указано, соединения очищали препаративной ВЭЖХ, в соответствии со следующим общим способом: X-Bridge Prep C18 колонка 5 мкМ OBD (19×100 мм), поток: 20 мл/мин, элюент: A=AcN, B=NH₄HCO₃ 75 мМ, градиент: 0 мин A при 5-10%; 9,0 мин A при 95-90% (градиент адаптировали, когда требовалось гарантировать надлежащую очистку).

СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 1

трет-Бутил метил[(3R)-пирролидин-3-ил]карбамат

(a) трет-Бутил[(3R)-1-бензи[пирролидин-3-ил]метилкарбамат

Ди-трет-бутил дикарбонат (11,6 г, 53,07 ммоль), растворенный в 15 мл CH₂Cl₂ добавляли к раствору (3R)-1-бензил-N-метилпирролидин-3-амина (10 г, 52,55 ммоль) в 115 мл CH₂Cl₂, охлаждали до 0°C. Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной темературе в течение 18 часов. Растворитель выпаривали и неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле, используя смеси гексан/EtOAc повышенной полярности, в качестве элюента, получая 14,5 г требуемого соединения (выход: 95%).

LC-MS (Способ 1): t_R = 9,55 мин; m/z = 291 (MH⁺).

(b) Указанное в заголовке соединение

Смесь соединения, полученного выше, (14,5 г, 50,14 ммоль), Pd/C (10%, 50% в воде) (3 г) и формиата аммония (12,7 г, 200,5 ммоль) в MeOH (390 мл) и воды (45 мл) нагревали при температуре образования флегмы в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтровали через Celite^® и фильтр промывали EtOAc и MeOH. Растворитель выпаривали досуха, получая 10,6 г указанного в заголовке соединения в виде масла (выход: 100%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 1,38 (с, 9H), 1,72 (м, 1H), 1,96 (м, 1H), 2,53 (с, NH), 2,80 (с, 3H), 2,87 (м, 1H), 2,93 (м, 1H), 3,11 (м, 2H), 4,58 (м, 1H).

СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 2

трет-Бутил азетидин-3-ил(метил)карбамат

(a) трет-Бутил [1-(дифенилметил)азетидин-3-ил]метилкарбамат

Следуя процедуре сходной с той, которая описана в части (a) справочного примера 1, но используя 1-(дифенилметил)-N-метилазетидин-3-амин вместо (3R)-1-бензил-N-метилпирролидин-3-амина, желаемое вещество получили с выходом 73%.

LC-MS (Способ 1): t_R = 10,14 мин; m/z = 353 (MH⁺).

(b) Указанное в заголовке соединение

Смесь соединения, полученного выше, (6,18 г, 17,53 ммоль) в 60 мл MeOH и 15 мл EtOAc продували аргоном. Добавляли Pd/C (10%, 50% в воде) (929 мг) и затем смесь снова продували аргоном, и перемешивали в атмосфере H₂ в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтровали через Celite^® и фильтр промывали EtOAc и MeOH. Растворитель выпаривали досуха, получая 5,66 г смеси соединения, указанного в заголовке, вместе с одним эквивалентом дифенилметана, который использовали, как таковой, на следующих стадиях.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ: 1,44 (с, 9H), 2,88 (с, 3H), 3,56 (м, 2H), 3,71 (м, 2H), 4,75 (м, 1H).

СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 3

Этил 4-(бензилокси)-3-оксобутаноат

Бензиловый спирт (19,7 г, 182,3 ммоль) медленно добавляли к суспензии гидрида натрия (15,9 г 55% в минеральном масле, 364,5 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (116 мл) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем разбавляли некоторым количеством диэтилового эфира, чтобы обеспечить хорошее перемешивание. Затем этил 4-хлор-3-оксобутаноат (12,3 мл, 91,1 ммоль) медленно добавляли, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали в ледяной бане и затем разбавляли холодной водой и диэтиловым эфиром. pH доводили до 4 с помощью 5 N HCl и смесь экстрагировали три раза диэтиловым эфиром, содержащим некоторое количество этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, и выпаривали досуха, получая, таким образом, указанное в заголовке соединение с количественным выходом, в виде неочищенного продукта, который использовали, как таковой на следующей стадии.

LC-MS (Способ 2): t_R = 2,03 мин; m/z = 235 (MH⁺).

СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 4

2-Амино-6-(бензилоксиметил)пиримидин-4-ол

Гуанидин гидрохлорид (13,07 г, 136,7 ммоль) и метоксид натрия (7,38 г, 136,7 ммоль) добавляли к раствору неочищенного продукта, полученного в справочном примере 3 (91,1 ммоль, в теории) в абсолютном этаноле (580 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали досуха. Остаток разводили водой и, затем, доводили pH до 6 с помощью водной HCI. Выпавшие в осадок твердые вещества собирали с помощью фильтрования, промывали небольшим количеством диэтилового эфира и сушили в вакуумной печи, получая 17,9 г указанного в заголовке соединения (выход: 85%, из этил 4-хлор-3-оксобутаноата).

LC-MS (Способ 2): t_R = 1,25 мин; m/z 232 (MH⁺).

СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 5

4-(Бензилоксиметил)-6-хлорпиримидин-2-амин

Оксихлорид фосфора (28,6 мл, 312,6 ммоль) добавляли к смеси, полученной в справочном примере 4 (7,23 г, 31,2 ммоль) в 1,4-диоксане (115 мл) и смесь нагревали до 70°C в течение ночи. Смесь POCl₃/диоксан перегоняли. Добавляли EtOAc и затем концентрировали, и эту операцию повторяли еще два раза, чтобы удостовериться в полном удалении оксихлорида фосфора. Остаток разводили водой и доводили pH до 7 с помощью водного NaOH. Затем добавляли EtOAc, и фазы разделяли. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄ и выпаривали досуха, получая, таким образом, 6,37 г указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта, который использовали, как таковой, на следующей стадии (выход: 81%)

LC-MS (Способ 2): t_R = 2,07 мин; m/z = 250/252 (MH⁺).

СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 6a

(R)-трет-Бутил-1-(2-амино-6-(бензилоксиметил)пиримидин-ил)пирролидин-3-ил(метил)карбамат

Смесь соединения, полученного в справочном примере 5 (6,37 г, 25,5 ммоль), соединения, полученного в справочном примере 1 (5,11 г, 25,5 ммоль) и DIPEA (4,4 мл, 25,5 ммоль) в EtOH (64 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали досуха и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя смеси гексан/ EtOAc повышенной полярности, в качестве элюента, получая 6,61 г указанного в заголовке соединения (выход: 63%).

LC-MS (Способ 2): t_R = 2,32 мин; m/z 414 (MH⁺).

СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 6b

трет-Бутил-1-(2-амино-6-(бензилоксиметил)пиримидин-4-ил)азетидин-3-ил(метил)карбамат

Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре аналогичной той, которая описана в справочном примере 6a, но используя соединения из справочного примера 5 и справочного примера 2 в качестве исходных материалов.

LC-MS (Способ 2): t_R = 2,25 мин; m/z 400 (MH⁺).

СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 7a

трет-Бутил-1-(2-амино-6-(гидроксиметил)пиримидин-4-ил)азетидин-3-ил(метил)карбамат

Раствор формиата аммония (1,67 г, 26,5 ммоль) в воде (6,9 мл) добавляли к смеси соединения, полученного в справочном примере 6b (5,3 г, 13,2 ммоль) и Pd/C (10%, 50% в воде) (0,52 г) в EtOH (390 мл) и полученную в результате смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали через Celite^® и фильтрующую присадку промывали EtOH. Растворитель выпаривали досуха и неочищенный продукт, полученный таким образом, подвергали второму циклу гидрогенезации, получая 3,97 г указанного в заголовке соединения (выход: 97%).

LC-MS (Способ 2): t_R = 1,38 мин; m/z 310 (MH+).

СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 7b

(R)-трет-Бутил-1-(2-амино-6-(гидроксиметил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил(метил)карбамат

Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре аналогичной той, которая описана в справочном примере 7a, но используя справочный пример 6a в качестве исходного материала.

LC-MS (Способ 2): t_R = 1,55 мин; m/z 324 (MH⁺).

СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 8a

трет-Бутил-1-(2-амино-6-формилпиримидин-4-ил)азетидин-3-ил(метил)карбамат

Раствор соединения, полученного в справочном примере 7a (2 г, 6,46 ммоль) в дихлорметане (51,5 мл) охлаждали до 0°C в ледяной бане в атмосфере аргона. Триэтиламин (2,7 мл, 19,4 ммоль) добавляли и, в заключение, медленно добавляли раствор пиридинового комплекса триоксида серы (3 г, 19,4 ммоль) в DMSO (17,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Снова охлаждали до 0°C и разбавляли хлороформом и льдом. Фазы разделяли и водную фазу еще два раза экстрагировали хлороформом. Объединенные органические фазы промывали раствором бикарбоната натрия, сушили над Na₂SO₄, и выпаривали досуха, получая, таким образом, 2,2 г указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта, который использовали, как таковой, на следующей стадии (количественный выход).

LC-MS (Способ 2): t_R = 1,61 мин (уширенный пик); m/z = 308 (MH⁺).

СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 8b

(R)-трет-Бутил-1-(2-амино-6-формилпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил(метил)карбамат

Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре аналогичной той, которая описана в справочном примере 8a, но используя соединение из справочного примера 7b в качестве исходного материала.

LC-MS (Способ 2): t_R = 1,78 мин (уширенный пик); m/z 322 (MH⁺).

СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 9

трет-Бутил 1-(2-амино-6-(хлорметил)пиримидин-4-ил)азетидин-3-ил(метил)карбамат

Тионил хлорид (508 мг, 4,2 ммоль) добавляли к раствору соединения, полученного в справочном примере 7a (1,2 г, 3,8 ммоль) в THF (12 мл) и полученную в результате смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали до 0°C, и добавляли диизопропилэтиламин (1,35 мл, 97,75 ммоль). Растворитель выпаривали, поддерживая температуру водяной бани ниже 30°C, чтобы получить неочищенный продукт, который может использоваться, как таковой, на следующих стадиях.

LC-MS (Способ 2): t_R = 1,86 мин; m/z 328 (MH⁺).

ПРИМЕР 1a

4-((Бензиламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин

Смесь соединения, полученного в справочном примере 8a (100 мг, 0,32 ммоль), бензиламина (35 мг, 0,32 ммоль), триацетоксиборогидрида натрия (103,4 мг, 0,49 ммоль) и уксусной кислоты (28 мкл, 0,49 ммоль) в дихлорметане (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривали досуха, и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя смеси хлороформ/MeOH повышенной полярности, в качестве элюента, получая Boc-защищенный предшественник, с количественным выходом. HCI (4 M раствор в 1,4-диоксане, 5 мл) и MeOH (4 мл) добавляли к этому промежуточному продукту и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем выпаривали досуха. Остаток растворяли в MeOH (2 мл) и загружали в картридж с сульфоновой смолой (Bond elut SCX-Varian, предварительно промытый MeOH). Картридж промывали MeOH, который сливали. Затем смесь промывали раствором 2 N NH₃ в MeOH, который собирали, и выпаривали досуха, получая 65,7 мг указанного в заголовке соединения (выход: 67%).

LC-MS (Способ 2): t_R = 1,21 мин; m/z 299 (MH⁺).

ПРИМЕРЫ 1b-1t

Следующие соединения получали, следуя процедуре аналогичной той, которая описана в примере 1a, но используя соответствующие исходные материалы в каждом случае:

Пр. Название Исходные соединения Способ (LC-MS) t_R (мин) m/z (MH⁺) 1b 4-((Циклопропилметил-амино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 8a и циклопропилме-тиламин 2 0,85 263 1c 4-((4-Фторфениламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 8a и 4-фторанилин 2 1,36 303 1d Этил 4-(((2-амино-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)метил)амино)бензоат Спр. пр. 8a и этил 4-аминобензоат(1) 2 1,47 357 1e Метил 3-(3-(((2-амино-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)метил)амино)фе-нил)пропаноат Спр. пр. 8a и метил3-(3-аминофенил)про-паноат 2 1,46 371 1f Этил 2-(4-(((2-амино-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)метил)амино)фе-нил)ацетат Спр. пр. 8a и этил 2-(4-аминофе-нил)ацетат (1) 2 1,54 371 1g 4-(3-(Метиламино)азетидин-1-ил)-6-((пиразин-2-иламино)метил)пирими-дин-2-амин Спр. пр. 8a и пиразин-2-амин (2) (3) 2 0,82 287 1h 4-((Циклопентиламино)ме-тил)-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 8b и циклопентиламин 2 1,01 291 1i 4-((Бензиламино)метил)-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 8b и бензиламин 2 1,23 313 1j 4-((3R)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил)-6-((фенэтиламино)ме-тил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 8b и фенэтиламин (3) 2 1,34 327 1k 4-((2,3-Дигидро-1H-инден-2-иламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 8a и 2-аминоиндан 2 1,43 325 1l 4-((Циклогексиламино)ме-тил)-6-(3-(метиламино)азетидин-l-ил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 8a и циклогексиламин 2 1,19 291 1m 4-(((((1R,2S,5R)-6,6-Диметилбицикло[3,1,1]гептан-2-ил)метил)амино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 8a и
(-)-cis-миртаниламин 2 172 345 1n 4-((2-Циклопентилэтилами-но)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 8a и 2-циклопентилэтил-амин 2 1,45 305 1o (S)-4-((2,3-Дигидро-1H-инден-1-иламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 8a и (S)-1-аминоиндан 2 1,43 325 1p 4-((2-Адамантиламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 8a и 2-адамантиламин гидрохлорид 2 1,64 343 1q 4-(((2,2-Диэтилциклопропил)ме-тиламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 8a и (2,2-диэтилциклопро-пил)метиламин (3) 2 1,53 319 1r (R)-4-((2,3-Дигидро-1H-инден-1-иламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 8a и (R)-1-аминоиндан (3) 2 1,45 325 1s Этил 3-(((2-амино-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)метил)амино)бензоат Спр. пр. 8a и этил 3-аминобензоат (1) 2 1,52 357 1t 4-((Циклопентиламино)ме-тил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 8a и циклопентиламин 2 1,00 277 (1) EtOH использовали вместо MeOH на стадии снятия защиты Boc.
(2) 1,2-Дихлорэтан использовали вместо дихлорметана на стадии восстановительного аминирования.
(3) Целевой продукт очищали препаративной ВЭЖХ.

ПРИМЕР 1t (альтернативный способ)

4-((Циклопентиламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин

(a) 2-Амино-N-циклопентил-6-гидроксипиримидин-4-карбоксамид

Диизопропилэтиламин (1,1 мл) и 0-Бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметил-урония-гексафтор-фосфат (611 мг, 1,6 ммоль) добавляли к раствору 2-амино-6-гидроксипиримидин-4-карбоновой кислоты (250 мг, 1,6 ммоль) и циклопентиламина (137 мг, 1,6 ммоль) в DMF (17 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя смеси этилацетата/MeOH повышенной полярности в качестве элюента, получая 100 мг требуемого соединения (выход: 28%)

LC-MS (Способ 2): t_R =1,02 мин; m/z 223 (MH⁺).

(b) трет-Бутил 1-(2-амино-6-(циклопентилкарбамоил)пиримидин-4-ил)азетидин-3-ил(метил)карбамат

Смесь соединения, полученного в части (a) (102 мг, 0,46 ммоль), соединения, полученного в справочном примере 2 (222 мг, 0,59 ммоль, 50%), триэтиламина (2,7 мл), (Бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония гексафторфосфата (382,1 г, O,73 ммоль) в ацетонитриле (4,5 мл) нагревали в напорной трубке при 80°C в течение 24 ч. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в воде, доводили pH до pH 8-9 и экстрагировали три раза хлроформом. Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, концентрировали досуха и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя смеси гексан/этилацетат повышенной полярности в качестве элюента, получая 73 мг требуемого вещества (выход: 41%).

LC-MS (Способ 2): t_R = 2,04 мин; m/z 391 (MH⁺).

(c) Указанное в заголовке соединение

1M раствора борана в THF (0,94 мл) добавляли к раствору соединения, полученного в части (b) (73 мг, 0,19 ммоль) в THF (0,78 мл) охлаждали до 0°C и предварительно продували в атмосфере аргона. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительный 1М борана в растворе THF (0,94 мл), и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавляли смесь 1:1 уксусной кислоты:MeOH (0,8 мл) и полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи. Растворители удаляли под вакуумом, чтобы получить BOC-предшественник. Добавляли 4N водную HCl и полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем выпаривали досуха. Остаток разбавляли водой, доводили до pH 1-2, и экстрагировали дважды хлороформом. Добавляли 2N NaOH к водной фазе до pH 8-9, и экстрагировали три раза хлороформом. Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, концентрировали досуха и остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая 2,95 мг указанного в заголовке соединения (5% выход).

LC-MS (Способ 2): t_R = 0,99 мин; m/z 277 (MH⁺).

ПРИМЕР 2a

4-(3-(Метиламино)азетидин-1-ил)-6-((пентиламино)метил)пиримидин-2-амин

Смесь соединения, полученного в справочном примере 8a (70 мг, 0,23 ммоль), пентиламина (20 мг, 0,23 ммоль), триацетоксиборогидрида натрия (72,4 мг, 0,34 ммоль) и уксусной кислоты (20 мкл, 0,34 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали досуха, получая Boc-защищенный предшественник в виде неочищенного продукта. 2:1 об/об смесь дихлорметана и трифторуксусной кислоты (2 мл) добавляли к этому промежуточному продукту и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем выпаривали досуха. Остаток растворяли в MeOH (2 мл) и загружали в картридж с сульфоновой смолой (Bond elut SCX-Varian, предварительно промытый MeOH). Картридж промывали MeOH, который сливали. Затем промывали раствором 2 N NH₃ в MeOH, который собирали, и выпаривали досуха, получая 46,1 мг указанного в заголовке соединения (выход: 72%).

LC-MS (Способ 2): t_R = 1,25 мин; m/z 279 (MH⁺).

ПРИМЕРЫ 2b-2am

Следующие соединения получали, следуя процедуре аналогичной той, которая описана в примере 2a, но используя соответствующие исходные материалы в каждом случае:

Пр. Название Исходные соединения Способ (LC-MS) t_R (мин) m/z (MH⁺) 2b 4-(3-(Метиламино)азетидин-1-ил)-6-((3-фенилпропиламино)ме-тил)пирамидин-2-амин Спр. пр. 8a и 3-фенилпропиламин 2 1,43 327 2c 4-(3-(Метиламино)азетидин-1-ил)-6-((4-фенилбутиламино)ме-тил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 8a и 4-фенилбутиламин 2 1,56 341 2d 4-((Циклогексилметил-амино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 8a и циклогексилметил-амин 2 1,41 305 2e 4-(3-(Метиламино)азетидин-1-ил)-6-(фенэтиламино)ме-тил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 8a и фенэтиламин 2 1,32 313 2f 4-(3-(Метиламино)азетидин-1-ил)-6-((2-(пиридин-3-ил)этиламино)ме-тил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 8a и 3-(2-аминоэтил)пиридин(1) 2 0,92 314 2g 4-(3-(Метиламино)азетидин-1-ил)-6-(((1-фенилциклопропил)ме-тиламино)метил)пири-мидин-2-амин Спр. пр. 8a и (1-фенилциклопро-пил)метиламин 2 1,49 339 2h 4-((Циклогептилами-но)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 8a и циклогептиламин 2 1,34 305 2i 4-((4-Хлорбензиламино)ме-тил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 8a и 4-хлорбензиламин 2 1,49 333/ 335 2j 4-(3-(Метиламино)азетидин-1-ил)-6-(((1R)-1-фенилэтиламино)ме-тил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 8a и (R)-1-фенилэтиламин 2 1,41 313 2k 4-(3-(Метиламино)азетидин-1-ил)-6-(((1S)-1-фенилэтиламино)ме-тил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 8a и (S)-1-фенилэтиламин 2 1,41 313 2l 4-(3-(Метиламино)азетидин-1-ил)-6-((нафтален-1-илметиламино)ме-тил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 8a и 1-нафталенметиламин 2 1,53 349 2m 4-(2-(((2-Амино-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)метил)ами-но)этил)бензонитрил Спр. пр. 8a и 4-(2-аминоэтил)бензо-нитрил (1) 2 1,24 338 2n 4-((2,3-Дигидро-1H-инден-5-иламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 8a и 5-аминоиндан (1) 2 1,69 325 2o 4-((4-(1H-Пиразол-1-ил)фениламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 8a и 4-(1H-пиразол-1-ил)анилин (1) 2 1,33 351 2p 4-(((2-Амино-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)метил)амино)бензо-нитрил Спр. пр. 8a и 4-аминобензонитрил (1) 2 1,26 310 2q 4-(3-(Метиламино)азетидин-1-ил)-6-((3-(2-метилтиазол-4-ил)фениламино)ме-тил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 8a и 3-(2-метилтиазол-4-ил)анилин (1) 2 1,54 382 2r 3-(((2-Амино-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)метил)амино)бензо-нитрил Спр. пр. 8a и 3-аминобензонитрил (1) 2 1,34 310 2s 4-((((2-Амино-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)метил)амино)ме-тил) бензонитрил Спр. пр. 8a и 4-(аминометил)бен-зонитрил 2 1,20 324 2t 4-((2,3-Дигидро-1H-инден-4-иламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 8a и 4-аминоиндан (1) 2 1,68 325 2u Метил 3-((((2-амино-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)метил)ами-но)метил)бензоат Спр. пр. 8a и метил 3-(аминометил)бен-зоат 2 1,29 357 2v 4-(3-(Метиламино)азетидин-1-ил)-6-((4-метилбензиламино)ме-тил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 8a и 4-метилбензиламин (1) 2 1,38 313 2w 4-((2-Хлорфенэтиламино)ме-тил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 8a и 2-(2-хлорфенил)этил-амин 2 1,48 347/349 2x 4-((3-Хлорфенэтиламино)ме-тил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 8a и 2-(3-хлорфенил)этил-амин 2 1,54 347/349 2y 4-((Бензгидриламино)ме-тил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 8a и бензгидриламин 2 1,81 375 2z 2-(((2-Амино-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)метил)амино)бензо-нитрил Спр. пр. 8a и 2-аминобензонитрил (1) 2 1,40 310 2aa 2-(((2-Амино-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)метил)амино)-1-фенилэтанол Спр. пр. 8a и 2-амино-1-фенилэтанол(1) 2 1,12 329 2ab (2R)-2-(((2-Амино-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)метил)амино)-3-фенилпропан-1-ол Спр. пр. 8a и (R)-2-амино-3-фенилпропан-1-ол (1) 2 1,22 343 2ac Этил 2-(((2-амино-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)метил)амино)бен-зоат Спр. пр. 8a и этил 2-аминобензоат (1) 2 1,78 357 2ad 4-((2-Этилфениламино)ме-тил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 8a и 2-этиланилин 2 1,68 313 2ae 4-((2-Фторфенэтиламино)ме-тил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 8a и 2-(2-фторфенил)этил-амин (1) 2 1,36 331 2af 4-((1,2-Дифенилэтиламино)ме-тил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 8a и 1,2-дифенилэтиламин (1) 2 1,87 389 2ag 4-((4-Хлорфенэтиламино)ме-тил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 8a и 2-(4-хлорфенил)этил-амин(1) 2 1,57 347/349 2ah 4-((2,2-Дифенилэтиламино)ме-тил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 8a и 2,2-дифенилэтиламин (1) 2 1,78 389 2ai 4-(3-(Метиламино)азетидин-1-ил)-6-(((2R)-2-фенилпропиламино)ме-тил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 8a и (R)-2-фенил-1-пропиламин (1) 2 1,49 327 2aj 4-(3-(Метиламино)азетидин-1-ил)-6-(((2S)-2-фенилпропиламино)ме-тил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 8a и (S)-2-фенил-1-пропиламин (1) 2 1,43 327 2ak 4-((3-Фторфенэтиламино)ме-тил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 8a и 2-(3-фторфенил)этил-амин (1) 2 1,38 331 2al 4-((4-Фторфенэтиламино)ме-тил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 8a и 2-(4-фторфенил)этил-амин (1) 2 1,38 331 2am 4-((Метил(фенэтил)ами-но)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 8a и N-метилфенэтиламин (1) 2 1,55 327 (1) Целевой продукт очищали с помощью ВЭЖХ.

ПРИМЕР 3a

4-(3-(Метиламино)азетидин-1-ил)-6-((пиридин-3-иламино)метил)пиримидин-2-амин

3-Аминопиридин (11,3 мг, 0,12 ммоль) и дихлорид дибутилолова (3,7 мг, 0,012 ммоль) добавляли к раствору соединения, полученного в справочном примере 8a, (37 мг, 0,12 ммоль) в THF (1,5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли фенилсилан (26,1 мг, 0,24 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Выпаривали досуха и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя смеси EtOAc/MeOH повышенной полярности в качестве элюента, получая 17 мг Boc-защищенного предшественника (выход: 36%). HCl (4 M раствор в 1,4-диоксане, 2 мл) и MeOH (4 мл) добавляли к этому промежуточному соединению и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем выпаривали досуха. Остаток растворяли в MeOH (2 мл) и загружали в картридж с сульфоновой смолой (Bond elut SCX-Varian, предварительно промытый MeOH). Картридж промывали MeOH, который сливали. Затем промывали раствором 2N NH₃ в MeOH, который собирали, и выпаривали досуха, получая 9,5 мг указанного в заголовке соединения (выход: 76%).

LC-MS (Способ 2): t_R = 0,95 мин; m/z 286 (MH⁺).

ПРИМЕР 3b

4-(3-(Метиламино)азетидин-1-ил)-6-((пиридин-2-иламино)метил) пиримидин-2-амин

Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре аналогичной той, которая описана в примере 3a, но используя соединение из справочного примера 8a и 2-аминопиридин в качестве исходных материалов.

LC-MS (Способ 2): t_R = 1,08 мин; m/z 286 (MH⁺).

ПРИМЕР 4a

3-(3-(((2-Амино-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)метил)амино)фенил)пропан-1-ол

Литий-алюминиевый гидрид (0,27 мл 1N раствор в THF, 0,27 ммоль) медленно добавляли в атмосфере аргона к раствору из примера 1e (25 мг, 0,07 ммоль) в THF (1 мл), охлаждали до 0°C. Ледяную баню убирали и давали нагреться, перемешивая при комнатной температуре в течение ночи. Затем разбавляли раствором 1M тартрата натрия и хлороформом, фазы разделяли и водную фазу экстрагировали хлороформом. Объединенные органические фазы сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали досуха, получая 17,8 мг указанного в заголовке соединения (выход: 77%).

LC-MS (Способ 2): t_R = 1,23 мин; m/z 343 (MH⁺).

ПРИМЕР 4b-4c

Следующие соединения получали, следуя процедуре аналогичной той, которая описана в примере 4a, но используя соответствующий исходный материал в каждом случае:

Пр. Название Исходные соединения Способ (LC-MS) t_R (мин) m/z (MH⁺) 4b 2-(4-(((2-Амино-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)метил)амино)фенил)эта-нол Пр. 1f 2 1,06 329 4c (4-(((2-Амино-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)метил)амино)фе-нил)метанол Пр. 1d 2 0,95 315

ПРИМЕР 5

4-((Циклопентил(метил)амино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин

(a) трет-Бутил 1-(2-амино-6-((циклопентиламино)метил)пиримидин-4-ил)азетидин-3-ил(метил)карбамат

Смесь соединения, полученного в справочном примере 8a (200 мг, 0,65 ммоль), циклопентиламина (55,4 мг, 0,65 ммоль), триацетоксиборогидрида натрия (206,9 мг, 0,98 ммоль) и уксусной кислоты (56 мкл, 0,98 ммоль) в дихлорметане (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали досуха и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя смеси хлороформ/MeOH повышенной полярности в качестве элюента, получая 217 мг требуемого компонента (выход: 88%).

LC-MS (Способ 2): t_R = 1,74 мин; m/z 377 (MH⁺).

(b) Указанное в заголовке соединение

Смесь соединения, полученного в части (a) (110 мг, 0,29 ммоль), параформальдегида (17,5 мг, 0,58 ммоль), триацетоксиборогидрида натрия (185,8 мг, 0,88 ммоль) и уксусной кислоты (50 мкл, 0,88 ммоль) в дихлорметане (7,3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали досуха, получая Boc-защищенный предшественник, загрязненный исходным веществом. К этому промежуточному продукту добавляли HCI (4M раствор в 1,4-диоксане, 5 мл) и MeOH (4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и, затем выпаривали досуха. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищали препаративной ВЭЖХ, и фракции, содержащие продукт, выпаривали досуха, получая 3,1 мг указанного в заголовке соединения (выход: 4%).

LC-MS (Способ 2): t_R = 1,25 мин; m/z 291 (MH⁺).

ПРИМЕР 6a

4-((Изобутиламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин

Смесь соединения, полученного в справочном примере 9 (70 мг, 0,21 ммоль), изобутиламина (156 мг, 2,1 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) нагревали до 75°C в течение ночи. Реакционную смесь упаривали досуха и разбавляли хлороформом и водой. Фазы разделяли и водную фазу снова экстрагировали два раза хлороформом. Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄ и концентрировали досуха, получая, таким образом, 78 мг Boc-защищенного предшественника. 2:1 об/об смесь дихлорметана и трифторуксусной кислоты (1,5 мл) добавляли к этому промежуточному продукту и смесь перемешивали в течение 1 часа и затем выпаривали досуха. Остаток разбавляли хлороформом и водой. Фазы разделяли и водную фазу снова экстрагировали два раза хлороформом. Добавляли к водной фазе 2N NaOH до pH 8-9 и снова экстрагировали два раза хлороформом. Объединенные фазы сушили над MgSO₄, концентрировали досуха, и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, получая 11 мг указанного в заголовке соединения (20% выход).

LC-MS (Способ 2): t_R = 1,11 мин; m/z 265 (MH⁺).

ПРИМЕРЫ 6b

4-((Циклопентилметиламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин

Смесь соединения, полученного в справочном примере 9 (100 мг, 0,30 ммоль), циклопентилметиламина (303 мг, 3 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) нагревали до 75°C в напорной трубке в течение ночи. Реакционную смесь упаривали досуха и разбавляли хлороформом и водой. Фазы разделяли и водную фазу снова экстрагировали два раза хлороформом. Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄, концентрировали досуха, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя смеси хлороформ/MeOH повышенной полярности в качестве элюента, получая 50 мг Boc-защищенного предшественника (выход: 42%). HCI (4M раствор в 1,4-диоксане, 5 мл) и MeOH (4 мл) добавляли к этому промежуточному продукту и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем выпаривали досуха. Остаток растворяли в MeOH (2 мл) и загружали в картридж с сульфоновой смолой (Bond elut SCX-Varian, предварительно промытый MeOH). Картридж промывали MeOH, который удаляли. Затем промывали 2N NH₃ раствором в MeOH, который собирали, и выпаривали досуха, получая 34 мг указанного в заголовке соединения (выход: 83%).

LC-MS (Способ 2): t_R = 1,32 мин; m/z 291 (MH⁺).

ПРИМЕРЫ 6c-6j

Следующие соединения получали, следуя процедуре аналогичной той, которая описана в примере 6a, но используя соответствующий исходный материал в каждом случае:

Пр. Название Исходные соединения Спо-соб (LC-MS) t_R (мин) m/z (MH⁺) 6c 4-((Циклопропиламино)ме-тил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 9 и циклопропиламин 2 0,89 249 6d 4-((трет-Бутиламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 9 и трет-бутиламин (1) 2 0,92 265 6e 4-((Изопропиламино)ме-тил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 9 и изопропиламин 2 0,72 251 6f 4-((4,4-Дифторциклогексилами-но)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 9 и 4,4-дифторциклогек-силамин 2 1,27 327 6g 4-(3-(Метиламино)азетидин-1-ил)-6-((2,2,2-трифторэтиламино)ме-тил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 9 и 2,2,2-трифторэтиламин 2 1,07 290 6h 4-(((1R,2R,4S)-бицикло[2,2,1]гептан-2-иламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 9 и (1R,2R,4S)-бицикло[2,2,1]геп-тан-2-иламин 2 1,26 302 6i (S)-4-((втор-бутиламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 9 и (S)-втор-бутиламин 2 1,07 264 6j (R)-4-((втор-бутиламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амин Спр. пр. 9 и (R)-втор-бутиламин 2 1,07 264 (1) Спр. пр. 9 и трет-бутиламин нагревали в течение 3 суток, а не в течение ночи.

ПРИМЕР 7

Анализ конкурентного связывания [³H]-гистамина для H₄ рецептора гистамина человека

Экстракты мембран, использованные для выполнения теста, приготовили из стабильной рекомбинантной клеточной линии CHO, экспрессируемой H₄ рецептором гистамина человека (Euroscreen/Perkin-Elmer).

Тестируемые соединения инкубировали при желаемой концентрации в двух экземплярах с 10 нМ [³H]-гистамина и 15 мкг экстракта мембраны в общем объеме 250 мкл 50 мМ Tris-HCI, pH 7,4, 1,25 мМ EDTA в течение 60 минут при 25°C. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 100 мкМ немаркированного гистамина. Реакцию прерывали фильтрованием с помощью вакуумного коллектора (Multiscreen Millipore) в 96-луночных планшетах (MultiScreen HTS Millipore), которые предварительно обрабатывали 0,5% полиэтиленимином в течение 2 часов при 0°C. Планшеты, соответственно, промывали 50 мМ Tris (pH 7,4), 1,25 мМ EDTA при 0°C и фильтраты сушили в течение 1 часа при 50-60°C перед добавлением сцинтилляционной жидкости с тем, чтобы определить радиоактивную связь с помощью бета-сцинтилляционного счетчика.

Все соединения, описанные в примерах, исследовали в этом тесте, и они продемонстрировали более чем 50% ингибирование связывания H₄ рецептора гистамина человека при 1 мкМ концентрации.

ПРИМЕР 8

Исследование гистамин-индуцированного изменения формы (gated autofluorescence forward scatter assay, GAFS) в эозинофилах человека

В этом исследовании изменение формы, индуцированное гистамином в эозинофилах человека, определяли с помощью проточной цитометрии и выявляли в виде увеличения размеров клеток (прямое рассеяние, FSC).

Полиморфно-ядерные лейкоциты (PMNL, фракция, содержащая нейтрофилы и эозинофилы) получали из цельной человеческой крови здоровых волонтеров. Кратко, эритроциты отделяли седиментацией в 1,2% Dextran (SiGMA) и обогащенную лейкоцитами фракцию (PMNL) отделяли от верхнего слоя центрифугированием при 450 g в течение 20 мин в присутствии Ficoll-Paque^® (Biochrom). PMNL ресуспендировали в PBS буфере при концентрации 1,1×10⁶ клеток/мл/на пробирку и предварительно обрабатывали разными концентрациями тестируемых соединений (растворенных в PBS) в течение 30 минут при 37°C и затем стимулировали 300 нМ гистамином (Fluka) в течение 5 минут. В итоге добавляли параформальдегид (1%-ная конечная концентрация в PBS), чтобы прекратить реакцию и поддержать форму клеток. Изменения формы клеток анализировали с помощью проточной цитометрии (FACS Calibur, BD Biosystems). Эозинофилы в PMNL имели более высокое пороговое значение на основании их более высокой автофлуоресценции по сравнению с тем же у нейтрофилов (флуоресцентный канал FL2). Изменение формы клеток отслеживали по сигналам прямого рассеяния (FSC). Результаты выражаются в виде процента ингибирования изменения формы, индуцированной гистамином для каждой концентрации тестируемого соединения.

Все соединения, описанные в примерах, за исключением примеров 1h, 1i, 1j, 4a, 4b, 4c и 6a-6j, были протестированы в этом исследовании и показали более чем 50% ингибирование гистамин-индуцированного изменения формы эозинофилов человека, при 1 мкМ.

ПРИМЕР 9

hERG исследование

Ингибирование hERG канала определяли с помощью автоматизированной модификации традиционного способа фиксации потенциала (“пэтч-кламп”). Тестируемые соединения испытывали при желаемой концентрации(концентрациях) и результат был выражен в виде % ингибирования.

Несколько соединений настоящего изобретения были проанализированы в этом исследовании и показали меньше чем 50% ингибирования при 10 мкМ.

ПРИМЕР 10

Мышиная модель атопического дерматита при множественной обработке оксазолоном

Способ: Самцов BALB/c мышей (n=5-7 на группу) сенсибилизировали в 1-ый день, путем местного нанесения 50 мкл 1% оксазолона в ацетон/оливковом масле (4:1) на абдоминальную кожу. На 8, 10, 12, 15, 17, 19, 22, 24 и 26 дни, животных повторно обработали 25 мкл 0,2% оксазолона, нанеся местно на внутреннюю поверхность правых ушей. На 8-26 дни, 25 мкл раствора тестируемого соединения (приготовленного путем растворения соединения в ацетоне/оливковом масле 4:1 и нагревании) при желаемой концентрации нанесли на внешнюю поверхность правых ушей. На 12, 19 и 26 день, измерили толщину правого уха с помощью штангенциркуля через час после нанесения оксазолона.

В этом исследовании тестировали соединения из примеров 1b и 1t, и получили >70% ингибирование оксазолон-индуцированного воспаления уха на 26 день, при нанесении препарата с концентрацией 0,5%.

Изобретение относится к новым производным аминоалкилпиримидина формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами антагонистов H₄ рецептора гистамина. Соединения могут найти применение в лечении или предупреждении аллергического, иммунологического или воспалительного заболевания, боли или рака. В частности, соединения могут быть использованы при респираторных заболеваниях, включающих астму, аллергический ринит, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD); офтальмологических заболеваниях, включающих конъюнктивит, синдром сухого глаза, катаракты; дерматологических заболеваниях, включающих экзему, дерматит (например, атопический дерматит), псориаз, уртикарию, пемфигус, герпетиформный дерматит, кожный васкулит, зуд; воспалительных заболеваниях кишечника, включающих неспецифический язвенный колит, болезнь Крона; и аутоиммунных заболеваниях, включающих ревматоидный артрит, рассеянный склероз, кожную волчанку, системную красную волчанку, системный васкулит и отторжение трансплантата. В формуле I

R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота и не содержащую никаких других гетероатомов, причем указанная гетероциклическая группа замещена одной -NR_aR_b группой и, необязательно, замещается одной или более С_1-4алкильными группами; где гетероциклическая группа представляет собой 4-7- членную моноциклическую группу; R_a представляет собой Н или С_1-4алкил; R_b представляет собой Н или С_1-4алкил; R₃ представляет собой Н или С_1-8алкил; R₄ представляет собой a) С_1-8алкил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами; b) С_3-10циклоалкил-С_0-4алкилом; c) арил-С_0-4алкилом или d) 5-6-членный гетероарил-С_0-4алкилом, где радикалы b), с) или d) могут быть замещены, как указано в формуле изобретения, n равняется 1 или 2, каждый R₅ независимо представляет собой Н или С_1-8алкил. 2 н. и 20 з.п. ф-лы, 18 пр.

1. Соединение формулы I

где
R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота и не содержащую никаких других гетероатомов, причем указанная гетероциклическая группа замещена одной -NR_aR_b группой и, необязательно, замещается одной или более С_1-4алкильными группами; где гетероциклическая группа представляет собой 4-7-членную моноциклическую группу;
R_a представляет собой Н или С_1-4алкил;
R_b представляет собой Н или С_1-4алкил;
R₃ представляет собой Н или С_1-8алкил;
R₄ представляет собой
a) С_1-8алкил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами;
b) С_3-10циклоалкил-С_0-4алкилом;
c) арил-С_0-4алкилом или
d) 5-6-членный гетероарил-С_0-4алкилом, где
i) любой С_0-4алкил в b), с) или d) необязательно замещается одним или несколькими R₆ группами;
ii) циклоалкил в b) может быть моно-, би- или трициклическим и необязательно замещается одним или несколькими заместителями, выбранными из С_1-8алкила и галогена;
iii) арил в с) представляет собой фенил или нафтил и необязательно замещается одной или несколькими R₇ группами;
iv) 5-6-членный гетероарил в d) содержит 1-2 гетероатома, выбранных из азота, и 5-6-членный гетероарил в d) замещается одной или несколькими R₇ группами;
каждый R₅ независимо представляет собой Н или С_1-8алкил;
каждый R₆ независимо представляет собой С_1-8алкил, гидроксиС_0-6алкил; и, необязательно, две R₆ группы на одном и том же атоме углерода связываются вместе для образования -С_2-5алкиленовой группы;
каждый R₇ независимо представляет собой С_1-8алкил, галоС_1-6алкил, галоген, -CN, гидроксиС_0-6алкил, CO₂R₉-С_0-6алкил или 5-6-членный гетероарил; причем 5-6-членный гетероарил в R₇ содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота или серы, и 5-6-членный гетероарил в R₇ необязательно замещен одной или несколькими С_1-8алкильными группами;
каждый R₉ независимо представляет собой Н или С_1-8алкил; и
n равняется 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, где n равняется 1.

3. Соединение по п. 1 или 2, где R₅ означает Н.

4. Соединение по п. 1 или 2, где R₃ означает Н или метил.

5. Соединение по п. 1 или 2, где R₄ выбирается из группы, состоящей из С_3-8алкила и С_3-10циклоалкил-С_0-4алкила, где алкил, необязательно, замещается одной или более R₆ группами и циклоалкил, необязательно, замещается одним или более заместителями, независимо выбранными из С_1-8алкила и галогена.

6. Соединение по п. 1 или 2, где R₄ представляет собой С_3-6циклоалкил-C₁алкил.

7. Соединение по п. 1 или 2, где R₄ выбран из группы, состоящей из циклопропилметила, циклобутила и циклопентила.

8. Соединение по п. 1 или 2, где R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из:

где R_c и R_d независимо представляют собой Н или С_1-4алкил.

9. Соединение по п. 8, где R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из (а) и R_c представляет собой Н.

10. Соединение по п. 8, где R₁ и R₂ образуют, вместе с атомом N, с которым они связаны, насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из (b) и R_c представляет собой Н.

11. Соединение по п. 8, где R_c представляет собой метил.

12. Соединение по пп. 1, 2, 10 или 11, где R_a и R_b независимо
выбраны из группы, состоящей из Н, метил или этила.

13. Соединение по пп. 1, 2, 10 или 11, где R_a и R_b независимо представляют собой Н или собой метил.

14. Соединение по п. 13, где R_a представляет собой Н и R_b представляет собой метил.

15. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из
4-((циклопропилметиламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли,
4-((2-адамантиламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли,
4-(((2,2-диэтилциклопропил)метиламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли,
4-((циклопентиламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли,
4-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)-6-((пентиламино)метил)пиримидин-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли,
4-((циклопентил(метил)амино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли,
4-((изобутиламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли,
4-((циклопропиламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли,
4-((трет-бутиламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли,
4-((изопропиламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли,
4-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)-6-((2,2,2-трифторэтиламино)метил)пиримидин-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли,
4-(((1R,2R,4S)-бицикло[2,2,1]гептан-2-иламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли,
(S)-4-((втор-бутиламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли,
и (R)-4-((втор-бутиламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли.

16. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами связывания Н₄ рецептора гистамина, которая содержит соединение по любому из пп. 1-15 или его фармацевтически приемлемую соль и одно или больше фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

17. Соединение по п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении или предупреждении заболеваний, опосредованных Н₄ рецептором гистамина.

18. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении или предупреждении аллергического, иммунологического или воспалительного заболевания, боли или рака.

19. Соединение по п. 18 для применения в лечении или предупреждении медицинского состояния, выбранного из группы, состоящей из
(а) респираторных заболеваний, включающих астму, аллергический ринит, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD);
(b) офтальмологических заболеваний, включающих конъюнктивит, синдром сухого глаза, катаракты;
(c) дерматологических заболеваний, включающих экзему, дерматит (например, атопический дерматит), псориаз, уртикарию, пемфигус, герпетиформный дерматит, кожный васкулит, зуд;
(d) воспалительных заболеваний кишечника, включающих неспецифический язвенный колит, болезнь Крона; и
(e) аутоиммунных заболеваний, включающих ревматоидный артрит, рассеянный склероз, кожную волчанку, системную красную волчанку, системный васкулит и отторжение трансплантата.

20. Соединение по п. 19, где медицинское состояние выбрано из группы, состоящей из атопического дерматита, псориаза, уртикарии и пемфигуса.

21. Соединение по п. 1, которое является 4-((циклопропилметиламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амином или его фармацевтически приемлемой солью.

22. Соединение по п. 1, которое является 4-((циклопентиламино)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амином, или его фармацевтически приемлемой солью.