СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ИКОТИНИБА И ГИДРОХЛОРИДА ИКОТИНИБА, А ТАКЖЕ ИХ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ Российский патент 2016 года по МПК C07D491/56 C07D323/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к способам получения икотиниба, промежуточных соединений икотиниба и гидрохлорида икотиниба.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Тирозинкиназные рецепторы представляют собой трансмембранные белки, вовлеченные в преобразование сигнала. Они передают сигналы фактора роста, которые передаются по каскаду для контроля клеточной пролиферации, мутации, ангиогенеза, апоптоза и других важных свойств внутрь клетки от ее поверхности. Один из классов таких тирозинкиназных рецепторов, рецептор эпидермального фактора роста с тирозинкиназной активностью (EGFR, англ. epidermal growth factor receptor), избыточно экспрессируется во многих опухолях или видах рака у человека, включая опухоли или раковые заболевания мозга, легкого, печени, мочевого пузыря, органов груди, головы и шеи, пищевода, желудочно-кишечного тракта, молочной железы, яичника, шейки матки или щитовидной железы.

EGFR экспрессируется во многих типах опухолевых клеток. После связывания с его лигандами, включающими эпидермальный фактор роста (ЭФР) или трансформирующий фактор роста (ТФР-α), EGFR активирует тирозинкиназы в цитоплазматических доменах, что приводит к трансфосфорилированию тирозина на гидроксильном конце EGFR. Затем EGFR контролирует транскрипцию множества генов посредством различных каналов передачи сигнала, и таким образом регулирует пролиферацию, дифференцировку и апоптоз клеток. EGFR тесно связан с метастазом опухолей, сосудистой пролиферацией и лекарственной устойчивостью к химиотерапии.

Различные исследования в области молекулярной и клеточной биологии, а также клинические исследования показали или доказали, что ингибитор киназы EGFR может блокировать передачу сигнала EGFR, связанную с пролиферацией клеток при раке, метастазированием и другими ответами, что позволит достигать клинических противоопухолевых лечебных эффектов.

Двумя пероральными формами ингибиторов киназ EGFR со сходными химическими структурами являются Гефитиниб (Иресса, фирма AstraZeneca), одобренный в 2003 г. Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для лечения прогрессирующего немелкоклеточного рака легкого, и Эрлотиниба Гидрохлорид (Тарцева, фирмы Roche и OSI), одобренный в 2004 г. Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для лечения прогрессирующего немелкоклеточного рака легкого и рака поджелудочной железы.

Ингибитор тирозинкиназы (TKI, англ. tyrosine kinase inhibitor) EGFR является популярным объектом исследования нового поколения направленных противоопухолевых лекарственных средств во всем мире. В патентах США №7078409 В2 и Китая №130568 С раскрыты способы получения икотиниба, а в международной заявке на патент WO 2010/003313 раскрыт способ получения гидрохлорида икотиниба. Тем не менее, способы, раскрытые в патентах США №7078409 В2 и Китая №130568 С, требуют применения высокотоксичного реагента, т.е. хлорирующего агента, такого как (COCl)₂ или оксихлорид фосфора. Указанные высокотоксичные хлорирующие агенты, особенно хлорирующий реагент, содержащий фосфор, слишком трудно или финансово затратно полностью удалять из последующих реакций. Следовательно, существующие способы синтеза не только являются очень дорогими, но также вызывают серьезные проблемы, связанные с загрязнением окружающей среды, и представляют собой значительную угрозу здоровью производителей и потребителей. В способе получения, раскрытом в WO 2010/003313, применяют металлические катализаторы, которые также являются дорогими и которые трудно отделить или восстановить. Более того, любой прямой выброс такого металла и фосфинового лиганда вызовет серьезное загрязнение окружающей среды.

Промежуточные соединения согласно настоящему изобретению применяют для получения икотиниба или гидрохлорида икотиниба. Указанные способы получения позволяют избежать использования высокотоксичных реагентов, протекают в мягких условиях реакции и являются, таким образом, более простыми, экономичными, менее токсичными и более безопасными, чем способы синтеза, известные в данной области техники на настоящий момент.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение позволяет преодолеть проблемы, присущие существующим технологиям, и обеспечивает способы получения промежуточных соединений икотиниба, т.е. соединения А, соединения В и соединения С, а также способы получения икотиниба и гидрохлорида икотиниба с применением указанных промежуточных соединений. Указанные новые способы являются более благоприятными для окружающей среды и экономически выгодными, могут протекать в относительно мягких условиях реакции и уменьшают загрязнение окружающей среды.

Для удобства иллюстрирования в настоящей заявке соединение 1 относится к 1,8-бис-(пара-толуолсульфонат)-3,6-диоксооктану, соединение 2 относится к 3,4-бензо-12-краун-4-бензонитрилу; соединение А относится к 6-нитро-3,4-бензо-12-краун-4-бензонитрилу; соединение В относится к 6-амино-3,4-бензо-12-краун-4-бензонитрилу; соединение С относится к ; соединение С1 относится к ; икотиниб относится к 4-[(3-этинилфенил)амино]-хиназолину и [6,7-b]-12-краун-4; гидрохлорид икотиниба относится к 4-[(3-этинилфенил)амино]-хиназолину и [6,7-b]-12-краун-4 гидрохлориду. Для указанных соединений соединение А можно использовать для получения соединения В, соединение В можно использовать для получения соединения С, соединение С можно использовать для получения икотиниба или гидрохлорида икотиниба, и все соединения А, В и С можно использовать для получения икотиниба и гидрохлорида икотиниба. Химические структуры Соединений 1, 2, А, В, С и С1, икотиниба и гидрохлорида икотиниба, соответственно, показаны ниже:

Согласно настоящему изобретению, во-первых, предложено соединение формулы А, В или С:

,

где

каждый R₁ и R₂ независимо представляет собой метил, этил, пропил или изопропил; или

R₁ и R₂ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо. Предпочтительно каждый из R₁ и R₂ независимо представляет собой метил или этил.

Также согласно настоящему изобретению предложены некоторые предпочтительные технические решения, касающиеся соединения С:

Предпочтительно R₁ и R₂ представляют собой метил.

Предпочтительно R₁ и R₂ представляют собой этил.

Предпочтительно R₁ и R₂ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 3, 4 или 5-членное кольцо.

Предпочтительно R₁ и R₂ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5, 6 или 7-членное кольцо.

Также в настоящем изобретении предложен способ получения соединения формулы С, в котором соединение С получают из соединения В, причем указанный способ включает следующую стадию:

Также в настоящем изобретении предложены некоторые предпочтительные технические решения для способа получения соединения формулы С.

Предпочтительно способы включают следующую стадию:

,

где

каждый из R₃ и R₄ независимо представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, изобутил или бензил; или

R₃ и R₄ образуют 3-7-членное кольцо.

Предпочтительно каждый из R₃ и R₄ независимо представляет собой метил, этил, изопропил, трет-бутил или бензил.

Предпочтительно R₃ и R₄ представляют собой метил.

Предпочтительно R₃ и R₄ представляют собой этил.

Предпочтительно реакция между соединением В и проходит в диоксане или толуоле в условиях нагревания с обратным холодильником.

Предпочтительно молярное отношение соединения В и составляет от 1:1,5 до 1:2,8.

Предпочтительно молярное отношение соединения В и составляет от 1:2,0 до 1:2,5.

Предпочтительно реакция между 11-30 ммоль соединения В и 25-67 ммоль проходит в 140-180 мл диоксана в течение 10-15 часов в условиях нагревания с обратным холодильником.

Предпочтительно представляет собой диметилацеталь N,N-диметилформамида, диэтилацеталь N,N-диметилформамида или ди-трет-бутилацеталь N,N-диметилформамида.

Также в настоящем изобретении предложен способ получения соединения формулы В, в котором соединение формулы В получают из соединения формулы А, причем указанный способ включает следующую стадию:

Также в настоящем изобретении предложены некоторые предпочтительные технические решения для способа получения соединения формулы В:

Предпочтительно соединение А вступает в реакцию с агентом-донором протона, гидридами металлов, гидразином или аммиачным раствором щелочного металла посредством реакции каталитического гидрирования или восстановительной реакции с участием металла, причем металл представляет собой Mg, Al, Zn, Fe, Sn, Pb или Cu; агент-донор протона представляет собой уксусную кислоту, муравьиную кислоту и/или трифторуксусную кислоту, катализатор, применяемый в реакции каталитического гидрирования, представляет собой палладий/углерод или ренеевский никелевый катализатор, гидрид металла представляет собой гидрид натрия или гидрид калия, а щелочной металл представляет собой натрий или калий.

Предпочтительно соединение А, железный порошок и раствор уксусной кислоты в метаноле полностью смешивают и нагревают с обратным холодильником до завершения реакции.

Предпочтительно 85 ммоль - 0,2 моль соединения А, 0,45-0,71 моль железного порошка и 900-1200 мл уксусной кислоты в растворе метанола полностью смешивают и затем нагревают с обратным холодильником до завершения реакции. Что касается раствора уксусной кислоты в метаноле, массовая доля уксусной кислоты составляет 3-7%.

Также в настоящем изобретении предложен способ получения икотиниба, в котором соединение С и ацетилен м-аминофенила вступают в реакцию в органической кислоте.

Также в настоящем изобретении предложены некоторые предпочтительные технические решения для способа получения икотиниба:

Предпочтительно молярное отношение соединение С и м-аминофенилацетилена составляет от 1:1 до 1:2.

Предпочтительно молярное отношение соединение С и м-аминофенилацетилена составляет от 1:1 до 1:1,5.

Предпочтительно органическая кислота представляет собой уксусную кислоту, муравьиную кислоту и/или трифторуксусную кислоту.

Предпочтительно соединение С, м-аминофенилацетилен и органическую кислоту полностью смешивают, и затем они вступают в реакцию при 70-150°С.

Предпочтительно температура реакции составляет 90-120°С, и органическая кислота представляет собой уксусную кислоту.

Предпочтительно N,N-диметил-N′-(6-циано-3,4-бензо-12-краун-4)формамидин, м-аминофенилацетилен и уксусную кислоту полностью смешивают, и затем они вступают в реакцию при 70-150°С.

Предпочтительно 9-25 ммоль N,N-диметил-N′-(6-Циано-3,4-бензо-12-краун-4)формамидина, 15-21 ммоль м-аминофенилацетилена и 150-320 мл уксусной кислоты полностью смешивают, и затем они вступают в реакцию при 90-120°С.

Предпочтительно 12-20 ммоль N,N-диметил-N′-(6-циано-3,4-бензо-12-краун-4)формамидина, 17-20 ммоль м-аминофенилацетилена и 200-260 мл уксусной кислоты полностью смешивают, и затем они вступают в реакцию при 95-105°С.

В настоящем изобретении предложен новый способ получения гидрохлорида икотиниба. Икотиниб может быть получен из соединения С согласно способам, описанным в настоящем изобретении. Затем полученный икотиниб растворяют в низшем спирте и при перемешивании добавляют хлороводород (газообразный или жидкий). После завершения реакции реакционную смесь фильтруют.

Также в настоящем изобретении предложены некоторые предпочтительные технические решения для способа получения гидрохлорида икотиниба.

Предпочтительно низший спирт представляет собой метанол, этанол и/или изопропанол.

Предпочтительно количество икотиниба составляет 1,3-2,6 ммоль; низший спирт представляет собой метанол, объем которого составляет 30-60 мл.

Предпочтительно количество икотиниба составляет 1,8 ммоль; низший спирт представляет собой метанол, объем которого составляет 40 мл.

В контексте настоящей заявки термин «агент-донор протона» относится к растворителям, которые могут отдать протон, таким как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и т.д.

В контексте настоящей заявки термин «низший спирт» относится к фрагменту C₁-C₄ с прямой или разветвленной цепью или полиолу, таким как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол или этиленгликоль и т.д.

В контексте настоящей заявки термин «R₁ и R₂ вместе с атомом N, к которому они присоединены» означает, что R₁ и R₂ могут объединяться (с атомом азота, присоединенным к ним) с образованием 3-7-членного кольца.

В контексте настоящей заявки термин «R₃ и R₄ образуют 3-7-членное кольцо» означает, что R₃ и R₄ могут объединяться (с атомом кислорода, присоединенным к R₃, атомом углерода и атомом кислорода, присоединенным к R₄) с образованием 3-7-членного кольца.

В контексте настоящей заявки термин «соединение» относится к соединению или фармацевтически приемлемой соли или сольвату указанного соединения.

Новые способы, предложенные в настоящем изобретении, могут заменить способы, описанные в патентах США №7078409 В2 и Китая №130568 С и международной заявке на патент WO 2010/003313. В настоящее время производство лекарственных средств типа ингибитор тирозинкиназы (TKI) является обширным. Предложенные авторами настоящего изобретения способы не требуют использования высокотоксичных веществ и существенно сокращают выброс загрязняющих веществ и снижают уровень загрязнения окружающей среды, что приводит к значительной экономической выгоде.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение далее проиллюстрировано, без ограничения, следующими примерами, целью которых является только иллюстрирование способов получения.

Примеры согласно настоящему изобретению только иллюстрируют варианты реализации настоящего изобретения для облегчения полного понимания изобретения специалистами в данной области, но не ограничивают изобретение. Способы согласно вариантам реализации настоящего изобретения, если отдельно не указано иное, представляют собой стандартные методики и способы, известные в данной области.

Общая схема синтеза

Соединение А, предложенное согласно настоящему изобретению, можно получить, без ограничения, при помощи следующей схемы синтеза:

Соединение В, предложенное согласно настоящему изобретению, можно получить, без ограничения, при помощи следующей схемы синтеза:

Соединение С, предложенное согласно настоящему изобретению, можно получить, без ограничения, при помощи следующей схемы синтеза:

где

каждый из R₁ и R₂ независимо представляет собой метил, этил, пропил или изопропил; или

R₁ и R₂ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо;

каждый из R₃ и R₄ независимо выбран из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, трет-бутила, изобутила и бензила; или

R₃ и R₄ вместе образуют 3-7-членное кольцо.

Соединение С, предложенное согласно настоящему изобретению, можно использовать для прямого синтеза икотиниба:

где

каждый из R₁ и R₂ независимо выбран из метила, этила, пропила и изопропила; или R₁ и R₂ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо.

Гидрохлорид икотиниба может быть получен при помощи реакции между икотицибом и соляной кислотой или хлороводородом (газ):

Пример 1. Синтез соединения А

1. Синтез соединения 2

3,4-дигидроксифенилнитрил (79,5 г), карбонат калия (272 г) и ацетонитрил (6 л) добавляли в трехгорлую реакционную колбу вместимостью 10 л. Реакционную смесь перемешивали для растворения и нагревали с обратным холодильником. Затем по каплям добавляли раствор соединения 1 (соединение 1, 200 г; ацетонитрил, 2 л) в ацетонитриле в условиях нагревания с обратным холодильником. После завершения реакции по данным наблюдения при помощи ЖХМС реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали для удаления растворителя. Полученное твердое вещество растворяли в этилацетате и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и остаток растворяли в петролейном эфире и выпаривали. Осадок очищали с получением соединения 2 (18,9 г).

¹Н ЯМР (CDCl₃-δppm): 7,30-7,33 (m, 1Н); 7,25 (s, 1H); 6,97~6,99 (d, 1H); 4,19~4,23 (m, 4H); 3,83~3,91 (m, 4H); 3,77 (s, 4H).

MC: (M+H)⁺ 250

2. Синтез соединения А

Соединение 2 (41,6 г) растворяли в уксусной кислоте (580 мл) и нагревали до 30°С, к раствору по каплям добавляли дымящую азотную кислоту (83 мл). Затем по каплям добавляли концентрированную серную кислоту (42 мл). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и оставляли для прохождения реакции на ночь. После завершения реакции по данным наблюдения при помощи ТСХ реакционный раствор распределяли в ледяной воде до появления осадка, фильтровали, и твердое вещество промывали холодной (500 мл × 2) и высушивали под вакуумом при 35°С с получением неочищенных продуктов соединения А (46 г), которое затем очищали путем перекристаллизации с изопропанолом с получением соединения А (33 г).

¹Н ЯМР (CDCl₃-δppm): 7,90 (s, 1Н); 7,36 (s, 1H); 4,33~4,369 (m, 4H); 3,87~3,89 (m, 4H); 3,737 (s, 4H).

Пример 2. Синтез соединения В

Соединение А (32 г), железный порошок (30,5 г), 5% уксусную кислоту в растворе метанола (1070 мл) помещали в реакционную колбу и нагревали с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали после завершения реакции по данным наблюдения при помощи ТСХ. Концентрированный реакционный раствор растворяли в этилацетате, фильтровали и высушивали при помощи безводного сульфата натрия (Na₂SO₄), растворитель удаляли с получением соединения В (23 г).

¹Н ЯМР (d₆-ДМСО-δррт): 7,07 (s, 1H); 6,36 (s, 1H); 5,73 (s, 2H); 3,95~4,22 (m, 4H); 3,77~3,78 (m, 2H); 3,34~3,62 (m, 6Н).

Пример 3. Синтез соединения С1

Соединение В (5 г), диметилацеталь N,N-диметилформамида (5 г) и диоксан (160 мл) добавляли в трехгорлую колбу вместимостью 500 мл, нагревали с обратным холодильником и за ходом реакции следили при помощи ТСХ. Смесь нагревали в течение 12 часов. После завершения реакции реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и выпаривали с получением соединения С1 (5,8 г).

¹Н ЯМР (CDCl₃-δppm): 7,56 (s, 1Н); 7,15 (s, 1H); 6,51 (s, 1H); 4,12~4,18 (m, 4H); 3,89~3,91 (m, 2H); 3,78~3,80 (m, 6H); 3,07 (s, 6H).

Пример 4. Синтез икотиниба

Соединение С1 (5 г), м-аминофенилацетилен (2,2 г) и уксусную кислоту (230 мл) добавляли в реакционную колбу вместимостью 500 мл, нагревали до 100°С и за ходом реакции следили при помощи ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь выпаривали, добавляли метанол, после чего смесь подвергали резкому диспергированию, фильтровали и промывали метанолом с получением икотиниба (5 г).

¹Н ЯМР (d₆-ДМСО-δppm): 11,98 (s, 1H); 9,50 (s, 1H); 8,53 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,04~8,05 (M, 1H); 7,90~7,92 (m, 1H); 7,38~7,42 (m, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,20~7,22 (m, 1H); 4,29~4,30 (m, 4H); 4,21 (s, 1H); 3,74~3,81 (m, 4H); 3,64 (s, 4H); 1,91 (s, 3H).

Пример 5. Синтез гидрохлорида икотиниба

Икотиниб (700 мг) и метанол (40 мл) добавляли в реакционную колбу вместимостью 100 мл и при перемешивании добавляли газообразный хлороводород или концентрированную соляную кислоту. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали с получением неочищенных продуктов гидрохлорида икотиниба, который затем очищали путем перекристаллизации с изопропанолом с получением гидрохлорида икотиниба (760 мг).

¹Н ЯМР (d₆-ДМСО-δppm): 11,37 (s, 1Н); 8,87 (s, 1H); 8,63 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 7,78~7,80 (d, 1H); 7,48~7,52 (m, 1H); 7,40~7,41 (m, 2Н); 4,36~4,38 (d, 4H); 4,30 (s, 1H); 3,75~3,81 (d, 4H); 3,61 (s, 4H).

Пример 6. Синтез соединения В

Для получения соединения В (16,6 г) использовали соединение А (25 г), железный порошок (25 г) и 3% уксусную кислоту в растворе метанола (900 мл), причем другие последовательности действий и условия реакций были такими же, как описано в Примере 2.

Пример 7. Синтез соединения В

Для получения соединения В (28,4 г) использовали соединение А (40 г), железный порошок (40 г) и 7% уксусную кислоту в растворе метанола (1200 мл), причем другие последовательности действий и условия реакций были такими же, как описано в Примере 2.

Пример 8. Синтез соединения В

Соединение А (25 г), Pd/C (5 г) и 3% уксусную кислоту в растворе метанола (900 мл) добавляли в реакционную колбу вместимостью 2 л, добавляли газообразный водород, и за ходом реакции следили при помощи ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали и растворитель удаляли с получением соединения В (17 г).

Пример 9. Синтез соединения В

Для получения соединения В (25,2 г) использовали соединение А (40 г), магниевую ленту (17 г) и 5% уксусную кислоту в растворе метанола (1200 мл), причем другие последовательности действий и условия реакций были такими же, как описано в Примере 2.

Пример 10. Синтез соединения В

Для получения соединения В (17,1 г) использовали соединение А (25 г), цинковый порошок (32,5 г) и 5% уксусную кислоту в растворе метанола (900 мл), причем другие последовательности действий и условия реакций были такими же, как описано в Примере 2.

Пример 11. Синтез соединения В

Для получения соединения В (16 г) использовали соединение А (25 г), железный порошок (28 г) и 5% трифторуксусной кислоты в растворе метанола (700 мл), причем другие последовательности действий и условия реакций были такими же, как описано в Примере 2.

Пример 12. Синтез соединения С1

Для получения соединения С1 (3,2 г) использовали соединение В (3 г), диметилацеталь N,N-диметилформамида (3 г), диоксан (140 мл), время нагревания с обратным холодильником составляло 10-11 часов, причем другие последовательности действий и условия реакций были такими же, как описано в Примере 3.

Пример 13. Синтез соединения С1

Для получения соединения С1 (8,7 г) использовали соединение В (8 г), диметилацеталь N,N-диметилформамида (8 г), диоксан (180 мл), время нагревания с обратным холодильником оставляло 12-13 часов, причем другие последовательности действий и условия реакций были такими же, как описано в Примере 3.

Пример 14. Синтез соединения С1

Для получения соединения С1 (2,9 г) использовали соединение В (3 г), диметилацеталь N,N-диметилформамида (3 г), толуол (140 мл), время нагревания с обратным холодильником составляло 13-15 часов, причем другие последовательности действий и условия реакций были такими же, как описано в Примере 3.

Пример 15. Синтез соединения С1

Для получения соединения С1 (2,6 г) время реакции составляло 10 часов, причем другие последовательности действий и условия реакций были такими же, как описано в Примере 14.

Пример 16. Синтез соединения С1

Соединение В (3 г), диэтилацеталь N,N-диметилформамида (3,7 г) и диоксан (140 мл) добавляли в трехгорлую колбу вместимостью 500 мл, нагревали с обратным холодильником и за ходом реакции следили при помощи ТСХ. Время реакции составляло примерно 11-12 часов. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали с получением соединения С1 (2,5 г).

Пример 17. Синтез соединения С1

Соединение В (3 г) и ди-трет-бутилацеталь N,N-диметилформамида (5,1 г) растворяли в диоксане (140 мл), нагревали с обратным холодильником и за ходом реакции следили при помощи ТСХ. Время реакции составляло примерно 11-12 часов. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали с получением соединения С1 (2,6 г).

Пример 18. Синтез соединения С1

Соединение В (3 г) и диизопропилацеталь N,N-диметилформамида (4,4 г) растворяли в диоксане (140 мл), нагревали с обратным холодильником и за ходом реакции следили при помощи ТСХ. Время реакции составляло примерно 11-12 часов. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали с получением соединения С1 (2,4 г).

Пример 19. Синтез икотиниба

Соединение С1 (3 г), м-аминофенилацетилен (1,3 г) и уксусную кислоту (130 мл) добавляли в реакционную колбу вместимостью 250 мл, нагревали до 70-80°С и за ходом реакции следили при помощи ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь выпаривали, добавляли метанол, смесь подвергали резкому диспергированию, фильтровали и промывали метанолом с получением икотиниба (2,8 г).

Пример 20. Синтез икотиниба

Соединение С1 (8 г) и м-аминофенилацетилен (3,5 г) растворяли в уксусной кислоте (380 мл), нагревали до 100-120°С и за ходом реакции следили при помощи ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь выпаривали, добавляли этанол, смесь подвергали шоковой дисперсии, фильтровали и промывали этанолом с получением икотиниба (7,2 г).

Пример 21. Синтез икотиниба

Для получения икотиниба (2,2 г) температура реакции составляла 120-150°С, причем другие последовательности действий и условия реакций были такими же, как описано в Примере 4.

Пример 22. Синтез икотиниба

Соединение С1 (3 г), м-аминофенилацетилен (1,8 г) и уксусную кислоту (130 мл) добавляли в реакционную колбу вместимостью 250 мл, нагревали до 90-100°С и за ходом реакции следили при помощи ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь выпаривали, добавляли изопропанол, смесь подвергали резкому диспергированию, фильтровали и промывали изопропанолом с получением икотиниба (2,9 г).

Пример 23. Синтез икотиниба

Соединение С1 (3 г) и м-аминофенилацетилен (1,3 г) растворяли в муравьиной кислоте (130 мл), нагревали до 80-90°С и за ходом реакции следили при помощи ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь выпаривали, добавляли метанол, смесь подвергали шоковой дисперсии, фильтровали и промывали метанолом с получением икотиниба (2,7 г).

Пример 24. Синтез икотиниба

Соединение С1 (3 г) и м-аминофенилацетилен (1,3 г) растворяли в трифторуксусной кислоте (130 мл), нагревали до 70-80°С и за ходом реакции следили при помощи ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь выпаривали, добавляли метанол, смесь подвергали резкому диспергированию, фильтровали и промывали метанолом с получением икотиниба (2,7 г).

Пример 25. Синтез гидрохлорида икотиниба

Икотиниб (500 мг) добавляли в реакционную колбу вместимостью 100 мл и растворяли 30 мл этанола. При перемешивании добавляли газообразный хлороводород. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт затем подвергали дальнейшей очистке путем рекристаллизации с изопропиловым спиртом с получением гидрохлорида икотиниба (515 мг).

Пример 26. Синтез гидрохлорида икотиниба

Икотиниб (500 мг) добавляли в реакционную колбу вместимостью 100 мл и растворяли 40 мл ТГФ. При перемешивании добавляли газообразный хлороводород. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт затем подвергали дальнейшей очистке путем рекристаллизации с изопропиловым спиртом с получением гидрохлорида икотиниба (500 мг).

Пример 27. Синтез гидрохлорида икотиниба

Икотиниб (500 мг) добавляли в реакционную колбу вместимостью 100 мл и растворяли 50 мл изопропилового спирта. При перемешивании добавляли газообразный хлороводород. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт затем подвергали дальнейшей очистке путем рекристаллизации с изопропиловым спиртом с получением гидрохлорида икотиниба (500 мг).

Пример 28. Синтез гидрохлорида икотиниба

Икотиниб (1000 мг) добавляли в реакционную колбу вместимостью 100 мл и растворяли 60 мл метанола. При перемешивании по каплям добавляли соляную кислоту до достижения рН 2,0. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт затем подвергали дальнейшей очистке путем рекристаллизации с изопропиловым спиртом с получением гидрохлорида икотиниба (1000 мг).

Следующие иллюстративные соединения из Таблицы 1 получали с применением способов, сходных с описанными выше.

Изобретение относится к cоединениям формулы А, В или С, где каждый из R₁ и R₂ независимо представляет собой метил, этил, пропил или изопропил; или R₁ и R₂ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, которые являются промежуточными соединениями для получения икотиниба-ингибитора тирозинкиназы, а также изобретение относится к способам получения икотиниба, гидрохлорида икотиниба и указанных соединений. Эти способы позволяют избежать использования хлорокиси фосфора, таким образом существенно снижая выброс загрязняющих веществ, что является большим преимуществом для экономики и окружающей среды. 5 н. и 28 з.п. ф-лы, 1 табл., 28 пр.

1. Соединение формулы А, В или С

где
каждый из R₁ и R₂ независимо представляет собой метил, этил, пропил или изопропил; или
R₁ и R₂ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо.

2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что каждый из R₁ и R₂ независимо представляет собой метил или этил.

3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оба R₁ и R₂ представляют собой метил.

4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оба R₁ и R₂ представляют собой этил.

5. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R₁ и R₂ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 3-, 4- или 5-членное кольцо.

6. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R₁ и R₂ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо.

7. Способ получения соединения по любому из пп. 1-6, согласно которому соединение С получают из соединения В, причем указанный способ включает стадию

8. Способ по п. 7, включающий стадию

где
каждый из R₃ и R₄ независимо представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, изобутил или бензил; или
R₃ и R₄ вместе образуют 3-7-членное кольцо.

9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что каждый из R₃ и R₄ независимо представляет собой метил, этил, изопропил, трет-бутил или бензил.

10. Способ по п. 8, отличающийся тем, что оба R₃ и R₄ представляют собой метил.

11. Способ по п. 8, отличающийся тем, что оба R₃ и R₄ представляют собой этил.

12. Способ по п. 8, отличающийся тем, что реакция между соединением В и проходит в диоксане или толуоле в условиях нагревания с обратным холодильником.

13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что молярное отношение соединения В к составляет 1:1,5-1:2,8.

14. Способ по п. 12, отличающийся тем, что молярное отношение соединения В к составляет 1:2,0-1:2,5.

15. Способ по п. 12, отличающийся тем, что реакция между 11-30 ммоль соединения В и 25-67 ммоль проходит в 140-180 мл диоксана в условиях нагревания с обратным холодильником в течение 10-15 часов.

16. Способ по п. 12, отличающийся тем, что представляет собой диметилацеталь N,N-диметилформамида, диэтилацеталь N,N-диметилформамида или ди-трет-бутилацеталь N,N-диметилформамида.

17. Способ получения соединения по любому из пп. 1-6, согласно которому соединение В получают из соединения А, причем указанный способ включает стадию

18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что соединение А вступает в реакцию с агентом-донором протона, гидридом металла, гидразином или аммиачным раствором щелочного металла по реакции каталитической гидрогенизации или восстановительной реакции с участием металла, причем металл представляет собой Mg, Al, Zn, Fe, Sn, Pb или Cu; агент-донор протона представляет собой уксусную кислоту, муравьиную кислоту и/или трифторуксусную кислоту (TFA), катализатор, применяемый в реакции каталитического гидрирования, представляет собой палладий/углерод или никель Ренея, гидрид металла представляет собой гидрид натрия или гидрид калия, а щелочной металл представляет собой натрий или калий.

19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что соединение А, железный порошок и уксусную кислоту в метанольном растворе полностью смешивают и нагревают с обратным холодильником до завершения реакции.

20. Способ по п. 18, отличающийся тем, что 85 ммоль - 0,2 моль соединения А, 0,45-0,71 моль железного порошка и 900-1200 мл уксусной кислоты в метанольном растворе полностью смешивают и затем нагревают с обратным холодильником до завершения реакции, причем массовая доля уксусной кислоты в метанольном растворе составляет 3-7%.

21. Способ получения икотиниба из соединения по любому из пп. 1-6, согласно которому реакция между соединением С и м-аминофенилацетиленом протекает в органической кислоте.

22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что молярное отношение соединения С к м-аминофенилацетилену составляет 1:1-1:2.

23. Способ по п. 21, отличающийся тем, что молярное отношение соединения С к м-аминофенилацетилену составляет 1:1-1:1,5.

24. Способ по п. 21, отличающийся тем, что органическая кислота представляет собой уксусную кислоту, муравьиную кислоту и/или трифторуксусную кислоту.

25. Способ по п. 21, отличающийся тем, что соединение С, м-аминофенилацетилен и органическая кислота полностью смешиваются и вступают в реакцию при 70-150°С.

26. Способ по п. 21, отличающийся тем, что температура реакции составляет 90-120°С, и органическая кислота представляет собой уксусную кислоту.

27. Способ по п. 21, отличающийся тем, что N,N-диметил-N′-(6-циано-3,4-бензо-12-краун-4)формамидин, м-аминофенилацетилен и уксусная кислота полностью смешиваются и вступают в реакцию при 70-150°С.

28. Способ по п. 21, отличающийся тем, что 9-25 ммоль N,N-диметил-N′-(6-циано-3,4-бензо-12-краун-4)формамидина, 15-21 ммоль м-аминофенилацетилена и 150-320 мл уксусной кислоты полностью смешиваются и вступают в реакцию при 90-120°С.

29. Способ по п. 21, отличающийся тем, что 12-20 ммоль N-диметил-N′-(6-циано-3,4-бензо-12-краун-4)формамидина, 17-20 ммоль м-аминофенилацетилена и 200-260 мл уксусной кислоты полностью смешиваются и вступают в реакцию при 95-105°С.

30. Способ получения гидрохлорида икотиниба из соединения по любому из пп. 1-6, согласно которому соединение С представляет собой исходное вещество, причем указанный способ включает применение способа по любому из пп. 21-29 для получения икотиниба, растворение икотиниба в низшем спирте, добавление газообразного хлороводорода или соляной кислоты при перемешивании и последующее фильтрование икотиниба после завершения реакции.

31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что низший спирт представляет собой метанол, этанол и/или изопропанол.

32. Способ по п. 30, отличающийся тем, что количество икотиниба составляет 1,3-2,6 ммоль; низший спирт представляет собой метанол, объем которого составляет 30-60 мл.

33. Способ по п. 30, отличающийся тем, что количество икотиниба составляет 1,8 ммоль; низший спирт представляет собой метанол, объем которого составляет 40 мл.