ПОЛУЧЕНИЕ ЗАМЕЩЕННОГО АКРИЛАТНОГО СОЕДИНЕНИЯ Российский патент 2024 года по МПК C07C43/215 C07C43/20 C07C43/02 C07C69/612 C07C69/618 C07C69/66 C07C69/736 

Заявка на приоритет

В настоящей заявке истребуется приоритет, заявленный в Заявке на патент Китая № 202010856857.9, поданной 24 августа 2020 года, полное содержание которой включено в настоящий текст посредством ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается способа получения замещенных акрилатных соединений общей формулы (I).

Предшествующий уровень техники

Замещенные акрилатные соединения общей формулы (I) представляют собой широко используемые фармацевтические промежуточные соединения.

(I)

В предшествующем уровне техники известно много способов получения соединения общей формулы (I), но обычно они страдают от низкого выхода, необходимости применения металлического катализатора, низкой безопасности, высоких цен на сырьевые материалы и т.п.

Например, в WO2013096771A1 раскрыта изображенная ниже реакция без применения металлического катализатора, которая включает реакцию соединения 29a с 2,5-дихлорфенолом, K₂CO₃ и ДМФА при 120°C в течение 2 часов, с выходом 59% (см. Пример на стр. 120-121 в PCT публикации).

Поэтому все еще наблюдается потребность в получении замещенных акрилатных соединений общей формулы (I) экономически целесообразным, безопасным и эффективным способом.

Краткое описание изобретения

После глубокого исследования, авторы настоящего изобретения обнаружили способ, подходящий для промышленного производства соединений общей формулы (I), в котором не используются металлсодержащие катализаторы, который может применяться с дешевыми и легкодоступными сырьевыми компонентами и дает соединения общей формулы (I) с высокими выходами.

В частности, в одном аспекте, данный способ включает реакцию соединения общей формулы (II) с соединением общей формулы (III) в присутствии основания:

где

кольцо A представляет собой C_6-10 арил или 5-10-членный гетероарил;

X представляет собой S или P;

R₁ выбран из H, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_3-7 циклоалкила и 3-8-членного гетероциклила;

R₂ выбран из H, C_1-6 алкила и C_1-6 галогеналкила;

R₃ выбран из H, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, -C_0-6 алкилен-C_3-7 циклоалкила, -C_0-6 алкилен-3-8-членного гетероциклила, -C_0-6 алкилен-C_6-10 арила и -C_0-6 алкилен-5-10-членного гетероарила, где указанные группы являются незамещенными или независимо замещены m группами R';

R₄ выбран из C_1-20 алкила, C_1-6 галогеналкила, -OR_a, -NR_aR_b, C_3-7 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, C_6-10 арила и 5-10-членного гетероарила, где указанные группы являются незамещенными или независимо замещены m' группами R'';

R выбран из H, галогена, -O-C_1-6 алкила, C_1-6 алкила и C_1-6 галогеналкила;

n равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

где R' и R'' независимо выбраны из галогена, -NO₂, -CN, -NR_aR_b, -NR_aC(O)R_b, C_1-20 алкила, C_1-6 галогеналкила, -O-C_1-6 алкила и фенила;

m равен 1, 2, 3, 4 или 5;

m' равен 1, 2, 3, 4 или 5;

R_a и R_b независимо выбраны из H, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_3-7 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, C_6-10 арила и 5-10-членного гетероарила; или R_a и R_b, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил.

В другом аспекте, в данном способе не используются металлсодержащие катализаторы.

В другом аспекте, в данном способе не используется OTf, которая представляет собой наиболее широко применяющуюся и наиболее реакционноспособную уходящую группу и может повышать выход в реакции по сравнению с применением OTf.

В другом аспекте, в настоящем изобретении описано соединение формулы (I), полученное описанным выше способом:

(I)

где

кольцо A представляет собой C_6-10 арил или 5-10-членный гетероарил;

R₁ выбран из H, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_3-7 циклоалкила и 3-8-членного гетероциклила;

R₂ выбран из H, C_1-6 алкила и C_1-6 галогеналкила;

R₃ выбран из H, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, -C_0-6 алкилен-C_3-7 циклоалкила, -C_0-6 алкилен-3-8-членного гетероциклила, -C_0-6 алкилен-C_6-10 арила и -C_0-6 алкилен-5-10-членного гетероарила, где указанные группы являются незамещенными или независимо замещены m группами R';

R выбран из H, галогена, -O-C_1-6 алкила, C_1-6 алкила и C_1-6 галогеналкила;

n равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

где R арил выбран из галогена, -NO₂, -CN, -NR_aR_b, -NR_aC(O)R_b, C_1-20 алкила, C_1-6 галогеналкила, -O-C_1-6 алкила и фенила;

m равен 1, 2, 3, 4 или 5;

R_a и R_b независимо выбраны из H, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_3-7 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, C_6-10 арила и 5-10-членного гетероарила; или R_a и R_b, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил.

Подробное описание изобретения

Определения

Химические определения

Ниже более подробно описаны определения частных функциональных групп, и химические термины более подробно разъяснены ниже.

Когда приводится диапазон значений, он предназначен для того, чтобы включить каждое значение и поддиапазон внутри этого диапазона. Например, «C_1-6 алкил» включает C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C_1-6, C_1-5, C_1-4, C_1-3, C_1-2, C_2-6, C_2-5, C_2-4, C_2-3, C_3-6, C_3-5, C_3-4, C_4-6, C_4-5 и C_5-6 алкил.

Термин «около» или «примерно» означает величину, которая входит в пределы стандартной погрешности от среднего значения, что понятно квалифицированному специалисту в данной области. Например, «около» или «примерно» означает ±10% от указанного значения или ±5% от указанного значения.

Термин «C_1-20 алкил» означает радикал линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группы, содержащей 1-20 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления, C_1-12 алкил является предпочтительным. В некоторых вариантах осуществления, C_1-6 алкил является предпочтительным. В некоторых вариантах осуществления, C_1-4 алкил является предпочтительным. Примеры C_1-6 алкила включают метил (C₁), этил (C₂), н-пропил (C₃), изо-пропил (C₃), н-бутил (C₄), трет-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изо-бутил (C₄), н-пентил (C₅), 3-пентил (C₅), пентил (C₅), неопентил (C₅), 3-метил-2-бутил (C₅), трет-пентил (C₅) и н-гексил (C₆). Термин «C_1-6 алкил» также включает гетероалкил, в котором один или больше (например, 1, 2, 3 или 4) атомов углерода заменены на гетероатомы (например, атомы кислорода, серы, азота, бора, кремния, фосфора). Алкильные группы могут быть необязательно замещены одним или больше заместителями, например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями или 1 заместителем. Общепринятые аббревиатуры алкилов включают Me (-CH₃), Et (-CH₂CH₃), iPr (-CH(CH₃)₂), nPr (-CH₂CH₂CH₃), nBu (-CH₂CH₂CH₂CH₃) или iBu (-CH₂CH(CH₃)₂).

Термин «C_2-6 алкенил» означает радикал линейной или разветвленной углеводородной группы, содержащей 2-6 атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. В некоторых вариантах осуществления, C_2-4 алкенил является предпочтительным. Примеры C_2-6 алкенила включают винил (C₂), 1-пропенил (C₃), 2-пропенил (C₃), 1-бутенил (C₄), 2-бутенил (C₄), бутадиенил (C₄), пентенил (C₅), пентадиенил (C₅), гексенил (C₆) и т.д. Термин «C_2-6 алкенил» также включает гетероалкенил, в котором один или больше (например, 1, 2, 3 или 4) атомов углерода заменены на гетероатомы (например, атомы кислорода, серы, азота, бора, кремния, фосфора). Алкенильные группы могут быть необязательно замещены одним или больше заместителями, например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями или 1 заместителем.

Термин «C_2-6 алкинил» означает радикал линейной или разветвленной углеводородной группы, содержащей 2 t-o 6 атомов углерода, по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь и, необязательно, одну или больше углерод-углеродных двойных связей. В некоторых вариантах осуществления, C_2-4 алкинил является предпочтительным. Примеры C_2-6 алкинила включают (но не ограничиваются только ими) этинил (C₂), 1-пропинил (C₃), 2-пропинил (C₃), 1-бутинил (C₄), 2-бутинил (C₄), пентинил (C₅), гексинил (C₆) и т.д. Термин «C_2-6 алкинил» также включает гетероалкинил, в котором один или больше (например, 1, 2, 3 или 4) атомов углерода заменены на гетероатомы (например, атомы кислорода, серы, азота, бора, кремния, фосфора). Алкинильные группы могут быть замещены одним или больше заместителями, например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями или 1 заместителем.

Термин «C_1-6 алкилен» означает двухвалентную группу «C_1-6 алкила», определение которому дано выше, т.е. двухвалентную группу, образованную путем удаления еще одного атома водорода из C_1-6 алкила, и алкилен может быть замещенный или незамещенный. В некоторых вариантах осуществления, C_1-4 алкилен является предпочтительным. Незамещенные алкиленовые группы включают (но не ограничиваются только ими) метилен (-CH₂-), этилен (-CH₂CH₂-), пропилен (-CH₂CH₂CH₂-), бутилен (-CH₂CH₂CH₂CH₂-), пентилен (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-), гексилен (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-) и т.д. Примеры замещенных алкиленовых групп, например замещенных одной или больше алкильными (метильными) группами, включают (но не ограничиваются только ими) замещенный метилен (-CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-), замещенный этилен (-CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂C(CH₃)₂-), замещенный пропилен (-CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH₂CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂CH₂CH₂-, -CH₂C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂CH₂C(CH₃)₂-), и т.д.

Термин «C_0-6 алкилен» означает химическую связь и «C_1-6 алкилен».

Термин «галоген» означает фтор (F), хлор (Cl), бром (Br) и иод (I).

Термин «C_1-6 галогеналкил» означает описанный выше «C_1-6 алкил», который замещен одним или больше галогенами. В некоторых вариантах осуществления, C_1-4 галогеналкил является предпочтительным, и более предпочтительно C_1-2 галогеналкил. Примеры галогеналкильные группы включают (но не ограничиваются только ими) -CF₃, -CH₂F, -CHF₂, -CHFCH₂F, -CH₂CHF₂, -CF₂CF₃, -CCl₃, -CH₂Cl, -CHCl₂, 2,2,2-трифтор-1,1-диметил-этил и т.п. Галогеналкил может быть замещен по любому доступному для замещения положению, например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями или 1 заместителем.

Термин «C_3-7 циклоалкил» означает радикал неароматической циклической углеводородной группы, содержащей в кольце 3-7 атомов углерода и ноль гетероатомов. В некоторых вариантах осуществления, C_3-5 циклоалкил является предпочтительным. В других вариантах осуществления, C_3-6 циклоалкил является предпочтительным. В других вариантах осуществления, C_5-6 циклоалкил является предпочтительным. Циклоалкил также включает кольцевую систему, в которой описанный выше циклоалкил сконденсирован с одной или больше арильными или гетероарильными группами, где точка присоединения находится в циклоалкильном кольце, и в таком случае число атомов углерода по-прежнему означает число атомов углерода в циклоалкильной системе. Примеры циклоалкильных групп включают (но не ограничиваются только ими) циклопропил (C₃), циклопропенил (C₃), циклобутил (C₄), циклобутенил(C₄), циклопентил (C₅), циклопентенил (C₅), циклогексил (C₆), циклогексенил (C₆), циклогексадиенил (C₆), циклогептил (C₇), циклогептенил (C₇), циклогептадиенил (C₇), циклогептатриенил (C₇) и т.д. Циклоалкил может быть замещен одним или больше заместителями, например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями или 1 заместителем.

Термин «3-8-членный гетероциклил» означает радикал 3-8-членной неароматической кольцевой системы, содержащей в кольце атомы углерода и 1-4 гетероатомов в кольце. Возможным вариантом является 3-6-членный гетероциклил, который представляет собой радикал 3-6-членной неароматической кольцевой системы, содержащей в кольце атомы углерода и 1-3 гетероатомов в кольце. Возможным вариантом является 3-5-членный гетероциклил, который представляет собой радикал 3-5-членной неароматической кольцевой системы, содержащей в кольце атомы углерода и 1-2 гетероатомов в кольце. Возможным вариантом является 4-8-членный гетероциклил, который представляет собой радикал 4-8-членной неароматической кольцевой системы, содержащей в кольце атомы углерода и 1-3 гетероатомов в кольце. Возможным вариантом является 5-6-членный гетероциклил, который представляет собой радикал 5-6-членной неароматической кольцевой системы, содержащей в кольце атомы углерода и 1-3 гетероатомов в кольце. Гетероциклил также включает кольцевую систему, в которой описанный выше гетероциклил сконденсирован с одной или больше циклоалкильными группами, где точка присоединения находится в циклоалкильном кольце, или описанный выше гетероциклил сконденсирован с одной или больше арильными или гетероарильными группами, где точка присоединения находится в гетероциклильном кольце; и в таких случаях число членов кольца продолжает соответствовать числу членов кольца в гетероциклильной кольцевой системе. Примеры 3-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают (но не ограничиваются только ими) азиридинил, оксиранил и тииранил (тиоренил). Примеры 4-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают (но не ограничиваются только ими) азетидинил, оксетанил и тиетанил. Примеры 5-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают (но не ограничиваются только ими) тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиофенил, дигидротиенил, пирролидинил, дигидропирролил и пирролил-2,5-дион. Примеры 5-членных гетероциклильных групп, содержащих два гетероатома, включают (но не ограничиваются только ими) диоксоланил, оксасульфаранил, дисульфаранил и оксазолидин-2-он. Примеры 5-членных гетероциклильных групп, содержащих три гетероатома, включают (но не ограничиваются только ими) триазолинил, оксадиазолинил и тиадиазолидинил. Примеры 6-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают (но не ограничиваются только ими) пиперидил, тетрагидропиранил, дигидропиридил и тианил. Примеры 6-членных гетероциклильных групп, содержащих два гетероатома, включают (но не ограничиваются только ими) пиперазинил, морфолинил, дитианил и диоксанил. Примеры 6-членных гетероциклильных групп, содержащих три гетероатома, включают (но не ограничиваются только ими) триазнанил. Примеры 7-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают (но не ограничиваются только ими) азепанил, оксепанил и тиепанил. Примеры 5-членных гетероциклильных групп, сконденсированных с C₆ арилом (в настоящем тексте обозначается также как 5,6-бициклический гетероциклил), включают (но не ограничиваются только ими) индолинил, изоиндолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиофенил, бензооксазолинил и т.д. Примеры 6-членных гетероциклильных групп, сконденсированных с C₆ арилом (в настоящем тексте обозначается также как 6,6-бициклический гетероциклил), включают (но не ограничиваются только ими) тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и т.д. Гетероциклилы могут быть замещены одним или больше заместителями, например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями или 1 заместителем.

Термин «C_6-10 арил» означает радикал моноциклической или полициклической (например, бициклической) 4n+2 ароматической кольцевой системы, содержащей в кольце 6-10 атомов углерода и ноль гетероатомов (например, содержащей 6 или 10 обобщенных π электронов в циклической системе). В некоторых вариантах осуществления, арильная группа содержит шесть атомов углерода в кольце («C₆ арил»; например, фенил). В некоторых вариантах осуществления, арильная группа содержит десять атомов углерода в кольце («C₁₀ арил»; например, нафтил, например, 1-нафтил и 2-нафтил). Арильная группа также включает кольцевую систему, в которой описанное выше арильное кольцо сконденсировано с одной или больше циклоалкильными или гетероциклильными группами, и точка присоединения находится в арильном кольце, в этом случае число атомов углерода по-прежнему соответствует числу атомов углерода в арильной кольцевой системе. Арилы могут быть замещены одним или больше заместителями, например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями или 1 заместителем.

В другом аспекте, в данном способе не используются металлсодержащие катализаторы.

В другом аспекте, в данном способе не используется OTf, которая представляет собой наиболее широко применяющуюся и наиболее реакционноспособную уходящую группу и может повышать выход в реакции по сравнению с применением OTf.

В другом аспекте, в настоящем изобретении описано соединение формулы (I), полученное описанным выше способом:

(I)

где

кольцо A представляет собой C_6-10 арил или 5-10-членный гетероарил;

R₁ выбран из H, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_3-7 циклоалкила и 3-8-членного гетероциклила;

R₂ выбран из H, C_1-6 алкила и C_1-6 галогеналкила;

R₃ выбран из H, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, -C_0-6 алкилен-C_3-7 циклоалкила, -C_0-6 алкилен-3-8-членного гетероциклила, -C_0-6 алкилен-C_6-10 арила и -C_0-6 алкилен-5-10-членного гетероарила, где указанные группы являются незамещенными или независимо замещены m группами R';

R выбран из H, галогена, -O-C_1-6 алкила, C_1-6 алкила и C_1-6 галогеналкила;

n равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

где R' выбран из галогена, -NO₂, -CN, -NR_aR_b, -NR_aC(O)R_b, C_1-20 алкила, C_1-6 галогеналкила, -O-C_1-6 алкила и фенила;

m равен 1, 2, 3, 4 или 5;

R_a и R_b независимо выбраны из H, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_3-7 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, C_6-10 арила и 5-10-членного гетероарила; или R_a и R_b, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил.

Подробное описание изобретения

Определения

Химические определения

Ниже более подробно описаны определения частных функциональных групп, и химические термины более подробно разъяснены ниже.

Когда приводится диапазон значений, он предназначен для того, чтобы включить каждое значение и поддиапазон внутри этого диапазона. Например, «C_1-6 алкил» включает C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C_1-6, C_1-5, C_1-4, C_1-3, C_1-2, C_2-6, C_2-5, C_2-4, C_2-3, C_3-6, C_3-5, C_3-4, C_4-6, C_4-5 и C_5-6 алкил.

Термин «около» или «примерно» означает величину, которая входит в пределы стандартной погрешности от среднего значения, что понятно квалифицированному специалисту в данной области. Например, «около» или «примерно» означает ±10% от указанного значения или ±5% от указанного значения.

Термин «C_1-20 алкил» означает радикал линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группы, содержащей 1-20 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления, C_1-12 алкил является предпочтительным. В некоторых вариантах осуществления, C_1-6 алкил является предпочтительным. В некоторых вариантах осуществления, C_1-4 алкил является предпочтительным. Примеры C_1-6 алкила включают метил (C₁), этил (C₂), н-пропил (C₃), изо-пропил (C₃), н-бутил (C₄), трет-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изо-бутил (C₄), н-пентил (C₅), 3-пентил (C₅), пентил (C₅), неопентил (C₅), 3-метил-2-бутил (C₅), трет-пентил (C₅) и н-гексил (C₆). Термин «C_1-6 алкил» также включает гетероалкил, в котором один или больше (например, 1, 2, 3 или 4) атомов углерода заменены на гетероатомы (например, атомы кислорода, серы, азота, бора, кремния, фосфора). Алкильные группы могут быть необязательно замещены одним или больше заместителями, например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями или 1 заместителем. Общепринятые аббревиатуры алкилов включают Me (-CH₃), Et (-CH₂CH₃), iPr (-CH(CH₃)₂), nPr (-CH₂CH₂CH₃), nBu (-CH₂CH₂CH₂CH₃) или iBu (-CH₂CH(CH₃)₂).

Термин «C_2-6 алкенил» означает радикал линейной или разветвленной углеводородной группы, содержащей 2-6 атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. В некоторых вариантах осуществления, C_2-4 алкенил является предпочтительным. Примеры C_2-6 алкенила включают винил (C₂), 1-пропенил (C₃), 2-пропенил (C₃), 1-бутенил (C₄), 2-бутенил (C₄), бутадиенил (C₄), пентенил (C₅), пентадиенил (C₅), гексенил (C₆) и т.д. Термин «C_2-6 алкенил» также включает гетероалкенил, в котором один или больше (например, 1, 2, 3 или 4) атомов углерода заменены на гетероатомы (например, атомы кислорода, серы, азота, бора, кремния, фосфора). Алкенильные группы могут быть необязательно замещены одним или больше заместителями, например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями или 1 заместителем.

Термин «C_2-6 алкинил» означает радикал линейной или разветвленной углеводородной группы, содержащей 2 t-o 6 атомов углерода, по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь и, необязательно, одну или больше углерод-углеродных двойных связей. В некоторых вариантах осуществления, C_2-4 алкинил является предпочтительным. Примеры C_2-6 алкинила включают (но не ограничиваются только ими) этинил (C₂), 1-пропинил (C₃), 2-пропинил (C₃), 1-бутинил (C₄), 2-бутинил (C₄), пентинил (C₅), гексинил (C₆) и т.д. Термин «C_2-6 алкинил» также включает гетероалкинил, в котором один или больше (например, 1, 2, 3 или 4) атомов углерода заменены на гетероатомы (например, атомы кислорода, серы, азота, бора, кремния, фосфора). Алкинильные группы могут быть замещены одним или больше заместителями, например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями или 1 заместителем.

Термин «C_1-6 алкилен» означает двухвалентную группу «C_1-6 алкила», определение которому дано выше, т.е. двухвалентную группу, образованную путем удаления еще одного атома водорода из C_1-6 алкила, и алкилен может быть замещенный или незамещенный. В некоторых вариантах осуществления, C_1-4 алкилен является предпочтительным. Незамещенные алкиленовые группы включают (но не ограничиваются только ими) метилен (-CH₂-), этилен (-CH₂CH₂-), пропилен (-CH₂CH₂CH₂-), бутилен (-CH₂CH₂CH₂CH₂-), пентилен (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-), гексилен (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-) и т.д. Примеры замещенных алкиленовых групп, например замещенных одной или больше алкильными (метильными) группами, включают (но не ограничиваются только ими) замещенный метилен (-CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-), замещенный этилен (-CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂C(CH₃)₂-), замещенный пропилен (-CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH₂CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂CH₂CH₂-, -CH₂C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂CH₂C(CH₃)₂-), и т.д.

Термин «C_0-6 алкилен» означает химическую связь и «C_1-6 алкилен».

Термин «галоген» означает фтор (F), хлор (Cl), бром (Br) и иод (I).

Термин «C_1-6 галогеналкил» означает описанный выше «C_1-6 алкил», который замещен одним или больше галогенами. В некоторых вариантах осуществления, C_1-4 галогеналкил является предпочтительным, и более предпочтительно C_1-2 галогеналкил. Примеры галогеналкильные группы включают (но не ограничиваются только ими) -CF₃, -CH₂F, -CHF₂, -CHFCH₂F, -CH₂CHF₂, -CF₂CF₃, -CCl₃, -CH₂Cl, -CHCl₂, 2,2,2-трифтор-1,1-диметил-этил и т.п. Галогеналкил может быть замещен по любому доступному для замещения положению, например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями или 1 заместителем.

Термин «C_3-7 циклоалкил» означает радикал неароматической циклической углеводородной группы, содержащей в кольце 3-7 атомов углерода и ноль гетероатомов. В некоторых вариантах осуществления, C_3-5 циклоалкил является предпочтительным. В других вариантах осуществления, C_3-6 циклоалкил является предпочтительным. В других вариантах осуществления, C_5-6 циклоалкил является предпочтительным. Циклоалкил также включает кольцевую систему, в которой описанный выше циклоалкил сконденсирован с одной или больше арильными или гетероарильными группами, где точка присоединения находится в циклоалкильном кольце, и в таком случае число атомов углерода по-прежнему означает число атомов углерода в циклоалкильной системе. Примеры циклоалкильных групп включают (но не ограничиваются только ими) циклопропил (C₃), циклопропенил (C₃), циклобутил (C₄), циклобутенил(C₄), циклопентил (C₅), циклопентенил (C₅), циклогексил (C₆), циклогексенил (C₆), циклогексадиенил (C₆), циклогептил (C₇), циклогептенил (C₇), циклогептадиенил (C₇), циклогептатриенил (C₇) и т.д. Циклоалкил может быть замещен одним или больше заместителями, например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями или 1 заместителем.

Термин «3-8-членный гетероциклил» означает радикал 3-8-членной неароматической кольцевой системы, содержащей в кольце атомы углерода и 1-4 гетероатомов в кольце. Возможным вариантом является 3-6-членный гетероциклил, который представляет собой радикал 3-6-членной неароматической кольцевой системы, содержащей в кольце атомы углерода и 1-3 гетероатомов в кольце. Возможным вариантом является 3-5-членный гетероциклил, который представляет собой радикал 3-5-членной неароматической кольцевой системы, содержащей в кольце атомы углерода и 1-2 гетероатомов в кольце. Возможным вариантом является 4-8-членный гетероциклил, который представляет собой радикал 4-8-членной неароматической кольцевой системы, содержащей в кольце атомы углерода и 1-3 гетероатомов в кольце. Возможным вариантом является 5-6-членный гетероциклил, который представляет собой радикал 5-6-членной неароматической кольцевой системы, содержащей в кольце атомы углерода и 1-3 гетероатомов в кольце. Гетероциклил также включает кольцевую систему, в которой описанный выше гетероциклил сконденсирован с одной или больше циклоалкильными группами, где точка присоединения находится в циклоалкильном кольце, или описанный выше гетероциклил сконденсирован с одной или больше арильными или гетероарильными группами, где точка присоединения находится в гетероциклильном кольце; и в таких случаях число членов кольца продолжает соответствовать числу членов кольца в гетероциклильной кольцевой системе. Примеры 3-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают (но не ограничиваются только ими) азиридинил, оксиранил и тииранил (тиоренил). Примеры 4-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают (но не ограничиваются только ими) азетидинил, оксетанил и тиетанил. Примеры 5-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают (но не ограничиваются только ими) тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиофенил, дигидротиенил, пирролидинил, дигидропирролил и пирролил-2,5-дион. Примеры 5-членных гетероциклильных групп, содержащих два гетероатома, включают (но не ограничиваются только ими) диоксоланил, оксасульфаранил, дисульфаранил и оксазолидин-2-он. Примеры 5-членных гетероциклильных групп, содержащих три гетероатома, включают (но не ограничиваются только ими) триазолинил, оксадиазолинил и тиадиазолидинил. Примеры 6-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают (но не ограничиваются только ими) пиперидил, тетрагидропиранил, дигидропиридил и тианил. Примеры 6-членных гетероциклильных групп, содержащих два гетероатома, включают (но не ограничиваются только ими) пиперазинил, морфолинил, дитианил и диоксанил. Примеры 6-членных гетероциклильных групп, содержащих три гетероатома, включают (но не ограничиваются только ими) триазнанил. Примеры 7-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают (но не ограничиваются только ими) азепанил, оксепанил и тиепанил. Примеры 5-членных гетероциклильных групп, сконденсированных с C₆ арилом (в настоящем тексте обозначается также как 5,6-бициклический гетероциклил), включают (но не ограничиваются только ими) индолинил, изоиндолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиофенил, бензооксазолинил и т.д. Примеры 6-членных гетероциклильных групп, сконденсированных с C₆ арилом (в настоящем тексте обозначается также как 6,6-бициклический гетероциклил), включают (но не ограничиваются только ими) тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и т.д. Гетероциклилы могут быть замещены одним или больше заместителями, например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями или 1 заместителем.

Термин «C_6-10 арил» означает радикал моноциклической или полициклической (например, бициклической) 4n+2 ароматической кольцевой системы, содержащей в кольце 6-10 атомов углерода и ноль гетероатомов (например, содержащей 6 или 10 обобщенных π электронов в циклической системе). В некоторых вариантах осуществления, арильная группа содержит шесть атомов углерода в кольце («C₆ арил»; например, фенил). В некоторых вариантах осуществления, арильная группа содержит десять атомов углерода в кольце («C₁₀ арил»; например, нафтил, например, 1-нафтил и 2-нафтил). Арильная группа также включает кольцевую систему, в которой описанное выше арильное кольцо сконденсировано с одной или больше циклоалкильными или гетероциклильными группами, и точка присоединения находится в арильном кольце, в этом случае число атомов углерода по-прежнему соответствует числу атомов углерода в арильной кольцевой системе. Арилы могут быть замещены одним или больше заместителями, например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями или 1 заместителем.

Термин «5-10-членный гетероарил» означает радикал 5-10-членной моноциклической или бициклической 4n+2 ароматической кольцевой системы (например, содержащей 6 или 10 обобщенных π электронов в циклической системе), содержащей в кольце атомы углерода и 1-4 гетероатомов в кольце, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы. В гетероарильной группе, содержащей один или больше атомов азота, точкой присоединения может служить атом углерода или атом азота, при условии соблюдения правил валентности. Гетероарильные бициклические системы могут включать один или больше гетероатомов в одном или двух кольцах. Гетероарил также включает кольцевые системы, в которых описанное выше гетероарильное кольцо сконденсировано с одой или больше циклоалкильными или гетероциклильными группами, и точка присоединения находится в гетероарильном кольце. В таком случае, число атомов углерода продолжает соответствовать числу атомов углерода в гетероарильной кольцевой системе. В некоторых вариантах осуществления, предпочтительными являются 5-6-членные гетероарильные группы, которые представляют собой радикалы 5-6-членных моноциклических или бициклических 4n+2 ароматических кольцевых систем, содержащих в кольце атомы углерода и 1-4 гетероатомов в кольце. Примеры 5-членных гетероарильных групп, содержащих один гетероатом, включают (но не ограничиваются только ими) пирролил, фурил и тиенил. Примеры 5-членных гетероарильных групп, содержащих два гетероатома, включают (но не ограничиваются только ими) имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и изотиазолил. Примеры 5-членных гетероарильных групп, содержащих три гетероатома, включают (но не ограничиваются только ими) триазолил, оксадиазолил (такой как 1,2,4-оксадиазолил) и тиадиазолил. Примеры 5-членных гетероарильных групп, содержащих четыре гетероатома, включают (но не ограничиваются только ими) тетразолил. Примеры 6-членных гетероарильных групп, содержащих один гетероатом, включают (но не ограничиваются только ими) пиридил. Примеры 6-членных гетероарильных групп, содержащих два гетероатома, включают (но не ограничиваются только ими) пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Примеры 6-членных гетероарильных групп, содержащих три или четыре гетероатома, включают (но не ограничиваются только ими) триазинил и тетразинил, соответственно. Примеры 7-членных гетероарильных групп, содержащих один гетероатом, включают (но не ограничиваются только ими) азепинил, оксепинил и тиепинил. Примеры 5,6-бициклических гетероарильных групп включают (но не ограничиваются только ими) индолил, изоиндолил, индазолил, бензотриазолил, бензотиофенил, изобензотиофенил, бензофуранил, бензоизофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, бензоксадиазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотиадиазолил, индолизинил и пуринил. Примеры 6,6-бициклических гетероарильных групп включают (но не ограничиваются только ими) нафтиридинил, птеридинил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиноксалинил, фталазинил и хиназолинил. Гетероарил может быть замещен одним или больше заместителями, например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями или 1 заместителем.

Частные примеры предпочтительных гетероарильных групп включают: пирролил, имидазолил, пиразолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (4H-l,2,4-триазолил, 1H-1,2,3-триазолил, 2H-1,2,3-триазолил, пиранил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, оксазолил, изоксазолил, оксазолил (1,2,4-оксазолил, 1,3,4-оксазолил, 1,2,5-оксазолил, тиазолил, тиадиазолил (1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил).

Алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил, определения которым даны выше, являются опционально замещенными группами.

Примеры заместителей у атомов углерода включают (но не ограничиваются только ими) галоген, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OR^aa, -ON(R^bb)₂, -N(R^bb)₂, -N(R^bb)₃⁺X^-, -N(OR^cc)R^bb, -SH, -SR^aa, -SSR^cc, -C(=O)R^aa, -CO₂H, -CHO, -C(OR^cc)₂, -CO₂R^aa, -OC(=O)R^aa, -OCO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, -OC(=O)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=O)R^aa, -NR^bbCO₂R^aa, -NR^bbC(=O)N(R^bb)₂, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -OC(=NR^bb)R^aa, -OC(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)₂, -OC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -C(=O)NR^bbSO₂R^aa, -NR^bbSO₂R^aa, -SO₂N(R^bb)₂, -SO₂R^aa, -SO₂OR^aa, -OSO₂R^aa, -S(=O)R^aa, -OS(=O)R^aa, -Si(R^aa)₃, -OSi(R^aa)₃, -C(=S)N(R^bb)₂, -C(=O)SR^aa, -C(=S)SR^aa, -SC(=S)SR^aa, -SC(=O)SR^aa, -OC(=O)SR^aa, -SC(=O)OR^aa, -SC(=O)R^aa, -P(=O)₂R^aa, -OP(=O)₂R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -OP(=O)(R^aa)₂, -OP(=O)(OR^cc)₂, -P(=O)₂N(R^bb)₂, -OP(=O)₂N(R^bb)₂, -P(=O)(NR^bb)₂, -OP(=O)(NR^bb)₂, -NR^bbP(=O)(OR^cc)₂, -NR^bbP(=O)(NR^bb)₂, -P(R^cc)₂, -P(R^cc)₃, -OP(R^cc)₂, -OP(R^cc)₃, -B(R^aa)₂, -B(OR^cc)₂, -BR^aa(OR^cc), алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил, где каждый из алкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^dd;

или два геминальных атома водорода у атома углерода заменены на группы =O, =S, =NN(R^bb)₂, =NNR^bbC(=O)R^aa, =NNR^bbC(=O)OR^aa, =NNR^bbS(=O)₂R^aa, =NR^bb или =NOR^cc;

каждый из R^aa независимо выбран из алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила, или две из групп R^aa объединены с образованием гетероциклильного или гетероарильного кольца, где каждый из алкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^dd;

каждый из R^bb независимо выбран из атома водорода, -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)₂R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)₂N(R^cc)₂, -P(=O)(NR^cc)₂, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила, или две группы R^bb объединены с образованием гетероциклильного или гетероарильного кольца, где каждый из алкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^dd;

каждый из R^cc независимо выбран из атома водорода, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила, или две группы R^cc объединены с образованием гетероциклильного или гетероарильного кольца, где каждый из алкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^dd;

каждый из R^dd независимо выбран из галогена, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OR^ee, -ON(R^ff)₂, -N(R^ff)₂, -N(R^ff)₃⁺X^-, -N(OR^ee)R^ff, -SH, -SR^ee, -SSR^ee, -C(=O)R^ee, -CO₂H, -CO₂R^ee, -OC(=O)R^ee, -OCO₂R^ee, -C(=O)N(R^ff)₂, -OC(=O)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=O)R^ee, -NR^ffCO₂R^ee, -NR^ffC(=O)N(R^ff)₂, -C(=NR^ff)OR^ee, -OC(=NR^ff)R^ee, -OC(=NR^ff)OR^ee, -C(=NR^ff)N(R^ff)₂, -OC(=NR^ff)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=NR^ff)N(R^ff)₂, -NR^ffSO₂R^ee, -SO₂N(R^ff)₂, -SO₂R^ee, -SO₂OR^ee, -OSO₂R^ee, -S(=O)R^ee, -Si(R^ee)₃, -OSi(R^ee)₃, -C(=S)N(R^ff)₂, -C(=O)SR^ee, -C(=S)SR^ee, -SC(=S)SR^ee, -P(=O)₂R^ee, -P(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(OR^ee)₂, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила, гетероарила, где каждый из алкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^gg, или два геминальных заместителя R^dd могут быть объединены с образованием = O или = S;

каждый из R^ee независимо выбран из алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, арила, гетероциклила и гетероарила, где каждый из алкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^gg;

каждый из R^ff независимо выбран из атома водорода, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила, или две группы R^ff объединены с образованием гетероциклильного или гетероарильного кольца, где каждый из алкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^gg;

каждый из R^gg независимо выбран из галогена, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OC_1-6 алкила, -ON(C_1-6 алкил)₂, -N(C_1-6 алкил)₂, -N(C_1-6 алкил)₃⁺X^-, -NH(C_1-6 алкил)₂⁺X^-, -NH₂(C_1-6 алкил)⁺X^-, -NH₃⁺X^-, -N(OC_1-6 алкил)(C_1-6 алкил), -N(OH)(C_1-6 алкил), -NH(OH), -SH, -SC_1-6 алкила, -SS(C_1-6 алкил), -C(=O)(C_1-6 алкил), -CO₂H, -CO₂(C_1-6 алкил), -OC(=O)(C_1-6 алкил), -OCO₂(C_1-6 алкил), -C(=O)NH₂, -C(=O)N(C_1-6 алкил)₂, -OC(=O)NH(C_1-6 алкил), -NHC(=O)(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)C(=O)(C_1-6 алкил), -NHCO₂(C_1-6 алкил), -NHC(=O)N(C_1-6 алкил)₂, -NHC(=O)NH(C_1-6 алкил), -NHC(=O)NH₂, -C(=NH)O(C_1-6 алкил), -OC(=NH)(C_1-6 алкил), -OC(=NH)OC_1-6 алкила, -C(=NH)N(C_1-6 алкил)₂, -C(=NH)NH(C_1-6 алкил), -C(=NH)NH₂, -OC(=NH)N(C_1-6 алкил)₂, -OC(NH)NH(C_1-6 алкил), -OC(NH)NH₂, -NHC(NH)N(C_1-6 алкил)₂, -NHC(=NH)NH₂, -NHSO₂(C_1-6 алкил), -SO₂N(C_1-6 алкил)₂, -SO₂NH(C_1-6 алкил), -SO₂NH₂, -SO₂C_1-6 алкила, -SO₂OC_1-6 алкила, -OSO₂C_1-6 алкила, -SOC_1-6 алкила, -Si(C_1-6 алкил)₃, -OSi(C_1-6 алкил)₃, -C(=S)N(C_1-6 алкил)₂, C(=S)NH(C_1-6 алкил), C(=S)NH₂, -C(=O)S(C_1-6 алкил), -C(=S)SC_1-6 алкила, -SC(=S)SC_1-6 алкил, -P(=O)₂(C_1-6 алкил), -P(=O)(C_1-6 алкил)₂, -OP(=O)(C_1-6 алкил)₂, -OP(=O)(OC_1-6 алкил)₂, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C₂-C₆ алкенила, C₂-C₆ алкинила, C₃-C₇ карбоциклила, C₆-C₁₀ арила, C₃-C₇ гетероциклила, C₅-C₁₀ гетероарила; или два геминальных заместителя R^gg могут объединяться с образованием = O или = S; где X^- представляет собой противоион.

Примеры заместителей на атомах азота включают (но не ограничиваются только ими) атом водорода, -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)₂R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)₂N(R^cc)₂, -P(=O)(NR^cc)₂, алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил, или две группы R^cc, присоединенные к атому азота, объединены с образованием гетероциклильного или гетероарильного кольца, где каждый из алкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^dd, и где R^aa, R^bb, R^cc и R^dd имеют указанные выше значения.

Частные варианты осуществления

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение касается способа получения соединения общей формулы (I), включающего реакцию соединения общей формулы (II) с соединением общей формулы (III), в присутствии основания:

где

кольцо A представляет собой C_6-10 арил или 5-10-членный гетероарил;

X представляет собой S или P;

R₁ выбран из H, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_3-7 циклоалкила и 3-8-членного гетероциклила;

R₂ выбран из H, C_1-6 алкила и C_1-6 галогеналкила;

R₃ выбран из H, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, -C_0-6 алкилен-C_3-7 циклоалкила, -C_0-6 алкилен-3-8-членного гетероциклила, -C_0-6 алкилен-C_6-10 арила и -C_0-6 алкилен-5-10-членного гетероарила, где указанные группы являются незамещенными или независимо замещены m группами R';

R₄ выбран из C_1-20 алкила, C_1-6 галогеналкила, -OR_a, -NR_aR_b, C_3-7 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, C_6-10 арила и 5-10-членного гетероарила, где указанные группы являются незамещенными или независимо замещены m' группами R'';

R выбран из H, галогена, -O-C_1-6 алкила, C_1-6 алкила и C_1-6 галогеналкила;

n равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

где R' и R'' независимо выбраны из галогена, -NO₂, -CN, -NR_aR_b, -NR_aC(O)R_b, C_1-20 алкила, C_1-6 галогеналкила, -O-C_1-6 алкила и фенила;

m равен 1, 2, 3, 4 или 5;

m' равен 1, 2, 3, 4 или 5;

R_a и R_b независимо выбраны из H, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_3-7 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, C_6-10 арила и 5-10-членного гетероарила; или R_a и R_b, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил.

Кольцо A

В частном варианте осуществления, кольцо A представляет собой C_6-10 арил; в другом частном варианте осуществления, кольцо A представляет собой 5-10-членный гетероарил; в другом частном варианте осуществления, кольцо A представляет собой фенил; в другом частном варианте осуществления, кольцо A представляет собой нафтил; в другом частном варианте осуществления, кольцо A представляет собой 5-6-членный гетероарил; в другом частном варианте осуществления, кольцо A представляет собой тиенил.

X

В частном варианте осуществления, X представляет собой S; в другом частном варианте осуществления, X представляет собой P.

R₁

В частном варианте осуществления, R₁ представляет собой H; в другом частном варианте осуществления, R₁ представляет собой C_1-6 алкил; в другом частном варианте осуществления, R₁ представляет собой метил; в другом частном варианте осуществления, R₁ представляет собой C_1-6 галогеналкил; в другом частном варианте осуществления, R₁ представляет собой C_3-7 циклоалкил; в другом частном варианте осуществления, R₁ представляет собой 3-8-членный гетероциклил.

R₂

В частном варианте осуществления, R₂ представляет собой H; в другом частном варианте осуществления, R₂ представляет собой C_1-6 алкил; в другом частном варианте осуществления, R₂ представляет собой C_1-6 галогеналкил.

R₃

В частном варианте осуществления, R₃ представляет собой H; в другом частном варианте осуществления, R₃ представляет собой C_1-6 алкил; в другом частном варианте осуществления, R₃ представляет собой этил; в другом частном варианте осуществления, R₃ представляет собой трет-бутил; в другом частном варианте осуществления, R₃ представляет собой C_1-6 галогеналкил; в другом частном варианте осуществления, R₃ представляет собой C_2-6 алкенил; в другом частном варианте осуществления, R₃ представляет собой C_2-6 алкинил; в другом частном варианте осуществления, R₃ представляет собой -C_0-6 алкилен-C_3-7 циклоалкил; в другом частном варианте осуществления, R₃ представляет собой -C_0-6 алкилен-3-8-членный гетероциклил; в другом частном варианте осуществления, R₃ представляет собой -C_0-6 алкилен-C_6-10 арил; в другом частном варианте осуществления, R₃ представляет собой -C_0-6 алкилен-5-10-членный гетероарил; в другом частном варианте осуществления, R₃ представляет собой бензил. В описанных выше частных вариантах осуществления, указанные группы являются незамещенными или независимо замещены m группами R'.

R₄

В частном варианте осуществления, R₄ представляет собой C_1-20 алкил; в другом частном варианте осуществления, R₄ представляет собой C_1-12 алкил; в другом частном варианте осуществления, R₄ представляет собой C_1-6 алкил; в другом частном варианте осуществления, R₄ представляет собой C_1-6 галогеналкил; в другом частном варианте осуществления, R₄ представляет собой -OR_a; в другом частном варианте осуществления, R₄ представляет собой метил; в другом частном варианте осуществления, R₄ представляет собой -NR_aR_b; в другом частном варианте осуществления, R₄ представляет собой C_3-7 циклоалкил; в другом частном варианте осуществления, R₄ представляет собой 3-8-членный гетероциклил; в другом частном варианте осуществления, R₄ представляет собой C_6-10 арил; в другом частном варианте осуществления, R₄ представляет собой фенил; в другом частном варианте осуществления, R₄ представляет собой 5-10-членный гетероарил. В описанных выше частных вариантах осуществления, указанные группы являются незамещенными или независимо замещены m' группами R''.

R' и R''

В частном варианте осуществления, R' представляет собой галоген; в другом частном варианте осуществления, R' представляет собой хлор; в другом частном варианте осуществления, R' представляет собой -NO₂; в другом частном варианте осуществления, R' представляет собой -CN; в другом частном варианте осуществления, R' представляет собой -NR_aR_b; в другом частном варианте осуществления, R' представляет собой -NR_aC(O)R_b; в другом частном варианте осуществления, R' представляет собой C_1-20 алкил; в другом частном варианте осуществления, R' представляет собой C_1-12 алкил; в другом частном варианте осуществления, R' представляет собой C_1-6 алкил; в другом частном варианте осуществления, R' представляет собой метил; в другом частном варианте осуществления, R' представляет собой C_1-6 галогеналкил; в другом частном варианте осуществления, R' представляет собой -O-C_1-6 алкил; в другом частном варианте осуществления, R' представляет собой фенил.

В частном варианте осуществления, R'' представляет собой галоген; в другом частном варианте осуществления, R'' представляет собой хлор; в другом частном варианте осуществления, R'' представляет собой -NO₂; в другом частном варианте осуществления, R'' представляет собой -CN; в другом частном варианте осуществления, R'' представляет собой -NR_aR_b; в другом частном варианте осуществления, R'' представляет собой -NR_aC(O)R_b; в другом частном варианте осуществления, R'' представляет собой C_1-20 алкил; в другом частном варианте осуществления, R'' представляет собой C_1-12 алкил; в другом частном варианте осуществления, R'' представляет собой C_1-6 алкил; в другом частном варианте осуществления, R'' представляет собой метил; в другом частном варианте осуществления, R'' представляет собой C_1-6 галогеналкил; в другом частном варианте осуществления, R'' представляет собой -O-C_1-6 алкил; в другом частном варианте осуществления, R'' представляет собой фенил.

В описанных выше частных вариантах осуществления, R_a и R_b независимо выбраны из H, C_1-6 алкила и C_1-6 галогеналкила.

m

В частном варианте осуществления, m равен 0; в другом частном варианте осуществления, m равен 1; в другом частном варианте осуществления, m равен 2; в другом частном варианте осуществления, m равен 3; в другом частном варианте осуществления, m равен 4; в другом частном варианте осуществления, m равен 5.

m'

В частном варианте осуществления, m' равен 0; в другом частном варианте осуществления, m' равен 1; в другом частном варианте осуществления, m' равен 2; в другом частном варианте осуществления, m' равен 3; в другом частном варианте осуществления, m' равен 4; в другом частном варианте осуществления, m' равен 5.

R

В частном варианте осуществления, R представляет собой H; в другом частном варианте осуществления, R представляет собой галоген; в другом частном варианте осуществления, R представляет собой хлор; в другом частном варианте осуществления, R представляет собой -O-C_1-6 алкил; в другом частном варианте осуществления, R представляет собой C_1-6 алкил; в другом частном варианте осуществления, R представляет собой C_1-6 галогеналкил.

n

В частном варианте осуществления, n равен 0; в другом частном варианте осуществления, n равен 1; в другом частном варианте осуществления, n равен 2; в другом частном варианте осуществления, n равен 3; в другом частном варианте осуществления, n равен 4; в другом частном варианте осуществления, n равен 5.

Любое техническое решение или любая их комбинация по любому из описанных выше частных вариантов осуществления могут быть скомбинированы с любым техническим решением или их комбинацией по другим вариантам осуществления. Например, любое техническое решение или любая их комбинация, касающиеся X, могут быть скомбинированы с любым техническим решением или их комбинацией, касающимися кольца A, R₁-R₄, R, R', R'', m, m', n и т.п. Настоящее изобретение включает все комбинации таких технических решений, которые не перечислены в настоящем тексте в явном виде для экономии места.

В более частном варианте осуществления, в настоящем изобретении описан указанный выше способ, в котором X представляет собой S.

В более частном варианте осуществления, в настоящем изобретении описан указанный выше способ, в котором R₄ представляет собой C_6-10 арил или 5-10-членный гетероарил, который является незамещенным или независимо замещен m' группами R''.

В более частном варианте осуществления, в настоящем изобретении описан указанный выше способ, в котором R₄ выбран из фенила, 1-нафтила, 2-нафтила, 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, 2-бромфенила, 3-бромфенила, 4-бромфенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила, 2,6-дихлорфенила, 2,4-дифторфенила, 3-цианофенила, 4-цианофенила, 2-нитрофенила, 4-нитрофенила, 2-метилфенила, 4-метилфенила, 4-пропилфенила, 4-трет-бутилфенила, 2,5-диметилфенила, мезитила, 2,4,6-триизопропилфенила, 2-додецилфенила, 3-додецилфенила, 4-додецилфенила, 2-(трифторметил)фенила, 3-(трифторметил)фенила, 3,5-бис(трифторметил)фенила, 4-метоксифенила, N,N-диметиламинофенила, 4-ацетиламинофенила, 4-бифенила, тиенила и 5-бромтиенила; предпочтительно, R₄ выбран из фенила, 1-нафтила, 2-нафтила, 4-хлорфенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила, 4-нитрофенила, 2-метилфенила, 4-пропилфенила, 4-трет-бутилфенила, 2,5-диметилфенила, 2,4,6-триизопропилфенила, 2-додецилфенила, 3-додецилфенила, 4-додецилфенила, 4-метоксифенила, 4-ацетиламинофенила, 4-метилфенила и мезитила; более предпочтительно, R₄ выбран из фенила, 4-хлорфенила, 4-метилфенила и мезитила.

В более частном варианте осуществления, в настоящем изобретении описан указанный выше способ, в котором R₄ представляет собой C_1-12 алкил, -OR_a, -NR_aR_b, C_3-7 циклоалкил или 3-8-членный гетероциклил, который является незамещенным или независимо замещен m' группами R''.

В более частном варианте осуществления, в настоящем изобретении описан указанный выше способ, в котором R₄ выбран из N,N-диметиламино-группы, метила, этила, бутила, додецила, метокси-группы, этокси-группы и циклопропила.

В более частном варианте осуществления, в настоящем изобретении описан указанный выше способ, в котором кольцо A представляет собой замещенный или незамещенный фенил, нафтил или тиенил; предпочтительно, замещенный или незамещенный фенил.

В более частном варианте осуществления, в настоящем изобретении описан указанный выше способ, в котором R представляет собой H, галоген, C_1-6 алкил или C_1-6 галогеналкил; предпочтительно, R представляет собой H или галоген.

В более частном варианте осуществления, в настоящем изобретении описан указанный выше способ, в котором выбран из фенила, нафталин-1-ила, нафталин-2-ила, 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, 2-бромфенила, 3-бромфенила, 4-бромфенила, 2,3-дихлорфенила, 2,4-дихлорфенила, 2,5-дихлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 2,3,5-трихлорфенила, 4-изопропилфенила и 4-трет-бутилфенила; предпочтительно, представляет собой 2-хлорфенил.

В более частном варианте осуществления, в настоящем изобретении описан указанный выше способ, в котором R₁ выбран из C_1-6 алкила, такого как метил.

В более частном варианте осуществления, в настоящем изобретении описан указанный выше способ, в котором R₂ представляет собой H.

В более частном варианте осуществления, в настоящем изобретении описан указанный выше способ, в котором R₃ представляет собой H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH₂CH₂CH₂CH₃, фенил или -CH₂-фенил; предпочтительно, R₃ представляет собой -CH₃, -CH₂CH₃, -C(CH₃)₃ или -CH₂-фенил.

В более частном варианте осуществления, в настоящем изобретении описан указанный выше способ, в котором основание выбрана из неорганических оснований и органических оснований; предпочтительно, неорганическое основание выбрано из карбонатов, бикарбонатов, фосфатов, гидрофосфатов, дигидрофосфатов, гидроксидов и гидридов щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, например, LiOH, NaOH, KOH, Li₂CO₃, Na₂CO₃, K₂CO₃, Cs₂CO₃, Na₃PO₄, K₃PO₄, K₂HPO₄, KH₂PO₄ и NaH; предпочтительно, органическое основание выбрано из алкоксидов щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, и органических аминов, таких как NaOMe, KOMe, NaOEt, KOEt, NaOtBu, KOtBu, триэтиламин, DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен), DIPEA (N,N-диизопропилэтиламин), DABCO (1,4-диазабицикло[2.2.2]октан) и DMAP (4-диметиламинопиридин).

В более частном варианте осуществления, в настоящем изобретении описан указанный выше способ, в котором реакцию проводят в присутствии растворителя, выбранного из воды, алканов, простых эфиров, сложных эфиров, спиртов, галогенированных углеводородов, кетонов, амидов, сульфонов, сульфоксидов, нитрилов и их смесей, таких как вода, н-гептан, толуол, ТГФ (тетрагидрофуран), МТБЭ (метил-трет-бутиловый эфир), метилтетрагидрофуран, этилацетат, изопропилацетат, бутилацетат, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, трет-амиловый спирт, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол, ацетон, 2-бутанон, ДМФА (N,N-диметилформамид), ДМА (N,N-диметилацетамид), NMP (N-метилпирролидон), ДМСО (диметилсульфоксид) и ацетонитрил.

В более частном варианте осуществления, в настоящем изобретении описан указанный выше способ, в котором температура реакции составляет от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, предпочтительно 40-90°C; более предпочтительно 50-80°C.

В более частном варианте осуществления, в настоящем изобретении описан указанный выше способ, в котором мольное соотношение соединения общей формулы (II) к соединению общей формулы (III) равно 1:(0.7-3), предпочтительно 1:(0.7-1.5), более предпочтительно 1:(1-1.2), более предпочтительно 1:1, 1:1.05, 1:1.1, 1:1.15 или 1:1.2.

В более частном варианте осуществления, в настоящем изобретении описан указанный выше способ, в котором мольное соотношение соединения общей формулы (II) к основанию равно 1:(1-5), предпочтительно 1:(2-4), более предпочтительно 1:1.5, 1:1.6, 1:1.7, 1:1.8, 1:1.9, 1:2, 1:2.1, 1:2.2, 1:2.3, 1:2.4, 1:2.5, 1:2.6, 1:2.7, 1:2.8, 1:2.9 или 1:3.

В более частном варианте осуществления, способ по настоящему изобретению реализуется в промышленном масштабе.

В настоящем изобретении описано также соединение формулы (I), полученное описанным выше способом:

(I)

где

кольцо A представляет собой C_6-10 арил или 5-10-членный гетероарил;

R₁ выбран из H, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_3-7 циклоалкила и 3-8-членного гетероциклила;

R₂ выбран из H, C_1-6 алкила и C_1-6 галогеналкила;

R₃ выбран из H, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, -C_0-6 алкилен-C_3-7 циклоалкила, -C_0-6 алкилен-3-8-членного гетероциклила, -C_0-6 алкилен-C_6-10 арила и -C_0-6 алкилен-5-10-членного гетероарила, где указанные группы являются незамещенными или независимо замещены m группами R';

R выбран из H, галогена, -O-C_1-6 алкила, C_1-6 алкила и C_1-6 галогеналкила;

n равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

где R' выбран из галогена, -NO₂, -CN, -NR_aR_b, -NR_aC(O)R_b, C_1-20 алкила, C_1-6 галогеналкила, -O-C_1-6 алкила и фенила;

m равен 1, 2, 3, 4 или 5;

R_a и R_b независимо выбраны из H, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_3-7 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, C_6-10 арила и 5-10-членного гетероарила; или R_a и R_b, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил.

Примеры

Использующиеся в настоящем изобретении материалы и реагенты либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены методами синтеза, общеизвестными в данной области техники. Приведенные ниже схемы реакций в качестве примера иллюстрируют практическую реализацию способа синтеза соединения по настоящему изобретению.

Общие операции

Типичная схема синтеза соединения общей формулы (I) изображена ниже:

В реактор помещали соединение общей формулы (III), основание, соединение общей формулы (II) и опционально растворитель, и температуру поддерживали в диапазоне от комнатной до температуры кипения растворителя. Смесь перемешивали до завершения реакции, отслеживая при этом прогресс прохождения реакции. После завершения реакции охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры. Органическую фазу отделяли и очищали, получая соединение общей формулы (I).

Соединение общей формулы (II) коммерчески доступно, или его можно получить известным в данной области способом. Например, можно применять следующий путь синтеза:

В реактор помещали соединение общей формулы (IV), соединение общей формулы (V), основание и растворитель. Смесь перемешивали при определенной температуре до завершения реакции, отслеживая при этом прогресс прохождения реакции. После окончания реакции отделяли органическую фазу. Органическую фазу можно напрямую использовать в следующей стадии синтеза, или ее можно упарить досуха для последующего использования, или очистить методом перегонки или колоночной хроматографии.

Альтернативно, соединение общей формулы (V) можно превратить в ангидрид кислоты перед реакцией с соединением общей формулы (IV), как описано выше.

Пример 1

Получение этил 3-(2-хлорфенокси)-2-бутеноата

(1) Этил ацетоацетат (50.0 г, 384 ммоль, 1.0 экв.), триэтиламин (38.8 г, 384 ммоль, 1 экв.), DABCO (17.2 г, 154 ммоль, 0.4 экв.) и 250 мл изопропилацетата помещали в реактор, и затем по каплям добавляли раствор п-толуолсульфонил хлорида (87.8 г, 460.8 ммоль, 1.2 экв.) в изопропилацетате (250 мл) при 0-10°C в течение 1-2 часов. После окончания добавления смесь оставляли перемешиваться при 10-20°C на 3 часа. После окончания реакции добавляли 250 мл воды, чтобы погасить реакцию. Органическую фазу отделяли и промывали, соответственно, 250 мл 5%-ного раствора п-толуолсульфокислоты и 250 мл 8%-ного раствора бикарбоната натрия, получая раствор этил 3-(п-толуосульфонилокси)-2-бутеноата в изопропилацетате (98.7% выход (метод внешнего стандарта)), который использовали в последующей реакции после упаривания досуха (99.2% чистота) или напрямую.

(2) Карбонат калия (150 г, 1.09 моль, 2.8 экв.), 350 мл изопропилацетата и раствор этил 3-(п-толуосульфонилокси)-2-бутеноата в изопропилацетате со стадии (1) помещали в реактор. Смесь нагревали до 70-80°C и затем по каплям добавляли раствор 2-хлорфенола (50 г, 0.389 моль, 1.0 экв.) в изопропилацетате (400 мл) при 70-80°C в течение 2-3 часов. После окончания добавления смесь перемешивали при 70-80°C еще 19 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили добавлением воды. Органическую фазу отделяли как раствор этил 3-(2-хлорфенокси)-2-бутеноата в изопропилацетате с чистотой 94.9%. Описанный выше раствор этил 3-(2-хлорфенокси)-2-бутеноата в изопропилацетате упаривали, получая 99.7 г неочищенного продукта (содержит 85.4% продукта), общий выход за две стадии составил 92.1%.

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.46-7.48 (м, 1H), 7.29-7.33 (м, 1H), 7.21-7.23 (м, 1H), 7.10-7.11 (м, 1H), 4.78 (с, 1H), 4.11 (кв, 2H, J = 4.2), 2.54 (с, 3H), 1.23 (т, 3H, J = 4.2).

Примеры 2-15

Соответствующие соединения были получены согласно способу из Примера 1, используя реагенты или группы из приведенной ниже табл.

Пример Структура R₃ Основание Растворитель Темп-ра и время Выход 2 Et K₂CO₃, 1.9 экв IPrOAc + ДМФА = 2:1 70-80°C, 16 ч 94.3% 3 Et K₂CO₃, 1.9 экв IPrOAc + ДМФА = 2:1 70-80°C, 16 ч 73.7%
За 2 стадии 4 Et K₂CO₃, 1.9 экв IPrOAc + ДМФА = 2:1 70-80°C, 16 ч 96.3% 5 Et K₂CO₃, 2.0 экв IPrOAc + ДМФА = 2:1 60-70°C, 16 ч 73.6% 6 Bn K₂CO₃, 2.0 экв IPrOAc 70-80°C, 16 ч 89.3% 7 Et K₃PO₄·3H₂O, 2.0 экв IPrOAc 50-60°C, 20 ч 82.3% 8 Et NaOH, 2.0 экв IPrOAc 50-60°C, 16 ч 88.9% 9 Et K₃PO₄, 2.0 экв IPrOAc 50-60°C, 16 ч 91.6% 10 Et DABCO, 2.0 экв IPrOAc 50-60°C, 42 ч 90.2% 11 Et K₂CO₃, 2.0 экв н-гептан 60-70°C, 16 ч 70.7% 12 Et K₂CO₃, 2.0 экв Me-ТГФ 60-70°C, 16 ч 97.3% 13 Et K₂CO₃, 1.9 экв ДМФА 70-80°C, 15 ч 90.5% 14 Et K₂CO₃, 3.0 экв трет-амиловый спирт 80°C, 16 ч 85.5% 15 Et K₂CO₃, 1.9 экв 2-Бутанон 60-70°C, 16 ч 97.6%

Примечания:

IPrOAc: изопропилацетат; ДМФА: N,N-диметилформамид; Bn: бензил; DABCO: 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан; Me-ТГФ: 2-метилтетрагидрофуран.

Пример 6. трет-Бутил 3-(2-хлорфенокси)-2-бутеноат, ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.36-7.38 (м, 1H), 7.19-7.21 (м, 1H), 7.10-7.11 (м, 1H), 7.01-7.03 (м, 1H), 4.61 (с, 1H), 2.46 (с, 3H), 1.35 (с, 9H).

Пример 7. Бензил 3-(2-хлорфенокси)-2-бутеноат, ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.33-7.35 (м, 1H), 7.20-7.32 (м, 6H), 7.17-7.21 (м, 1H), 7.00-7.10 (м, 1H), 4.99 (с, 2H), 4.72 (с, 1H), 2.46 (с, 3H).

Выше дано детальное описание настоящего изобретения на примере частных вариантов осуществления, и описанные частные варианты осуществления никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения. Квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, что настоящее изобретение может быть реализовано на практике с различными простыми вариантами и заменами, не выходя за рамки сути и объема изобретения.

Изобретение относится к способу получения замещенных акрилатных соединений общей формулы (I), включающему реакцию соединения общей формулы (II) с соединением общей формулы (III) в присутствии основания, где кольцо А представляет собой фенил; Х представляет собой S; R₁ выбран из H и C_1-6 алкила; R₂ выбран из H и C_1-6 алкила; R₃ выбран из H, C_1-6 алкила, -C_0-6 алкилен-C_3-7 циклоалкила, -C_0-6 алкилен-фенила; R₄ выбран из C_1-6 алкила и фенила, где указанные группы являются незамещенными или независимо замещены m' группами R''; R выбран из H, галогена, -O-C_1-6 алкила, C_1-6 алкила и C_1-6 галогеналкила; n равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5; где R'' выбран из галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила и -O-C_1-6 алкила; m' равен 1, 2, 3, 4 или 5. Технический результат - получение замещенных акрилатных соединений общей формулы (I) экономически целесообразным, безопасным и эффективным способом, в котором не используются металлсодержащие катализаторы. 14 з.п. ф-лы, 1 табл., 15 пр.

, , .

1. Способ получения соединения общей формулы (I), включающий реакцию соединения общей формулы (II) с соединением общей формулы (III) в присутствии основания:

где

кольцо A представляет собой фенил;

X представляет собой S;

R₁ выбран из H и C_1-6 алкила;

R₂ выбран из H и C_1-6 алкила;

R₃ выбран из H, C_1-6 алкила, -C_0-6 алкилен-C_3-7 циклоалкила, -C_0-6 алкилен-фенила;

R₄ выбран из C_1-6 алкила и фенила, где указанные группы являются незамещенными или независимо замещены m' группами R'';

R выбран из H, галогена, -O-C_1-6 алкила, C_1-6 алкила и C_1-6 галогеналкила;

n равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

где R'' выбран из галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила и -O-C_1-6 алкила;

m' равен 1, 2, 3, 4 или 5.

2. Способ по п. 1, в котором R₄ представляет собой фенил, который является незамещенным или независимо замещен m' группами R''.

3. Способ по п. 2, в котором R₄ представляет собой фенил.

4. Способ по п. 1, в котором R₄ представляет собой C_1-6 алкил, который является незамещенным или независимо замещен m' группами R''.

5. Способ по п. 4, в котором R₄ выбран из метила, этила и бутила.

6. Способ по любому из пп. 1-5, в котором R представляет собой H, галоген, C_1-6 алкил или C_1-6 галогеналкил; предпочтительно, R представляет собой H или галоген.

7. Способ по любому из пп. 1-6, в котором выбран из фенила, 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, 2-бромфенила, 3-бромфенила, 4-бромфенила, 2,3-дихлорфенила, 2,4-дихлорфенила, 2,5-дихлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 2,3,5-трихлорфенила, 4-изопропилфенила и 4-трет-бутилфенила; предпочтительно, представляет собой 2-хлорфенил.

8. Способ по любому из пп. 1-7, в котором R₁ представляет собой C_1-6 алкил, такой как метил.

9. Способ по любому из пп. 1-8, в котором R₂ представляет собой H.

10. Способ по любому из пп. 1-9, в котором R₃ представляет собой H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH₂CH₂CH₂CH₃, фенил или -CH₂-фенил; предпочтительно, R₃ представляет собой -CH₃, -CH₂CH₃, -C(CH₃)₃ или -CH₂-фенил.

11. Способ по любому из пп. 1-10, в котором основание выбрано из неорганических оснований и органических оснований; предпочтительно, неорганическое основание выбрано из карбонатов, бикарбонатов, фосфатов, гидрофосфатов, дигидрофосфатов, гидроксидов и гидридов щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, например, LiOH, NaOH, KOH, Li₂CO₃, Na₂CO₃, K₂CO₃, Cs₂CO₃, Na₃PO₄, K₃PO₄, K₂HPO₄, KH₂PO₄ и NaH; предпочтительно, органическое основание выбрано из алкоксидов щелочных металлов, и щелочно-земельных металлов, и органических аминов, таких как NaOMe, KOMe, NaOEt, KOEt, NaOtBu, KOtBu, триэтиламин, DBU, DIPEA, DABCO и DMAP.

12. Способ по любому из пп. 1-11, в котором реакцию проводят в присутствии растворителя, выбранного из воды, алканов, простых эфиров, сложных эфиров, спиртов, галогенированных углеводородов, кетонов, амидов, сульфонов, сульфоксидов, нитрилов и их смесей, таких как вода, н-гептан, толуол, ТГФ, МТБЭ, метилтетрагидрофуран, этилацетат, изопропилацетат, бутилацетат, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, трет-амиловый спирт, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол, ацетон, 2-бутанон, ДМФА, ДМА, NMP, ДМСО и ацетонитрил.

13. Способ по любому из пп. 1-12, в котором температура реакции составляет от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, предпочтительно 40-90°; более предпочтительно 50-80°.

14. Способ по любому из пп. 1-13, в котором мольное соотношение соединения общей формулы (II) к соединению общей формулы (III) равно 1:(0.7-3), предпочтительно 1:(0.7-1.5), более предпочтительно 1:(1-1.2), более предпочтительно 1:1, 1:1.05, 1:1.1, 1:1.15 или 1:1.2.

15. Способ по любому из пп. 1-14, в котором мольное соотношение соединения общей формулы (II) основанию равно 1:(1-5), предпочтительно 1:(2-4), более предпочтительно 1:1.5, 1:1.6, 1:1.7, 1:1.8, 1:1.9, 1:2, 1:2.1, 1:2.2, 1:2.3, 1:2.4, 1:2.5, 1:2.6, 1:2.7, 1:2.8, 1:2.9 или 1:3.